JP6591529B2 - 置換二環式ジヒドロピリミジノンおよび好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、式１の置換二環式ジヒドロピリミジノン：

ならびに好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびに肺、胃腸および尿生殖器疾患、皮膚および眼の炎症性疾患、および他の自己免疫およびアレルギー性障害、同種移植拒絶、および腫瘍疾患を処置および／または予防するための薬剤としてそれらを使用する方法に関する。

次の参照文献には、単環式ジヒドロ−ピリミジノン核を有する好中球エラスターゼ阻害薬が記載されている：英国特許第２３９２９１０号、ＷＯ０４０２４７００、ＷＯ０５０８２８６４、ＷＯ０５０８２８６３、独国特許第１０２００６０３１３１４号、米国特許第１０００１００２４号、ＷＯ１０１１５５４８、ＷＯ０９０８０１９９、独国特許第１０２００７０６１７６６号、ＷＯ０６１３６８５７、ＷＯ０６０８２４１２、ＷＯ１２００２５０２。
次の参照文献には、二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオン核を有する好中球エラスターゼ阻害薬が記載されている：ＷＯ０７１２９０６０、ＷＯ０８１３５５３７、米国特許第０９００９３４７７号、ＷＯ０９０１３４４４、ＷＯ０９０６０２０６、ＷＯ０９０６０２０３、ＷＯ０９０６０１５８、米国特許第１１００３４４３３号。

次の参照文献には、本明細書において上述したもの以外の核構造を有する好中球エラスターゼ阻害薬が記載されている：ＷＯ０４０２０４１２、ＷＯ０４０２０４１０、ＷＯ０３０５３９３０、ＷＯ１００７８９５３、ＷＯ０９１３５５９９、独国特許第１０２００９００４１９７号、ＷＯ１１１１０８５８、ＷＯ１１１１０８５９、ＷＯ０９０６０１５８、ＷＯ０９０３７４１３、ＷＯ０４０２４７０１、米国特許第１３００６５９１３号、ＷＯ１３０１８８０４、ＷＯ１２００２５０２、ＷＯ２０１４０２９８３１、ＷＯ２０１４０２９８３２およびＷＯ２０１４０２９８３０。
好中球エラスターゼの様々な阻害薬についての総説については：P. Sjoe (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660)を参照されたい。

好中球エラスターゼ（ＮＥ）は、２９ｋＤａセリンプロテアーゼである。これは、骨髄前駆体細胞において発現され、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵され、細胞が活性化されると放出される。ＮＥの基質には、細胞外マトリックスの主な要素：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンおよびプロテオグリカンが属する。好中球エラスターゼ活性は、ＥＣＭ分解、単球および血管平滑筋細胞の遊走および走化性の増大をもたらし、凝集および線維素溶解経路の構成要素（ＰＡＩ−１およびＴＦＰＩ）に直接的に影響を及ぼす。好中球エラスターゼの活性の増大は、複数の器官の慢性炎症性および線維性疾患に関連している。抗炎症治療薬としての好中球エラスターゼ阻害薬の可能性は、P. A. Henriksenによって、Current Opinion in Hematology 2014, 21, 23-28において検討されている。阻害薬。したがって、好中球エラスターゼの阻害薬は、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症および他の線維性疾患、癌、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支拡張症、嚢胞性線維症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症などの種々の疾患を処置するために重要な役割を果たすこととなる。
本発明の課題は、好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの薬学的有効性に基づき、治療で、すなわち、好中球エラスターゼの活性の増大に起因する病態生理学的プロセスを処置するために使用することができる新たな化合物を調製することである。

本発明の化合物は、本発明の適応症を考慮すると有利である次の特性を有することが、意外にも見出された。
生理学的に許容される塩を含む本発明による化合物は、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイにおいて５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）によって決定した場合に、好ましい阻害効力を示す。
加えて、生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好中球セリンプロテアーゼプロテイナーゼ３の阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイにおいて５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）によって決定した場合に、好ましい阻害効力を示す。第２の好中球セリンプロテアーゼでのこの阻害活性は、薬理学的有効性のために有益であり得る。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、例えば、T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)において記載されているとおりの血漿または全血アッセイにおいて５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）によって決定した場合に、好ましい阻害効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、例えば、Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588)またはT. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)において記載されているとおりの、例えば、マウスまたはラットにおけるヒト好中球エラスターゼ誘発性肺損傷のモデルにおいて５０％有効用量（ＥＤ₅₀）によって決定した場合に、好ましいｉｎ ｖｉｖｏ効力を示す。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 29およびその参照文献において記載されているとおりの代謝安定性のためのｉｎ ｖｉｔｒｏミクロソームアッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 29およびその参照文献において記載されているとおりの代謝安定性のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ肝細胞アッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。

肝臓における代謝変換が低減されるので、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験システムにおける代謝安定性の改善は、ｉｎ ｖｉｖｏクリアランス（ＣＬ）の低減に翻訳されると予測される。薬物動態式：ＣＬ／Ｆ_oral＝用量／ＡＵＣ（Ｆ_oral：経口生物学的利用能、ＡＵＣ：曲線下面積）に基づき、ｉｎ ｖｉｖｏクリアランスの低減は、より高い薬物の用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 26およびその参照文献において記載されているとおりの透過率のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａｃｏ−２細胞層法において好ましい透過率を示す。経口薬物では、透過率の改善は、腸管において吸収されるより高い薬物画分に翻訳され、したがって、より高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予測される。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 26、27およびその参照文献において記載されているとおりのｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａｃｏ−２またはＭＤＣＫ細胞層法において好ましい、すなわち、低い排出比（流入方向の透過率で割った排出方向での透過率）を示す。経口薬物では、排出比の改善、すなわち、低減は、腸管において吸収されるより高い薬物画分に翻訳され、したがって、より高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 25およびその参照文献において記載されているとおりの動態学的または熱力学的溶解性法において、好ましい水溶解度を示す。経口薬物では、水溶解度の改善は、腸管において吸収されるより高い薬物画分に翻訳され、したがって、より高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）および／または経口生物学的利用能（Ｆ_oral）および／または投与後ピーク血漿中濃度（Ｃ_max）をもたらすと予測される。さらに、水溶解度の改善は、費用のかかる製剤化、開発時間の増大、高い薬物負荷などの開発上の困難を低減すると予測される。

比較的高い用量−正規化全身曝露（ＡＵＣ）は、下記の複数の点において有利であり得る：（１）有効性のために、特定の全身曝露（ＡＵＣ）が達成されることが必要である場合に、薬物を、より少ない量で投与することができる。より少ない投薬量は、潜在的に少ない副作用をもたらす患者への低い薬物負荷（親薬物およびその代謝産物）、および薬物生産のためのより少ない生産コストの利点を有する。（２）比較的高い用量−正規化全身曝露（ＡＵＣ）は、同じ用量を適用した場合に、薬物の有効性の増大または長時間の作用持続時間をもたらし得る。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好ましい代謝安定性、好ましい透過率、および好ましい水溶解度を示す。したがって、本発明の一部の化合物は、経口投与後に好ましい薬物動態（ＰＫ）特性、特に好ましい全身曝露（曲線下面積、ＡＵＣ）を示し、したがって、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて好ましい有効性をもたらすと予測される。生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。ＰＫ特性は、前臨床動物種、例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルにおいて決定することができる。化合物のＰＫ特性は、例えば、次のパラメーターによって記載され得る：平均滞留時間（ＭＲＴ）、排泄半減期（ｔ_1/2）、分布容積（Ｖ_D）、曲線下面積（ＡＵＣ）、経口投与後のクリアランス（ＣＬ）および生物学的利用能（Ｆ_oral）、投与後のピーク血漿中濃度（Ｃ_max）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔ_max）。
本発明による一部の化合物およびその代謝産物には、Benigni et al. (Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536)において記載されているとおりの変異原性および発癌性についての構造的警戒を引き起こすヒドラジンサブ構造が欠如している。したがって、本発明の化合物は、遺伝毒性の可能性の低減という利点を有し得る。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 32およびその参照文献において記載されているとおりのＣＹＰアイソザイム阻害のための対応するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソザイムの好ましい阻害を示す。ＣＹＰアイソザイムの阻害の低減は、一方の薬物による、同時投与された薬物の正常な代謝または薬物動態行動の干渉である望ましくない薬物−薬物相互作用についてのリスクの低減に翻訳されると予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好ましい、すなわち低いＣＹＰ誘導可能性を示す。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）誘導は、複数回の投与で、薬物分子の薬物動態に影響を及ぼし得て、これは、同時投与された薬物との薬物動態上の薬物−薬物相互作用をもたらし得る。ＣＹＰ誘導は、誘導化合物の曝露の低下（例えば、自己誘導）または誘導された酵素によって代謝された同時投与化合物の曝露の低下をもたらし得る。ＣＹＰ誘導はまた、薬物の代謝の増大をもたらし、薬理学的（活性代謝産物）および毒物学的（毒性代謝産物）結果に変化をもたらし得る。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 34およびそこに引用されている参照文献において記載されているとおりのパッチクランプアッセイにおいて、好ましい、すなわち低い、ｈＥＲＧチャネルの阻害を示す。

式１の化合物またはその光学および幾何異性体、溶媒和物、水和物もしくは塩、好ましくは薬学的に許容される塩。

（式中、
Ｒ¹は、−ＣＯ−Ｒ^1.1、Ｒ^1.11および−ＣＨ₂−Ｒ^1.12からなる群から選択され、
Ｒ^1.1は、
−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9、
−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、
−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_3-6−シクロアルキル）（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、−ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および
−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、
からなる群から選択され、

Ｒ^1.2は、Ｃ_3-6−シクロアルキルおよび４〜６員複素環式環からなる群から選択され、各環は、１個または２個のＣ_1-3アルキル、−ＮＨ２、−ＯＨまたは＝Ｏによって置換されていてもよく、
Ｒ^1.3は、ＮおよびＯのうちから独立に選択される１、２、３または４個の元素を含有する４〜１０員複素環式またはヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれは、モルホリニル、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ_3、−ＣＯＣＨ₃、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＣ_1-3アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^1.4、Ｒ^1.5は、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（ＣＨ₃）_2、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から独立に選択され、

Ｒ^1.6、Ｒ^1.9、Ｒ^1.10は、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂および−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮからなる群から独立に選択されるか、
または
フェニル、ならびにＮおよびＯのうちから独立に選択される１〜４個の元素を含有する４〜１０員複素環式またはヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、それらの環のそれぞれは、Ｃ_1-3アルキルまたはＣＮで置換されていてもよく、
Ｒ^1.7は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
Ｒ^1.8は、−Ｏ−ＣＨ₃であり、

Ｒ^1.11は、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式または５〜１０員ヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3−シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、
−Ｏ−Ｃ_1-3−シクロアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ_1-3−アルキル、
−ＣＯ−Ｃ_1-3−シクロアルキルおよび−Ｎ（ＣＨ₃）₂のうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ^1.12は、−ＮＨ−Ｒ^1.13、−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.13、ならびに
Ｎ原子を介して核構造に結合していて、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員Ｎ含有複素環式環からなる群から選択され、それらの環のそれぞれは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3−シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3−シクロアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ_1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ_1-3−シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）₂のうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、

Ｒ^1.13は、ハロゲンおよびＯＨのうちから選択される基によってそれぞれ置換されていてもよいＣ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、−ＯＣＨ₃およびＯＨのうちから選択される基によって置換されていてもよい６員複素環式環のうちから選択される基を示し、
ｎは、１または２であり、
Ｒ²は、ＣＦ_3、−ＣＨＦ₂、Ｃ_1-4アルキルおよびハロゲンでそれぞれ置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ³は、Ｒ^3.1、Ｒ^3.1−ＣＯ−、Ｒ^3.1−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ^3.1ＳＯ₂−、Ｒ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ₂−からなる群から選択され；
Ｒ^3.1は、Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ_1-4−ハロアルキルおよび−Ｃ_3-6−ハロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれはＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、（Ｃ_1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ_1-4−アルキル）（Ｃ_1-4−アルキル）Ｎ−、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ_1-4−アルキル−ピペラジニル、Ｃ_1-4−アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^3.2は、ＨおよびＣ_1-4−アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ³がＲ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−およびＲ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ₂−からなる群から選択される場合、
Ｒ^3.2およびＲ^3.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ−Ｃ_1-4−アルキル−ピペラジンからなる群から独立に選択される環を形成していてもよい）

使用用語および定義
本明細書において具体的に定義しない用語には、本開示および内容を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用する場合、逆に指定されていない限り、次の用語は、示されている意味を有し、次の規則が順守される。
下記で定義する基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数が多くの場合に、基に先行して指定されており、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。

一般に、ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃなどの単一の基では、当業者は、分子へのラジカル結合点（複数可）を基自体の自由原子価から知ることができる。２個以上のサブ基を含む結合基では、自由原子価が示されている第１のサブ基または最後に挙げられているサブ基であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、そのＣ_1-3−アルキル基が、その置換基が結合している核または基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、かつ式として示されている場合に、何らかの矛盾がある場合には、式を優先することとする。定義されているとおりの核分子に接続される結合を示すために、アステリスクまたは破線を、サブ式において使用することができる。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、次の置換基：

（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）を表す。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、次の基：

を表す。
定義されているとおりの核分子に接続される結合を示すために、アステリスクをサブ式において使用することができる。

次の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることがあり、かつそれぞれの場合に、相互に独立に、上記で示した意味の１つを有する。
「置換（置換されている）」という用語は、本明細書において使用する場合、その指定の原子の通常の価を越えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定の原子上の任意の１個または複数の水素が、指定の群からの選択肢で置き換えられていることを意味する。

本明細書において使用する「予防（prevention）」、「予防（prophylaxis）」、「予防処置（prophylactic treatment）」、または「防止処置（preventive treatment）」という表現は、同意語として、かつ本明細書において上述した状態が発生するリスクを、特に、上記状態または対応する既往歴について高いリスク、例えば、糖尿病もしくは肥満または本明細書において上述した別の障害などの代謝障害が発生する高いリスクを有する患者において低減するという意味で理解されるべきである。したがって、「疾患の予防」という表現は、本明細書において使用する場合、疾患の臨床的発生前の、疾患を発生するリスクのある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生を撲滅することであり、症状または合併症の発生を予防または遅延させるため、かつ関連疾患、状態または障害の発生を予防または遅延させるための活性化合物の投与を含む。上記予防処置の成功は、予防処置を伴わなかった同等の患者個体群と比較しての、この状態についてリスクのある患者個体群内での上記状態の発病率の低下によって統計的に反映される。

「処置（treatment）」または「治療（therapy）」という表現は、顕性、急性または慢性形態で上記状態の１つまたは複数をすでに発症している患者の治療処置を意味し、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法、または状態およびその重要度に応じて、状態を反転もしくは部分的に反転させるか、もしくは適応症の進行を可能な限り遅延させるための原因療法を含む。したがって、「疾患の処置」という表現は、本明細書において使用する場合、疾患、状態または障害を発症している患者の管理およびケアを意味する。処置の目的は、疾患、状態または障害を撲滅することである。処置には、疾患、状態または障害を排除または制御するための、さらには、疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を緩和するための活性化合物の投与が含まれる。

具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式または名称は、互変異性体、およびそのすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそれらのラセミ体、さらには、別々の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する上述の形態のいずれかの混合物、さらには、その薬学的に許容される塩を含む塩および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば、水和物などのその溶媒和物を包含することとする。
具体的な異性体が具体的に示されていない限り、本発明の化合物のすべての異性体型（特に、すべての立体異性体型、例えば、すべてのキラル、鏡像異性、ジアステレオマーおよびラセミ形態、すべての互変異性およびすべての幾何異性形態）が、本発明で意図されている。明白には、薬理学的により効力があり、かつ／またはより有効である異性体が好ましい。
本発明の化合物が、少なくとも１個の不斉置換炭素原子を含有し、したがって、純粋な鏡像異性体として、または両方の鏡像異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物として単離され得ることは分かるであろう。本発明の化合物の一部が、１個よりも多い不斉中心、すなわち、１個より多い不斉置換炭素または硫黄原子を含有し、したがって、純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレオマー混合物として、光学的活性形態またはラセミ形態の両方において、単離され得ることは分かるであろう。

本発明は、例えば、実質的に純粋な形態、富化された形態（例えば、いずれか、またはすべての他の望ましくない鏡像異性体および／またはジアステレオマーを実質的に含有しない）かつ／またはラセミ形態を含む任意の混合比、さらには、その塩での考えられ得るすべての立体異性体、詳細には、本明細書において上述したジアステレオマーおよび鏡像異性体を企図している。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物を分離することによって、立体化学的に純粋な出発物質を使用することによって、かつ／または立体選択的合成によって得ることができる。ラセミ体を分割することによって、または例えば、光学的に活性な出発物質から出発して合成することによって、かつ／またはキラル試薬を使用することによって、光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野で公知である。

鏡像異性的に純粋な本発明の化合物または中間体は、不斉合成を介して、例えば、公知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー分離または結晶化によって）分離することができる適切なジアステレオマー化合物または中間体の調製およびその後の分離によって、かつ／またはキラル出発物質、キラル触媒またはキラル補助剤などのキラル試薬を使用することによって調製することができる。
さらに、対応するラセミ混合物をキラル固定相でクロマトグラフィー分離することによる方法；または適切な分割剤を使用してラセミ混合物を分割することによる、例えば、光学的に活性な酸または塩基でラセミ化合物のジアステレオマー塩を形成し、その後、塩を分割し、塩から所望の化合物を放出することによる方法；または光学的に活性なキラル補助試薬で対応するラセミ化合物を誘導体化し、その後、ジアステレオマーを分離し、キラル補助基を除去することによる方法；またはラセミ体の動態学的分割（例えば、酵素による分割）による方法；適切な条件下で鏡像異性結晶の複合体からエナンチオ選択的に結晶化させることによる方法；または光学的に活性なキラル補助剤の存在下で適切な溶媒から（分別）結晶化させることによる方法など、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法が、当業者に公知である。

ハロゲンという用語は一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示している。
本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、（ｉ）それを利用可能もしくは活性な形態へと変換する体内での代謝プロセスの後に、その作用を発揮する薬物の不活性形態、または（ｉｉ）それ自体は活性ではないが、薬理学的活性代謝産物をもたらす物質（すなわち、不活性な前駆体）を指す。

「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理学的作用（複数可）を示す前に少なくともいくつかの生体内変換を受ける親化合物または実薬物質の共有結合で結合した誘導体、担体または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝によって切断可能か、または別段に変換可能な基を有し、かつ例えば、血液中での加水分解によって、またはチオエーテル基の場合のように、酸化を介した活性化によって、ｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変換されて親化合物をもたらす。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者容認および服薬遵守の改善、生物学的利用能の改善、長時間の作用持続時間、器官選択性の改善、配合の改善（例えば、ヒドロ溶解性の増大）、および／または副作用（例えば、毒性）の減少を目的として配合される。一般に、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、生物学的活性を有さず、通常の条件下で安定している。それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれるA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol. 1ならびにpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987において記載されているものなどの当技術分野で公知の方法を使用して、親化合物からプロドラッグを容易に調製することができる。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、かつそれらの意図されている使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、さらには、可能な場合には、双性イオン形態を意味する。

「薬学的に許容される」という語句は本明細書において、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために使用される。

本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩の形成によって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらだけに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸からの塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと共に形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用である上述のもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。

単独か、または別のラジカルとの組み合わせでの「Ｃ_1-n−アルキル」（ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、「Ｃ_1-5−アルキル」という用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

単独か、または別のラジカルとの組み合わせでの「Ｃ_1-n−アルキレン」（ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個の炭素原子を有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキルラジカルを示す。例えば、Ｃ_1-4−アルキレンという用語には、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ₃））₂−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

単独か、または別のラジカルとの組み合わせでの「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素ラジカルを示す。例えば、「Ｃ_3-7〜シクロアルキル」という用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に「ハロ」という用語が追加されることによって、そのようなアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数個の水素原子がフッ素、塩素、または臭素、好ましくは、フッ素および塩素（特に好ましいのはフッ素である）のうちから選択されるハロゲン原子によって置き換えられているものとなる。例には、Ｈ₂ＦＣ−、ＨＦ₂Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−が含まれる。
単独か、または別のラジカルとの組み合わせでの「アリール」という用語は、本明細書において使用する場合、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５員または６員炭素環式基にさらに縮合していてもよい６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を示す。アリールには、これらだけに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択される１個または複数の元素を含有し、３〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子のいずれも芳香環の部分ではない芳香環系を含む飽和または不飽和単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体型を包含することが意図されており、したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適切な価が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に結合していてよいので、ラジカルとしては図示されていない次の例示的な構造：

を包含する。

「ヘテロアリール」という用語はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂から選択される１個または複数の元素を含有し、５〜１４個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香環の部分である単環式または多環式環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体型を包含することが意図されており、したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適切な価が維持される限り、各形態が共有結合を介して任意の原子に結合していてよいので、ラジカルとしては図示されていない次の例示的な構造：

を包含する。

実施形態
Ｒ¹が、−ＣＯ−Ｒ^1.1、Ｒ^1.11および−ＣＨ₂−Ｒ^1.12からなる群から選択され、
Ｒ^1.1が、
−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9、
−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、
−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、−ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、
−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、
からなる群から選択され、

Ｒ^1.2が、Ｃ_3-6−シクロアルキルおよび４〜６員複素環式環からなる群から選択され、各環がＣ_1-3アルキル、−ＯＨまたは＝Ｏによって置換されていてもよく、
Ｒ^1.3が、ＮおよびＯのうちから独立に選択される１、２または３個の元素を含有する４〜６員複素環式またはヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれが、モルホリニル、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ_3、−ＣＯＣＨ₃、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＣ_1-3アルキルのうちから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、

Ｒ^1.4が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^1.5が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^1.6、Ｒ^1.9、Ｒ^1.10が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂からなる群から独立に選択されるか、または
フェニル、ならびにＮおよびＯのうちから独立に選択される１〜４個の元素を含有する４〜６員複素環式またはヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキルまたはＣＮで置換されていてもよく、

Ｒ^1.7が、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
Ｒ^1.8が、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
Ｒ^1.11が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式または５〜６員ヘテロアリール環を示し、それらの環がそれぞれ、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏおよび−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ^1.12が、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.13ならびに
Ｎ原子を介して核構造に結合していて、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい６員Ｎ含有複素環式環からなる群から選択され、

Ｒ^1.13が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員複素環式環を示し、
ｎが、１または２であり、
Ｒ²が、ＣＦ₃またはＣＨＦ₂でそれぞれ置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ³が、Ｈまたはメチルである、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ¹が、−ＣＯ−Ｒ^1.1、Ｒ^1.11および−ＣＨ₂−Ｒ^1.12からなる群から選択され、
Ｒ^1.1が、
−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9、
−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、
−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、−Ｎ（ＣＨ₃）₂ −Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、
−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、−ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、
からなる群から選択され、
Ｒ^1.2が、式ａ．１〜ａ．１４：

からなる群から選択され、
Ｒ^1.3が、式ｂ．１〜ｂ．３７：

からなる群から選択され、
Ｒ^1.4が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ^1.5が、モルホリニル、ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ₃および−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群から選択され、
Ｒ^1.6が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂からなる群から選択されるか、
または式ｃ．１〜ｃ．１２：

からなる群から選択され、
Ｒ^1.7が、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
Ｒ^1.8が、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
Ｒ^1.9が、式ｃ．１であり、
Ｒ^1.10が、式ｃ．３、ｃ４、ｃ．５、ｃ．７、ｃ８、およびｃ．９からなる群から選択され、

Ｒ^1.11が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式または５〜１０員ヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
ｎが、１または２であり、
Ｒ²が、それぞれＣＦ₃で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ³が、Ｈまたはメチルである、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ^1.1が、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＲ^1.3からなる群から選択され、
Ｒ^1.3が、式ｂ．１０の残基であり、
ｎが、１であり、
Ｒ²が、ＣＦ₃で置換されているフェニルである、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ²が、式ｄ．１またはｄ．２：

の残基である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ¹が、−ＣＯ−Ｒ^1.1である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
化合物１．ａ〜１．ｑ：

からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ¹が、Ｒ^1.11である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ^1.11が、−ＣＨ₃、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、および−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよいｆ．１〜ｆ．１７：

からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ¹が、−ＣＨ₂−Ｒ^1.12である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

上記式１Ａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

本発明の別の実施形態は、医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明の別の実施形態は、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症ならびに関節リウマチを処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明の別の実施形態は、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）およびアルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。

本発明の別の実施形態は、肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝臓脂肪症を処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置するための医薬品として使用するための式１の化合物である。
本発明の別の実施形態は、好中球エラスターゼ阻害薬が治療ベネフィットを有する疾患を処置または予防する方法であって、式１の化合物の治療的または予防的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。
本発明の別の実施形態は、１種または複数の式１の化合物またはその薬学的活性な塩を含有する医薬組成物である。式１の化合物に加えて、ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬からなる群から選択される１種の薬学的に活性な化合物を含有し、ただし、２種または３種の活性物質の組み合わせを含有してもよい医薬組成物である。

Ｒ¹が、Ｒ^1.aであり、Ｒ^1.aが、ＣＮおよび−ＣＯ−Ｒ^1.1で置換されているフェニルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ¹が、ＣＮおよびＲ^1.11で置換されているフェニルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ¹が、ＣＮおよび^--ＣＨ₂−Ｒ^1.12置換されているフェニルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.1が、
−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9
−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8
、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、−Ｎ（ＣＨ₃）₂ −Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、
−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、−ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ
からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.1が、−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＲ^1.3からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.2が、式ａ．１〜ａ．１４：

からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.3が、式ｂ．１〜ｂ．３７：

からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.3が、式ｂ．１０の基である、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.4が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.5が、モルホリニル、ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ₃および−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.6が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂からなる群から選択されるか、または式ｃ．１〜ｃ．１２：

からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.6が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.6が、式ｃ．１〜ｃ．１２からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.7が、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃である、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.8が、−Ｏ−ＣＨ₃である、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.9が、式ｃ．１からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.10が、式ｃ．３、ｃ４，ｃ．５、ｃ．７、ｃ８、およびｃ．９からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.11が、式ｆ．２、ｆ．６、ｆ．７、ｆ．９およびｆ．１０からなる群から選択され、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよい、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.11が、式ｅ．１〜ｅ．９：

からなる群から選択され、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよい、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.11が、式ｅ．２、ｅ．６、ｅ．７およびｅ．９からなる群から選択され、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよい、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.12が、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.13、ならびに
Ｎ原子を介して核構造に結合していて、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい６員のＮ含有複素環式環からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。

Ｒ^1.12が、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、モルホリニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ^1.13が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員の複素環式環を示している、式１の化合物が具体化される。
Ｒ²が、ＣＦ₃またはＣＨＦ₂でそれぞれ置換されているフェニルまたはピリジニルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ²が、ＣＦ₃でそれぞれ置換されているフェニルまたはピリジニルである、式１の化合物が具体化される。

Ｒ²が、ＣＦ₃で置換されているフェニルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ²が、式ｄ．１の残基：

である、式１の化合物が具体化される。

Ｒ²が、式ｄ．２の残基：

である、式１の化合物が具体化される。

Ｒ³が、Ｈまたはメチルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ³が、メチルである、式１の化合物が具体化される。
Ｒ³が、水素である、式１の化合物が具体化される。
ｎが１である、式１の化合物が具体化される。
ｎが２である、式１の化合物が具体化される。
例２、２．１、１１．２、１３．１、１５．８、２０．ｂ、２１、２２、２３、２４および２５からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
例２、２．１、１１．２、１３．１、２０．ｂ、２１、２２、２３、２４および２５からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
例２、２０．ｂ、２１、２２、２３、２４および２５からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
例２、２０．ｂ、２１、２２、２３および２４からなる群から選択される、式１の化合物が具体化される。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、Ｒ^1.1〜Ｒ^1.13、Ｒ^3.1およびＲ^3.2の定義のいずれも相互に、相互に組み合わせることができる。

調製
当業者に知られていて、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、本発明による化合物およびそれらの中間体を得ることができる。好ましくは、化合物を、本明細書において下記でさらに十分に説明する調製方法に類似の様式で、特に、実験セクションにおいて記載するとおりに得る。場合によっては、反応ステップを実施する順序は変えてもよい。当業者に知られてはいるが、本明細書において詳細には記載していない反応方法の変異型も使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般プロセスは、次のスキームを研究することで当業者には明らかになるであろう。出発物質は、市販されているか、または文献もしくは本明細書において記載されている方法によって調製することができるか、または類似または同様の手法において調製することができる。慣用の保護基を使用して、出発物質または中間体中の任意の官能基を保護することができる。これらの保護基を、反応シークエンス内の適切な段階で、当業者が熟知する方法を使用して再び切断することができる。

中間体ＶＩには、スキーム１に図示されている合成経路を使用してアクセスすることができる；Ｒ^IおよびＲ²は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。ｎは、１または２の意味を有する。
スキーム１

中間体ＩＩ（ステップＡ、中間体Ｉ→中間体ＩＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378)またはPL2004/369318において記載されているとおりに、強ブレンステッド酸またはルイス酸、例えば、硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素の存在下で、溶媒を含まずに溶融物として、またはベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、クロロホルム、無水酢酸またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、脂肪族または芳香族アルデヒドＩを、カルバミン酸エステル、例えば、カルバミン酸メチル（Ｒ^I＝Ｈ）、カルバミン酸エチル Ｒ^I＝Ｅｔ）（ウレタン）またはカルバミン酸ベンジル（Ｒ^I＝Ｂｚｌ）と共に加熱することによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から１６０℃、またはそれぞれ、溶媒の沸点の間である。好ましくは、反応を、反応物としての溶融カルバミン酸エチルおよび触媒量の濃硫酸で、１４０〜１６０℃の温度で、いずれの追加の溶媒も含まずに行う。

塩素化（ステップＢ、中間体ＩＩ→中間体ＩＩＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) and Sinitsa et al. (J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107)において記載されているとおり、有機溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン中で、中間体ＩＩを、塩素化剤、例えば、五塩化リン、塩化ホスホリルまたは塩化スルフリルと一緒に加熱することによって行うことができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、５０℃から１５０℃の間である。

別法では、中間体ＩＩＩは、Jochims et al. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)において記載されているとおり、例えば、臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して脂肪族イソシアン酸エステル、例えば、イソシアン酸ベンジルをα−ハロゲン化することによって調製することができる。イソシアン酸エステルは、米国特許第６２０７６６５号およびCharalambides et al. (Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044)おいて記載されているとおり、アミン前駆体をホスゲンと反応させることによって合成することができる。
中間体Ｖ（ステップＣ、中間体ＩＶ→中間体Ｖ）は、Chen et al. (Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510)およびTietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973)において記載されているとおり、触媒、例えば、トリフリン酸イッテルビウム［Ｙｂ（ＯＴｆ）₃］または酸、例えば、塩化水素またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、場合により溶媒、例えば、水、酢酸、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン中で、シクロペンタン−１，３−ジオン（ＩＶ、ｎ＝１）またはシクロヘキサン−１，３−ジオン（ＩＶ、ｎ＝２）および脂肪族または芳香族アミンを反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から１２０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

別法では、中間体Ｖは、Scott et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955)において記載されているとおり、適切な溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン中での還流下、水を共沸除去しながら、１，３−ジカルボニル化合物をアミンと直接縮合させることによって調製することができる。別法では、中間体Ｖは、Mariano et al. (J. Org. Chem. 1984, 49, 220-228)において記載されているとおりに、アミンを、シクロペンタン−１，３−ジオンから調製することができる３−クロロ−２−シクロペンテン−１−オンと反応させることによって調製することができる。

中間体ＶＩ（ステップＤ、中間体ＩＩＩ→中間体ＶＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378)、Vovk et al. (Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 709-715)およびKushnir et al. (Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732)において記載されているとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンまたはトルエン中で、中間体ＩＩＩを中間体Ｖと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間である。
スキーム１に図示されている合成経路に加えて、中間体ＶＩにはまた、スキーム２に図示されている合成経路を使用してアクセスすることができ、Ｒ²は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。ｎは、１または２の意味を有する。

スキーム２

中間体ＶＩＩ（ステップＥ、中間体Ｉ→中間体ＶＩＩ）は、Best et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196)またはYang et al. (Org. Synth. 2009, 86, 11-17)において記載されているとおり、適切な酸、例えば、ギ酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたは溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフランおよび水中で、芳香族アルデヒドＩを適切なスルフィン酸塩、例えば、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムおよび適切なカルバミン酸エステル、例えば、カルバミン酸メチルまたはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって調製することができる。別法では、Reingruber et al. (Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1019-1024)またはWO06136305において記載されているとおり、適切なルイス酸、例えば、塩化トリメチルシリルを酸として使用することができ、かつアセトニトリルまたはトルエンを溶媒として使用することができる。反応を１〜６日以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

中間体ＶＩＩＩ（ステップＦ、中間体ＶＩＩ→中間体ＶＩＩＩ）は、本発明の化合物ＶＩ（スキーム１、ステップＤ、中間体ＩＩＩ→本発明の化合物ＶＩ）を調製するために記載した方法と同様に、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中で、中間体ＶＩＩを中間体Ｖと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

中間体ＩＸ（ステップＧ、中間体ＶＩＩＩ→中間体ＩＸ）は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で、中間体ＶＩＩＩを適切な酸、例えば、塩化水素と反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間の間で行う。好ましい反応温度は、０℃から室温の間であり、最も好ましくは室温である。

中間体ＶＩ（ステップＨ、中間体ＩＸ→中間体ＶＩ）は、Csuetoertoeki et al. (Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571)またはＷＯ１１０４２１４５において記載されているとおり、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン中で、中間体ＩＸを適切な試薬、例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製することができる。反応を１から７２時間の間で行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。
中間体ＶＩＩには、スキーム３に図示されている合成経路を使用してアクセスすることができる；Ｒ²およびＲ^3.1は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有し、ｎは、１または２の意味を有する。

スキーム３

中間体ＶＩＩ（ステップＩ、中間体ＶＩ→中間体ＶＩＩ）は、ＷＯ０４０２４７００において記載されているとおりに、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、オルガノリチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウム塩化物の存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはトルエン中で、中間体ＶＩをアルキル化剤、例えば、硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルまたはスルホン酸アルキル、例えば、トシル酸ベンジルと反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間である。

本発明による化合物ＩＸ、ＸおよびＸＩＩならびに中間体ＸＩおよびＶＩＩＩには、スキーム４に図示されている合成経路を介してアクセスすることができる；Ｒ^II、Ｒ^1.1、Ｒ^1.11、Ｒ²およびＲ^3.1は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。ｎは、１または２の意味を有する。

スキーム４

本発明の化合物Ｘ（ステップＬ、中間体ＶＩＩ→本発明の化合物Ｘ）は、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体として）などの適切な触媒の存在下、かつ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、水素炭酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩または酢酸塩、特に炭酸セシウムの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタン中で、中間体ＶＩＩをボロン酸誘導体（酸またはエステル、例えば、ピナコールエステル）と反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から溶媒の沸点の間、例えば、８０℃である。

中間体ＶＩＩＩ（ステップＪ、中間体ＶＩＩ→中間体ＶＩＩＩは、酢酸パラジウム（ＩＩ）を伴う１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体として）などの適切な触媒の存在下、かつ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、水素炭酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩または酢酸塩、特に、酢酸ナトリウムの存在下で、アルコール、好ましくは第一級アルコール、最も好ましくはメタノールまたはエタノール（Ｒ^II＝ＭｅまたはＥｔ）中で、中間体ＶＩＩを一酸化炭素と反応させることによって調製することができる。反応を１時間〜６日間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から１５０℃の間、例えば、１００℃である。反応を、オートクレーブ内、高圧下、好ましくは２から１０ｂａｒの間、最も好ましくは５ｂａｒで行う。

本発明の化合物ＩＸ（ステップＫ、中間体ＶＩＩＩ→本発明の化合物ＩＸ）は、水、およびＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル、好ましくはジオキサンなどの極性有機溶媒の混合物中で、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ水酸化物を使用する中間体ＶＩＩＩの塩基性加水分解によって調製することができる。反応を１０分〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間、例えば、室温である。反応を、ＴＬＣまたはＨＰＬＣによってモニターして、分子の分解を最小限にすべきである。
中間体ＸＩ（ステップＭ、本発明の化合物ＩＸ→中間体ＸＩ）は、本発明の化合物ＩＸを１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて、水およびＴＨＦまたはジオキサンなどの極性有機溶媒の混合物中で、錯体ホウ水素化物（水中で十分に安定）、好ましくは、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させることによって調製することができる。反応を１０分〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、−２０℃から２５℃の間、例えば、５〜１０℃である。

本発明の化合物ＸＩＩ（ステップＮ、本発明の化合物ＩＸ→本発明の化合物ＸＩＩ）は、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの十分な量の塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの極性溶媒中で、標準的な文献手順を使用して、本発明の化合物ＩＸを適切なアミンまたはアンモニウム塩と反応させることによって調製することができる。カルボン酸ＩＸを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの活性化剤と反応させることによって予め活性化させる必要がある。反応を１０分〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、−２０℃から８０℃の間であり、好ましくは室温である。

本発明による化合物ＸＩＩＩには、スキーム５に図示されている合成経路を介してアクセスすることができる；Ｒ^1.11およびＲ²は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。ｎは、１または２の意味を有する。
スキーム５

本発明の化合物ＸＩＩＩまたはＸＩＩＩｂ（ステップＯ、中間体ＶＩ→本発明の化合物ＸＩＩＩ；またはステップＯｂ、中間体ＶＩＩ→本発明の化合物ＸＩＩＩｂ）は、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体として）などの適切な触媒の存在下、かつ塩基、例えば、アルカリ炭酸塩、水素炭酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩または酢酸塩、特に、炭酸セシウムの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタン中で、中間体ＶＩまたはＶＩＩをボロン酸誘導体（酸またはエステル、例えば、ピナコールエステル）と反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から溶媒の沸点の間、例えば、８０℃である。

別法では、本発明の化合物ＸＩＩＩｂ（ステップＩｂ、中間体ＸＩＩＩ→本発明の化合物ＸＩＩＩｂ）は、ＷＯ０４０２４７００において記載されているとおりに、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、オルガノリチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはトルエン中で、中間体ＸＩＩＩをアルキル化剤、例えば、ジアルキル硫酸エステル、例えば、硫酸ジメチル、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルまたはアルキルスルホニラート、例えば、トシル酸ベンジルと反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間である。

本発明による化合物ＸＩＶおよびＸＶＩならびに中間体ＸＶには、スキーム６に図示されている合成経路によってアクセスすることができる；Ｒ^1.11、Ｒ²、Ｒ^3.1およびＲ^3.2は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。ｎは、１または２の意味を有する。

スキーム６

本発明の化合物ＸＩＶ（ステップＰ、本発明の化合物ＸＩＩＩ→本発明の化合物ＸＩＶ）は、ＷＯ０７１３７８７４において記載されているとおりに、塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、オルガノリチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、例えば、イソ−プロピルマグネシウム塩化物の存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタン中で、本発明の化合物ＸＩＩＩをスルホニル化剤、例えば、塩化メタンスルホニルまたはパラ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から室温の間である。

中間体ＸＶ（ステップＱ、本発明の化合物ＸＩＩＩ→中間体ＸＶ）は、ＷＯ０９０８０１９９において記載されているとおりに、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で、場合により、触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、本発明の化合物ＸＩＩＩをクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

本発明の化合物ＸＶＩ（ステップＲ、中間体ＸＶ→本発明の化合物ＸＶＩ）は、ＷＯ０９０８０１９９において記載されているとおりに、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で中間体ＸＶをアミンＲ^3.1Ｒ^3.2ＮＨ₂と反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。
本発明による化合物ＸＶＩＩＩおよび中間体ＸＶＩＩには、スキーム７に図示されている合成経路を介してアクセスすることができる；Ｒ^1.12、Ｒ²およびＲ^3.1は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。ｎは、１または２の意味を有する。
スキーム７

中間体ＸＶＩＩ（ステップＳ、本発明の化合物ＸＩ→中間体ＸＶＩＩ）は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で、本発明の化合物ＸＩをデス−マーチンペルヨージナンと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃および５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

本発明の化合物ＸＶＩＩＩ（ステップＴ、中間体ＸＶＩＩ→本発明の化合物ＸＶＩＩＩ）は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下で、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジクロロエタン中で、中間体ＸＶＩＩをアミンＲ１．１２と反応させることによって調製することができる。好ましい反応温度は、０℃および５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

スキーム８

中間体ＸＩＸ（ステップＵ、本発明の化合物ＸＩ→中間体ＸＩＸ）は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、本発明の化合物ＸＩをハロゲン化試薬、例えば、三臭化リンと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃および５０℃の間である。

本発明の化合物ＸＶＩＩＩ（ステップＶ、中間体ＸＩＸ→本発明の化合物ＸＶＩＩＩ）は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジクロロエタン中で、中間体ＸＩＸをアミンＲ１．１２と反応させることによって調製することができる。好ましい反応温度は、０℃および１００℃の間である。
前置き
室温という用語は、約２０℃の温度を示す。通例、¹Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび／または質量スペクトルは、調製された化合物から得ている。立体中心に特定の配置を与えられている化合物は、純粋な異性体として単離されている。

示されている保持時間は、次の条件下で測定されている（ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ｓｃＣＯ₂：超臨界二酸化炭素）：

出発物質の合成
次の出発物質を、引用文献において記載されているとおりに調製する：
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン：Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876。

中間体１

ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−シアノフェニル）（５−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−１−エニル）メチルカルバマート
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−シアノフェニル）（フェニルスルホニル）メチルカルバマート

ギ酸（３．９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シアノベンズアルデヒド（３．４１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．６７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で６日間撹拌する。水（１８０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄する。沈殿物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で処理し、混合物を３０分間撹拌する。沈殿物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量: 3.35 g. ESI質量スペクトル: [(⁷⁹Br)-M+H]⁺ = 451, [(⁸¹Br)-M+H]⁺ = 453; 保持時間HPLC: 0.66分 (方法X012_S01).

ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−シアノフェニル）（５−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−１−エニル）メチルカルバマート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン（２．１６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に少しずつ加える。３０分後に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−（フェニルスルホニル）メチルカルバマート（ステップ１、３．３５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、相を分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理し、混合物を１５分間撹拌する。沈殿物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量: 3.18 g. ESI質量スペクトル: [(⁷⁹Br)-M+H]⁺ = 550, [(⁸¹Br)-M+H]⁺ = 552; 保持時間HPLC: 0.73分 (方法X012_S01).

中間体２

４−（アミノ（５−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−１−エニル）メチル）−３−ブロモベンゾニトリルヒドロクロリド
１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１５．２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−シアノフェニル）（５−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル）メチルカルバマート（中間体１、６．７１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却する。沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量: 5.90g. ESI質量スペクトル: [(⁷⁹Br)-M+H]⁺ = 450, [(⁸¹Br)-M+H]⁺ = 452; 保持時間HPLC: 1.17分 (方法V011_S01).

中間体３

３−ブロモ−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
トリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２９０ｍＬ）中の４−（アミノ（５−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−１−エニル）メチル）−３−ブロモベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体２）（２８．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。水（１．５Ｌ）を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 24.5 g. ESI質量スペクトル: [(⁷⁹Br)-M+H]⁺ = 476, [(⁸¹Br)-M+H]⁺ = 478; 保持時間HPLC: 1.11分 (方法V011_S01).

中間体４

３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
ヨウ化メチル（３．６１ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（中間体３、２３．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０．５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。収量: 24.0 g. ESI質量スペクトル: [(⁷⁹Br)-M+H]⁺ = 490, [(⁸¹Br)-M+H]⁺ = 492; 保持時間HPLC: 1.18分 (方法V011_S01).

中間体５

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体４）（１１．８５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１．３４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．９５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に懸濁させ、５ｂａｒおよび１００℃で４０時間、一酸化炭素で処理する。反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）によって精製する。収量: 8.0. g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 470; 保持時間HPLC: 1.15分 (方法V011_S01).

中間体６

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸
５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体５）（６．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．０３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（１３５ｍｌ）および水（６７．０ｍＬ）中、室温で９０分間撹拌する。水（２５０ｍＬ）および塩酸（１．０Ｍ、４４ｍＬ）を添加し、有機相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出する。有機相を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。収量: 6.2. g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 456; 保持時間HPLC: 0.63分 (方法X012_S01).

中間体７

アンモニウム５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾアート
５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体５）（３．５０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．５４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（７０．０ｍｌ）および水（３５．０ｍＬ）中、室温で９０分間撹拌する。反応混合物を塩酸（１．０Ｍ、２４ｍＬ）で酸性化し、水（３５０ｍＬ）で希釈する。沈殿物を濾過し、水で洗浄する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。

鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の２５％ＭｅＯＨ＋０．２％アンモニア、４０℃、１５０ｂａｒ背圧）によって分離する。収量: 1.87 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 456; 保持時間: 2.258分 (早く溶出するR鏡像体) (方法I_IC_25_MEOH_NH₃).中間体７の立体配置を、好中球エラスターゼとの複合体における誘導体（例えば、例２）のＸ線構造に基づき割り当てる。

中間体８

５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾアート
アンモニウム５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾアート（中間体７）（１．１５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を水（３５．０ｍＬ）および塩酸（１Ｍ、５．０ｍＬ）と共に超音波浴中で撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 1.03 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 456; 保持時間HPLC: 0733分 (方法V011_S01); 2.493分 (方法I_IC_30_MEOH_NH₃).
中間体８の立体配置を、好中球エラスターゼとの複合体における誘導体（例えば、例２）のＸ線構造に基づき割り当てる。

中間体１１

３−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロヘキサ−２−エノン
３−トリフルオロメチルアニリン（５．５ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）、１，３−シクロヘキサンジオン（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホナート（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに懸濁させる。混合物を室温で２時間撹拌し、沈殿物を濾過する。生成物を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化させることによって精製する。収量: 9.8 g; ESI質量スペクトル: [M+ H]⁺ = 256, 保持時間HPLC: 0.5分 (方法X012_S02)

中間体１２

［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（中間体１０）（２０．５ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（１６．０３ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（１１．４ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）を水（３１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７８ｍＬ）に懸濁させる。ギ酸（２８．８ｇ、６２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で６日間撹拌する。水（３００ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。粗製の生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの添加および結晶化によって、さらに精製する。収量: 26.8 g; ESI質量スペクトル: [M+ Na]⁺ = 473.

中間体１３

｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［６−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロヘキサ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロヘキサ−２−エノン（中間体１１）（１０．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を２−メチル−テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．７６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。混合物を室温で２０分間撹拌し、［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１２）（１６．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。有機相を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。生成物をシクロヘキサンから結晶化させる。収量: 20.6 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 564; 保持時間HPLC: 0.81分 (方法X012_S02 ).

中間体１４

４−｛アミノ−［６−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロヘキサ−１−エニル］−メチル｝−３−ブロモ−ベンゾニトリルヒドロクロリド
｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［６−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロヘキサ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１３）（２０．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に懸濁させ、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、４６．１ｍＬ、１８４．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。生成物を反応混合物から沈殿させる。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。収量: 16.5 g ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 462, 保持時間HPLC: 0.56分, (方法X012_S02).

中間体１５

３−ブロモ−４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル
４−｛アミノ−［６−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロヘキサ−１−エニル］−メチル｝−３−ブロモ−ベンゾニトリル（中間体１４）（１６．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．４７ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加する。生成物を沈殿させ；沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 14 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 490; 保持時間HPLC: 0.64分 (方法X012_S02).

中間体１６

３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル
ヨウ化メチル（３．５５ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体１５）（１４．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で９０分間撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を水で３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。粗製の生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ３０：７０）によって精製する。収量: 13.4 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 504; 保持時間HPLC: 0,70分 (方法X012_S02).

中間体１７

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体１６）（１０．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１．１５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．１２ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）に懸濁させ、５ｂａｒおよび１００℃で４０時間、一酸化炭素で処理する。生成物が反応混合物から結晶化し始める。ジイソプロピルエーテルおよびジクロロメタンを添加し、さらなる結晶を収集する。さらなる精製を、メタノールからの再結晶化およびシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９：１）によって行う。収量: 1.7 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 484; 保持時間HPLC: 0,68分 (方法X012_S02).

中間体１８

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−安息香酸

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体１７）（５．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．７８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を１．４−ジオキサン（９０ｍｌ）および水（３０．０ｍＬ）中、室温で、７．５時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をジエチルエーテルで２回抽出する。水相を塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 1.5 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 470; 保持時間HPLC: 0.61分 (方法X012_S02).

中間体１９

３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−２−エノン
１，３−シクロペンタンジオン（３．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃、マイクロ波照射下で終夜振盪する。反応混合物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 4.17 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 243; 保持時間HPLC: 0.77分 (方法Z018_S04).

中間体２０

｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−２−エノン（中間体１９）（２．６８ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を２−メチル−テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（５３２ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１２）（５．０ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間、室温で撹拌する。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機相を水で３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。収量: 5.7 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 551/553; 保持時間HPLC: 1.09分 (方法X012_S02 ).

中間体２１

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−ブロモ−ベンゾニトリルヒドロクロリド

｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２０）（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に懸濁させ、ジオキサン中の塩酸（４ｍｏｌ／ｌ、２３．１ｍＬ、９２．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で９０分間撹拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させる。生成物をさらに精製せずに使用する。収量: 2.12 g; ESI質量スペクトル [M-NH₃+H]⁺ = 435; 保持時間HPLC: 0.8分 方法(Z018_S04).

中間体２２

３−ブロモ−４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−ブロモ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体２１）（２．１２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温で９０分間撹拌し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の別のポーションを添加する。撹拌を継続し、１５０分後に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の別のポーションを添加する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理する。生成物が結晶化する。結晶を収集し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 1.9 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 478; 保持時間HPLC: 0.94分 (方法Z018_S04).

中間体２３

３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−ブロモ−４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２２）（１．９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁させる。メチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテルに溶解したヨウ化メチルの溶液（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間、室温で振盪する。氷水を添加し、混合物を５０％トリフルオロ酢酸水溶液で酸性化する。生成物が結晶化する。結晶を収集し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 1.46 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 491; 保持時間HPLC: 1.0分 (方法Z018_S04).

中間体２４

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２３）（１．４６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（７２．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．７３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、８ｂａｒで４時間、１００℃で一酸化炭素で処理する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加する。有機相を水で３回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させる。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 595 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 471; 保持時間HPLC: 0.99分 (方法Z018_S04).

中間体２５

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体２４）（８８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させる。水酸化リチウム（５８．３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を酸性化し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 158 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 457; 保持時間HPLC: 0.91分 (方法Z018_S04).

中間体２６

３−ヒドロキシメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（３．２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４７ｍＬ）に懸濁させ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を５℃に冷却し、水（６．３ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（３９９ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。混合物を６０分間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸で酸性化する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。精製を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール９５：５→８５：１５を使用する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって行う。収量: 2,05 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 442.6; 保持時間HPLC: 0.61分 (方法X012_S02).

中間体２７

３−ホルミル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−ヒドロキシメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２６）（２．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、デス−マーチンペルヨージナン（２．３６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０分間、室温で撹拌する。チオ硫酸ナトリウム溶液（１０％、５０ｍＬ）および飽和水素炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を５分間激しく撹拌する。有機相を分離し、水で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。精製を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール ９８：２を使用する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって行う。収量: 510 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 440.6; 保持時間HPLC: 0.63分 (方法X012_S02).

中間体２８

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル２８ａおよび４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−ボロン酸−ベンゾニトリル２８ｂ

アルゴン雰囲気下で、３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体４）（２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．４３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に懸濁させる。酢酸カリウム（１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（４１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で終夜撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液および水で抽出し、乾燥し、蒸発させる。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。28aの収量 300 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 538.8; 保持時間HPLC: 0.8分 (X012_S02)および28bの収量 600 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 456.7; 保持時間HPLC: 0.59分 (方法X012_S02)

中間体２９

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸ホルミルヒドラジド

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４４．９μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２７０．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１０分間撹拌し、ギ酸ヒドラジド（８４．４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜室温で撹拌する。酢酸エチルで希釈した後に、有機相を水で２回抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量 170 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 498.2; 保持時間HPLC: 0.75分 (方法V011_S01).

中間体３０

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸アセチルヒドラジド

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３．５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させ、５分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１０分間撹拌し、アセチルヒドラジド（２０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を終夜、室温で撹拌する。追加のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびアセチルヒドラジド（２０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２時間継続する。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量 27.4 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 456; 保持時間HPLC: 0.97分 (方法Z018_S04).

中間体３１

［１−アミノエチリデンアミノ］−５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾアート

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（８０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させ、１０分間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１０分間撹拌し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（２４．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間、室温にする。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量 50.2 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 456; 保持時間HPLC: 0.97分 (方法Z018_S04).

中間体３２

２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（Tetrahedron 2009, 65, 6348-6353を参照されたい）。
オキサゾール（１０ｇ、１４４．７９７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジエチルエーテル４００ｍＬに溶解させる。溶液を−７８℃に冷却し、その温度で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。１時間撹拌した後に、無水ジエチルエーテル１００ｍＬ中のトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（４０．２６５ｍＬ、１４４．７９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。混合物を１２時間以内に室温に加温し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をシクロヘキサンで処理し、シリカゲルで濾過し、シクロヘキサン（cylcohexane）／酢酸エチル ８：１で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させる。収量: 33 g; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 226; 保持時間HPLC: 1.428分 (方法Z001_002).

中間体３３

５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（Tetrahedron 2009, 65, 6348-6353を参照されたい）。

２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（中間体１６、１０ｇ、４４．３６５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ジエチルエーテル４０ｍＬ中に溶解させる。溶液を−７８℃に冷却し、その温度でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。１時間撹拌した後に、ボロン酸トリイソプロピルエステル（１２ｍＬ、５２．１９３ｍｍｏｌ）無水ＴＨＦ２０ｍＬをゆっくり添加する。混合物を２時間撹拌し、室温に加温する。混合物をメタノールでクエンチする。２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルブタン（ピナコール、５．２４３ｇ、４４．３６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解させ、１８℃で３分以内に混合物に注入する。混合物を酢酸でｐＨ５に酸性化し、１２時間撹拌する。ジエチルエーテル１５０ｍＬを添加し、シリカゲルで濾過した後に、溶媒を真空中で蒸発させる。収量: 15.2 g; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 352; 保持時間HPLC: 1.334分 (方法Z001_002).

例の合成
（例１）

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（２００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１４８．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、塩化アンモニア（１１７．５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 118 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 455; 保持時間HPLC: 1.03分 (方法V011_S01).

表１の次の例を、５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（例１）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。例１．２および１．４〜１．３５は、塩基としてトリエチルアミンを使用して調製する。例１．７６〜１．８５は、カップリング試薬としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール（zabensotriazole）−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび塩基としてトリエチルアミンを使用して調製する。

（例２）

５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾアート（中間体８）（２００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１４８．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。次いで、塩化アンモニア（１１７．５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。反応混合物を逆相によって精製する。収量: 147 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 455; 保持時間HPLC: 1.02分 (方法V011_S01).
例２の立体配置を、好中球エラスターゼとの複合体における例２のＸ線構造に基づき割り当てる。

表２の次の例を、５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（例２）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

（例３）

５−シアノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２．１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。５分後に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で５分間撹拌する。次いで、３−アミノ−シクロペンタノール（１０．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で終夜継続する。反応混合物を逆相によって精製する。収量: 26.9 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 539; 保持時間HPLC: 0.73分 (方法003_CA04).

表３の次の例を、５−シアノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（例３）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

（例４）

ステップ１：
４−｛５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２．１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で撹拌する。５分後に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（２４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１７．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続する。反応混合物を、塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮する。

ステップ２：
５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−｛５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾイルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、逆相によって精製する。収量: 39.0 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 524; 保持時間HPLC: 0.60分 (方法005_CA01).

表４の次の例を、５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（例４）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

（例５）

ステップ１：
５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾイルクロリド
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体６）（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（３８．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。

ステップ２：
５−シアノ−Ｎ−（シアノ−ジメチル−メチル）−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル（２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３７．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびステップ１の反応混合物を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を逆相によって精製する。収量: 7.0 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 522; 保持時間HPLC: 1.00分 (方法Z018_S04).

（例６）

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンズアミド

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−安息香酸（中間体１８）（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（３２１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。塩化アンモニウム（１９４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２６ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で終夜継続する。水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 235 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 469; 保持時間HPLC: 0.6分 (方法X012_S02).

表５の次の例を、５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンズアミド（例６）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

（例７）

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンズアミド

化合物を、例６について記載したとおりに調製する。鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中２５％ＭｅＯＨ＋０．２％アンモニア、４０℃、１５０ｂａｒ背圧）によって分離する。例7.aの収量: 61.5 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 469; 保持時間: 1.814分 (早く溶出する鏡像体) (I_IC10_ETOH_NH3.M); 例7.bの収量: 61.7 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 469; 保持時間: 2.438分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IC10_ETOH_NH3.M),

（例８）

５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド

５−シアノ−２−［３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体２５）（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート（１７．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌する。塩化アンモニウム（１４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 11.6 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 456.2; 保持時間HPLC: 0.63分 (方法006_CA07).

表６の次の例を、５−シアノ−２−［（Ｒ）−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンズアミド（例８）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

（例９）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾニトリル
３−ホルミル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２７）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）およびモルホリン（２５０．１μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）中に溶解し、酢酸（１６６μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５５．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。有機相をＮａＨＣＯ₃溶液で抽出し、乾燥し、蒸発させる。生成物をアセトニトリルから結晶化させる。収量: 122 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 511.7; 保持時間HPLC: 0.54分 (方法X012_S02).

表７の次の例を、４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾニトリル（例９）と同様に、出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

（例１０）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−オキサゾール−５−イル−ベンゾニトリル

３−ホルミル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２７）（１７４．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（７７．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で９０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％ＮａＨＣＯ₃溶液、水で抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 58 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 479.7; 保持時間HPLC: 0.63分 (方法X012_S02).

（例１１）

３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体４）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびフラン−３−イル−ボロン酸（６８．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガス流で脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ジクロロメタンとの錯体１：１）（２５．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、４０８μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を水で３回抽出し、乾燥し、蒸発させる。精製を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール ９８：２を使用する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって、または分取ＨＰＬＣによって行う。収量: 157 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 478.6; 保持時間HPLC: 0.7分 (方法X012_S02)

表８の次の例を、３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（例１１）と同様に、出発物質として適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して調製する。例１１．４、１１．５、１１．６、１１．９、１１．１２〜１１．１８は、溶媒としてアセトニトリルおよび塩基として炭酸カリウムを使用して合成される。

（例１２）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル

アルゴン雰囲気下で、４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（中間体２８ａ）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に懸濁させ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（３０．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３７２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で３回抽出し、乾燥し、濃縮する。精製を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール ９９：１→９７：３を使用する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって行う。収量: 81 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 492.8; 保持時間HPLC: 0.61分 (方法X012_S02).

（例１３）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾニトリル

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸ホルミルヒドラジド（中間体２９）（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、少量のアセトニトリルを添加する。（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（２０４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、精製を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール ９９：１を使用する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって行う。収量: 27 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 480.7; 保持時間HPLC: 0.60分 (方法X012_S02).

（例１３．１）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゾニトリル

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸アセチルヒドラジド（中間体３０）（２７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁させ、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（３２．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で３日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、精製を逆相ＨＰＬＣによって行う。収量: 23.7 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 494; 保持時間HPLC: 1.0分 (方法Z018_S04).

（例１３．２）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル

［１−アミノエチリデンアミノ］−５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾアート（中間体３１）（５０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁させ、（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（５８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、精製を逆相ＨＰＬＣによって行う。収量: 8.2 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 494; 保持時間HPLC: 1.03分 (方法Z018_S04).

（例１４）

３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−｛５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１．４）（１５ｍｇ、２５．９μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を２時間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 9.5 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 479; 保持時間HPLC: 0.84分 (方法Z018_S04).

（例１４．１）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
４−｛５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１１．６）（３５ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１５分間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 21 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 493.1; 保持時間HPLC: 0.79分 (方法003_CA04).

（例１５）

３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル
３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体１６）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびフラン−３−イル−ボロン酸（３３．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｇ）に懸濁させ、アルゴンガスアルゴンガス流で脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（１２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム溶液（２ｍｏｌ／ｌ、１９８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を水で３回抽出し、乾燥し、蒸発させる。精製を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール ９９：１を使用する中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって行う。収量: 56 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 492.6; 保持時間HPLC: 0.74分 (方法X012_S02)

表９の次の例を、３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−ベンゾニトリル（例１５）と同様に、出発物質として適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して調製する。例１５．６は、溶媒としてアセトニトリルおよび塩基として炭酸カリウムを使用して合成する。

（例１６）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル

４−｛５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１５．７からの粗製の物質）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１５分間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 39 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 507.3; 保持時間HPLC: 1.1分 (方法Z018_S04).

（例１７）

３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ（exahydro）−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２３）（６１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフラン−３−イル−ボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガスアルゴン流で脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン−パラジウムジクロリド（ジクロロメタンとの錯体（１：１））（１．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌する。混合物をＰＲ１８シリカゲル／塩基性酸化アルミニウムの短いカラムで濾過する。精製を、逆相ＨＰＬＣによって行う。収量: 19.6 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 479; 保持時間HPLC: 0.69分 (方法X018_S01).

表１０の次の例を、３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ（exahydro）−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（例１７）と同様に、出発物質として適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して調製する。例１７．２および１７．３は、溶媒としてアセトニトリルおよび塩基として炭酸カリウムを使用して合成する。例１７．１、１７．２および１７．３は、マイクロ波照射下で４０分間、１５０℃で合成される。

（例１８）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル

４−｛５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１７．２）（１０ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に懸濁させ、１０分間撹拌する。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 6.9 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 494.2; 保持時間HPLC: 0.8分 (方法Z018_S04).

（例１９）

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−フラン−３−イル−ベンゾニトリル

３−ブロモ−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（中間体４）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびフラン−３ボロン酸（１４．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン流で脱気する。炭酸カリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（１：１））（３．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で終夜振盪する。反応混合物をシリカゲルおよび塩基性酸化アルミニウムの１：１の層で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 24.8 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 464; 保持時間HPLC: 0.99分 (方法Z011_S03).

表１１の次の例を、３−フラン−３−イル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（例１１）と同様に、出発物質として適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して調製する。

例１９．６は、塩基として炭酸セシウム、溶媒としてジオキサンおよび試薬として５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（中間体３３）を使用して合成する。シリル基は、トリフルオロ酢酸／水 １：１で脱保護する。

（例２０）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−キナゾリン−４−イル］−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル

化合物（３００ｍｇ）を、例１５．８について記載したとおりに調製する。鏡像異性体２０．ａおよび２０．ｂを、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の１５％ＭｅＯＨ＋２０ｍｍｏｌアンモニア、４０℃、１５０ｂａｒ背圧）によって分離する。収量 20.a: 113 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 533; 保持時間: 4.0分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_15_MEOH_NH3), 収量 20.b: 115 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 533; 保持時間: 4.4分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_15_MEOH_NH3).

（例２１）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−ピリミジン−５−イル−ベンゾニトリル）

３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体４）（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イル−ボロン酸（１７．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１．４ｍＬ）、エタノール（０．６ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ、ｃ＝２ｍｏｌ／Ｌ）に懸濁させ、アルゴンガス流で脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌する。ピリミジン−５−イル−ボロン酸（１７．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（５０μＬ、ｃ＝２ｍｏｌ／Ｌ）の別のポーションを添加し、反応を８０℃で４時間継続する。反応混合物をシリカゲルおよび塩基性酸化アルミニウムの１：１の層で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。イソプロパノールからの結晶化によって、生成物２８ｍｇを得た。ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 490; 保持時間HPLC: 0.93分 (方法Z011_S03).

（例２２）

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−ピリミジン−４−イル−ベンゾニトリル

中間体２８ａ、４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル、および２８ｂ、４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−ボロン酸−ベンゾニトリル、（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、４−ブロモピリミジンヒドロクロリド（４７．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）で懸濁させる。炭酸カリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの複合体（１：１））（１７．９ｍｇ、２２μｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃で終夜撹拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製する収量: 15 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 490; 保持時間HPLC: 0.98分 (方法Z017_S04).

中間体３５

３−ブロモ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

中間体４（２．０ｇ）の鏡像異性体分離を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の２０％ＭｅＯＨ、４０℃、流速６０ｍｌ／分、１５０ｂａｒ背圧）によって行う。収量 872 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 490; 保持時間: 2.03分 (早く溶出する鏡像体) (方法: I_IA_20_MeOH_NH3).正確な立体化学を、Ｘ線結晶学によって割り当てる。

（例２３）

４−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリル。

３−ブロモ−４−［（Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体３５）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６２．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガス流で脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ジクロロメタンとの錯体１：１）（２．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、３０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、密閉バイアル中、１２０℃で４５分間反応させる。反応混合物をシリカゲルおよび塩基性酸化アルミニウムの１：１の層で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 57 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 519; 保持時間HPLC: 0.98分 (方法Z018_S04)

中間体３６

３−ブロモメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−ヒドロキシメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体２６）（４．４３ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴中で冷却する。三臭化リン（３８１μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応が完了するまで、三臭化リン（２００μＬ、３×５０μＬ）の追加のポーションを添加する。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンおよび水で希釈し、ｐＨが塩基性になるまで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加する。相を分離し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥し、濃縮する。収量: 2.84 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 504/506; 保持時間HPLC: 1.11分 (方法Z018_S04).

（例２４）

３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−４−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−ブロモメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体３６）（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（８７．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ．ブチル−アミン（１００μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間、５０℃で振盪する。ラセミ生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 498 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 497; 保持時間HPLC: 0.86分 (方法Z018_S04).鏡像異性体分離を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の１０％イソプロパノールおよび２０ｍＭ ＮＨ₃、４０℃、流速１０ｍｌ／分、１２０ｂａｒ背圧）によって行う。収量４３ｍｇ；保持時間：１．３１分（初期溶離鏡像異性体）（方法：Ｉ＿ＩＡ＿２０＿ＩＰＡ＿ＮＨ３）。正確な立体化学は、Ｘ線結晶学によって割り当てる。

（例２５）

４−［（Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−メチル］−ベンゾニトリル
３−ブロモメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体３６）（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム（７０．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間、５０℃で振盪する。ラセミ生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収量: 123 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 525; 保持時間HPLC: 0.84分 (方法Z018_S04).鏡像異性体分離を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の１５％メタノール、４０℃、流速１０ｍｌ／分、１２０ｂａｒ背圧）によって行う。収量４７ｍｇ；保持時間：２．３８分（初期溶離鏡像異性体）（方法：Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＮＨ３）。正確な立体化学は、Ｘ線結晶学によって割り当てる。

薬理学的データ
本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を例によって説明する下記のより詳細な例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：ヒト好中球エラスターゼは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：３２４６８１）から、かつエラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣは、Ｂａｃｈｅｍ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：Ｉ−１２７０）から購入した。他の材料はすべて、市販の最高グレードのものであった。

次の緩衝液を使用した：化合物緩衝液：ｐＨ７．５に調節された１００ｍＭトリス、５００ｍＭ ＮａＣｌ；アッセイ緩衝液：０．０１％ＢＳＡを含有する、ｐＨ７．５に調節された１００ｍＭトリス、５００ｍＭＮａＣｌ。
アッセイ条件：試験化合物を、ＤＭＳＯ、続いて、化合物緩衝液中で事前希釈した（最終５％ＤＭＳＯ）。これらの化合物希釈液５μＬを黒色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．：６００７２７０）内で好中球エラスターゼ１０μｌ（アッセイ緩衝液中９ｎｇ／ｍｌ）と混合し、室温で１５分間インキュベートした。続いて、アッセイ緩衝液中の基質溶液１０μＬを添加し（２５０μＭの最終濃度）、プレートを室温で６０分間インキュベートした。酵素の不活性化の後に、励起波長３８０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで蛍光強度を測定した。

各プレートは、高値対照を有するウェル（ＤＭＳＯ＋酵素＋基質）および低値対照を有するウェル（ＤＭＳＯ＋不活性化酵素＋基質）を含む。可変傾斜（variable slope）と共にシグモイド濃度応答曲線を使用して、ＩＣ₅₀値を推定した。低値の平均を０％とし、高値の平均を１００％とした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のＩＣ₅₀値を表１２において列挙する。

ヒト血漿において好中球エラスターゼ阻害活性を決定するためのアッセイ
健康なヒトドナーからのクエン酸塩添加血をチモサン懸濁液と混合し、室温でインキュベートする。これは、好中球の刺激および血漿への好中球エラスターゼの放出をもたらす。刺激された血液を遠心して、好中球エラスターゼ富化血漿を生成する。
チモサン使用液の調製：
チモサン（１００ｍｇ）を、生理食塩水（０．９％、１０ｍＬ）と混合し、４℃で最高１週間貯蔵する（注：チモサンは、生理食塩水に溶解せず、懸濁液として使用される）。

全血刺激：
単一４５ｍｌ血液サンプルを、クエン酸塩（３．１３％、５ｍＬ）を含有する５０ｍｌ管に採取し、その管を静かに４回反転させる。
血液採取の直後に、チモサン使用液（５ｍＬ）を添加する。
チモサン使用液の添加の後に、管を封止し、静かに混合し、２２℃で１５分間、２０ｒｐｍの振盪機上でインキュベートする。
インキュベーション時間の後に、１０ｍｌアリコットを作製する。
１５ｍｌ管を８００ｇで１５分間、４℃でＪｏｕａｎ遠心分離器内で遠心する。
血漿を採取し、１〜５ｍｌアリコットを作製する。
血漿を−８０℃で貯蔵する。

様々な濃度の好中球エラスターゼ阻害薬を血漿と共にインキュベートする。続いて、ヒト好中球アッセイについて記載した様式と同様の様式で蛍光原基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ−１２７０、基質濃度：２５０μＭ、ｐＨ７．５、２５ｍＭトリス緩衝液、２５０ｍＭ ＮａＣｌ）を使用して、酵素活性を測定する。用量反応曲線を生成して、阻害薬のＥＣ₅₀を計算する。バックグラウンド蛍光を差し引いた後に、ビヒクル対照の蛍光と比較して、試験化合物の存在下での蛍光のパーセンテージを計算することによって、データの分析を行う：好中球エラスターゼ酵素の阻害薬は、１００％対照（阻害なし）および０％対照（完全阻害）の間の値を示すはずである。
上記のヒト血漿アッセイにおける選択化合物のＥＣ₅₀値を表１３において列挙する。

ヒト肝臓ミクロソームを用いて代謝安定性を決定するためのアッセイ
試験化合物の代謝分解を、貯留ヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。１時点当たり１００μｌの最終インキュベーション体積は、トリス緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。３７℃での短時間の事前インキュベーション期間の後に、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、種々の時点の後に、アリコットをアセトニトリルに移すことによって停止する。加えて、ＮＡＤＰＨ非依存分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベーションにおいてモニターし、最終時点で停止する。ＮＡＤＰＨ非依存インキュベーション後に残る試験化合物［％］は、パラメーターｃ（対照）（代謝安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを遠心（１０，０００ｇ、５分）によってペレット化する。上清のアリコットをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、親化合物の量についてアッセイする。

半減期（ｔ_1/2 ＩＮＶＩＴＲＯ）を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって決定する。固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）を、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮することによって計算する：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／タンパク質ｍｇ］＝（ｌｎ２／（半減期［分］×タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））×１’０００

上記の代謝安定性アッセイヒト肝臓ミクロソームにおける選択化合物の半減期（ｔ_1/2 ＩＮＶＩＴＲＯ）値を表１４において列挙する。

ヒト肝細胞を用いて代謝安定性を決定するためのアッセイ
試験化合物の代謝分解をヒト肝細胞懸濁液においてアッセイする。ヒト肝細胞（典型的には、凍結保存されたもの）を、種血清５％を含有する適切な緩衝液系（例えば、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変法イーグル培地＋グルカゴン３．５μｇ／５００ｍＬ、インスリン２．５ｍｇ／５００ｍＬおよびヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍＬ）中でインキュベートする。インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ₂）中での（典型的には）３０分の事前インキュベーションの後に、試験化合物溶液５μｌ（８０μＭ；培地で１：２５希釈されたＤＭＳＯ中の２ｍＭストック溶液から）を肝細胞懸濁液３９５μｌに添加する（０．２５〜５×１０⁶細胞／ｍＬの範囲、典型的には１×１０⁶細胞／ｍＬの細胞密度；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）。細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、サンプル（２５μｌ）を、０、０．５、１、２、４および６時間目に採取する。サンプルをアセトニトリル中に移し、遠心（５分間）によってペレット化する。上清を新たな９６深型ウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁させる。親化合物の減少をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。

固有クリアランスＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣを次のとおり計算する：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ₀／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃ_last／ｋ）×１’０００／６０
（Ｃ₀：インキュベーションにおける当初濃度［μＭ］、ＣＤ：生細胞の細胞密度［１０⁶細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×ｈ］、ｃ_last：最終データポイントの濃度［μＭ］、ｋ：親減退での回帰線の傾斜［ｈ^-1］）

計算されたｉｎ ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランスＱ_hを、固有ｉｎ ｖｉｖｏ肝クリアランスに拡大し、肝臓モデル（well stirredモデル）の使用によって、肝ｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）を予期するために使用することができる：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０⁶細胞］×肝細胞性（hepatocellularity）［１０⁶細胞／肝臓ｇ］×肝臓因子［ｇ／体重ｋｇ）／１’０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑ_h［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
（肝細胞性、ヒト：１２０×１０⁶細胞／肝臓ｇ；肝臓因子、ヒト：２５．７ｇ／体重ｋｇ；血流、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ））

上記のヒト肝細胞を用いる代謝安定性アッセイにおける選択化合物の計算されたｉｎ−ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランス値を、表１５において列挙する。

ヒトＣＡＣＯ−２細胞を通過しての薬物輸送を決定するためのアッセイ
このアッセイは、細胞膜を通過する化合物の可能性、経口吸収の規模、さらには、化合物が取込みおよび／または排出輸送体によって活性に輸送されるかどうかについての情報を提供する。分極した集密なヒト癌結腸癌腫細胞２（Ｃａｃｏ−２）を通過しての透過率を測定するために、透過性フィルター支持体上で成長させた細胞の単層をｉｎ ｖｉｔｒｏ吸収モデルとして使用する。

Ｃａｃｏ−２単層を通過しての化合物の見掛け透過性係数（ＰＥ）を、頂から基底（ＡＢ）（吸収）および基底から頂（ＢＡ）（分泌）輸送方向で測定（ｐＨ７．２、３７℃）する。ＡＢ透過率（ＰＥＡＢ）は、小腸から血液への薬物吸収を表し、ＢＡ透過率（ＰＥＢＡ）は、受動透過性、さらにはＣａｃｏ−２細胞で発現される排出および取込み輸送体によって媒介される能動輸送機構の両方を介して血液から小腸へ戻る薬物分泌を表す。ＡＢ透過率を、ヒトにおいて既知のｉｎ ｖｉｔｒｏ透過率および経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過率と比較することによって、化合物を透過性／吸収群に割り当てる。両方の輸送方向における同一または同様の透過率は、追加の能動輸送機構に対する受動透過、ベクトル透過ポイントを示す。ＰＥＡＢよりも高いＰＥＢＡは、頂の排出輸送体（Ｐ−ｇｐなど）および／または基底外側取込み輸送体の関与を示唆し；ＰＥＢＡ透過率よりも高いＰＥＡＢは、頂の取込み輸送体（ＰｅｐＴ１など）および／または基底外側排出輸送体（ＭＲＰ３など）の関与を示唆する。能動輸送は、濃度依存的に飽和し得る。

Ｃａｃｏ−２細胞（１〜２×１０⁵細胞／面積ｃｍ²）をフィルターインサート（ＣｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、空孔サイズ０．４μｍ）上に播種し、１０〜２５日間培養する（ＤＭＥＭ）。化合物を、適切な溶媒（ＤＭＳＯ、１〜２０ｍＭストック溶液など）に溶解させる。ストック溶液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄×７Ｈ₂Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で希釈し、輸送溶液（典型的には、１０μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）を調製する。輸送溶液（ＴＬ）を、頂または基底外側ドナー側に施与して、それぞれＡ−ＢまたはＢ−Ａ透過率を測定する（３つのフィルター反復試験）。レシーバー側は、２％ＢＳＡを補充されたＨＴＰ−４緩衝液を含有する。サンプルを、実験の開始および終了時にトナーから、かつ様々な時間間隔で最高２時間にわたって、レシーバー側から収集して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーションカウントによって濃度を測定する。採取したレシーバー体積を、新たなレシーバー溶液で置き換える。
上記のＣａｃｏ−２薬物輸送アッセイにおける選択化合物の見掛け透過性係数（ＰＥＡＢおよびＰＥＢＡ）を、表１６に列挙する。

水溶解度を決定するためのアッセイ（「ハイスループット法」）
水性緩衝液（ＤＭＳＯ２．５％含有）に溶解する量をアセトニトリル／水（１／１）溶液に溶解する量と比較することによって、化合物の水溶解度を決定する。１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から開始して、アリコットをそれぞれアセトニトリル／水（１／１）およびＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８で希釈する。２４時間の振盪後に、溶液または懸濁液を濾過し、ＬＣ−ＵＶによって分析する。緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル／水（１／１）溶液に溶解した量と比較する。溶解性を２．５％のＤＭＳＯ濃度で０．００１から０．１２５ｍｇ／ｍｌまで測定する。化合物の９０％超が緩衝液に溶解すれば、その値を「＞」でマークする。
上記の溶解性アッセイにおける選択化合物の水溶解度を表１７に列挙する。

水溶解度を決定するためのアッセイ（「振盪フラスコ法」）
適切な体積の選択された水性培地（典型的には、０．２５〜１．５ｍｌの範囲）を、既知の量の固体薬物物質（典型的には、０．５〜５．０ｍｇの範囲）を含有する各ウェルに添加することによって、飽和溶液をウェルプレート内で調製する。ウェルを予め規定しておいた時間（典型的には２〜２４時間の範囲）振盪または撹拌し、次いで、適切なフィルター膜（典型的には、空孔サイズ０．４５μｍを有するＰＴＦＥフィルター）を使用して濾過する。最初の数滴の濾液を廃棄することによって、フィルター吸収を回避する。溶解した薬物物質の量を、ＵＶ分光法によって、またはＵＶ検出を伴うＨＰＬＣによって決定する。加えて、ガラス電極ｐＨメーターを使用して、飽和水溶液のｐＨを測定する。例２、例２０．ｂ、例２２、例２１、例２３、例２４および例２５は、この溶解性アッセイにおいて、ｐＨ６．８で＞０．０１ｍｇ／ｍＬの溶解性を示す。

シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９阻害を決定するためのアッセイ
試験化合物による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９−アイソエンザイムが触媒するジクロフェナクのヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて、３７℃でアッセイする。すべてのアッセイをロボットシステムで９６ウェルプレート内で実施する。最終インキュベーション体積は２連で、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ジクロフェナク（１０μＭ）を含有し、かつ５種の異なる濃度の試験化合物を含有するか、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭ、その後に連続１：４希釈）。短時間の事前インキュベーションの後に、反応を補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で開始し、インキュベーションを８℃まで冷却し、続いて、１体積のアセトニトリルを添加することによって停止する。インキュベーションをクエンチした後に、内標準溶液、通常は、形成する代謝産物の安定同位体を添加する。分析物（＝形成した代謝産物）および内標準のピーク面積を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。これらのインキュベーションにおいて得られた分析物と内標準とのピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。アッセイ実行のそれぞれの範囲内で、陽性対照阻害薬（スルファフェナゾール）のＩＣ₅₀を決定する。実験のＩＣ₅₀値を、次の式に従って最小二乗回帰によって計算する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ₅₀）×Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝傾斜因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）

反応の阻害が、試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＜試験された最低濃度」（通常＜０．４μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度でも＜５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。例２、例２３、および例２４は、このアッセイにおいてＩＣ₅₀値＞５０μＭを示す。

シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９阻害を決定するためのアッセイ
試験化合物による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ８−アイソエンザイムが触媒するメフェニトインのヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。すべてのアッセイを、ロボットシステムで、９６ウェルプレート内で実施する。最終インキュベーション体積は２連で、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）、（Ｓ）−メフェニトイン（７０μＭ）を含有し、かつ５種の異なる濃度の試験化合物を含有するか、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭ、その後に連続１：４希釈）。短時間の事前インキュベーションの後に、反応を補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で開始し、インキュベーションを８℃まで冷却し、続いて、１体積のアセトニトリルを添加することによって停止する。インキュベーションをクエンチした後に、内標準溶液、通常は、形成する代謝産物の安定同位体を添加する。分析物（＝形成した代謝産物）および内標準のピーク面積を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。これらのインキュベーションにおいて得られた分析物と内標準とのピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。アッセイ実行のそれぞれの範囲内で、陽性対照阻害薬（トラニルシプロミン）のＩＣ₅₀を決定する。実験のＩＣ₅₀値を、次の式に従って最小二乗回帰によって計算する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ₅₀）×Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝傾斜因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）

反応の阻害が、試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＜試験された最低濃度」（通常＜０．４μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度でも＜５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。例２、例２３、および例２４は、このアッセイにおいてＩＣ₅₀値＞５０μＭを示す。

シトクロムＰ４５０ ２Ｃ８阻害を決定するためのアッセイ
試験化合物による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９−アイソエンザイムが触媒するアモジアキンの脱エチルの阻害を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。すべてのアッセイを、ロボットシステムで、９６ウェルプレート内で実施する。最終インキュベーション体積は２連で、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．０５ｍｇ／ｍｌ）、アモジアキン（１μＭ）を含有し、かつ５種の異なる濃度の試験化合物を含有するか、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭ、その後に連続１：４希釈）。短時間の事前インキュベーションの後に、反応を補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で開始し、インキュベーションを８℃まで冷却し、続いて、１体積のアセトニトリルを添加することによって停止する。インキュベーションをクエンチした後に、内標準溶液、通常は、形成する代謝産物の安定同位体を添加する。分析物（＝形成した代謝産物）および内標準のピーク面積を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。これらのインキュベーションにおいて得られた分析物と内標準とのピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。アッセイ実行のそれぞれの範囲内で、陽性対照阻害薬（モンテルカスト）のＩＣ₅₀を決定する。実験のＩＣ₅₀値を、次の式に従って最小二乗回帰によって計算する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ₅₀）×Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝傾斜因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）

反応の阻害が、試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＜試験された最低濃度」（通常＜０．４μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度でも＜５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。例２、例２３、および例２４は、このアッセイにおいてＩＣ₅₀値＞５０μＭを示す。

シトクロムＰ４５０誘導を決定するためのアッセイ
代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４の誘導を評価するために、凍結保存されたＨｅｐａＲＧ（登録商標）細胞を、９６ウェル当たり１．０×１０５の密度で播種する。細胞を７２時間平衡化させ、その後、２４時間ごとに試験物を更新しながら４８時間、１０μＭ試験物に曝露する。既知のプロトタイプＣＹＰ３Ａ４誘導因子リファンピシンを、陽性対照として２５μＭの濃度で使用する。曝露の４８時間後に、試験物を含有する培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、その後、ｍＲＮＡを単離した。
計算：
誘導倍率＝（酵素ｍＲＮＡ化合物）／（酵素ｍＲＮＡ溶媒対照）
誘導因子効力＝（化合物倍率）／（リファンピシン倍率）×１００

ｈＥＲＧ阻害を決定するためのアッセイ
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネルの阻害は、Rast, G., & Guth, B.D., Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.vascn.2014.08.001において記載されているとおりに決定することができる。このパッチクランプアッセイにおける選択化合物のｈＥＲＧ阻害を、表１８において列挙する。

併用
一般式１の化合物は、それらだけで使用しても、他の本発明による式１の活性物質と組み合わせてもよい。一般式１の化合物は、他の薬理学的に活性物質と組み合わせてもよい。これらには、β２−アドレナリン受容体−アゴニスト（短時間および長時間作用性）、抗コリン作動性（短時間および長時間作用性）、抗炎症性ステロイド（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイド模倣物質、ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫの阻害薬、ＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰの阻害薬、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害薬など、ｉＮＯＳ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬、ｃＰＬＡ２阻害薬、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害薬またはＦＬＡＰ阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬、ＭＭＰ１２阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、カテプシンＣ（またはＤＰＰＩ／ジペプチジルアミノぺプチダーゼＩ）阻害薬、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ３アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン受容体のモジュレーター、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化因子、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害薬、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、インターロイキン１−β変換酵素（ＩＣＥ）阻害薬、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害薬、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘膜調節薬（mucoregulator）、免疫治療薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害薬が含まれるが、２種または３種の活性物質の組み合わせも含まれる。

ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬、特に、カテプシンＣ阻害薬が好ましいが、２種または３種の活性物質の組み合わせ、すなわち：
ベータ模倣物質と、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
抗コリン作動薬と、ベータ模倣物質、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４−アンタゴニスト、
コルチコステロイドと、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
ＰＤＥ４−阻害薬と、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４−アンタゴニスト
ＣＲＴＨ２阻害薬と、ＬＴＤ４−アンタゴニスト
も好ましい。

医薬組成物
式の化合物を投与するために適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。

例えば、１種または複数の式Ｉによる化合物を公知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって、適切な錠剤を得ることができる。錠剤は、複数の層からなってもよい。

適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、好中球エラスターゼの阻害薬として活性を有し、したがって、下記の処置において使用することができる：
１． 呼吸器：下記を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性の両方で、かつすべての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む）および埃誘発性、ならびに気道応答性亢進の他の原因による喘息を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；原因不明性線維化性肺胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法に併発する線維症ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む鎮咳活動；薬物性鼻炎、および血管神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒、ならびに呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；急性肺損傷；急性呼吸窮迫症候群；
２． 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物−および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加、円形脱毛症、壮年性脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形紅斑；感染性および非感染性の両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
３． 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜が罹患する自己免疫変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
４． 尿生殖器：間質性腎炎および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性膀胱炎ならびにハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎ならびに卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニー病；勃起機能不全（男性および女性の両方）；
５． 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性同種移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
６． 関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
７． 腫瘍学：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに腫瘍随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍を含む一般的な癌、ならびに骨髄が罹患する悪性病変（白血病を含む）ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ増殖系の処置；ならびに
８． 感染症：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザなどのウイルス疾患；結核およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス−カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症などの他の感染症、ならびに
９． 他の疾患：外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤。

本発明は、これらだけに限定されないが、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、関節リウマチ、
好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧［症］（ＰＡＨ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、
肥満および関連炎症、例えば、慢性脂肪組織炎症、脂肪炎症、高脂肪食誘発性炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝臓脂肪症の処置および／または予防を含む、好中球エラスターゼの阻害薬の活性が治療ベネフィットを有する疾患および／または状態の予防および／または処置において有用である一般式１の化合物を対象とする。

生物学的活性と医学的適応症との間の相関は、文献、例えば、「Henriksen, P. A. Current Opinion in Hematology (2014), 21(1), 23-28」において記載されている。したがって、本発明は、医薬品としての一般式１の化合物に関する。
本発明のさらなる一態様では、本発明は、上述の疾患および状態を処置または予防するための方法であって、一般式１の化合物の有効量をヒトに投与することを含む方法に関する。

上記疾患および状態を処置するために、治療上有効な用量は一般に、本発明の化合物の投薬当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ；好ましくは、投薬当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であろう。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の１回の投薬当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇであろう。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の通常の用量最適化が必要なことがある。活性成分を、１日１〜６回投与してよい。

実際の薬学的有効量または治療的投薬量はもちろん、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に依存するであろう。いずれの場合も、患者に特有の状態に基づく薬学的に有効な量を送達することができる投薬量および手法で、活性成分を投与する。

Claims (15)

1. 式１の化合物またはその薬学的に許容される塩：
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は、−ＣＯ−Ｒ^1.1、Ｒ^1.11および−ＣＨ₂−Ｒ^1.12からなる群から選択され、
   Ｒ^1.1は、
   −ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9、
   −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、
   −Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、−Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、
   −Ｎ（Ｃ_3-6−シクロアルキル）（Ｃ_1-3−アルキル）、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、
   −ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、
   からなる群から選択され、
   Ｒ^1.2は、Ｃ_3-6−シクロアルキルおよび４〜６員複素環式環からなる群から選択され、各環は、１個または２個のＣ_1-3アルキル、−ＮＨ₂、−ＯＨまたは＝Ｏによって置換されていてもよく、
   Ｒ^1.3は、ＮおよびＯのうちから独立に選択される１、２、３または４個の元素を含有する４〜１０員複素環式またはヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれは、モルホリニル、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ_3、−ＣＯＣＨ₃、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＣ_1-3アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^1.4、Ｒ^1.5は、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（ＣＨ₃）_2、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から独立に選択され、
   Ｒ^1.6、Ｒ^1.9、Ｒ^1.10は、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂および−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮからなる群から独立に選択されるか、
   または
   フェニル、ならびにＮおよびＯのうちから独立に選択される１〜４個の元素を含有する４〜１０員複素環式またはヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、それらの環のそれぞれは、Ｃ_1-3アルキルまたはＣＮで置換されていてもよく、
   Ｒ^1.7は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃であり、
   Ｒ^1.8は、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
   Ｒ^1.11は、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式または５〜１０員ヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3−シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3−シクロアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ_1-3−アルキル、−ＣＯ−Ｃ_1-3−シクロアルキルおよび−Ｎ（ＣＨ₃）₂のうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
   Ｒ^1.12は、−ＮＨ−Ｒ^1.13、−Ｎ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.13、ならびに
   Ｎ原子を介して−ＣＨ ₂ −に結合しており、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員Ｎ含有複素環式環からなる群から選択され、それらの環のそれぞれは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3−シクロアルキル、ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3−シクロアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯ−Ｃ_1-3−アルキルおよび−ＣＯ−Ｃ_1-3−シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ₃）₂のうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
   Ｒ^1.13は、ハロゲンおよびＯＨのうちから選択される基によってそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ_3-6−シクロアルキル、Ｃ_1-4−アルキル、ならびに
   Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、−ＯＣＨ₃およびＯＨのうちから選択される基によって置換されていてもよい６員複素環式環のうちから選択される基を示し、
   ｎは、１または２であり、
   Ｒ²は、ＣＦ_3、−ＣＨＦ₂、Ｃ_1-4アルキルおよびハロゲンでそれぞれ置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、
   Ｒ³は、Ｒ^3.1、Ｒ^3.1−ＣＯ−、Ｒ^3.1−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ^3.1ＳＯ₂−、Ｒ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−およびＲ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ₂−からなる群から選択され；
   Ｒ^3.1は、Ｈ、−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ_1-4−ハロアルキルおよび−Ｃ_3-6−ハロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれはＯＨ、ＣＮ、ＮＨ₂、（Ｃ_1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ_1-4−アルキル）（Ｃ_1-4−アルキル）Ｎ−、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−Ｃ_1-4−アルキル−ピペラジニル、Ｃ_1-4−アルコキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^3.2は、ＨおよびＣ_1-4−アルキルからなる群から選択されるか；
   または
   Ｒ³がＲ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−およびＲ^3.1Ｒ^3.2Ｎ−ＣＯ−ＣＨ₂−からなる群から選択される場合、
   Ｒ^3.2およびＲ^3.1は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ−Ｃ_1-4−アルキル−ピペラジンからなる群から独立に選択される環を形成していてもよい）。
2. Ｒ¹が、−ＣＯ−Ｒ^1.1、Ｒ^1.11および−ＣＨ₂−Ｒ^1.12 からなる群から選択され、
   Ｒ^1.1が、
   −ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9、
   −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、
   −Ｎ（Ｃ_1-3−アルキル）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、
   −ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、
   からなる群から選択され、
   Ｒ^1.2が、Ｃ_3-6−シクロアルキルおよび４〜６員複素環式環からなる群から選択され、各環がＣ_1-3アルキル、−ＯＨまたは＝Ｏによって置換されていてもよく、
   Ｒ^1.3が、ＮおよびＯのうちから独立に選択される１、２または３個の元素を含有する４〜６員複素環式またはヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれが、モルホリニル、−ＮＨＣＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＯＣＨ_3、−ＣＯＣＨ₃、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＣ_1-3アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^1.4が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
   Ｒ^1.5が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨおよび−ＮＨ−ＣＨ₃からなる群から選択され、
   Ｒ^1.6、Ｒ^1.9、Ｒ^1.10が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂からなる群から独立に選択されるか、または
   フェニル、ならびにＮおよびＯのうちから独立に選択される１〜４個の元素を含有する４〜６員複素環式またはヘテロアリール環からなる群から独立に選択され、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキルまたはＣＮで置換されていてもよく、
   Ｒ^1.7が、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃であり、
   Ｒ^1.8が、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
   Ｒ^1.11が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員複素環式または５〜６員ヘテロアリール環を示し、それらの環がそれぞれ、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏおよび−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
   Ｒ^1.12が、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.13ならびに
   Ｎ原子を介して−ＣＨ ₂ −に結合しており、そのＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい６員Ｎ含有複素環式環からなる群から選択され、
   Ｒ^1.13が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６員複素環式環を示し、
   ｎが、１または２であり、
   Ｒ²が、ＣＦ₃またはＣＨＦ₂でそれぞれ置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、
   Ｒ³が、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ¹が、−ＣＯ−Ｒ^1.1、Ｒ^1.11および−ＣＨ₂−Ｒ^1.12からなる群から選択され、
   Ｒ^1.1が、
   −ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ_1-4−アルキル、−ＮＨ−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ^1.6、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｒ^1.9、
   −ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.4、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.7、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、
   −Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.8、−Ｎ（ＣＨ₃）₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ^1.5、
   −Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｒ^1.10、−ＮＨ−Ｒ^1.2、Ｒ^1.3、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃および−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、
   からなる群から選択され、
   Ｒ^1.2が、式ａ．１〜ａ．１２及びａ．１４：
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｒ^1.3が、式ｂ．１〜ｂ．３７：
   

   

   
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｒ^1.4が、モルホリニル、−ＮＨ₂、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｏ−ＣＨ₃および−ＳＯ₂−ＣＨ₃からなる群から選択され、
   Ｒ^1.5が、モルホリニル、ＮＨ₂、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ₃および−Ｎ（ＣＨ₃）₂からなる群から選択され、
   Ｒ^1.6が、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＮ、−ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂からなる群から選択されるか、
   または式ｃ．１〜ｃ．１２：
   

   

   からなる群から選択され、
   Ｒ^1.7が、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ₃であり、
   Ｒ^1.8が、−Ｏ−ＣＨ₃であり、
   Ｒ^1.9が、式ｃ．１の基であり、
   Ｒ^1.10が、式ｃ．３、ｃ．４、ｃ．５、ｃ．７、ｃ．８、およびｃ．９からなる群から選択され、
   Ｒ^1.11が、Ｎ、ＯおよびＳのうちから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環式または５〜１０員ヘテロアリール環を示し、それらの環のそれぞれが、Ｃ_1-3アルキル、＝Ｏ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルのうちから独立に選択される基で置換されていてもよく、
   ｎが、１または２であり、
   Ｒ²が、それぞれＣＦ₃で置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
   Ｒ³が、Ｈまたはメチルである、請求項１または２に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^1.1が、−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂およびＲ^1.3からなる群から選択され、
   Ｒ^1.3が、式ｂ．１０の残基であり、
   ｎが、１であり、
   Ｒ²が、ＣＦ₃で置換されているフェニルである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ²が、式ｄ．１またはｄ．２の残基：
   

   

   である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ¹が、−ＣＯ−Ｒ^1.1である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. 式１．ａ〜１．ｑ：
   

   

   
   

   

   からなる群から選択される、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ¹が、Ｒ^1.11である、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^1.11が、−ＣＨ₃、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ_1-3−アルキル、および−ＣＯＯ−Ｃ_1-4−アルキルのうちから独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよいｆ．１〜ｆ．１７：
   

   

   からなる群から選択される、請求項８に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ¹が、−ＣＨ₂−Ｒ^1.12である、請求項１に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. 請求項１から１０までのいずれかに記載の式１Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩。
    

    
12. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
13. 喘息、アレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）およびアルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肥満、肥満関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝または肝臓脂肪症を処置するための請求項１２記載の医薬組成物。
14. 外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤または移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置するための請求項１２記載の医薬組成物。
15. 請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬からなる群から選択される１種の薬学的に活性な化合物を含み、または２種または３種の前記活性な化合物の組み合わせを含む医薬組成物。