JP6345337B2 - 置換二環式ジヒドロピリミジノンおよび好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、式１の置換二環式ジヒドロピリミジノン：

ならびに好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびに肺、胃腸および尿生殖器疾患、皮膚および眼の炎症性疾患、および他の自己免疫およびアレルギー性障害、同種移植拒絶、および腫瘍疾患を処置および／または予防するための薬剤としてそれらを使用する方法に関する。

次の参照文献には、単環式ジヒドロ−ピリミジノン核を有する好中球エラスターゼ阻害薬が記載されている：英国特許第２３９２９１０号、ＷＯ０４０２４７００、ＷＯ０５０８２８６４、ＷＯ０５０８２８６３、独国特許第１０２００６０３１３１４号、米国特許第１０００１００２４号、ＷＯ１０１１５５４８、ＷＯ０９０８０１９９、独国特許第１０２００７０６１７６６号、ＷＯ０６１３６８５７、ＷＯ０６０８２４１２、ＷＯ１２００２５０２。
次の参照文献には、二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオン核を有する好中球エラスターゼ阻害薬が記載されている：ＷＯ０７１２９０６０、ＷＯ０８１３５５３７、米国特許第０９００９３４７７号、ＷＯ０９０１３４４４、ＷＯ０９０６０２０６、ＷＯ０９０６０２０３、ＷＯ０９０６０１５８、米国特許第１１００３４４３３号。

次の参照文献には、本明細書において上述したもの以外の核構造を有する好中球エラスターゼ阻害薬が記載されている：ＷＯ０４０２０４１２、ＷＯ０４０２０４１０、ＷＯ０３０５３９３０、ＷＯ１００７８９５３、ＷＯ０９１３５５９９、独国特許第１０２００９００４１９７号、ＷＯ１１１１０８５８、ＷＯ１１１１０８５９、ＷＯ０９０６０１５８、ＷＯ０９０３７４１３、ＷＯ０４０２４７０１、米国特許第１３００６５９１３号、ＷＯ１３０１８８０４、ＷＯ１２００２５０２、米国特許出願公開第２０１４／０１７１４１４号、ＷＯ１４００９４２５、ＷＯ２０１４０２９８３１、ＷＯ２０１４０２９８３２およびＷＯ２０１４０２９８３０、ＷＯ１４１２２１６０、ＷＯ１４１３５４１４。
好中球エラスターゼの様々な阻害薬についての総説については：P. Sjoe (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660)を参照されたい。

好中球エラスターゼ（ＮＥ）は、２９ｋＤａセリンプロテアーゼである。これは、骨髄前駆体細胞において発現され、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵され、細胞が活性化されると放出される。ＮＥの基質には、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の主な要素：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンおよびプロテオグリカンが属する。好中球エラスターゼ活性は、ＥＣＭ分解、単球および血管平滑筋細胞の遊走および走化性の増大をもたらし、凝集および線維素溶解経路の構成要素（ＰＡＩ−１およびＴＦＰＩ）に直接的に影響を及ぼす。好中球エラスターゼの活性の増大は、複数の器官の慢性炎症性および線維性疾患に関連している。抗炎症治療薬としての好中球エラスターゼ阻害薬の可能性は、P. A. Henriksenによって、Current Opinion in Hematology 2014, 21, 23-28において検討されている。したがって、好中球エラスターゼの阻害薬は、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症および他の線維性疾患、癌、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、気管支拡張症、嚢胞性線維症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症などの種々の疾患を処置するために重要な役割を果たすこととなる。
本発明の課題は、好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの薬学的有効性に基づき、治療で、すなわち、好中球エラスターゼの活性の増大に起因する病態生理学的プロセスを処置するために使用することができる新たな化合物を調製することである。

本発明の化合物は、本発明の適応症を考慮すると有利である次の特性を有することが、意外にも見出された。
生理学的に許容される塩を含む本発明による化合物は、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイにおいて５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）によって決定した場合に、好ましい阻害効力を示す。
加えて、生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好中球セリンプロテアーゼプロテイナーゼ３の阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイにおいて５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）によって決定した場合に、好ましい阻害効力を示す。第２の好中球セリンプロテアーゼでのこの阻害活性は、薬理学的有効性のために有益であり得る。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、例えば、T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)において記載されているとおりの血漿または全血アッセイにおいて５０％有効濃度（ＥＣ₅₀）によって決定した場合に、好ましい阻害効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、例えば、Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588)またはT. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)において記載されているとおりの、例えば、マウスまたはラットにおけるヒト好中球エラスターゼ誘発性肺損傷のモデルにおいて５０％有効用量（ＥＤ₅₀）によって決定した場合に、好ましいｉｎ ｖｉｖｏ効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 29およびその参照文献において記載されているとおりの代謝安定性のためのｉｎ ｖｉｔｒｏミクロソームアッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 29およびその参照文献において記載されているとおりの代謝安定性のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ肝細胞アッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。

肝臓における代謝変換が低減されるので、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験システムにおける代謝安定性の改善は、ｉｎ ｖｉｖｏクリアランス（ＣＬ）の低減に翻訳されると予測される。薬物動態式：ＣＬ／Ｆ_oral＝用量／ＡＵＣ（Ｆ_oral：経口生物学的利用能、ＡＵＣ：曲線下面積）に基づき、ｉｎ ｖｉｖｏクリアランスの低減は、より高い薬物の用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 26およびその参照文献において記載されているとおりの透過率のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａｃｏ−２細胞層法において好ましい透過率を示す。経口薬物では、透過率の改善は、腸管において吸収されるより高い薬物画分に翻訳され、したがって、より高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予測される。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 26、27およびその参照文献において記載されているとおりのｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａｃｏ−２またはＭＤＣＫ細胞層法において好ましい、すなわち、低い排出比（流入方向の透過率で割った排出方向での透過率）を示す。経口薬物では、排出比の改善、すなわち、低減は、腸管において吸収されるより高い薬物画分に翻訳され、したがって、より高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 25およびその参照文献において記載されているとおりの動態学的または熱力学的溶解性法において、好ましい水溶解度を示す。経口薬物では、水溶解度の改善は、腸管において吸収されるより高い薬物画分に翻訳され、したがって、より高い用量正規化全身曝露（ＡＵＣ）および／または経口生物学的利用能（Ｆ_oral）および／または投与後ピーク血漿中濃度（Ｃ_max）をもたらすと予測される。さらに、水溶解度の改善は、費用のかかる製剤化、開発時間の増大、高い薬物負荷などの開発上の困難のリスクを低減すると予測される。

比較的高い用量−正規化全身曝露（ＡＵＣ）は、下記の複数の点において有利であり得る：（１）有効性のために、特定の全身曝露（ＡＵＣ）が達成されることが必要である場合に、薬物を、より少ない量で投与することができる。より少ない投薬量は、潜在的に少ない副作用をもたらす患者への低い薬物負荷（親薬物およびその代謝産物）、および薬物生産のためのより少ない生産コストの利点を有する。（２）比較的高い用量−正規化全身曝露（ＡＵＣ）は、同じ用量を適用した場合に、薬物の有効性の増大または長時間の作用持続時間をもたらし得る。
生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好ましい代謝安定性、好ましい透過率、および好ましい水溶解度を示す。したがって、本発明の一部の化合物は、経口投与後に好ましい薬物動態（ＰＫ）特性、特に好ましい全身曝露（曲線下面積、ＡＵＣ）を示し、したがって、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて好ましい有効性をもたらすと予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。ＰＫ特性は、前臨床動物種、例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルにおいて決定することができる。化合物のＰＫ特性は、例えば、次のパラメーターによって記載され得る：平均滞留時間（ＭＲＴ）、排泄半減期（ｔ_1/2）、分布容積（Ｖ_D）、曲線下面積（ＡＵＣ）、経口投与後のクリアランス（ＣＬ）および生物学的利用能（Ｆ_oral）、投与後のピーク血漿中濃度（Ｃ_max）、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔ_max）。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 32およびその参照文献において記載されているとおりのＣＹＰアイソザイム阻害のための対応するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソザイムの好ましい、すなわち低い、阻害を示す。ＣＹＰアイソザイムの阻害の低減は、一方の薬物による、同時投与された薬物の正常な代謝または薬物動態行動の干渉である望ましくない薬物−薬物相互作用についてのリスクの低減に翻訳されると予測される。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、好ましい、すなわち低いシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）誘導可能性を示す。ＣＹＰ誘導は、複数回の投与で、薬物分子の薬物動態に影響を及ぼし得て、これは、同時投与された薬物との薬物動態上の望ましくない薬物−薬物相互作用をもたらし得る。ＣＹＰ誘導は、誘導化合物の曝露の低下（例えば、自己誘導）または誘導された酵素によって代謝された同時投与化合物の曝露の低下をもたらし得る。ＣＹＰ誘導はまた、薬物の代謝の増大をもたらし、薬理学的（活性代謝産物）および毒物学的（毒性代謝産物）結果に変化をもたらし得る。

生理学的に許容される塩を含む本発明による一部の化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008), chapter 34およびそこに引用されている参照文献において記載されているとおりのパッチクランプアッセイにおいて、好ましい、すなわち低い、ｈＥＲＧチャネルの阻害を示す。

式１の化合物

（式中、
Ｒ¹は、ＣＮで置換されており、かつ
第２の置換基Ｒ^1.1で置換されているフェニルであり、
Ｒ^1.1は、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨおよび−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ−ＣＨ₃、
からなる群から選択され、
Ｒ²は、フェニルまたはピリジルであり、各環は、Ｒ^2.1で置換されており、
Ｒ^2.1は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＢｒおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ³は、
Ｈ、ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃、
−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、および
−ＣＨ₂−オキセタン
からなる群から選択される）であって、
下記からなる群から選択される化合物ではないことを条件とする式１の化合物、またはその光学および幾何異性体、溶媒和物、水和物もしくは塩、好ましくは薬学的に許容される塩。

使用用語および定義
本明細書において具体的に定義しない用語には、本開示および内容を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用する場合、逆に指定されていない限り、次の用語は、示されている意味を有し、次の規則が順守される。
下記で定義する基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数が多くの場合に、基に先行して指定されており、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。

一般に、ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃなどの単一の基では、当業者は、分子へのラジカル結合点（複数可）を基自体の自由原子価から知ることができる。２個以上のサブ基を含む結合基では、最後に挙げられているサブ基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、そのＣ_1-3−アルキル基が、その置換基が結合している核または基に結合している。
本発明の化合物が、化学名の形態で、かつ式として示されている場合に、何らかの矛盾がある場合には、式を優先することとする。定義されているとおりの核分子に接続される結合を示すために、アステリスクを、サブ式において使用することができる。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、次の置換基：

（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）を表す。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、次の基：

を表す。
定義されているとおりの核分子に接続される結合を示すために、アステリスクをサブ式において使用することができる。
次の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることがあり、かつそれぞれの場合に、相互に独立に、上記で示した意味の１つを有する。
「置換（置換されている）」という用語は、本明細書において使用する場合、その指定の原子の通常の価を越えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定の原子上の任意の１個または複数の水素が、指定の群からの選択肢で置き換えられていることを意味する。

本明細書において使用する「予防（prevention）」、「予防（prophylaxis）」、「予防処置（prophylactic treatment）」、または「防止処置（preventive treatment）」という表現は、同意語として、かつ本明細書において上述した状態が発生するリスクを、特に、上記状態または対応する既往歴について高いリスク、例えば、糖尿病もしくは肥満または本明細書において上述した別の障害などの代謝障害が発生する高いリスクを有する患者において低減するという意味で理解されるべきである。したがって、「疾患の予防」という表現は、本明細書において使用する場合、疾患の臨床的発生前の、疾患を発生するリスクのある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生を撲滅することであり、症状または合併症の発生を予防または遅延させるため、かつ関連疾患、状態または障害の発生を予防または遅延させるための活性化合物の投与を含む。上記予防処置の成功は、予防処置を伴わなかった同等の患者個体群と比較しての、この状態についてリスクのある患者個体群内での上記状態の発病率の低下によって統計的に反映される。

「処置（treatment）」または「治療（therapy）」という表現は、顕性、急性または慢性形態で上記状態の１つまたは複数をすでに発症している患者の治療処置を意味し、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法、または状態およびその重要度に応じて、状態を反転もしくは部分的に反転させるか、もしくは適応症の進行を可能な限り遅延させるための原因療法を含む。したがって、「疾患の処置」という表現は、本明細書において使用する場合、疾患、状態または障害を発症している患者の管理およびケアを意味する。処置の目的は、疾患、状態または障害を撲滅することである。処置には、疾患、状態または障害を排除または制御するための、さらには、疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を緩和するための活性化合物の投与が含まれる。

具体的に示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式または名称は、互変異性体、およびそのすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそれらのラセミ体、さらには、別々の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する上述の形態のいずれかの混合物、さらには、その薬学的に許容される塩を含む塩および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば、水和物などのその溶媒和物を包含することとする。
具体的な異性体が具体的に示されていない限り、本発明の化合物のすべての異性体型（特に、すべての立体異性体型、例えば、すべてのキラル、鏡像異性、ジアステレオマーおよびラセミ形態、すべての互変異性およびすべての幾何異性形態）が、本発明で意図されている。明白には、薬理学的により効力があり、かつ／またはより有効である異性体が好ましい。
本発明の化合物が、少なくとも１個の不斉置換炭素原子を含有し、したがって、純粋な鏡像異性体として、または両方の鏡像異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物として単離され得ることは分かるであろう。本発明の化合物の一部が、１個よりも多い不斉中心、すなわち、１個より多い不斉置換炭素または硫黄原子を含有し、したがって、純粋なジアステレオマーとして、またはジアステレオマー混合物として、光学的活性形態またはラセミ形態の両方において、単離され得ることは分かるであろう。

本発明は、例えば、実質的に純粋な形態、富化された形態（例えば、いずれか、またはすべての他の望ましくない鏡像異性体および／またはジアステレオマーを実質的に含有しない）かつ／またはラセミ形態を含む任意の混合比、さらには、その塩での考えられ得るすべての立体異性体、詳細には、本明細書において上述したジアステレオマーおよび鏡像異性体を企図している。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば、対応する混合物を分離することによって、立体化学的に純粋な出発物質を使用することによって、かつ／または立体選択的合成によって得ることができる。ラセミ体を分割することによって、または例えば、光学的に活性な出発物質から出発して合成することによって、かつ／またはキラル試薬を使用することによって、光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野で公知である。

鏡像異性的に純粋な本発明の化合物または中間体は、不斉合成を介して、例えば、公知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー分離または結晶化によって）分離することができる適切なジアステレオマー化合物または中間体の調製およびその後の分離によって、かつ／またはキラル出発物質、キラル触媒またはキラル補助剤などのキラル試薬を使用することによって調製することができる。
さらに、対応するラセミ混合物をキラル固定相でクロマトグラフィー分離することによる方法；または適切な分割剤を使用してラセミ混合物を分割することによる、例えば、光学的に活性な酸または塩基でラセミ化合物のジアステレオマー塩を形成し、その後、塩を分割し、塩から所望の化合物を放出することによる方法；または光学的に活性なキラル補助試薬で対応するラセミ化合物を誘導体化し、その後、ジアステレオマーを分離し、キラル補助基を除去することによる方法；またはラセミ体の動態学的分割（例えば、酵素による分割）による方法；適切な条件下で鏡像異性結晶の複合体からエナンチオ選択的に結晶化させることによる方法；または光学的に活性なキラル補助剤の存在下で適切な溶媒から（分別）結晶化させることによる方法など、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法が、当業者に公知である。

ハロゲンという用語は一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示している。
本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、（ｉ）それを利用可能もしくは活性な形態へと変換する体内での代謝プロセスの後に、その作用を発揮する薬物の不活性形態、または（ｉｉ）それ自体は活性ではないが、薬理学的活性代謝産物をもたらす物質（すなわち、不活性な前駆体）を指す。

「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理学的作用（複数可）を示す前に少なくともいくつかの生体内変換を受ける親化合物または実薬物質の共有結合で結合した誘導体、担体または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝によって切断可能か、または別段に変換可能な基を有し、かつ例えば、血液中での加水分解によって、またはチオエーテル基の場合のように、酸化を介した活性化によって、ｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変換されて親化合物をもたらす。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者容認および服薬遵守の改善、生物学的利用能の改善、長時間の作用持続時間、器官選択性の改善、配合の改善（例えば、ヒドロ溶解性の増大）、および／または副作用（例えば、毒性）の減少を目的として配合される。一般に、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、生物学的活性を有さず、通常の条件下で安定している。それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれるA Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特にVol. 1ならびにpp. 172-178およびpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987において記載されているものなどの当技術分野で公知の方法を使用して、親化合物からプロドラッグを容易に調製することができる。

「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなくヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合い、かつそれらの意図されている使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、さらには、可能な場合には、双性イオン形態を意味する。

「薬学的に許容される」という語句は本明細書において、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために使用される。

本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩の形成によって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらだけに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンフル酸、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸からの塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと共に形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するために有用である上述のもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に「ハロ」という用語が追加されることによって、そのようなアルキルまたはシクロアルキル基は、１個または複数個の水素原子がフッ素、塩素、または臭素、好ましくは、フッ素および塩素（特に好ましいのはフッ素である）のうちから選択されるハロゲン原子によって置き換えられているものとなる。例には、Ｈ₂ＦＣ−、ＨＦ₂Ｃ−、Ｆ₃Ｃ−が含まれる。

式１の化合物は、上述の群から選択される化合物ではないという上述の条件は具体的には、式１の化合物が、欧州特許出願第１３１５４２５６．５号において開示されている下記からなる群から選択される化合物ではないことを意味する。

実施形態
Ｒ¹が、ＣＮで置換されており、かつ
第２の置換基Ｒ^1.1で置換されているフェニルであり、
Ｒ^1.1が、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ
−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＳＯ−ＣＨ₃からなる群から選択され、
Ｒ²が、Ｒ^2.1で置換されているフェニルであり、
Ｒ^2.1が、
ＣＦ₃およびＣＨＦ₂からなる群から選択され、
Ｒ³が、
ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ¹が、ＣＮで置換されており、かつ
第２の置換基Ｒ^1.1で置換されているフェニルであり、
Ｒ^1.1が、−ＣＨ₂ＯＨである、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

化合物１．ａ〜１．ｈ：

からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

式１の立体配置が、式１’

である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

化合物１．ａ’〜１．ｈ’：

からなる群から選択される、上記式１’の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ^1.1が、Ｒ^1.1.aであり、
Ｒ^1.1.aが、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＯＨ、
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＳＯ−ＣＨ₃
からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ^1.1が、Ｒ^1.1.bであり、
Ｒ^1.1.bが、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＳＯ−ＣＨ₃
からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ^1.1が、Ｒ^1.1.bであり、
Ｒ^1.1.bが、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₃、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＣＨ₃、−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＳＯ−ＣＨ₃
からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ^1.1が、Ｒ^1.1.cであり、
Ｒ^1.1.cが、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＳＯ−ＣＨ₃
からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ^1.1が、Ｒ^1.1.cであり、
Ｒ^1.1.cが、
−ＣＨ₂ＯＨ、−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ
−ＳＯ₂−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＳＯ−ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＳＯ−ＣＨ₃
からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ²が、Ｒ^2.aであり、
Ｒ^2.aが、フェニルまたはピリジルであり、各環が、Ｒ^2.1で置換されており、
Ｒ^2.1が、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＢｒおよびＣｌからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ²が、Ｒ^2.bであり、
Ｒ^2.bが、Ｒ^2.1で置換されているフェニルであり、
Ｒ^2.1が、ＣＦ₃およびＣＨＦ₂からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ²が、Ｒ^2.cであり、
Ｒ^2.cが、Ｒ^2.1で置換されているピリジルであり、
Ｒ^2.1が、ＣＦ₃およびＣＨＦ₂からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ^2.1が、ＣＦ₃である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ^2.1が、ＣＨＦ₂である、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

Ｒ³が、Ｒ^3.aであり、
Ｒ^3.aが、
Ｈ、ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨおよび−ＣＨ₂−オキセタンからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ³が、Ｒ^3.bであり、
Ｒ^3.bが、
Ｈ、ＣＨ₃、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃、および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ³が、Ｒ^3.cであり、
Ｒ^3.cが、
ＨおよびＣＨ₃からなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

例Ａ．１Ａ、Ａ．２、Ａ．３、Ｂ．１．２Ｂ、Ｂ．１．３Ａ、Ｃ．１Ｂ、Ｃ．２Ａ、Ｃ５．１、Ｃ．５．２、Ｄ．１Ａ、Ｄ．３Ｂ、Ｄ．４．１Ａ、Ｄ．４．４、Ｄ．４．５およびＤ．５Ａからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
例Ａ．２、Ａ．３、Ｂ．１．２Ｂ、Ｂ．１．３Ａ、Ｃ．１Ｂ、Ｃ．２Ａ、Ｃ５．１、Ｃ．５．２、Ｄ．１Ａ、Ｄ．３Ｂ、Ｄ．４．１Ａ、Ｄ．４．４、Ｄ．４．５およびＤ．５Ａからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
例Ａ．１Ａ、Ａ．３、Ｂ．１．２Ｂ、Ｂ．１．３Ａ、Ｃ．１Ｂ、Ｃ．２Ａ、Ｃ５．１、Ｃ．５．２、Ｄ．４．１Ａ、Ｄ．４．５およびＤ．５Ａからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。

例Ａ．３、Ｂ．１．２Ｂ、Ｂ．１．３Ａ、Ｃ．１Ｂ、Ｃ．２Ａ、Ｃ５．１、Ｃ．５．２、Ｄ．４．１Ａ、Ｄ．４．５およびＤ．５Ａからなる群から選択される、上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩が具体化される。
Ｒ¹、Ｒ^1.1、Ｒ^1.1.a、Ｒ^1.1.b、Ｒ^1.1.c、Ｒ²、Ｒ^2.a、Ｒ^2.b、Ｒ^2.c、Ｒ^2.1、Ｒ³、Ｒ^3.a、Ｒ^3.bおよびＲ^3.cの定義のいずれも相互に、相互に組み合わせることができる。

本発明の別の実施形態は、医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症ならびに関節リウマチを処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、非嚢胞性線維症性（non-cyctic fibrosis）気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）およびアルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）を処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝臓脂肪症を処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置するための医薬品として使用するための上記式１の化合物である。

本発明のさらなる実施形態は、１種または複数の上記式１の化合物またはその薬学的に活性な塩を含有する医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、好中球エラスターゼ阻害薬が治療ベネフィットを有する疾患を処置または予防する方法であって、上記式１の化合物の治療的または予防的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法である。
本発明のさらなる実施形態は、上記式１の化合物に加えて、ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬からなる群から選択される１種の薬学的に活性な化合物を含有し、ただし、２種または３種の活性物質の組み合わせを含有してもよい医薬組成物である。

調製
当業者に知られていて、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、本発明による化合物およびそれらの中間体を得ることができる。好ましくは、化合物を、本明細書において下記でさらに十分に説明する調製方法に類似の様式で、特に、実験セクションにおいて記載するとおりに得る。場合によっては、反応ステップを実施する順序は変えてもよい。当業者に知られてはいるが、本明細書において詳細には記載していない反応方法の変異型も使用することができる。本発明による化合物を調製するための一般プロセスは、次のスキームを研究することで当業者には明らかになるであろう。出発物質は、市販されているか、または文献もしくは本明細書において記載されている方法によって調製することができるか、または類似または同様の手法において調製することができる。慣用の保護基を使用して、出発物質または中間体中の任意の官能基を保護することができる。これらの保護基を、反応シークエンス内の適切な段階で、当業者が熟知する方法を使用して再び切断することができる。

本発明の化合物ＶＩには、スキーム１に図示されている合成経路を使用してアクセスすることができる；Ｒ^I、Ｒ^E.1、Ｒ^E.2は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。

スキーム１

中間体ＩＩ（ステップＡ、中間体Ｉ→中間体ＩＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378)またはPL2004/369318において記載されているとおりに、強ブレンステッド酸またはルイス酸、例えば、硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素の存在下で、溶媒を含まずに溶融物として、またはベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、クロロホルム、無水酢酸またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、脂肪族または芳香族アルデヒドＩを、カルバミン酸エステル、例えば、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル（ウレタン）またはカルバミン酸ベンジルと共に加熱することによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から１６０℃、またはそれぞれ、溶媒の沸点の間である。好ましくは、反応を、反応物としての溶融カルバミン酸エチルおよび触媒量の濃硫酸で、１４０〜１６０℃の温度で、いずれの追加の溶媒も含まずに行う。

塩素化（ステップＢ、中間体ＩＩ→中間体ＩＩＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) and Sinitsa et al. (J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107)において記載されているとおり、有機溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン中で、中間体ＩＩを、塩素化剤、例えば、五塩化リン、塩化ホスホリルまたは塩化スルフリルと一緒に加熱することによって行うことができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、５０℃から１５０℃の間である。

別法では、中間体ＩＩＩは、Jochims et al. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)において記載されているとおり、例えば、臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して脂肪族イソシアン酸エステル、例えば、イソシアン酸ベンジルをα−ハロゲン化することによって調製することができる。イソシアン酸エステルは、米国特許第６２０７６６５号およびCharalambides et al. (Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044)おいて記載されているとおり、アミン前駆体をホスゲンと反応させることによって合成することができる。
中間体Ｖ（ステップＣ、中間体ＩＶ→中間体Ｖ）は、Chen et al. (Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510)およびTietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973)において記載されているとおり、触媒、例えば、トリフリン酸イッテルビウム［Ｙｂ（ＯＴｆ）₃］または酸、例えば、塩化水素、酢酸、またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、場合により溶媒、例えば、水、酢酸、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン中で、シクロペンタン−１，３−ジオン（ＩＶ）および脂肪族または芳香族アミンを反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から１２０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

別法では、中間体Ｖは、Scott et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955)において記載されているとおり、適切な溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン中での還流下、水を共沸除去しながら、１，３−ジカルボニル化合物を脂肪族または芳香族アミンと直接縮合させることによって調製することができる。別法では、中間体Ｖは、Mariano et al. (J. Org. Chem. 1984, 49, 220-228)において記載されているとおりに、脂肪族または芳香族アミンを、シクロペンタン−１，３−ジオンから調製することができる３−クロロ−２−シクロペンテン−１−オンと反応させることによって調製することができる。

本発明による化合物（ステップＤ、中間体ＩＩＩ→本発明の化合物ＶＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378), Vovk et al. (Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 709-715)およびKushnir et al. (Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732)において記載されているとおり、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンまたはトルエン中で、中間体ＩＩＩを中間体Ｖと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間である。
本発明による化合物ＶＩＩには、スキーム２に図示されている合成経路を介してアクセスすることができる；Ｒ^E.1、Ｒ^E.2、Ｒ^E.3は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。

スキーム２

本発明の化合物ＶＩＩ（ステップＥ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物ＶＩＩ、Ｒ^E.3＝アルキルまたは置換アルキル）は、ＷＯ０４０２４７００において記載されているとおりに、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、オルガノリチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはトルエン中で、本発明の化合物ＶＩをアルキル化剤、例えば、硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、アルキルハロゲン化物、例えば、ヨウ化メチルまたはスルホン酸アルキル、例えば、トシル酸ベンジルと反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間である。

本発明による化合物ＸＩＩＩには、スキーム３に図示されている合成経路を介してアクセスすることができる；Ｒ^III、Ｒ^IV、Ｒ^E.1、Ｒ^E.2は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。

スキーム３

４−ニトロフェニルカルバマート中間体ＸＩＩ（ステップＫ、本発明の化合物ＶＩ→中間体ＸＩＩ）は、ＷＯ０９０８０１９９において記載されているとおりに、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で、場合により、触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、本発明の化合物ＶＩをクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

本発明の化合物ＸＩＩＩ（ステップＬ、４−ニトロフェニルカルバマート中間体ＸＩＩ→本発明の化合物ＸＩＩＩ）は、ＷＯ０９０８０１９９において記載されているとおりに、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で中間体ＸＩＩをアミンＲ^IIIＮＨ₂またはＲ^IIIＲ^IVＮＨと反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。
スキーム１に図示されている合成経路に加えて、本発明の化合物ＶＩにはまた、スキーム４に図示されている合成経路を使用してアクセスすることができ、Ｒ^E.1、Ｒ^E.2は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。

スキーム４

中間体ＸＶ（ステップＯ、中間体Ｉ→中間体ＸＶ）は、Best et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196)またはYang et al. (Org. Synth. 2009, 86, 11-17)において記載されているとおり、適切な酸、例えば、ギ酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノールまたは溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフランおよび水中で、芳香族アルデヒドＩを適切なスルフィン酸塩、例えば、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムおよび適切なカルバミン酸エステル、例えば、カルバミン酸メチルまたはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによって調製することができる。別法では、Reingruber et al. (Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1019-1024)またはWO06136305において記載されているとおり、適切なルイス酸、例えば、塩化トリメチルシリルを酸として使用することができ、かつアセトニトリルまたはトルエンを溶媒として使用することができる。反応を１〜６日以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

中間体ＸＶＩ（ステップＰ、中間体ＸＶ→中間体ＸＶＩ）は、本発明の化合物ＶＩ（スキーム１、ステップＤ、中間体ＩＩＩ→本発明の化合物ＶＩ）を調製するために記載した方法と同様に、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中で、中間体ＸＶを中間体Ｖと反応させることによって調製することができる。反応を１〜２４時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。

中間体ＸＶＩＩ（ステップＱ、中間体ＸＶＩ→中間体ＸＶＩＩ）は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で、中間体ＸＶＩを適切な酸、例えば、塩化水素と反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間の間で行う。好ましい反応温度は、０℃から室温の間であり、最も好ましくは室温である。

本発明の化合物ＶＩ（ステップＲ、中間体ＸＶＩＩ→本発明の化合物ＶＩ）は、Csuetoertoeki et al. (Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571)またはＷＯ１１０４２１４５において記載されているとおり、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン中で、中間体ＸＶＩＩを適切な試薬、例えば、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製することができる。反応を１から７２時間の間で行う。好ましい反応温度は、０℃から５０℃の間であり、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物ＸＸには、スキーム５に図示されている合成経路を介してアクセスすることができ；Ｒ^V、Ｒ^E.2、Ｒ^E.3は、本明細書において上記で、かつ本明細書において下記で定義するとおりの意味を有する。

スキーム５

中間体ＸＩＸ（ステップＳ、化合物ＸＶＩＩＩ→化合物ＸＩＸ、Ｒ^E.3＝Ｈまたはアルキル）は、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、オルガノリチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたはトルエン中で、フルオロ中間体ＸＶＩＩＩをチオールＲ^V−ＳＨと反応させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、０℃から１００℃の間である。

本発明の化合物ＸＸは、場合により、金属触媒の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物中で、硫化物中間体ＸＩＸ（ステップＴ、中間体ＸＩＸ→本発明の化合物ＸＸ、Ｒ^E.3＝Ｈまたはアルキル）を酸化剤、例えば、過酸化水素、３−クロロ−過安息香酸、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、尿素−過酸化水素付加物で酸化させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から使用溶媒の沸点の間である。

スルホキシド基を有する本発明の化合物は、場合により、金属触媒、例えば、メチルトリオキソレニウム、ＦｅＣｌ₃、Ｓｃ（ＯＴｆ）₃、チタン（ＩＶ）錯体の存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールエタノール、水またはそれらの混合物中で、対応する硫化物中間体を酸化剤、例えば、過酸化水素、３−クロロ−過安息香酸、過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム塩、水酸化ｔｅｒｔ−ブチル、尿素−過酸化水素付加物で酸化させることによって調製することができる。反応を１〜７２時間以内に行う。好ましい反応温度は、室温から使用溶媒の沸点の間である。
前置き
室温という用語は、約２０℃の温度を示す。通例、¹Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび／または質量スペクトルは、調製された化合物から得ている。示されている保持時間は、次の条件下で測定されている（ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ｓｃＣＯ₂：超臨界二酸化炭素）：

出発物質の合成
次の出発物質を、引用文献において記載されているとおりに調製する：
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン：Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876。

中間体の合成
中間体Ａ．１
｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ステップ１：
［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ギ酸（３．９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−シアノベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃８９８９１−６９−０、３．４１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．６７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で６日間撹拌する。水（１８０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄する。沈殿物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で処理し、混合物を３０分間撹拌する。沈澱物を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量：３．３５ｇ。ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１（臭素同位体パターン）；保持時間ＨＰＬＣ：０．６６分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）。

ステップ２：
｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６０ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ、３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン（２．１６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物に添加する。３０分後に、［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１、３．３５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理し、混合物を１５分間撹拌する。沈殿物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量: 3.18 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 550（臭素同位体パターン）; 保持時間HPLC: 0.73分 (X012_S01).

中間体Ａ．２

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−ブロモ−ベンゾニトリルヒドロクロリド
１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、１５．２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸エステル（中間体Ａ．１、６．７１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却する。沈殿物を濾過し、冷アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量: 5.90g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 450（臭素同位体パターン）; 保持時間HPLC: 1.17分 (V011_S01).

中間体Ａ．３

３−ブロモ−４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

トリエチルアミン（４．１１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２９０ｍＬ）中の４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−ブロモ−ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体Ａ．２、２８．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。水（１．５Ｌ）を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 24.5 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 476（臭素同位体パターン）; 保持時間HPLC: 1.11分 (V011_S01).

中間体Ａ．４

３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

ヨウ化メチル（３．６１ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の混合物３−ブロモ−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（中間体Ａ．３、２３．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０．５ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。収量: 24.0 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 490（臭素同位体パターン）; 保持時間HPLC: 1.18分 (V011_S01).

中間体Ａ．５

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル

３−ブロモ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体Ａ．４、１１．８５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、１．１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１．３４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．９５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５ｂａｒおよび１００℃で４０時間一酸化炭素で処理する。減圧下で揮発性物質を蒸発させた後に、水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）によって精製する。収量: 8.0. g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 470; 保持時間HPLC: 1.15分 (V011_S01).

中間体Ａ．６

５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸
１，４−ジオキサン（１３５ｍｌ）および水（６７．０ｍＬ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体Ａ．５、６．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１．０３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で９０分間撹拌する。水（２５０ｍＬ）および塩酸（１．０Ｍ、４４ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量: 6.2. g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 456; 保持時間HPLC: 0.63分 (X012_S01).

中間体Ａ．７

３−ホルミル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

デス−マーチンペルヨージナン（２．３６ｇ；５．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（例Ａ．１；２．０５ｇ；４．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）の混合物でクエンチし、相を分離する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）によって精製する。収量: 510 mg; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 440; 保持時間HPLC: 0.63分 (X012_S02).

中間体Ｂ．１

｛（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

中間体Ｂ．１を、中間体Ａ．１について記載した様式と同様の様式で、出発物質として２−ブロモ−４−シアノベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（ＣＡＳ＃１０５９４２−１０−７）に置き換えて調製する。粗製の物質の精製を、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ギ酸）によって行う。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 490; 保持時間HPLC: 1.13分 (Z018_S04).

中間体Ｂ．２

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルヒドロクロリド
中間体Ｂ．２を、中間体Ａ．２について記載した様式と同様の様式で、出発物質として中間体Ａ．１を中間体Ｂ．１に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H-NH₃]⁺ = 373; 保持時間HPLC: 0.81分 (Z018_S04).

中間体Ｂ．３

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル
中間体Ｂ．３を、中間体Ａ．３について記載した様式と同様の様式で、出発物質として中間体Ａ．２を中間体Ｂ．２に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 416; 保持時間HPLC: 0.97分 (Z018_S04).

中間体Ｂ．４

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−ベンゾニトリル

ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％、３２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、３−メルカプト−１−プロパノール（５５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２５分間撹拌する。ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体Ｂ．３、１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、希酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 13 mg. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 488; 保持時間HPLC: 0.93分 (Z018_S04).

次の中間体Ｂ．４．１を、中間体Ｂ．４について記載した様式と同様の様式で、出発物質として３−メルカプト−１−プロパノールを２−メトキシ−エタンチオールに置き換えて調製する。

中間体Ｂ．５

３−フルオロ−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

中間体Ｂ．５を、中間体Ａ．４について記載した様式と同様の様式で、中間体Ａ．３を中間体Ｂ．３に置き換えて調製し、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 430; 保持時間HPLC: 1.02分 (Z018_S04).

中間体Ｂ．６

３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

中間体Ｂ．６を、中間体Ｂ．４について記載した様式と同様の様式で、それぞれ出発物質として中間体Ｂ．３を中間体Ｂ．５に、かつ３−メルカプト−１−プロパノールを２−メルカプトエタノールに置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 488; 保持時間HPLC: 0.97分 (Z018_S04).

次の中間体Ｂ．６．１およびＢ．６．２を、中間体Ｂ．６について記載した様式と類似の様式で、それぞれ出発物質として適切なチオールを使用して調製する。

中間体Ｃ．１

４−ホルミル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル
炭酸カリウム（３．８ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（２．０ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメタノラート（１．１７５ｇ；１６．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却する。水を添加し、沈澱物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 1.98 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 178; 保持時間HPLC: 0.73分 (Z011_S03).

中間体Ｃ．２

３−エチルスルファニル−４−ホルミル−ベンゾニトリル
中間体Ｃ．２を、中間体Ｃ．１について記載した様式と同様の様式で、ナトリウムチオメタノラートをナトリウムチオエタノラートに置き換えて調製する（反応温度５０℃）。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 192; 保持時間HPLC: 0.81分 (Z011_S03).

中間体Ｃ．３
｛（４−シアノ−２−メチルスルファニル−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

中間体Ｃ．３を、中間体Ａ．１について記載した様式と同様の様式で、２−ブロモ−４−シアノベンズアルデヒドを４−ホルミル−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．１）に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 518; 保持時間HPLC: 1.14分 (Z017_S04).

中間体Ｃ．４
｛（４−シアノ−２−エチルスルファニル−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

中間体Ｃ．４を、中間体Ａ．１について記載した様式と同様の様式で、２−ブロモ−４−シアノベンズアルデヒドを３−エチルスルファニル−４−ホルミル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．２）に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 532; 保持時間HPLC: 1.19分 (Z018_S04).

中間体Ｃ．５

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド
１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の｛（４−シアノ−２−メチルスルファニル−フェニル）−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｃ．３、４．３ｇ、純度８０％、６．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。沈澱物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。収量: 4.14g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 418; 保持時間HPLC: 0.90分 (Z011_S03).

中間体Ｃ．６

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−エチルスルファニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド
中間体Ｃ．６を、中間体Ｃ．５について記載した様式と同様の様式で、中間体Ｃ．３を中間体Ｃ．４に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 432; 保持時間HPLC: 0.94分 (Z011_S03).

中間体Ｃ．７

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル
トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体Ｃ．５、５７０ｍｇ、純度９０％に基づき１．１３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理する。沈澱物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 460 mg; ESI質量スペクトル: [M+ H]⁺ = 444; 保持時間HPLC: 0.98分 (Z017_S04).

中間体Ｃ．８

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
中間体Ｃ．８を、中間体Ｃ．７について記載した様式と同様の様式で、中間体Ｃ．５を中間体Ｃ．６に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 458; 保持時間HPLC: 1.03分 (Z018_S04).

中間体Ｃ．９

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル

ヨウ化メチル（８３４μＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．７；１．９８１ｇ；４．４６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９１１ｇ、８．９３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｔａｂｌｅｂｏｎｄ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 1.145 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 458; 保持時間HPLC: 1.03分 (Z017_S04).

中間体Ｃ．１０

４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エチルスルファニル−ベンゾニトリル
中間体Ｃ．１０を、中間体Ｃ．９について記載した様式と同様の様式で、中間体Ｃ．７を中間体Ｃ．８に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 472; 保持時間HPLC: 1.09分 (Z018_S04).

中間体Ｃ．１１．１および中間体Ｃ．１１．２

３−メタンスルフィニル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、４６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．９、９３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２種のジアステレオマーを得る。

中間体Ｃ．１１．１：
収量: 46 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間HPLC: 0.94分 (早く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).
中間体Ｃ．１１．２：
収量: 46 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間HPLC: 0.96分 (遅く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).

中間体Ｃ．１２．１および中間体Ｃ．１２．２

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メタンスルフィニル−ベンゾニトリル
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、５１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．７、１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、２種のジアステレオマーを得る。

中間体Ｃ．１２．１：
収量: 35 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 460 ; 保持時間HPLC: 0.90分 (早く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).
中間体Ｃ．１２．２：
収量: 26 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 460; 保持時間HPLC: 0.92分 (遅く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).

中間体Ｃ．１３

４−（４−シアノ−２−エチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．８；１００ｍｇ；純度９０％；０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ；０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に少量ずつ、室温で５時間かけて、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１６０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を添加する。メチルアミン（ＴＨＦ中の１Ｍ；１ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルカルバマート中間体を含有する混合物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 58 mg. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 515; 保持時間HPLC: 1.08分 (Z018_S04).

中間体Ｄ．１

［ベンゼンスルホニル−（４−シアノ−２−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ギ酸（６．２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）および水（２５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（３．０５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（米国特許出願第２０１１／３４４３３号に従って調製、５．４４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４．２７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で４日間撹拌する。水を添加し、沈澱物を濾別し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥する。収量: 5.10 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 451; 保持時間HPLC: 0.59分 (X012_S01).

中間体Ｄ．２

［ベンゼンスルホニル−（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体Ｄ．２を、中間体Ｄ．１について記載した様式と同様の様式で、４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを３−エタンスルホニル−４−ホルミル−ベンゾニトリル（米国特許第２０１１／３４４３３号に従って調製）に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 465; 保持時間HPLC: 1.03分 (Z017_S04).

中間体Ｄ．３

３−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−２−エノン
酢酸（１５．０ｍＬ）中の１．３−シクロペンタンジオン（３．０３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（５．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で、マイクロ波オーブン内で５時間撹拌する。反応混合物をメタノールおよび水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ギ酸）によって精製する。収量: 4.52 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 243; 保持時間HPLC: 0.77分 (Z018_S04).

中間体Ｄ．３．１〜Ｄ．３．４を、中間体Ｄ．３について記載した様式と類似の様式で、それぞれ出発物質として適切なアミンを使用して調製する。

中間体Ｄ．４

｛（４−シアノ−２−メタンスルホニル−フェニル）−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５１５ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ、２−メチルテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シクロペンタ−２−エノン（中間体Ｄ．３、２．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。１０分後に、［ベンゼンスルホニル−（４−シアノ−２−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｄ．１、４．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮する。収量: 6.20 g; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 551; 保持時間HPLC: 1.12分 (Z018_S04).

中間体Ｄ．４．１〜Ｄ．４．５を、中間体Ｄ．４について記載した様式と類似の様式で、次の表に示す出発物質を使用して調製する。

中間体Ｄ．５

４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−メタンスルホニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の｛（４−シアノ−２−メタンスルホニル−フェニル）−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｄ．４、５．２０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、沈澱物を濾別し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥する。収量: 4.40g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 451; 保持時間HPLC: 0.78分 (Z018_S04).

中間体Ｄ．５．１〜Ｄ．５．５を、中間体Ｄ．５について記載した様式と類似の様式で、次の表に示す出発物質を使用して調製する。

中間体Ｄ．６

４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−メタンスルホニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体Ｄ．５、４．７８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を水で処理し、沈澱物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。収量: 3.73 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 477; 保持時間HPLC: 0.90分 (Z018_S04).

中間体Ｄ．６Ａおよび中間体Ｄ．６Ｂ：ラセミ中間体Ｄ．６の鏡像異性体
ラセミ中間体Ｄ．６（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の２０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭアンモニア、４０℃、１２０ｂａｒ背圧）によって分離する。

中間体Ｄ．６Ａ：
収量: 92 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 477; 保持時間: 2.67分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MeOH_NH₃).
中間体Ｄ．６Ｂ：
収量: 96 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 477; 保持時間: 3.03分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MeOH_NH₃).

中間体Ｄ．７

３−（３−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン
シクロペンタン−１，３−ジオン（２．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）アニリン（２．９２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌する。メタノールおよび水を添加し、得られた沈澱物を濾別し、乾燥する。収量: 2.75 g; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 224; 保持時間HPLC: 0.82分 (V012_S01).

中間体Ｄ．８

｛（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−［２−（３−ジフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（３−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン（中間体Ｄ．７；９３６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。３０分後に、［ベンゼンスルホニル−（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｄ．２、１．５０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量: 2.35 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 546; 保持時間HPLC: 1.14分 (Z017_S04).

中間体Ｄ．９

４−｛アミノ−［２−（３−ジフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド
１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）中の｛（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−［２−（３−ジフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｄ．８、２．３５ｇ、純度７５％、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷浴中で冷却する。沈澱物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥する。収量: 1.52 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 446; 保持時間HPLC: 0.86分 (Z017_S04).

中間体Ｅ．１

ジエチル（４−ブロモ−２−メチルスルホニル）フェニル）メチレンジカルバマート
塩化カルシウムを充填された乾燥管および窒素用の入口を備えた三つ口丸底フラスコ内で、４−ブロモ−２−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド（４．５０ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）およびカルバミン酸エチル（３．３５ｇ、３７．６３ｍｍｏｌ）を１４５℃で５時間加熱する。フラスコを窒素流でパージしながら、濃硫酸（約２００μＬ、約３ｍｍｏｌ）を一滴ずつゆっくり添加する。７時間後に、固化した反応混合物を室温に冷却し、破砕し、水と十分に混合し、乾燥する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９５：５への勾配）によって精製する。収量: 5.05 g; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 423 (臭素の同位体パターン); 保持時間HPLC: 0.77分 (Z011_S03).

中間体Ｅ．２
４−（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−２，５−ジオン

ステップ１：
４−ブロモ−１−（クロロ（イソシアナト）メチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
五塩化リン（５．４７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のジエチル（４−ブロモ−２−メチルスルホニル）フェニル）メチレンジカルバマート（中間体Ｅ．１、５．０５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流状態で３時間加熱する。トルエンを減圧下で蒸発させ、次いで、混合物を減圧下で蒸留することによって精製する（約１６０℃、０．１ｍｂａｒ）。収量：９４５ｍｇ。

ステップ２：
４−（４−ブロモ−２−メタンスルホニル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−２，５−ジオン
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロペンタ−２−エノン（２３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（クロロ（イソシアナト）メチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（ステップ１、９４５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を還流状態で終夜加熱し、次いで、減圧下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ギ酸）によって精製する。収量: 110 mg; ESI質量スペクトル: [M+ H]⁺ = 529 (臭素の同位体パターン); 保持時間HPLC: 1.21分 (Z017_S04).

中間体Ｅ．３

４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−２，５−ジオン（中間体Ｅ．２、１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、２１μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で終夜加熱し、次いで、室温に冷却する。水を添加し、混合物を濾過する。沈澱物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配、８：２から３：７へ）によって精製する。収量: 40 mg; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 476; 保持時間HPLC: 0.94分 (Z017_S04).

中間体Ｅ．３Ａおよび中間体Ｅ．３Ｂ：中間体Ｅ．３の鏡像異性体
ラセミ４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（中間体Ｅ．３、１．８２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の１５％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、１２０ｂａｒ背圧）によって分離する。

中間体Ｅ．３Ａ：
収量 620 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 476; 保持時間: 2.52分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MeOH_DEA).
中間体Ｅ．３Ｂ：
収量 554 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 476; 保持時間: 2.78分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MeOH_DEA).

中間体Ｅ．４

酢酸２−［４−（４−シアノ−２−メタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−イル］−エチルエステル
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（中間体Ｅ．３、３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（０．２０ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３日間撹拌する。反応混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 104 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 562; 保持時間HPLC: 1.03分 (Z018_S04).

例の合成
（例Ａ．１）

３−ヒドロキシメチル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０．５ｍｌ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸（中間体Ａ．６；７００ｍｇ；１．５３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７４ｍｇ；１．６９１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、５℃に冷却する。５℃から１０℃の間の温度を維持しながら、水（１．４ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（８７ｍｇ；２．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を４５分間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチする。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９５：５→７５：２５）によって精製する。収量: 390 mg; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 442; 保持時間HPLC: 0.61分 (X012_S02).

例Ａ．１ＡおよびＡ．１Ｂ：例Ａ．１の鏡像異性体
例Ａ．１（１２２０ｍｇ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ２中の３０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭアンモニア、流速１０ｍＬ／分；１５０ｂａｒ背圧）によって分離する。
例Ａ．１Ａ：
収量 330 mg; ESI質量スペクトル [M+H]+ = 442; 保持時間: 2.93分 (早く溶出する鏡像体) (I_IC_40_MEOH_NH3).
例Ａ．１Ｂ：
収量 314 mg; ESI質量スペクトル [M+H]+ = 442; 保持時間: 4.54分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IC_40_MEOH_NH3).

（例Ａ．２）

３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−シアノ−２−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル（中間体Ａ．５；４００ｍｇ；０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３Ｍ、６２５μＬ；１．８７５ｍｍｏｌ）を滴下で０℃で添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでクエンチする。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 90 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 470; 保持時間HPLC: 0.69分 (X012_S02).

（例Ａ．３）

３−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（３Ｍ、０．２３９ｍＬ；０．７１７ｍｍｏｌ）を５℃で、ジエチルエーテル（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の３−ホルミル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（中間体Ａ．７、３００ｍｇ；０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を０℃で１５分間、および室温で１時間撹拌する。ｐＨが酸性になるまで、水および１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加する。酢酸エチルを添加し、相を分離する。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（最初の実行：ジクロロメタン／メタノール ９８：２、第二の実行：シクロヘキサン／酢酸エチル ２：８）によって精製する。収量: 112 mg; ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 456; 保持時間HPLC: 0.62分 (X012_S02).

（例Ｂ．１）

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−ベンゾニトリル
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−（３−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−ベンゾニトリル（中間体Ｂ．４、１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 5 mg. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 520; 保持時間HPLC: 0.93分 (Z018_S04).

次の例Ｂ．１．１〜Ｂ．１．４を、例Ｂ．１について記載した様式と類似の様式で、次の表に示す出発物質を使用して調製する。

例Ｂ．１．２Ａおよび例Ｂ．１．２Ｂ：例Ｂ．１．２の鏡像異性体
例Ｂ．１．２（１４２ｍｇ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の２０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ₃、流速１０ｍＬ／分、１２０ｂａｒ背圧、４０℃）によって分離する。
例Ｂ．１．２Ａ：
収量 65 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 520; 保持時間: 2.15分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MEOH_NH3).
例Ｂ．１．２Ｂ：
収量 63 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 520; 保持時間: 2.77分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MEOH_NH3).
好中球エラスターゼに結合した例Ｂ．１．２ＢのＸ線構造によって、次の構造およびアステリスクでマークされた炭素での立体配置が明らかになった：

例Ｂ．１．３Ａおよび例Ｂ．１．３Ｂ：例Ｂ．１．３の鏡像異性体
例Ｂ．１．３（１２０ｍｇ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の１５％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ₃、流速６０ｍＬ／分、１５０ｂａｒ背圧、４０℃）によって分離する。
例Ｂ．１．３Ａ：
収量 60 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 534; 保持時間: 2.03分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MEOH_NH3).
例Ｂ．１．３Ｂ：
収量 54 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 534; 保持時間: 2.27分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MEOH_NH3).

例Ｃ．１Ａおよび例Ｃ．１Ｂ：中間体Ｃ．１１．１の鏡像異性体
中間体Ｃ．１１．１（初期に溶離するジアステレオマー、４９０ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の２０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ₃、流速１０ｍＬ／分、１２０ｂａｒ背圧）によって分離する。
例Ｃ．１Ａ：
収量 167 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間: 2.83分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MEOH_NH3).
例Ｃ．１Ｂ：
収量 170 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間: 3.25分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MEOH_NH3).
好中球エラスターゼに結合した例Ｃ．１ＢのＸ線構造によって、次の構造およびアステリスクでマークされた炭素での立体配置が明らかになった：
例Ｃ．１Ｂ

例Ｃ．２Ａおよび例Ｃ．２Ｂ：中間体Ｃ．１１．２の鏡像異性体
中間体Ｃ．１１．２（後期に溶離するジアステレオマー、３１７ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、超臨界ＣＯ₂中の２０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ₃、流速６０ｍＬ／分、１５０ｂａｒ背圧）によって分離する。
例Ｃ．２Ａ
収量 126 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間: 1.58分 (早く溶出する鏡像体) (I_IA_20_MEOH_NH3).
例Ｃ．２Ｂ
収量 126 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間: 2.33分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IA_20_MEOH_NH3).
好中球エラスターゼに結合した例Ｃ．２ＡのＸ線構造によって、次の構造およびアステリスクでマークされた炭素での立体配置が明らかになった：
（例Ｃ．２Ａ）

したがって、例Ｃ．１Ｂおよび例Ｃ．２Ａは、アステリスクでマークされた炭素では同じ立体配置を有し、かつ硫黄原子の立体配置に関しては異なる。したがって、例Ｃ．１Ｂおよび例Ｃ．２Ａはジアステレオマーである。

（例Ｃ．３）

４−（４−シアノ−２−メタンスルフィニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸エチルアミド

アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メタンスルフィニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．１２．２、後期溶離ジアステレオマー、２６ｍｇ；０．０５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ；０．２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１２．６ｍｇ；０．０６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５時間撹拌する。エチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ；１１４μＬ；０．２２８ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルカルバマート中間体を含有する反応混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 4 mg. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 531; 保持時間HPLC: 1.02分 (Z018_S04).

（例Ｃ．４．１および例Ｃ．４．２）

４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルフィニル−ベンゾニトリル

３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、４５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．８、１０６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２種のジアステレオマーを得る。
例Ｃ．４．１：
収量: 15 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間HPLC: 0.91分 (早く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).
例Ｃ．４．２：
収量: 32 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 474; 保持時間HPLC: 0.93分 (遅く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).

（例Ｃ．５．１および例Ｃ．５．２）

３−エタンスルフィニル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エチルスルファニル−ベンゾニトリル（中間体Ｃ．１０、５３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、２種のジアステレオマーを得る。
例Ｃ．５．１：
収量: 26 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺= 488 ; 保持時間HPLC: 0.96分 (早く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).
例Ｃ．５．２：
収量: 17 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 488; 保持時間HPLC: 0.97分 (遅く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).

（例Ｃ．６．１および例Ｃ．６．２）

４−（４−シアノ−２−エタンスルフィニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド

３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−エチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド（中間体Ｃ．１３、５８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ ＴＦＡ）によって精製して、２種のジアステレオマーを得る。
例Ｃ．６．１：
収量: 7 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 531; 保持時間HPLC: 0.98分 (早く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).
例Ｃ．６．２：
収量: 15 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 531; 保持時間HPLC: 1.00分 (遅く溶出するジアステレオマー) (Z018_S04).

（例Ｄ．１Ａ）

（鏡像異性体１）
３−メタンスルホニル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゾニトリル（中間体Ｄ．６Ａ、初期溶離鏡像異性体、９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中のヨウ化メチルの溶液（ｃ＝２ｍｏｌ／Ｌ、１１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。氷を反応混合物に添加し、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 54 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 491; 保持時間HPLC: 0.98分 (Z018_S04).出発物質が鏡像異性的に純粋であるので、例Ｄ．１Ａは、鏡像異性的に純粋であり、出発物質と同じ立体配置を有すると推定される。

（例Ｄ．１Ｂ）

（鏡像異性体２）
３−メタンスルホニル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

例Ｄ．１Ｂを、例Ｄ．１Ａについて記載した様式と類似の様式で、出発物質として中間体Ｄ．６Ａ（初期溶離鏡像異性体）を中間体Ｄ．６Ｂ（後期溶離鏡像異性体）に置き換えて調製する。ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 491; 保持時間HPLC: 0.98分 (Z018_S04).例Ｄ．１Ｂは、例Ｄ．１Ａの鏡像異性体である。出発物質が鏡像異性的に純粋であるので、例Ｄ．１Ｂは、鏡像異性的に純粋であり、出発物質と同じ立体配置を有すると推定される。

（例Ｄ．２）

４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル

アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の４−｛アミノ−［５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体Ｄ．５．１、７０６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ギ酸）によって精製する。収量: 562 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 491; 保持時間HPLC: 0.94分 (Z018_S04).

例Ｄ．２．１〜Ｄ．２．４を、例Ｄ．２について記載した様式と類似の様式で、それぞれ次の表に示されている出発物質を使用して調製する。

（例Ｄ．３）

３−エタンスルホニル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中のヨウ化メチルの溶液（ｃ＝２ｍｏｌ／Ｌ、９７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（例Ｄ．２、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 63 mg. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 505; 保持時間HPLC: 1.02分 (Z018_S04).

例Ｄ．３Ａおよび例Ｄ．３Ｂ：例Ｄ．３の鏡像異性体
ラセミの３−エタンスルホニル−４−［３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（例Ｄ．３、１０４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の３０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ₃、４０℃、１２０ｂａｒ背圧）によって分離する。
例Ｄ．３Ａ：
収量 45 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 505; 保持時間: 1.94分 (早く溶出する鏡像体) (I_IC_30_MeOH_NH₃).
例Ｄ．３Ｂ：
収量 47 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 505; 保持時間: 2.36分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IC_30_MeOH_NH₃).

例Ｄ．３．１〜Ｄ．３．４を、例Ｄ．３について記載した様式と類似の様式で、それぞれ次の表に示されている出発物質を使用して調製する。

（例Ｄ．４）

４−（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の４−［２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（例Ｄ．２、８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ニトロクロロギ酸フェニル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌する。メチルアミン（ｃ＝２ ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルカルバマート中間体を含有する混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 43 mg. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 548; 保持時間HPLC: 0.99分 (Z018_S04).

例Ｄ．４．１〜Ｄ．４．１０を、例Ｄ．４について記載した様式と類似の様式で、それぞれ次の表に示されている出発物質を使用して調製する。

例Ｄ．４．１Ａおよび例Ｄ．４．１Ｂ：例Ｄ．４．１の鏡像異性体
ラセミの４−（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸エチルアミド（例Ｄ．４．１、１２７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の２５％ＭｅＯＨ、４０℃、１２０ｂａｒ背圧）によって分離する。
例Ｄ．４．１Ａ：
収量 56 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 562; 保持時間: 1.51分 (早く溶出する鏡像体) (I_IA_25_MeOH_NH₃).
例Ｄ．４．１Ｂ：
収量 54 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 562; 保持時間: 2.59分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IC_25_MeOH_NH₃).

（例Ｄ．５）

４−［１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル

トリエチルアミン（２３８μＬ、１．６９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−｛アミノ−［２−（３−ジフルオロメチル−フェニルアミノ）−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル］−メチル｝−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体Ｄ．９、１．５１６ｇ、純度９０％、２．８３１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（５５１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理する。沈澱物を濾過し、乾燥する。収量: 1.24 g. ESI質量スペクトル: [M+H]⁺ = 472; 保持時間HPLC: 0.92分 (Z017_S04).

例Ｄ．５Ａおよび例Ｄ．５Ｂ：例Ｄ．５の鏡像異性体
ラセミの４−［１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（例Ｄ．５、４９０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｕｘ Ｃ１、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ、流速２１ｍＬ／分）によって分離する。
例Ｄ．５Ａ：
収量 262 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 472; 保持時間: 2.95分 (早く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MeOH_NH₃).
例Ｄ．５Ｂ：
収量 223 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 472; 保持時間: 3.66分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IB_20_MeOH_NH₃).

（例Ｄ．６）

４−［１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル

ヨウ化メチル（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（例Ｄ．５、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 36 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 486; 保持時間HPLC: 0.79分 (005_CA01).

（例Ｄ．７）

４−（４−シアノ−２−エタンスルホニル−フェニル）−１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−カルボン酸メチルアミド
４−ニトロフェニルクロロホルマート（２３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−［１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−エタンスルホニル−ベンゾニトリル（例Ｄ．５；５０ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７２μＬ；０．４２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。４−ニトロフェニルクロロホルマート（２３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間撹拌する。メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１５９μＬ；０．３１８ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルカルバマート中間体を含有する混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（安定な結合、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 32 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 529; 保持時間HPLC 0.98分 (Z017_S04).

（例Ｅ．１）

４−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゾニトリル

酢酸２−［４−（４−シアノ−２−メタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−シクロペンタピリミジン−３−イル］−エチルエステル（中間体Ｅ．４、４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）と共に６０℃で終夜撹拌し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリルおよび水と共に２時間撹拌し（→トリフルオロ酢酸エステルの加水分解）、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 17 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 520; 保持時間HPLC: 0.96分 (Z018_S04).

（例Ｅ．２）

（鏡像異性体）
４−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−ベンゾニトリル

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（中間体Ｅ．３Ａ、初期溶離鏡像異性体、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモ−１−プロパノール（５５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を氷水で処理し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 40 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 534; 保持時間HPLC: 0.97分 (Z018_S04).出発物質が鏡像異性的に純粋であるので、例Ｅ．２は、鏡像異性的に純粋であり、出発物質と同じ立体配置を有すると推定される。

（例Ｅ．３）

３−メタンスルホニル−４−［３−オキセタン−３−イルメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（中間体Ｅ．３、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモメチル−オキセタン（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を氷水で処理し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ₁₈、水中のアセトニトリルの勾配、０．１％ＴＦＡ）によって精製する。収量: 55 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 546; 保持時間HPLC: 1.01分 (Z018_S04).

例Ｅ．３Ａおよび例Ｅ．３Ｂ：例Ｅ．３の鏡像異性体
ラセミの３−メタンスルホニル−４−［３−オキセタン−３−イルメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル（例Ｅ．３、５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラル相での分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ₂中の３０％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ ＮＨ₃、４０℃、１２０ｂａｒ背圧）によって分離する。
例Ｅ．３Ａ：
収量 11 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 546; 保持時間: 4.12分 (早く溶出する鏡像体) (I_IC_30_MeOH_NH₃).
例Ｅ．３Ｂ：
収量 11 mg; ESI質量スペクトル [M+H]⁺ = 546; 保持時間: 4.66分 (遅く溶出する鏡像体) (I_IC_30_MeOH_NH₃).

薬理学的データ
本発明の他の特徴および利点は、本発明の原理を例によって説明する下記のより詳細な例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：ヒト好中球エラスターゼは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：３２４６８１）から、かつエラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣは、Ｂａｃｈｅｍ（Ｃａｔ．Ｎｏ．：Ｉ−１２７０）から購入した。他の材料はすべて、市販の最高グレードのものであった。

次の緩衝液を使用した：化合物緩衝液：ｐＨ７．５に調節された１００ｍＭトリス、５００ｍＭ ＮａＣｌ；アッセイ緩衝液：０．０１％ＢＳＡを含有する、ｐＨ７．５に調節された１００ｍＭトリス、５００ｍＭＮａＣｌ。
アッセイ条件：試験化合物を、ＤＭＳＯ、続いて、化合物緩衝液中で事前希釈した（最終５％ＤＭＳＯ）。これらの化合物希釈液５μＬを黒色３８４ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．：６００７２７０）内で好中球エラスターゼ１０μｌ（アッセイ緩衝液中９ｎｇ／ｍｌ）と混合し、室温で１５分間インキュベートした。続いて、アッセイ緩衝液中の基質溶液１０μＬを添加し（２５０μＭの最終濃度）、プレートを室温で６０分間インキュベートした。酵素の不活性化の後に、励起波長３８０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで蛍光強度を測定した。
各プレートは、高値対照を有するウェル（ＤＭＳＯ＋酵素＋基質）および低値対照を有するウェル（ＤＭＳＯ＋不活性化酵素＋基質）を含む。可変傾斜（variable slope）と共にシグモイド濃度応答曲線を使用して、ＩＣ₅₀値を推定した。低値の平均を０％とし、高値の平均を１００％とした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のＩＣ₅₀値を表１２において列挙する。

ヒト血漿において好中球エラスターゼ阻害活性を決定するためのアッセイ
健康なヒトドナーからのクエン酸塩添加血をチモサン懸濁液と混合し、室温でインキュベートする。これは、好中球の刺激および血漿への好中球エラスターゼの放出をもたらす。刺激された血液を遠心して、好中球エラスターゼ富化血漿を生成する。
チモサン使用液の調製：
チモサン（１００ｍｇ）を、生理食塩水（０．９％、１０ｍＬ）と混合し、４℃で最高１週間貯蔵する（注：チモサンは、生理食塩水に溶解せず、懸濁液として使用される）。

全血刺激：
単一４５ｍｌ血液サンプルを、クエン酸塩（３．１３％、５ｍＬ）を含有する５０ｍｌ管に採取し、その管を静かに４回反転させる。
血液採取の直後に、チモサン使用液（５ｍＬ）を添加する。
チモサン使用液の添加の後に、管を封止し、静かに混合し、２２℃で１５分間、２０ｒｐｍの振盪機上でインキュベートする。
インキュベーション時間の後に、１０ｍｌアリコットを作製する。
１５ｍｌ管を８００ｇで１５分間、４℃でＪｏｕａｎ遠心分離器内で遠心する。
血漿を採取し、１〜５ｍｌアリコットを作製する。
血漿を−８０℃で貯蔵する。

様々な濃度の好中球エラスターゼ阻害薬を血漿と共にインキュベートする。続いて、ヒト好中球アッセイについて記載した様式と同様の様式で蛍光原基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ−１２７０、基質濃度：２５０μＭ、ｐＨ７．５、２５ｍＭトリス緩衝液、２５０ｍＭ ＮａＣｌ）を使用して、酵素活性を測定する。用量反応曲線を生成して、阻害薬のＥＣ₅₀を計算する。バックグラウンド蛍光を差し引いた後に、ビヒクル対照の蛍光と比較して、試験化合物の存在下での蛍光のパーセンテージを計算することによって、データの分析を行う：好中球エラスターゼ酵素の阻害薬は、１００％対照（阻害なし）および０％対照（完全阻害）の間の値を示すはずである。
上記のヒト血漿アッセイにおける選択化合物のＥＣ₅₀値を表９において列挙する。

ヒト肝臓ミクロソームを用いて代謝安定性を決定するためのアッセイ
試験化合物の代謝分解を、貯留ヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。１時点当たり１００μｌの最終インキュベーション体積は、トリス緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。３７℃での短時間の事前インキュベーション期間の後に、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、種々の時点の後に、アリコットをアセトニトリルに移すことによって停止する。加えて、ＮＡＤＰＨ非依存分解を、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベーションにおいてモニターし、最終時点で停止する。ＮＡＤＰＨ非依存インキュベーション後に残る試験化合物［％］は、パラメーターｃ（対照）（代謝安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを遠心（１０，０００ｇ、５分）によってペレット化する。上清のアリコットをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、親化合物の量についてアッセイする。

半減期（ｔ_1/2 ＩＮＶＩＴＲＯ）を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって決定する。固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）を、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮することによって計算する：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／タンパク質ｍｇ］＝（ｌｎ２／（半減期［分］×タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））×１’０００

上記の代謝安定性アッセイにおける選択化合物の半減期（ｔ_1/2 ＩＮＶＩＴＲＯ）値を表１０において列挙する。

ヒト肝細胞を用いて代謝安定性を決定するためのアッセイ
試験化合物の代謝分解をヒト肝細胞懸濁液においてアッセイする。ヒト肝細胞（典型的には、凍結保存されたもの）を、種血清５％を含有する適切な緩衝液系（例えば、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ変法イーグル培地＋グルカゴン３．５μｇ／５００ｍＬ、インスリン２．５ｍｇ／５００ｍＬおよびヒドロコルチゾン３．７５ｍｇ／５００ｍＬ）中でインキュベートする。インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ₂）中での（典型的には）３０分の事前インキュベーションの後に、試験化合物溶液５μｌ（８０μＭ；培地で１：２５希釈されたＤＭＳＯ中の２ｍＭストック溶液から）を肝細胞懸濁液３９５μｌに添加する（０．２５〜５×１０⁶細胞／ｍＬの範囲、典型的には１×１０⁶細胞／ｍＬの細胞密度；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）。細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、サンプル（２５μｌ）を、０、０．５、１、２、４および６時間目に採取する。サンプルをアセトニトリル中に移し、遠心（５分間）によってペレット化する。上清を新たな９６深型ウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁させる。親化合物の減少をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。

固有クリアランスＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣを次のとおり計算する：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ₀／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃ_last／ｋ）×１’０００／６０
（Ｃ₀：インキュベーションにおける当初濃度［μＭ］、ＣＤ：生細胞の細胞密度［１０⁶細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×ｈ］、ｃ_last：最終データポイントの濃度［μＭ］、ｋ：親減退での回帰線の傾斜［ｈ^-1］）

計算されたｉｎ ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランスを、固有ｉｎ ｖｉｖｏ肝クリアランスに拡大し、肝臓モデル（well stirredモデル）の使用によって、肝ｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）を予期するために使用することができる：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０⁶細胞］×肝細胞性（hepatocellularity）［１０⁶細胞／肝臓ｇ］×肝臓因子［ｇ／体重ｋｇ）／１’０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑ_h［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流［ｍｌ／分／ｋｇ］）
（肝細胞性、ヒト：１２０×１０⁶細胞／肝臓ｇ；肝臓因子、ヒト：２５．７ｇ／体重ｋｇ；血流、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ））
このアッセイに基づき、例Ｃ．２Ａは、３％ヒト肝血流の予測肝臓ｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランスを示す。

ヒトＣＡＣＯ−２細胞を通過しての薬物輸送を決定するためのアッセイ
このアッセイは、細胞膜を通過する化合物の可能性、経口吸収の規模、さらには、化合物が取込みおよび／または排出輸送体によって活性に輸送されるかどうかについての情報を提供する。分極した集密なヒト癌結腸癌腫細胞２（Ｃａｃｏ−２）を通過しての透過率を測定するために、透過性フィルター支持体上で成長させた細胞の単層をｉｎ ｖｉｔｒｏ吸収モデルとして使用する。

Ｃａｃｏ−２単層を通過しての化合物の見掛け透過性係数（ＰＥ）を、頂から基底（ＡＢ）（吸収）および基底から頂（ＢＡ）（分泌）輸送方向で測定（ｐＨ７．２、３７℃）する。ＡＢ透過率（ＰＥＡＢ）は、小腸から血液への薬物吸収を表し、ＢＡ透過率（ＰＥＢＡ）は、受動透過性、さらにはＣａｃｏ−２細胞で発現される排出および取込み輸送体によって媒介される能動輸送機構の両方を介して血液から小腸へ戻る薬物分泌を表す。ＡＢ透過率を、ヒトにおいて既知のｉｎ ｖｉｔｒｏ透過率および経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過率と比較することによって、化合物を透過性／吸収群に割り当てる。両方の輸送方向における同一または同様の透過率は、追加の能動輸送機構に対する受動透過、ベクトル透過ポイントを示す。ＰＥＡＢよりも高いＰＥＢＡは、頂の排出輸送体（Ｐ−ｇｐなど）および／または基底外側取込み輸送体の関与を示唆し；ＰＥＢＡ透過率よりも高いＰＥＡＢは、頂の取込み輸送体（ＰｅｐＴ１など）および／または基底外側排出輸送体（ＭＲＰ３など）の関与を示唆する。能動輸送は、濃度依存的に飽和し得る。

Ｃａｃｏ−２細胞（１〜２×１０⁵細胞／面積ｃｍ²）をフィルターインサート（ＣｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、空孔サイズ０．４μｍ）上に播種し、１０〜２５日間培養する（ＤＭＥＭ）。化合物を、適切な溶媒（ＤＭＳＯ、１〜２０ｍＭストック溶液など）に溶解させる。ストック溶液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、１．１９ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄×７Ｈ₂Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ₂ＰＯ₄×Ｈ₂Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で希釈し、輸送溶液（典型的には、１０μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）を調製する。輸送溶液（ＴＬ）を、頂または基底外側ドナー側に施与して、それぞれＡ−ＢまたはＢ−Ａ透過率を測定する（３つのフィルター反復試験）。レシーバー側は、２％ＢＳＡを補充されたＨＴＰ−４緩衝液を含有する。サンプルを、実験の開始および終了時にトナーから、かつ様々な時間間隔で最高２時間にわたって、レシーバー側から収集して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーションカウントによって濃度を測定する。採取したレシーバー体積を、新たなレシーバー溶液で置き換える。
上記のＣａｃｏ−２薬物輸送アッセイにおける選択化合物の見掛け透過性係数（ＰＥＡＢおよびＰＥＢＡ）を、表１１に列挙する。

水溶解度を決定するためのアッセイ（「ハイスループット法」）
水性緩衝液（ＤＭＳＯ２．５％含有）に溶解する量をアセトニトリル／水（１／１）溶液に溶解する量と比較することによって、化合物の水溶解度を決定する。１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から開始して、アリコットをそれぞれアセトニトリル／水（１／１）およびＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８で希釈する。２４時間の振盪後に、溶液または懸濁液を濾過し、ＬＣ−ＵＶによって分析する。緩衝液に溶解した量を、アセトニトリル／水（１／１）溶液に溶解した量と比較する。溶解性を２．５％のＤＭＳＯ濃度で０．００１から０．１２５ｍｇ／ｍｌまで測定する。化合物の９０％超が緩衝液に溶解すれば、その値を「＞」でマークする。
上記の溶解性アッセイにおける選択化合物の水溶解度を表１２に列挙する。

水溶解度を決定するためのアッセイ（「振盪フラスコ法」）
適切な体積の選択された水性培地（典型的には、０．２５〜１．５ｍｌの範囲）を、既知の量の固体薬物物質（典型的には、０．５〜５．０ｍｇの範囲）を含有する各ウェルに添加することによって、飽和溶液をウェルプレート内で調製する。ウェルを予め規定しておいた時間（典型的には２〜２４時間の範囲）振盪または撹拌し、次いで、適切なフィルター膜（典型的には、空孔サイズ０．４５μｍを有するＰＴＦＥフィルター）を使用して濾過する。最初の数滴の濾液を廃棄することによって、フィルター吸収を回避する。溶解した薬物物質の量を、ＵＶ分光法によって、またはＵＶ検出を伴うＨＰＬＣによって決定する。加えて、ガラス電極ｐＨメーターを使用して、飽和水溶液のｐＨを測定する。表１２中の例は、この溶解性アッセイにおいて、ｐＨ６．８（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）で＞０．０１ｍｇ／ｍＬの溶解性を示す。

シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９阻害を決定するためのアッセイ
試験化合物による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９−アイソエンザイムが触媒するジクロフェナクのヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて、３７℃でアッセイする。すべてのアッセイをロボットシステムで９６ウェルプレート内で実施する。最終インキュベーション体積は２連で、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ジクロフェナク（１０μＭ）を含有し、かつ５種の異なる濃度の試験化合物を含有するか、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭ、その後に連続１：４希釈）。短時間の事前インキュベーションの後に、反応を補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で開始し、インキュベーションを８℃まで冷却し、続いて、１体積のアセトニトリルを添加することによって停止する。インキュベーションをクエンチした後に、内標準溶液、通常は、形成する代謝産物の安定同位体を添加する。分析物（＝形成した代謝産物）および内標準のピーク面積を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。これらのインキュベーションにおいて得られた分析物と内標準とのピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。アッセイ実行のそれぞれの範囲内で、陽性対照阻害薬（スルファフェナゾール）のＩＣ₅₀を決定する。実験のＩＣ₅₀値を、次の式に従って最小二乗回帰によって計算する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ₅₀）×Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝傾斜因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）

反応の阻害が、試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＜試験された最低濃度」（通常＜０．４μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度でも＜５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。例Ａ．１Ａ、例Ｂ．１．２Ｂ、および例Ｃ．２Ａは、このアッセイにおいてＩＣ₅₀値＞５０μＭを示す。

シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９阻害を決定するためのアッセイ
試験化合物による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ８−アイソエンザイムが触媒するメフェニトインのヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。すべてのアッセイを、ロボットシステムで、９６ウェルプレート内で実施する。最終インキュベーション体積は２連で、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）、（Ｓ）−メフェニトイン（７０μＭ）を含有し、かつ５種の異なる濃度の試験化合物を含有するか、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭ、その後に連続１：４希釈）。短時間の事前インキュベーションの後に、反応を補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で開始し、インキュベーションを８℃まで冷却し、続いて、１体積のアセトニトリルを添加することによって停止する。インキュベーションをクエンチした後に、内標準溶液、通常は、形成する代謝産物の安定同位体を添加する。分析物（＝形成した代謝産物）および内標準のピーク面積を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。これらのインキュベーションにおいて得られた分析物と内標準とのピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。アッセイ実行のそれぞれの範囲内で、陽性対照阻害薬（トラニルシプロミン）のＩＣ₅₀を決定する。実験のＩＣ₅₀値を、次の式に従って最小二乗回帰によって計算する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ₅₀）×Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝傾斜因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）

反応の阻害が、試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＜試験された最低濃度」（通常＜０．４μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度でも＜５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。例Ａ．１Ａ、例Ｂ．１．２Ｂ、および例Ｃ．２Ａは、このアッセイにおいてＩＣ₅₀値＞５０μＭを示す。

シトクロムＰ４５０ ２Ｃ８阻害を決定するためのアッセイ
試験化合物による、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ１９−アイソエンザイムが触媒するアモジアキンの脱エチルの阻害を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。すべてのアッセイを、ロボットシステムで、９６ウェルプレート内で実施する。最終インキュベーション体積は２連で、トリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．０５ｍｇ／ｍｌ）、アモジアキン（１μＭ）を含有し、かつ５種の異なる濃度の試験化合物を含有するか、または化合物を含有しない（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭ、その後に連続１：４希釈）。短時間の事前インキュベーションの後に、反応を補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）で開始し、インキュベーションを８℃まで冷却し、続いて、１体積のアセトニトリルを添加することによって停止する。インキュベーションをクエンチした後に、内標準溶液、通常は、形成する代謝産物の安定同位体を添加する。分析物（＝形成した代謝産物）および内標準のピーク面積を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。これらのインキュベーションにおいて得られた分析物と内標準とのピーク面積比を、試験化合物を含有しない対照活性と比較する。アッセイ実行のそれぞれの範囲内で、陽性対照阻害薬（モンテルカスト）のＩＣ₅₀を決定する。実験のＩＣ₅₀値を、次の式に従って最小二乗回帰によって計算する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ₅₀）×Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝傾斜因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）

反応の阻害が、試験化合物の最低濃度ですでに＞５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＜試験された最低濃度」（通常＜０．４μＭ）に割り当てられる。反応の阻害が、試験化合物の最高濃度でも＜５０％であれば、ＩＣ₅₀は、「＞試験された最高濃度」（通常＞５０μＭ）に割り当てられる。例Ａ．１Ａ、例Ｂ．１．２Ｂ、および例Ｃ．２Ａは、このアッセイにおいてＩＣ₅₀値＞５０μＭを示す。

シトクロムＰ４５０誘導を決定するためのアッセイ
代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４の誘導を評価するために、凍結保存されたＨｅｐａＲＧ（登録商標）細胞を、９６ウェル当たり１．０×１０５の密度で播種する。細胞を７２時間平衡化させ、その後、２４時間ごとに試験物を更新しながら４８時間、１０μＭ試験物に曝露する。既知のプロトタイプＣＹＰ３Ａ４誘導因子リファンピシンを、陽性対照として２５μＭの濃度で使用する。曝露の４８時間後に、試験物を含有する培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、その後、ｍＲＮＡを単離した。
計算：
誘導倍率＝（酵素ｍＲＮＡ化合物）／（酵素ｍＲＮＡ溶媒対照）
誘導因子効力＝（化合物倍率）／（リファンピシン倍率）×１００

ｈＥＲＧ阻害を決定するためのアッセイ
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネルの阻害は、Rast, G., & Guth, B.D., Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.vascn.2014.08.001において記載されているとおりに決定することができる。このパッチクランプアッセイにおける選択化合物のｈＥＲＧ阻害を、表１３において列挙する。

併用
一般式１の化合物は、それらだけで使用しても、他の本発明による式１の活性物質と組み合わせてもよい。一般式１の化合物は、他の薬理学的に活性物質と組み合わせてもよい。これらには、β２−アドレナリン受容体−アゴニスト（短時間および長時間作用性）、抗コリン作動性（短時間および長時間作用性）、抗炎症性ステロイド（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイド模倣物質、ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、非受容体型チロシンキナーゼ、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫの阻害薬、ＭＡＰキナーゼ、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰの阻害薬、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害薬など、ｉＮＯＳ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬、ｃＰＬＡ２阻害薬、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害薬またはＦＬＡＰ阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬、ＭＭＰ１２阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、カテプシンＣ（またはＤＰＰＩ／ジペプチジルアミノぺプチダーゼＩ）阻害薬、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ３アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害薬、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン受容体のモジュレーター、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化因子、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害薬、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、インターロイキン１−β変換酵素（ＩＣＥ）阻害薬、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害薬、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘膜調節薬（mucoregulator）、免疫治療薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害薬が含まれるが、２種または３種の活性物質の組み合わせも含まれる。

ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬、特に、カテプシンＣ阻害薬が好ましいが、２種または３種の活性物質の組み合わせ、すなわち：
ベータ模倣物質と、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
抗コリン作動薬と、ベータ模倣物質、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４−アンタゴニスト、
コルチコステロイドと、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４アンタゴニスト、
ＰＤＥ４−阻害薬と、ＣＲＴＨ２阻害薬またはＬＴＤ４−アンタゴニスト
ＣＲＴＨ２阻害薬と、ＬＴＤ４−アンタゴニスト
も好ましい。

医薬組成物
式の化合物を投与するために適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。

例えば、１種または複数の式Ｉによる化合物を公知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって、適切な錠剤を得ることができる。錠剤は、複数の層からなってもよい。

適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、好中球エラスターゼの阻害薬として活性を有し、したがって、下記の処置において使用することができる：
１． 呼吸器：下記を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性の両方で、かつすべての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む）および埃誘発性、ならびに気道応答性亢進の他の原因による喘息を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；原因不明性線維化性肺胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法に併発する線維症ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む鎮咳活動；薬物性鼻炎、および血管神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒、ならびに呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；急性肺損傷；急性呼吸窮迫症候群；

２． 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物−および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加、円形脱毛症、壮年性脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形紅斑；感染性および非感染性の両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
３． 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜が罹患する自己免疫変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
４． 尿生殖器：間質性腎炎および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性膀胱炎ならびにハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎ならびに卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニー病；勃起機能不全（男性および女性の両方）；

５． 同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性同種移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
６． 関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
７． 腫瘍学：転移性疾患および腫瘍再発、ならびに腫瘍随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍を含む一般的な癌、ならびに骨髄が罹患する悪性病変（白血病を含む）ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ増殖系の処置；ならびに
８． 感染症：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザなどのウイルス疾患；結核およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス−カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症などの他の感染症、ならびに
９． 他の疾患：外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤。

本発明は、これらだけに限定されないが、喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧［症］（ＰＡＨ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肥満および関連炎症、例えば、慢性脂肪組織炎症、脂肪炎症、高脂肪食誘発性炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝臓脂肪症の処置および／または予防を含む、好中球エラスターゼの阻害薬の活性が治療ベネフィットを有する疾患および／または状態の予防および／または処置において有用である一般式１の化合物を対象とする。

生物学的活性と医学的適応症との間の相関は、文献、例えば、「Henriksen, P. A. Current Opinion in Hematology (2014), 21(1), 23-28」において記載されている。したがって、本発明は、医薬品としての一般式１の化合物に関する。
本発明のさらなる一態様では、本発明は、上述の疾患および状態を処置または予防するための方法であって、一般式１の化合物の有効量をヒトに投与することを含む方法に関する。

上記疾患および状態を処置するために、治療上有効な用量は一般に、本発明の化合物の投薬当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ；好ましくは、投薬当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であろう。例えば、７０ｋｇのヒトへの投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の１回の投薬当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇであろう。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の通常の用量最適化が必要なことがある。活性成分を、１日１〜６回投与してよい。
実際の薬学的有効量または治療的投薬量はもちろん、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に依存するであろう。いずれの場合も、患者に特有の状態に基づく薬学的に有効な量を送達することができる投薬量および手法で、活性成分を投与する。

Claims (16)

1. 式１の化合物
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は、
   

   

   であり、
   Ｒ²は、
   

   

   であり、かつ
   Ｒ³は、Ｈである、あるいは
   Ｒ¹は、
   

   

   であり、
   Ｒ²は、
   

   

   であり、かつ
   Ｒ³は、ＣＨ₃である、あるいは
   Ｒ¹は、
   

   

   であり、
   Ｒ²は、
   

   

   であり、かつ
   Ｒ³は、ＣＨ₃である）またはその薬学的に許容される塩。
2. 下記式1.a：
   

   

   で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. 下記式1.b：
   

   

   で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. 下記式1.c：
   

   

   で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. 式１の立体配置が、式１’
   

   

   である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. 下記式1.a'：
   

   

   で表される請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. 下記式1.b'：
   

   

   で表される請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. 下記式1.c'：
   

   

   で表される請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. 医薬品の製造における、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
10. 喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症および関節リウマチからなる群から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物を含む、前記医薬組成物。
11. 好中球性疾患、嚢胞性線維症（ＣＦ）、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ＡＮＣＡ関連脈管炎、肺癌、非嚢胞性線維症性気管支拡張症、気腫、慢性気管支炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺高血圧、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）およびアルファ−１−アンチトリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）からなる群から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物を含む、前記医薬組成物。
12. 肥満および関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝および肝臓脂肪症からなる群から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物を含む、前記医薬組成物。
13. 外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）からなる群から選択される疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物を含む、前記医薬組成物。
14. 請求項１から８までのいずれか１項に記載の１種または複数の式１の化合物またはその薬学的活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
15. 好中球エラスターゼ阻害薬が治療ベネフィットを有する疾患を処置または予防するための医薬組成物であって、
    前記疾患が、下記の群：
    喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺臓炎；原因不明性線維化性肺胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗新生物療法に併発する線維症ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む鎮咳活動；薬物性鼻炎、および血管神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒、ならびに呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；急性肺損傷；急性呼吸窮迫症候群；
    乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物−および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加、円形脱毛症、壮年性脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形紅斑；感染性および非感染性の両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
    眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜が罹患する自己免疫変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
    間質性腎炎および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性膀胱炎ならびにハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎ならびに卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニー病；勃起機能不全（男性および女性の両方）；
    同種移植拒絶；または慢性移植片対宿主病；
    関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群；
    前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍、ならびに骨髄が罹患する悪性病変（白血病を含む）ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫；ならびに
    性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザから選択されるウイルス疾患；結核およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病から選択される細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス−カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症から選択される他の感染症；ならびに
    外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤
    から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物の治療的または予防的有効量を含む、前記医薬組成物。
16. 請求項１から８までのいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータ模倣物質、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ阻害薬からなる群から選択される１種の薬学的に活性な化合物を含み、ただし、２種または３種の活性物質の組み合わせを含んでもよい医薬組成物。