BRPI0711169A2 - tetrahidropirrolopiridinadionas e seu uso como inibidores de elastase neutrófilo humano - Google Patents

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BRPI0711169A2
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Harry Finch
Christine Edwards
Elizabeth O'connor
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Abstract

TETRAHIDROPIRROLOPIRIMIDINADIONAS E SEU USO COMO INIBIDORES DE ELASTASE DE NEUTROFILO HUMANO Compostos da fórmula (I) e multímeros dos mesmos são inibidores de atividade de elastase de neutrófilo humano, e utilidade no tratamento, por exemplo, de COPD: em que todos os substituintes são como definido na reivindicação 1.

Description

TETRAHIDROPIRROLOPIRIMIDINADIONAS E SEU USO COMO INIBIDORESDE ELASTASE DE NEUTRÓFILO HUMANO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostosheterociciicos que são 3, 4 , 6, 7-tetrahidro-lH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-2,5-dionas substituídos e seu uso em terapia.
Antecedentes da invenção
Elastase de neutrófilo humano (HNE) é umaproteinase de serina de 32 kDa encontrada nos grânulosazurofílicos de neutrófilos. Tem um papel na degradação deuma ampla gama de proteínas de matriz extracelular,incluindo fibronectina, laminina, proteoglicanos, colágenosdo tipo III e tipo IV, bem como elastina (Bieth, G. emRegulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds.),Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). HNE tem sidoconsiderado há muito tempo como desempenhando um papelimportante em homeostase através de reparo e eliminação detecidos danificados via degradação das proteínasestruturais de tecido. Também é relevante na defesa contrainvasão bacteriana por intermédio de degradação do corpobacteriano. Além de seus efeitos sobre tecidos de matriz,HNE está envolvido na regulação ascendente de expressão degene IL-8 e também induz liberação de IL-8 a partir dascélulas epiteliais do pulmão. Em modelos de animais deDoença Pulmonar Obstrutiva Crônica induzida por exposição àfumaça de fumo tanto inibidores de molécula pequena comoinibidores de proteína de HNE inibem a respostainflamatória e o desenvolvimento de enfisema (Wright, J.L.e outros, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. e outros, Am. J. Respir. Crit. Care Med.2003, 168, 199-207). Desse modo, HNE pode desempenhar umpapel tanto em destruição de matriz como em amplificação derespostas inflamatórias em doenças respiratórias crônicasonde o influxo de neutrófilo é um aspecto característico.Realmente, acredita-se que HNE desempenha um papel emvárias doenças pulmonares, incluindo doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), fibrose cística (CF), síndromede angústia respiratória aguda (ARDS), enfisema pulmonar,pneumonia e fibrose de pulmão. Também está contido emvárias doenças cardiovasculares nas quais a remodelagem detecido está envolvida, por exemplo, em insuficiênciacardíaca e geração de lesão de tecido isquêmico apósinfarto agudo de miocárdio.
COPD é um termo abrangente que inclui trêscondições patológicas diferentes, todas as quais contribuempara limitação de fluxo de ar: bronquite crônica, enfisemae doença de via aérea pequena. Genericamente todas as trêsexistirão em pontos variáveis em pacientes que apresentamCOPD, e todas as três podem ser devido à inflamação mediadapor neutrófilo, como confirmado pelo número aumentado deneutrófilos observados em fluidos de vazamentobroncoalveolar (BAL) de pacientes com COPD (Thompson, A.B.;Daughton, D.; e outros Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140,1527-1537). O principal determinante patogênico em COPD temsido considerado há muito tempo como o equilíbrio deprotease-antiprotease (também conhecido como a "hipótese deelastase: anti-elastase"), na qual um desequilíbrio de HNE eantiproteases endógenas como αΐ-antitripsina (αι-ΑΤ),inibidor de protease de leucócito de secreção (SLPI) e pré-elafina conduz aos vários distúrbios inflamatórios de COPD.Indivíduos que têm uma deficiência genética do inibidor deprotease αΐ-antitripsina desenvolvem enfisema que aumentaem gravidade com o passar do tempo (Laurrell, C.B.;Erikkson, S. Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Umexcesso de HNE é, portanto, destrutivo, levando à quebra demorfologia pulmonar com perda de elasticidade e destruiçãode ligações alveolares de vias aéreas no pulmão (enfisema)enquanto aumenta simultaneamente permeabilidademicrovascular e hipersecreção de muco (bronquite crônica).
Ligantes multiméricos consistem em múltiplosdomínios de ligação que são amarrados juntos através de umaarmação apropriada. Conseqüentemente, domínios de ligaçãoindividuais são ligados juntos em uma única molécula,aumentando a probabilidade do multímero se ligarseqüencialmente em um modo em etapas com múltiplos sítiosativos resultando em interações de afinidade elevada(Handl, H.L. e outros Expert. Opin. Ther. Targets 2004, 8,565-586; Han, Y. F. e outros, Bioorg. Med. Chem. Letts.1999, 7, 2569-2575). Além disso, múltiplas interações deligação (quer seqüenciais ou paralelas) com taxas deafastamento (off-rates) relativamente elevadas podemcombinar para fornecer uma taxa de afastamento baixa geralpara o ligante multimérico. Desse modo, pode-se esperar queuma molécula consistindo em um ligador e ligantesapropriados mostre vantagem em relação aos ligantesmonoméricos individualmente em termos de potência e/ouduração de ação. Compostos multiméricos são improváveis deserem biodisponíveis por via oral (como previsto pela"Regra de 5" de Lipinski) que podem ser vantajosos onde sepretende uma via de administração inalada para os pulmões,uma vez que mesmo após administração inalada, uma grandeproporção de droga provavelmente entra no trato GI. Dessemodo, pode-se esperar que tais compostos mostrem exposiçãosistêmica reduzida após administração por inalação e,conseqüentemente, um perfil de toxicidade aperfeiçoado emrelação a terapias administradas por via oral.Breve descrição da invenção
A presente invenção provê compostos novos que sãoinibidores de HNE, e são úteis no tratamento de doenças oucondições nas quais a atividade de HNE desempenha um papel.
Os compostos da invenção podem ser utilizados comomonômeros ou, particularmente no caso de aplicação pulmonartópica por inalação, na forma de multimeros, como dímeros,covalentemente ligados via uma estrutura de ligador.
Descrição detalhada da invenção
Em uma modalidade, a invenção provê um compostoda fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
A é arila ou heteroarila;
D é oxigênio ou enxofre;
R1, R2 e R3 são cada um individualmentehidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C6,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi ou alcóxi C1-C6 oualquenilóxi C2-C6, em que alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6 podemser adicionalmente substituídos por um a três radicaisidênticos ou diferentes selecionados do grupo que consisteem halogênio, hidróxi e alcóxi C1-C4;
R e R4 representam cada um independentemente umradical da fórmula - [X] m- [Alk1] p- [Q] n- [Alk2] q- [X1] k-Z, em quek, m, η, ρ e q são independentemente 0 ou 1;Alk1 e Alk2 representam cada umindependentemente um alquileno C1-C6 opcionalmentesubstituído, ou o radical de alquenileno C2-C6 que podeconter opcionalmente uma ligação éter (-0-), tioéter (-S-)ou amino (-NRa-), em que Ra é hidrogênio ou alquila Ci-C3;
Q representa (i) -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-,-S+(Ra)-, -N(Ra)-, -N+(Ra)(Rb)-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-,-C (=0) NRa-, -NRaC (=0)-, -S(O2)NRa-, -NRaS(O2)-,-NRaC (=0) NRb-, -NRaC (=NRa) NRb-, -C (=NRd) NRe-, -NReC (=NRd)-, emque Ra, Rb, Rd e Re são independentemente hidrogênio,alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6 ou Ra e Rb ou Rd e Retomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um" anèl heterocíclico monocíclico de 5 a 7átomos de anel que podem conter um heteroátomo adicionalselecionado entre Ν, 0 e S, ou (ii) um radical carbocíclicoou heterocíclico, mono- ou bicíclico, divalente,opcionalmente substituído tendo 3-6 membros de anel;
X representa -(C=O)-, -S(O2)-, -C (=0)0-,-(C=O)NRa-, ou -S(O2)NRa-, em que Ra é hidrogênio, alquilaC1-C6 ou cicloalquila C3-C6;
XI representa -0-, -S- ou -NH; e
Z é hidrogênio ou um radical carbocíclico ouheterocíclico, mono- ou bicíclico, opcionalmentesubstituído tendo 3 -6 membros de anel.
A invenção também inclui um composto multiméricoque compreende duas, três ou quatro moléculas de umcomposto da fórmula (I) acima, covalentemente ligadasatravés de uma estrutura de ligador.
Os compostos da fórmula (I) acima e multímetrosdos mesmos podem ser preparados na forma de sais,particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos e solvatos dos mesmos. Qualquerreivindicação a um composto aqui, ou referência a"compostos da invenção", "compostos aos quais a invenção serefere", compostos da fórmula (I), e similares incluemsais, N-óxidos, hidratos e solvatos de tais compostos.
Os compostos da invenção podem ser úteis notratamento ou prevenção de doenças nas quais HNE estáenvolvido, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), bronquite crônica, fibrose de pulmão, pneumonia,sindrome de angústia respiratória aguda (ARDS), enfisemapulmonar, enfisema induzido pelo fumo e fibrose cistica.
Conseqüentemente, outros aspectos da invenção são(i) uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda invenção e um excipiente ou veiculo farmaceuticamenteaceitável;' e (ii) o uso de um composto da invenção para afabricação de um medicamento para o tratamento ou aprevenção de uma doença ou condição na qual HNE esteja envolvido.
Terminologia
Como utilizado aqui, o termo "alquila (Ca-Cb)",em que a e b são números inteiros se refere a um radical dealquila de cadeia linear ou ramificada tendo de a a bátomos de carbono. Desse modo, quando a é 1 e b é 6, porexemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutil, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Como utilizado aqui, o termo "alquenila (Ca-Cb)",em que a e b são números inteiros se refere a uma fração dealquenila de cadeia linear ou ramificada tendo de a a bátomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla de Eou Z estereoquimica onde aplicável. Desse modo, quando a é2 e b é 6, por exemplo, o termo inclui, por exemplo,vinila, alila, 1- e 2-butenila e 2-metil-2-propenila.
Como utilizado aqui o termo "alquinila Ca-Cb", emque a e b são números inteiros se refere a um grupos dehidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de a ab átomos de carbono e tendo além disso uma ligação tripla.Desse modo, quando a é 1 e b é 6, por exemplo, o termoinclui por exemplo, etinila (-C=CH), 1-propinila, 1- e 2-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila,4-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e5-hexinila.
Como utilizado aqui, o termo "radical dealquileno (Ca-Cb) divalente", em que a e b são númerosinteiros, se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturadotendo de a a b átomos de carbono e duas valências nãosatisfeitas.
Como""utilizado aqui, o termo "radical dealquenileno (Ca-Cb) divalente", em que a e b são númerosinteiros se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalentetendo 2 a 6 átomos de carbono, e pelo menos uma ligaçãodupla.
Como utilizado aqui, o termo não qualificado"carbocíclico" se refere a um radical mono-, bi- outriciclico tendo até 16 átomos de anel, todos os quais sãocarbono, e inclui arila e cicloalquila.
Como utilizado aqui, o termo não qualificado"cicloalquila" se refere a um radical carbociclico saturadomonociclico tendo 3-8 átomos de carbono e inclui, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
Como utilizado aqui, o termo não qualificado"arila" se refere a um radical aromático carbociclicomono-, bi- ou triciclico, e inclui radicais tendo doisanéis aromáticos carbociclicos monociclicos os quais sãoligados diretamente por uma ligação covalente. Sãoilustrativos de tais radicais fenila, bifenila e naftila.Como utilizado aqui o termo não qualificado"heteroarila" se refere a um radical aromático mono-, bi-ou triciclico contendo um ou mais heteroátomos selecionadosentre S, N e O, e inclui radicais com dois desses anéismonociclicos, ou um tal anel monociclico e um anel de arilamonociclico, que são diretamente ligados por uma ligaçãocovalente. São ilustrativos de tais radicais tienila,benztienila, furila, benzfurila, pirrolila, imidazolila,benzimidazolila, tiazolila, benztiazolila, isotiazolila,benzisotiazolila, pirazolila, oxazolila, benzoxazolila,isoxazolila, benzisoxazolila, isotiazolila, triazolila,benztriazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piridinila,"piridãzinHa, pirimidinila, pirazinila, triazinila,indolila e indazolila.
Como utilizado aqui, o termo não qualificado"heterociclila" ou "heterociclico" ou "heterocicloalquila"inclui "heteroarila" como definido acima, e em seusignificado não aromático se refere a um radical nãoaromático mono-, bi- ou triciclico contendo um ou maisheteroátomos selecionados entre S, N e 0, e a grupos queconsistem em um radical não aromático monociclico contendoum ou mais desses heteroátomos que é covalentemente ligadoa outro tal radical ou a um radical carbociclicomonociclico. São ilustrativos de tais radicais grupos depirrolila, furanila, tienila, piperidinila, imidazolila,oxazolila,isoxazolila,tiazolila,tiadiazolila,pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirimidinila,morfolinila,piperazinila,indolila,morfolinila,benzfuranila, piranila, isoxazolila, benzimidazolila,metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, maleimido esuccinimido.
A menos que de outro modo especificado nocontexto no qual ocorre, o termo "substituído" comoaplicado em qualquer fração aqui significa substituído comaté quatro substituintes compatíveis, cada um dos quaispode ser independentemente, por exemplo, alquila (C1-C6) ,cicloalquila, alcóxi (C1-C6) , hidróxi, hidróxi alquila (C1-C6) / mercapto, mercapto alquila (C1-C6) , alquiltio (C1-C6) ,fenila, heteroarila monocíclico tendo 5 ou 6 átomos deanel, halo (incluindo flúor, bromo e cloro),trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, nitrila (-CN),oxo, -COOH, -COORa, -CORa, -SO2Ra, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRa,-SO2NHRa, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NH2, -NHRa, -NRaRb, -OCONH2,-OCONHRa, -OCONRaRb, -NHCORa, -NHCOORa, -NRbCOORa, -NHSO2ORa,-NRbSO2OH, -NRbSO2ORa, -NHCONH2, -NRaCONH2, -NHCONHRb,-NRaCONHRb, ~ -NHCONRaRb ou -NRaCONRaRb, em que Ra e Rb sãoindependentemente uma alquila (C1-C6) , cicloalquila (C3-C6) ,fenila ou heteroarila monocíclica tendo 5 ou 6 átomos deanel, ou Ra e Rb quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio formam um anel amino cíclico, como piperidinila,morfolinila ou piperazinila. Um "substituinte opcional"pode ser um dos grupos substituintes acima.
Como utilizado aqui o termo "sal" inclui adiçãode base, adição de ácido e sais quaternários. Os compostosda invenção que são acídicos podem formar sais, incluindosais farmaceuticamente aceitáveis, com base, comohidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxidos desódio e potássio; hidróxidos de metal alcalino terroso, porexemplo, hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com basesorgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, tris(hidróximetil)amino-metano colina, L-arginina, L-lisina, N-etilpiperidina, dibenzil amina e similares. Aqueles compostos(I) que são básicos podem formar sais, incluindo saisfarmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos, porexemplo, com ácidos hidrohálicos como ácidos clorídrico oubromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácidofosfórico e similares, e com ácidos orgânicos, por exemplo,com ácidos acético, tartárico, succinico, fumárico,maléico, málico, salicilico, citrico, metanossulfônico,p-toluenossulfônico,benzóico,benzenossulfônico,glutâmico, láctico e mandélico e similares. Aquelescompostos (I) que têm um nitrogênio básico podem formartambém sais de amônio quaternário com um contra-ionfarmaceuticamente aceitável como cloreto, brometo, acetato,formato, p-toluenossulfonato, succinato, hemi-succinato,naftaleno-bis sulfonato, metanossulfonato, xinafoato, esimilares.
Os compostos da invenção que contêm um ou maiscentros quirais efetivos ou em potencial, devido à presençade átomos de carbono assimétricos, podem existir como umnúmero de diastereoisômeros com R ou S estereoquímica emcada centro quiral. A invenção inclui todos essesdiastereoisômeros e misturas dos mesmos.
Nos compostos monoraéricos da invenção da fórmula(I), em qualquer combinação compatível:
o átomo D pode ser O ou S, porém 0 é atualmentepreferido.
o anel A é arila ou heteroarila e pode serqualquer um daqueles anéis listados acima como exemplos dearila ou heteroarila, especialmente fenila e heteroarilamonociclico tendo 5 ou 6 átomos de anel. Exemplosespecíficos incluem piridila, como 2- e 3-piridila oupirimidinila como pirimidin-2-ila, porém atualmenteprefere-se que A seja fenila.
R1 e R2 podem ser selecionados de quaisquer dostipos de substituintes para os quais são definidos emrelação à fórmula (I), incluindo hidrogênio, halogênio,nitro, ciano, alquila C1-C3, alquenila C2-C3, alquinilaC2-C3, hidróxi ou alcóxi C1-C3 ou alquenilóxi C2-C3. Exemplosespecíficos de tais substituintes incluem hidrogênio,flúor, cloro, bromo, ciano, metila, metóxi e -C ≡ CH. Porexemplo, -AR1R2 pode ser 4-cianofenila ou 4-etinilfenila. R3 e R5 podem ser selecionados também a partir dequaisquer dos tipos de substituintes para os quais sãodefinidos em relação à fórmula (I), porém em um tipoatualmente preferido do composto da invenção R5 éhidrogênio e R3 é 3-trifluorometila, 3-cloro ou 3-bromo.
Atualmente, acredita-se que os monômeros dainvenção possam interagir com HNE como inibidores com osubstituinte R ou R4 localizado distante da interface deligação, estendendo-se em direção ao solvente.
Conseqüentemente, aqueles grupos fornecem sítios paramodulação de solubilidade e outras propriedadesfarmacocinéticas. Por conseguinte, R e R4 podem variarmuito, e são definidos em relação à fórmula (I) como umradical da fórmula - [X] m- [Alk1] p- [Q] n- [Alk2] q- [X1] k-Z . Deacordo com essa definição, k, m, η, ρ e q podem ser todos0, e Z pode ser hidrogênio, de modo que R ou R4 possa serhidrogênio. Entretanto, muitas outras classes desubstituinte R ou R4 são abrangidas por seleção dediferentes combinações de valores para as variáveis.
Por exemplo, R ou R4 pode ser selecionado apartir de alquila C1-C6, formila, aminocarbonila, mono- oudi-C1-C4-alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila C3-C8,alquilcarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, N-(C1-C4-alquilsulfonil) -aminocarbonila, N- (C1-C4-alquilsulfonil) -N-(C1-C4-alquil)-aminocarbonila, heteroarila, heterocicloalquila, heteroarilcarbonila ou heterocicloalquilcarbonila;em que alquila C1-C6, mono- e di-C1-C4-alquilaminocarbonila,alquilcarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, heteroarila eheterocicloalquila podem ser substituídos com um a trêsradicais idênticos ou diferentes selecionados do grupo queconsiste em arila, heteroarila, hidroxila, alcóxi C1-C4,hidroxicarbonila, alcoxicarbonila C1-C6, aminocarbonila,mono e di-C1-C4 alquilaminocarbonila, amino, mono- e di-C1-C4-alquilamino, alquilcarbonilamino C1-C4, ciano, N-(mono- edi-C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquil)-aminocarbonila, N-(C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil)-aminocarbonila e halogênio.
Em uma subclasse especifica de compostos dainvenção, R4 e/ou R é radical da fórmula- [X]m- [Alk1Jp- [Q]n- [Alk2Jq- [X1Jk-Z onde m é 0, e k, ρ, η e qsão cada um 1, Q é -N(Ra) ou -N+(Ra)(Rb)-, e Ra, Rb, Alk1,Alk2, X1 e z são como definido em relação à fórmula (I).Nessa subclasse, X1 pode ser, por exemplo, -O-, e Z podeser, por exemplo, fenila opcionalmente substituída ouheteroarila monocíclica, a última tendo 5 ou 6 átomos deanel.
Nos compostos da invenção um entre R e R4 podeser hidrogênio, enquanto o outro é um substituintediferente de hidrogênio.
Outros tipos de grupos R e R4 têm fórmula(VIIIA), (VIIIB) ou (VIIIC):
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R4a é hidrogênio ou alquila C1-C6, e s é 1 ou 2.
Tipos adicionais de grupos R e R4 têm fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 13</formula>em que
R4b é hidrogênio ou alquila Ci-C6;
R4c, R40, R4e são cada um alquila Ci-C6, e onitrogênio ao qual são ligados é quaternário e contém umacarga positiva; e adicionalmente quaisquer dois de R4c, R40,R4e podem ser unidos para formar um anel, contendoopcionalmente um segundo heteroátomo selecionado entreoxigênio ou nitrogênio;
ou
um entre R40, R40, R4e é um par isolado e os outrosgrupos são como definido acima, e o nitrogênio ao qual sãoligados é terciário; e
v1 e ν 2 são cada um independentemente 0-5.
Outros tipos de grupos R e R4 são aquelesselecionados dos que se seguem:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R4b é hidrogênio ou alquila C1-C6;
R40, R40, R4e são cada um alquila C1-C6, e onitrogênio ao qual são ligados é quaternário e contém umacarga positiva; e adicionalmente quaisquer dois de R4c, R40,R4e podem ser unidos para formar um anel, opcionalmentecontendo um segundo heteroátomo selecionado entre oxigênioou nitrogênio;
ou
um entre R4C, R4D, R4E é um par isolado e os outrosgrupos são como definido acima, e o nitrogênio ao qual sãoligados é terciário;
R4F e R4I são independentemente hidrogênio oualquila C1-C6;
R4g e R4h são independentemente hidrogênio oualquila C1-C6, ou R4G e R4H tomados juntos com o nitrogênioao qual são ligados formam um anel heterociclicomonociclico de 5 a 7 átomos de anel que pode conter umheteroátomo adicional selecionado entre N, O e S; e
v1 e v2 são cada um independentemente 0-5.
Nos compostos multiméricos da invenção, duas,três ou quatro moléculas de um composto monomérico dainvenção são covalentemente ligados através de umaestrutura de ligador. Uma vez que a estrutura de ligadornão necessita desempenhar um papel ativo na interação com aenzima HNE, seu papel é simplesmente permitir contato deligação entre um ou mais dos elementos monoméricos e aenzima. Conseqüentemente, uma vasta gama de químicas podeser considerada para a estrutura de ligador. Além disso, oponto de fixação dos elementos monoméricos à estrutura deligador pode ser selecionado de acordo com a química deligador específica a ser empregada. Atualmente, prefere-seque duas, três ou quatro das moléculas monoméricas sejamligadas à estrutura de ligador via seus respectivos átomosde nitrogênio mostrados na fórmula (I) como ligado a R ouR4.
Além disso, prefere-se atualmente que somentedois dos monômeros sejam assim ligados. No caso mencionadopor último, a estrutura de ligador pode ser, por exemplo,um radical de hidrocarboneto saturado ou insaturado, decadeia linear divalente, tendo 2 a 12 átomos de carbono nacadeia, e em que um ou mais carbonos pode ser substituídopor um radical carbocíclico ou heterocíclico, monocíclicoou bicíclico, divalente, tendo 3 a 7 átomos de anel no ouem cada anel, ou por -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-,-N(Rp)-, -N+(Rp)(Rq), -C (=0)0-, -OC (=0)-, -C (=0) NRa-,-NRaC (=0)-, -S(O2)NRa-, -NRaS(O2)-, -NRaC (=0) NRb-,-NRaC (=NRa) NRb-, -C (=NRd) NRe- ou -NReC (=NRd) -, em que Ra, Rb,Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila C1-C6 oucicloalquila C3-C6, e Rp e Rq são independentementehidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6, HO-(alquilaC1-C6)-, RaRbN-(alquila-C1-C6) - ou HOC (=0) - (alquila C1-C6)-,ou Ra e Rb, ou Rd e Re, ou Rp e R0 tomados juntos com osnitrogênios aos quais são ligados formam um anelheterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos de anel que podemconter um heteroátomo adicional selecionado entre Ν, 0 e S.
Quando um ou mais de um ou mais grupos -(CH2)- daestrutura de ligador é ou são substituídos por um radicalcarbocíclico ou heterocíclico, monocíclico ou bicíclico,divalente, o radical pode ser selecionado, por exemplo, doque se segue:
<formula>formula see original document page 16</formula>
A estrutura de ligador pode ter, por exemplo, umadas seguintes estruturas (A), (B), (C), (D), (E), (G) e (H) :<formula>formula see original document page 17</formula>
Estruturas de ligador especificas do tipo acimaincluem aquelas presentes nos compostos de dimero dosexemplos da presente invenção.
Desse modo, um subconjunto preferido dosmultimeros da invenção tem a fórmula M-L-M1, em que L é umradical de ligador divalente, por exemplo, dos tiposdiscutidos acima como estruturas de ligador, e M e M1 sãocada um independentemente um radical da fórmula (IA), emque D, A e R1-R5 são como definido e discutido acima:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Preferivelmente também, M e M1 são iguais.Outro subconjunto preferido dos multímeros dainvenção tem a fórmula M-L-M1, em que L é um radical deligador divalente, por exemplo, dos tipos discutidos acimacomo estruturas de ligador, e M e M1 são cada umindependentemente um radical da fórmula (IB) , em que D, A eR, R1, R2, R3 e R5 são como definido e discutido acima:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Aqui também, prefere-se atualmente que M e M1sejam iguais.
Exemplos específicos de tais compostos diméricosda fórmula (IA) e (IB) incluem aqueles dos exemplos dapresente invenção.
A utilidade terapêutica dos presentes compostos épertinente a qualquer doença que é conhecida como sendopelo menos parcialmente mediada pela ação de elastase deneutrófilo humano. Por exemplo, os presentes compostospodem ser benéficos no tratamento de doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD) , fibrose cística (CF), síndromede angústia respiratória aguda (ARDS), enfisema pulmonar,pneumonia e fibrose de pulmão.
A presente invenção também se refere aformulações farmacêuticas compreendendo, como ingredienteativo, um composto da invenção. Outros compostos podem sercombinados com compostos da presente invenção para aprevenção e tratamento de doenças inflamatórias do pulmão.Desse modo, a presente invenção também se refere acomposições farmacêuticas para evitar e tratar doençasinflamatórias do pulmão compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um oumais outros agentes terapêuticos.
Agentes terapêuticos apropriados para uma terapiade combinação com compostos da invenção incluem: (1) umcorticosteróide, por exemplo, fluticasona ou budesonida;(2) um agonista P2-adrenoreceptor, por exemplo, salmeterolou formeterol; (3) um modulador de leucotriena, porexemplo, montelukast ou pranlukast; (4) agentesanticolinérgicos, por exemplo, antagonistas receptores demuscarinic-3 (M3) seletivos como brometo de tiotrópio; (5)inibidores de fosfodiesterase-IV (PDE-IV), por exemplo,roflumilast ou cilomilast; (6) um agente antitussivo, comocodeina ou dextramorfano; e (7) um agente antiinflamatórionão esteroidal (NSAID), por exemplo, ibuprofeno oucetoprofeno.
A razão em peso dos primeiro e segundoingredientes ativos pode variar e dependerá da dose eficazde cada ingrediente. Genericamente, uma dose eficaz de cadaserá utilizada.
A magnitude de dose profilática ou terapêutica deum composto da invenção, evidentemente, variará com anatureza da gravidade da condição a ser tratada e com ocomposto especifico e sua via de administração, e serágenericamente determinada por experimento clinico comoexigido na técnica farmacêutica. Também variará de acordocom a idade, peso e resposta do paciente individual. Emgeral, a faixa de dose diária estará situada na faixa deaproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg depeso corpóreo de um mamífero, preferivelmente 0,01 mg aaproximadamente 50 mg por kg, e mais pref erivelmente 0,1 a10 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Por outro lado,pode ser necessário utilizar dosagens fora desses limitesem alguns casos.
Outro aspecto da presente invenção provêcomposições farmacêuticas que compreendem um composto dainvenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 termo"composição", como em composição farmacêutica, pretendeabranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s)ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte (s) (excipientesfarmaceuticamente aceitáveis) que compõem o veiculo, bemcomo qualquer produto que resulte direta ou indiretamenteda combinação, complexação ou agregação de quaisquer doisou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou maisdos ingredientes, ou a partir de outros tipos de reações ouinterações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte,as composições farmacêuticas da presente invenção abrangemqualquer composição feita por mistura de um composto dainvenção, ingredientes ativos adicionais, e excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto da invenção como um ingredienteativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, etambém podem conter um veiculo farmaceuticamente aceitávele opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O termo"sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a saispreparados a partir de ácidos ou bases não tóxicasfarmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos ou basesinorgânicas e ácidos ou bases orgânicas.
Qualquer via de administração apropriada pode serempregada para fornecer a um mamífero, especialmente um serhumano, uma dosagem eficaz de um composto da presenteinvenção. Em uso terapêutico, o composto ativo pode seradministrado por qualquer via conveniente, apropriada oueficaz. Vias de administração apropriadas são conhecidaspor aqueles versados na técnica, e incluem oral,intravenosa, retal, parenteral, tópica, ocular, nasal,bucal e pulmonar. A distribuição por inalação é preferida.
Composições apropriadas para administração porinalação são conhecidas, e podem incluir veículos e/oudiluentes que são conhecidos para uso em tais composições.
A composição pode conter 0,01-99% em peso do compostoativo. Preferivelmente, uma dose unitária compreende ocomposto ativo em uma quantidade de 1 μg a 10 mg.
O nível de dosagem mais adequado pode serdeterminado por qualquer método apropriado conhecido poruma pessoa versada na técnica. Será entendido, entretanto,que a quantidade específica para qualquer pacienteespecífico dependerá de uma variedade de fatores, incluindoa atividade do composto específico que é utilizado, idade,peso corpóreo, dieta, saúde geral e sexo do paciente,horário de administração, via de administração, taxa deexcreção, uso de quaisquer outras drogas e gravidade dadoença sendo submetida ao tratamento.
Para distribuição por inalação, o composto ativoestá preferivelmente na forma de micropartículas. Podem serpreparadas por uma variedade de técnicas, incluindo,secagem por pulverização, liofilização e micronização.
Como exemplo, uma composição da invenção pode serpreparada como uma suspensão para distribuição a partir deum nebulizador ou como um aerossol em um propelentelíquido, por exemplo, para uso em um inalador de dosemedida pressurizado (PMDI). Propelentes apropriados parauso em um PMDI são conhecidos pela pessoa versada natécnica, e incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CC12F2) e HFA-152 (CH4F2 e isobutano).
Em uma modalidade preferida da invenção, umacomposição da invenção está em forma de pó seco, paradistribuição utilizando um inalador de pó seco (DPI).Muitos tipos de DPI são conhecidos.
Microparticulas para distribuição poradministração podem ser formuladas com excipientes queauxiliam a distribuição e a liberação. Por exemplo, em umaformulação de pó seco, microparticulas podem ser formuladascom partículas de veículo grandes que auxiliam o fluxo apartir do DPI para dentro do pulmão. Partículas de veículoapropriadas são conhecidas, e incluem partículas delactose; podem ter um diâmetro aerodinâmico mediano demassa maior do que 90 μm.
No caso de uma formulação baseada em aerossol,uma composição preferida é:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com outras drogas que são utilizadas notratamento/prevenção/supressão ou melhora das doenças oucondições para as quais os presentes compostos são úteis.Tais outras drogas podem ser administradas, por uma via eem uma quantidade comumente utilizada, portanto, ao mesmotempo ou seqüencialmente com um composto da invenção.Quando um composto da invenção é utilizado ao mesmo tempocom uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêuticacontendo tais outras drogas além do composto da invenção épreferida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas dapresente invenção incluem aquelas que também contêm um oumais outros ingredientes ativos, além de um composto dainvenção.
Os agentes da invenção podem ser administrados naforma inalada. A geração de aerossol pode ser realizadautilizando, por exemplo, atomizadores de jato acionados porpressão ou atomizadores ultra-sônicos, preferivelmenteutilizando aerossóis dosados acionados por propelentes ouadministração isenta de propelente de compostos ativosmicronizados a partir, por exemplo, de cápsulas de inalaçãoou outros sistemas de distribuição de "pó seco".
Os compostos ativos podem ser dosados comodescrito dependendo do sistema inalador utilizado. Além doscompostos ativos, as formas de administração podem conteradicionalmente excipientes, como, por exemplo, propelentes(por exemplo, Frigen no caso de aerossóis dosados),substâncias ativas superficiais, emulsificantes,estabilizadores, conservantes, aromatizantes, cargas (porexemplo, lactose no caso de inaladores em pó) ou, seapropriado, compostos ativos adicionais.
Para fins de inalação, um grande número desistemas está disponível com os quais aerossóis de tamanhode partícula ótimo pode ser gerado e administrado,utilizando uma técnica de inalação que é apropriada para opaciente. Além do uso de adaptadores (espaçadores,expansores) e recipientes no formato de pêra (por exemplo,Nebulator®, Volumatic®) , e dispositivos automáticos queemitem uma pulverização de assoprador (Authaler®) , paraaerossóis dosados, em particular no caso de inaladores depó, um número de soluções técnicas está disponível (porexemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou osinaladores, por exemplo, como descrito em EP-A-0505321) .Métodos de síntese
Os compostos da presente invenção podem serpreparados de acordo com os procedimentos dos seguintesesquemas e exemplos, utilizando materiais apropriados, esão adicionalmente exemplificados pelos seguintes exemplosespecíficos. Além disso, utilizando os procedimentosdescritos com a revelação contida aqui, uma pessoa comconhecimentos comuns na técnica pode prontamente prepararcompostos adicionais da presente invenção reivindicadaaqui. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem,entretanto, ser interpretados como formando o único gêneroque é considerado como a invenção. Os exemplos ilustramainda detalhes para a preparação dos compostos da presenteinvenção. Aqueles versados na técnica entenderãoprontamente que variações conhecidas das condições eprocessos dos seguintes procedimentos preparativos podemser utilizadas para preparar esses compostos.
Os compostos da invenção podem ser isolados naforma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, comoaqueles descritos anteriormente acima. A forma de base ouácido livre correspondendo a sais isolados pode ser geradapor neutralização com uma base ou ácido apropriado comohidróxido de sódio, carbonato de potássio, ácido acético eácido clorídrico e extração da base ou ácido livre liberadopara dentro de um solvente orgânico seguido por evaporação.A forma livre isolada desse modo pode ser adicionalmenteconvertida em outro sal farmaceuticamente aceitável pordissolução em um solvente orgânico seguido por adição dabase ou ácido apropriados e subseqüente evaporação,precipitação ou cristalização.
Pode ser necessário proteger grupos funcionaisreativos (por exemplo, hidróxi, amino, tio ou carbóxi) emintermediários utilizados na preparação de compostos dainvenção para evitar sua participação indesejável em umareação que leva à formação dos compostos. Grupos deproteção convencionais, por exemplo, àqueles descritos porT. W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective groups in organicchemistry" John Wiley and Sons, 1999, podem ser utilizados.Os compostos da invenção podem ser preparadosacordo com as rotas ilustradas nos exemplos 1 e 2.
<formula>formula see original document page 25</formula>Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Detalhes experimentais gerais:
Todos os solventes e reagentes comerciais foramutilizados como recebidos. Onde produtos foram purificadosutilizando um cartucho Isolute™ SPE Si II, CartuchoIsolute SPE si' se refere a uma coluna de polipropilenopré-embalada contendo silica ativada não ligada compartículas irregulares, com tamanho médio de 50 μm eporosidade 60 A nominal. Onde um cartucho Isolute™ SCX-2foi utilizado, Cartucho Isolute SCX-2' se refere a umacoluna de polipropileno pré-embalada contendo um sorventede troca de cátion forte de sílica funcionalizada com ácidopropilsulfônico com extremidade coberta. ^Cartucho IsoluteA1-Ν' se refere a uma coluna de polipropileno pré-embaladacontendo alumina neutra com tamanho médio de partícula de50-200 μm e diâmetro de poro de 120 A.
Condições preparativas de HPLC:
Sistema HPLC 1:
Coluna de fase inversa C18 (100 χ 22,5 mm. i.d.coluna Genesis com tamanho de partícula de 7 μιη) , eluindocom um gradiente de A: água + 0,1% de ácido fórmico;B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico em uma taxa defluxo de 5 ml/min e gradiente de 1%/min. aumentando em B.Detecção de UV em 230 nm. Os compostos foram obtidos como osal de formato onde mencionado.
Sistema HPLC 2:
Coluna com extremidade coberta de fase inversaC18 (250 χ 21,2 mm coluna Gemini com tamanho de partículade 5 μπι) , eluindo com um gradiente de A: água + 0,1% deácido fórmico; B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico comuma taxa de fluxo tipicamente de 17 ml/min e gradiente de1%/min aumentando em B. Detecção de UV a 254 nm. Oscompostos foram obtidos como o sal de formato onde mencionado.Sistema de HPLC 3:
Coluna com extremidade coberta de fase inversa Cl8(250 χ 21,2 mm coluna Gemini com tamanho de partícula de 5 μιη) ,eluindo com um gradiente de A: água;B: acetonitrilacom uma taxa de fluxo tipicamente de 17 ml/min e gradientede 1%/min aumentando em B. Detecção de UV a 254 nm.
Sistema de HPLC 4:
Coluna com extremidade coberta de fase inversa C18(250 χ 21,2 mm coluna Gemini com tamanho de partícula de 5 μπι) ,eluindo com um gradiente de A: água; B: MeOH com uma taxa defluxo tipicamente de 17 ml/min e gradiente de 1%/min aumentandoem B. Detecção de UV a 254 nm.
Sistema de HPLC 5:
Coluna de fase inversa C18 (250 χ 21,2 mm colunaGemini com tamanho de partícula de 5 μπι) , eluindo com umgradiente de A: água + 0,1% de ácido fórmico; B:acetonitrila + 0,1% de fórmico em uma taxa de fluxo tipicamentede 15 ml/min e gradiente de 1%/min aumentando em B. Detecção deUV a 254 nm. Os compostos foram obtidos como o sal de formatoonde mencionado.
Método LC-MS 1
Waters Platform LC com uma coluna de fase inversa C18(30 χ 4,6 mm Phenomenex Luna tamanho de partícula de 3 Mm),eluição com A: água + 0,1% de ácido fórmico;B:acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico. Gradiente:
<table>table see original document page 27</column></row><table>Detecção - MS, ELS, UV (100 μΐ dividido para MScom detector de UV em linha)
Método de ionização MS - Electrospray (ionnegativo e positivo)
Método LC-MS 2
Waters Micromass ZMD com uma coluna de faseinversa C18 (30 χ 4,6 mm Phenomenex Luna tamanho departícula de 3 μπι) , eluição com A: água + 0,1% de ácidofórmico; B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico.
Gradiente:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (100 μΐ dividido para MScom detector de UV em linha)
Método de ionização MS - Electrospray (ionnegativo e positivo)
Método LC-MS 3
Micromass Platform LCT com uma coluna de faseinversa C18 (100 χ 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho departícula de 5 μm), eluição com A: água + 0,1% de ácidofórmico; B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico. Gradiente:
<table>table see original document page 28</column></row><table>Detecção - MS, ELS, UV (100 μl dividido para MScom detector de UV em linha)
Método de ionização MS - Electrospray (ionpositivo)
Método LC-MS 4
Waters Micromass ZQ2000 com uma coluna de faseinversa C18 (100 χ 3,0 mm Higgins Clipeus com tamanho departícula de 5 μm) , eluição com A: água + 0,1% de ácidofórmico; B: acetonitrila + 0,1% de ácido fórmico.
Gradiente:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Detecção - MS, ELS, UV (100 μl dividido para MScom detector de UV em linha)
Método de ionização MS - Electrospray (ionpositivo)
Abreviaturas utilizadas na seção experimental:
DCM = diclorometano
DMF = Ν,Ν-dimetil formamida
HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho
IMS = solução alcoólica metilada industrial
RT = temperatura ambiente
Rt = tempo de retenção
THF = tetrahidrofurano
Os seguintes intermediários podem ser preparadosde acordo com a referência dada:<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>Intermediário 14
Ácido polifosfórico (17,2 g) foi suspenso em THF(90 ml) e agitado mecanicamente enquanto 3,5-difluorofeniluréia (5,4 g, 31,4 mmol), 4-cianobenzaldeído (4,94 g,37,6 mmol) e acetoacetato de etila (3,97 ml, 31,4 mmol)foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida emrefluxo por 17 h e, então, deixada em temperatura ambientepor 48 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foilavada com água, solução de carbonato de sódio aquosa,água, a seguir salmoura e seca (MgSO4), filtrada econcentrada. A espuma resultante foi purificada em duasbateladas em um cartucho de cromatografia flash Biotage™(90 g), carregando em DCM e eluindo com 17, 5-20-25% deEtOAc em iso-hexanos. A espuma desse modo obtida foitriturada com iso-hexanos/Et20, a seguir coletada como umsólido branco por filtração, submetida a uma lavagem dedeslocamento com 2:1 iso-hexanos: Et2O e seca em um forno a vácuo.
Rendimento: 6,63 g (53%).
LC-MS (Método 1): Rt = 3,55 min, m/z = 398 [M+H]+Intermediário 15
<formula>formula see original document page 33</formula>
0 intermediário 15 foi preparado a partir de4-iodobenzaldeído, acetoacetato de etila e3-(trifluorometil) fenil uréia utilizando um método similaràquele utilizado na preparação do Intermediário 14.
Rendimento: (25%)
LC-MS (método 1): Rt = 4,17 min, m/z = 531 [M+H]+
Intermediário 16
<formula>formula see original document page 33</formula>
0 intermediário 1 (5,00 g, 11,7 mmol) foidissolvido em clorofórmio (140 ml) e bromo (1,87 g,11,7 mmol) foi adicionado em gotas com agitação. Após30 min, mais algumas gotas de bromo foram adicionadas atépermanecer a cor laranja. A evaporação dos materiaisvoláteis forneceu uma espuma amarela.
Rendimento: quantitativo
LC-MS (Método 2): Rt = 3,82 min, m/z = 508/510 [MtH]+Os seguintes intermediários foram preparados emum modo similar:
<table>table see original document page 34</column></row><table>Intermediário 22
<formula>formula see original document page 35</formula>
O intermediário 13 (32 mg, 0,029 mmol) foidissolvido em clorofórmio (2 ml) e bromo (4 gotas) foiadicionado. A solução foi agitada em RT por 1 h após o queos voláteis foram evaporados. 0 produto foi obtido como umaespuma creme.
Rendimento: quantitativo
LC-MS (Método 2): Rt = 3,35 min, m/z = 1182 [M]+
Os seguintes intermediários foram preparados emum modo similar:
<table>table see original document page 35</column></row><table>Intermediário 29
<formula>formula see original document page 36</formula>
0 intermediário 1 (1,00 g, 2,331 mmol) foidissolvido em DMF anidro (25 ml) e a solução foi resfriadaa -10 °C sob argônio. Hidreto de sódio (60% de dispersão emóleo mineral) (93 mg, 2,331 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi agitada até cessar efervescência.N-Boc-3-bròmopropil amina (610 mg, 2,563 mmol) foiadicionada e a agitação continuou a 0 °C por um períodoadicional de 2,5 h, após o que cloreto de amônio aquososat. (60 ml) e EtOAc (60 ml) foram adicionados. A camadaorgânica foi separada e a solução aquosa foi adicionalmenteextraída com EtOAc (60 ml). Os extratos orgânicos foramcombinados e lavados com água (50 ml) e salmoura sat.(30 ml), secos (Na2SO4) e evaporados. 0 resíduo foipurificado em um cartucho Isolute™ Si II eluindo com 0-30%EtOAc em pentano para fornecer o produto como um óleoamarelo pálido.
Rendimento: 783 mg (57%)
LC-MS (Método 2): Rt = 4,31 min, m/z = 585 [M-H]-
Intermediário 30
<formula>formula see original document page 36</formula>O intermediário 29 (776 mg, 1,32 mmol) foidissolvido em DCM (20 ml) e N-bromossuccinimida (236 mg,1,32 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada em RT por1,5 h e, então, a mistura foi diluída com DCM (80 ml),lavada com NaHCO3 aquoso sat. (50 ml), água (50 ml) esalmoura (30 ml) , e seca (Na2SO4) . A evaporação forneceuuma goma amarelo pálido.
Rendimento: quantitativo
LC-MS (método 2): Rt = 4,36 min, m/z = 565/567 [M-Boc+2H] +
Intermediário 31
<formula>formula see original document page 37</formula>
O intermediário 30 (731 mg, 1,099 mmol) foidissolvido em acetonitrila (20 ml) e carbonato dehidrogênio de sódio (277 mg, 3, 297 mmol) e 2M etil amina emTHF (0,8 ml, 1,65 mmol) foram adicionados. A mistura foiaquecida a 80 °C por 3,5 h, deixada resfriar, filtrada eevaporada. O resíduo foi dividido entre DCM (70 ml) e água(50 ml). A camada orgânica foi separada e evaporada, e oproduto bruto foi purificado em um cartucho Isolute™ Si II(10 g) eluindo com 40-80% EtOAc em pentano para fornecer oproduto como uma espuma creme.
Rendimento: 297 mg (46%)
LC-MS (método 2): Rt = 3,71 min, m/z = 582 [M-H]"Intermediário 32
<formula>formula see original document page 38</formula>
0 intermediário 31 (292 mg, 0,501 mmol) foidissolvido em 20% TFA em DCM (20 ml). Após 2 h os voláteisforam evaporados e o resíduo foi dissolvido em MeOH ecarregado sobre um cartucho Isolute™ SCX-2 (5 g) que tinhasido pré-tratado com MeOH. Após lavagem com MeOH, o produtofoi eluído com 2M amônia em MeOH. A evaporação das fraçõesativas de UV forneceu o produto puro como uma goma amarelopálido.
Rendimento: 221 mg (91%)
LC-MS (método 2): Rt = 2,33 min, m/z = 484 [M+H]+
Intermediário 33
<formula>formula see original document page 38</formula>
0 intermediário 32 (214 mg, 0,443 mmol) foidissolvido em DCM (10 ml) e 1,1'-tiocarbonil dipiridona(51 mg, 0,222 mmol) foi adicionado. A solução foi deixadaem repouso em RT por 4 8 h e, então, tratada com uma aminaligada de resina por 15 min. Após filtrar, o solvente foievaporado e o produto bruto foi purificado em um cartuchoIsolute™ Si II (5 g) eluindo com 0-5% MeOH em EtOAc. Asfrações que continham o produto foram combinadas eevaporadas, o resíduo dissolvido em MeOH e passado atravésde um cartucho Isolute™ SCX-2 (5 g), lavandoadicionalmente com metanol. A evaporação forneceu umaespuma branca.
Rendimento: 160 mg (36%).
LC-MS (método 2): Rt = 3,91 min, m/z = 1009 [M+H]+
Intermediário 34
<formula>formula see original document page 39</formula>
O intermediário 34 foi preparado a partir dointermediário 1 e bromoacetato de terc-butila utilizando umprocedimento similar àquele utilizado na síntese dointermediário 29.
Rendimento: (80%)
LC-MS (método 2): Rt = 4,31 min, m/z = 488 [M+H-tBu]+
Intermediário 35
<formula>formula see original document page 39</formula>
O intermediário 35 foi preparado a partir dointermediário 34 utilizando um método similar àqueleutilizado na preparação do intermediário 30.
Rendimento: (41%)LC-MS (método 2): Rt = 4,41 min, m/z = 566/568 [M+H-tBu]+
Intermediário 36
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de intermediário 35 (4 67 mg,0,751 ramol) em acetonitrila (15 ml) foi tratada comN,N-bis(3-aminopropil) metil amina (54 mg, 0,375 mmol) ecarbonato de hidrogênio de sódio (252 mg, 3,00 mmol) . Areação foi aquecida a 80 0C por 3,5 h. Após deixar amistura resfriar, foi filtrada e o filtrado evaporado.Cromatografia utilizando um cartucho Isolute™ Si II(10 g) , e eluindo com 1-20% MeOH em EtOAc, forneceu oproduto puro como um sólido branco.
Rendimento: 182 mg (43%) .
LC-MS (método 2): Rt = 3,22 min, m/z = 1136 [M+H]+
Intermediário 37
<formula>formula see original document page 40</formula>
O intermediário 36 (177 mg, 0,156 mmol) foidissolvido em uma mistura de DCM (30 ml) e iodometano(8 ml) . Após ficar em repouso em RT por 3 dias os voláteisforam evaporados e o resíduo foi absorvido em acetonitrila(13 ml) . Iodometano (4 ml) e carbonato de hidrogênio desódio (39 mg, 0, 468 mmol) foram adicionados e a mistura foiaquecida a 80°C sob refluxo. Após 17 h os voláteis foramevaporados e o resíduo foi dividido entre DCM (50 ml) eágua (50 ml). A fase orgânica foi separada e seca (Na2SO4) .
A evaporação forneceu uma espuma bege.
Rendimento: 181 mg (91%).
LC-MS (Método 2): Rt = 3,20 min, m/z = 1150 [M]+
Intermediário 38
<formula>formula see original document page 41</formula>
O intermediário 38 foi preparado a partir dointermediário 16 e 0,5 equivalentes de éster terc-butila de(2-aminoetil){2-[(2-aminoetil)-ter-butóxicarbonilamino]etil} ácido carbâmico por um método similar àqueleutilizado na síntese do intermediário 36.
Rendimento: (61%).
LC-MS (método 2): Rt = 3,58 min, m/z = 1009 [M+H]+
Intermediário 39
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os grupos de proteção de terc-butiloxicarbonilano Intermediário 39 foram removidos utilizando umprocedimento análogo àquele descrito para a desproteção doIntermediário 31.Rendimento: (89%)
LC-MS (método 2): Rt = 2,17 min, m/z = 909 [M+H]
Intermediário 40
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução do Intermediário 39 (219 mg,0,241 mmol) e 1,1'-tiocarbonil dipiridona (28 mg,0,121 mmol) em DCM (10 ml) foi deixada em repouso em RT por24 h. Uma porção adicional de 1,1'-tiocarbonil dipiridona(20 mg, 0, 086 mmol) foi adicionada e após 4 h, a mistura dereação foi tratada com uma resina de amina. A mistura foiagitada por 15 min, filtrada e carregada em um cartuchoIsolute™ SCX-2 (10 g) que tinha sido condicionado comMeOH. O cartucho foi lavado com MeOH e o eluente foievaporado. O sólido branco foi submetido à cromatografia emum cartucho Isolute™ Si II (10 g) eluindo com 0-10% MeOHem EtOAc. A evaporação forneceu um sólido branco.
Rendimento: 150 mg (66%).
LC-MS (método 2): Rt = 3,00 min, m/z = 951 [M+H]+
Intermediário 41
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução do exemplo 23 (130 mg, 0,117 mmol) emtrietil amina (0,5 ml) e DMF (0,5 ml) foi desgaseifiçadaantes da adição de (trimetil silil) acetileno (34 μl,0,235 mmol), iodeto de cobre (I) (1,7 mg, 3% mol) e cloretode bis(trifenil fosfina) paládio (II) (8,4 mg, 5% mol), aseguir agitada e aquecida a 115 0C sob argônio por 2 h. Amistura resfriada foi derramada em ácido sulfúrico diluido(25 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 25 ml). Esses extratosforam lavados com salmoura (10 ml) antes de a fase orgânicaser isolada, seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo.A purificação foi obtida utilizando um cartucho Isolute™Si II eluindo com um MeOH a 0-10% em gradiente de DCM. Oproduto foi isolado como um sólido creme.Rendimento: 4 8 mg (39%)
LC-MS (método 1): Rt 3,36 min, m/z 1050 [M+H]+
Intermediário 42
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução do intermediário 16 (200 mg,0,394 mmol) e éster terc-butila de (3-aminobutil) ácidometilcarbâmico (370 mg, 1,83 mmol) em acetonitrila (10 ml)foi aquecida a 40 °C por 2 h. 0 solvente foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em MeOH e carregado sobre umcartucho Isolute™ SCX-2 (5 g) que tinha sido condicionadocom MeOH. 0 produto foi retirado por lavagem com MeOH.
Rendimento: 225 mg (98%).
LC-MS (método 2): Rt = 3,63 min, m/z = 484 [M+H-Boc]+Intermediário 43
<formula>formula see original document page 44</formula>
0 intermediário 42 foi desprotegido em um modosimilar ao intermediário 31.
Rendimento: (94%)
LC-MS (método 2): Rt = 2,11 min, m/z = 484 [M+H]+
Intermediário 44
<formula>formula see original document page 44</formula>
0 intermediário 3 (219 mg, 0,379 mmol) foidissolvido em acetonitrila (13 ml) e uma solucao 2M demetil amina em THF (2 ml) foi adicionada. A solução foiaquecida a 50 0C por 3 h e, então, a solução foi deixada emrepouso em RT por 3 dias. Os voláteis foram evaporados e oresíduo foi dividido entre DCM (100 ml) e água (80 ml) . Acamada orgânica foi separada e seca (Na2SO4) . A evaporaçãoforneceu uma espuma branca.
Rendimento: 170 mg (85%) .
LC-MS (Método 2): Rt = 2,67 min, m/z = 529 [M+H]+.Intermediário 45
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução do intermediário 44 (165 mg,0,313 mmol) e brometo de fenóxi propila (67 mg, 0,313 mmol)em acetonitrila (10 ml) foi tratada com carbonato dehidrogênio de sódio 53 mg, 0, 626 mmol) e a mistura dereação foi aquecida a 80 0C por 4 dias. A solução foidecantada sobre um cartucho Isolute™ SCX-2 (5 g) que tinhasido condicionado com MeOH. 0 cartucho foi lavado com MeOHe, então, o produto foi eluido com NH3 2M em MeOH. Aevaporação forneceu uma goma incolor.Rendimento: 105 mg (51%).
LC-MS (método 1): Rt = 2,98 min, m/z = 663 [M+H]+
Intermediário 46
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução do intermediário 45 (100 mg,0,151 mmol) em clorofórmio (6 ml) foi tratada com bromo(10 μl). Após 1 h uma porção adicional de bromo (20 μl) foiadicionada. Os voláteis foram evaporados para fornecer oproduto di-bromado.
Rendimento: quantitativo.
LC-MS (método 2): Rt = 3,12 min, m/z = 821 [M+H]+Exemplo 1
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução do intermediário 16 (200 mg,0,394 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados umasolução 2M de metilamina em THF (197 μl, 0, 394 mmol) ecarbonato de hidrogênio de sódio (165 mg, 1,97 mmol). Asolução foi aquecida a 80 0C por 16 h e, então, a misturafoi filtrada. O produto foi purificado por HPLC Sistema 1 eas frações contendo material puro foram combinadas eliofilizadas. 0 produto foi obtido como um sólido amarelo.
Rendimento: 62 mg (38%).
LCMS (método 3): Rt = 8,67 min, m/z = 413 [MtH]+IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 2,73 (s, 3H), 3,78 (d, 1H),3,83 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 7, 67-7, 82 (m, 5H), 7,85-7,90(m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,19 (d, 1H) ppm.
Os seguintes exemplos foram preparados em um modosimilar a partir do intermediário 16 e uma amina:<table>table see original document page 47</column></row><table>Exemplo 8
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solucao de hexametilenodiamina (0,197 mmol)em acetonitrila (5 ml) foram adicionados o intermediário 16(200 mg, 0, 394 mmol) e carbonato de hidrogênio de sódio(165 mg, 1,97 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a80 °C por 16 h. A mistura foi resfriada a RT, a seguir asolução foi filtrada e o solvente evaporado. O produtobruto foi purificado por HPLC Sistema 1. As fraçõescontendo produto foram combinadas e Iiofilizadas. O produtofoi obtido como um sólido branco.
Rendimento: 50 mg (29%).
LCMS (Método 3): m/z = 879 [MtH]+
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 1,09 (br s, 4H) ; 1,29 (br s,4H) ; 3, 02-3, 20 (m, 4H) ; 3,79 (s, 4H); 5,44 (d, 2H) ;7,68-7,92 (m, 16H); 8,19 (d, 2H) ppm.
Em analogia ao procedimento para o exemplo 8, osseguintes compostos foram preparados a partir dointermediário indicado e diamina apropriada:<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Exemplo 2 4
A uma solução do Intermediário 28 em acetonitrila(5 ml) foram adicionados NaHCO3 (92 mg, 1,10 mmol) e etilamina 2 M em THF (220 μΐ, 0,44 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida a 80 0C por 3,5 h. Uma quantidade adicional deetil amina 2M em THF (220 μL, 0,44 mmol) foi adicionada e amistura foi aquecida a 80 0C por 4 h. A mistura foifiltrada e os voláteis foram evaporados. O produto brutofoi purificado utilizando HPLC Sistema 1 e as frações foramcombinadas e liofilizadas para fornecer o produto, que foipurificado adicionalmente utilizando HPLC Sistema 1. Asfrações puras foram combinadas e liofilizadas para fornecero produto como um sólido creme.
Rendimento: 16 mg (7%).
LC-MS (método 3): Rt = 8,69 min, m/z = 1064, 06 [M+].
Os seguintes exemplos foram preparados em um modosimilar:
<table>table see original document page 52</column></row><table>Exemplo 30
<formula>formula see original document page 53</formula>
O intermediário 23 (195 mg, 0,146 mmol) foidissolvido em acetonitrila (10 ml) e NaHCO3 (61 mg,0, 73 mmol) e etil amina 2M em THF (1,5 ml, 2,917 mmol)foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80 °Cpor 4 h e, então, filtrada e evaporada. O resíduo foidissolvido em MeOH (12 ml) e uma solução de K2CO3 (242 mg,1,75 mmol) em água (5 ml) foi adicionada. A mistura foiagitada em RT e após 30 min EtOAc (50 ml) e água (50 ml)foram adicionados. A solução orgânica foi isolada, lavadacom salmoura (30 ml), seca (Na2SO4) e evaporada. 0 produtobruto foi purificado utilizando HPLC sistema 1 eliofilizado para fornecer o produto como um sólido cremepálido.
Rendimento: 49 mg (31%).
LC-MS (método 3): Rt = 8,96 min, m/z = 1078,08 [M+H]+
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 53</formula>
Solução de fluoreto de tetra-n-butil amônio (IMem THF, 45 μl, 0, 045 mmol) foi adicionada a uma soluçãoagitada de Intermediário 41 (45 mg, 0, 043 mmol) em THF(2 ml) em RT. O solvente foi removido a vácuo após 1,5 h,água (25 ml) adicionada e extraída com EtOAc (2 χ 25 ml).
Esses extratos foram lavados com salmoura (10 ml) antes dea fase orgânica ser isolada, secos (MgSO,}), filtrados econcentrados a vácuo. A purificação utilizando um cartuchoIsolute™ Si II, utilizando um MeOH a 0-10% em gradienteDCM, forneceu um sólido creme. Purificação adicionalutilizando HPLC Sistema 2, seguido por isolamentoutilizando um cartucho SCX-2 lavado através com MeOH antesdo produto ser recuperado com amônia 2M em MeOH, forneceu ocomposto título como um sólido guase branco.Rendimento: 17 mg (43%).
LC-MS (método 3): Rt 8,53 min, m/z 906,28 [M+H]+.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução do exemplo 17 (50 mg, 0, 055 mmol)em acetonitrila (2 ml) foram adicionados um excesso deiodometano (500 μL) e carbonato de hidrogênio de sódio(15 mg, 0,16 mmol). A mistura de reação foi agitada em RTpor 18 h, a seguir evaporada a vácuo. 0 produto bruto foipurificado por HPLC Sistema 1. As frações contendo produtoforam combinadas e Iiofilizadas.
Rendimento: 31 mg (54%).
LCMS (método 3): m/z = 922,08 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,71 (br m, 4H) ; 2,82 (s,6H) ; 2, 99-3, 30 (m, 8H); 3,81 (s, 4H); 5,40 (d, 2H) ;7,61-7,90 (m, 16Η); 8,21 (d, 2H) ppm.
Os seguintes exemplos foram preparados utilizandoum procedimento similar:
<table>table see original document page 55</column></row><table>Exemplo 38
<formula>formula see original document page 56</formula>
O intermediário 28 (347 mg, 0,256 mmol) eΝ,Ν-dimetil etilenodiamina (135 mg, 1,536 mmol) foramdissolvidos em acetonitrila (20 ml) e carbonato dehidrogênio de sódio (193 mg, 2,30 mmol) foi adicionado. Amistura de reação foi aquecida a 80 0C por 5 h após o quefoi filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificadoutilizando HPLC sistema 1 e as frações puras foramcombinadas e liofilizadas para fornecer o sal bis-formatocomo um sólido creme pálido.Rendimento: 4 5 mg (14%).
LC-MS (método 3): Rt =5,81 min, m/z = 575,79 [M]2+/2.
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 56</formula>
O intermediário 33 (155 mg, 0,154 mmol) foidissolvido em IMS (20 ml) e iodometano (4 ml) foiadicionado. A solução foi deixada em repouso em RT por 3dias. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foiredissolvido em amônia 2M em EtOH (7 ml) . A reação foiaquecida a 50 °C por 48 h e concentrada, e o resíduo foipurificado utilizando HPLC Sistema 1 e liofilizado parafornecer o produto como um sólido branco.
Rendimento: 35 mg (23%).
LC-MS (Método 3): Rt = 9,44 min, m/z = 992,04 [M+H]+
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 57</formula>
0 exemplo 40 foi preparado a partir dointermediário 24 e cloridrato de cloreto de (2-aminoetil)trimetil amônio por um método similar àquele utilizado nasíntese do exemplo 38. 0 produto bruto foi purificadoutilizando HPLC Sistema 1 e liofilizado para fornecer umsólido branco.
Rendimento: (20%).
LC-MS (Método 3): Rt = 6,17 min, m/z = 539,86 [M]2+/2.
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 57</formula>
0 intermediário 37 (175 mg, 0,137 mmol) foitratado com uma mistura de TFA (5 ml) e DCM (15 ml). Asolução foi deixada em repouso em RT por 3 h e os voláteisforam, então, evaporados. 0 resíduo foi dissolvido em umapequena quantidade de DCM e éter dietílico foi adicionado.O sólido creme que precipitou foi filtrado e seco.Rendimento: 150 mg (95%).
LC-MS (Método 3): Rt = 8,39 min, m/z = 1038,09 [M]
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 58</formula>
O exemplo 41 (130 mg, 0,133 mmol), N,N-dimetiletileno diamina (30 mg, 0,399 mmol) e DIPEA (146 μl,1,13 mmol) foram dissolvidos em DMF (7 ml) e HATU (94 mg,0,249 mmol) foi adicionado. A solução foi deixada emrepouso em RT por 30 min e o DMF foi evaporado. O resíduofoi tratado com carbonato de hidrogênio de sódio aquososat. (100 ml) e extraído com DCM (3 χ 80 ml) . A evaporaçãodos extratos orgânicos forneceu uma goma amarelo pálido quefoi purificada utilizando HPLC Sistema 1. As frações purasforam liofilizadas para fornecer o sal bis-formato como umsólido branco.
Rendimento: 96 mg (61%).
LC-MS (Método 3): Rt = 5,99 min, m/z = 589, 75 ' [M] 2+/2
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 58</formula>O Exemplo 43 foi preparado a partir doIntermediário 40 utilizando um procedimento similar àqueleutilizado na sintese do exemplo 39. O produto foipurificado utilizando HPLC sistema 1 e obtido como o sal deformato.
Rendimento: (20%)
LC-MS (Método 3): Rt = 8,03 min, m/z = 934,47 [M+H]+
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 59</formula>
O Exemplo 17 (6,28 g, 6,92 mmol) foi dissolvidoem acetonitrila (100 ml) e uma solução a 30% de bromometanoem acetonitrila (60 ml) foi adicionada. A solução foiaquecida a 80 0C em um tubo de metal vedado. Após 24 h osolvente foi reduzido para aproximadamente metade do volumee, então, diluído com água. A solução foi liofilizada parafornecer um sólido creme.
Rendimento: quantitativo
LC-MS (Método 3): Rt = 7,92 min, m/z = 922,37 [M]+1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ = 1,71 (br m, 4H) ; 2,82 (s,6H); 2, 99-3, 30 (m, 8H) ; 3,81 (s, 4H); 5,40 (d, 2H);7,61-7,90 (m, 16H); 8,21 (d, 2H) ppm.
Os seguintes exemplos foram preparados em um modosimilar:<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 60</formula>
0 exemplo 17 (150 mg, 0,165 mmol) e 2-bromoetanol(420 mg, 1,65 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila(2 ml) e a solução foi aquecida a 80 °C por 120 h. Osvoláteis foram evaporados e o produto foi purificadoutilizando HPLC Sistema 3. As frações puras foramcombinadas e liofilizadas para fornecer um sólido creme.
Rendimento: 42 mg (25%).
LC-MS (Método 4): Rt = 7,67 min, m/z = 952,34 [M]+Os seguintes exemplos foram preparados utilizandoum procedimento similar a partir do Intermediário 17 e umhaleto de alquila:
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Uma solução de ácido succinico (5,9 mg,0, 0499 mmol) em água (2 ml) foi adicionada a um tubocontendo óxido de prata (I) (11,6 mg, 0,0499 mmol). Amistura foi agitada no escuro por 17 h antes de uma soluçãodo Exemplo 44 (100 mg, 0, 0997 mmol) em THF (2 ml) eacetonitrila (0,5 ml) ser adicionada. A agitação continuoupor 3 dias e, então, a mistura foi filtrada. O filtrado foievaporado e o resíduo foi purificado por HPLC sistema 3. Asfrações puras foram combinadas θ liofilizadas para fornecerum sólido amarelo pálido.
Rendimento: 29 mg (30%).
LC-MS (Método 4): Rt = 7,70 min., m/z = 922,33 [M]+1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1,84 (br m, 8H); 2,45 (4H, s);2,92 (s, 12H) ; 3,14 (m, 8H) ; 3,30 (m, 8H) ; 3,91 (m,parcialmente trocado por solvente); 5,51 (s, 4H); 7,64-7,82(m, 32H) ppm.
Os seguintes compostos foram preparados em um modo similar:
<table>table see original document page 62</column></row><table>Dados NMR:
Exemplo 52
IH NMR (400 MHz, MEOD): δ = 1,84 (br m, 8H); 2,92(s, 12H); 3,14 (m, 8H) ; 3,30 (m, 8H) ; 3,91 (m, parcialmentetrocado por solvente); 5,51 (s, 4H) ; 6, 60 (2H, s);7,64-7,82 (m, 32H) ppm.
Exemplo 53
IH NMR (400 MHz, MEOD): δ = 1,84 (br m, 8H) ; 2,92(s, 12H) ; 3,14 (m, 8H) ; 3,30 (m, 8H) ; 3,91 (m, parcialmentetrocado por solvente); 5,51 (s, 4H) ; 6, 18 (2H, s);7,64-7,82 (m, 32H) ppm.
Exemplo 54
IH NMR (400 MHz, MEOD): δ = 1,84 (br m, 8H) ; 2,92(s, 12H); 3,14 (m, 8H) ; 3,30 (m, 8H); 3,91 (m, parcialmentetrocado por solvente); 4,22 (2H,s); 5,51 (s, 4H); 7,64-7,82(m, 32H) ppm.
Exemplo 55
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,71 (br m, 8H) ;2,82 (s, 12H) ; 2,99-3,30 (m, 16H) ; 3,81 (s, 8H) ; 5,40 (d,4H) ; 7,34 (dd, 2H); 7,61-7,90 (m, 16H); 8,12 (m, 4H); 8,81(d, 2H) ppm.
Exemplo 5 6
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,71 (br m, 8H) ;2,56 (s, 4H) ; 2,82 (s, 12H); 2, 99-3, 30 (m, 16H) ; 3,81 (s,8H) ; 5,40 (d, 4H); 7,61-7,90 (m, 32H); 8,21 (d, 4H) ppm.
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 63</formula>O exemplo 44 (100 mg, 0,0997 mmol) foi dissolvidoem MeOH (50 ml) e carregado sobre um cartucho Isolute™SCX-2 que tinha sido condicionado com MeOH. O cartucho foilavado com MeOH e, então, o produto foi eluido com HCl1,25 M em MeOH (60 ml). O solvente foi evaporado e oproduto foi purificado utilizando HPLC sistema 3. Asfrações puras foram combinadas e liofilizadas para fornecerum sólido branco.
Rendimento: 35 mg (37%).
LC-MS (método 4): RT = 7,72 min., m/z = 922,22 [M] +
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 64</formula>
O exemplo 57 (956 mg, 0,998 mmol) foi dissolvidoem acetonitrila (20 ml) e tosilato de sódio (290 mg,1,50 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecidaa 80 °C sob argônio por 17 h. Após resfriar, o sólido foifiltrado e o filtrado foi evaporado. O produto foipurificado em um cartucho Isolute™ Al-N (10 g) eluindo com0-6% de MeOH em DCM, e obtido como um sólido creme.
Rendimento: 5,03 (46%).
LC-MS (método 3): Rt = 7,97 min, m/z = 922,38 [M]+IH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 1,71 (br m, 4H) ; 2,24 (s,3H) ; 2,82 (s, 6H) ; 2, 99-3, 30 (m, 8H) ; 3,81 (s, 4H) ; 5,40(d, 2H) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,61-7,90 (m, 16H) ;8,21 (d, 2H) ppm.Exemplo 59
<formula>formula see original document page 65</formula>
0 exemplo 32 foi passado através do HPLC sistema5. As frações puras foram combinadas e liofilizadas parafornecer um sólido quase branco.
LC-MS (método 3): Rt = 7,86 min, m/z = 922,15 [M]+
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 1,71 (br m, 4H) ; 2,82 (s,6H); 2,99-3,30 (m, 8H); 3,81 (s, 4H); 5,40 (d, 2H);7,61-7,90 (m, 16H); 8,21 (d, 2H); 8,27 (s, 1H) ppm.
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 65</formula>
O exemplo 60 foi preparado a partir dointermediário 43 utilizando um método similar àqueleutilizado na síntese do intermediário 45.
Rendimento: (36%)
LC-MS (método 4): Rt = 7,49 min, m/z = 618,34 [M+H]+Exemplo 61
<formula>formula see original document page 66</formula>
O exemplo 61 preparado a partir do Exemplo 60
<formula>formula see original document page 66</formula>
utilizando um procedimento similar àquele utilizado nasíntese do exemplo 44.Rendimento: quantitativo
LC-MS (método 3): Rt = 7,87 min, m/z = 632,29 [M]+
Exemplo 62
0,151 mmol) em acetonitrila (6 ml) foi tratada com umasolução de etil amina 2M em THF (755 μΐ, 1,51 mmol) . Asolução foi deixada em repouso em RT por 17 h. A evaporaçãodo solvente forneceu um resíduo que foi purificadoutilizando HPLC sistema 2.
Rendimento: 24 mg (48%).
LC-MS (método 4): Rt = 8,74 min, m/z = 738, 35/7 40, 30 [M+H] +Uma solução do intermediário 46 (124 mg,Exemplo 63
<formula>formula see original document page 67</formula>
0 Exemplo 63 foi preparado a partir do exemplo 62utilizando um método análogo àquele utilizado na preparaçãodo Exemplo 44.
Rendimento: quantitativo
LC-MS (método 3): Rt = 9,11 min, m/z = 752, 31/754, 31 [M] +
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 67</formula>
0 Exemplo 64 foi obtido durante a sintese do
Exemplo 60. A troca do contra-ion ocorreu durante HPLC(sistema 2).
Rendimento: (9%).
LC-MS (método 4): Rt = 8,72 min, m/z = 752,46 [M]+
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 67</formula>Uma solução do exemplo 44 (50 mg, 0,0499 mmol) emágua (1 ml) e THF (1 ml) foi tratada com óxido de prata (I)(5,76 mg, 0, 0248 mmol). Após 18 h, a mistura foi filtrada eo filtrado foi tratado com ácido succinico (2,94 mg,0,0248 mmol). Após lha mistura foi purificada utilizandoHPLC Sistema 4. O produto foi obtido como sólido branco.
Rendimento: 10 mg (20%).
LC-MS (Método 4): Rt = 3,19 min, m/z = 954, 19 [M+H] +
Exemplo 66
O Exemplo 18 (30 mg, 0,0335 mmol) e 2-bromoetanol(92 mg, 0,774 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila(5 ml) na presença de carbonato de sódio (62 mg,0,774 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por48 h sob agitação. A suspensão foi filtrada e concentrada eo resíduo purificado utilizando HPLC sistema 3. As fraçõescontendo o produto foram combinadas e liofilizadas parafornecer um pó macio branco.
Rendimento: 14 mg (39%).
LC-MS (Método 3): Rt = 7,84 min, m/z = 982,42 [M+]
Ensaios biológicos
Os compostos da invenção foram testados emrelação a sua atividade inibidora de HNE.
Substrato de peptídeo fluorescente
Os ensaios foram realizados em placas de 96cavidades em um volume total de ensaio de 100 μl. Aconcentração final da enzima (elastase de leucócito humano,Sigma E8140) foi de 0,00036 unidades/cavidade. Um substratode peptideo (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, Calbiochemn° 324745) foi utilizado, na concentração final de 100 μΜ.A concentração final de DMSO foi de 1% no tampão de ensaio(Tris. HCl 0,05 M, pH 7,5, NaCl 0,1 M; CaCl2 0,1 M; 0,0005%brij-35) .
A reação enzimática foi iniciada pela adição daenzima. A reação enzimática foi executada em RT e após 30minutos, parada pela adição de 50 μΐ de inibidor detripsina de soja (Sigma T-9003) ém uma concentração finalde 50 μg/cavidade. A fluorescência foi lida na FLEXstation(Molecular Devices) utilizando filtros de 380 nm deexcitação e 460 nm de emissão. A potência dos compostos foideterminada a partir de uma série de concentração de 10concentrações na faixa de 1000 nM a 0,051 nM. Os resultadossão médias de dois experimentos independentes, cada umexecutado em duplicata.
Utilização de elastina rotulada de forma fluorescente
Os ensaios foram executados em placa com 96cavidades em um volume total de ensaio de 100 μΐ. Aconcentração final da enzima (elastase de leucócito humano,Sigma E8140) foi de 0,002 unidades/cavidade. Elastinasolubilizada rotulada de modo fluorescente a partir deligando de pescoço bovino (Molecular Probes, E-12056) foiutilizada na concentração final de 15 μς/πιΐ. A concentraçãofinal de DMSO foi de 2,5% no tampão de ensaio (Tris-HCl0,1 M, pH 8,0, contendo 0,2 mM de azida de sódio).
A reação enzimática foi iniciada pela adição daenzima. A reação enzimática foi executada em RT e lida após120 minutos. A fluorescência foi lida na FLEXstation(Molecular Devices) utilizando filtros de 485 nm deexcitação e 530 nm de emissão. A potência dos compostos foideterminada a partir de uma série de concentrações de 10concentrações na faixa de 25000 nM a 1 nM. Os resultadossão médias de dois experimentos independentes, cada umexecutado em duplicata.
Todos os compostos dos exemplos exceto o exemplo23 tiveram atividades na faixa de 1-50 nM. O exemplo 23teve uma atividade na faixa de 50-500 nm.Hemorragia de pulmão induzida por HNE no rato
Instilação de elastase de neutrófilo humano (HNE)em pulmão de rato causa dano agudo ao pulmão. A extensãodessa lesão pode ser avaliada medindo-se a hemorragia dopulmão. Ratos machos Sprague Dawley (175-220 g) foramobtidos da Harlan UK Ltd., criados em barreira total ecertificados como livres de microorganismos especificadosno recebimento. Os animais foram pesados e aleatoriamenteatribuídos a grupos de tratamento (7-12 animais por grupo).
O veículo utilizado foi 1% DMSO/solução salina.Inibidores foram dissolvidos em 1% DMSO antes da adição de0,9% de solução salina.
Os animais em cada estudo foram utilizados paradeterminar a eficácia dos inibidores de elastasedistribuídos localmente ao pulmão por uma variedade devias. Os ratos foram anestesiados com o anestésico inaladoisoflurano (4%) quando a dose foi dada a partir de 30minutos até 6 h antes da administração de elastase deneutrófilo humano (HNE) ou anestesiado terminalmente comhypnorm:hypnovel:água (1,5:1:2 em 2,7 ml/kg) quando a pré-dose foi dada em menos de 30 minutos antes da administraçãode HNE e dosada por via intratraqueal (i.t.) poradministração trans-oral utilizando um micropulverizadorPenn Century ou por via intranasal (i.n.) pingando o fluidonas narinas. Os animais receberam o veículo ou o compostoem um volume de dose de 0,5 ml/kg.Os animais que tinham sido permitidos recuperarapós dosagem foram terminalmente anestesiados comhypnorm:hypnovel:água (1,5:1:2 em 2,7 ml/kg). Apóssuficientemente anestesiados, HNE (600 unidades/ml) ousolução salina estéril foi administrada por instalaçãotraqueal trans-oral em um volume de 100 μΐ utilizando ummicropulverizador Penn Century. Os animais foram mantidosaquecidos em uma caixa com temperatura controlada ereceberam doses indefinidas de anestésico como exigido paraassegurar anestesia continua até término.
Os animais foram sacrificados (0,5 ml a 1 ml depentobarbitona de sódio) uma hora após desafio de HNE. Atraquéia foi exposta e uma pequena incisão feita entre doisanéis traqueais permitindo que uma cânula (calibre 10, O. D.2-10 mm, Portex Ltd.) fosse inserida aproximadamente 2 cmdentro da traquéia em direção ao pulmão. Essa foi fixa nolugar com uma ligadura de algodão. Os pulmões foram, então,lavados (BAL) três vezes com alíquotas de 4 ml frescas desolução salina tamponada com fosfato (PBS) heparinizado(10 unidades/ml). 0 BALF resultante foi mantido em gelo atéser centrifugado.
0 BALF foi centrifugado a 1000 r.p.m. por 10minutos em uma centrífuga resfriada entre 4 e 10 °C. Osobrenadante foi descartado e a pellet de célularessuspenso em Iml de 0,1% CETAB/PBS para lisar as células.Lisados de células foram congelados até que análiseespectrofotométrica em relação ao teor de sangue pudesseser feita. Os padrões foram preparados fazendo soluções desangue integral de rato em 0,1% CETAB/PBS.
Após descongelamento 100 μΐ de cada suspensão decélula lisada foram colocados em uma cavidade separada deuma placa de fundo plano com 96 cavidades. Todas asamostras foram testadas em duplicata e 100 μl de 0,1%CETAB/PBS foram incluídos na placa como modelo. O OD doconteúdo de cada cavidade foi medido em 415 nm utilizandoum spectramax 250 (Molecular Devices).
Uma curva padrão foi construída medindo o OD (em415 nm) de concentrações diferentes de sangue em 0,1%CETAB/PBS (30, 10, 7, 3, 1, 0,3, 0,1 μl/min).
A quantidade de sangue em cada amostraexperimental foi calculada por comparação com a curvapadrão. Os dados foram então analisados como abaixo:
1) o OD médio para duplicatas foi calculado.
2) o valor para o branco foi subtraído a partirdo valor para todas as outras amostras.
3) os dados foram determinados para avaliar anormalidade de distribuição.
Os compostos dos exemplos 17, 18, 26, 27, 30, 32,40, 41, 42, 43, 49, 59, 61 e 64 foram testados no ensaioacima e foram mostrados como sendo eficazes na redução daquantidade de hemorragia de sangue em relação ao controle.
Por exemplo, o composto do exemplo 32 mostrou uma reduçãoestatisticamente significativa em hemorragia de 67% emrelação ao controle quando administrado em 30 mg/kg it., 1hora antes de HNE.

Claims (37)

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 73</formula>em queA é arila ou heteroarila;D é oxigênio ou enxofre;R1, R2 e R3 são cada um independentementehidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C6,alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, hidróxi ou alcóxi C1-C6 oualquenilóxi C2-C6, em que alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6 podemser adicionalmente substituídos por um a três radicaisidênticos ou diferentes selecionados do grupo que consisteem halogênio, hidróxi e alcóxi C1-C4;R e R4 representam, cada um independentemente umradical da fórmula - [X]m- [Alk1] p- [Q] n- [Alk2] q- [X1] k-Z, em quek, m, η, ρ e q são independentemente 0 ou 1;Alk1 e Alk2 representam cada umindependentemente um alquileno C1-C6 opcionalmentesubstituído, ou o radical de alquenileno C2-C6 que podeconter opcionalmente uma ligação éter (-0-), tioéter (-S-)ou amino (-NRa-), em que Ra é hidrogênio ou alquila C1-C3;Q representa (i) -0-, -S-, -S(=0)-,-S(=0)2-, -S+(Ra)-, -N(Ra)-, -N+(Ra)(Rb)-, -C(=0)-, -C (=0)0-,-OC (=0)-, -C (=0) NRa-, -NRaC (=0)-, -S(O2)NRa-, -NRaS(O2)-,-NRaC (=O) NRb-, -NRaC (=NRa) NRb-, -C (=NRd) NRe-, -NReC (=NR0) -, emque Ra, Rb, Rd e Re são independentemente hidrogênio,alquila C1-C6, ou cicloalquila C3-C6 ou Ra e Rb ou Rd e Retomados juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um anel heterociclico monocíclico de 5 a 7átomos de anel que podem conter um heteroátomo adicionalselecionado entre N, 0 e S, ou (ii) um radical carbociclicoou heterociclico, mono- ou biciclico, divalente,opcionalmente substituído tendo 3-6 membros de anel;X representa -(C=O)-, -S(O2)-, -C ( = 0)0-,-(C=O)NRa- ou -S(O2)NRa-, em que Ra é hidrogênio, alquilaC1-C6 ou cicloalquila C3-C6;X1 representa -0-, -S- ou -NH; eZ é hidrogênio ou um radical carbociclico ouheterociclico, mono- ou biciclico, opcionalmentesubstituído tendo 3-6 membros de anel.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio,halogênio, nitro, ciano, alquila C1-C3, alquenila C2-C3,alquinila C2-C3, hidróxi ou alcóxi C1-C3 ou alquenilóxi C2-C3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque R1, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio,flúor, cloro, bromo, ciano, metila,metóxi e -C=CH.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que A é fenila, piridila oupirimidinila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que um entre R1 e R2 émetila, -C=CH ou ciano.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, emque -AR1R2 é 4-cianofenila ou 4-etinil fenila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que D é O.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que R5 é hidrogênio e R3 é 3-trifluorometila, 3-cloro ou 3-bromo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, em que R4 e/ou R é radical dafórmula - [X] m- [Alk1] p- [Q] n- [Alk2] q- [X1 ] k-Z, em que m é 0; k,ρ, η e q são cada um 1; Q é -N(Ra) ou -N+(Ra) (Rb)-; e Ra, RbAlk1, Alk2, X1 e Z são como definido na reivindicação 1.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, emque X1 é -O-.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 oua reivindicação 10, em que Z é opcionalmente fenilasubstituída ou heteroarila monocíclica, a última tendo 5 ou 6 átomos de anel.
12. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 9 a 11, em que um entre R e R4 é hidrogênio.
13. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, em que R ou R4 é selecionado a partirde alquila C1-C6, formila, aminocarbonila, mono- oudi-C1-C4-alquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonila C3-C8,alquilcarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6,N- (C1-C4-alquilsulfonil) -aminocarbonila, N- (C1-C4-alquilsulfonil)-N-(C1-C4-alquil)-aminocarbonila, heteroarila,heterocicloalquila, heteroarilcarbonila ouheterocicloalquilcarbonila; em que alquila C1-C6, mono- edi-C1-C4-alquilaminocarbonila, alquilcarbonila C1-C6,alcoxicarbonila C1-C6, heteroarila e heterocicloalquilapodem ser substituídos com um a três radicais idênticos oudiferentes selecionados do grupo que consiste em arila,heteroarila, hidroxila, alcóxi C1-C4, hidroxicarbonila,alcoxicarbonila C1-C6, aminocarbonila, mono edi-C1-C4 alquilaminocarbonila, amino, mono- edi-C1-C4-alquilamino, alquilcarbonilamino C1-C4, ciano,N-(mono- e di-C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquil) - aminocarboni-la, N-(C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquil)-aminocarbonila e halogênio.
14. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, em que R e/ou R4 representa um grupoda Fórmula (VIIIA), (VIIIB) ou (VIIIC):<formula>formula see original document page 76</formula>em que R4a é hidrogênio ou alquila C1-C6, e s é 1 ou 2
15. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, em que R e/ou R4 representa um grupoda fórmula (IX)<formula>formula see original document page 76</formula>em queR4b é hidrogênio ou alquila C1-C6;R4c, R40, R4e são cada um alquila C1-C6, e onitrogênio ao qual são ligados é quaternário e contém umacarga positiva; e adicionalmente quaisquer dois de R4c, R4D,R4e podem ser unidos para formar um anel, contendoopcionalmente um segundo heteroátomo selecionado entreoxigênio ou nitrogênio;ouum entre R4c, R40, R4e é um par isolado e os outrosgrupos são como definido acima,- e o nitrogênio ao qual sãoligados é terciário; ev1 e v2 são cada um independentemente 0-5.
16. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, em que R e/ou R4 representa um gruposelecionado dos que se seguem:<formula>formula see original document page 77</formula>em queR4b é hidrogênio ou alquila C1-C6;R4c, R40, R4e são cada um alquila C1-C6, e onitrogênio ao qual são ligados é quaternário e contém umacarga positiva; e adicionalmente quaisquer dois de R4c, R40,R4e podem ser unidos para formar um anel, opcionalmentecontendo um segundo heteroátomo selecionado entre oxigênioou nitrogênio;ouum entre R4c, R40, R4e é um par isolado e os outrosgrupos são como definido acima, e o nitrogênio ao qual sãoligados é terciário;R4f e R4I são independentemente hidrogênio oualquila C1-C6;R4g e R4h são independentemente hidrogênio oualquila C1-C6, ou R4g e R4h tomados juntos com o nitrogênioao qual são ligados formam um anel heterociclicomonociclico de 5 a 7 átomos de anel que pode conter umheteroátomo adicional selecionado entre N, 0 e S; ev1 e v2 são cada um independentemente 0-5.
17. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 16, em que R ou R4, porém não ambos, éhidrogênio.
18. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 13 a 16, em que R ou R4, porém não ambos, éselecionado a partir de alquila C1-C6, formila,aminocarbonila, mono- ou di-C1-C4-alquilaminocarbonila,C3-C8-cicloalquilcarbonila, C1-Cg-alquilcarbonila, C1-C6-alcóxicarbonila, N- (C1-C4-alquilsulfonila) -aminocarbonila,N- (C1-C4-alquilsulfonila) -N- (C1-C4-alquila) -aminocarbonila,heteroarila, heterocicloalquila, heteroarilcarbonila ouheterocicloalquilcarbonila; em que alquila C1-C6, mono- edi-C1-C4-alquilaminocarbonila, C1-C6-alquilcarbonila, C1-C6-alcoxicarbonila, heteroarila e heterocicloalquila podem sersubstituídos com um a três radicais idênticos ou diferentesselecionados do grupo que consiste em arila, heteroarila,hidroxila, alcóxi C1-C4, hidroxicarbonila, alcoxicarbonilaC1-C6,aminocarbonila,mono e di-C1-C4-alquilaminocarbonila, amino, mono- e di-Ci-C4-alquilamino,alquilcarbonilamino C1-C4, ciano, N-(mono- e di-C1-C4-alquilamino-C1-C4-alquila)-aminocarbonila, N- (C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila)-aminocarbonila e halogênio.
19. Composto multimérico, compreendendo duas,três ou quatro moléculas de um composto conforme qualqueruma das reivindicações 1 a 16, covalentemente ligadasatravés de uma estrutura de ligador.
20. Composto multimérico, de acordo com areivindicação 19, em que duas, três ou quatro moléculas deum composto conforme qualquer ume. das reivindicações 1 a 16são ligadas à estrutura de ligador através de seusrespectivos átomos de nitrogênio mostrados na fórmula (I)como ligado a R.
21. Composto multimérico tendo a fórmula M-L-M1,em que L é um radical de ligador divalente e M e M1 sãocada um independentemente um radical da fórmula (IA) em queD, A e R1-R5 são como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 18:<formula>formula see original document page 79</formula>
22. Composto multimérico, de acordo com areivindicação 19, em que duas, três ou quatro moléculas,conforme a reivindicação 7, são ligadas à estrutura deligador através de seus respectivos átomos de nitrogêniomostrado na fórmula (I) como ligado a R4.
23. Composto multimérico tendo a fórmula M-L-M1,em que L é um radical de ligador divalente e M e M1 sãocada um independentemente um radical da fórmula (IB) em queD, A e R, R1, R2, R3 e R5 são como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 18:<formula>formula see original document page 79</formula>
24. Composto, de acordo com a reivindicação 21 oua reivindicação 23, em que M e M1 são iguais.
25. Composto, de acordo com as reivindicações 21,-23 ou 24, em que a estrutura de ligador ou radical deligador L é um radical de hidrocarboneto saturado ouinsaturado, de cadeia linear, divalente, tendo 2 a 12átomos de carbono na cadeia, e em que um ou mais carbonospode ser substituído por um radical carbocíclico ouheterocíclico, monocíclico ou bicíclico, divalente, tendo 3a 7 átomos de anel no ou em cada anel, ou por -O-, -S-,-S (=0)-, -S (=0) 2-, -C (=0)-, -N(Rp)-, -N+(Rp)(Rq), -C (=0)0-,-OC (=0)-, -C (=0) NRa-, -NRaC (=0)-, -S(O2)NRa-, -NRaC (=0) NRb-,-NRaC (=NRA) NRb-, -C (=NRd) NRe- ou -NReC (=NRd)-, em que Ra, Rb,Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6 ou cicloalquila C3-C6, e Rp e Rq são independentementehidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6, HO-(alquilaC1-C6)-, RaRbN-(alquila-CxCe) - ou HOC (=0) - (alquila Ci-C6)- ouRa e Rb, ou Rd e Re, ou Rp e Rq tomados juntos com osnitrogênios aos quais são ligados formam um anelheterocíclico monocíclico de 5 a 7 átomos de anel que podemconter um heteroátomo adicional selecionado entre N, 0 e S.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,em que quando um ou mais de um ou mais grupos -(CH2)- daestrutura de ligador ou radical de ligador L é ou sãosubstituídos por um radical carbocíclico ou heterocíclico,monocíclico ou bicíclico, divalente, o radical pode éselecionado a partir do que se segue:<formula>formula see original document page 80</formula>
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25,em que a estrutura de ligador ou radical de ligador L temuma das seguintes estruturas (A) , (B) , (C) , (D) e (E) :- (CH2)2.5-N(CH3)-(CH2)2.5--(A)- (CH2)2-5-N+(CH3)2-(CH2)2-S (B)-(CH2)ws-NH-(C=NH)-NH-(CH2)2.5- (C)<formula>formula see original document page 81</formula>
28. Composto, de acordo com a reivindicação 25,em que a estrutura de ligador ou radical de ligador L temuma das seguintes estruturas (G) e (H):— (CH2)1.2-CO-NH-(CH2)1.2-N(CH3)-(CH2)1.2-NH-CO-(CH2)1.2- (G)— (CH2)V2-CO-NH-(CH2)V2-N+(CH3)2-(CH2)V2-NH-CO-(CH2)1-2- (H)
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, oucomposto multimérico, de acordo com a reivindicação 19,tendo a estrutura de um composto de qualquer um dosexemplos da presente invenção.
30. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, em forma de salfarmaceuticamente aceitável.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 19,tendo a fórmula (X), (Y) ou (Z):<formula>formula see original document page 82</formula>em que A~ é um ânion farmaceuticamente aceitável.
32. Composto, de acordo com qualquerreivindicação anterior, para uso em terapia.
33. Composição farmacêutica compreendendo umcomposto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 31, eum excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
34. Uso de um composto conforme qualquer uma dasreivindicações 1 a 31, para a fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de prevenção de uma doença oucondição na qual HNE está envolvido.
35. Método de tratamento de uma doença oucondição na qual HNE está envolvido, compreendendoadministrar a um sujeito que sofre dessa doença umaquantidade eficaz de um composto conforme qualquer uma dasreivindicações 1 a 31.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 34, ou ummétodo de tratamento, de acordo com a reivindicação 35, emque a doença ou condição é doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD) , bronquite crônica, fibrose de pulmão,pneumonia, sindrome de angústia respiratória aguda (ARDS),enfisema pulmonar, enfisema induzida por fumo ou fibrosecistica.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 34, ou ummétodo de tratamento, de acordo com a reivindicação 35, emque a doença ou condição é asma, rinite, psoriase,dermatite (atópica e não atópica), doença de Crohn, coliteulcerativa ou doença de intestino irritável.
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