KR102197721B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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로버트 앤드류 힐드
요나단 마아크 수톤
엘리사베타 아르마니
카르멜리다 카팔디
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 피리미디논 유도체인 헤테로시클릭 화합물, 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물{NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 피리미디논 유도체인 헤테로시클릭 화합물, 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
인체 호중구 엘라스타제(Human neutrophil elastase; HNE)는 호중구의 호아주르(azurophilic) 과립에서 발견된 32 kDa 세린 프로테이나제(proteinase)이다. 이것은 엘라스틴뿐만 아니라, 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 프로테오글리칸(proteoglycans), 타입 III과 타입 IV 콜라겐을 포함하는 다양한 세포 외 매트릭스 단백질을 분해시키는 역할을 한다(Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). HNE는 조직 구조 단백질의 분해를 통한 손상된 조직의 재건과 처리를 통하여 항상성(homeostasis)에 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 고려되어 왔다. 또한, 세균 몸체의 분해에 의한 세균침투에 대한 방어와 관련된다. 매트릭스 조직에 대한 효과에 더하여, HNE는 IL-8 유전자 발현의 과조절(upregulation)과 관련이 있으며, 또한 폐의 상피세포에서 IL-8 방출을 유도한다. 담배 연기 노출에 의하여 유도된 만성폐쇄성 폐질환의 동물모델에서, HNE의 소분자 억제제와 단백질 억제제 모두는 염증성 반응과 기종(emphysema)의 발전을 억제한다(Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). 따라서, HNE는 호중구 유입이 특유의 특징인 만성 호흡기 질환에서 염증성 반응의 증폭 및 매트릭스 파괴 모두에서 역할을 할 수 있다. 실제로, HNE는 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증을 포함하는 몇몇 폐질환에서 역할을 하는 것으로 믿어진다. 또한, 조직 리모델링이 관련된 몇몇 심혈관 질환, 예를 들면 급성 심근경색(myocardial infarction)에 이은 허혈성 조직 손상의 발생 및 심부전에 연관된다.
COPD는 3가지의 상이한 병리학적 증상, 공기 흐름(airflow)의 제한에 기여하는 모든 것: 만성 기관지염, 기종 및 소기도 질환을 포함하는 포괄적 용어이다. 일반적으로 3가지 모두 COPD가 존재하는 환자에게서 다양한 정도로 존재할 것이며; 3가지 모두, COPD 환자의 기관지 폐포누출(BAL) 액에서 관찰된 증가된 수의 호중구에 의해 지지되는 바와 같이, 호중구-매개 염증에 기인할 수 있다(Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). COPD에서 주요 병리학적 결정요인은 프로테아제-안티-프로테아제 밸런스(또한 "엘라스타제: 안티-엘라스타제 가설"로서 알려짐)인 것으로 오랫동안 고려되어 왔으며, 여기서 α1-안티트립신(α1-AT), 분비백혈구 프로테아제 억제제(SLPI) 및 프리-엘라핀과 같은 내분비성 안티프로테아제와 HNE의 불균형은 COPD의 다양한 염증성 질병을 유발시킨다. 프로테아제 억제제 α1-안티트립신의 유전적 결핍을 갖는 개인은, 시간에 걸쳐 중증도(severity)가 증가하는 기종이 생긴다(Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). 따라서 HNE의 과잉은, 폐 내 기도의 폐포 부착(attachment)의 파괴 및 탄성의 손실과 함께 폐 형태의 붕괴(breakdown)(기종)를 유발하고, 미세혈관 투과성 및 점액 고분비를 동시에 증가시키면서(만성 기관지염) 파괴적이다.
몇몇 인간 호중구 억제제는 지금까지 당업계에 개시되어 있다. 특히, 국제 특허 출원 n. WO2011/110858 및 n. WO2011/110859는 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 몇몇 피리미딘 유도체 및 치료에서의 이들의 용도를 개시한다.
몇몇 HNE 억제제가 상기 보고된 바와 같이 지금까지 개시되었음에도 불구하고, 여전히 추가의 HNE 억제제에 대한 요구가 있다. 특히, HNE 효소 억제를 위한 높은 효능이 부여된 추가의 HNE 억제제에 대한 필요가 여전히 있다. 특히 유리하게는, 또한 HNE 효소 억제를 위한 높은 효능이 부여된, 그리고 흡입 치료로서 적절한 발전가능성(developability) 프로파일을 보여주는 추가의 HNE 억제제의 발견일 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 상기 언급된 요구를 처리한다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명은 HNE의 억제제인 신규 화합물을 제공하고, HNE 활성이 역할을 하는 질환 또는 증상의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
일 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112015059260079-pct00001
여기서
A는 CH 또는 N이고;
B는 CH 또는 N이며;
D는 CH 또는 N이고;
R 1 은
- 수소;
- (C1-C6)알킬;
- NR7R8(C1-C6)알킬;
- (C1-C4)알케닐;
- 페닐(C1-C6)알킬, 여기서 상기 페닐 고리는 NR15R16(C1-C6)알킬기에 의해 또는 N+R15R16R17(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환됨;
- -CH2(CH2)nOH기;
- -(CH2)nCONR5R6기;
- -(CH2)nSO2NR5R6기;
- -CH2-(CH2)nNR5SO2R6기;
- -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)알킬기;
- -(CH2)rSO2(C1-C4)알킬기, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 -NR15R16 또는 -N+R15R16R17에 의해 선택적으로 치환됨;
- -SO2-페닐기, 여기서 상기 페닐 고리는 NR7R8(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환됨; 및
- -(CH2)n-W기, 여기서 W는 -SO2(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-6-원 헤테로아릴 고리임
로 이루어진 리스트에서 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R 5 는 수소, (C1-C6)알킬, NR16R15(C1-C6)알킬 및 N+R17R15R16(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R 6 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, -SO2(C1-C4)알킬 및 NR16R15(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R 8 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
대안적으로, R 7 및 R 8 은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C6)알킬 및 옥소기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템(ring system)을 형성할 수 있으며;
R 16 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 15 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 17 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 3 은 시아노기 또는 -C(O)-XR4기이며;
X는 -O-, -(CH2)- 및 -NH-로부터 선택된 2가의 기이고;
R 4 는
- 수소;
- (C1-C6)알킬;
- 식 -[Alk1]-Z의 기, 여기서 Alk 1 은 (C1-C4)알킬렌 라디칼을 나타내고, Z는:
(i) -NR9R10, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기이거나(여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R35기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 이들이 부착된 질소와 함께, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R35기에 의해 선택적으로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭 고리를 형성함;
또는
(ii) -N+R11R12R13, 여기서 R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기이거나(여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는 각 경우에, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R36기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 R11, R12 및 R13 중 임의의 두 개가 이들이 연결된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭 고리를 형성하고, R11, R12 및 R13 중 나머지는 (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬기임(여기서 상기 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R36기에 의해 선택적으로 치환됨);
- 식 -(CH2)q-[Q]-(CH2)p Z의 라디칼, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같고, q는 0 내지 3의 범위의 정수이며, p는 0 내지 3의 범위의 정수이고, Q는 -O-, 페닐렌, (C5-C7)헤테로시클로알킬렌, (C3-C6)시클로알킬 및 피리디닐렌(pyridinylene)으로부터 선택된 2가의 기를 나타내고, 여기서 상기 페닐렌, (C5-C7)헤테로시클로알킬렌, (C3-C6)시클로알킬 및 피리디닐렌은, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R37기에 의해 선택적으로 치환됨;
로 이루어진 리스트에서 선택된 기이며;
R 2 는
R14O(C1-C6)알킬; NR18R19(C1-C6)알킬; -CONR21R20; C2-C6-알케닐(C2-C6-알케닐은 -OH 또는 -NR18R19기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); C2-C6-알키닐(C2-C6-알키닐은 -OH 또는 -NR18R19기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음) 및 -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24기
로 이루어진 군으로부터 선택되거나
또는 R 2 는
Figure 112015059260079-pct00002
기이거나 또는 R 2 는
Figure 112015059260079-pct00003
기이고,
R 14 는 수소, 또는 (C1-C4)알콕실기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며;
R 18 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 19 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 20 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NR18R19로 이루어진 군에서 선택되고;
R 21 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
j는 0 내지 4의 범위의 정수이고;
y는 0 내지 4의 범위의 정수이며;
G는 -O-, -(SO2)-, NR25, 결합(bond), C2-C6-알케닐렌, C2-C6-알키닐렌, (C3-C6)시클로알킬렌, 모노 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬렌, -[CONR25]- 및 -[NR25CO]-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 링커(linker)이고;
R 25 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 22 는 (C1-C6)알킬((C1-C6)알킬은 하나 이상의 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 벤질, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27 기에 의해 선택적으로 치환됨); (C3-C10)시클로알킬(하나 이상의 -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27기에 의해 선택적으로 치환됨); 및 (C4-C7)헤테로시클로알킬(하나 이상의 -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27기에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
R 26 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 27 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 23 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며, (C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR29, -SO2R29, -CO2R29, -CONR29R30 또는 -SO2NR29R30기에 의해 선택적으로 치환됨;
R 24 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32 또는 -SO2NR31R32기에 의해 선택적으로 치환됨;
대안적으로, R 23 및 R 24 는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -OR28, 할로, C1-C6 알킬, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 또는 -SO2NR33R34기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자 또는 -SO2-기를 선택적으로 함유하며;
또는 R 23 , R 24 및 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R 22 는 가교된(bridged) 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R 28 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 29 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 30 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 31 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 32 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 33 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 34 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 38 은, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 리스트에서 선택된 하나 또는 두 개의 선택적인 치환체를 나타내고;
여기서 A, B 및 D 중 오직 2개는 동시에 질소 원자일 수 있으며,
여기서 만일 하나 이상의 N+R11R12R13- 또는 N+R15R16R17- 기가 존재하면, 이들은 약제학적으로 허용가능한 카운터(counter) 이온과 4급 염을 형성하고;
여기서 R5 내지 R38기, 및 n은, 만일 하나 이상의 기로 존재하는 경우, 각 경우에 동일 또는 다른 의미를 가질 수 있다.
상기 식 (I)의 화합물은, 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 다형체(polymorph)의 형태로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 화합물에 대한 임의의 언급, 또는 "본 발명의 화합물", "식 (I)의 화합물" 등에 대한 언급은, 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 다형체 형태이든 아니든 상기 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, HNE와 관련된 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종(pulmonary emphysema), 흡연유발 폐기종 및 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 태양은, (i) 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ii) HNE가 관련된 질환 또는 증상(condition)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (IB)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112015059260079-pct00004
여기서
A는 CH 또는 N이고;
B는 CH 또는 N이며;
D는 CH 또는 N이고;
R 1 은
- 수소;
- (C1-C6)알킬;
- NR7R8(C1-C6)알킬;
- (C1-C4)알케닐;
- 페닐(C1-C6)알킬, 여기서 상기 페닐 고리는 NR15R16(C1-C6)알킬기에 의해 또는 N+R15R16R17(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환됨;
- -CH2(CH2)nOH기;
- -(CH2)nCONR5R6기;
- -(CH2)nSO2NR5R6기;
- -CH2-(CH2)nNR5SO2R6기;
- -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)알킬기;
- -(CH2)rSO2(C1-C4)알킬기, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 -NR15R16 또는 -N+R15R16R17에 의해 선택적으로 치환됨;
- -SO2-페닐기, 여기서 상기 페닐 고리는 NR7R8(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환됨; 및
- -(CH2)n-W기, 여기서 W는 -SO2(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-6-원 헤테로아릴 고리임
로 이루어진 리스트로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R 5 는 수소, (C1-C6)알킬, NR16R15(C1-C6)알킬 및 N+R17R15R16(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R 6 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, -SO2(C1-C4)알킬 및 NR16R15(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R 8 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
대안적으로, R 7 및 R 8 은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C6)알킬 및 옥소기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R 16 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 15 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 17 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 3 은 시아노기 또는 -C(O)-XR4기이며;
X는 -O-, -(CH2)- 및 -NH-로부터 선택된 2가의 기이고;
R 4 는
- 수소;
- (C1-C6)알킬;
- 식 -[Alk1]-Z의 기, 여기서 Alk 1 은 (C1-C4)알킬렌 라디칼을 나타내고, Z는:
(i) -NR9R10, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기이거나(여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R35기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 이들이 부착된 질소와 함께, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R35기에 의해 선택적으로 치환되고, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭 고리를 형성함;
또는
(ii) -N+R11R12R13, 여기서 R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기이거나(여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는 각 경우에, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R36기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는 R11, R12 및 R13 중 임의의 두 개가 이들이 연결된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭 고리를 형성하고, R11, R12 및 R13 중 다른 나머지는 (C1-C6)알킬 또는 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬기임(여기서 상기 모노시클릭 (C5-C7)헤테로시클릭, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬기는, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R36기에 의해 선택적으로 치환됨);
- 식 -(CH2)q-[Q]-(CH2)p Z의 라디칼, 여기서 Z는 상기 정의된 바와 같고, q는 0 내지 3의 범위의 정수이며, p는 0 내지 3의 범위의 정수이고, Q는 -O-, 페닐렌, (C5-C7)헤테로시클로알킬렌, (C3-C6)시클로알킬 및 피리디닐렌으로부터 선택된 2가의 기를 나타내고, 여기서 상기 페닐렌, (C5-C7)헤테로시클로알킬렌, (C3-C6)시클로알킬 및 피리디닐렌은, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 R37기에 의해 선택적으로 치환됨;
로 이루어진 리스트에서 선택된 기이며;
R 2 는
R14O(C1-C6)알킬; NR18R19(C1-C6)알킬; -CONR21R20; C2-C6-알케닐(C2-C6-알케닐은 -OH 또는 -NR18R19기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); C2-C6-알키닐(C2-C6-알키닐은 -OH 또는 -NR18R19기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음); 및 -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24기
로 이루어진 군으로부터 선택되거나
또는 R 2 는
Figure 112015059260079-pct00005
기이거나 또는 R 2 는
Figure 112015059260079-pct00006
기이고,
R 14 는 수소, 또는 (C1-C4)알콕실기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬이며;
R 18 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 19 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 20 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬NR18R19로 이루어진 군에서 선택되고;
R 21 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
j는 0 내지 4의 범위의 정수이고;
y는 0 내지 4의 범위의 정수이며;
G는 -O-, -(SO2)-, NR25, 결합, C2-C6-알케닐렌, C2-C6-알키닐렌, (C3-C6)시클로알킬렌, 모노 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬렌, -[CONR25]- 및 -[NR25CO]-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 링커이고;
R 25 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 22 는 (C1-C6)알킬((C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27 기에 의해 선택적으로 치환됨); (C3-C6)시클로알킬; 및 (C4-C7)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 26 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 27 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 23 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며, (C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR29, -SO2R29, -CO2R29, -CONR29R30 또는 -SO2NR29R30기에 의해 선택적으로 치환됨;
R 24 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32 또는 -SO2NR31R32기에 의해 선택적으로 치환됨;
대안적으로, R 23 및 R 24 는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -OR28, 할로, C1-C6 알킬, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 또는 -SO2NR33R34기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자 또는 -SO2-기를 선택적으로 함유하며;
또는 R 23 , R 24 및 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R 22 는 가교된 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R 28 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 29 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 30 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 31 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 32 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 33 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R 34 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
R 38 은, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 리스트에서 선택된 하나 또는 두 개의 선택적인 치환체를 나타내고;
여기서 A, B 및 D 중 오직 2개는 동시에 질소 원자일 수 있으며,
여기서 만일 하나 이상의 N+R11R12R13- 또는 N+R15R16R17- 기가 존재하면, 이들은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온과 4급 염을 형성하고;
여기서 R5 내지 R37기 및 n은, 만일 하나 이상의 기로 존재하는 경우, 각 경우에 동일 또는 다른 의미를 가질 수 있다.
용어
용어 "(Ca-Cb)알킬"은(여기서 a 및 b는 정수임), a 내지 b의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분기된 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, a는 1이고 b는 6일 때, 예를 들면, 상기 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
용어 "(Cd-Cb)알케닐"은(여기서 a 및 b는 정수임), d 내지 b의 탄소 원자를 가지고, 적용되는 경우 E 또는 Z 입체화학의 적어도 하나의 이중 결합을 가지는, 직쇄 및 분기된 사슬 알케닐 부분(moiety)을 나타낸다. 따라서, d는 2이고 b는 6일 때, 예를 들면, 상기 용어는, 예를 들면 비닐, 알릴, 1- 및 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
유추에 의해, 표현 "(Cd-Cb)알케닐렌"은, 상기 정의된 바와 같은 2가의 "(Cd-Cb)알케닐"라디칼을 나타낸다.
용어 "(Cd-Cb)알키닐"은, 원자수가 2 내지 6의 범위인 하나 이상의 3중 결합을 가진 직쇄 및 분기된 탄소 사슬을 나타낸다.
유추에 의해, 표현 "(Cd-Cb)알키닐렌"은, 상기 정의된 바와 같은 2가의 "(Cd-Cb)알키닐"라디칼을 나타낸다.
표현 "NR15R16(Ca-Cb)알킬", "NR18R19(Ca-Cb)알킬" 또는 "NR7R8(Ca-Cb)알킬"(여기서 a 및 b는 상기 정의된 바와 같음)은, 하나의 수소 원자가 각각 하나의 -NR15R16, -NR18R19 또는 -NR7R8기에 의해 대체된 상기 정의된 "(Ca-Cb)알킬"기를 나타낸다.
표현 "N+R15R16R17(Ca-Cb)알킬" 또는 "N+R11R11R13(Ca-Cb)알킬"(여기서 a 및 b는 상기 정의된 바와 같음)은, 하나의 수소 원자가 각각 하나의 -N+R15R16R17 또는 -N+R11R11R13기에 의해 대체된 상기 정의된 "(Ca-Cb)알킬"기를 나타낸다.
표현 "모노(Ca-Cb)알킬" 또는 "디(Ca-Cb)알킬 아미노"(여기서 a 및 b는 정수임)는 각각 하나 또는 양쪽 수소 원자가 (Ca-Cb)알킬기에 의해 대체된 아미노기를 나타낸다.
표현 "페닐(Ca-Cb)알킬"은 하나의 수소 원자가 하나의 페닐기에 의해 대체된 상기 정의된 "(Ca-Cb)알킬" 라디칼을 나타낸다.
용어 "2가의 (Ca-Cb)알킬렌 라디칼"(여기서 a 및 b는 정수임)은 상기 정의된 바와 같은 a 내지 b 탄소 원자 및 2개의 불만족된 원자가(unsatisfied valence)를 가지는 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다.
용어 "(Ca-Cb)시클로알킬"(여기서 a 및 b는 정수임)은 적절한 경우, a 내지 b 고리 탄소 원자를 함유하는 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 아다만틸을 포함한다.
본 명세서 내에 사용된 바와 같이, 제한되지 않은 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 S, N 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노-, 비- 또는 트리-시클릭 비방향족 라디칼에 관한 것이다. 비시클릭 헤테로시클릭 시스템의 경우, 융합된(fused), 스피로(spiro) 및 가교된(bridged) 시클릭 시스템, 예를 들면 퀴누클리딘 고리가, 상기 용어의 범위 내에 포함된다. 특히, 용어 "Ca-Cb헤테로시클로알킬"은 모노시클릭 (Ca-Cb)시클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들면 N, NH, S 또는 O)에 의해 대체된다. (Ca-Cb)헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐을 포함한다.
유추에 의해, 표현 "헤테로시클로알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가의 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다. 특히, 표현 "(Ca-Cb)헤테로시클로알킬렌"은 2가의 (Ca-Cb)헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고(예를 들면 피롤리디넨), 여기서 "(Ca-Cb)헤테로시클로알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는 모노 또는 비- 시클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 5,6-원(membered) 헤테로아릴 모노시클릭 시스템의 예는, 예를 들면, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 푸란 라디칼 등을 포함한다.
용어 "(Ca-Cb)알콕실"(여기서 a 및 b는 정수임)은, 직쇄 및 분기된 알콕시기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 a 내지 b의 범위이다. 특히 알킬기는 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실 및 t-부톡실이다.
부호 "-C6H4-"은 2가의 페닐렌 고리 라디칼을 나타낸다.
표현 "(Ca-Cb)알킬카보닐"은 -CO(Ca-Cb)알킬기를 나타내고, 여기서 "(Ca-Cb)알킬"기는 상기 정의된 의미를 가진다.
표현 "(Ca-Cb)알킬히드록실"은 상기 정의된 "(Ca-Cb)알킬" 라디칼을 나타내고, 여기서 하나의 수소 원자는 하나의 -OH기에 의해 대체된다.
달리 특정하지 않는 한, 본 명세서에서 임의의 부분에 적용된 용어 "치환된"은 4개 까지의 양립가능한 치환제로 치환된 것을 의미하고, 이들 각각은 독립적으로, 예를 들면, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로(플루오로, 브로모 및 클로로를 포함), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시일 수 있다. "선택적인 치환체"는 앞서 말한 치환체 기 중 하나일 수 있다.
용어 "염"은, 염기 부가염 및 산 부가염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리 산 또는 염기의 기를 약제학적으로 허용되는 것으로 통상적으로 생각되는 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
산성인 본 발명의 화합물은, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화 칼슘, 수산화 바륨 및 수산화 마그네슘과 함께; 유기 염기, 예를 들면 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-아르기닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질아민 등과 함께, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 염기성인 상기 화합물들은, 무기 염기, 예를 들면 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 예를 들면, 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과 함께, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등과 함께, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 4급 질소를 가지는 상기 화합물들은 또한 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미(hemi)-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 신나포에이트 등과 함께 4급 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 가지는 경우, 이들은 거울상 이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 가질 때, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 이들의 임의의 비율로의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
일반식 (I)의 화합물은, 즉 하기 별표(asterisk)와 함께 탄소 원자 (1)에 의해 나타내어지는 하나의 입체 중심을 적어도 함유하고, 이에 따라 광학 입체이성질체로서 존재하는 것이 명백할 것이다:
Figure 112015059260079-pct00007
일 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 보여지는 것인, 식 (I)'의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015059260079-pct00008
다른 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 보여지는 것인, 식 (I)''의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015059260079-pct00009
탄소 (1)의 절대 배열이 기들의 우선 순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 서로 결합될 수 있고, 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 식 (I)', (I)'', (IA) 및 (IB)의 화합물에 적용할 수 있음은 이해될 것이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 CH이고, B는 CH이고, D는 CH이다.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 N이고, B는 CH이고, D는 CH이다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 CH이고, B는 CH이고, D는 N이다.
추가의 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 CH이고, B는 N이고, D는 CH이다.
더욱 추가의 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 N이고, B는 N이고, D는 CH이다.
추가의 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 N이고, B는 CH이고, D는 N이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 G가 -(SO2)-일 때, y는 1이다.
일 구현예에서, R2는 NR18R19(C1-C6)알킬 및 C2-C6-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, C2-C6-알키닐은 -OH 또는 -NR18R19기에 의해 치환된다.
다른 구현예에서, R2는 NR18R19(C1-C6)알킬이다.
추가의 구현예에서, R2는 -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24기이다.
일 구현예에서, R3은 시아노기 또는 -C(O)-XR4기이다. 다른 구현예에서, R3은 -C(O)-XR4기이다.
일 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 다른 구현예에서, R4는 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, X는 2가의 기 -O- 또는 -NH-이다. 다른 구현예에서, X는 2가의 -O-이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해, R1은 수소 또는 -(CH2)rSO2(C1-C4)알킬기이다. 다른 구현예에서, R1은 수소이다.
일 구현예에서, 식 (IA)의 화합물이 제공되고
Figure 112015059260079-pct00010
여기서 R3은 -C(O)-XR4이고, 다른 R4, R2 및 R1 기들은 상기 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 식 (IA)의 화합물에 대해 R1은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은
5-[4-시아노-2-(4-히드록시-부트-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-m-톨릴-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 포메이트;
5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
5-(4-시아노-2-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
{5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
(2-{5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤조일아미노}-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 포메이트;
(R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
(R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
로 이루어진 군 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은
5-[4-시아노-2-(4-히드록시-부트-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-m-톨릴-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 포메이트;
5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
5-(4-시아노-2-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
{5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
(2-{5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤조일아미노}-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 포메이트;
(R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
(R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(3-메탄술포닐-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-시클로프로필메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(3-히드록시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(3-메톡시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트:
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-디메틸카바모일메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-4-아자-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(4-히드록시-시클로헥실)-디메틸-암모늄 포메이트;
4-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-4-메틸-모폴린-4-이움 포메이트;
아다만탄-1-일-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-암모늄 포메이트;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-히드록시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-에틸-디메틸-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리피리디늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1,4-디메틸-피페라진-1-이움 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(4-히드록시-시클로헥실)-디메틸-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-아자-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
1-{2-[(R)-6-카복시-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-5-시아노-벤질}-4-아자-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
부틸-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시 카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-히드록시-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-메틸-피롤리디늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리디늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-디메틸카바모일-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
벤질-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 브로마이드;
(S)-5-[4-시아노-2-(5-히드록시펜틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
(5-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-펜틸)-트리메틸-암모늄 포메이트;
(4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-부틸)-트리메틸-암모늄 포메이트;
1-(4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-부틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
1-(4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-부틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 브로마이드;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 브로마이드;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 브로마이드;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디니늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 브로마이드;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 벤젠술포네이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 클로라이드;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 2-히드록시-에탄술포네이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 메탄술포네이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-3-히드록시메틸-피리디늄 토실레이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-3-메틸-피리디늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-2-메틸-피리디늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-3-히드록시메틸-피리디늄 포메이트;
3-클로로-1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 포메이트;
부틸-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로헥실-디메틸-암모늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-메틸-피롤리디늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-4-히드록시-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-옥세탄-3-일-암모늄 포메이트;
(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-암모늄 포메이트;
4-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-4-메틸-모폴린-4-이움 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸카바모일메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-(3-메톡시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로부틸메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-암모늄 포메이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리디늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-비스-(2-히드록시-에틸)-메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-(2-히드록시-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-에틸-디메틸-암모늄 포메이트;
벤질-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로헥실메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-(3-히드록시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디에틸-메틸-암모늄 포메이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로프로필메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-3-히드록시메틸-피리디늄 포메이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-3-메틸-피리디늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-시클로부틸메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-암모늄 포메이트;
{{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(2-메톡시-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-시클로프로필메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
3-클로로-1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(2-히드록시-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메톡시-피리디늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-3-히드록시메틸-피리디늄 포메이트;
{1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-히드록시메틸-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-에톡시카보닐메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ*6*-티오피란-4-일메틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-3,4-디히드록시-1-메틸-피롤리디늄 포메이트;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-에틸-모폴린-4-이움 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-디메틸카바모일-1-메틸-피페라진-1-이움 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸카바모일메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-옥세탄-3-일메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(3-메틸카바모일-프로필)-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-디메틸술파모일-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메탄술포닐-1-메틸-피페라진-1-이움 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-비스-(2-히드록시-에틸)-메틸-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4,4-디플루오로-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-[1,4]옥사제판-4-이움 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-메톡시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-메탄술포닐-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-피페리딘-4-일-암모늄 포메이트;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-암모늄 포메이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 브로마이드;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 벤젠술포네이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 토실레이트;
벤질-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 브로마이드;
벤질-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 2-히드록시-에탄술포네이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 메탄술포네이트;
1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 클로라이드;
{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-비스-(2-히드록시-에틸)-메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 벤젠술포네이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 2-히드록시-에탄술포네이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 메탄술포네이트;
(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드
로 이루어진 군 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된다.
본 화합물의 치료학적 용도는 인체 호중구 엘라스타제의 작용에 의하여 적어도 부분적으로 영향을 받는 것으로 알려진 임의의 질환과 관련이 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 기관지확장증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증(lung fibrosis) 치료에 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 염증성 호흡기 질병, 예를 들면 천식(경증(mild), 중등증(moderate) 또는 중증(severe)), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 기관지염(bronchitis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 폐부종(pulmonary edema), 폐색전증(pulmonary embolism), 폐렴, 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 폐기종, 규폐증(silicosis), 폐섬유증, 폐고혈압, 호흡부전, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기종(emphysema), 만성 기관지염, 결핵, 아스페르길루스증(aspergillosis) 및 기타 진균 감염(fungal infection), 과민성폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 폐 맥관구조(vasculature)의 혈관염증성(vasculitic) 및 혈전성(thrombotic) 장애, 기도의 염증성 및 분비 증상과 관련된 만성 기침의 치료를 포함하는 기침억제(antitussive) 활성, 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자, 코로나바이러스(중증 급성 호흡기 증후군, SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염, 기관지 확장증 및 폐암의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 유효 성분(active ingredient)으로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 다른 화합물이 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 병용 요법(combination therapy)을 위한 적절한 치료제는 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 베클로메타손, 베클로메타손(예를 들면, 모노 또는 디프로피오네이트 에스터), 플루니솔리드, 플루티카손(예를 들면, 프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스터), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손(예를 들면 푸로에이트 에스터), 모메타손 데소니드(desonide), 로플레포니드(rofleponide), 히드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈(halopredone) 아세테이트, 플루오시놀론(flucinolone) 아세토니드, 플루시노니드(fluocinonide), 클로코르톨론(clocortolone), 티프레단(tipredane), 프레드니카베이트(prednicarbate), d알클로메타손(alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손(halometasone), 리멕솔론(remexolone), 데프로돈(deprodone) 프로피오네이트, 트리암시놀론, 베타메타손(betamethasone), 플루드로코리티손(fludrocoritisone), 데스옥시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 로플레포니드(rofleponide), 에티프레드놀 디클로아세테이트(etiprednol dicloacetate) 등. 스테로이드 약물은 호흡기 질환을 위한 임상 또는 전임상(pre-clinical) 개발에서의 스테로이드들, 예를 들면, GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-덱사메타손(dexamethasone), PL-2146, NS-126 (이전에 ST-126)를 추가로 포함할 수 있다. 스테로이드 약물은 또한 감소된 부작용 프로파일로 개발중인 차세대 분자, 예를 들면 ZK-216348 및 AZD5423을 포함하는 선택적 글루코코르티코이드 수용체 효능제(selective glucocorticoid receptor agonists, SEGRAs)를 추가로 포함할 수 있다; (2) β2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들면, 알부테롤(albuterol), 밤부테롤(bambuterol), 터부탈린(terbutaline), 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol), 포모테롤 푸마레이트, 살메테롤(salmeterol), 살메테롤 신나포에이트(xinafoate), 아르포모테롤(arformoterol), 아르포모테롤 타르트레이트, 인다카테롤(indacaterol)(QAB-149), 카모테롤(carmoterol), BI 1744 CL, GSK159797 (밀베테롤), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (빌란테롤), GSK678007, GSK96108, 클렌부테롤(clenbuterol), 프로카테롤(procaterol), 비톨테롤(bitolterol), LAS100977 (아베디테롤(abediterol)), BI1744CL (올로다테롤(olodaterol)) 및 브로드사테롤(brodxaterol); (3) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트, 자피르루카스트(zafirlukast) 또는 프란루카스트(pranlukast); (4) 항콜린제, 예를 들면, 선택적 무스카린-3(M3) 수용체 길항제, 예를 들면 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움, 티오트로피움 브로마이드(Spiriva®), 글리코피로니움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (우메클리디늄(umeclidinium)), LAS35201, QAT370 및 옥시트로피움 브로마이드; (5) 포스포디에스테라제-IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들면, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 또는 테오필린(theophylline); (6) 진해제(antitussive agent), 예를 들면, 코데인 또는 덱스트라몰판(dextramorphan); 및 (7) 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAID), 예를 들면, 이부프로펜 또는 케토프로펜; (8) 점액용해제(mucolytic), 예를 들면, N 아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (9) 거담제/점액이동 조절제(expectorant/mucokinetic modulator), 예를 들면, 암브록솔(ambroxol), 고장액(hypertonic solution)(예를 들면 식염수 또는 만니톨) 또는 계면활성제; (10) 펩타이드 점액분해제(peptide mucolytic), 예를 들면 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도나아제(dornase)-알파 또는 rhDNase) 또는 헬리시딘(helicidin); (11) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신 및 아즈트레오남(aztreonam); 및 (12) p38 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나아제 억제제, 예를 들면 GSK 856553 및 GSK 681323; (12) 야누스 키나아제(Janus Kinases, JAK)의 억제제, 예를 들면 CP-690550 또는 GLPG0634; (13) 비장 티로신 키나아제(Spleen Tyrosine Kinase, SYK) 억제제, 예를 들면 R406, R343 또는 PRT062607; (14) 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)의 델타 및/또는 감마 동형(isoform)의 억제제; (15) 항레트로바이러스제(anti-retroviral agent), 예를 들면 리바비린(ribavirin), 자나미비르(zanamivir) 또는 라니나미비르(laninamivir); (16) PPAR-γ 효능제, 예를 들면 피오글리타존(pioglitazone) 및 로시글리타존(rosiglitazone).
일 태양에서, 본 발명은, 비제한적으로 살메테롤 신나포에이트/플루티카손 프로피오네이트(Advair/Seretide®), 빌란테롤/플루티카손 푸로에이트(BREO ELLIPTATM), 포모테롤 푸마레이트/부데소니드(Symbicort®), 포메테롤 푸마레이트/모메타손 푸로에이트, 포모테롤 푸마레이트/베클로메타손 디프로피오네이트(Foster®), 포모테롤 푸마레이트/플루티카손 프로피오네이트(FlutiForm®), 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, 포모테롤 푸마레이트/시클레소니드, 아르포모테롤 타르트레이트/시클레소니드를 포함하는 다른 항염증성 약물 및 기관지 확장제 약물 조합물과 조합된 본 발명의 화합물(즉 3중 조합 생성물)의 흡입성(inhaled) 투여의 용도를 위해 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 다른 기관지확장제 약물 조합물, 특히 비제한적으로 살메테롤 신나포에이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트/글리코피롤레이트(PT003), BI 1744 CL/티오트로피움 브로마이드, 인다카테롤/NVA237, 인다카테롤/QAT-370, 포모테롤/LAS34273, 우메클리디늄/빌란테롤(AnoroTM), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705를 포함하는 β2 효능제/M3 길항제 조합물과 조합된 본 발명의 화합물(즉, 3중 조합 생성물)의 흡입성 투여의 용도를 위해 제공한다.
제 1 및 제 2 유효 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 도즈(effective dose)에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효 도즈가 사용될 것이다.
본 발명의 화합물의 예방 또는 치료 도즈(dose)의 양은, 물론, 치료될 증상의 중증도의 특성 및 특정 화합물과 그 투여 경로와 함께 달라질 것이고, 일반적으로 약제학적 분야에서 필요로 하는 임상실험에 의해 결정될 것이다. 이것은 또한 연령, 체중 및 개개 환자의 반응에 따라 또한 달라질 것이다. 일반적으로 1일 도즈 범위는, 1회 또는 분할된 도즈로, 포유류의 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위 내에 놓일 것이고, 바람직하게는 kg당 0.01 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg이다. 반면, 몇몇 경우는 이들 한도를 벗어나는 복용량(dosage)의 사용이 필요로 될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(Carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "조성물"은, 약제학적 조성물에서와 같이, 유효 성분 및 담체를 구성하는 불활성 성분(약제학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 생성물을 포함하고, 뿐만 아니라, 임의의 둘 이상의 성분의 조합(combination), 복합(complexation) 또는 응집(aggregation)으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터, 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 추가의 유효 성분, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다.
임의의 적절한 투여 경로가, 본 발명의 화합물의 유효 복용량을, 포유동물, 특히 인간에게 제공하기 위하여 적용될 수 있다. 치료적 용도에서, 상기 활성화합물은 임의의 편리하고 적절하거나 또는 효과적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는, 공지되어 있고, 경구, 정맥, 직장, 비경구, 국소, 눈, 비강, 구강 및 폐(흡입에 의해)를 포함한다.
흡입에 의한 투여용으로 적절한 조성물은 공지되어 있으며, 상기 조성물 내에서의 사용을 위해 공지된 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 활성 화합물을 0.01-99 중량%로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 단위(unit) 도즈는, 활성 화합물을 1 ㎍ 내지 10 mg의 양으로 포함한다.
가장 적절한 복용량 레벨은, 임의의 공지된 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 용량은, 사용된 특이 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 식습관(diet), 일반적 건강 및 성별, 투여 시간, 투여경로, 분비율, 임의의 다른 약물의 사용 및 치료될 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
흡입에 의한 전달을 위해, 상기 활성 화합물은 미세입자(microparticle)의 형태가 바람직하다. 그들은 분무-건조, 동결-건조 및 미세화(micronisation)를 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
실시예를 통하여, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서의 사용을 위한, 액체 분사제(propellant) 내 에어로졸로서 또는 네뷸라이져로부터의 전달을 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서의 사용을 위해 적절한 분사제(propellant)는, 통상의 기술자에게 알려져 있고, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152(CH4F2 및 이소부탄)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 건조분말흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 많은 유형의 DPI가 알려져 있다.
투여에 의한 전달을 위한 미세입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 건조분말 제제에서, 미세 입자를 DPI로부터 폐 내로의 흐름을 돕는 큰 담체 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적절한 담체 입자는 알려져 있으며, 락토오스 입자를 포함한다; 그들은 90 μm 보다 큰 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우에, 바람직한 조성물은 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg/캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g/캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g/캐니스터
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 증상(condition)의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은, 이에 따라 본 발명의 화합물과 함께 동시에 또는 연속적으로, 통상 사용되는 양 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 부가하여 상기 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물에 부가하여, 하나 이상의 다른 유효 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 제(agent)는 흡입 형태로 투여될 수 있다. 에어로졸 생성은, 예를 들면, 압력-유도된 제트 분사기(atomizer) 또는 초음파 분사기를 사용하고, 바람직하게는, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미세화된(micronised) 활성 화합물의 분사제 없는 투여 또는 분사제 유도된 정량 에어로졸을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 활성 화합물은 사용된 흡입시스템에 의존하여 기재된 바와 같이 용량화될 수 있다. 상기 활성 화합물에 부가하여, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 감미제(flavorings), 충진제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토오스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우, 추가의 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
흡입의 목적을 위하여, 많은 수의 시스템이, 환자에게 적당한 흡입 기술을 사용하여, 최적의 입자 크기의 에어로졸이 생성되고 투여될 수 있도록 이용가능하다. 어댑터(스페이서, 익스팬더), 배(pear)-형상 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®), 및 퍼퍼(puffer) 스프레이를 내뿜는 자동장치(Autohaler®)의 사용에 부가하여, 정량 에어로졸을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우, 많은 기술적 솔루션이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면, EP-A-0505321에 기재된 바와 같은 흡입기).
합성 방법
본 발명의 일 태양에서, 발명 (Ia)의 화합물(즉, 식 (I)의 화합물, 여기서 R1은 수소이고, R3은 -COXR4임) 및 식 (Ib)의 발명의 화합물(즉, 식 (I)의 화합물, 여기서 R1은 수소가 아니고, R3은 -COXR4임)의 제조 방법은, 하기 반응식 A에 보고된 일반적인 합성 경로에 따라 제공된다.
반응식 A
Figure 112015059260079-pct00011
식 (IV)의 화합물은, 0℃ 내지 환류(reflux)의 온도에서, THF와 같은 용매 내, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 에틸 클로로포메이트(또는 에틸 파이로카보네이트(pyrocarbonate))와의 반응에 의해, 식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (IV)의 화합물은 적절한 용매 내에서 가열함에 의해 식 (Ia)의 화합물로 변형될 수 있다. 적절한 조건은 IMS와 같은 용매의 사용 및 150℃ 까지의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하는 가열, 또는 환류에서 n-부탄올과 같은 용매 내에서 통상적인 가열을 포함한다. 상기 정의된 바와 같은, 식 (Ia)의 화합물은, 실온 내지 100℃의 온도에서 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 내에서, 식 R1-X'(여기서 X'는 적절한 이탈기(X'=Cl, Br, I, 토실레이트 등)의 알킬 할라이드(VI)와의 반응에 의해, 상기 정의된 바와 같은, 식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, 상기 변형은 식 R1OH의 알코올(VII)와의 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의해 달성될 수 있다. 적용된 전형적인 시약은, THF와 같은 용매 내 트리페닐 포스핀 및 DIAD이다.
식 (III)의 화합물(여기서 R4는 (C1-C6)알킬임)은 하기 반응식 B에 따라 제조될 수 있다:
반응식 B
Figure 112015059260079-pct00012
식 (V)의 화합물은 실온 내지 환류의 온도에서 THF와 같은 용매 내, TMS-폴리포스페이트와 같은 산의 존재 하에, 3-브로모-4-포름일-벤조니트릴과 같은 벤즈알데히드 및 에틸 아세토아세테이트와 같은 아세토아세테이트와 반응하여, 식 (VIII)의 화합물(여기서 R4는 (C1-C6)알킬이고, 다른 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있다. 식 (III)의 화합물은, 우레아 과산화수소(urea hydrogen peroxide)와 같은 산화제와의 반응, 이어서 IMS 내 히드라진 수화물로의 인 시츄(in-situ) 처리에 의해 식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 탄소(1)의 절대 배열이 이하에 보여지는 것인, 식 (I)'의 화합물은 반응식 C에 따라 제조될 수 있다.
반응식 C
Figure 112015059260079-pct00013
식 (II)의 화합물은, 반응식 B에서 식 (V)의 화합물의 식 (VIII)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여 3-브로모-4-포름일-벤조산과의 반응에 의해 식 (V)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 식 (II)의 화합물이고, 입체 중심 (1)에서 절대 배열이 반응식 C에 보고된 바와 같은 식 (II)'의 화합물은, 디옥산과 같은 적절한 용매 내 (+)-신코닌과 같은 적절한 키랄 아민과 키랄 부분이성질체 염을 형성하고, 이어서 식 (II)'의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 얻기 위해 염산과 같은 적절한 산으로 상기 염을 처리함에 의해, 식 (II)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 식 (VIII)의 화합물이고, 입체 중심 (1)에서의 절대 배열이 반응식 C에 보고된 바와 같은, 식 (VIII)'의 화합물은, 중간체 1급(primary) 아미드를 얻기 위해 0℃ 내지 실온의 온도에서 THF와 같은 용매 내 카보닐 디이미다졸과 같은 커플링(coupling) 제의 존재 하에서 암모니아수와의 반응에 의해, 식 (II)'의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 아미드의 식 (VIII)'의 화합물로의 전환은 탈수제(dehydrating agent)를 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 조건은, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DMF와 같은 용매 및 옥시염화인과 같은 탈수제의 사용을 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 식 (Ib) 및 (Ia)의 화합물이고, 탄소 (1)의 절대 배열이 반응식 C(방법 A)에 보여지는 것인, 식 (Ia)' 및 (Ib)'의 화합물은, 반응식 B 및 A에서 식 (VIII)의 화합물의 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여 식 (VIII)'의 화합물로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 식 (Ib) 및 (Ia)의 화합물이고, 탄소 (1)의 절대 배열이 반응식 C에 보여지는 것인, 식 (Ia)' 및 (Ib)'의 화합물은, 방법 B를 사용하여 식 (VIII)'의 화합물로부터 또한 얻을 수 있고, 여기서 식 (VIII)'의 화합물은 -5-5℃의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 내 2,6-루타딘과 같은 염기의 존재 하에, 클로로카보닐 함유/방출(containing/releasing) 화합물, 예를 들면 포스겐 또는 트리포스겐 및 무수 히드라진과 반응하여, 식 (Ia)'의 화합물(여기서 R4는 (C1-C6)알킬이고, 다른 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있다.
통상의 기술자는 적절한 키랄 아민 및 그 절대 배열을 선택함에 의해, 식 (II)'', (VIII)'', (Ib)'' 및 (Ia)''[각각 식 (II), (VIII), (Ib) 및 (Ia)의 화합물이고, 입체 중심(1)에서 절대 배열은 반응식 C에 보고된 것과 반대임]를 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
통상의 기술자는, 적당한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공에 대해 합성 경로를 적합하게 하기 위해 실험 내에 구체적으로 기재된 조건에 대한 적절한 변화를 도입할 수 있다. 상기 변화는, 비제한적으로, 다른 화합물을 생성하기 위한 적당한 출발물질의 사용, 반응의 온도 및 용매에서의 변화, 유사의 화학적 역할을 가진 반응물들의 대체, 반응 조건 및 시약에 민감한 작용기의 보호/탈보호(protection/deprotection) 단계의 도입 또는 제거뿐만 아니라, 화학적 스캐폴드(scaffold)의 추가의 기능화에 유래된 특정 합성 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.
실시예에 기재되고 보고되며, 사용될 수 있는 공정들이, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
출발 물질 또는 중간체로서 사용된 화합물들은, 상업적으로 이용가능할 수 있고, 이들의 제조는 문헌 내에 구체적으로 기재될 수 있으며, 또는 문헌 내에 이용가능하거나, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
기재된 공정은, 본 발명의 임의의 바람직한 화합물을 얻도록, 통상의 기술자에게 알려진 임의의 적절한 변형을 통해, 적당히 조절될 수 있기 때문에, 특히 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기의 모든 사항들로부터, 상기 기재된 임의의 기(group)가 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백하다.
특히, 중간체 및 실시예 내에 존재하고, 원하지 않는 부반응 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기는, 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적당히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호기들의 부차적인 탈보호가 상기 반응의 완료시 이어질 수 있다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기"는 결합된 기의 기능을 보존하기 위해 적용된 보호기를 나타낸다. 전형적으로, 보호기는 아미노, 히드록실 또는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 적절한 보호기는, 이에 따라, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있고, 이것은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다[일반적인 참조를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참조)]
마찬가지로, 예를 들면, 카보닐, 히드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는, 유기 합성 화학에서 흔히 적용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 선택적인 염 형성은 임의의 유리 산 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적당히 변환시킴에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 적용된 작동(operative) 조건들은 모두 통상적인 기술자의 일반적인 지식 내이다.
가능한 경우, 식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체를, 당업계에서 잘 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분취 HPLC 또는 크로마토그래피 정제에 의해 얻을 수 있다. 식 (I)의 화합물의 라세믹 혼합물은 또한 분취 HPLC 및 키랄 고정상을 가진 컬럼을 사용하여 분리되거나, 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 개개의 거울상 이성질체를 얻기 위해 분해(resolve)될 수 있다. 또한, 키랄 중간체는 분해될 수 있고, 본 발명의 키랄 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 모든 사항들로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정들이, 경우에 따라, 특정의 필요에 상기 반응 조건을 적용(adapt)되도록, 예를 들면 적절한 응축제, 용매 및 보호기를 선택함에 의해, 편리하게 변형될 수 있음은 명백하다.
식 (XII)의 화합물(여기서, R3은 -COXR4기, R1은 상기 정의된 바와 같고, A, B 및 D는 CH이고, R2는 브롬 또는 비제한적으로 Cl, I, OTf 군으로부터 취해진 다른 적절한 활성화기임)은 하기 보고된 반응식 D에 따라 식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 D
Figure 112015059260079-pct00014
-78℃ 내지 실온의 온도에서 DCM과 같은 용매 내 보론 트리브로마이드와 같은 강한 루이스(Lewis) 산으로의 식 (IX)의 화합물의 처리, 이어서 물 또는 에탄올로의 켄치(quench)는 식 (X)의 화합물을 제공할 수 있다.
다른 적절한 보호기 전략들이 고려될 수 있고, 산 (X)가, 식 (XII)의 화합물의 제조를 위해서 뿐만 아니라 추가의 작용화(functionalisation)를 위해 다용도인 중간체를 나타낸다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실제로, 식 (IX)의 화합물로부터 출발하는 하기에 기재된 많은 합성 경로(즉, 반응식 F, G 및 H)가, 통상의 기술자가 이해할 수 있는 것처럼, 식 (X) 및 (XII)의 화합물에 또한 적용하여, 식 (I), (Ia) 및 (Ib)의 추가의 화합물을 얻을 수 있음이 강조될 것이다.
실시예를 통해, 상기 정의된 바와 같은 식 (X)의 화합물의 식 (XI)의 화합물(여기서 R1은 수소가 아님)로의 적절한 유도체화(derivatization)에 의해, 식 (XII)의 대응하는 화합물(여기서 R1은 수소가 아님)이 얻어질 수 있다. 식 (XI)의 화합물은, 반응식 A에서 식 (Ia)의 화합물의 식 (Ib)의 화합물로의 변형을 위해 기재된 방법을 사용하여, 식 (X)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
식 (XII)의 화합물은, 실온 내지 80℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 내에서, HATU와 같은 커플링제의 존재 하에서 알코올 또는 아민 XHR4, 예를 들면 암모니아 또는 2-메톡시-에탄올과의 반응에 의해 식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 D에 보여지는 상기 합성 경로는, 늦은 단계에서 -XR4 치환체를 도입하는 것에 유리할 것이다.
반응식 E
Figure 112015059260079-pct00015
식 (XIV) 및 (XV)의 화합물, 즉 식 (XII)의 화합물(여기서 R3은 -CN기임)이 식 (X)의 화합물로부터 반응식 E에 따라 제조될 수 있다. 식 (XII)의 화합물(여기서 R1은 H이고 XR4는 NH2임)인 식 (XIII)의 화합물은, 실온 내지 80℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 내에서 HATU와 같은 커플링제의 존재 내 암모니아와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 (XIV)의 화합물은, 실온 내지 환류의 온도에서 THF와 같은 용매 내 Burgess 시약과 같은 탈수화제와의 반응에 의해 식 (XIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XV)의 화합물은, 반응식 A에서 식 (Ia)의 화합물의 식 (Ib)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 방법을 사용하여, 식 (XIV)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
식 (XIV) 또는 (XV)의 화합물로부터 출발하고, 반응식 F 또는 G에 기재된 하기 합성 경로의 적용(adaptation)에 의해, 식 (Im)의 화합물(즉 식 (I)의 화합물(여기서 R3은 시아노기임))을 제조할 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
식 (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 R3은 -COXR4기이고, X는 산소이고, R4는 메틸기이고, R1은 상기 정의된 바와 같고, A, B 및 D는 CH이고, R2는 각각 반응식 F 내에 보고된 기이며, 여기서 Ry는 식 (I)의 화합물에 대해 기재된 것에 따라 다른 의미를 가질 수 있음)은 하기 보고된 반응식 F에 따라 식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 F
Figure 112015059260079-pct00016
식 (IX)의 화합물의 식 (Ic)의 화합물로의 변형은, 전형적으로 마이크로파 조사를 사용하여, 120℃ 까지의 온도에서, DMF와 같은 용매 내, 트리에틸아민과 같은 염기와 함께, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 요오드화 구리(I)와 같은 촉매 혼합물의 존재 내에서, 적절히 비치환된 아세틸 화합물 (XVI)와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 식 (Id)의 화합물은 IMS와 같은 용매 내 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 수소화(hydrogenation)에 의해 식 (Ic)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 식 (Ie) 및 (If)의 화합물은, 반응식 A에서 식 (Ia)의 화합물의 식 (Ib)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 방법을 사용하여, 각각 (Ic) 및 (Id)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
식 (Ig)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 R3은 -COXR4기이고, R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 산소이며, R4는 메틸기이고, A, B 및 D는 CH이고, R2는 메틸렌 연결된(linked) 3급 아민 NR18R19 또는 4급 아민 NR22R23R24임)은, 하기 반응식 G에 따라 식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 G
Figure 112015059260079-pct00017
식 (IX)의 화합물의 식 (XVII)의 화합물로의 변형은, 전형적으로 마이크로파 조사를 사용하여, 150℃ 까지의 온도에서, 디옥산 또는 DMF와 같은 용매 내, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재 내에서, 비닐트리부틸 스타난(stannane)과 같은 적절한 친핵체(nucleophile)와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 식 (XVIII)의 화합물은, 실온에서 아세톤/물과 같은 용매 혼합물 내에, N-메틸모폴린-N-옥사이드와 같은 공 산화제(co-oxidant)와 함께 포타슘 오스메이트(osmate) 디히드레이트와 같은 촉매를 사용하는 산화와 함께 출발하는 2 단계의 절차로, 식 (XVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XVIII)의 화합물은 이에 따라 THF/물과 같은 적절한 용매 혼합물 내에서 과요오드산 나트륨(sodium periodate)와 같은 적절한 시약을 사용하여 중간체 디올의 분열(cleavage)에 따라 얻을 수 있다. 식 (XIX)의 화합물은, MeOH와 같은 용매 내 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 전형적으로 사용하는, 환원에 의해 식 (XVIII)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 식 (XX)의 화합물은 브롬화에 의해 식 (XIX)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 적절한 조건은, 0℃ 내지 실온의 온도에서 디클로로메탄과 같은 용매 내, 트리페닐 포스핀과 적절한 브롬화제, 예를 들면 카본 테트라브로마이드와의 반응을 포함한다. 식 (XX)의 화합물의 식 (Ig)의 3급 또는 4급 아민으로의 전환은 THF 또는 MeCN과 같은 적절한 용매 내에서 식 NHR18R19의 적절한 2급 아민 또는 식 NR22R23R24의 3급 아민 각각과 반응에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 식 (Ig)의 4급 아민을, 실온에서 MeCN과 같은 적절한 용매 내, 메틸 브로마이드와 같은 적절한 친핵체와의 반응에 의해 식 (Ig)의 3급 아민으로부터 연속해서 얻을 수 있다. 또한, 식 (XX)의 화합물의 식 (Ig)의 피리디늄 화합물로의 전환은 적절히 치환된 피리딘 함유 화합물, 피리딘(R38)과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
상기 알데히드 (XVIII)가 식 (Ig)의 화합물의 제조뿐만 아니라 추가의 작용화를 위한 다용도의 중간체를 나타냄은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
식 (Ih)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 R3은 -COXR4기이고, R1은 상기 정의된 바와 같고, A, B 및 D는 CH이고, X는 산소이며, R4는 메틸기이고, R2는 반응식 H에 보고된 바와 같은 아미드 연결된 기이며, 여기서 Rx는 식 (I)의 화합물에 대해 기재된 것에 따라 다른 의미를 가질 수 있음)은 하기 반응식 H에 따라 식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 H
Figure 112015059260079-pct00018
식 (XXI)의 화합물은, 실온에서 소듐 디하이드로겐포스페이트와 같은 적절한 염기를 사용하고, tert-부탄올/물과 같은 적절한 용매 혼합물 내 2-메틸-2-부텐과 같은 적절한 공 환원제(co-reductant) 및 소듐 클로라이트와 같은 적절한 산화제를 사용하여 식 (XVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 식 (Ih)의 화합물(여기서 R1=H)은, 실온 내지 80℃의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 내에서 HATU와 같은 커플링제의 존재 내에 아민 (XXII)과 반응시킴에 의해 식 (XXI)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
또한, 식 (Ig) 및 (Ih)의 화합물(여기서 R1≠H)은, 반응식 A에서 식 (Ia)의 화합물의 식 (Ib)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 방법을 사용하여, 식 (Ig) 및 (Ih)의 화합물(여기서 R1=H)로부터 얻을 수 있다. 다른 적절한 보호기 전략이 R1에서 고려될 수 있고, R1(여기서 R1≠H)의 도입이 본 발명의 화합물, (Ig) 및 (Ih)의 합성 내 임의의 중간(intervening) 단계에서 가능할 수 있음은, 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
식 (XXVI)의 화합물은 식 (IX)의 화합물로부터 반응식 J에 따라 제조될 수 있다. 식 (XXIV)의 화합물은, 실온 내지 160℃ 온도에서, 펜타메틸피페리딘과 같은 염기의 존재 하에, 테트라에틸렌 글리콜 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 내 Herrmann-Beller 촉매/트리부틸포스핀 테트라플루오로보레이트와 같은 적절한 촉매/리간드 시스템의 존재 하에서, 적절히 치환된 비닐 화합물 (XXIII)과의 반응에 의해 Heck 커플링 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 식 (XXV)의 화합물은, 중간체 알데히드를 제공하기 위한 -10℃에서 DCM과 같은 용매 내 트리플루오로아세트산과 같은 산, 및 식 (XXV)의 화합물을 얻기 위한 0℃ 내지 실온의 온도에서 MeOH와 같은 용매 내 수소화붕소 나트륨과 같은 환원제를 사용하는 가수분해 및 환원 단계에 따라 식 (XXIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XXVI)의 화합물은, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 DCM과 같은 용매 내 카본 테트라브로마이드/트리페닐 포스핀의 혼합물을 사용하여, 식 (XXV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 J
Figure 112015059260079-pct00019
식 (Ij), (Ik) 또는 (Im)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 R2는 치환체로서 각각 (C1-C4)알킬렌N+R22R23R24, (C1-C4)알킬렌NR18R19기, [CH2]yG[CH2]jCH2-N+피리디늄(R38)기로서 정의됨)은, 반응식 K에 따라 제조될 수 있다. 유사하게, 식 (Ij), (Ik) 또는 (Im)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 R2는 알킨-Ry 또는 C(O)NHCH2Rx기로서 정의됨)은 반응식 K에 따라 제조될 수 있다. 식 (Ij), (Ik) 또는 (Im)의 화합물은 또한 식 (XXVII)의 화합물로부터 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 K
Figure 112015059260079-pct00020
식 (Ij)의 화합물은, 식 (XXVII)의 화합물(여기서 X'는 적절한 이탈기(X'=Cl, Br, I, 토실레이트 등)이고, -CH2R기는 (C1-C4)알킬렌N+R22R23R24기에 의한 치환으로부터 남은 식 (Ij)의 화합물의 일부를 나타냄)과 트리메틸아민 또는 디메틸피페라진과 같은 적절한 3급 아민 R22R23R24N의 알킬화 반응에 의해 직접 얻을 수 있다. 전형적인 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여, 60℃ 내지 150℃의 상승된 온도에서, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 내 3급 아민을 가열하는 것을 포함할 수 있다.
대안적으로, 식 (XXVII)의 화합물의 식 (Ij)의 화합물로의 변형은 3급 아민 (Ik)(여기서 R18 및 R19≠H)을 통해 달성될 수 있다. 식 (Ik)의 3급 아민 화합물은, 2급 아민 R19R18NH와의 반응에 의해 식 (XXVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 반응 조건은, 실온에서 DMF와 같은 용매 내 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 사용을 포함한다. 식 (Ik)의 화합물(여기서 R18 및 R19≠H)의 식 (Ij)의 화합물로의 전환은, 메틸 브로마이드, 메틸 요오다이드 또는 메틸 벤젠술포네이트와 같은 메틸화제를 사용하여 얻을 수 있다. 전형적인 반응 조건은 통상적인 또는 마이크로파 가열 하에, 실온 내지 60℃의 온도에서 MeCN 또는 아세톤과 같은 용매의 사용으로 이루어진다.
또한, 식 (Ik)의 1급 및 2급 아민 화합물은 또한, 각각 1급 아민 또는 2급 아민을 얻기 위한, 암모니아 또는 적절한 1급 아민 R18NH2와의 반응에 의해 식 (XXVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (Im)의 화합물은, 식 (XXVII)의 화합물(여기서 X'는 적절한 이탈기(X'=Cl, Br, I, 토실레이트 등)이고, -CH2R기는 [CH2]yG[CH2]jCH2-N+피리디늄(R38)기에 의한 치환으로부터 남은 식 (Im)의 화합물의 일부를 나타냄)과 피리딘과 같은 적절한 피리딘 함유 화합물의 알킬화 반응에 의해 직접 얻을 수 있다. 전형적인 조건은, 마이크로파 조사를 사용하여, 50℃ 내지 100℃의 상승된 온도에서 MeCN 또는 THF와 같은 용매 내 피리딘과 함께, 식 (XXVII)의 화합물을 가열하는 것을 포함할 수 있다.
식 (Ij), (Ik) 또는 (Im)의 화합물, 즉 치환체로서 각각 (C1-C4)알킬렌N+R22R23R24, (C1-C4)알킬렌NR18R19기 또는 [CH2]yG[CH2]jCH2-N+피리디늄(R38)기로 정의된 Ry 또는 Rx 기(반응식 F/H 참조)를 도입한 식 (I)의 화합물은, 또한 식 (XXVI)의 화합물로부터 반응식 K에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 실험의 상세
반응들은, 특정하지 않는 한, 불활성 분위기 하에서 수행되지 않고, 모든 용매 및 상업적 시약은 받은 그대로 사용되었다.
크로마토그래피에 의한 정제는, CombiFlash® Companion 정제 시스템 또는 Biotage SP1 정제 시스템을 사용하는 정제를 나타낸다. 생성물이 Isolute® SPE Si II 카트리지를 사용하여 정제되는 경우, 'Isolute SPE Si 카트리지'는 50 ㎛의 평균 크기와 공칭(nominal) 60Å 공극률(porosity)을 가지는 불규칙한 입자와 함께 결합되지 않은(unbinded) 활성 실리카를 함유하는 미리 충전된(pre-packed) 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다. (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 확인된) 요구된 생성물을 함유하는 분획(fraction)을 모으고, 유기 분획을 증발에 의해 제거하고, 남아있는 수용성 분획을 동결 건조하여, 최종 생성물을 얻었다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우, 이것은 플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC, 전형적으로 형광 지시약(254 nm)을 가진 알루미늄 호일 플레이트 상의 3 x 6 cm 실리카겔을 나타낸다(예를 들면, Fluka 60778). 마이크로파 실험은 단일 모드 공명기(resonator) 및 동적 필드 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는 Biotage Initiator 60TM을 사용하여 수행되었다. 40-250℃의 온도가 달성될 수 있고, 30 bar까지의 압력에 이를 수 있다.
NMR 스펙트럼은, 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 삼중(triple) 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 얻어졌다. 시프트(Shift)는 테트라메틸실란에 관하여 ppm으로 주어진다.
화합물 명은 MDL ISISTM/Draw 2.5 SP2 소프트웨어 내 Autonom 2000 feature을 사용하여 생성되었다.
분취 HPLC 조건
HPLC 시스템 1
C18 역상 말단 봉쇄된 컬럼(C18-reverse-phase end-capped column)(5 ㎛ 입자 크기를 가진 250 x 21.2 mm Gemini 컬럼), 전형적으로 18 mL/분의 유속과 함께 A:물;B:MeCN(0.1% 포름산 첨가됨)의 기울기, 및 254 nm에서 B. UV 검출에서 1%/분 증가하는 기울기로 용리.
HPLC 시스템 2
C18 역상 말단 봉쇄된 컬럼(5 ㎛ 입자 크기를 가진 250 x 21.2 mm Gemini 컬럼), 전형적으로 13 mL/분의 유속과 함께 A:물;B:메탄올(0.1% 포름산 첨가됨)의 기울기, 및 254 nm에서 B. UV 검출에서 1%/분 증가하는 기울기로 용리.
분석적인 LC - MS 조건
LC - MS 방법 1
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters ZQ 4극자(quadrupole) 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:MeCN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure 112015059260079-pct00021
검출 - MS, ELS, UV(인라인(in-line) HP1100 PDA 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿(split))
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC - MS 방법 2
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters Micromass ZMD 4극자 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:MeCN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure 112015059260079-pct00022
검출 - MS, ELS, UV(인라인 UV 검출기와 함께 MS로 100 ㎕ 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC - MS 방법 3
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 100 x 2.1 mm Acquity BEH)과 함께 Waters Micromass ZQ2000 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:MeCN+0.1% 포름산으로 용리. 대안적으로, 특정되는 경우, C18 역상(100 x 2.1 mm Acquity UPLC BEH Shield 1.7 ㎛ 입자 크기)컬럼이 사용되었다.
기울기:
Figure 112015059260079-pct00023
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온)
LC - MS 방법 4
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters Platform LC 4극자 질량 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:MeCN+0.1% 포름산으로 용리. 기울기:
Figure 112015059260079-pct00024
검출 - MS, ELS, UV(스플릿-인라인 HP1100 DAD 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC - MS 방법 5
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters VG Platform II 4극자 분석기, A:물+0.1% 포름산; B:MeCN+0.1% 포름산으로 용리.
기울기:
Figure 112015059260079-pct00025
검출 - MS, ELS, UV(스플릿-인라인 HP1050 DAD 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
MDAP 시스템:
장비: Agilent 1260 infinity 정제 시스템. Agilent 6100 시리즈 단일 4극자 LC/MS
컬럼: XSELECT CSH Prep C18 5 ㎛ OBD, 30X150 mm, RT
이동상 A: 0.1% 포름산 수용액
이동상 B: 아세토니트릴 내 0.1% 포름산
유속: 60 ml/분
기울기 프로그램: 10%-95%, 22분, 특정의 집중(focused) 기울기 주위에 가운데 맞춤(centred)
DMSO(+ 선택적인 포름산 및 물) 내 20-60 mg/ml 용액의 샘플 주입
실험 영역에서 사용된 약어
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
dba 디벤질리덴아세톤
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디-이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IMS 산업용 메틸화 스피리트(Industrial methylated spirits)
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
MeCN 아세토니트릴
MDAP 질량 통제 자동화 정제(Mass Directed Automatic Purification)
NBS N-브로모숙신이미드
NMO N-메틸모폴린-N-옥사이드
Rt 체류 시간(Retention time)
RT 실온
THF 테트라히드로푸란
이어지는 방법에서, 출발 물질의 일부는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 확인된다. 이는 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 단지 제공된다. 상기 출발 물질은 반드시 참고된 배치(batch)로부터 제조할 필요는 없다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은 사소한 변화, 예를 들면 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있다.
실시예 1
Figure 112015059260079-pct00026
5-[4- 시아노 -2-(4-히드록시- 부트 -1- 이닐 )- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복 실산 메틸 에스터
중간체 1
Figure 112015059260079-pct00027
4-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-6- 메틸 -2- 티옥소 -1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스터
3-트리플루오로메틸페닐티오우레아(12.8 g, 87 mmol), 2-브로모-4-시아노벤즈알데히드(18.3 g, 87 mmol) 및 메틸 아세토아세테이트(10.4 mL, 96 mmol)를 N2의 분위기 하에서 THF(300 mL) 내 용해시키고, 이어서 THF(50 mL) 내 트리메틸실릴포스페이트(18 g)를 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 가열하였다. 17시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 0.5 M HCl(600 mL) 상에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 내로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O(50 mL)와 함께 분쇄하고(triturate), 여과하고, 고체를 수거하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(22.2 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 4.03 분, m/z = 432 [M(79Br) +H]+
중간체 2
Figure 112015059260079-pct00028
4-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-2- 히드라지노 -6- 메틸 -1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,4- 디히드로 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스터
중간체 1(4.6 g, 9 mmol)을 IMS(350 mL) 내에 용해시키고, 우레아 과산화수소(urea hydrogen peroxide)(3.4 g, 36.2 mmol)를 첨가하고, 히드라진 수화물(4.1 mL, 54.4 mmol)의 첨가 전에 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 수거하고, 이어서 용매를 진공 하에 저용적으로 감소시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 식염수 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.49 분, m/z = 508 [M(79Br)+H]+
중간체 3
Figure 112015059260079-pct00029
4-(2- 브로모 -4-- 시아노페닐 )-2-( N' - 에톡시카보닐 - 히드라지노 )-6- 메틸 -1-(3-트리플루오로 메틸페닐 )-1,4- 디히드로 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스터
중간체 2(대략 9 mmol)를 N2의 분위기 하에 DCM(40 mL) 내에 용해시키고, -78℃로 냉각하고, 트리에틸아민(1.7 mL, 12 mmol) 및 에틸 클로로포메이트(765 ㎕, 8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 16시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였고, 이어서 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 0-50% EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2 단계에 걸쳐 2g).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.55 분, m/z = 580 [M(79Br)+H]+
중간체 4
Figure 112015059260079-pct00030
5-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
경로 A
중간체 3(2 g, 3.5 mmol)를 IMS(20 mL) 내에 용해시키고, 마이크로파 조사를 사용하여 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 Et2O와 함께 분쇄하고, 여과하고, 고체를 수거하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.5 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.65 분, m/z = 534 [M(79Br)+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.09 (1H, br s), 7.93-7.75 (5H, m), 6.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 3.49 (3H, s), 2.13 (3H, s).
경로 B
0℃에서 질소 하에, 건조 DCM(1350 mL) 및 2,6-루티딘(51.3 mL) 내 용해된 중간체 1(75 g, 147 mmol)에, 트리포스겐(13.82 g)을 교반하면서 부분씩 첨가하였다. 5분 후, 상기 반응물을 20℃로 가온하고, 25분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 얼음조에서 냉각된 THF(400 mL) 및 MeCN(380 mL) 내 무수 히드라진(0.419 몰)의 교반 용액에 캐뉼라(cannula)를 통해 첨가하였다. 추가 5분 후, 상기 반응물을 20℃로 가온하고 실온에서 2¼시간 동안 실온에서 교반하였다. 질소로 탈기된(degassed) 물(800 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, 유기층을 추가의 물(800 mL), 이어서 식염수(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고((Na2SO4), 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(300 mL) 내 재용해시키고 다시 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(500 mL) 내에 종결 시간(final time)에 용해시키고, 중량 ~200 g으로 농축시켰다. 생성된 용액을 Et2O(500 mL)로 희석시키고, 정치하여(left) 결정화하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 수거하여, 노란색 고체를 얻었다(32.1 g). 모액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 내에 용해시키고, 정치하여 결정화하였다. 고체를 수거하여 노란색 고체로서 추가의 표제 화합물을 얻었다(2.56 g).
LC-MS (710016978): Rt = 3.39 분, m/z = 533.9 [M(79Br)+H]+
중간체 4a/4b
Figure 112015059260079-pct00031
(R) 및 (S) 5-(2- 브로모 -4- 시아노 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 4(155 mg, 0.290 mmol)의 거울상이성질체를 키랄 상 분취 HPLC 크로마토그래피[Daicel Chiralpak IC 컬럼(5 ㎛, 250 mm x 10 mm, 1% MeOH/DCM 용리액, 5 mL/분 유속, 220 nm 검출)]에 의해 분리하여, 69 mg의 (R) 거울상이성질체(처음 용리되고 4a로서 부여됨) 및 71 mg의 (S) 거울상이성질체(두번 째로 용리되고 4b로서 부여됨)를 얻었다.
5-[4- 시아노 -2-(4-히드록시- 부트 -1- 이닐 )- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복 실산 메틸 에스터( 실시예 1)
중간체 4(150 mg, 0.28 mmol), 3-부틴-1-올(42 mL, 0.57 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(15 mg, 0.021 mmol) 및 요오드화 구리(I)(6 mg, 0.024 mmol)를 DMF(1.5 mL) 및 트리에틸아민(1.5 mL) 내에 용해시키고, 이어서 N2로 5분 동안 퍼지(purge)하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 실리카 플럭(plug)을 통해 여과하고, 생성된 잔류물을, 물 내 10-60%(+0.1% 포름산) MeCN의 기울기를 사용하는 역상(reverse phase) HPLC(방법 1)에 의해 정제하여, 오프화이트(off-white)색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(32 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.30 분, m/z = 524 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8 Hz), 7.72-7.67 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.54 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 6.64 (1H, s), 3.87-3.77 (2H, m), 3.58 (3H, s), 2.76-2.63 (2H, m), 2.58 (1H, s), 2.24 (3H, s).
실시예 2
Figure 112015059260079-pct00032
5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터 포메이트 염
중간체 4(400 mg, 0.75 mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀(160 ㎕, 1.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(79 mg, 0.11 mmol) 및 요오드화 구리(I)(43 mg, 0.23 mmol)를 DMF(2.5 mL) 및 트리에틸아민(2.5 mL) 내에 용해시키고, N2로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 반응물을 이어서 125℃에서 50분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 플럭을 통해 여과하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물의 일 부분(25 mg)을, 물 내 10-40% MeCN(+0.1% 포름산)의 기울기를 사용하는 역상 HPLC(방법 1)에 의해 정제하고, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(11 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.38 분, m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (1H, br s), 8.28 (1H, s), 7.82-7.71 (3H, m), 7.64-7.58 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz), 6.50 (1H, s), 3.84 (1H, d, J = 17 Hz), 3.76 (1H, d, J = 17 Hz), 3.60 (3H, s), 2.60 (6H, s), 2.26 (3H, s).
실시예 3
Figure 112015059260079-pct00033
5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )- 페닐 ]-2-(3- 메탄술포닐 -프로필)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4]트 리아졸로 [ 4,3-a]피리미딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 5
Figure 112015059260079-pct00034
1- 브로모 -3- 메탄술포닐 -프로판
3-(메틸술포닐)-1-프로판올(276 mg, 2 mmol)을 DCM(10 mL) 내에 용해시키고, 이어서 CBr4(730 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 N2의 분위기 하에 PPh3(580 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(297 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.63 (2H, t, J = 7 Hz), 3.25-3.20 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.27-2.19 (2H, m).
5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )- 페닐 ]-2-(3- 메탄술포닐 -프로필)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4]트 리아졸로 [ 4,3-a]피리미딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
실시예 2(34.5 mg, 0.06 mmol)를 DMF(1 mL) 내에 용해시키고, 이어서 세슘 카보네이트(25 mg, 0.08 mmol) 및 중간체 4(13 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% (MeOH 내 2M NH3)로부터 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(4 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.45 분, m/z = 657 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.69 (3H, m), 7.63-7.58 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 6.50 (1H, s), 3.74-3.59 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.95-2.90 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.12-2.04 (2H, m).
실시예 4
Figure 112015059260079-pct00035
(3-{5- 시아노 -2-[2-(3- 메탄술포닐 -프로필)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-m- 톨릴 -2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }- 프로프 -2- 이닐 )- 트리메틸 -암모늄 포메이트
실시예 3(16 mg, 0.02 mmol)을 MeCN 용액(1 mL) 내 30% 메틸 브로마이드에 용해시키고, 이어서 K2CO3(10 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 물 내 10-40% MeCN(+0.1% 포름산)으로부터 용리하는 역상 HPLC(방법 1)에 의해 정제하고, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(11 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.45 분, m/z = 671 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (2H, s), 8.16-8.15 (1H, m), 7.96-7.92 (2H, m), 7.89-7.82 (2H, m), 6.34 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 16 Hz), 4.72 (1H, d, J = 16 Hz), 3.64-3.56 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.27 (9H, s), 3.05-2.92 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.86-1.77 (2H, m).
실시예 5
Figure 112015059260079-pct00036
5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노-프로필)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
실시예 2(35 mg, 0.06 mmol)를 IMS(0.5 mL) 내에 용해시키고, 이어서 IMS(0.5 mL) 내 탄소 상 10% 팔라듐(대략 30 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 H2 분위기(기구(balloon)) 하에 교반하고, 이어서 셀라이트ⓒ를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% (MeOH 내 2M NH3)로부터 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(6 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.43 분, m/z = 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 6.28 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.28-3.20 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7 Hz), 2.28 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.07-1.99 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m).
실시예 6
Figure 112015059260079-pct00037
5-(4- 시아노 -2- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메 틸 에스터
중간체 6
Figure 112015059260079-pct00038
5-(4- 시아노 -2-비닐- 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 4(1.42 g, 2.66 mmol), 트리부틸 비닐 스타난 및 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)을 디옥산(18 mL) 및 몇 방울의 DMF 내에 용해시키고, 생성된 용액을 N2로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 반응 혼합물을 이어서 마이크로파 조사를 사용하여, 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 시클로헥산 내 0-70% EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 ,이어서 Et2O와 함께 분쇄하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.02 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.52 분, m/z = 482 [M+H]+
중간체 7
Figure 112015059260079-pct00039
5-(4- 시아노 -2- 포름일 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 6(0.8 g, 1.66 mol)을 아세톤(4.5 mL) 및 물(0.5 mL) 내에 현탁시켰다. 포타슘 오스메이트 디히드레이트(potassium osmate dihydrate)(31 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 이어서 NMO(0.39 g, 3.32 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 격렬하게 실온에서 18시간 동안 교반하였다. Na2S2O5(4 g, 21.06 mmol)를 이어서 첨가하고, 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, 추가의 20분 동안 교반하였다. 상기 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 THF(8 mL) 및 물(8 mL)에 넣고, 이어서 0℃로 냉각하고, 과요오드산 나트륨(sodium periodate)(0.71 g, 3.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 3시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액으로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 50-70% EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.56 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.98 분, m/z = 484 [M+H]+
중간체 8
Figure 112015059260079-pct00040
5-(4- 시아노 -2- 히드록시메틸 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 7(273 mg, 0.57 mmol)을 MeOH(5 mL) 내에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨(26 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하여, 상을 분리하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O와 함께 분쇄하고, 여과하고, 고체를 수거하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(184 mg).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.24 분, m/z = 486 [M+H]+
중간체 9
Figure 112015059260079-pct00041
5-(2- 브로모메틸 -4- 시아노 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 8(대략 0.1 mmol)을 DCM(1 mL) 내에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 사브롬화 탄소(40 mg, 0.12 mmol)를, 이어서 트리페닐포스핀(29 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 추가의 부분의 사브롬화 탄소(53 mg, 0.16 mmol) 및 트리페닐포스핀(42 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 50-80% EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(19 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.12 분, m/z = 548 [M+H]+
5-(4- 시아노 -2- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메 틸 에스터( 실시예 6)
중간체 9(23 mg, 0.04 mmol)를 THF(0.5 mL) 내에 용해시키고, MeOH(0.5 mL) 내 2M 디메틸아민을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 상기 생성물 잔류물을 DCM 내 0-5% (MeOH 내 2M NH3)의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(13 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.38 분, m/z = 513 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (1H, s), 7.82-7.81 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 6.31 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 16 Hz), 3.86 (1H, d, J = 16 Hz), 3.61 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.26 (3H, s).
실시예 7
Figure 112015059260079-pct00042
{5- 시아노 -2-[6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}- 트리메틸 -암모늄 브로마이드
중간체 9(17 mg, 0.03 mmol)를 THF(2 mL) 내에 용해시키고, EtOH(2 mL) 내 31% 트리메틸아민 및 상기 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을, 물 내 10-90% MeCN의 기울기를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(6 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.28 분, m/z = 527 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (1H, s), 8.11 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2 and 8 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.48 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 14 Hz), 4.98 (1H, d, J = 14 Hz), 3.52 (3H, s), 3.26 (9H, s), 2.07 (3H, s).
실시예 8
Figure 112015059260079-pct00043
(2-{5- 시아노 -2-[6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 벤조일아미 노}-에틸)- 트리메틸 -암모늄 클로라이드
중간체 10
Figure 112015059260079-pct00044
5-(2- 카복시 -4- 시아노 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 7(50 mg, 0.1 mmol)을 tert-부탄올(700 ㎕) 내에 용해시키고, 물(170 ㎕), 이어서 소듐 디하이드로겐포스페이트(14 mg, 0.1 mmol) 및 2-메틸-2-부텐(THF 내 2M, 220 ㎕, 0.44 mmol)을, 이어서 아염소산나트륨(40 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1M HCl 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켜, 크림(cream)색 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.77 분, m/z = 500 [M+H]+
(2-{5- 시아노 -2-[6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 벤조일아미 노}-에틸)- 트리메틸 -암모늄 클로라이드( 실시예 8)
중간체 10(0.1 mmol)을 DMF(2 mL) 내에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(68 ㎕, 0.4 mmol)을, 이어서 HATU(57 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. (2-아미노에틸)트리메틸암모늄 클로라이드 히드로클로라이드(22 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 내 10-90% MeCN(+0.1% 포름산)의 기울기를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물의 포메이트를 얻었다. Amberlite IRA-458 클로라이드 수지를 통한 용리 후, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(14 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.28 분, m/z = 584 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (1H, s), 9.48 (1H, s), 7.98-7.92 (3H, m), 7.88-7.80 (4H, m), 6.40 (1H, m), 3.87-3.71 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7 Hz), 3.41 (3H, s), 3.17 (9H, s), 2.16 (3H, s).
실시예 9
Figure 112015059260079-pct00045
{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 포메이트
표제 화합물을, 실시예 7과 유사의 방법을 사용하여 중간체 4b(2.05 g, 3.81 mmol)로부터 제조하였다. MDAP 정제를 이어서 하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(107 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.28 분, m/z = 527 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.59 (1H, s), 8.42 (1.6H, s, formate) 8.11 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 1.7 and 8.3 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.49 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 14 Hz), 4.98 (1H, d, J = 14 Hz), 3.52 (3H, s), 3.26 (9H, s), 2.07 (3H, s).
실시예 10
Figure 112015059260079-pct00046
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리미딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 4b(500 mg, 0.94 mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀(305 ㎕, 3.76 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(65 mg, 0.093 mmol) 및 요오드화 구리(I)(43 mg, 0.096 mmol)를 디옥산(4 mL) 및 트리에틸아민(0.48 mL) 내에 용해시키고, 아르곤으로 5분 동안 퍼지하였다. 상기 반응물을 이어서 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사를 사용하여 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-5% (MeOH 내 2M NH3)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 검(gum)으로서 표제 화합물을 얻었다(159 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.48 분, m/z = 537 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6 Hx), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, bs), 7.62-7.54 (2H, m), 7.42 (1h, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.60 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.24 (3H, s).
실시예 11
Figure 112015059260079-pct00047
(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }- 프로프 -2- 이닐 )- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
MeCN(1 mL) 내 실시예 10(41 mg, 0.076 mmol)을 요오도메탄(24 ㎕, 0.385 mmol)으로 처리하였다. 20분 후, 상기 반응물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 초음파 처리하고, 고체 잔류물을 여과에 의해 수거하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(36 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.47 분, m/z = 555.4 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.95-7.89 (2H, m), 7.85-7.79 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.66 (1H, bd, J = 8.1Hz), 6.17 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.27 (1H, m) 3.13 (9H, s),) 2.97 (1H, m) 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m) 및 2.15 (3H, s).
실시예 12
Figure 112015059260079-pct00048
경로 A
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노-프로필)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6-카 복실산 메틸 에스터
표제 화합물을, 만족스럽게 진행시키기 위해, 반응물을 50℃로 가온하는 것이 요구되는 것을 제외하고, 실시예 5와 유사의 방법을 사용하여 실시예 10(120 mg, 0.223 mmol)으로부터 제조하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 3-8% (MeOH 내 2M NH3)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 갈색 검(gum)으로서 표제 화합물을 얻었다(45 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 2.55 분, m/z = 541 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 6.28 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.28-3.20 (1H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7 Hz), 2.28 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.07-1.99 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m).
실시예 12로의 경로 B
중간체 11
Figure 112015059260079-pct00049
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-옥소-프로필)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
건조 디옥산(20 mL) 내 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(163 mg, 0.56 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하엿다. 이것에, 건조 디옥산(30 mL) 내 중간체 4b(5.0 g, 9.36 mmol)의 용액, 이어서 알릴 알코올(2.55 mL, 37.43 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민(4.01 mL, 18.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다(287 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.32/3.49 분, m/z = 512 [M+H]+
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-디메틸아미노-프로필)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카 복실산 메틸 에스터( 실시예 12)
5℃에서 MeOH(80 mL) 내 조물질 중간체 11(4.79 g, 9.36 mmol)의 용액에 디메틸아민 용액(메탄올 내 2M, 37.44 mL, 74.88 mmol), 이어서 소듐 시아노보로히드라이드(647 mg, 10.30 mmol), 아연 클로라이드(647 mg, 4.74 mmol) 및 1M HCl(56 mL, 56.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 이어서 DCM 및 물 사이에 분배하고, 수용층을 DCM(x 2)으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 2-9% (MeOH 내 2M NH3)로부터의 기울기로 용리하는 Isolute® SPE Si NH2 카트리지를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 추가로 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리하는 NH2 카트리지에 의해 정제하여, 크림색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(3.9 g).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.50 분, m/z = 541 [M+H]+
실시예 13
Figure 112015059260079-pct00050
(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
표제 화합물을, 실시예 11과 유사의 방법을 사용하여 실시예 12(41 mg, 0.076 mmol)로부터 제조하여, 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(38 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.47 분, m/z = 555.4 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.95-7.89 (2H, m), 7.85-7.79 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.66 (1H, bd, J = 8.1Hz), 6.17 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.27 (1H, m) 3.13 (9H, s), 2.97 (1H, m) 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m) 및 2.15 (3H, s).
실시예 14
Figure 112015059260079-pct00051
(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)-(3- 메탄술포닐 -프로필)-디메틸-암모늄 포메이트
MeCN(2 mL) 내 실시예 12(150 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 1-브로모-3-메탄술포닐-프로판(225 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여, 90℃에서 40분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(MDAP)에 의해 정제하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(65 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.53 분, m/z = 661.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.44 (1H, bs), 8.46 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.97-7.91 (2H, m), 7.91-7.87 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.67 (1H, bd, J = 8.2Hz), 6.20 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.45 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.36-3.20 (4H, m), 3.14 (6H, s), 3.07 (3H, s), 2.98 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.26-2.14 (2H, m), 2.17 (3H, s)
하기 실시예들은 실시예 14와 유사의 방법을 사용하여, 실시예 12 및 적절히 치환된 알킬 할라이드로부터 제조되었다.
Figure 112015059260079-pct00052
Figure 112015059260079-pct00053

중간체 12
Figure 112015059260079-pct00054
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-히드록시-프로필)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
5℃에서, MeOH(40 mL) 내 중간체 11(4.30 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(163 mg, 4.30 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1N HCl 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수용층을 EtOAc(x 2)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(990 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.29 분, m/z = 514 [M+H]+
중간체 13
Figure 112015059260079-pct00055
(R)-5-[2-(3- 브로모 -프로필)-4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
5℃에서, DCM(20 mL) 내 중간체 12(780 mg, 1.52 mmol)용액에, 사브롬화탄소(756 mg, 2.28 mmol), 이어서 트리페닐포스핀(598 mg, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 상기 용액을 DCM과 함께 희석시키고, 물로 세척하고, 유기층으로 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 0-50% EtOAc로부터 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 폼으로써 표제 화합물을 얻었다(620 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.90 분, m/z = 576/578 [M+H]+ (Br 동위원소 패턴)
실시예 19
Figure 112015059260079-pct00056
1-(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)-1- 아조니아 - 비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트
MeCN(2 mL) 내 중간체 13(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에, 퀴누클리딘(77 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(MDAP)에 의해 정제하여, 오프화이트색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(98 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.80 분, m/z = 607.3 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.52 (1H, bs), 8.45 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.97-7.91 (2H, m), 7.87-7.81 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 7.67 (1H, bd, J = 8.2Hz), 6.19 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.51-3.43 (6H, m), 3.34-3.22 (3H, m), 2.95 (1H, m), 2.36 (1H, m) 2.17 (3H, s), 2.17 (1H, m) 2.10 (1H, m), 1.93-1.85 (6H, m)
하기 실시예들은, 실시예 19와 유사의 방법을 사용하여, 적절히 치환된 3급 아민 및 중간체 13으로부터 제조되었다.
Figure 112015059260079-pct00057
Figure 112015059260079-pct00058
* = LCMS 방법에서 사용된 대안적인 Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 마이크론 100 mm x 2.1 mm
중간체 14
Figure 112015059260079-pct00059
(R)-5-(2- 브로모메틸 -4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을 중간체 9를 제조하기 위해 채용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 4b(0.5 g, 1.03 mmol)로부터 제조하였고, 무색 검(gum)으로서 표제 화합물을 얻었다(1.26 g).
LC-MS (방법 4); Rt = 3.70 분, m/z = 548.0 [M(79Br)+H]+
실시예 24
Figure 112015059260079-pct00060
4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4- 메틸 - 모폴린 -4- 이움 포메이트
중간체 14(110 mg, 0.2 mmol)를, 아르곤 하에, 50℃에서 11시간 동안 N-메틸모폴린(6 mL) 내에서 가열하였다. 생성된 물질을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수용층을 분리하고, HPLC(시스템 1)에 의해 정제하였다. 조 생성물 분획을 농축시켜 MeCN을 제거하고, 농축된 암모니아 수용액(부피에 의해 10%)으로 15분 동안 실온에서 처리하였다. 용액을, C18 Isolute 카트리지를 사용하고, 0-30% MeCN(+0.1% HCO2H)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 동결건조하여 백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다(34 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.37 분, m/z = 569.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.43 (1.H, s), 8.10 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.54 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.09-3.53 (8H, m), 3.54 (3H, s), 3.28 (3H, s) 및 2.07 (3H, s).
하기 실시예들은, 실시예 24와 유사의 방법을 사용하여 중간체 14로부터 제조되었다.
Figure 112015059260079-pct00061
Figure 112015059260079-pct00062

Figure 112015059260079-pct00063

Figure 112015059260079-pct00064

Figure 112015059260079-pct00065

Figure 112015059260079-pct00066
** 실시예 31의 제조시, 실시예 32를 부생성물로서 형성하였고, HPLC 정제시 단리하였다.
실시예 40
Figure 112015059260079-pct00067
(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 트리메틸 -암모늄 브로마이드
5℃에서, MeCN(10 mL) 내 실시예 12(2.0 g, 3.70 mmol)의 용액에, 아세토니트릴(10 mL) 내 메틸 브로마이드의 26% 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물(30 mL) 내 30% MeCN에 넣고, 동결 건조하여, 백색 고체를 얻었다(2.05 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.48 분, m/z = 555.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96-7.92 (2H, m), 7.87-7.82 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.68 (1H, bd, J = 8.1Hz), 6.19 (1H, s), 3.54 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.30 (1H, m) 3.15 (9H, s), 2.99 (1H, m) 2.42 (1H, m), 2.22 (1H, m) 및 2.17 (3H, s).
실시예 41
Figure 112015059260079-pct00068
(S)-5-[4- 시아노 -2-(5- 히드록시펜틸 )- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
0℃에서, 아르곤 하에, 펜트-4-엔-1-올(51 mg)에, 9-BBN(THF 내 0.5 M, 2.24 ml)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트(241 mg, 0.74 mmol), 중간체 4a(200 mg, 0.37 mmol), PdCl2(dppf).DCM(30 mg, 0.037 mmol) 및 물(0.2 mL)을 이어서 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 DMF(1 mL)를 첨가하고, THF를 아르곤 흐름 하에 증류 제거하였다(distilled off). 상기 반응물을 115℃에서 아르곤 하에 추가로 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% 메탄올로 용리하는 크로마토그래피에 의해, 이어서 물 내 20-80% MeCN(+0.1% HCO2H)으로 용리하는 HPLC(시스템 1)에 의해 정제하여, 무색 검으로서 표제 화합물을 얻었다(25 mg).
C-MS (방법 1): Rt = 3.24 분, m/z = 542.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8 Hz ), 7.63 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.5 (1H, bs), 7.48 (1H, bd, J = 7.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.16 Hz), 3.33-3.24 (1H, m), 2.95-2.85 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.90-1.68 (2H, m), 1.68-1.47 (4H, m).
실시예 42
Figure 112015059260079-pct00069
(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 트리메틸 -암모늄 벤젠술포네이트
Amberlite IRA 458 '클로라이드' 수지(40 g, 습식(wet))는, 5-10 mL/분의 저속에서 유리 컬럼 내에서 상기 수지를 통해 벤젠 술폰산 용액(400 mL, 10% 수용액)을 통과시킴에 의해 베실레이트 등가물(bexylate equivalent)로 전환되었다. 이어서, 상기 수지를, 여과물이 ~5/6의 pH를 가질 때까지 물로 세척하였다. 상기 수지를 사용 전 "축축하게(damp)" 저장하였다. 둥근 바닥 플라스크(250 mL) 내 실시예 40(1 g, 1.57 mmol)의 용액을 30% MeCN/물(60 mL)로 처리하고, 이어서 베실레이트 수지(40 g, 습식)와 혼합하였다. 상기 생성된 혼합물을, 대기압에서 50분 동안 Buchi 증발기(evaporator) 상에서 상기 플라스크를 천천히 회전시킴에 의해 온화하게(gently) 교반하였다. 내용물(contents)을 수지 튜브 내에 놓고, 이어서 여과하고, 30% MeCN/물로 세척하고, 여과물을 동결 건조하여, 백색의 정전(electrostatic) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.01 g).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.47 분, m/z = 555.4 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.96-7.89 (2H, m), 7.86-7.80 (2H, m), 7.74-7.63 (2H, m), 7.63-7.55 (2H, m, 베실레이트), 7.35-7.27 (3H, m, 베실레이트), 6.17 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.51-3.43 (2H, m), 3.32-3.21 (1H, m) 3.13 (9H, s), 3.03-2.91 (1H, m) 2.40 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.15 (3H, s).
실시예 43
Figure 112015059260079-pct00070
(5-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-펜틸)- 트리메틸 -암모늄 포메이트
중간체 15
Figure 112015059260079-pct00071
(R)-5-[2-(5- 브로모 - 펜틸 )-4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을, 실시예 41 및 중간체 13에 대해 사용한 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 4b(240 mg, 0.45 mmol)로부터 제조하였고, 노란색 검으로서 원하는 화합물을 얻었다(90 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.12 분, m/z = 604 [M(79Br)+H]+
(5-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-펜틸)- 트리메틸 -암모늄 포메이트( 실시예 43)
표제 화합물을 실시예 7에 대해 사용한 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 15(89 mg, 0.15 mmol)로부터 제조하였고, 크로마토그래피 정제(HPLC 시스템 1)에 의해 노란색 검으로서 원하는 화합물을 얻었다(10 mg).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.66 분, m/z = 583.3 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.28 (1H, bs), 8.42 (1.6H, s, 포메이트), 8.09 (1H, s), 7.95-7.86 (2H, m), 7.84-7.77 (1H, m), 7.69-7.58 (3H, m), 6.18 (1H, s), 3.51 (3H, s), 3.37-3.28 (2H, m) 3.26-3.14 (1H, m), 3.06 (9H, s), 3.07-2.95 (1H, m), 2.14 (3H, s), 1.93-1.70 (4H, m), 1.51-1.39 (2H, m).
실시예 44
Figure 112015059260079-pct00072
(4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-부틸)- 트리메틸 -암모늄 포메이트
중간체 16
Figure 112015059260079-pct00073
(R)-5-[2-(5- 브로모 - 펜틸 )-4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 4b(1.0 g, 1.87 mmol), 부트-3-엔-1-올(270 mg, 3.74 mmol), 트리-터셔리-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트(100 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3(90 mg, 0.10 mmol) 및 디시클로헥실-메틸-아민(1.80 mL, 8.42 mmol)의 혼합물에 DMF(10 ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 탈기하였다. 상기 혼합물을 이어서 95℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 10% 시트르산 수용액으로 희석하고, 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-5% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었고(816 mg), 이것은 50%가 넘는 (상기에 보여지는) 이성질체 부생성물로 오염되었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 4):Rt = 3.35 분, m/z = 526.2 [M+H]+
중간체 17
Figure 112015059260079-pct00074
(R)-5-[2-(4- 브로모 -부틸)-4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 5 및 중간체 13에 대해 사용한 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 16(270 mg, 0.51 mmol)로부터 제조하였고, 백색 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(260 mg).
LC-MS (방법 4):Rt = 3.99 분, m/z = 589.9[M(79Br)+H]+
(4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-부틸)- 트리메틸 -암모늄 포메이트 ( 실시예 44)
표제 화합물을 실시예 7에 대해 사용한 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 17(80 mg, 0.13 mmol)로부터 제조하였고, 크로마토그래피 정제(HPLC 시스템 1)에 의해 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(44 mg).
LC-MS (방법 3):) Rt = 3.52 분, m/z = 569.3 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (1H, bs), 8.49 (1H, s, 포메이트), 8.11 (1H, s), 7.95-7.87 (2H, m), 7.85-7.79 (1H, m), 7.74-7.70 (1H, m), 7.70-7.61 (2H, m), 6.18 (1H, s), 3.52 (3H, s), 3.43-3.35 (2H, m) 3.28-3.18 (1H, m), 3.09 (9H, s), 3.18-3.05 (1H, m, 가려짐(obscured)), 2.14 (3H, s), 1.95-1.80 (3H, m), 1.80-1.67 (1H, m).
하기 실시예들은, 실시예 44와 유사의 방법을 사용하여, 중간체 17 및 적절히 치환된 3급 아민으로부터 제조되었다:
Figure 112015059260079-pct00075
실시예 47
Figure 112015059260079-pct00076
(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 트리메틸 -암모늄 브로마이드
중간체 18
Figure 112015059260079-pct00077
(R)-5-[2-(2- tert - 부톡시 -비닐)-4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
오토클레이브를, 중간체 4b(10 g, 18.72 mmol), 2-메틸-2-비닐옥시-프로판(6.55 g, 65.50 mmol), 트리-터셔리-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트(540 mg, 1.86 mmol), Herrmann-Beller 촉매 (트랜스-디(μ-아세토타오)비스(0-디-o-톨릴-포스피노)벤질)디팔라듐(II))(880 mg, 0.94 mmol), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(11.5 g, 74.20 mmol)의 혼합물로 충전하였다. 테트라-에틸렌 글리콜(140 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 탈기하였다. 상기 혼합물을 이어서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 10% 시트르산 수용액으로 희석시키고, 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 25-75% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, E/Z 이성질체의 [3:1] 혼합물로서 그리고, 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(7.95 g).
LC-MS (방법 5):Rt = 3.87 분, m/z = 554.2 [M+H]+
중간체 19
Figure 112015059260079-pct00078
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2-히드록시-에틸)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
DCM(130 mL) 내 중간체 18(7.87 g, 14.20 mmol)의 용액을 염/얼음 조(bath)를 사용하여 -10℃로 냉각하고, TFA(6.35 mL, 85.47 mmol)로 적가 처리하였다. 상기 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반 후, 생성된 용액을 빙냉 Na2CO3 수용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 수용상을 추가로 DCM(70 mL)으로 추출하고, 결합된 DCM 추출물을 -5℃에서 염/얼음 조로 되돌렸다. 수소화붕소나트륨(1.57 g, 41.42 mmol)을 부분씩 첨가하고, 15분 동안 교반 후, MeOH(32 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 유기상의 분리에 앞서 15분 동안 격렬하게(vigorously) 교반하였다. 수용상을 추가로 DCM으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 크림(cream)색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.7 g).
LC-MS (방법 5):Rt = 3.17 분, m/z = 500.1 [M+H]+
중간체 19의 대안적인 합성:
중간체 20
Figure 112015059260079-pct00079
(R)-5-(4- 시아노 -2- 메톡시카보닐메틸 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
마이크로파 바이알(vial)을 중간체 4b(2.5 g, 4.67 mmol), 팔라듐(0)비스(디벤질리덴아세톤)(132 mg, 0.23 mmol), 플루오르화 아연(242 mg, 2.34 mmol) 및 건조(dry) DMF(12 mL)로 충전하고, 이어서 아르곤 분위기 하에 탈기하였다. 트리(tert-부틸)포스핀(톨루엔 내 1M; 475 ㎕, 0.19 mmol) 및 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(3.05 mL, 14 mmol)을 상기 반응물에 첨가하고, 이어서 추가로 탈기하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에, 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐(0.7 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에, 135℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 이어서 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH 내에 용해시키고, TFA(5 방울(drops))로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다(상기 공정은 초기 생성된 실릴화된 생성물로부터 TBDMS기를 제거한다). 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 시클로헥산 내 0-100% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.82 g).
LC-MS (방법 4):Rt = 3.45 분, m/z = 528.3 [M+H]+
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2-히드록시-에틸)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터(중간체 19)
아르곤 하에서, 무수 THF(5 mL) 내 중간체 20(458 mg, 0.87 mmol)의 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소리튬(THF 내 1M, 1.04 mL, 1.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄치하고, EtOAc로 희석하였다. 수용층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), DCM 내 0-5% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(115 mg).
중간체 21
Figure 112015059260079-pct00080
(R)-5-[2-(2- 브로모 -에틸)-4- 시아노 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을, 중간체 13에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 19(0.30 g, 0.60 mmol)로부터 제조하고, 백색 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(0.24 g).
LC-MS (방법 4):Rt = 3.83 분, m/z = 562.1 [M(79Br)+H]+
(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 트리메틸 -암모늄 브로마이드( 실시예 47)
MeCN(10 mL) 내 중간체 21(400 mg, 0.71 mmol)의 냉각 용액(얼음조)을 EtOH(50wt%) 내 트리메틸아민의 용액으로 적가 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 Et2O와 함께 분쇄하고, 초음파 처리 후, 고체를 수거하고, 진공 하에 35℃에서 2시간 동안 건조하였다. 고체 생성물을 물(10 mL) 및 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하고, 수용층을 분리하고 동결 건조하여, 백색의 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3) Rt = 3.46 분, m/z = 541.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (1H, bs), 8.13 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (2H, m), 7.78-7.67 (2H, m), 6.27 (1H, s), 4.03-3.93 (1H, m), 3.79-3.62 (2H, m) 3.53 (3H, s), 3.43-3.34 (1H, m, 가려짐), 3.21 (9H, s), 2.17 (3H, s).
실시예 48
Figure 112015059260079-pct00081
(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 트리메틸 -암모늄 브로마이드
중간체 22
Figure 112015059260079-pct00082
(R)-5-(4- 시아노 -2- 트리메틸실라닐에티닐 - 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
마이크로파 바이알을 중간체 4b(3.5 g, 6.57 mmol), 에티닐-트리메틸-실란(3.70 mL, 26.28 mmol), 비스(트리페닐포스핀)파라듐(II) 디클로라이드(461 mg, 0.66 mmol), 요오드화 구리(II)(136 mg, 0.72 mmol) 및 DIPEA(3.40 mL, 19.71 mmol)의 혼합물을 충전하였다. 디옥산(16 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 탈기하였다. 상기 혼합물을 이어서 130℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 물로 희석시키고, 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 0-60% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 크림색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(5.65 g).
LC-MS (방법 2):Rt = 4.18 분, m/z = 552.3 [M+H]+
중간체 23
Figure 112015059260079-pct00083
(R)-5-(2- 브로모에티닐 -4- 시아노 - 페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
아세톤(40 mL) 내 중간체 22(2.14 g, 3.88 mmol)의 냉각된(얼음조) 교반 용액을 질산은(66 mg, 0.39 mmol), 이어서 NBS(829 mg, 4.66 mmol)로 처리하였다. 냉각된 조를 1시간 후 제거하고, 추가의 1시간 후 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물에 부었다. 수용층을 분리하고, 추가로 EtOAc(x 3)로 추출하고 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 시클로헥산 내 0-100% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 연한 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(1 g).
LC-MS (방법 5):Rt = 3.63 분, m/z = 558.1 [M(79Br)+H]+
중간체 24
Figure 112015059260079-pct00084
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2-디메틸아미노-에틸)- 페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메 틸 에스터
MeCN(0.40 mL) 내 중간체 23(210 mg, 0.38 mmol)의 용액을 디메틸아민(THF 내 2M; 1.90 mL, 3.80 mmol)의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, MeOH(3 mL)을, 이어서 수소화붕소나트륨(71 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 상기 생성된 혼합물을 EtOAc에 붓고, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM 내 2-8% (MeOH 내 2M NH3)으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한(clear) 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 4):Rt = 3.52 분, m/z = 527.2 [M+H]+
중간체 25
Figure 112015059260079-pct00085
(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 트리메틸 -암모늄 요오다이드
MeCN(10 mL) 내 중간체 24(0.59 g, 1.12 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(0.25 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.68 g).
LC-MS (방법 1):Rt = 2.39 분, m/z = 541.3 [M]+
(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 트리메틸 -암모늄 벤젠술포네이트 ( 실시예 48)
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 25(0.68 g, 1.02 mmol)로부터 제조하였고, 연한 노란색 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(0.72 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.45 분, m/z = 541.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (1H, bs), 8.13 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (2H, m), 7.78-7.67 (2H, m), 7.62-6.56 (2H, m. 베실레이트), 7.35-7.28 (3H, m, 베실레이트), 6.27 (1H, s), 4.03-3.93 (1H, m), 3.79-3.62 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.46-3.34 (1H, m, 가려짐), 3.21 (9H, s), 2.17 (3H, s).
실시예 49
Figure 112015059260079-pct00086
1-(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 피리디늄 브로마이드
중간체 21(0.40 g, 0.71 mmol) 및 피리딘의 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가온하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수용층을 분리하고, 동결 건조하여 백색 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.39 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.48 분, m/z = 561.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.38 (1H, bs), 9.10 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.15 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.61 (1H, m), 6.43 (1H, s), 5.26-5.07 (2H, m), 3.97-3.84 (1H, m), 3.65-3.52 (1H, m), 3.49 (3H, s), 2.16 (3H, s).
실시예 50
Figure 112015059260079-pct00087
1-(2-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-에틸)- 피리디니늄 포메이트
MeCN(2.5 mL) 및 피리딘(0.15 mL, 1.78 mmol)의 혼합물 내 중간체 21(100 mg, 0.18 mmol)의 용액을 70℃로 18시간 동안 밀봉된 바이알 내에서 가온하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 DMAP에 의해 바로 정제하여, 백색 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(54 mg).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.52 분, m/z = 561.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (1H, bs), 9.11 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.46 (1.4H, bs, 포메이트), 8.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.15 (1H, bs), 7.97-7.87 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.79-7.69 (2H, m), 7.61 (1H, m), 6.43 (1H, s), 5.27-5.09 (2H, m), 3.97-3.85 (1H, m), 3.65-3.52 (1H, m), 3.49 (3H, s), 2.16 (3H, s).
실시예 51
Figure 112015059260079-pct00088
1-(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 피리디늄 브로마이드
표제 화합물을, 실시예 19에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 13(0.68 g, 1.02 mmol) 및 피리딘으로부터 제조하였고, 연한 노란색 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(0.72 g).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.53 분, m/z = 575.22 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (1H, bs), 9.18 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.21 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.96-7.86 (2H, m), 7.86-7.80 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.72-7.60 (2H, m), 6.12 (1H, s), 4.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 (3H, s), 3.35-3.24 (1H, m, 가려짐), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, 가려짐), 2.14 (3H, s).
실시예 52
Figure 112015059260079-pct00089
1-(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 피리디늄 포메이트
표제 화합물을 MDAP 정제 후 실시예 51(91 mg, 0.14 mmol)로부터 제조하고, 백색 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(59 mg).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.52 분, m/z = 575.22 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.50 (1H, bs), 9.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.46 (1.4H, bs, 포메이트), 8.21 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.96-7.87 (2H, m), 7.86-7.79 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 6.12 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.37-3.24 (1H, m, 가려짐), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, 가려짐), 2.14 (3H, s).
실시예 53
Figure 112015059260079-pct00090
1-(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 피리디늄 벤젠술포네이트
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 51(0.51 g, 0.78 mmol)으로부터 제조하였고, 연한 노란색 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(0.55 g).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.50 분, m/z = 575.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (1H, bs), 9.18 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.88 (2H, m), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.72-7.61 (2H, m), 7.61-7.57 (2H, m, 베실레이트), 7.35-7.27 (3H, m, 베실레이트), 6.12 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.37-3.24 (1H, m, 가려짐), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, 가려짐), 2.14 (3H, s).
실시예 54
Figure 112015059260079-pct00091
1-(3-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]- 페닐 }-프로필)- 피리디늄 클로라이드
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법 및 Amberlite IRA 458 '클로라이드' 수지(40 g, 습식)를 사용하여 실시예 53(0.51 g, 0.70 mmol)로부터 제조하였고, 백색 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다(0.44 g).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.50 분, m/z = 575.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (1H, bs), 9.19 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.88 (2H, m), 7.86-7.78 (1H, m), 7.76-7.72 (1H, m), 7.71-7.61 (2H, m), 6.12 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.36-3.23 (1H, m, 가려짐), 3.12-2.99 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.51-2.40 (1H, m, 가려짐), 2.14 (3H, s).
하기 화합물들은, 원하는 IRA-458 수지를 제조하기 위한 적절한 산을 사용하여, 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용함으로써 실시예 51로부터 제조되었고, 백색의 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다:
Figure 112015059260079-pct00092

Figure 112015059260079-pct00093

하기 실시예들은, 실시예 19와 유사의 방식을 사용하여 중간체 13 및 적절히 치환된 피리딘으로부터 제조되었다:
Figure 112015059260079-pct00094
Figure 112015059260079-pct00095

하기 실시예들은, 중간체 24 및 중간체 25 각각에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 23 및 적절히 치환된 2급 아민으로부터 제조되었다. MDAP에 의한 정제 및 동결건조 후, 표제 화합물을 백색의 정전 고체로서 얻었다.
Figure 112015059260079-pct00096

Figure 112015059260079-pct00097

Figure 112015059260079-pct00098

중간체 26
Figure 112015059260079-pct00099
디메틸-( 테트라히드로 -피란-4- 일메틸 )-아민
4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란(0.50 g, 2.8 mmol)을 디메틸아민(물 내 40%, 5 mL) 내에 용해하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaCl로 포화시키고(saturated), Et2O(2x) 내로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.40 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (2H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.39 (2H, td, J = 11.6, 1.6 Hz), 2.20 (6H, s), 2.12 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.75-1.62 (3H, m), 1.33-1.21 (2H, m).
하기 실시예들은, 실시예 50에서 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여, 중간체 21 및 적절히 치환된 3급 아민 또는 염기성 헤테로사이클로부터 제조되었다(모든 3급 아민은 달리 언급하지 않는 한 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있다). MDAP에 의한 정제 및 동결건조 후, 표제 화합물을 백색의 정전 고체로서 얻었다.
Figure 112015059260079-pct00100

Figure 112015059260079-pct00101

Figure 112015059260079-pct00102

Figure 112015059260079-pct00103

Figure 112015059260079-pct00104

Figure 112015059260079-pct00105

중간체 27
Figure 112015059260079-pct00106
(1,1- 디옥소 - 헥사히드로 -1λ*6*- 티오피란 -4- 일메틸 )-디메틸아민
[(1,1-디옥소테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸]아민(500 mg, 3.07 mmol)을 포름산(1 mL) 및 포름알데히드(물 내 37%, 1 mL) 내에 용해시키고, 상기 반응 혼합물을 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 수용액 상에 주의 깊게 붓고, EtOAc로 세척하였다. 수용층을 NaOH로 pH 13으로 염기화하고, 2-메틸THF(3x)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10%(MeOH 내 2M NH3)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었다(80 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (4H, m), 2.20 (6H, s), 2.24-2.12 (4H, m), 1.88-1.57 (3H, m).
중간체 28
Figure 112015059260079-pct00107
디메틸- 옥세탄 -3- 일메틸 -아민
옥세탄-3-일-메틸아민(0.25 g, 2.87 mmol)을 포름알데히드(물 내 37% 수용액; 1 mL) 및 포름산(1 mL)의 혼합물 내에 용해시키고, 이어서 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 수산화 나트륨 수용액/식염수 내로 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 주의 깊게 농축시켜, 미량의 Et2O를 여전히 함유하는 잔류물로서 표제 화합물을 얻었다(0.11 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.80 (2H, m), 4.38-4.45 (2H, m), 3.09-3.28 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.20 (6H, s).
중간체 29
Figure 112015059260079-pct00108
4-디메틸아미노-N- 메틸 - 부티르아미드
DMF(5 mL) 내 4-디메틸아미노-부티르산 히드로클로라이드 염(0.50 g, 2.98 mmol; 4-아미노부티르산으로부터 참고 방법을 위해 JACS, 1963, 85, 1-8) 및 DIPEA(3.22 mL, 18.50 mmol)의 교반 용액을 메틸아민 용액(THF 내 2M; 5.96 mL, 11.93 mmol) 및 이어서 HATU(1.42 g, 3.73 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, MeOH(15 mL)로 희석하였다. 상기 생성된 용액을 SCX-2 카트리지를 통해 정제하고, 관련 분획(fraction)을 진공 하에 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.31 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.66 (1H, bs), 2.54 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.09 (6H, s), 2.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.53-1.65 (2H, m).
중간체 30
Figure 112015059260079-pct00109
3-디메틸아미노-프로판-1-술폰산 디메틸아미드
Figure 112015059260079-pct00110
a) 3- 클로로 -프로판-1-술폰산 디메틸아미드
THF(35 mL) 내 3-클로로프로필술포닐클로라이드(6.00 g, 33.90 mmol)의 교반 용액을 얼음조 내에서 0-5℃로 냉각하였다. 디메틸아민(THF 내 2M; 36 mL, 72 mmol)을 적가하고, 온도를 10℃ 아래로 유지하고, 생성된 현탁액을 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc 내로 추출하고, 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 연한 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(5.19 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (2H, t, J 6.2 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 2.90 (6H, s), 2.25 (2H, m).
Figure 112015059260079-pct00111
b) 3-디메틸아미노-프로판-1-술폰산 디메틸아미드
MeCN(5 mL) 내 3-클로로-프로판-1-술폰산 디메틸아미드(0.55 g, 3.00 mmol)의 용액을, 디메틸아민(THF 내 2M; 10 mL, 20 mmol), 탄산 칼륨(455 mg, 3.30 mmol) 및 촉매량(catalytic amount)의 요오드화 칼륨(50 mg, 0.03 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc 내로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 연한 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.40 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 3.01-2.95 (2H, m), 2.88 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.22 (6H, s), 2.02-1.92 (2H, m).
중간체 31
Figure 112015059260079-pct00112
4- 메틸 -[1,4]옥사제판
[1,4] 옥사제판 히드로클로라이드(730 mg, 5.3 mmol), 및 NaHCO3(450 mg, 5.3 mmol)을 포름산(2 mL) 및 포름알데히드 용액(물 내 37 wt%; 1 mL) 내에 현탁시키고, 5.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, NaOH(5 mL 물 내 2 g)를 주의 깊게 첨가하였다. 상기 생성물을 이어서 Et2O(50 mL)로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 용매를 대기압에서 증류에 의해 제거하여, 일부 잔류(residual) Et2O를 함유한, 밝은(light) 갈색 액체를 얻었다(680 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.78 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 2.68-2.59 (4H, m), 2.41-2.37 (3H, m), 1.98-1.88 (2H, m).
중간체 32
Figure 112015059260079-pct00113
(3- 메탄술포닐프로필 )디메틸아민
1-브로모-3-메탄술포닐프로판(500 mg, 2.5 mmol)을 디메틸아민 용액(THF 내 2M; 10 mL, 20 mmol) 내에 현탁시키고, 실온에서 교반하여, 결정성 고체를 생성했다. 상기 반응물을 밤새 정치하고, 상기 반응 혼합물을 이어서 Et2O(10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 오일의(oily) 고체를 생성하고, 이를 Et2O(10 mL) 내에 재용해시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(420 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07-2.99 (2H, m), 2.84 (3H, m), 2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.16 (6H, s), 2.00-1.88 (2H, m).
하기의 실시예들은, 실시예 24에서 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 14 및 적절히 치환된 3급 아민 또는 염기성 헤테로사이클로부터 제조되었다(모든 3급 아민/염기성 헤테로사이클은 달리 언급하지 않는 한, 공지되거나 상업적으로 입수가능하다). 사용된 상기 3급 아민을 한정하는 경우, 상기 반응 혼합물을 추가로 MeCN으로 희석한다. MDAP에 의한 정제 및 동결 건조 후, 표제 화합물을 백색의 정전 고체로서 얻었다:
Figure 112015059260079-pct00114

Figure 112015059260079-pct00115

Figure 112015059260079-pct00116

Figure 112015059260079-pct00117

Figure 112015059260079-pct00118

Figure 112015059260079-pct00119

Figure 112015059260079-pct00120

Figure 112015059260079-pct00121

Figure 112015059260079-pct00122

Figure 112015059260079-pct00123

Figure 112015059260079-pct00124

Figure 112015059260079-pct00125

Figure 112015059260079-pct00126
실시예 116
Figure 112015059260079-pct00127
1-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}- 피리디늄 브로마이드
MeCN(10 mL) 내 중간체 14(1.30 g, 2.37 mmol)의 용액을 피리딘(1.91 mL, 23.72 mmol)으로 처리하고, 50℃로 3시간 동안 가온하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조물질을 물(30 mL) 및 EtOAc(25 mL) 사이에 분배하고, 수용층을 분리하고 동결건조하여, 백색의 정전 고체로서 원하는 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 3):Rt = 3.42 분, m/z = 547.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (1H, bs), 9.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.24 (2H, m), 8.18 (1H, bs), 8.04-7.89 (3H, m), 7.88-7.79 (2H, m), 7.79-7.75 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.42 (1H, s), 6.14 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.55 (3H, s) 및 2.18 (3H, s)
하기 화합물들은 원하는 IRA-458 수지를 제조하기 위해 적절한 산을 사용하는 실시예 116에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 14로부터 제조되고(4 교환 방법(quat exchang method)에 대해 실시예 42 참조), 백색의 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다:
Figure 112015059260079-pct00128

Figure 112015059260079-pct00129
실시예 120
Figure 112015059260079-pct00130
벤질-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메 틸- 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 브로마이드
N-벤질 디메틸아민(1.80 mL, 12.0 mmol)을, 큰 마이크로파 바이알 내에 함유된 MeCN(8 mL) 및 톨루엔(4 mL) 내 중간체 14(1.26 g, 2.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 밀봉하고, 21시간 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 녹색 잔류물을 Et2O와 함께 분쇄하였다. 유기물을 디캔트(decant)하여 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL) 내에 1시간 동안 슬러리화(slurry)하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 건조하여, 오프 화이트색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 물 및 EtOAc/Et2O의 [1:1] 혼합물 사이에 분배하고, 불투명한(hazy) 수용상을 분리하고, 공기 스트림으로 퍼지하여, 휘발성 용매 잔류물을 제거하였다. MeCN(25 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 동결건조하여, 크림색의 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.66 g).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.72 분, m/z = 603.4 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.11 (1H, bs), 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.95-7.85 (3H, m), 7.84-7.78 (1H, m), 7.66-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (3H, m), 6.50 (1H, s), 5.27 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (3H, s) 3.14 (3H, s), 3.12 (3H, s) 및 2.08 (3H, s).
실시예 121
Figure 112015059260079-pct00131
벤질-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 벤젠술포네이트
표제 화합물을, 실시예 42에 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 120(0.53 g, 0.77 mmol)으로부터 제조하였고, 백색의 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다. 이를 물(5.0 mL) 내에 현탁시키고, 45℃에서 가온하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.32 g).
LC-MS (방법 3):Rt = 3.69 분, m/z = 603.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, bs), 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.95-7.85 (3H, m), 7.84-7.78 (1H, m), 7.66-7.51 (7H, m), 7.34-7.26 (3H, m), 6.49 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.50 (3H, s) 3.14 (3H, s), 3.11 (3H, s) 및 2.08 (3H, s).
실시예 122
Figure 112015059260079-pct00132
4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4- 메틸 - 모폴린 -4- 이움 브로마이드
표제 화합물을 실시예 120에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 14(1.20 g, 2.19 mmol)로부터 제조하였다. 반순수(semi-pure) 고체 생성물을 추가로 EtOAc(30 mL) 내에서 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 5분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 베이지색(beige) 케이크를 얻고, 이것을 MeCN/H2O(10 mL) 내에 용해시키고, 동결 건조하여, 오프화이트색 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.43 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.33 분, m/z = 569.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, s), 8.15-8.08 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.95-7.79 (4H, m), 6.55 (1H, s), 5.24 (1H, d J = 14.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.10-3.92 (4H, m), 3.91-3.79 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m, 가려짐),3.54 (3H, s), 3.28 (3H, s) 및 2.07 (3H, s).
실시예 123
Figure 112015059260079-pct00133
4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4- 메틸 - 모폴린 -4- 이움 브로마이드
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 122(0.47 g, 0.72 mmol)로부터 제조하였다. 반순수(semi-pure) 고체 생성물을 추가로 HPLC(시스템 1)에 의해 정제하고, 이어서 동결 건조하여, 백색의 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.23 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.33 분, m/z = 569.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.95-7.78 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m, 베실레이트), 7.34-7.27 (3H, m, 베실레이트), 6.54 (1H, s), 5.22 (1H, d J = 14.2 Hz), 5.10 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.09-3.91 (4H, m), 3.91-3.79 (2H, m), 3.64-3.54 (2H, m, 가려짐), 3.54 (3H, s), 3.27 (3H, s) 및 2.07 (3H, s).
실시예 124
Figure 112015059260079-pct00134
4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4- 메틸 - 모폴린 -4- 이움 브로마이드
표제 화합물을 실시예 120에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 중간체 14(0.76 g, 1.38 mmol)로부터 제조하였다. C18 Isolute 카트리지(50 g)를 MeCN(150 mL) 이어서 0.01M HBr 수용액(100 mL) 내 75%-0.5% MeCN으로 용리함에 의해 전처리하였다(pre-conditioned). 조 생성물(650 mg)을 0.5% MeCN:0.01M HBr(10 mL) 내에 용해시키고, 상기 카트리지 상에 로딩하고, 0.01M HBr 수용액 내 0.5%-40% MeCN으로 용리하였다. 표제 화합물을 동결 건조 후 정전 고체로서 얻었다(0.42 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.26 분, m/z = 571.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, bs), 8.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.11 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz). 7.95-7.78 (4H, m), 6.49 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.68-3.60 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m, 가려짐), 3.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.07 (3H, s) 및 2.07-1.97 (2H, m), OH 관찰되지 않음.
실시예 125
Figure 112015059260079-pct00135
4-{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4- 메틸 - 모폴린 -4- 이움 브로마이드
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 124(0.72 g, 1.31 mmol)로부터 제조하였다. 반순수 고체 생성물을 추가로 HPLC(시스템 1)에 의해 정제하고, 이어서 동결 건조하여, 백색의 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.23 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.27 분, m/z = 571.3 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz). 7.95-7.78 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m, 베실레이트), 7.34-7.27 (3H, m, 베실레이트), 6.48 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.85 (1H, bs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m, 가려짐), 3.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.07 (3H, s) 및 2.07-1.97 (2H, m).
실시예 126
Figure 112015059260079-pct00136
{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}- 트리메틸 -암모늄 벤젠술포네이트
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 9(0.85 g, 1.37 mmol)로부터 제조하였다. 반순수 고체 생성물을 추가로 HPLC(시스템 1)에 의해 정제하고, 이어서 동결 건조하여, 백색의 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.90 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.27 분, m/z = 571.3 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11.36 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, bs), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz). 7.95-7.78 (4H, m), 7.62-7.57 (2H, m, 베실레이트), 7.34-7.27 (3H, m, 베실레이트), 6.48 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.85 (1H, bs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.59-3.53 (2H, m, 가려짐), 3.53 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.07 (3H, s) 및 2.07-1.97 (2H, m).
실시예 127
Figure 112015059260079-pct00137
{5- 시아노 -2-[(R)-6- 메톡시카보닐 -7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페 닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-비스-(2-히드록시-에틸)- 메틸 -암모늄 벤젠술포네이트
표제 화합물을 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 107(0.60 g, 0.95 mmol)로부터 제조하였고, 백색의 정전 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.54 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.28 분, m/z = 587.2 [M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.23-8.18 (1H, m), 8.11 (1H, bs), 8.03-7.98 (1H, m), 7.95-7.78 (4H, m), 7.61-7.56 (2H, m, 베실레이트), 7.34-7.27 (3H, m, 베실레이트), 6.50 (1H, s), 5.47-5.39 (2H, m, 2 x OH), 5.30-5.13 (2H, m), 4.06-3.79 (6H, m), 3.72-3.62 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.05 (3H, s).
중간체 4b로의 경로 B
Figure 112015059260079-pct00138
(S)-5-[2- 브로모 -4- 시아노페닐 ]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터
중간체 33
Figure 112015059260079-pct00139
3- 브로모 -4- 디브로모메틸벤조산
기계 교반기(mechanical stirrer)가 장착된 20L 플랜지 플라스크(flange flask) 내에서 3-브로모-4-메틸벤조산(910 g, 4.23 mol, 1.0 eq.) 및 NBS(2010 g, 11.29 mol, 2.67 eq.)를 DCM(8.5 L) 내에 용해시켰다. DCM(1 L) 내 AIBN(50 g, 0.3 mol, 0.07 eq.)의 슬러리를 이어서 첨가하고, 상기 혼합물을, N2 분위기 하에, 환류 냉각기 하에서, 강한 빛(500W)으로 조사하였다. 상기 반응물의 내부 온도는 17℃에서 41℃까지 상승했고, 초기 백색 현탁액은 적당한(gentle) 환류에 이르렀을 때 연한 오렌지색 현탁액이 되었다. 총 72시간 후, 상기 반응이 완결되고, 물(5 L)을 상기 흐린(cloudy) 오렌지색 용액에 첨가하고, 이것을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 오렌지색 2상(biphasic) 혼합물을 이어서 밤새 정치하고, 이어서 진공 하에 농축하여, 오렌지색 증류액(distillate) 및 황갈색(tan) 현탁 고체를 얻었다. 상기 고체를 이어서 여과에 의해 수거하고, 물(2 L)로 세척하고, 2시간 동안 진공 건조하여, 황갈색의 축축한 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1860 g).
LCMS (방법 1):Rt = 3.39 분, m/z 369, 371, 373, 375 [M-H]
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.14-8.03 (3H, m), 7.36 (1H, s).
중간체 34
Figure 112015059260079-pct00140
3- 브로모 -4- 포름일벤조산
중간체 33(1860 g, 4.23 mol, 1.0 eq.)을 물(5 L)에 현탁하고, 슬러리를 40℃의 내부 온도로 가열하였다. 고체 Na2CO3(1460 g, 13.77 mol, 3.25 eq.)를 이어서 20분의 기간에 걸쳐 작은 부분들로 첨가하였다. 포밍(foaming)은 최초 첨가에서 나타났고, 그래서 EtOAc(0.2 L)를 첨가하여 폼을 붕괴시키고, 임의의 추가의 포밍을 억제하였다. 첨가가 완료되자, 갈색 현탁액을 40분에 걸쳐 90℃로 가열하고, 이어서 90분 동안 90℃에서 교반하고, 이어서 90분에 걸쳐 40℃로 냉각하였다. EtOAc(1.5 L)를 첨가하고, 이어서 안전 깔때기(dropping funnel)(0.7 L)를 통해 농축된 HCl 수용액을 첨가하였고, CO2가스의 격렬한 방출(evolution) 및 EtOAc의 대부분의 증발을 가져왔다. 추가의 EtOAc(1 L)를첨가하여 응축기 및 반응기의 벽으로부터 포밍 생성물을 세척하고, 이어서 추가의 EtOAc(0.3 L)를 첨가하고, 두꺼운(thick) 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 슬러리를 이어서 40℃로 가열하고, 추가로 HCl 농축 수용액을 45분에 걸친 격렬한 교반과 함께 안전 깔때기를 통해 첨가되었고, CO2 가스 방출, EtOAc 대부분의 증발 및 고체의 형성을 가져왔다. 교반을 중단하고, 고체가 혼합물 수용액(pH 1)의 상부에 부유하였다(float). 다수의 수용층을 분리하고(ca. 5L), 이어서 2-MeTHF(5 L)를 첨가하였다. 투명한 수용층을 이어서 제거하고, 추가의 2-MeTHF와 함께 유기층을 10 L로 희석시키고, 50℃로 가온하여 어두운 오렌지색 용액을 얻었다. 상기 유기층을 이어서 1M HCl(0.5 L)로 세척하고, 증발하고, 톨루엔으로 공비혼합하여(azeotroped), 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(960.3 g).
LCMS (방법 4):Rt 2.73 분, m/z 227, 229 [M-H]
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.26 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.08-8.04 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
중간체 35
Figure 112015059260079-pct00141
4-(2- 브로모 -4- 카복시페닐 )-6- 메틸 -2- 티옥소 -1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로피리미딘 -5- 카복실산 메틸 에스터
중간체 34(458 g, 2 mol, 1.0 eq.), 메틸 아세토아세테이트(274.4 g, 255 mL, 2.36 mol, 1.18 eq.) 및 3-트리플루오로메틸페닐 티오우레아(519 g, 2.36 mol, 1.18 eq.)를 N2 분위기 하에, 10 L 자켓 반응기(jacketed reactor)에 충전하고, THF(4.6 L) 내에 현탁시키고, 교반하면서, -10℃로 냉각하였다(내부 온도 -3℃). 폴리인산(1650 g, 3.6 wt eq.)을 수조(water bath) 내 50℃에서 미리 가온하고, 이어서 한 부분으로 첨가하고, 즉시 발열(immediate exotherm)하였고, 내부 온도는 19℃로 상승했다. 생성된 오렌지색 혼합물을 이어서 적당한 환류에 10℃ 증가들(increment)로 75℃로 가온하였고, 상기 반응물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 이어서 20℃로 냉각하고, THF 대부분을 진공 하에 제거하여 어두운 오렌지색 점성 오일을 얻었고, 이어서 물(5 L) 및 Et2O(5 L)로 희석하였다. 수용층을 분리하고, 다시 Et2O(2 x 2 L)로 추출하고, 결합된 유기물을 연속해서 물(1 L), 식염수(1 L)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하여, 임의의 미세 입자를 제거하였다. 여과된 용액을 이어서 진공 하에 농축하여, 점성의 오렌지색 검을 얻었고, 이를 Et2O(ca. 1.5 L) 내에 재현탁하고, 밤새 정치하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수거된 고체를 Et2O(0.5 L)로 린스(rinse)하고, 진공 오븐 내에서 4일 동안 50℃에서(8 mbar) 건조하여, 표제 화합물을 얻었다(754 g).
LCMS (방법 1):Rt 3.52 분, m/z 529, 531 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.92-7.64 (5H, m), 5.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.53 (3H, s), 2.07 (3H, s).
중간체 36
Figure 112015059260079-pct00142
(S)-4-(2- 브로모 -4- 카복시 - 페닐 )-6- 메틸 -2- 티옥소 -1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,4- 테트라히드로 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스터
중간체 35(151.7 g, 0.29 mol, 1.0 eq.)를 디옥산(2 L) 내에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 임의의 무기 잔류물을 제거하고, 투명한 용액을 다시 80℃로 가열하고, (+)-신코닌(88 g, 0.29 mol, 1.0 eq.)을 첨가하고, 투명한 용액으로 생성했다. 생성된 혼합물을 천천히 냉각하고 결정화하였다. 3시간 후, 생성된 고체를 여과하고, 차가운 디옥산으로 세척하였다. 고체를 뜨거운 디옥산(85℃) 내에 재현탁시키고, 냉각하고 밤새 결정화하였다. 생성된 결정을 여과 제거하고, 차가운 디옥산으로 세척하고, 고체를 다시 뜨거운 디옥산으로부터 재결정화하였다. 최종 재결정화 고체를 여과 제거하고, 공기 건조하여, 백색 고체로서 중간체 (+)-신코닌 염을 얻었다 83.2 g(68%).
분해된(resolved) (+)-신코닌 염의 광학 순도를 1 M HCl 및 EtOAc 사이에 분배하여 측정하였고; 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 이어서 0.1% TFA를 가진 20% IPA/n-헵탄 내 재용해하였고, 1 mL/분 및 254 nm의 파장에서 20% IPA/n-헵탄(+0.1% TFA)으로 용리하는 키랄 분석(chiral analytical) HPLC(ChiralPak IA, 5 μM 4.6 x 250 mm)에 적용하였다. 라세믹 생성물을 또한 키랄 HPLC에 의해 체크하고; 14.8 및 42.5 분의 체류(retention) 시간을 라세믹 샘플에 대해 관찰하고, 원하는 거울상이성질체를 42.5 분에서 용리하고, 99.5 ee%보다 큰 것을 알았다.
중간체 (+)-신코닌 염(83.2 g, 101.75 mmol)을 EtOAc(1 L) 및 1 M HCl(1 L) 사이에 분해하여 유리하였다(liberate). 수용층을 다시 EtOAc(2 x 0.5 L)로 추출하고, 결합된 유기층을 1 M HCl(0.5 L), 이어서 식염수(0.25 L)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(45.45 g).
중간체 37
Figure 112015059260079-pct00143
(S)-4-(2- 브로모 -4- 카바모일 - 페닐 )-6- 메틸 -2- 티옥소 -1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스터
중간체 36(93.8 g, 0.18 mol)을 THF(1 L) 내에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(57.5 g, 0.35 mol, 2.0 eq.)을 부분씩 첨가하고, 가스 방출이 중단될 때까지 실온에서 교반하면서 정치하였다. 암모니아 수용액(33%, 330 mL)을 이어서 적가하고, 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다(발열이 초기 첨가에서 관찰됨). 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 정치하고, 이어서 식염수를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 1M HCl 수용액(2 x)으로 세척하고, 산성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 무색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(87.3 g).
LCMS (방법 2):Rt 3.44 분, m/z 528, 530 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.88-7.77 (2H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, s), 5.78 (1H, s), 3.54 (3H, s), 2.07 (3H, s).
중간체 38
Figure 112015059260079-pct00144
(S)-4-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-6- 메틸 -2- 티옥소 -1-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2,3,4- 테트라히드로피리미딘 -5- 카복실산 메틸 에스터
중간체 37(87.3 g, 0.165 mol)을 DMF(400 mL) 내에 용해시키고, 얼음조 내에서 0-5℃로 냉각하였다. 옥시염화인(62.0 g, 37.0 mL, 2.5 eq.)을 이어서 적가하고, 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 완결되자, 노란색 용액을 0-5℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 고체 2 M Na2CO3 및 얼음의 혼합물 내로 부었다. 노란색 침전물을 형성하고, 슬러리를 1시간 동안 에이징(age)하고, 이어서 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40-45℃에서 P2O5에 대해 건조하였다. 상기 생성된 생성물의 NMR 분석은 여전히 출발 물질이 남아 있는 것을 보여주었고, 그래서 상기 반응물을 다시 추가의 20 mL 옥시염화인을 사용하여 반복했다. 생성된 고체의 NMR은 상기 생성물이 POCl3와 함께 부가 생성물(adduct)임을 보여주었다. 그러므로, 상기 고체를 절대(absolute) EtOH(1000 mL) 내에 용해시키고, 현탁액을 용해를 돕기 위해 가온하였다. NaHCO3 포화 수용액(250 mL)을 이어서 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 물(500 mL) 내로 붓고, 생성된 백색 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다(77.5 g).
LCMS (방법 2):Rt 3.94 분, m/z 510, 512 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.89-7.76 (3H, m), 7.74-7.64 (2H, m), 5.8 (1H, s), 3.53 (3H, s), 2.06 (3H, s).
(S)-5-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,3,5,8- 테트라히드로 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리미딘-6- 카복실산 메틸 에스터(중간체 4b)
중간체 38(49.8 g, 98 mmol)을 DCM(830 mL) 내에 용해시키고, 2,6-루티딘(32.4 mL, 278 mmol, 2.85 eq.)을 첨가하고, 용액을 2℃로 냉각하였다. 교반하면서, 트리포스겐(9.17 g, 30.9 mmol, 0.32 eq)을 이어서 천천히 3분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 25분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 8℃로 냉각하고, 상기 용액을 이어서 캐뉼라(cannula)를 통해 히드라진 용액(THF 내 1M, 278 mL) 및 MeCN(250 mL)의 냉각된(7℃) 혼합물로 이동시켰다. 상기 반응물을 7℃에서 추가의 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 2.25 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물로, 이어서 50% 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 검을 톨루엔과 함께 공비 혼합하고, Et2O(200 mL)와 함께 분쇄하여, 여과 제거된 고체를 얻었고, Et2O로 세척하고, 건조하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(31.75 g).
LCMS (방법 5):Rt 3.51 분, m/z 534, 536 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.62 (3H, s), 2.25 (3H, d, J = 1.0 Hz).
키랄 순도(chiral purity)를 Chiralpak IC 키랄 HPLC 컬럼(5 ㎛ 입자 크기, 5% MeOH/DCM, 유속 5 mL/분)에 의해 분석하였고, Rt=5.83 분(100% ee)을 얻었다. 라세믹 샘플(중간체 4)은, 각각 3.58 및 5.85 분의 제1 및 제2 용리 거울상 이성질체에 대한 Rt를 얻었다.
하기 화합물들은, 원하는 IRA-458 수지를 제조하기 위한 적절한 산을 사용하여, 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 49로부터 제조되었고, 백색의 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다.
Figure 112015059260079-pct00145

Figure 112015059260079-pct00146

하기 화합물들(실시예 131 및 132)은, 원하는 IRA-458 수지를 제조하기 위한 적절한 산을 사용하여, 실시예 42에 대해 사용된 것과 유사의 방법을 사용하여 실시예 47 및 실시예 133으로부터 제조되었고, 백색의 정전 고체로서 원하는 화합물을 얻었다:
Figure 112015059260079-pct00147

Figure 112015059260079-pct00148

생물학적 분석( Biological assay )
본 발명의 화합물을, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 효소 활성 분석에서 효능에 대해 평가하였다.
HNE 효소 분석
분석은 100 ㎕의 총 분석 부피로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 엘라스타제 효소(인간 백혈구 엘라스타제, Sigma E8140)의 최종농도는, 0.00072 U/mL 이었다. 펩타이드 기질(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem #324740)을 100 μM 최종농도에서 사용하였다. DMSO의 최종농도는, 분석 완충 용액(0.05 M Tris.HCl, 0.1 M NaCl, 0.1 M CaCl2, 0.0005 % brij-35, pH 7.5)에서 1 %였다. 효소 반응은 효소의 첨가에 의해 시작되었고, 25 ℃에서 30 분간 배양되었다. 배양 후, 상기 반응을, 50 ㎍/웰의 최종 농도에서 대두(soybean) 트립신 억제제(Sigma T9003)의 첨가에 의해 중지시켰다. 형광을 380 nm 여기 및 460 nm 방출 파장을 사용하는 Molecular Devices 형광 플레이트 리더(fluorescence plate reader)를 사용하여 측정하였다.
각 화합물에 대한 도즈 반응을 수행하고, 각 실험에서 화합물의 효과를 대조 효소 형광의 백분율 억제로서 표현하였다. 도즈 응답 곡선을 플롯하고, 화합물 효능 (IC50)을 측정하였다. 화합물은 적어도 2개의 분리된 실험에서 평가되었다.
본 발명의 대표적인, 평가된 실시예들에 대한 IC50은 하기 표에서 나타내어진다:
Figure 112015059260079-pct00149
상기 표에서, HNE 효소억제 (IC50 값)는 다음과 같이 표시되었다: > 500 nM '+'; 100-500 nM '++'; 20-100 nM '+++'; <20 nM '++++'.

Claims (15)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112020112345417-pct00150

    여기서
    A는 CH이고;
    B는 CH이며;
    D는 CH이고;
    R1 은
    - 수소;
    - (C1-C6)알킬;
    - NR7R8(C1-C6)알킬;
    - (C1-C4)알케닐;
    - 페닐(C1-C6)알킬, 여기서 상기 페닐 고리는 NR15R16(C1-C6)알킬기에 의해 또는 N+R15R16R17(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환됨;
    - -CH2(CH2)nOH기;
    - -(CH2)nCONR5R6기;
    - -(CH2)nSO2NR5R6기;
    - -CH2-(CH2)nNR5SO2R6기;
    - -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)알킬기;
    - -(CH2)rSO2(C1-C4)알킬기, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 -NR15R16기 또는 -N+R15R16R17기에 의해 선택적으로 치환됨;
    - -SO2-페닐기, 여기서 상기 페닐 고리는 NR7R8(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환됨; 및
    - -(CH2)n-W기, 여기서 W는 -SO2(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환된 5-6-원 헤테로아릴 고리임
    로 이루어진 리스트에서 선택되며;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    t는 0, 1, 2 또는 3이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5 는 수소, (C1-C6)알킬, NR16R15(C1-C6)알킬 및 N+R17R15R16(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
    R6 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R7 은 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카보닐, -SO2(C1-C4)알킬 및 NR16R15(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
    R8 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    대안적으로, R7 및 R8 은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 (C1-C6)알킬 및 옥소기에 의해 선택적으로 치환된 (C5-C7)헤테로시클로알킬 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    R16 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R15 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R17 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R3 은 -C(O)-XR4기이며;
    X는 2가의 기 -O-이고;
    R4 는
    - 수소;
    - (C1-C6)알킬;
    로 이루어진 리스트에서 선택된 기이며;
    R2 는
    -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24기이거나,
    또는 R2 는
    Figure 112020112345417-pct00152

    기이고,
    j는 0 내지 4의 범위의 정수이고;
    y는 0 내지 4의 범위의 정수이며;
    G는 -O-, -(SO2)-, NR25, 결합, C2-C6-알케닐렌, C2-C6-알키닐렌, (C3-C6)시클로알킬렌, 모노 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬렌, -[CONR25]- 및 -[NR25CO]-로 이루어진 군으로부터 선택된 2가의 링커(linker)이고;
    R25 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R22 는 (C1-C6)알킬((C1-C6)알킬은 하나 이상의 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 벤질, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27 기에 의해 선택적으로 치환됨); (C3-C10)시클로알킬(하나 이상의 -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27기에 의해 선택적으로 치환됨); 및 (C4-C7)헤테로시클로알킬(하나 이상의 -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 또는 -SO2NR26R27기에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군에서 선택되고;
    R26 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R27 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R23 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며, (C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR29, -SO2R29, -CO2R29, -CONR29R30 또는 -SO2NR29R30기에 의해 선택적으로 치환됨;
    R24 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, (C1-C6)알킬은 하나 이상의 -OR31, -SO2R31, -CO2R31, -CONR31R32 또는 -SO2NR31R32기에 의해 선택적으로 치환됨;
    대안적으로, R23 및 R24 는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 -OR28, 할로, C1-C6 알킬, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 또는 -SO2NR33R34기에 의해 선택적으로 치환된 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고, 5-11-원 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소 또는 질소인 추가의 헤테로 원자 또는 -SO2-기를 선택적으로 함유하며;
    또는 R23, R24 및 이들이 연결된 질소 원자와 함께, R22 는 가교된 비시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    R28 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R29 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R30 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R31 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R32 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R33 은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R34 는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며;
    R38 은, 각 경우에 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕실, 히드록실, 히드록실-C1-C6-알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 이루어진 리스트에서 선택된 하나 또는 두 개의 선택적인 치환체를 나타내고;
    여기서 만일 하나 이상의 N+R15R16R17- 기가 존재하면, 이들은 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온과 4급 염을 형성하고;
    여기서 R5 내지 R38기, 및 n은, 만일 하나 이상의 기로 존재하는 경우, 각 경우에 동일 또는 다른 의미를 가질 수 있다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    R2 는 -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24기인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R4는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R1 은 수소 또는 -(CH2)rSO2(C1-C4)알킬기인 화합물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    5-[4-시아노-2-(4-히드록시-부트-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-m-톨릴-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 포메이트;
    5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    5-(4-시아노-2-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    {5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    (2-{5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤조일아미노}-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 포메이트;
    (R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
    (R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
    5-[4-시아노-2-(4-히드록시-부트-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-2-(3-메탄술포닐-프로필)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[2-(3-메탄술포닐-프로필)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-m-톨릴-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 포메이트;
    5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    5-(4-시아노-2-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    {5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    (2-{5-시아노-2-[6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤조일아미노}-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 포메이트;
    (R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로프-2-이닐)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
    (R)-5-[4-시아노-2-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오다이드;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(3-메탄술포닐-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-시클로프로필메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(3-히드록시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(3-메톡시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트:
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-디메틸카바모일메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-4-아자-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-(4-히드록시-시클로헥실)-디메틸-암모늄 포메이트;
    4-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-4-메틸-모폴린-4-이움 포메이트;
    아다만탄-1-일-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-암모늄 포메이트;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-히드록시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-에틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1,4-디메틸-피페라진-1-이움 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(4-히드록시-시클로헥실)-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-아자-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    1-{2-[(R)-6-카복시-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-5-시아노-벤질}-4-아자-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    부틸-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시 카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-히드록시-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-메틸-피롤리디늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리디늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-디메틸카바모일-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    벤질-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    (S)-5-[4-시아노-2-(5-히드록시펜틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
    (5-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-펜틸)-트리메틸-암모늄 포메이트;
    (4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-부틸)-트리메틸-암모늄 포메이트;
    1-(4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-부틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    1-(4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-부틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 브로마이드;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 브로마이드;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디니늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 브로마이드;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 벤젠술포네이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 클로라이드;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 2-히드록시-에탄술포네이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 메탄술포네이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-3-히드록시메틸-피리디늄 토실레이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-3-메틸-피리디늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-2-메틸-피리디늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-3-히드록시메틸-피리디늄 포메이트;
    3-클로로-1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-프로필)-피리디늄 포메이트;
    부틸-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로헥실-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-메틸-피롤리디늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
    1-(3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-4-히드록시-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-옥세탄-3-일-암모늄 포메이트;
    (3-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-암모늄 포메이트;
    4-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-4-메틸-모폴린-4-이움 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸카바모일메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-(3-메톡시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로부틸메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-암모늄 포메이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-(2-히드록시-에틸)-피롤리디늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-비스-(2-히드록시-에틸)-메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-(2-히드록시-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-에틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    벤질-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로헥실메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-(3-히드록시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-디에틸-메틸-암모늄 포메이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-시클로프로필메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포메이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-3-히드록시메틸-피리디늄 포메이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-3-메틸-피리디늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-시클로부틸메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-암모늄 포메이트;
    {{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(2-메톡시-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-시클로프로필메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    3-클로로-1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(2-히드록시-에틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메톡시-피리디늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-3-히드록시메틸-피리디늄 포메이트;
    {1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-히드록시메틸-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-에톡시카보닐메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ*6*-티오피란-4-일메틸)-디메틸-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-3,4-디히드록시-1-메틸-피롤리디늄 포메이트;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-에틸-모폴린-4-이움 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-디메틸카바모일-1-메틸-피페라진-1-이움 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸카바모일메틸-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-옥세탄-3-일메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(3-메틸카바모일-프로필)-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-디메틸술파모일-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메탄술포닐-1-메틸-피페라진-1-이움 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-비스-(2-히드록시-에틸)-메틸-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4,4-디플루오로-1-메틸-피페리디늄 포메이트;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-[1,4]옥사제판-4-이움 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-메톡시-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-(3-메탄술포닐-프로필)-디메틸-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-피페리딘-4-일-암모늄 포메이트;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-(테트라히드로-피란-4-일)-암모늄 포메이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 브로마이드;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 벤젠술포네이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 토실레이트;
    벤질-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 브로마이드;
    벤질-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-디메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
    4-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-4-메틸-모폴린-4-이움 브로마이드;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-트리메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 2-히드록시-에탄술포네이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 메탄술포네이트;
    1-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-피리디늄 클로라이드;
    {5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-벤질}-비스-(2-히드록시-에틸)-메틸-암모늄 벤젠술포네이트;
    1-(2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-피리디늄 벤젠술포네이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 2-히드록시-에탄술포네이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 메탄술포네이트;
    (2-{5-시아노-2-[(R)-6-메톡시카보닐-7-메틸-3-옥소-8-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일]-페닐}-에틸)-트리메틸-암모늄 클로라이드
    로 이루어진 군 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    탄소(1)의 절대 배열이 하기에 보여지는 것인 식 (I)'의 화합물:
    Figure 112020078594010-pct00153

    이고, 여기서 R1, R2, R3, D, B 및 A는 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  10. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종, 낭포성 섬유증, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환으로부터 선택되는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 또는 제3항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    경구 투여 또는 폐 경로에 의한 투여를 위해 적용된, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종, 낭포성 섬유증, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환으로부터 선택되는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료용 약제의 제조에서의 용도를 위한 또는 치료를 위한, 화합물.
  13. 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종, 낭포성 섬유증, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환으로부터 선택되는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서, 상기 질환으로 고통받는 대상(단, 인간은 제외)에게 제1항 또는 제3항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법.
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