JP6390919B2 - 新規な化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、複素環式化合物であって、ヒト好中球エラスターゼ阻害性特性を有するピリミジノン誘導体である化合物、および治療におけるそれらの使用に関する。
ヒト好中球エラスターゼ(HNE)は、好中球のアズール顆粒で見出される32kDaのセリンプロテイナーゼである。これは、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン類、III型およびIV型のコラーゲンならびにエラスチンを含む広範な種々の細胞外基質タンパク質の分解において役割を有する(非特許文献1)。HNEは、組織の構造タンパク質の分解を介して損傷した組織の修復および除去を通じたホメオスターシスに重要な役割を果たすと長らく考えられてきた。HNEはまた、細菌の身体の分解による細菌の侵襲に対する防御にも関連する。基質組織に対するHNEの影響に加えて、HNEはIL−8遺伝子発現の上方制御に関与し、また肺の上皮細胞からIL−8放出を誘発もする。タバコ喫煙の暴露によって誘発される慢性閉塞性肺疾患の動物モデルでは、HNEの低分子インヒビターおよびタンパク質インヒビターの両方とも炎症性の応答および肺気腫の発達を阻害する(非特許文献2;非特許文献3)。このように、HNEは、好中球の流入が特徴的な慢性呼吸疾患における基質の破壊および炎症性応答の増幅の両方においてある役割を果たし得る。実際、HNEは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、肺炎および肺線維症を含むいくつかの肺疾患においてある役割を果たすと考えられる。HNEはまた、組織再構築が関与するいくつかの心血管系の疾患に、例えば、心不全および急性心筋梗塞後の虚血性の組織傷害の発生にも関与する。
一局面では、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し:
Aは、CHまたはNであり;
Bは、CHまたはNであり;
Dは、CHまたはNであり;
R1は、以下からなる列挙より選択され:
−水素;
−(C1−C6)アルキル;
−NR7R8(C1−C6)アルキル;
−(C1−C4)アルケニル;
−フェニル(C1−C6)アルキルであって、このようなフェニル環が必要に応じて、基NR15R16(C1−C6)アルキルまたは−N+R15R16R17(C1−C6)アルキルで置換されており;
−基−CH2(CH2)nOH;
−基−(CH2)nCONR5R6;
−基−(CH2)nSO2NR5R6;
−基−CH2−(CH2)nNR5SO2R6;
−基−(CH2)t−(C6H4)−SO2(C1−C4)アルキル;
−基−(CH2)rSO2(C1−C4)アルキルであって、このような(C1−C4)アルキルが必要に応じて、基−NR15R16または−N+R15R16R17で置換されており;
−基−SO2−フェニルであって、このようなフェニル環が必要に応じてNR7R8(C1−C6)アルキルで置換されており;ならびに
−基−(CH2)n−Wであって、Wが5〜6員のヘテロアリール環であって、必要に応じて基−SO2(C1−C4)アルキルで置換されており;
nは、1、2または3であり;
tは、ゼロ、1、2または3であり;
rは、ゼロ、1、2、3または4であり;
R5は:水素、(C1−C6)アルキル、NR16R15(C1−C6)アルキルおよびN+R17R15R16(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R7は:水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、−SO2(C1−C4)アルキルおよびNR16R15(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであるか;
あるいは、R7およびR8はそれらが連結される窒素原子と一緒になって(C5−C7)ヘテロシクロアルキル環系を形成してもよく、これは必要に応じて1つ以上の基(C1−C6)アルキルおよびオキソによって置換されており;
R16は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R15は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R17は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R3は、基シアノまたは基−C(O)−XR4であり;
Xは、−O−、−(CH2)−および−NH−から選択される二価の基であり;
R4は、以下からなる列挙より選択される基であり:
−水素;
−(C1−C6)アルキル;
−式−[Alk1]−Zの基であって、式中Alk1は(C1−C4)アルキレンラジカルであり、
かつZは:
(i)−NR9R10であって、式中、R9およびR10は独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基であり、ここでこのような(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基は、必要に応じて1〜4個の基R35で置換されており、ここで各々の出現は独立して:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか;またはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の(C5−C7)複素環を形成し、これは、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ必要に応じて1〜4個の基R35で置換されてもよく、これは各々の出現では独立して:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか;
あるいは
(ii)−N+R11R12R13であって、ここでR11、R12およびR13は各々独立して(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基であり、ここでこのような(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基は、必要に応じて1〜4個の基R36で置換されており、これは、各々の出現では独立して以下からなる群より選択されるか:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;またはR11、R12およびR13のうちのいずれか2つはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の(C5−C7)複素環を形成し、これは、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、R11、R12およびR13の他は、(C1−C6)アルキルまたは必要に応じて置換されている(C3−C6)シクロアルキル基であり、ここでこのような単環式の(C5−C7)複素環式、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基は、必要に応じて1〜4個の基R36で置換されており、ここで各々の出現では独立して以下からなる群より選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;
−式−(CH2)q−[Q]−(CH2)pZのラジカルであって、ここでZは、上記のとおりであり、qはゼロ〜3の範囲の整数であり、pはゼロ〜3の範囲の整数であり、かつQは以下から選択される二価の基であり:−O−、フェニレン、(C5−C7)ヘテロシクロアルキレン、(C3−C6)シクロアルキルおよびピリジニレン、ここでこのようなフェニレン、(C5−C7)ヘテロシクロアルキレン、(C3−C6)シクロアルキルおよびピリジニレンは、必要に応じて1〜4個の基R37で置換されており、これは各々の出現では独立して以下からなる群の中で選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;
R2は、以下からなる群より選択され:
R14O(C1−C6)アルキル;NR18R19(C1−C6)アルキル;−CONR21R20;C2−C6−アルケニルであって、ここでC2−C6−アルケニルは、必要に応じて、基−OHまたは−NR18R19で置換されてもよく;C2−C6−アルキニルであって、ここでC2−C6−アルキニルは、必要に応じて基−OHまたは−NR18R19で置換されてもよく;および基−[CH2]y−G−[CH2]j−CH2−N+R22R23R24
またはR2は基:
またはR2は基:
R14は、水素または(C1−C6)アルキルであり、これは必要に応じて基(C1−C4)アルコキシルで置換されてもよく;
R18は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R19は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R20は、以下からなる群の中で選択され:水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルNR18R19;
R21は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
jは、ゼロ〜4の範囲の整数であり;
yは、ゼロ〜4の範囲の整数であり;
Gは、以下からなる群より選択される二価のリンカーであり:−O−、−(SO2)−、NR25、結合、C2−C6−アルケニレン、C2−C6−アルキニレン、(C3−C6)シクロアルキレン、単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキレン、−[CONR25]−および−[NR25CO]−;
R25は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R22は以下からなる群の中で選択され:(C1−C6)アルキル、ここで(C1−C6)アルキルは必要に応じて1つ以上の基(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、CN、−OR26、−SO2R26、−CO2R26、−CONR26R27または−SO2NR26R27;(C3−C10)シクロアルキルであって、ここで必要に応じて1つ以上の基−OR26、−SO2R26、−CO2R26、−CONR26R27または−SO2NR26R27によって置換されており;(C4−C7)ヘテロシクロアルキルであって、必要に応じて1つ以上の基−OR26、−SO2R26、−CO2R26、−CONR26R27または−SO2NR26R27によって置換されており、
R26は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R27は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R23は、水素または(C1−C6)アルキルであり、この(C1−C6)アルキルは必要に応じて1つ以上の基−OR29、−SO2R29、−CO2R29、−CONR29R30または−SO2NR29R30で置換されており;
R24は、水素または(C1−C6)アルキルであり、この(C1−C6)アルキルは必要に応じて、1つ以上の基−OR31、−SO2R31、−CO2R31、−CONR31R32または−SO2NR31R32によって置換されており;
あるいは、R23およびR24はそれらが連結される窒素原子と一緒になって、5〜11員の飽和の単環式のまたは二環式の複素環系を形成し得、これは必要に応じて1つ以上の基−OR28、ハロ、C1−C6アルキル、−SO2R33、−CC2R33、−CONR33R34または−SO2NR33R34によって置換されており;この5〜11員の飽和の単環式のまたは二環式の環は、必要に応じてさらなるヘテロ原子を含み、これは、酸素もしくは窒素または基−SO2−であり;
あるいはR22はR23、R24およびそれらが結合される窒素原子と一緒になって、架橋された二環式の複素環系を形成してもよく;
R28は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R29は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R30は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R31は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R32は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R33は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R34は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R38は、1つまたは2つの任意の置換基であって、各々の出現では以下からなる列挙において選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;
ここでA、BおよびDのうちの2つだけは、同じ時点で窒素原子であってもよく;
ここで1つ以上の基N+R11R12R13−またはN+R15R16R17−が存在する場合、それらは、薬学的に許容される対イオンと四級塩を形成し;
かつここで基R5〜R38、およびnは、1つ以上の基に存在する場合、各々の出現で同じ意味を有しても、または異なる意味を有してもよい。
Aは、CHまたはNであり;
Bは、CHまたはNであり;
Dは、CHまたはNであり;
R1は、以下からなる列挙より選択され:
−水素;
−(C1−C6)アルキル;
−NR7R8(C1−C6)アルキル;
−(C1−C4)アルケニル;
−フェニル(C1−C6)アルキルであって、このようなフェニル環が必要に応じて、基NR15R16(C1−C6)アルキルまたは−N+R15R16R17(C1−C6)アルキルで置換されており;
−基−CH2(CH2)nOH;
−基−(CH2)nCONR5R6;
−基−(CH2)nSO2NR5R6;
−基−CH2−(CH2)nNR5SO2R6;
−基−(CH2)t−(C6H4)−SO2(C1−C4)アルキル;
−基−(CH2)rSO2(C1−C4)アルキルであって、このような(C1−C4)アルキルが必要に応じて、基−NR15R16または−N+R15R16R17で置換されており;
−基−SO2−フェニルであって、このようなフェニル環が必要に応じてNR7R8(C1−C6)アルキルで置換されており;ならびに
−基−(CH2)n−Wであって、Wが5〜6員のヘテロアリール環であって、必要に応じて基−SO2(C1−C4)アルキルで置換されており;
nは、1、2または3であり;
tは、ゼロ、1、2または3であり;
rは、ゼロ、1、2、3または4であり;
R5は:水素、(C1−C6)アルキル、NR16R15(C1−C6)アルキルおよびN+R17R15R16(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R6は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R7は:水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルカルボニル、−SO2(C1−C4)アルキルおよびNR16R15(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
R8は、水素または(C1−C6)アルキルであるか;
あるいは、R7およびR8はそれらが連結される窒素原子と一緒になって(C5−C7)ヘテロシクロアルキル環系を形成してもよく、これは必要に応じて1つ以上の基(C1−C6)アルキルおよびオキソによって置換されており;
R16は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R15は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R17は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R3は、基シアノまたは基−C(O)−XR4であり;
Xは、−O−、−(CH2)−および−NH−から選択される二価の基であり;
R4は、以下からなる列挙中で選択される基であり:
−水素;
−(C1−C6)アルキル;
−式−[Alk1]−Zの基であって、式中Alk1は(C1−C4)アルキレンラジカルであり、
かつZは:
(i)−NR9R10であって、式中、R9およびR10は独立して、水素、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基であり、ここでこのような(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基は、必要に応じて1〜4個の基R35で置換されており、ここで各々の出現は独立して:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか;またはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の(C5−C7)複素環を形成し、これは、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ必要に応じて1〜4個の基R35で置換されてもよく、これは各々の出現では独立して:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる群より選択されるか;
あるいは
(ii)−N+R11R12R13であって、ここでR11、R12およびR13は各々独立して(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基であり、ここでこのような(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基は、必要に応じて1〜4個の基R36で置換されており、これは、各々の出現では独立して以下からなる群より選択されるか:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;またはR11、R12およびR13のうちのいずれか2つはそれらが結合される窒素と一緒になって、単環式の(C5−C7)複素環を形成し、これは、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、R11、R12およびR13の他は、(C1−C6)アルキルまたは必要に応じて置換されている(C3−C6)シクロアルキル基であり、ここでこのような単環式の(C5−C7)複素環式、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキル基は、必要に応じて1〜4個の基R36で置換されており、ここで各々の出現では独立して以下からなる群より選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;
−式−(CH2)q−[Q]−(CH2)pZのラジカルであって、ここでZは、上記のとおりであり、qはゼロ〜3の範囲の整数であり、pはゼロ〜3の範囲の整数であり、かつQは以下から選択される二価の基であり:−O−、フェニレン、(C5−C7)ヘテロシクロアルキレン、(C3−C6)シクロアルキルおよびピリジニレン、ここでこのようなフェニレン、(C5−C7)ヘテロシクロアルキレン、(C3−C6)シクロアルキルおよびピリジニレンは、必要に応じて1〜4個の基R37で置換されており、これは各々の出現では独立して以下からなる群の中で選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;
R2は、以下からなる群より選択され:
R14O(C1−C6)アルキル;NR18R19(C1−C6)アルキル;−CONR21R20;C2−C6−アルケニルであって、ここでC2−C6−アルケニルは、必要に応じて、基−OHまたは−NR18R19で置換されてもよく;C2−C6−アルキニルであって、ここでC2−C6−アルキニルは、必要に応じて基−OHまたは−NR18R19で置換されてもよく;および基−[CH2]y−G−[CH2]j−CH2−N+R22R23R24
またはR2は基:
またはR2は基:
R14は、水素または(C1−C6)アルキルであり、これは必要に応じて基(C1−C4)アルコキシルで置換されてもよく;
R18は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R19は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R20は、以下からなる群の中で選択され:水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルNR18R19;
R21は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
jは、ゼロ〜4の範囲の整数であり;
yは、ゼロ〜4の範囲の整数であり;
Gは、以下からなる群より選択される二価のリンカーであり:−O−、−(SO2)−、NR25、結合、C2−C6−アルケニレン、C2−C6−アルキニレン、(C3−C6)シクロアルキレン、単環式もしくは二環式のヘテロシクロアルキレン、−[CONR25]−および−[NR25CO]−;
R25は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R22は以下からなる群の中で選択され:(C1−C6)アルキル、ここで(C1−C6)アルキルは必要に応じて1つ以上の基−OR26、−SO2R26、−CONR26R27または−SO2NR26R27;(C3−C6)シクロアルキル;および(C4−C7)ヘテロシクロアルキルで置換されており;
R26は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R27は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R23は、水素または(C1−C6)アルキルであり、この(C1−C6)アルキルは必要に応じて1つ以上の基−OR29、−SO2R29、−CO2R29、−CONR29R30または−SO2NR29R30によって置換されており;
R24は、水素または(C1−C6)アルキルであり、この(C1−C6)アルキルは必要に応じて、1つ以上の基−OR31、−SO2R31、−CO2R31、−CONR31R32または−SO2NR31R32によって置換されており;
あるいは、R23およびR24はそれらが連結される窒素原子と一緒になって、5〜11員の飽和の単環式のまたは二環式の複素環系を形成し得、これは必要に応じて1つ以上の基−OR28、ハロ、C1−C6アルキル、−SO2R33、−CC2R33、−CONR33R34または−SO2NR33R34によって置換されており;この5〜11員の飽和の単環式のまたは二環式の環は、必要に応じてさらなるヘテロ原子を含み、これは、酸素もしくは窒素または基−SO2−であり;
あるいはR22はR23、R24およびそれらが結合される窒素原子と一緒になって、架橋された二環式の複素環系を形成してもよく;
R28は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R29は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R30は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R31は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R32は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R33は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R34は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R38は、1つまたは2つの任意の置換基であって、各々の出現では以下からなる列挙において選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;
ここでA、BおよびDのうちの2つだけは、同じ時点で窒素原子であってもよく;
ここで1つ以上の基N+R11R12R13−またはN+R15R16R17−が存在する場合、それらは、薬学的に許容される対イオンと四級塩を形成し;
かつここで基R5〜R38、およびnは、2つ以上の基に存在する場合、各々の出現で同じ意味を有しても、または異なる意味を有してもよい。
「(Ca−Cb)アルキル」という、aおよびbが整数である用語は、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分岐した鎖のアルキルラジカルを指す。従って、aが1であり、かつbが6である場合、例えば、この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルを包含する。
5−[4−シアノ−2−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−フェニル]−2−(3−メタンスルホニル−プロピル)−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[2−(3−メタンスルホニル−プロピル)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−m−トリル−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロプ−2−イニル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
5−(4−シアノ−2−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
{5−シアノ−2−[6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムブロミド;
(2−{5−シアノ−2−[6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−トリメチル−アンモニウムクロライド;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムホルマート;
(R)−5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロプ−2−イニル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
(R)−5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
5−[4−シアノ−2−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−フェニル]−2−(3−メタンスルホニル−プロピル)−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[2−(3−メタンスルホニル−プロピル)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−m−トリル−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロプ−2−イニル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
5−(4−シアノ−2−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
{5−シアノ−2−[6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムブロミド;
(2−{5−シアノ−2−[6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−トリメチル−アンモニウムクロライド;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムホルマート;
(R)−5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロプ−2−イニル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
(R)−5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロプ−1−イニル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(3−メトキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート:
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−4−アザ−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
4−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
アダマンタン−1−イル−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−アンモニウムホルマート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1,4−ジメチル−ピペラジン−1−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−アザ−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−{2−[(R)−6−カルボキシ−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−5−シアノ−ベンジル}−4−アザ−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
ブチル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−メチル−ピロリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−ジメチルカルバモイル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
ベンジル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムブロミド;
(S)−5−[4−シアノ−2−(5−ヒドロキシペンチル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
(5−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ペンチル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
(4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ブチル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
1−(4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ブチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−(4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ブチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムブロミド;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムブロミド;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムブロミド;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムブロミド;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムベンゼンスルホナート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムクロライド;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウム2−ヒドロキシ−エタンスルホナート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムメタンスルホナート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムトシレート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−3−メチル−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート;
3−クロロ−1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムホルマート;
ブチル−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロヘキシル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−メチル−ピロリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−オキセタン−3−イル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アンモニウムホルマート;
4−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−(3−メトキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アンモニウムホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
ベンジル−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロヘキシルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジエチル−メチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−3−メチル−ピリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アンモニウムホルマート;
{{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(2−メトキシ−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
3−クロロ−1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(2−ヒドロキシ−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メトキシ−ピリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート;
{1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−エトキシカルボニルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ*6*−チオピラン−4−イルメチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−3,4−ジヒドロキシ−1−メチル−ピロリジニウムホルマート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−エチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−ジメチルカルバモイル−1−メチル−ピペラジン−1−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−オキセタン−3−イルメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(3−メチルカルバモイル−プロピル)−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−ジメチルスルファモイル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メタンスルホニル−1−メチル−ピペラジン−1−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4,4−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−[l,4]オキサゼパン−4−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−メトキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−ピペリジン−4−イル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムブロミド;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムベンゼンスルホナート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムトシレート;
ベンジル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムブロミド;
ベンジル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムブロミド;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムブロミド;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムブロミド;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムブロミド;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウム2−ヒドロキシ−エタンスルホナート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムメタンスルホナート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムクロライド
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムベンゼンスルホナート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウム2−ヒドロキシ−エタンスルホナート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムメタンスルホナート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムクロライド;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明の化合物 24mg/缶
レシチン、NF 液状濃縮物 1.2mg/缶
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/缶
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/缶。
本発明の一局面では、本発明の化合物(Ia)、すなわち、式(I)の化合物であって、ここでR1が水素であり、かつR3が−COXR4である化合物の調製、および本発明の式(Ib)の化合物、すなわち、式(I)の化合物であって、ここでR1が水素ではなく、かつR3が−COXR4である化合物の調製のためのプロセスが、ここで以下のスキームAに報告される一般的な合成経路によって提供される。
反応は、特定しない限り、不活性雰囲気下では行わず、かつ全ての溶媒および市販の試薬は受け取ったままで用いた。
HPLCシステム1
C18逆相エンドキャップカラム(5μmの粒径を有する250×21.2mmのGeminiカラム)、A:水;B:MeCN(0.1%ギ酸添加)の勾配で溶出し、流速は通常は18mL/分で、勾配は1%/分であり、Bでは254nmのUV検出で漸増する。
C18逆相エンドキャップカラム(5μmの粒径を有する250×21.2mmのGeminiカラム)、A:水;B:メタノール(0.1%ギ酸添加)の勾配で溶出し、流速は通常13mL/分で、勾配は1%/分で、Bでは、254nmのUV検出で漸増する。
LC−MS方法1
C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μmの粒径)を備える、Waters ZQ四重極質量分析計で、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出する。
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
LC−MSの方法2
C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna粒径3μm)を備えるWaters Micromass ZMD四重極質量分析計、溶出はA:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸。
MSイオン化法−エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)。
C18逆相カラム(1.7μmの粒径を有する100×2.1mmのAcquity BEH)を備えるWaters Micromass ZQ2000質量分析計を40℃で維持し、A:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。あるいは、特定の場合、C18逆相(1.7μmの粒径の100×2.1mm Acquity UPLC BEH Shield)カラムを用いた。
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン/陰イオン)
LC−MS方法4
C18逆相カラム(3μmの粒径の30×4.6mm Phenomenex Luna)を備えるWaters Platform LC四重極質量分析計、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)。
C18逆相カラム(3μmの粒径の30×4.6mm Luna3)を備えるWaters VG Platform II四重極質量分析計でA:水+0.1%ギ酸;B:MeCN+0.1%ギ酸で溶出。
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
装置:Agilent 1260インフィニティー精製システム(infinity purifications system)。Agilent 6100シリーズシングル四重極(single Quadrupole)LC/MS
カラム:XSELECT CSH Prep C18 5μm OBD,30×150mm,RT
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸
流速:60ml/分
勾配プログラム:10%〜95%、22分、DMSO中の20〜60mg/mlの溶液の中央集中の特定の収束勾配サンプル注入(+任意でギ酸および水)。
9−BBN 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
dba ジベンジリデンアセトン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IMS 工業用メチル化スピリッツ
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeCN アセトニトリル
MDAP 質量による自動精製(Mass Directed Automatic Purification)
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
Rt 保持時間
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
3−トリフルオロメチルフェニルチオ尿素(12.8g、87mmol)、2−ブロモ−4−シアノベンズアルデヒド(18.3g、87mmol)およびアセト酢酸メチル(10.4mL、96mmol)を、N2の雰囲気下でTHF(300mL)に溶解し、次いで、THF(50mL)に含有されるトリメチルシリルホスフェート(18g)を添加して、その混合物を75℃で加熱した。17時間後、その反応混合物を冷却させて、0.5MのHCl(600mL)に注いで、30分間撹拌した。混合物をEtOAc中に抽出した。その有機相を、水、次いでブラインを用いて洗浄し、乾燥(Na2SO4)した後に、真空中で濃縮した。その得られた固体を、Et2O(50mL)でトリチュレートして、濾過して、固体を収集して、表題の化合物を白色固体として得た(22.2g)。
LC−MS(方法2):Rt=4.03分、m/z=432[M(79Br)+H]+
中間体1(4.6g、9mmol)を、IMS(350mL)に溶解し、過酸化尿素(3.4g、36.2mmol)を添加して、その混合物をRTで2時間撹拌した後に、ヒドラジン水和物(4.1mL、54.4mmol)を添加した。その混合物をさらに2時間RTで撹拌し、濾過して、濾液を収集し、次いで溶媒を真空中で低容積まで減少させた。得られた残渣をEtOAcとブラインとの間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を直接、次の工程で用いた。
LC−MS(方法2):Rt=2.49分、m/z=508[M(79Br)+H]+
中間体2(約9mmol)をN2雰囲気下で、DCM(40mL)に溶解して、−78℃に冷却した後、トリエチルアミン(1.7mL、12mmol)およびクロロギ酸エチル(765μL、8mmol)を添加した。その反応混合物を−78℃で撹拌して、16時間にわたってRTまで緩徐に温めさせ、次いでEtOAcと水との間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサン中の0〜50%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た(2工程にまたがって2g)。
LC−MS(方法2):Rt=3.55分、m/z=580[M(79Br)+H]+
ルートA
中間体3(2g、3.5mmol)をMS(20mL)の中に溶解して、160℃で1時間マイクロ波照射を用いて加熱した。その溶媒を真空中で取り出して、その得られた残渣をEt2Oでトリチュレートして、濾過して、固体を収集して、表題の化合物を白色固体として得た(1.5g)。
LC−MS(方法3):Rt=4.65分、m/z=534[M(79Br)+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(1H,s)、8.18(1H,d,J=1.6Hz)、8.09(1H,br s)、7.93−7.75(5H,m)、6.23(1H,d,J=1.2Hz)、3.49(3H,s)、2.13(3H,s)。
乾燥DCM(1350mL)および2,6−ルチジン(51.3mL)中に溶解された中間体1(75g、147mmol)に0℃で、窒素下でトリホスゲン(13.82g)を撹拌しながら滴下した。5分後その反応物を20℃まで温めて、25分間撹拌した。その反応混合物を10℃まで冷却し、氷浴中で冷却したTHF(400mL)およびMeCN(380mL)中に含有される無水ヒドラジン(0.419モル)の撹拌溶液を、カニューレを介して添加した。さらに5分後、その反応物を20℃まで温めて、RTで21/4時間撹拌した。窒素で脱気した水(800mL)を反応物に添加して、その有機層をさらに水(800mL)を用い、次いでブライン(500mL)を用いて洗浄した。その有機層を乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートして、その残渣をトルエン(300mL)中に再溶解して、再度真空中でエバポレートした。その残渣を最後はトルエン(500mL)中に溶解して、重量約200gまで濃縮した。得られた溶液をEt2O(500mL)で希釈して、結晶化させた。表題の化合物を濾過によって収集して、黄色の固体を得た(32.1g)。母液を真空中で濃縮して、その得られた残渣をDCM中に溶解し、結晶化させた。その固体を収集して、さらに表題の生成物を黄色の固体として得た(2.56g)。
中間体4の鏡像異性体(155mg,0.290mmol)を、キラル相上の分取HPLCクロマトグラフィーで分離した[Daicel Chiralpak ICカラム(5μm,250mm×10mm,1%のMeOH/DCM溶出剤,5mL/分の流速,220nmで検出)]、69mgの(R)鏡像異性体(最初に溶出し、4aを割り当てられる)および71mgの(S)鏡像異性体(二番目に溶出し、4bとされる)を得た。
中間体4(150mg,0.28mmol)、3−ブチン−1−オール(42mL、0.57mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.021mmol)およびヨウ化銅(1)(6mg、0.024mmol)を、DMF(1.5mL)およびトリエチルアミン(1.5mL)中に溶解し、次いでN2で5分間パージした。次いで、その反応混合物を、120℃1時間、マイクロ波照射を用いて加熱した。次いで、その反応混合物を、シリカのプラグを通して濾過し、その得られた残渣を、水中に含まれる10〜60%勾配(+0.1%ギ酸)のMeCNを用いて逆相HPLCによって精製し(方法1)、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(32mg)。
LC−MS(方法3):Rt=4.30分、m/z=524[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.14(1H,s)、7.79(1H,d,J=8Hz)、7.72−7.67(2H,m)、7.60(1H,s)、7.54(2H,dd,J=8,2Hz)、7.37(1H,d,J=8Hz)、6.64(1H,s)、3.87−3.77(2H,m)、3.58(3H,s)、2.76−2.63(2H,m)、2.58(1H,s)、2.24(3H,s)。
中間体4(400mg、0.75mmol)、1−ジメチルアミノ−2−プロピン(160μL、1.5mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(79mg、0.11mmol)およびヨウ化銅(1)(43mg、0.23mmol)を、DMF(2.5mL)およびトリエチルアミン(2.5mL)中に溶解して、N2を用いて5分間パージした。次いで、その反応物を125℃で50分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、次いでEtOAcで希釈した。その得られた溶液をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)真空中でエバポレートした。その得られた残渣の一部(25mg)を、水(+0.1%ギ酸)中に含まれる10〜40%勾配のMeCNを用いて逆相HPLCによって精製し(方法1)、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(11mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.38分、m/z=537[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.30(1H,br s)、8.28(1H,s)、7.82−7.71(3H,m)、7.64−7.58(3H,m)、7.42(1H,d,J=8Hz)、6.50(1H,s)、3.84(1H,d,J=17Hz)、3.76(1H,d,J=17Hz)、3.60(3H,s)、2.60(6H,s)、2.26(3H,s)。
3−(メチルスルホニル)−1−プロパノール(276mg、2mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、次いでCBr4(730mg、2.2mmol)を添加し、続いてPPh3(580mg、2.2mmol)を、N2雰囲気下で滴下した。その得られた溶液を、RTで17時間撹拌した。その混合物を、DCMと水との間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサン中に含有される50%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た(297mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.63(2H,t,J=7Hz)、3.25−3.20(2H,m)、3.01(3H,s)、2.27−2.19(2H,m)。
実施例2(34.5mg、0.06mmol)を、DMF(1mL)中に溶解し、次いで炭酸セシウム(25mg、0.08mmol)および中間体4(13mg、0.06mmol)を添加した。その混合物を、RTで16時間撹拌した。その混合物をEtOAcと水との間で分配させた。その有機層を分離し、その水層を、EtOAcを用いて抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、DCMに含有される0〜10%(MeOH中の2MのNH3)から溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た(4mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.45分、m/z=657[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.82−7.69(3H,m)、7.63−7.58(3H,m)、7.43(1H,d,J=8Hz)、6.50(1H,s)、3.74−3.59(2H,m)、3.61(3H,s)、3.55(2H,s)、2.95−2.90(2H,m)、2.80(3H,s)、2.40(6H,s)、2.24(3H,s)、2.12−2.04(2H,m)。
実施例3(16mg、0.02mmol)を、MeCN溶液(1mL)に含有される30%の臭化メチル中に溶解し、次いでK2CO3(10mg)を添加した。その混合物をRTで24時間撹拌した。その反応混合物を濾過して、次いで真空中でエバポレートした。得られた残渣を、水(+0.1%ギ酸)中に含有される10〜40%のMeCNから溶出する、逆相HPLC(方法1)によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た(11mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.45分、m/z=671[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(2H,s)、8.16−8.15(1H,m)、7.96−7.92(2H,m)、7.89−7.82(2H,m)、6.34(1H,s)、4.78(1H,d,J=16Hz)、4.72(1H,d,J=16Hz)、3.64−3.56(2H,m)、3.53(3H,s)、3.27(9H,s)、3.05−2.92(2H,m)、2.88(3H,s)、2.17(3H,s)、1.86−1.77(2H,m)。
実施例2(35mg、0.06mmol)を、IMS(0.5mL)中に溶解し、次いでIMS(0.5mL)中で炭素(約30mg)上の10%パラジウムの懸濁物に添加した。その混合物を、H2雰囲気下で(バルーン)2時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)を通じて濾過して、その濾液を真空中でエバポレートした。得られた残渣を、DCM中に含有される0〜10%(MeOH中に2MのNH3)から溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た(6mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.43分、m/z=541[M+H]+。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80(1H,d,J=9Hz)、7.72(1H,t,J=8Hz)、7.64(1H,s)、7.59(1H,d,J=8Hz)、7.54(1H,s)、7.50(1H,dd,J=8,1Hz)、7.37(1H,d,J=8Hz)、6.28(1H,s)、3.59(3H,s)、3.28−3.20(1H,m)、3.07−2.99(1H,m)、2.48(2H,t,J=7Hz)、2.28(6H,s)、2.24(3H,s)、2.07−1.99(1H,m)、1.94−1.85(1H,m)。
中間体4(1.42g、2.66mmol)、トリブチルビニルスタンナンおよびパラジウム−テトラキス(トリフェニルホスフィン)を、ジオキサン(18mL)および2〜3滴のDMF中に溶解し、得られた溶液を、N2を用いて5分間パージした。次いで、その反応混合物を、150℃で1時間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その反応混合物を、シクロヘキサン中の0〜70%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、続いてEt2Oを用いたトリチュレーションによって、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(1.02g)。
LC−MS(方法2):Rt=3.52分、m/z=482[M+H]+
中間体6(0.8g、1.66mmol)を、アセトン(4.5mL)および水(0.5mL)の中に懸濁した。オスミウ酸カリウム二水和物(31mg、0.08mmol)を添加し、続いてNMO(0.39g、3.32mmol)を添加し、その反応混合物をRTで活発に18時間撹拌した。次いで、Na2S2O5(4g、21.06mmol)を添加し、その反応物をDCMで希釈して、さらに20分間撹拌した。その得られた混合物を、セライトを通して濾過し、次いで真空中でエバポレートした。得られた残渣を、THF(8mL)および水(8mL)に採取し、次いで0℃まで冷却した後に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.71g、3.32mmol)を添加した。その反応混合物をRTまで温めさせて、次いで3時間撹拌した後に、飽和のNaHCO3水溶液で希釈し、次いでEtOAcを用いて抽出した。その合わせた有機層を、飽和のNaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサンに含有される50〜70%のEtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をピンク色の固体として得た(0.56g)。
LC−MS(方法1):Rt=2.98分、m/z=484[M+H]+
中間体7(273mg、0.57mmol)を、MeOH(5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.68mmol)を添加して、その反応物をRTで2時間撹拌した。その混合物を真空中でエバポレートして、その残渣を、EtOAcと水との間で分配して、その相を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、Et2Oでトリチュレートして、濾過して、固体を収集して表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た(184mg)。
LC−MS(方法2):Rt=3.24分、m/z=486[M+H]+。
中間体8(約0.1mmol)を、DCM(1mL)中に溶解し、その溶液を0℃まで冷却した。四臭化炭素(40mg、0.12mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(29mg、0.11mmol)を添加し、その反応物をRTで撹拌した。5時間後、四臭化炭素(53mg、0.16mmol)およびトリフェニルホスフィン(42mg、0.16mmol)のさらなる部分を添加して、撹拌をRTで16時間続けた。その反応混合物を、DCMで希釈して、水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、シクロヘキサン中の50〜80%のEtOAcの勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た(19mg)。
LC−MS(方法1):Rt=3.12分、m/z=548[M+H]+。
中間体9(23mg、0.04mmol)を、THF(0.5mL)中に溶解し、MeOH(0.5mL)に含有される2Mのジメチルアミンを添加して、その反応物をRTで撹拌した。2時間後、その反応混合物を乾燥するまでエバポレートして、その得られた残渣を、DCM中に含有される0〜5%(MeOH中の2MのNH3)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を白色固体として得た(13mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.38分、m/z=513[M+H]+。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.07(1H,s)、7.82−7.81(2H,m)、7.74(1H,t,J=8Hz)、7.65(1H,s)、7.60(1H,d,J=7Hz)、7.55−7.52(1H,m)、7.38(1H,d,J=8Hz)、6.31(1H,s)、4.16(1H,d,J=16Hz)、3.86(1H,d,J=16Hz)、3.61(3H,s)、2.38(6H,s)、2.26(3H,s)。
中間体9(17mg、0.03mmol)を、THF(2mL)および31%のトリメチルアミンが含有されるEtOH(2mL)中に溶解して、その混合物をRTで72時間撹拌した。その溶媒を、真空中で取り除き、その得られた残渣を水に含有される10〜90%のMeCNの勾配を用いる逆相HPLCによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た(6mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.28分、m/z=527[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(1H,s)、8.11(2H,s)、8.03(1H,dd,J=2および8Hz)、7.95−7.79(4H,m)、6.48(1H,s)、5.13(1H,d,J=14Hz)、4.98(1H,d,J=14Hz)、3.52(3H,s)、3.26(9H,s)、2.07(3H,s)。
中間体7(50mg、0.1mmol)を、tert−ブタノール(700μL)および水(170μL)中に溶解し、次いでリン酸二水素ナトリウム(14mg、0.1mmol)および2−メチル−2−ブテン(THF中で2M、220μL、0.44mmol)を添加し、続いて亜塩素酸ナトリウム(40mg、0.35mmol)およびその混合物をRTで4時間撹拌した。その混合物を、1MのHCl水溶液でpH1まで酸性化し、次いでEtOAcを用いて抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)真空中でエバポレートし、表題の化合物をクリーム色の発泡体として得た。
LC−MS(方法1):Rt=2.77分、m/z=500[M+H]+
中間体10(0.1mmol)を、DMF(2mL)に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン(68μL、0.4mmol)、続いてHATU(57mg、0.15mmol)を添加した。(2−アミノエチル)トリメチルアンモニウムクロライド塩酸塩(22mg、0.12mmol)を添加して、その混合物を、RTで16時間撹拌した。その混合物を、EtOAcと水との間で分配させた。その有機層を分離し、その水層を、EtOAcを用いて抽出して、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中でエバポレートした。得られた残渣を、水(+0.1%ギ酸)中に含有される10〜90%のMeCNの勾配を用いて、逆相HPLCによって精製して、表題の化合物のギ酸塩を白色固体として得た。アンバーライト(Amberlite)IRA458塩化物樹脂を通した溶出後、その表題の化合物を、白色固体として得た(14mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.28分、m/z=584[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(1H,s)、9.48(1H,s)、7.98−7.92(3H,m)、7.88−7.80(4H,m)、6.40(1H,m)、3.87−3.71(2H,m)、3.57(2H,t,J=7Hz)、3.41(3H,s)、3.17(9H,s)、2.16(3H,s)。
この表題の化合物を、実施例7と類似の方法を用いて中間体4b(2.05g、3.81mmol)から調製した。MDAP精製後、表題の化合物を、白色固体として得た(107mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.28分、m/z=527[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(1H,s)、8.42(1.6H,s,ギ酸塩)8.11(2H,m)、8.04(1H,dd,J=1.7および8.3Hz)、7.95−7.79(4H,m)、6.49(1H,s)、5.13(1H,d,J=14Hz)、4.98(1H,d,J=14Hz)、3.52(3H,s)、3.26(9H,s)、2.07(3H,s)。
中間体4b(500mg、0.94mmol)、1−ジメチルアミノ−2−プロピン(305μl,3.76mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(65mg、0.093mmol)およびヨウ化銅(1)(43mg、0.096mmol)を、ジオキサン(4mL)およびトリエチルアミン(0.48mL)中に溶解し、アルゴンを用いて5分間パージした。次いで、その反応物を、120℃で30分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈して、水で洗浄し、その有機層を乾燥して(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM中に含有される0〜5%(MeOHの中の2MのNH3)から溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を褐色の粘性物質として得た(159mg)。
LC−MS(方法1):Rt=2.48分、m/z=537[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(1H,br s)、7.80(1H,d,J=7.8Hz)、7.76(1H,d,J=1.6Hx),7.72(1H,t,J=7.8Hz)、7.64(1H,bs)、7.62−7.54(2H,m)、7.42(1h,d,J=8.1Hz)、6.48(1H,m)、3.52(2H,m)、3.60(3H,s)、2.38(6H,s)、2.24(3H,s)。
MeCN(1mL)に含有される実施例10(41mg、0.076mmol)を、ヨードメタン(24μL、0.385mmol)で処理した。20分後、その反応物を真空中で濃縮して、その残渣をジエチルエーテルとともに超音波処置して、その固体残渣を濾過によって収集し、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(36mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.47分、m/z=555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(1H,s)、8.12(1H,s)、7.95−7.89(2H,m)、7.85−7.79(2H,m)、7.71(1H,dd,J=1.5,8.1Hz)、7.66(1H,bd,J=8.1Hz)、6.17(1H,s)、3.52(3H,s)、3.48(2H,t,J=8.5Hz)、3.27(1H,m)3.13(9H,s)、)2.97(1H,m)2.40(1H,m)、2.20(1H,m)および2.15(3H,s)。
(R)−5−[4−シアノ−2−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−フェニル]−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル
この表題の化合物を、必要な反応を50℃に温めて満足に進行させることを除いて、実施例5と類似の方法を用いて実施例10(120mg、0.223mmol)から調製した。得られた残渣を、DCM中に含有される3〜8%(MeOH中の2MのNH3)から溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を褐色の粘性物質として得た(45mg)。
LC−MS(方法3):Rt=2.55分、m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80(1H,d,J=9Hz)、7.72(1H,t,J=8Hz)、7.64(1H,s)、7.59(1H,d,J=8Hz)、7.54(1H,s)、7.50(1H,dd,J=8,1Hz)、7.37(1H,d,J=8Hz)、6.28(1H,s)、3.59(3H,s)、3.28−3.20(1H,m)、3.07−2.99(1H,m)、2.48(2H,t,J=7Hz)、2.28(6H,s)、2.24(3H,s)、2.07−1.99(1H,m)、1.94−1.85(1H,m)。
中間体11
乾燥ジオキサン(20mL)中のトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(163mg、0.56mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)の懸濁物を、アルゴンを用いて10分間脱気した。ここに、乾燥ジオキサン(30mL)に含有される中間体4b(5.0g、9.36mmol)の溶液、続いてアリルアルコール(2.55mL、37.43mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(4.01mL、18.72mmol)を添加した。この得られた混合物を60℃で30分間撹拌し、次いで冷却して、Celiteを通して濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物を濃い黄色の発泡体として得て、これをさらに精製することなく用いた(287mg)。
LC−MS(方法4):Rt=3.32/3.49分、m/z=512[M+H]+
MeOH(80mL)中に含有される粗中間体11(4.79g、9.36mmol)の溶液に、5℃で、ジメチルアミン溶液(2Mをメタノールに含有、37.44mL、74.88mmol)続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(647mg、10.30mmol)、塩化亜鉛(647mg、4.74mmol)および1MのHCl(56mL、56.0mmol)を添加した。その混合物を、30分間撹拌し、RTまで温めさせた。次いで、その得られた混合物を、DCMと水との間で分配させ、その水層をDCM(×2)で抽出し、その合わせた有機層を乾燥して(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM中の2−9%(2MのNH3をMeOHに含有)の勾配で溶出する、Isolute(登録商標)SPE Si NH2カートリッジを用いるクロマトグラフィーによって精製した。その粗生成物を、さらにEtOAc中の0〜10%のMeOHで溶出する、NH2カートリッジによって精製して、表題の化合物をクリーム色の発泡体として得た(3.9g)。
LC−MS(方法4):Rt=2.50分、m/z=541[M+H]+。
この表題の化合物は、実施例11と類似の方法を用いて、実施例12(41mg、0.076mmol)から調製して、表題の化合物を淡褐色の固体として得た(38mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.47分、m/z=555.4[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(1H,s)、8.12(1H,s)、7.95−7.89(2H,m)、7.85−7.79(2H,m)、7.71(1H,dd,J=1.5,8.1Hz)、7.66(1H,bd,J=8.1Hz)、6.17(1H,s)、3.52(3H,s)、3.48(2H,t,J=8.4Hz)、3.27(1H,m)3.13(9H,s)、2.97(1H,m)2.40(1H,m)、2.20(1H,m)および2.15(3H,s)。
MeCN(2mL)中の実施例12(150mg、0.28mmol)の溶液に、1−ブロモ−3−メタンスルホニル−プロパン(225mg、1.12mmol)を添加した。その得られた混合物を、90℃で40分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。その溶媒を真空中で取り除き、その得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(MDAP)によって精製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(65mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.53分、m/z=661.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(1H,bs)、8.46(1H,s)、8.14(1H,s)、7.97−7.91(2H,m)、7.91−7.87(2H,m)、7.73(1H,dd,J=1.6、8.2Hz)、7.67(1H,bd,J=8.2Hz)、6.20(1H,s)、3.54(3H,s)、3.52(2H,t,J=8.3Hz)、3.45(2H,t,J=8.3Hz)、3.36−3.20(4H,m)、3.14(6H,s)、3.07(3H,s)、2.98(1H,m)、2.42(1H,m)、2.26−2.14(2H,m)、2.17(3H,s)。
MeOH(40mL)に含まれる中間体11(4.30mmol)の溶液に5℃で水素化ホウ素ナトリウム(163mg、4.30mmol)を滴下した。その混合物を30分間撹拌して、RTまで温めさせた。溶媒を真空中で取り除き、その残渣を1NのHClとEtOAcとの間で分配した。その水層を、EtOAcを用いて抽出し(×2)、その合わせた有機抽出物を乾燥して(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM中に含有される0〜10%のMeOHの勾配でオブジェクト溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色い発泡体として得た(990mg)。
LC−MS(方法4):Rt=3.29分、m/z=514[M+H]+。
DCM(20mL)中の中間体12(780mg、1.52mmol)の溶液に5℃で、四臭化炭素(756mg、2.28mmol)続いてトリフェニルホスフィン(598mg、2.28mmol)を添加した。その得られた混合物を1.5時間攪拌して、RTまで温めさせた。その溶液を、DCMで希釈し、水で洗浄して、その有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中に含有される0〜50%のEtOAcから溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色い発泡体として得た(620mg)。
LC−MS(方法4):Rt=3.90分、m/z=576/578[M+H]+(Br同位体パターン)
MeCN(2mL)に含有される中間体13(100mg、0.17mmol)の溶液に、キヌクリジン(77mg、0.69mmol)を添加した。その混合物を90℃で30分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。溶媒を真空中で取り除いて、その残渣を、逆相クロマトグラフィー(MDAP)によって精製した、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た(98mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.80分、m/z=607.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.52(1H,bs)、8.45(1H,s)、8.14(1H,s)、7.97−7.91(2H,m)、7.87−7.81(2H,m)、7.73(1H,dd,J=1.6,8.2Hz)、7.67(1H,bd,J=8.2Hz)、6.19(1H,s)、3.54(3H,s)、3.51−3.43(6H,m)、3.34−3.22(3H,m)、2.95(1H,m)、2.36(1H,m)2.17(3H,s)、2.17(1H,m)2.10(1H,m)、1.93−1.85(6H,m)
この表題の化合物は、中間体9を作製するために使用された方法と類似の方法を用いて中間体4b(0.5g、1.03mmol)から調製して、表題の化合物を無色の粘性物質として得た(1.26g)。
LC−MS(方法4);Rt=3.70分、m/z=548.0[M(79Br)+H]+
中間体14(110mg、0.2mmol)を、N−メチルモルホリン(6mL)中で、アルゴン下で、11時間50℃で加熱した。その得られた材料を、EtOAcと水との間で分配させ、その水層を分けて、HPLCによる精製に供した(システム1)。その粗生成物画分を濃縮して、MeCNを除去し、濃アンモニア水溶液(10容積%)で15分間、室温で処理した。その溶液を、C18Isoluteカートリッジを用い、および0〜30%のMeCN(+0.1%のHCO2H)から溶出するクロマトグラフィーによってさらに精製して、凍結乾燥後に、表題の生成物を白色固体として得た(34mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.37分、m/z=569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ8.43(1,H,s)、8.10(2H,m)、8.03(1H,dd,J=8.0,1.5Hz)、7.95−7.79(4H,m)、6.54(1H,s)、5.22(1H,d,J=13.8Hz)、5.10(1H,d,J=13.8Hz)、4.09−3.53(8H,m)、3.54(3H,s)、3.28(3H,s)および2.07(3H,s)。
MeCN(10mL)中の実施例12(2.0g、3.70mmol)の溶液に5℃でアセトニトリル中の臭化メチルの26%の溶液(10mL)を滴下した。その混合物を室温まで温めさせて、2時間撹拌させた。溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣を、水(30mL)に含有される30%のMeCN中に採取して、凍結乾燥して白色の固体を得た(2.05g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.48分、m/z=555.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(1H,s)、8.14(1H,s)、7.96−7.92(2H,m)、7.87−7.82(2H,m)、7.73(1H,dd,J=1.5,8.1Hz)、7.68(1H,bd,J=8.1Hz)、6.19(1H,s)、3.54(3H,s)、3.51(2H,t,J=8.4Hz)、3.30(1H,m)3.15(9H,s)、2.99(1H,m)2.42(1H,m)、2.22(1H,m)および2.17(3H,s)。
ペント−4−エン−1−オール(51mg)にアルゴン下で、0℃で、9−BBNの溶液(THF中に0.5M,2.24ml)を添加した。次いで、その溶液をrtで2時間撹拌した。炭酸セシウム(241mg、0.74mmol)、中間体4a(200mg、0.37mmol)、PdCl2(dppf).DCM(30mg、0.037mmol)および水(0.2mL)を次に添加した。その混合物を6時間加熱還流し、次いでDMF(1mL)を添加して、THFをアルゴン流下で蒸留して除いた。その反応物を115℃で、アルゴン下でさらに1.5時間加熱した。その混合物を冷却して、EtOAcおよび水で希釈して、有機抽出物を乾燥して(Na2SO4)真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM中の0〜10%のメタノールで溶出するクロマトグラフィーによって、次いで水(+0.1%のHCO2H)中の20〜80%のMeCNから溶出するHPLC(システム1)によって精製して、表題の化合物を無色の粘性物質として得た(25mg)。
C−MS(方法1):Rt=3.24分、m/z=542.1[M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.69(1H,s)、7.80(1H,d,J=7.8Hz)、7.72(1H,t,J=7.8Hz)、7.63(1H,s)、7.58(1H,d,J=7.8Hz)、7.5(1H,bs)、7.48(1H,bd,J=7.4Hz)、7.33(1H,d,J=7.4Hz)、6.29(1H,s)、3.59(3H,s)、3.55(2H,t,J=6.16Hz)、3.33−3.24(1H,m)、2.95−2.85(1H,m)、2.24(3H,s)、1.90−1.68(2H,m)、1.68−1.47(4H,m)。
アンバーライトIRA458「クロライド」樹脂(40g、湿重量)を、5〜10mL/分の遅い流速で、ガラスカラム中の樹脂を、ベンゼンスルホン酸の溶液(400mL、10%水溶液)を通過することによって、ベシル酸塩等価物に変換した。この後、その樹脂を、濾液が約5/6のpHになるまで水で洗浄した。その樹脂を使用前に「湿らせて(damp)」保管した。丸底フラスコ(250mL)中の実施例40の溶液(1g、1.57mmol)を、30%のMeCN/水(60mL)で処理し、次いでベシル酸塩樹脂(40g、湿重量)と混合した。その得られた混合物を、Buchiエバポレーター上で、大気圧で50分間フラスコを緩徐に回転させることによって穏やかに撹拌した。その内容物を樹脂チューブ中に入れ、次いで濾過して、30%のMeCN/水で洗浄し、その濾液を凍結乾燥して、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(1.01g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.47分、m/z=555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(1H,s)、8.12(1H,s)、7.96−7.89(2H,m)、7.86−7.80(2H,m)、7.74−7.63(2H,m)、7.63−7.55(2H,m,ベシル酸塩)、7.35−7.27(3H,m,ベシル酸塩)、6.17(1H,s)、3.52(3H,s)、3.51−3.43(2H,m)、3.32−3.21(1H,m)3.13(9H,s)、3.03−2.91(1H,m)2.40(1H,m)、2.20(1H,m)、2.15(3H,s)。
この表題の化合物を、実施例41に用いられるのと類似の方法を用いて中間体4b(240mg、0.45mmol)および中間体13から調製して、所望の化合物を黄色い粘性物質として得た(90mg)。
LC−MS(方法3):Rt=4.12分、m/z=604[M(79Br)+H]+
この表題の化合物は、実施例7に用いられるのと類似の方法を用いて中間体15(89mg、0.15mmol)から調製し、クロマトグラフィー精製(HPLCシステム1)の後に、所望の化合物を黄色い粘性物質として得た(10mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.66分、m/z=583.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(1H,bs)、8.42(1.6H,s,ギ酸塩)、8.09(1H,s)、7.95−7.86(2H,m)、7.84−7.77(1H,m)、7.69−7.58(3H,m)、6.18(1H,s)、3.51(3H,s)、3.37−3.28(2H,m)3.26−3.14(1H,m)、3.06(9H,s)、3.07−2.95(1H,m)、2.14(3H,s)、1.93−1.70(4H,m)、1.51−1.39(2H,m)。
中間体4b(1.0g、1.87mmol)、ブタ−3−エン−1−オール(270mg、3.74mmol)、トリ−三級−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸(100mg、0.34mmol)、Pd2(dba)3(90mg、0.10mmol)およびジシクロヘキシル−メチル−アミン(1.80mL、8.42mmol)の混合物にDMF(10mL)を添加し、得られた溶液をアルゴン下で脱気した。次いで、その混合物を95℃で18時間加熱した。その混合物を冷却して、EtOAcおよび10%のクエン酸水溶液で希釈して、その有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥して(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM中の0〜5%のMeOHで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色の固体として得て(816mg)、これには50%を超える異性体の副産物(上に示す)が混入していた。この材料をさらに精製することなく用いた。
LC−MS(方法4):Rt=3.35分、m/z=526.2[M+H]+
この表題の化合物は、実施例5に用いたのと類似の方法を用いて中間体16(270mg、0.51mmol)および中間体13から調製し、所望の化合物を白色固体として得た(260mg)。
LC−MS(方法4):Rt=3.99分、m/z=589.9[M(79Br)+H]+
この表題の化合物は、実施例7に用いたのと類似の方法を用いて中間体17(80mg、0.13mmol)から調製して、所望の化合物を電気的に安定な固体(44mg)としてクロマトグラフィー精製(HPLCシステム1)後に得た。
LC−MS(方法3):)Rt=3.52分、m/z=569.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(1H,bs)、8.49(1H,s,ギ酸塩)、8.11(1H,s)、7.95−7.87(2H,m)、7.85−7.79(1H,m)、7.74−7.70(1H,m)、7.70−7.61(2H,m)、6.18(1H,s)、3.52(3H,s)、3.43−3.35(2H,m)3.28−3.18(1H,m)、3.09(9H,s)、3.18−3.05(1H,m,不明瞭)、2.14(3H,s)、1.95−1.80(3H,m)、1.80−1.67(1H,m)。
オートクレーブに、中間体4b(10g、18.72mmol)、2−メチル−2−ビニルオキシ−プロパン(6.55g、65.50mmol)、トリ−三級−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩(540mg、1.86mmol)、ハーマン・ベラー(Herrmann−Beller)触媒(トランス−ジ(μ−アセトタオ)ビス(0−ジ−o−トリル−ホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II))(880mg、0.94mmol)、1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン(11.5g、74.20mmol)の混合物を充填した。テトラ−エチレングリコール(140mL)を添加して、得られた溶液をアルゴン下で脱気した。次いでその混合物を150℃で1時間加熱した。その混合物を冷却して、EtOAcおよび10%のクエン酸水溶液で希釈して、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥して(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の25〜75%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をE/Z異性体の[3:1]混合物として、および黄色の発泡体として得た(7.95g)。
LC−MS(方法5):Rt=3.87分、m/z=554.2[M+H]+
DCM(130mL)中の中間体18(7.87g、14.20mmol)の溶液を、塩/氷浴を用いて−10℃まで冷却し、TFA(6.35mL、85.47mmol)を滴下して処理した。−10℃で2時間溶液を撹拌した後、その得られた溶液を氷冷のNa2CO3溶液に注いだ。その有機相を分離して、その水相をさらにDCM(70mL)で抽出して、合わせたDCM抽出物を−5℃の塩/氷浴に戻した。水素化ホウ素ナトリウム(1.57g、41.42mmol)を滴下し、その後に15分間撹拌し、MeOH(32mL)を、その得られた混合物に添加した。その反応物を−5℃で1.5時間撹拌し、水を添加して、得られた混合物を、有機層の分離の前に15分間激しく撹拌させた。その水相をさらにDCMで抽出して、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(3.7g)。
LC−MS(方法5):Rt=3.17分、m/z=500.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、中間体4b(2.5g、4.67mmol)、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)(132mg、0.23mmol)、フッ化亜鉛(242mg、2.34mmol)および乾燥DMF(12mL)を充填し、次いでアルゴン雰囲気下で脱気した。トリ(tert−ブチル)ホスフィン(トルエン中に1M;475μL、0.19mmol)および1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(3.05mL、14mmol)の溶液を、この反応物に添加し、続いてさらに脱気した。その混合物を、マイクロ波照射下で、135℃で4時間加熱した。さらに1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−メトキシエテン(0.7mL、3.2mmol)を、添加して、その混合物をマイクロ波照射下でさらに1時間135℃で加熱した。その得られた混合物を、EtOAcと水との間で分配し、その水層を、EtOAcを用いて抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、MeOH中に溶解し、TFA(5滴)で処理し、RTで18時間撹拌させて(この過程で、最初に生成されたシリル化生成物からTBDMS基を除く)。この反応混合物を真空中で濃縮し、次いでシクロヘキサン中の0〜100%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を白色固体として得た(1.82g)。
LC−MS(方法4):Rt=3.45分、m/z=528.3[M+H]+
無水THF(5mL)中の中間体20(458mg、0.87mmol)の溶液をアルゴン下で、氷浴中で0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウムの溶液(THF中に1M;1.04mL、1.04mmol)を滴下した。その得られた溶液を0℃で3時間撹拌し、次いでRTで18時間撹拌した。その反応物を水でクエンチして、EtOAcで希釈した。その水層をさらにEtOAcを用いて抽出した。その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)、DCM中の0〜5%のMeOHで溶出する、クロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物白色固体として得た(115mg)。
この表題の化合物を、中間体13について用いたのと類似の方法を用いて中間体19(0.30g、0.60mmol)から調製し、所望の化合物を白色固体として得た(0.24g)。
LC−MS(方法4):Rt=3.83分、m/z=562.1[M(79Br)+H]+
MeCN(10mL)中の中間体21(400mg、0.71mmol)の冷却した溶液(氷浴)を、EtOH中のトリメチルアミンの溶液(50重量%)を滴下して処理して、得られた溶液をRTで18時間撹拌させた。その混合物を真空中で濃縮し、次いでEt2Oでトリチュレートし、超音波処理後に、固体を収集して真空中で、35℃で2時間乾燥させた。固体生成物を水(10mL)とEtOAc(10mL)との間で分配させて、その水層を分離し、凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。
LC−MS(方法3)Rt=3.46分、m/z=541.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(1H,bs)、8.13(1H,bs)、7.97−7.87(2H,m)、7.86−7.79(2H,m)、7.78−7.67(2H,m)、6.27(1H,s)、4.03−3.93(1H,m)、3.79−3.62(2H,m)3.53(3H,s)、3.43−3.34(1H,m,不明瞭)、3.21(9H,s)、2.17(3H,s)。
マイクロ波バイアルに、中間体4b(3.5g、6.57mmol)、エチニル−トリメチル−シラン(3.70mL、26.28mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(461mg、0.66mmol)、ヨウ化銅(II)(136mg、0.72mmol)およびDIPEA(3.40mL、19.71mmol)の混合物を充填した。ジオキサン(16mL)を添加して、得られた溶液アルゴン下で脱気した。次いで、その混合物を130℃で1.25時間加熱した。その反応物を冷却して、水で希釈し、その混合物を、EtOAcを用いて抽出し(×3)その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥して(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の0〜60%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をクリーム色の発泡体として得た(5.65g)。
LC−MS(方法2):Rt=4.18分、m/z=552.3[M+H]+。
アセトン(40mL)中の、冷却して(氷浴)攪拌した中間体22(2.14g、3.88mmol)の溶液を、硝酸銀(66mg、0.39mmol)で、続いてNBS(829mg、4.66mmol)で処理した。冷却浴を1時間後に取り除いて、さらに1時間後、その混合物をEtOAcで希釈して、水に注ぐ。その水層を分離して、さらにEtOAcを用いて抽出し(×3)、その合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣をシクロヘキサン中の0〜100%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を淡黄色の発泡体として得た(1g)。
LC−MS(方法5):Rt=3.63分、m/z=558.1[M(79Br)+H]+
MeCN(0.40mL)中の中間体23(210mg、0.38mmol)の溶液をジメチルアミン(THF中で2M;1.90mL、3.80mmol)の溶液で処理して、得られた混合物を18時間撹拌した。その反応混合物を0℃まで冷却して、MeOH(3mL)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(71mg、1.88mmol)を添加した。1時間の撹拌後、得られた混合物をEtOAc中に注ぎ、次いでブラインで洗浄し、乾燥して(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。得られた残渣を、DCM中の2〜8%(MeOH中の2MのNH3)で溶出するクロマトグラフィーによって精製して表題の化合物を透明な油状物として得た。
LC−MS(方法4):Rt=3.52分、m/z=527.2[M+H]+。
MeCN(10mL)中の中間体24(0.59g、1.12mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(0.25mL、4.0mmol)を添加した。得られた混合物を50℃まで温めて、1.5時間撹拌した。溶媒を真空中でエバポレートして、表題の化合物を淡いオレンジ色の固体として得た(0.68g)。
LC−MS(方法1):Rt=2.39分、m/z=541.3[M]+
この表題の化合物は、実施例42について用いたのと類似の方法を用いて中間体25(0.68g、1.02mmol)から調製し、所望の化合物を淡黄色の電気的に安定な固体として得た(0.72g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.45分、m/z=541.2[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(1H,bs)、8.13(1H,bs)、7.97−7.87(2H,m)、7.86−7.79(2H,m)、7.78−7.67(2H,m)、7.62−6.56(2H,m.ベシル酸塩)、7.35−7.28(3H,m,ベシル酸塩)、6.27(1H,s)、4.03−3.93(1H,m)、3.79−3.62(2H,m)、3.53(3H,s)、3.46−3.34(1H,m,不明瞭)、3.21(9H,s)、2.17(3H,s)。
中間体21(0.40g、0.71mmol)およびピリジンの混合物を50℃まで3時間温め、次いで真空中で濃縮した。その粗生成物を、水とEtOAcとの間で分配させ、その水層を分離して凍結乾燥し、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(0.39g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.48分、m/z=561.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(1H,bs)、9.10(2H,d,J=5.6Hz)、8.67(1H,t,J=7.7Hz)、8.23(2H,t,J=7.2Hz)、8.15(1H,bs)、7.97−7.87(2H,m)、7.86−7.80(1H,m)、7.79−7.70(2H,m)、7.61(1H,m)、6.43(1H,s)、5.26−5.07(2H,m)、3.97−3.84(1H,m)、3.65−3.52(1H,m)、3.49(3H,s)、2.16(3H,s)。
MeCN(2.5mL)およびピリジン(0.15mL、1.78mmol)の混合物中の中間体21(100mg、0.18mmol)の溶液を、70℃で18時間、密閉したバイアル中で温めた。その得られた溶液を真空中で濃縮して、その粗生成物を、DMAPによって直接精製して、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(54mg)。
LC−MS(方法3):Rt=3.52分、m/z=561.2[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(1H,bs)、9.11(2H,d,J=5.7Hz)、8.67(1H,t,J=7.8Hz)、8.46(1.4H,bs,ギ酸塩)、8.23(2H,t,J=7.2Hz)、8.15(1H,bs)、7.97−7.87(2H,m)、7.86−7.80(1H,m)、7.79−7.69(2H,m)、7.61(1H,m)、6.43(1H,s)、5.27−5.09(2H,m)、3.97−3.85(1H,m)、3.65−3.52(1H,m)、3.49(3H,s)、2.16(3H,s)。
この表題の化合物を、実施例19について用いたのと類似の方法を用いて中間体13(0.68g、1.02mmol)およびピリジンから調製し、所望の化合物を淡黄色の電気的に安定な固体として得た(0.72g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.53分、m/z=575.22[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(1H,bs)、9.18(2H,d,J=6.6Hz)、8.64(1H,t,J=7.8Hz)、8.21(2H,t,J=7.2Hz)、8.12(1H,bs)、7.96−7.86(2H,m)、7.86−7.80(1H,m)、7.76−7.72(1H,m)、7.72−7.60(2H,m)、6.12(1H,s)、4.79(2H,t,J=7.5Hz)、3.50(3H,s)、3.35−3.24(1H,m,不明瞭)、3.12−2.99(1H,m)、2.65−2.53(1H,m)、2.51−2.40(1H,m,不明瞭)、2.14(3H,s)。
この表題の化合物を、MDAP精製後に実施例51(91mg、0.14mmol)から調製し、表題の化合物白色の電気的に安定な固体として得た(59mg)。LC−MS(方法3):Rt=3.52分、m/z=575.22[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(1H,bs)、9.20(2H,d,J=5.7Hz)、8.64(1H,t,J=7.8Hz)、8.46(1.4H,bs,ギ酸塩)、8.21(2H,t,J=6.8Hz)、8.12(1H,bs)、7.96−7.87(2H,m)、7.86−7.79(1H,m)、7.76−7.72(1H,m)、7.72−7.61(2H,m)、6.12(1H,s)、4.80(2H,t,J=7.4Hz)、3.49(3H,s)、3.37−3.24(1H,m,不明瞭)、3.12−2.99(1H,m)、2.65−2.53(1H,m)、2.51−2.40(1H,m,不明瞭)、2.14(3H,s)。
この表題の化合物は、実施例42について用いたのと類似の方法を用いて実施例51(0.51g、0.78mmol)から調製して、所望の化合物を淡黄色の電気的に安定な固体として得た(0.55g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.50分、m/z=575.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(1H,bs)、9.18(2H,d,J=6.5Hz)、8.64(1H,t,J=7.7Hz)、8.21(2H,t,J=7.4Hz)、8.12(1H,bs)、7.95−7.88(2H,m)、7.86−7.78(1H,m)、7.76−7.72(1H,m)、7.72−7.61(2H,m)、7.61−7.57(2H,m,ベシル酸塩)、7.35−7.27(3H,m,ベシル酸塩)、6.12(1H,s)、4.80(2H,t,J=7.4Hz)、3.49(3H,s)、3.37−3.24(1H,m,不明瞭)、3.12−2.99(1H,m)、2.65−2.53(1H,m)、2.51−2.40(1H,m,不明瞭)、2.14(3H,s)。
この表題の化合物は、アンバーライト(Amberlite)IRA458「塩化物(chloride)」樹脂(40g、湿重量)および実施例42について用いたのと類似の方法を用いて実施例53(0.51g、0.70mmol)から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(0.44g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.50分、m/z=575.2[M]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(1H,bs)、9.19(2H,d,J=6.7Hz)、8.64(1H,t,J=7.8Hz)、8.21(2H,t,J=7.0Hz)、8.12(1H,bs)、7.95−7.88(2H,m)、7.86−7.78(1H,m)、7.76−7.72(1H,m)、7.71−7.61(2H,m)、6.12(1H,s)、4.80(2H,t,J=7.4Hz)、3.49(3H,s)、3.36−3.23(1H,m,不明瞭)、3.12−2.99(1H,m)、2.65−2.53(1H,m)、2.51−2.40(1H,m,不明瞭)、2.14(3H,s)。
4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.50g、2.8mmol)を、ジメチルアミン(水中に40%,5mL)に溶解し、その反応混合物をRTで18時間攪拌した。その混合物をNaClで飽和し、Et2O(2×)中に抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過して、真空中で濃縮して表題の化合物を無色の油状物として得た(0.40g)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.97(2H,dd,J=11.6、4.4Hz)、3.39(2H,td,J=11.6、1.6Hz)、2.20(6H,s)、2.12(2H,d,J=6.5Hz)、1.75−1.62(3H,m)、1.33−1.21(2H,m)。
[(1,1−ジオキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メチル]アミン(500mg、3.07mmol)を、ギ酸(1mL)およびホルムアルデヒド(水の中に37%,1mL)中に溶解して、その反応混合物を65℃まで4時間加熱した。その混合物を冷却し、NaHCO3水溶液上に注意深く注いで、EtOAcで洗浄した。その水層を、NaOHを用いてpH13まで塩基性にして、2−メチルTHF(3×)中に抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥して(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮して、得られた残渣を、DCM中の0〜10%(MeOH中の2MのNH3)から溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を透明な油状物として得た(80mg)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.11(4H,m)、2.20(6H,s)、2.24−2.12(4H,m)、1.88−1.57(3H,m)。
オキセタン−3−イル−メチルアミン(0.25g、2.87mmol)をホルムアルデヒド(水の中の37%の溶液;1mL)およびギ酸(1mL)の混合物中に溶解し、次いで65℃で4時間加熱した。その反応混合物を水性の水酸化ナトリウム/ブライン中に注いで、Et2Oで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して、真空中で注意深く濃縮して表題の化合物を微量のEt2Oをやはり含有している残渣として得た(0.11g)。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ4.80(2H,m)、4.38−4.45(2H,m)、3.09−3.28(1H,m)、2.62(2H,d,J=7.4Hz)、2.20(6H,s)。
DMF(5mL)中の4−ジメチルアミノ−酪酸塩酸塩(0.50g、2.98mmol;4−アミノ酪酸からの参照手順についてはJACS,1963,85,1−8を参照のこと)およびDIPEA(3.22mL、18.50mmol)の撹拌溶液を、メチルアミン溶液(THF中で2M;5.96mL、11.93mmol)および次いでHATU(1.42g、3.73mmol)で処理した。その混合物をRTで4時間撹拌した後、MeOH(15mL)で希釈した。この得られた溶液を、SCX−2カートリッジを介して精製して、得られた画分を真空中で濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た(0.31g)。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.66(1H,bs)、2.54(3H,d,J=4.6Hz)、2.15(2H,t,J=7.2Hz)、2.09(6H,s)、2.04(2H,t,J=7.5Hz)、1.53−1.65(2H,m)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.70(2H,t,J6.2Hz)、3.06−3.12(2H,m)、2.90(6H,s)、2.25(2H,m)。
MeCN(5mL)中の3−クロロ−プロパン−1−スルホン酸 ジメチルアミド(0.55g、3.00mmol)の溶液を、ジメチルアミン(THF中の2M;10mL、20mmol)、炭酸カリウム(455mg、3.30mmol)および触媒量のヨウ化カリウム(50mg、0.03mmol)で処理した。この混合物を、密閉したチューブ中で、65℃で18時間加熱し、次いで冷却して、水で希釈して、EtOAc中に抽出した。その有機抽出物を、ブラインで洗浄し、次いで乾燥して(Na2SO4)、濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物を淡褐色の油状物として得た(0.40g)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.01−2.95(2H,m)、2.88(6H,s)、2.38(2H,t,J=6.8Hz)、2.22(6H,s)、2.02−1.92(2H,m)。
1,4]オキサゼパン塩酸塩(730mg、5.3mmol)、およびNaHCO3(450mg、5.3mmol)をギ酸(2mL)およびホルムアルデヒド溶液(水の中で37重量%;1mL)中に懸濁して、5.5時間加熱還流した。その反応物を冷却し、NaOHの溶液(5mLの水の中に2g)を注意して添加した。次いで、その生成物をEt2O(50mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、大気圧での蒸留によって溶媒を取り除き、ある程度の残渣Et2O(680mg)を含有する淡褐色の液体を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.85−3.78(2H,m)、3.76−3.70(2H,m)、2.68−2.59(4H,m)、2.41−2.37(3H,m)、1.98−1.88(2H,m)。
1−ブロモ−3−メタンスルホニルプロパン(500mg、2.5mmol)を、ジメチルアミン溶液(THF中に2M;10mL、20mmol)中に懸濁して、RTで撹拌し、結晶性の固体を得た。その反応物を一晩静置しておき、その反応混合物を次に、Et2O(10mL)で希釈して、濾過した。その濾液を真空中で濃縮してオレンジ色の油状の固体を得て、これをEt2O(10mL)中に再溶解し、濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の油状物として得た(420mg)。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ3.07−2.99(2H,m)、2.84(3H,m)、2.34(2H,t,J=6.7Hz)、2.16(6H,s)、2.00−1.88(2H,m)。
MeCN(10mL)の中の中間体14(1.30g、2.37mmol)の溶液を、ピリジン(1.91mL、23.72mmol)で処理して、50℃に3時間温めた。その得られた混合物を真空中で濃縮して、その粗生成物を、水(30mL)とEtOAc(25mL)との間で分配し、その水層を分離し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色の電気的に安定な固体として得た。
LC−MS(方法3):Rt=3.42分、m/z=547.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(1H,bs)、9.35(2H,d,J=6.4Hz)、8.69(1H,t,J=7.8Hz)、8.24(2H,m)、8.18(1H,bs)、8.04−7.89(3H,m)、7.88−7.79(2H,m)、7.79−7.75(1H,m)、6.56(1H,d,J=15.3Hz)、6.42(1H,s)、6.14(1H,d,J=15.1Hz)、3.55(3H,s)および2.18(3H,s)。
N−ベンジルジメチルアミン(1.80mL、12.0mmol)を、大型のマイクロ波バイアルに含まれる、MeCN(8mL)およびトルエン(4mL)の中の中間体14(1.26g、2.36mmol)の溶液に添加した。これを密閉して、50℃で21時間撹拌しながら加熱した。溶媒を真空中で取り除き、得られた緑色の残渣をEt2Oでトリチュレートした。有機物をデカントして除き、残渣をEtOAc(50mL)中で1時間スラリーにし、次いで濾過して、真空中で乾燥し、オフホワイトの固体を得た。その得られた固体を水とEtOAc/Et2Oの[1:1]混合物との間で分配させて、濁った水相を分離し、空気の流れでパージして、揮発性の溶媒残渣を取り除いた。MeCN(25mL)を添加して、得られた溶液を凍結乾燥して、表題の化合物をクリーム色の電気的に安定な固体として得た(0.66g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.72分、m/z=603.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(1H,bs)、8.17(1H,d,J=1.6Hz)、8.11(1H,bs)、8.04(1H,dd,J=1.6、8.3Hz)、7.95−7.85(3H,m)、7.84−7.78(1H,m)、7.66−7.60(2H,m)、7.58−7.51(3H,m)、6.50(1H,s)、5.27(1H,d,J=14.5Hz)、5.03(1H,d,J=14.1Hz)、4.87(1H,d,J=12.4Hz)、4.75(1H,d,J=12.4Hz)、3.50(3H,s)3.14(3H,s)、3.12(3H,s)および2.08(3H,s)。
この表題の化合物は、実施例42について用いたのと類似の方法を用いて実施例120(0.53g、0.77mmol)から調製して、所望の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た。これを45℃で温めながら水(5.0mL)に懸濁し、次いでRTまで冷却し、濾過して、真空中で乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た(0.32g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.69分、m/z=603.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(1H,bs)、8.17(1H,d,J=1.6Hz)、8.10(1H,bs)、8.04(1H,dd,J=1.6,8.3Hz)、7.95−7.85(3H,m)、7.84−7.78(1H,m)、7.66−7.51(7H,m)、7.34−7.26(3H,m)、6.49(1H,s)、5.26(1H,d,J=14.5Hz)、5.02(1H,d,J=14.1Hz)、4.86(1H,d,J=12.4Hz)、4.74(1H,d,J=12.4Hz)、3.50(3H,s)3.14(3H,s)、3.11(3H,s)および2.08(3H,s)。
この表題の化合物は、実施例120について用いたのと類似の方法を用いて中間体14(1.20g、2.19mmol)から調製した。半純粋な(semi−pure)固体生成物をさらにEtOAc(30mL)の中で、40℃で2時間撹拌し、5分間超音波処理した。その得られた固体を濾過して、ベージュ色のケーキを得て、これをMeCN/H2O(10mL)中に溶解して、凍結乾燥して表題の化合物をオフホワイトの電気的に安定な固体として得た(0.43g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.33分、m/z=569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.36(1H,s)、8.15−8.08(2H,m)、8.04(1H,dd,J=8.2,1.7Hz)、7.95−7.79(4H,m)、6.55(1H,s)、5.24(1H,d J=14.1Hz)、5.11(1H,d,J=14.1Hz)、4.10−3.92(4H,m)、3.91−3.79(2H,m)、3.64−3.54(2H,m,不明瞭)、3.54(3H,s)、3.28(3H,s)および2.07(3H,s)。
この表題の化合物は、実施例42についてと類似の方法を用いて実施例122(0.47g、0.72mmol)から調製した。その半純粋な固体生成物をさらにHPLCによって精製し(システム1)、次いで凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(0.23g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.33分、m/z=569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.36(1H,s)、8.14−8.08(2H,m)、8.03(1H,dd,J=8.2,1.8Hz)、7.95−7.78(4H,m)、7.62−7.57(2H,m,ベシル酸塩)、7.34−7.27(3H,m,ベシル酸塩)、6.54(1H,s)、5.22(1H,d J=14.2Hz)、5.10(1H,d,J=14.2Hz)、4.09−3.91(4H,m)、3.91−3.79(2H,m)、3.64−3.54(2H,m,不明瞭)、3.54(3H,s)、3.27(3H,s)および2.07(3H,s)。
この表題の化合物は、実施例120について用いたのと類似の方法を用いて、中間体14(0.76g、1.38mmol)から調製した。C18Isoluteカートリッジ(50g)を、MeCN(150mL)で、続いて0.01M水性HBr(100mL)の中の75%〜0.5%のMeCNでの溶出によって事前調整した。その粗生成物(650mg)を0.5%のMeCN:0.01MのHBr(10mL)中に溶解し、カートリッジ上にロードして、0.01Mの水性HBr中の0.5%〜40%のMeCNから溶出した。表題の化合物を、凍結乾燥後に電気的に安定な固体として得た(0.42g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.26分、m/z=571.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.36(1H,bs)、8.14(1H,d,J=1.6Hz)、8.11(1H,bs)、8.02(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)。7.95−7.78(4H,m)、6.49(1H,s)、5.12(1H,d,J=14.0Hz)、4.97(1H,d,J=14.0Hz)、3.68−3.60(2H,m)、3.59−3.53(2H,m,不明瞭)、3.53(3H,s)、3.22(3H,s)、3.17(3H,s)、2.07(3H,s)および2.07−1.97(2H,m)、OH観察されず。
この表題の化合物は、実施例42について用いたのと類似の方法を用いて実施例124(0.72g、1.31mmol)から調製した。その半純粋な固体生成物をさらにHPLCによって精製し(システム1)、次いで凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(0.23g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.27分、m/z=571.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.36(1H,bs)、8.12(1H,d,J=1.6Hz)、8.10(1H,bs)、8.02(1H,dd,J=8.2,1.6Hz)。7.95−7.78(4H,m)、7.62−7.57(2H,m,ベシル酸塩)、7.34−7.27(3H,m,ベシル酸塩)、6.48(1H,s)、5.11(1H,d,J=14.0Hz)、4.96(1H,d,J=14.0Hz)、4.85(1H,bs)、3.68−3.60(2H,m)、3.59−3.53(2H,m,不明瞭)、3.53(3H,s)、3.21(3H,s)、3.16(3H,s)、2.07(3H,s)および2.07−1.97(2H,m)。
この表題の化合物は、実施例42について用いたのと類似の方法を用いて、実施例9(0.85g、1.37mmol)から調製した。その半純粋な固体生成物をさらにHPLCによって精製し(システム1)、次いで凍結乾燥して表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(0.90g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.27分、m/z=571.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ11.36(1H,bs)、8.12(1H,d,J=1.6Hz)、8.10(1H,bs)、8.02(1H,dd,J=8.2,1.6Hz)。7.95−7.78(4H,m)、7.62−7.57(2H,m,ベシル酸塩)、7.34−7.27(3H,m,ベシル酸塩)、6.48(1H,s)、5.11(1H,d,J=14.0Hz)、4.96(1H,d,J=14.0Hz)、4.85(1H,bs)、3.68−3.60(2H,m)、3.59−3.53(2H,m,不明瞭)、3.53(3H,s)、3.21(3H,s)、3.16(3H,s)、2.07(3H,s)および2.07−1.97(2H,m)。
この表題の化合物は、実施例42について用いたのと類似の方法を用いて実施例107(0.60g、0.95mmol)から調製して、表題の化合物を白色の電気的に安定な固体として得た(0.54g)。
LC−MS(方法3):Rt=3.28分、m/z=587.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(1H,bs)、8.23−8.18(1H,m)、8.11(1H,bs)、8.03−7.98(1H,m)、7.95−7.78(4H,m)、7.61−7.56(2H,m,ベシル酸塩)、7.34−7.27(3H,m,ベシル酸塩)、6.50(1H,s)、5.47−5.39(2H,m,2×OH)、5.30−5.13(2H,m)、4.06−3.79(6H,m)、3.72−3.62(2H,m)、3.53(3H,s)、3.23(3H,s)、2.05(3H,s)。
3−ブロモ−4−メチル安息香酸(910g、4.23モル、1.0当量)およびNBS(2010g、11.29モル、2.67当量)を、機械的スターラーと適合した20Lのフランジフラスコ中で、DCM(8.5L)中に溶解した。DCM(1L)中のAIBN(50g、0.3モル、0.07当量)のスラリーを次に添加して、その混合物に、N2雰囲気下で、還流冷却器下で、強力な光(500W)を照射した。反応の最初の温度は、17℃〜41℃に上昇し、最初の白色懸濁物は、それを穏やかに還流するにつれて淡オレンジ色の懸濁物になった。全体で72時間後、反応を完了して、水(5L)を濁ったオレンジ色の溶液に添加し、これをRTで1時間撹拌した。次いで、このオレンジ色の二相性の混合物を一晩静置し、次に真空中で濃縮して、オレンジ色の蒸留物および黄褐色の懸濁固体を得た。次いで、その固体を濾過によって収集して、水(2L)で洗浄して、2時間吸引乾燥して、表題の化合物を黄褐色の湿気のある固体として得た(1860g)。LCMS(方法1):Rt=3.39分、m/z369,371,373,375[M−H]
1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.14−8.03(3H,m)、7.36(1H,s)。
中間体33(1860g、4.23モル、1.0当量)を水(5L)に懸濁し、スラリーを40℃という最初の温度まで加熱した。次いで、固体Na2CO3(1460g、13.77モル、3.25当量)を、20分間にわたって少量ずつ添加した。最初の添加で発泡が得られて、それによってEtOAc(0.2L)を添加してその泡を壊し、さらなる発泡を抑制した。一旦、添加が完了すれば、褐色の懸濁物を40分にわたって90℃まで加熱し、次いで90℃で90分間撹拌し、次いで90分にわたって40℃まで冷却した。EtOAc(1.5L)を添加し、続いて滴下漏斗(0.7L)を介して濃HCl水溶液を添加し、CO2ガスの激しい放散およびほとんどのEtOAcのエバポレーションを生じた。さらなるEtOAc(1L)を添加して、濃縮器およびリアクターの壁から発泡生成物を洗浄し、次いで追加のEtOAc(0.3L)を添加して、その厚いスラリーをRTで一晩撹拌した。次いで、そのスラリーを40℃に加熱し、さらに濃HCl水溶液を、45分にわたって激しく撹拌しながら滴下漏斗を介して添加し、CO2ガス放散、ほとんどのEtOAcのエバポレーション、および固体の形成を生じた。撹拌を中断して、固体を水性混合物(pH1)の上に浮かせた。水層のほとんどを分け(約5L)、次いで2−MeTHF(5L)を添加した。次いで、透明な水層を取り除いて、その有機層を、さらに10Lの2−MeTHFで10Lに希釈して、50℃まで温めて、濃いオレンジ色の溶液を得た。次いで、その有機層を、1MのHCl(0.5L)で洗浄し、エバポレートし、トルエンと共沸混合して、表題の化合物を黄褐色の固体として得た(960.3g)。
LCMS(方法4):Rt 2.73分、m/z 227,229[M−H]
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.26(1H,d,J=0.8Hz)、8.20(1H,d,J=1.5Hz)、8.08−8.04(1H,m)、7.95(1H,d,J=8.0Hz)。
中間体34(458g、2モル、1.0当量)、アセト酢酸メチル(274.4g、255mL、2.36モル、1.18当量)および3−トリフルオロメチルフェニルチオ尿素(519g、2.36モル、1.18当量)を、N2雰囲気下で10Lのジャケット付きリアクターに充填して、THF(4.6L)に懸濁して、撹拌しながら、−10℃(最初の温度−3℃)まで冷却した。ポリリン酸(1650g、3.6重量当量)を、水浴中で、50℃で事前に温め、次いで一度に添加して、即時的に発熱させ、最初の温度を19℃に上昇させた。次いで、その得られたオレンジ色の混合物を、75℃まで10℃ずつ穏やかな還流まで温め、その反応物をこの温度で20時間撹拌させた。次いで、その反応物を20℃まで冷却し、THFのバルクを真空中で取り除いて、濃いオレンジ色の粘性の油状物を得て、次いでこれを水(5L)およびEt2O(5L)で希釈した。その水層を分離し、再度Et2O(2×2L)で抽出し、合わせた有機物を引き続き、水(1L)、ブライン(1L)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、Celiteを通して濾過して、微細な粒子を除いた。次いで、濾過した溶液を真空中で濃縮して、粘稠性のオレンジ色の粘性物質を得て、これをEt2O(約1.5L)中に再懸濁して、一晩静置しておいた。その得られた懸濁物を濾過して、収集した固体をEt2O(0.5L)でリンスして、真空オーブン中で、50℃で(8mbar)4日間乾燥させて、表題の化合物(754g)を得た。
LCMS(方法1):Rt3.52分、m/z529,531[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.15(1H,d,J=3.5Hz)、8.11(1H,d,J=1.6Hz)、8.05(1H,dd,J=8.1,1.7Hz)、7.92−7.64(5H,m)、5.80(1H,d,J=2.9Hz)、3.53(3H,s)、2.07(3H,s)。
中間体35(151.7g、0.29モル、1.0当量)を、ジオキサン(2L)中に溶解し、80℃まで加熱した。その得られた懸濁物を濾過して、無機の残滓を取り除き、透明な溶液を再度80℃まで加熱して、(+)−シンコニン(88g、0.29モル、1.0当量)を添加し、透明な溶液を得た。その得られた混合物を緩徐に冷却して、結晶化した。3時間後、得られた固体を濾過して、冷ジオキサンで洗浄した。その固体を熱いジオキサン(85℃)中に再懸濁し、一晩冷却および結晶化させた。その得られた結晶を濾過して除き、冷ジオキサンで洗浄し、その固体を熱いジオキサンから再結晶化した。最終の再結晶化固体を濾過して除き、風乾して中桿体(+)−シンコニン塩を白色固体として得た。83.2g(68%)。
中間体36(93.8g、0.18モル)をTHF(1L)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(57.5g、0.35モル、2.0当量)を滴下して、ガスの放散が止まるまでRTで攪拌させた。次いで、アンモニア水溶液(33%,330mL)を滴下し、内部温度が10℃(最初の添加の際に観察された発熱)を超えないことを保証した。その反応物をRTで2時間撹拌させ、次いでブラインを添加して、層を分離させた。その有機相を、1MのHCl水溶液(2×)で洗浄し、酸性の層をさらにEtOAcを用いて抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濾過して、真空中で濃縮して、表題の化合物を無色の発泡体として得た(87.3g)。
LCMS(方法2):Rt3.44分、m/z528,530[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.12(1H,d,J=2.6Hz)、8.12(1H,s)、8.11(1H,d,J=1.7Hz)、7.96(1H,dd,J=8.1,1.7Hz)、7.88−7.77(2H,m)、7.75−7.63(3H,m)、7.54(1H,s)、5.78(1H,s)、3.54(3H,s)、2.07(3H,s)。
中間体37(87.3g、0.165モル)を、DMF(400mL)に溶解し、氷浴中で0〜5℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン(62.0g、37.0mL、2.5当量)を滴下して、内部の温度が10℃を超えないことを確実にした。一旦添加が完了すれば、黄色い溶液を0〜5℃で15分間撹拌し、次いで固体の2MのNa2CO3および氷の混合物に注いだ。形成された黄色い沈殿物およびスラリーを1時間熟成させ、次いで固体を濾過し、水で洗浄して、真空オーブン中で、P2O5上で40〜45℃で乾燥させた。得られた生成物のNMR分析によってやはり、残留する出発材料が示され、そのため反応をさらに20mLのオキシ塩化リンを用いて再度繰り返した。得られた固体のNMRによって、この生成物にPOCl3の付加があることが示された。したがって、その固体を無水EtOH(1000mL)中に溶解し、その懸濁物を温めて溶解を補助した。次いで、飽和NaHCO3水溶液(250mL)を添加し、その混合物を40℃に加熱して、2時間撹拌させた。次いで、得られた混合物を水(500mL)に注ぎ、得られた白色固体を濾過して除き、水で洗浄して、風乾して、表題の化合物を得た(77.5g)。
LCMS(方法2):Rt3.94分、m/z510,512[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO):δ10.18(1H,d,J=2.7Hz)、8.24(1H,d,J=1.5Hz)、7.96(1H,dd,J=8.0,1.6Hz)、7.89−7.76(3H,m)、7.74−7.64(2H,m)、5.8(1H,s)、3.53(3H,s)、2.06(3H,s)。
(中間体4b)
中間体38(49.8g、98mmol)をDCM(830mL)中に溶解し、2,6−ルチジン(32.4mL、278mmol、2.85当量)を添加して、その溶液を2℃に冷却した。次いで、撹拌しながら、トリホスゲン(9.17g、30.9mmol、0.32当量)を3分間にわたって緩徐に添加した。5分後、その反応物をRTに温めて、25分間撹拌した。その反応物を8℃に冷却し、次いでその溶液をカニューレによって、ヒドラジン溶液(THF中に1M,278mL)およびMeCN(250mL)の冷却(7℃)混合物へ移した。その反応物を7℃でさらに10分間撹拌し、次いでRTまで温めさせた。2.25時間後、その反応混合物を水で、次いで50%飽和ブラインで洗浄し、有機相を乾燥して(Na2SO4)、濾過して、真空中で濃縮した。その得られた粘性物質をトルエンと共沸して、Et2O(200mL)でトリチュレートして固体を得て、これを濾過して、Et2Oで洗浄して、表題の化合物をクリーム色の固体として得た(31.75g)。
LCMS(方法5):Rt3.51分、m/z534,536[M+H]+
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.36(1H,s)、7.88(1H,d,J=1.5Hz)、7.83−7.79(1H,m)、7.73(1H,t,J=8.0Hz)、7.65−7.60(2H,m)、7.59−7.50(2H,m)、6.39(1H,d,J=1.0Hz)、3.62(3H,s)、2.25(3H,d,J=1.0Hz)。
本発明の化合物を、ヒト好中球エラスターゼ(HNE)酵素活性アッセイで力価について試験した。
アッセイは、100μLという総アッセイ容積で、96ウェルプレート中で行った。エラスターゼ酵素(ヒト白血球エラスターゼ,SigmaE8140)の最終濃度は、0.00072U/mLであった。ペプチド基質(MeOSuc−Ala−Ala−Pro−Val−AMC,Calbiochem #324740)は100μΜの最終濃度で用いた。DMSOの最終濃度は、アッセイ緩衝液(0.05MのTris.HCl、0.1MのNaCl、0.1MのCaCl2、0.0005%のbrij−35,pH7.5)中で1%であった。酵素反応は、酵素の添加によって開始して、25℃で30分間インキュベートした。インキュベーション後、その反応を、50μg/ウェルの最終濃度でダイズトリプシンインヒビター(SigmaT9003)の添加によって停止した。蛍光は、380nmの励起および460nmの発光波長を用いて、Molecular Devices蛍光プレートリーダーを用いて測定した。
Claims (11)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって:
Aは、CHであり;
Bは、CHであり;
Dは、CHであり;
R1は、以下からなる列挙より選択され:
−水素;
−(C1−C6)アルキル;
−基−(CH2)rSO2(C1−C4)アルキルであって、このような(C1−C4)アルキルが必要に応じて、基−NR15R16または−N+R15R16R17で置換されており;
rは、ゼロ、1、2、3または4であり;
R16は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R15は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R17は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R3は、基−C(O)−XR 4 であり;
Xは、二価の基−O−であり;
R4は、以下からなる列挙中で選択される基であり:
−水素;
−(C1−C6)アルキル;
R2は、基−[CH2]y−G−[CH2]j−CH2−N+R22R23R24
または基:
jは、ゼロ〜4の範囲の整数であり;
yは、ゼロ〜4の範囲の整数であり;
Gは、以下からなる群より選択される二価のリンカーであり:結合、C2−C6−アルケニレン、−[CONR25]−;
R25は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R22は以下からなる群の中で選択され:(C1−C6)アルキル、ここで(C1−C6)アルキルは必要に応じて1つ以上の基(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、CN、−OR26、−SO2R26、−CO2R26、−CONR26R27または−SO2NR26R27;(C3−C10)シクロアルキルであって、ここで必要に応じて1つ以上の基−OR26によって置換されており;(C4−C7)ヘテロシクロアルキルであって、必要に応じて1つ以上の基−SO2R26によって置換されており、
R26は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R27は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R23は、水素または(C1−C6)アルキルであり、この(C1−C6)アルキルは必要に応じて1つ以上の基−OR29、−SO2R29、または−CONR29R30によって置換されており;
R24は、水素または(C1−C6)アルキルであり、該(C1−C6)アルキルは必要に応じて、1つ以上の基−OR31によって置換されており;
あるいは、R23およびR24はそれらが連結される窒素原子と一緒になって、5〜11員の飽和の単環式のまたは二環式の複素環系を形成し得、これは必要に応じて1つ以上の基−OR28、ハロ、C1−C6アルキル、−SO2R33、−CONR33R34または−SO2NR33R34によって置換されており;この5〜11員の飽和の単環式のまたは二環式の環は、必要に応じてさらなるヘテロ原子を含み、これは、酸素もしくは窒素または基−SO2−であり;
あるいはR22はR23、R24およびそれらが結合される窒素原子と一緒になって、架橋された二環式の複素環系を形成してもよく;
R28は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R29は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R30は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R31は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R33は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R34は、水素または(C1−C6)アルキルであり;
R38は、1つまたは2つの任意の置換基であって、各々の出現では以下からなる列挙において選択され:(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシル、ヒドロキシル−C1−C6−アルキル、ハロ;
ここで1つ以上の基N+R15R16R17−が存在する場合、それらは、薬学的に許容される対イオンと四級塩を形成し;
かつここで基R 15 〜R38は、2つ以上の基に存在する場合、各々の出現で同じまたは異なる意味を有してもよい。 - R2が、基−[CH2]y−G−[CH2]j−CH2−N+R22R23R24 である、請求項1に記載の化合物。
- R4が(C1−C6)アルキルである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R1が、水素または基−(CH2)rSO2(C1−C4)アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物であって:
(3−{5−シアノ−2−[2−(3−メタンスルホニル−プロピル)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−m−トリル−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロプ−2−イニル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムブロミド;
(2−{5−シアノ−2−[6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−エチル)−トリメチル−アンモニウムクロライド;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロプ−2−イニル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムヨージド;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(3−メトキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート:
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−4−アザ−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
4−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
アダマンタン−1−イル−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−アンモニウムホルマート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1,4−ジメチル−ピペラジン−1−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−アザ−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−{2−[(R)−6−カルボキシ−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−5−シアノ−ベンジル}−4−アザ−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
ブチル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−メチル−ピロリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−ジメチルカルバモイル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
ベンジル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムブロミド;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
(5−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ペンチル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
(4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ブチル)−トリメチル−アンモニウムホルマート;
1−(4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−ブチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムブロミド;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムブロミド;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムブロミド;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムベンゼンスルホナート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムクロライド;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウム2−ヒドロキシ−エタンスルホナート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムメタンスルホナート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムトシレート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−3−メチル−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−ピリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート;
3−クロロ−1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−プロピル)−ピリジニウムホルマート;
ブチル−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロヘキシル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−メチル−ピロリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
1−(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−オキセタン−3−イル−アンモニウムホルマート;
(3−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アンモニウムホルマート;
4−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−4−メチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−(3−メトキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アンモニウムホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−(2−ヒドロキシ−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−エチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
ベンジル−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロヘキシルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ジエチル−メチル−アンモニウムホルマート;
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−3−メチル−ピリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−シクロブチルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アンモニウムホルマート;
{{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(2−メトキシ−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−シクロプロピルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
3−クロロ−1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(2−ヒドロキシ−エチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メトキシ−ピリジニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−3−ヒドロキシメチル−ピリジニウムホルマート;
{1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−エトキシカルボニルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ 6 −チオピラン−4−イルメチル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−3,4−ジヒドロキシ−1−メチル−ピロリジニウムホルマート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−エチル−モルホリン−4−イウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−ジメチルカルバモイル−1−メチル−ピペラジン−1−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチルカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−オキセタン−3−イルメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(3−メチルカルバモイル−プロピル)−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−ジメチルスルファモイル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メタンスルホニル−1−メチル−ピペラジン−1−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4,4−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジニウムホルマート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−[l,4]オキサゼパン−4−イウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−メトキシ−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ジメチル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−ピペリジン−4−イル−アンモニウムホルマート;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アンモニウムホルマート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムブロミド;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムベンゼンスルホナート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムトシレート;
ベンジル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムブロミド;
ベンジル−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ジメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
4−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−4−メチル−モルホリン−4−イウムブロミド;
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−トリメチル−アンモニウムベンゼンスルホナート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウム2−ヒドロキシ−エタンスルホナート;
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムメタンスルホナート;
1−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ピリジニウムクロライド
{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−ベンジル}−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アンモニウムベンゼンスルホナート
1−(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−ピリジニウムベンゼンスルホナート
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウム2−ヒドロキシ−エタンスルホナート
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムメタンスルホナート
(2−{5−シアノ−2−[(R)−6−メトキシカルボニル−7−メチル−3−オキソ−8−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3,5,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−エチル)−トリメチル−アンモニウムクロライド、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、化合物。 - 式(I)’の化合物であって、ここで炭素(1)の絶対配置が、ここで下に示されるものであり:
- 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでいる薬学的組成物。
- ネブライザーから送達するための懸濁液、または液体噴射剤中のエアロゾルの形態である、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 乾燥粉末状である、請求項8に記載の薬学的組成物。
- ヒト好中球エラスターゼ(HNE)がかかわる、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、喫煙誘発性の肺気腫および嚢胞性線維症、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸疾患から選択される疾患または状態の処置における使用のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
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