TWI675837B - 作為人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制劑之嘧啶酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於雜環化合物，其乃具有人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制性質的嘧啶酮衍生物，及其用於治療之用途。
Description
本發明係有關於雜環化合物，其乃具有人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制性質的嘧啶酮衍生物，及其用於治療之用途。
人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)乃出現在嗜中性細胞的嗜苯胺藍顆粒中的32kDa絲胺酸蛋白酶。HNE在寬廣範圍的胞外基質蛋白質的降解上扮演了一角色，該胞外基質蛋白質包括纖網蛋白、層連連蛋白、蛋白多醣、III型及IV型膠原蛋白以及彈性蛋白(Bieth,G.In Regulation of Matrix accumulation,Mecham,R.P.(Eds),Academic Press,NY,USA 1986,217-306)。長久以來HNE被視為在透過組織結構蛋白降解而修復與拋棄受損組織的體內環境恆定上扮演要角，其也係有關於利用細菌菌體的降解而防衛細菌入侵。除了對基質組織的效果之外，HNE也涉及IL-8基因表現的向上調節，及亦誘導IL-8從肺臟上皮細胞的釋放。於藉菸草煙霧暴露誘發的慢性阻塞性肺病的動物研究模式中，HNE的小分子抑制劑及蛋白質抑制劑二者抑制發炎反應及肺氣腫的發展(Wright,J.L.等人之Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960；Churg,A.等人之Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。如此，HNE可在嗜中性細胞流入為特徵的慢性呼吸疾病中於基質破壞及於放大發炎反應二者扮演了一角色。確實，相信HNE在數種肺疾中扮演之角色，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、
急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、肺炎及肺纖維化，其也涉及其中涉及組織重新塑形的數種心血管病，例如於心臟衰竭及急性心肌梗塞後的缺血組織傷害的生成。
COPD係包含三個不同病理狀況的涵蓋性術語，全部皆促成空氣流量的限制：慢性支氣管炎、肺氣腫及呼吸道末稍疾病。通常呈現COPD的病人並存全部三個病況至不等程度，如由COPD病人的支氣管肺泡灌洗(BAL)液中觀察得嗜中性細胞的數目增加證實，全部三個病況皆可能係因嗜中性細胞媒介發炎所致(Thompson,A.B.；Daughton,D.等人之Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。長久以來考慮COPD的主要病因決定因子為蛋白酶-抗蛋白酶平衡(又稱「彈性蛋白酶：抗彈性蛋白酶假說」)，其中HNE與內生性抗蛋白酶諸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白血球蛋白酶抑制劑(SLPI)及前-彈力素的不平衡導致COPD的各種發炎病症。患有蛋白酶抑制劑α1-抗胰蛋白酶先天缺陷的個人隨著時間的經過發展出肺氣腫嚴重程度增加(Laurrell,C.B.；Erikkson,S Scand.J.Clin.Invest.1963 15,132-140)。因此HNE過量乃具破壞性，導致肺部形態的崩解，喪失彈性，及肺內呼吸道肺泡附著物的催毀(肺氣腫)，同時微血管通透性增加及黏液過度分泌(慢性支氣管炎)。
至目前為止，業界已經揭示數種人類嗜中性細胞抑制劑。特別是國際專利申請案WO2011/110858及WO2011/110859描述數種嘧啶衍生物具有人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制性質及其用於治療之用途。
雖然如前文報告至目前為止已經揭示數種HNE抑制劑，仍然需要有進一步之HNE抑制劑。更明確言之，仍然需要有具高
強度HNE酶抑制作用的進一步HNE抑制劑。特別優異者為其也確認具有高強度HNE酶抑制作用的進一步HNE抑制劑及其顯示具有吸入性治療的適當發展能力數據。
本發明藉提供本發明之化合物而滿足了前述需求。
本發明係提供其為HNE抑制劑且用於治療其中HNE活性扮演一角色的疾病或病況之新穎化合物。
於一個態樣中，本發明提出一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
其中A為CH或N；B為CH或N；D為CH或N；R1為選自於由下列組成：- 氫；- (C1-C6)烷基；- NR7R8(C1-C6)烷基；
- (C1-C4)烯基；- 苯基(C1-C6)烷基，其中該苯基環為選擇性地經以NR15R16(C1-C6)烷基或經以N+R15R16R17(C1-C6)烷基取代；- -CH2(CH2)nOH基；- -(CH2)nCONR5R6基；- -(CH2)nSO2NR5R6基；- -CH2-(CH2)nNR5SO2R6基；- -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；- -(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基為選擇性地經以-NR15R16或-N+R15R16R17基取代；- -SO2-苯基，其中該苯基環為選擇性地經以NR7R8(C1-C6)烷基取代；及- -(CH2)n-W基，其中W為5-6員雜芳基環其係選擇性地經以-SO2(C1-C4)烷基取代；n為1、2或3；t為0、1、2或3；r為0、1、2、3或4；R5為選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基及N+R17R15R16(C1-C6)烷基；R6為氫或(C1-C6)烷基；R7為選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基甲醯基、-SO2(C1-C4)烷基及NR16R15(C1-C6)烷基；R8為氫或(C1-C6)烷基；另外，R7及R8可與其鏈接的氮原子一起形成(C5-C7)雜環烷基環
系，其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基及側氧基取代；R16為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；R17為氫或(C1-C6)烷基；R3為氰基或-C(O)-XR4基；X為二價基選自：-O-、-(CH2)-及-NH-；R4為選自於由下列組成之一基團：- 氫；- (C1-C6)烷基；- 式-[Alk1]-Z基，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，其中此等(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基係選擇性地經以1至4個R35基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；或與其附接的氮一起形成一環(C5-C7)雜環系環其可含有選自於N、O及S的又一個雜原子，其係選擇性地經以1至4個R35基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地為(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，其中此等(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基係選擇性地經以1至4個R36基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、
三氟甲基、三氟甲氧基；或R11、R12及R13中之任二者與其鏈接的氮一起形成一環(C5-C7)雜環系環其可含有選自於N、O及S的又一個雜原子，及R11、R12及R13中之另一者為(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基，其中此等一環(C5-C7)雜環系基、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基係選擇性地經以1至4個R36基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之該組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；- 式-(CH2)q-[Q]-(CH2)PZ基團，其中Z係如前文定義，q為0至3之範圍的整數，p為0至3之範圍的整數，及Q表示二價基選自：-O-、伸苯基、(C5-C7)伸雜環烷基、(C3-C6)環烷基及伸吡啶基，其中此等伸苯基、(C5-C7)伸雜環烷基、(C3-C6)環烷基及伸吡啶基係選擇性地經以1至4個R37基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之該組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；R2係選自於由下列所組成之組群：R14O(C1-C6)烷基；NR18R19(C1-C6)烷基；-CONR21R20；C2-C6-烯基，其中該C2-C6-烯基可選擇性地經以-OH或-NR18R19基取代；C2-C6-炔基該C2-C6-炔基可選擇性地經以-OH或-NR18R19基取代；及-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24基
或R2為一基團：
或R2為一基團：
R14為氫或(C1-C6)烷基，其可選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代；R18為氫或(C1-C6)烷基；R19為氫或(C1-C6)烷基；R20係選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR18R19；R21為氫或(C1-C6)烷基；j為0至4之範圍之整數；y為0至4之範圍之整數；G為二價鏈接基選自於由下列所組成之組群：-O-、-(SO2)-、NR25、鍵結、C2-C6-伸烯基、C2-C6-伸炔基、(C3-C6)伸環烷基、一環或二環伸雜環烷基、-[CONR25]-及-[NR25CO]-；R25為氫或(C1-C6)烷基；R22係選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於(C3-C6)環烷基、苯基、苄基、CN、-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27、或-SO2NR26R27中之一或多個基團取代；(C3-C10)環烷基其係選擇性地經以選自於-OR26、-SO2R26、-CO2R26、
-CONR26R27、或-SO2NR26R27中之一或多個基團取代；及(C4-C7)雜環烷基其係選擇性地經以選自於-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27、或-SO2NR26R27中之一或多個基團取代；R26為氫或(C1-C6)烷基；R27為氫或(C1-C6)烷基；R23為氫或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於-OR29、-SO2R29、-CO2R29、-CONR29R30、或-SO2NR29R30中之一或多個基團取代；R24為氫或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於-OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32、或-SO2NR31R32中之一或多個基團取代；另外，R23及R24連同其鏈接的氮原子可形成5-11員飽和一環或二環雜環環系，其係選擇性地經以選自於-OR28、鹵原子、(C1-C6)烷基、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、或-SO2NR33R34中之一或多個基團取代；及該5-11員飽和一環或二環雜環環系選擇性地含有又一個雜原子，其為氧或氮或-SO2-基；或R22連同R23、R24及其鏈接的氮原子可形成橋接二環雜環環系；R28為氫或(C1-C6)烷基；R29為氫或(C1-C6)烷基；R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫或(C1-C6)烷基；R32為氫或(C1-C6)烷基；R33為氫或(C1-C6)烷基；R34為氫或(C1-C6)烷基；
R38表示一或二個選擇性取代基，於各次出現時係獨立地選自於由下列組成：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；其中A、B及D中只有二者可同時為氮原子；其中若存在有一或多個N+R11R12R13-或N+R15R16R17-基，則其與醫藥上可接受之抗衡離子形成第四鹽；及其中R5至R38基及n若存在於多於一個基團，則於各次出現時可具有相同或相異的定義。
式(I)化合物可製備成其鹽類形式，特別醫藥上可接受之鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物及多晶型。此處述及一化合物或述及「本發明之化合物」、「式(I)化合物」等皆包括此等化合物，無論其係呈鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物或多晶型形式無關。
本發明之化合物可用於其中涉及HNE的疾病之治療或預防，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張症、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、抽煙引發肺氣腫及囊性纖維化。
因此本發明之其它態樣為(i)醫藥組成物包含本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑；及(ii)本發明之化合物用於製備治療或預防其中涉及HNE的疾病或病況之藥物之用途。
於一具體例中，本發明提出一種式(IB)化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
其中A為CH或N；B為CH或N；D為CH或N；R1為選自於由下列所組成：- 氫；- (C1-C6)烷基；- NR7R8(C1-C6)烷基；- (C1-C4)烯基；- 苯基(C1-C6)烷基，其中該苯基環為選擇性地經以NR15R16(C1-C6)烷基或經以N+R15R16R17(C1-C6)烷基取代；- -CH2(CH2)nOH基；- -(CH2)nCONR5R6基；- -(CH2)nSO2NR5R6基；- -CH2-(CH2)nNR5SO2R6基；- -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；- -(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基為選擇性地經以-NR15R16或-N+R15R16R17基取代；- -SO2-苯基，其中該苯基環為選擇性地經以NR7R8(C1-C6)烷基取代；及
- -(CH2)n-W基，其中W為5-6員雜芳基環其係選擇性地經以-SO2(C1-C4)烷基取代；n為1、2或3；t為0、1、2或3；r為0、1、2、3或4；R5為選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基及N+R17R15R16(C1-C6)烷基；R6為氫或(C1-C6)烷基；R7為選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基甲醯基、-SO2(C1-C4)烷基及NR16R15(C1-C6)烷基；R8為氫或(C1-C6)烷基；另外，R7及R8可與其鏈接的氮原子一起形成(C5-C7)雜環烷基環系，其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基及側氧基取代；R16為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；R17為氫或(C1-C6)烷基；R3為氰基或-C(O)-XR4基；X為二價基選自：-O-、-(CH2)-及-NH-；R4為選自於由下列組成之一基團：- 氫；- (C1-C6)烷基；- 式-[Alk1]-Z基，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基及Z為：(i)-NR9R10其中R9及R10獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，其中此等(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基係選擇性地經以1至4個R35基取
代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；或與其附接的氮一起形成一環(C5-C7)雜環系環其可含有選自於N、O及S的又一個雜原子，其係選擇性地經以1至4個R35基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之該組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；或(ii)-N+R11R12R13其中R11、R12及R13各自獨立地為(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基，其中此等(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基係選擇性地經以1至4個R36基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之該組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；或R11、R12及R13中之任二者與其鏈接的氮一起形成一環(C5-C7)雜環系環其可含有選自於N、O及S的又一個雜原子，及R11、R12及R13中之另一者為(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基，其中此等一環(C5-C7)雜環系基、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基係選擇性地經以1至4個R36基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；- 式-(CH2)q-[Q]-(CH2)PZ基團其中Z係如前文定義，q為0至3之範圍的整數，p為0至3之範圍的整數，及Q表示二價基選自：-O-、伸苯基、(C5-C7)伸雜環烷基、(C3-C6)環烷基及伸吡啶基，其中此等伸苯基、(C5-C7)伸雜環烷基、(C3-C6)環烷基及伸吡啶基係選擇性地經以1至4個R37基取代，其於各次出現時係獨立地選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷
基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；R2係選自於由下列所組成之組群：R14O(C1-C6)烷基；NR18R19(C1-C6)烷基；-CONR21R20；C2-C6-烯基，該C2-C6-烯基可選擇性地經以-OH或-NR18R19基取代；C2-C6-炔基，該C2-C6-炔基可選擇性地經以-OH或-NR18R19基取代；及-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24基
或R2為一基團：
或R2為一基團：
R4為氫或(C1-C6)烷基，其可選擇性地經以(C1-C4)烷氧基取代；R18為氫或(C1-C6)烷基；R19為氫或(C1-C6)烷基；R20係選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR18R19；R21為氫或(C1-C6)烷基；j為0至4之範圍之整數；y為0至4之範圍之整數；
G為二價鏈接基選自於由下列所組成之組群：-O-、-(SO2)-、NR25、鍵結、C2-C6-伸烯基、C2-C6-伸炔基、(C3-C6)伸環烷基一環或二環伸雜環烷基、-[CONR25]-及-[NR25CO]-；R25為氫或(C1-C6)烷基；R22係選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27、或-SO2NR26R27中之一或多個基團取代；(C3-C6)環烷基；及(C4-C7)雜環烷基；R26為氫或(C1-C6)烷基；R27為氫或(C1-C6)烷基；R23為氫或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於-OR29、-SO2R29、-CO2R29、-CONR29R30、或-SO2NR29R30中之一或多個基團取代；R24為氫或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於-OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32、或-SO2NR31R32中之一或多個基團取代；另外，R23及R24連同其鏈接的氮原子可形成5-11員飽和一環或二環雜環環系，其係選擇性地經以選自於-OR28、鹵原子、C1-C6烷基、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、或-SO2NR33R34中之一或多個基團取代；及該5-11員飽和一環或二環雜環環系選擇性地含有又一個雜原子其為氧或氮或-SO2-基；或R22連同R23、R24及其鏈接的氮原子可形成橋接二環雜環環系；R28為氫或(C1-C6)烷基；R29為氫或(C1-C6)烷基；
R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫或(C1-C6)烷基；R32為氫或(C1-C6)烷基；R33為氫或(C1-C6)烷基；R34為氫或(C1-C6)烷基；R38表示一或二個選擇性取代基，於各次出現時係獨立地選自於由下列組成：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子、三氟甲基、三氟甲氧基；其中A、B及D中只有二者可同時為氮原子；其中若存在有一或多個N+R11R12R13-或N+R15R16R17-基，則其與醫藥上可接受之抗衡離子形成第四鹽；及其中R5至R37基及n若存在於多於一個基團，則於各次出現時可具有相同或相異的定義。
術語
「(Ca-Cb)烷基」其中a及b為整數一詞係指含有a至b個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。如此例如當a為1及b為6時，例如該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基。
「(Cd-Cb)烯基」其中a及b為整數一詞係指含有d至b個碳原子當適用時具有E或Z立體化學的至少一個雙鍵的直鏈或分支鏈烯基部分。如此例如當d為2及b為6時，例如該術語包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基及2-丁烯基、及2-甲基-2-丙烯基。
同理，表示法「(Cd-Cb)伸烯基」係指如前文定義的二價「(Cd-Cb)烯基」基團。
「(Cd-Cb)炔基」一詞係指含一或多個參鍵的直鏈或分支碳鏈其中原子數係於2至6之範圍。
同理，表示法「(Cd-Cb)伸炔基」係指如前文定義的二價「(Cd-Cb)炔基」基團。
表示法「NR15R16(Ca-Cb)烷基」、「NR18R19(Ca-Cb)烷基」或「NR7R8(Ca-Cb)烷基」其中a及b係如前文定義，係指前文定義的「(Ca-Cb)烷基」基團其中一個氫原子分別地係由一個-NR15R16、-NR18R19或-NR7R8所置換。
表示法「N+R15R16R17(Ca-Cb)烷基」或「N+R11R11R13(Ca-Cb)烷基」其中a及b係如前文定義，係指前文定義的「(Ca-Cb)烷基」基團其中一個氫原子分別地係由一個-N+R15R16R17或-N+R11R11R13所置換。
表示法「一(Ca-Cb)烷基胺基」或「二(Ca-Cb)烷基胺基」其中a及b為整數，係指胺基其中一或二個氫原子係分別由(Ca-Cb)烷基所置換。
表示法「苯基(Ca-Cb)烷基」係指前文定義的「(Ca-Cb)烷基」基團其中一個氫原子係由苯基所置換。
「二價(Ca-Cb)伸烷基」其中a及b為整數係指如前文定義含有a至b個碳原子且具有兩個未滿足價的飽和烴鏈。
「(Ca-Cb)環烷基」其中a及b為整數係指合宜地含有a至b個碳原子的飽和一環、二環或三環烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基、金剛烷基。
如此處使用，無限制的術語「雜環基」或「雜環系」係有關於含有選自S、N及O中之一或多個雜原子的飽和一環、二環或三環非芳香族基團。以二環雜環系為例，含括於該術語範圍內者為稠合、
螺環及橋接雙環系，諸如 啶環。更明確言之，「Ca-Cb雜環烷基」一詞係指一環(Ca-Cb)環烷基，其中至少一個環碳原子係由一個雜原子(例如N、NH、S或O)置換。(Ca-Cb)雜環烷基之範例包括吡咯啶基、噻唑啶基、哌
基、哌啶基、
啉基、硫
啉基。
同理，表示法「伸雜環烷基」係指如前文定義之二價雜環基。更明確言之，表示法「(Ca-Cb)伸雜環烷基」係指二價(Ca-Cb)雜環烷基(諸如伸吡咯啶基)其中「(Ca-Cb)雜環烷基」係如前文定義。
表示法「雜芳基」係指含5至11個環原子的一環系或二環系，其中至少一個環為芳香環及其中至少一個環原子為雜原子(例如N、NH、S或O)。
合宜5,6-員雜芳基一環系之實例包括例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、異
唑、
唑、異噻唑、噻唑、吡啶、咪唑啶、呋喃基團等。
「(Ca-Cb)烷氧基」其中a及b為整數係指直鏈或分支鏈烷氧基其中組成碳原子數係於a至b之範圍。特定烷基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
符號「-C6H4-」指示二價伸苯基環基團。
表示法「(Ca-Cb)烷基甲醯基」係指-CO(Ca-Cb)烷基其中「(Ca-Cb)烷基」具有如上定義之意義。
表示法「(Ca-Cb)烷基羥基」係指如上定義的「(Ca-Cb)烷基」其中一個氫原子係由一個-OH基置換。
除非另行載明，否則「經取代之」一詞應用至此處任何部分表示以多達四個可相容性取代基取代，其各自獨立地可為例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子(包括氟、
溴及氯)、三氟甲基、三氟甲氧基。「選擇性取代基」可為前述取代基中之一者。
「鹽」一詞包括鹼加成鹽及酸加成鹽。
「醫藥上可接受之鹽」一詞係指式(I)化合物之衍生物其中親代化合物係藉將自由態酸基或鹼基(若存在時)中之任一者使用習知地意圖用作為醫藥上可接受的任一種鹼或酸合宜地改性成相對應加成鹽。
酸性的本發明之化合物與下列鹼形成醫藥上可接受之鹽包括醫藥上可接受之鹽：諸如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣、氫氧化鋇及氫氧化鎂；有機鹼例如N-甲基-D-葡萄糖胺、膽鹼參(羥基甲基)胺基-甲烷、L-精胺酸、L-離胺酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。鹼性的該等化合物係與下列形成鹽包括醫藥上可接受之鹽：例如氫鹵酸諸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機酸例如乙酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、麩胺酸、乳酸、及扁桃酸等。具有第四氮的該等化合物也可與下列醫藥上可接受之抗衡離子形成第四鹽，諸如氯陰離子、溴陰離子、乙酸根、甲酸根、對甲苯磺酸根、丁二酸根、半丁二酸根、萘-貳磺酸根、甲烷磺酸根、羥萘甲酸根等。
當本發明之化合物具有至少一個立體中心時可呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有二或多個立體中心時可額外地呈非對映異構物存在。須瞭解呈任何比例的全部此等異構物及混合物皆係涵蓋於本發明之範圍內。
顯然通式(I)化合物至少含有一個立體中心，亦即以具有
星號的碳原子(1)表示如下，因此呈光學立體異構物存在：
於一具體例中，本發明係有關於式(I)’化合物，其係為如前文定義之式(I)化合物，於該處碳(1)之絕對組態係顯示如下：
於另一具體例中，本發明係有關於式(I)”化合物，其係為如前文定義之式(I)化合物，於該處碳(1)之絕對組態係顯示如下：
碳(1)之絕對組態係根據基團的優先順位基於Cahn-Ingold-Prelog命名指定。
須瞭解後文針對式(I)化合物描述的全部較佳基團或具體例可彼此組合，及經必要適當修正也適用於式(I)’、(I)”、(IA)及(IB)化合物。
於一具體例中，針對式(I)化合物A為CH，B為CH，及D為CH。
於另一具體例中，針對式(I)化合物A為N，B為CH，及D為CH。
於又另一具體例中，針對式(I)化合物A為CH，B為CH，及D為N。
於進一步另一具體例中，針對式(I)化合物A為CH，B為N，及D為CH。
於又進一步一具體例中，針對式(I)化合物A為N，B為N，及D為CH。
於一個額外具體例中，針對式(I)化合物A為N，B為CH，及D為N。
於一具體例中，針對式(I)化合物G為-(SO2)-，y為1。
於一具體例中，R2係選自於由下列所組成之該組群：NR18R19(C1-C6)烷基及C2-C6炔基，該C2-C6炔基係經以-OH或-NR18R19基取代。
於另一具體例中，R2為NR18R19(C1-C6)烷基。
於又一具體例中，R2為-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24基。
於一具體例中，R3為氰基或-C(O)-XR4基。於另一具體例中，R3為-C(O)-XR4基。
於一具體例中，R4為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基。於另一具體例中，R4為(C1-C6)烷基。
於一具體例中，X為二價基-O-或-NH-。於另一具體例中，X為二價基-O-。
於一具體例中，針對式(I)化合物R1為氫或-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基。於另一具體例中，針對式(I)化合物R1為氫。
於一具體例中，提供式(IA)化合物 
其中R3為-C(O)-XR4及其它基團R4、R2及R1係如前文定義。於一具體例中，針對式(IA)化合物R1為氫。
於另一具體例中，本發明之化合物係選自於由下列所組成之組群：5-[4-氰基-2-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-間-甲苯基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-(4-氰基-2-二甲基胺基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-
苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲醯基胺基}-乙基)-三甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；及其醫藥上可接受之鹽類。
於又一實施例中，本發明之化合物係選自於由下列所組成之該組群：5-[4-氰基-2-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基
-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-間-甲苯基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-(4-氰基-2-二甲基胺基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲醯基胺基}-乙基)-三甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔
基)-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲烷磺醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-環丙基甲基-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-羥基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-
二甲基胺基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-吖-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(4-羥基-環己基)-二甲基-銨；甲酸4-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-甲基-
啉-4-鎓；甲酸金剛烷-1-基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-銨；甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-羥基-丙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙基-二甲
基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1,4-二甲基-哌
-1-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(4-羥基-環己基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-吖-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-{2-[(R)-6-羧基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-5-氰基-苄基}-4-吖-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸丁基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羥基
-1-甲基-哌啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-吡咯啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基胺基甲醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；溴化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；(S)-5-[4-氰基-2-(5-羥基戊基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；苯磺酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-銨；甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基-銨；甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨；溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨；溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
溴化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；氯化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；乙烷磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-羥基-吡啶鎓；甲烷磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-甲基-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸3-氯-1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲酸丁基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環己基-二甲基-銨；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-吡咯啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-羥基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-
呾-3-基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氫-哌喃-4-基)-銨；甲酸4-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-甲基-
啉-4-鎓；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基胺基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環丁基甲基-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氫哌喃-4-基甲基)-銨；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶鎓；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2-羥基-乙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-乙基-二甲基-銨；甲酸苄基-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環己基甲基-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-羥基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二乙基-甲基-銨；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環丙基甲基-二甲基-銨；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}乙基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-吡啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-環丁基甲基-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氫-哌喃-4-基甲基)-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-甲氧基乙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-環丙基甲基-二甲基-銨；
甲酸3-氯-1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-羥基-乙基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲氧基-吡啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羥基甲基-1-甲基-哌啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙氧基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基甲基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶鎓；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-乙基-
啉-4-鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-二甲基胺基甲醯基-1-甲基-哌
-1-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基胺基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-
呾-3-基甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(3-甲基胺基甲醯基-丙基)-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基胺基磺醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲烷磺醯基-1-甲基-哌
-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4,4-二氟-1-甲基-哌啶鎓；甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-鎓(oxazepan-4-ium)；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲烷磺醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-哌啶-4-基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氫-哌喃-4-基)-銨；
溴化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；甲苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；溴化苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；苯磺酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟
甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；乙烷磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羥基-吡啶鎓；甲烷磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；氯化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨；苯磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；乙烷磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}乙基)-三甲基-2-羥基-銨；甲烷磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}乙
基)-三甲基-銨；氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}乙基)-三甲基-銨；及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之化合物的治療用途係有關於已知部分地係由人類嗜中性細胞彈性蛋白酶媒介的任何疾病。舉例言之，本發明之化合物可有利地用於慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、支氣管擴張症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、肺炎及肺纖維化的治療。
本發明之化合物係有用於發炎性呼吸病症之治療，例如氣喘(輕度、中度或重度)、類固醇抗性氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、肺氣腫、肺栓塞、肺炎、肺肉樣瘤病、肺氣腫、塵肺病、肺纖維化、肺高壓、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、慢性支氣管炎、結核病、麴菌病及其它真菌感染、過敏性肺炎、肺血管的血管性及血栓性病症、止咳活性包括與呼吸道的發炎性及分泌性病況相聯結的慢性咳嗽的治療、因呼吸融合病毒、流感病毒、冠狀病毒(含重度急性呼吸症候群，SARS)及腺病毒引發的感染、支氣管擴張症及肺癌。
本發明也係有關於包含本發明之化合物作為活性成分的醫藥配方。其它化合物可與本發明之化合物組合用於肺發炎疾病之預防及治療。因此，本發明也係有關於包含治療上有效量之本發明之化合物及一或多個治療劑用於預防及治療肺發炎疾病之醫藥組成物。
用於本發明化合物之組合治療的合宜治療劑包括：(1)
皮質類固醇，例如布迪松奈(budesonide)、貝克羅美沙松(beclomethasone)、貝克羅美沙松(例如呈一丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼松萊(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)(例如呈丙酸酯或糠酸酯)、席克松奈(ciclesonide)、摩美沙松(mometasone)(例如呈糠酸酯)、摩美沙松迪松奈(desonide)、羅氟波奈(rofleponide)、皮質酮(hydrocortisone)、強體松(prednisone)、強體松龍(prednisolone)、甲基強體松龍、納氟寇特(naflocort)、德氟寇特(deflazacort)、乙酸鹵強松(halopredone)、氟喜諾龍(fluocinolone)丙酮化物、氟喜諾奈(fluocinonide)、克羅克龍(clocortolone)、替強丹(tipredane)、強卡貝(prednicarbate)、二丙酸亞克美沙松(alclometasone)、鹵美沙松(halometasone)、里米索龍(rimexolone)、丙酸迪普東(deprodone)、崔安席龍(triamcinolone)、貝它美沙松(betametasone)、氟卓可松(fludrocoritisone)、去羥皮質酮(desoxycorticosterone)、羅氟波奈、二氯乙酸伊替強諾(etiprednol)等。類固醇藥可額外地包括於臨床或臨床前期發展用於呼吸疾病的類固醇，諸如GW-685698、GW-799943、GSK 870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、NO-德莎美沙松(dexamethasone)、PL-2146、NS-126(前名ST126)。類固醇藥可額外地包括具有較低副作用數據的正在發展中的下一代分子，諸如選擇性糖皮質激素受體致效劑(SEGRA)包括ZK-216348及AZD5423；(2)β2-腎上腺素受體致效劑，諸如亞布特羅(albuterol)、邦布特羅(bambuterol)、特布它林(terbutaline)、芬諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、反丁烯二酸福莫特羅、薩米特羅(salmeterol)、羥萘甲酸薩米特羅、雅福莫特羅(arformoterol)、酒石酸雅福莫特羅、印卡特羅(indacaterol)(QAB-149)、卡莫特羅(carmoterol)、BI 1744 CL、GSK159797(米維特羅(milveterol))、GSK59790、
GSK159802、GSK642444(維蘭特羅(vilanterol))、GSK678007、GSK96108、朗布特羅(clebuterol)、普卡特羅(procaterol)、比妥特羅(bitolterol)、LAS100977(阿比羅(abediterol))、BI1744CL(奧拉特羅(olodaterol))及布莎特羅(brodxaterol)；(3)白三烯調節劑，例如蒙盧卡特(montelukast)、查盧卡特(zafirlukast)、或普盧卡特(pranlukast)；(4)抗膽鹼激性劑，例如選擇性蕈毒鹼-3(M3)受體拮抗劑，諸如溴化伊帕托品(ipratropium)、替歐托品(tiotropium)、溴化替歐托品(適喘(Spiriva®))、溴化糖派隆(glycopyrronium)、溴化亞克定(aclidinium)、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK 573719(幽米克定(umeclidinium)、LAS35201、QAT370及溴化氧托品(oxytropium)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑，例如羅氟米拉(roflumilast)、喜羅米拉(cilomilast)或茶鹼；(6)止咳劑，諸如可待因或美沙芬(dextramorphan)；及(7)非類固醇消炎藥(NSAID)，例如伊布普芬(ibuprofen)或酮普芬(ketoprofen)；(8)化痰劑，例如N-乙醯半胱胺酸或福多史丹(fudostein)；(9)祛痰劑/黏液動力調節劑，例如安布索(ambroxol)、高張溶液(例如鹽水或甘露糖醇)或界面活性劑；(10)胜肽黏液溶解劑，例如重組人類去羥核糖酶I(多尼脢(dornase)-α及rhDNase)或螺殺菌素(helicidin)；(11)抗生素，例如亞奇黴素(azithromycin)、妥布黴素(tobramycin)及亞崔南(aztreonam)；及(12)p38有絲分裂原活化蛋白質(MAP)激酶抑制劑，諸如GSK 856553及GSK 681323；(12)雅努斯激酶(JAK)抑制劑諸如CP-690550或GLPG0634；(13)脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑諸如R406、R343或PRT062607；(14)磷脂基肌糖醇3-激酶(PI3K)之δ及/或γ抑制劑；(15)抗反轉錄病毒劑諸如利巴威林(ribavirin)、查那米維(zanzmivir)或拉尼米維(laninamivir)；(16)PPAR-γ致效劑諸如皮葛塔宗(pioglitazone)及羅葛塔宗(rosiglitazone)。
於一個態樣中，本發明提供吸入性投予本發明之化合物組合其它抗發炎藥及支氣管擴張劑藥組合(亦即三重組合產品)，包括但非僅限於羥萘甲酸薩米特羅/丙酸氟替卡松(愛維/輔舒同(Advair/Seretide®))、維蘭特羅/糠酸氟替卡松(BREO ELLIPTATM)、反丁烯二酸福莫特羅/布迪松奈(吸必闊(Symbicort ®))、反丁烯二酸福莫特羅/糠酸摩美沙松、反丁烯二酸福莫特羅/二丙酸貝克羅美沙松(福斯特(Foster®))、反丁烯二酸福莫特羅/丙酸氟替卡松(氟替風(FlutiForm®))、印卡特羅/糠酸摩美沙松、印卡特羅/QAE-397、GSK159797/GSK 685698、GSK159802/GSK 685698、GSK642444/GSK 685698、反丁烯二酸福莫特羅/席克松奈、酒石酸雅福莫特羅/席克松奈。
於另一態樣中，本發明提供吸入性投予本發明之化合物組合其它支氣管擴張劑藥組合，特別β2致效劑/M3拮抗劑組合(亦即三重組合產品)，包括但非僅限於羥萘甲酸薩米特羅/溴化替歐托品、反丁烯二酸福莫特羅/溴化替歐托品、反丁烯二酸福莫特羅/糖吡咯酸(PT003)、BI 1744 CL/溴化替歐托品、印卡特羅/NVA237、印卡特羅/QAT-370、福莫特羅/LAS34273、幽米克定/維蘭特羅(阿尼奧羅(AnoroTM))、GSK159797/GSK 573719、GSK159802/GSK 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK 233705、GSK642444/GSK 233705。
第一活性成分對第二活性成分之重量比可改變且將取決於各個成分之有效劑量。通常將使用各自的有效劑量。
本發明之化合物的預防劑量或治療劑量的幅值當然將隨欲治療的病況嚴重程度本質及特定化合物及其投藥途徑而異，且通常將依製藥業界要求以臨床試驗決定。也將根據個別病人的年齡、體
重及反應而改變。一般而言，每日劑量範圍將落入於每千克體重哺乳動物約0.001毫克至約100毫克之範圍，較佳地0.01毫克至約50毫克/千克，及最佳地0.1至10毫克/千克以單劑或平分多劑投予。另一方面，某些情況下可能需要使用超出此等極限的劑量。
本發明之另一態樣提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。如於醫藥組成物中「組成物」該詞意圖涵蓋包含活性成分及惰性成分(醫藥上可接受之賦形劑)其組成載劑，及從任二或多種成分的組合、錯合或聚集，或從該等成分中之一或多者的解離，或從該等成分中之一或多者的其它類型的反應或交互作用直接或間接所得任何產物的一種產品。因此，本發明之醫藥組成物涵蓋經由混合本發明化合物、額外活性成分及醫藥上可接受之賦形劑所製成的任何組成物。
本發明之醫藥組成物包含本發明之化合物作為活性成分或其醫藥上可接受之鹽，及也可含有醫藥上可接受之載劑及選擇性地其它治療成分。「醫藥上可接受之鹽」一詞係指從醫藥上可接受之無毒性鹼或酸包括無機鹼或無機酸及有機鹼或有機酸所製成的鹽。
任何適當投予途徑皆可採用以對哺乳動物特別人類投予有效劑量之本發明化合物。於治療用途中，活性化合物可藉任一種方便、適合或有效的途徑投予。合宜投予途徑為已知及包括經口、經靜脈、經直腸、經腸道外、經局部、經眼、經鼻、經頰及經肺(藉吸入)。
適用於藉吸入投予的組成物為已知，且包括用在此等組成物之已知載劑及/或稀釋劑。組成物可含有0.01-99%重量比活性化合物。較佳地，單位劑量包含1微克至10毫克含量之活性化合物。
最適合的劑量位準可藉任一種已知之合宜方法決定。但
須瞭解任何特定病人之特定用量將取決於多項因素，包括所使用的特定化合物活性、病人年齡、體重、飲食、一般健康狀況及性別、投予時間、投予途徑、排泄速率、任何其它藥物的使用及預治療的病情之嚴重程度。
用於藉吸入投藥，活性化合物較佳係呈微粒形式。可藉多項技術製備，包括噴乾、凍乾及微粉化。
舉例言之，本發明之組成物可製備成從霧化劑遞送的懸浮液劑或呈於液體推進劑例如用於加壓定量劑量吸入器(PMDI)的噴霧劑。適用於PMDI之推進劑為熟諳技藝人士所已知，及包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CC12F2)及HFA-152(CH4F2及異丁烷)。
於本發明之較佳具體例中，本發明之組成物係呈乾粉形式用於使用乾粉吸入器(DPI)遞送。已知多種類型的DPI。
用於藉投藥遞送的微粒劑可與輔劑遞送及釋放之賦形劑一起調配。例如，於乾粉配方中，微粒劑可與輔助從DPI流入肺臟的大型載劑粒子一起調配。合宜載劑粒子為已知，及包括乳糖粒子；其具有大於90微米之中數氣體動力學直徑。
以氣溶膠為基礎的配方為例，較佳組成物為：
本發明化合物可組合用於本發明化合物為有用的疾病或病況之治療/預防/抑制或改善的其它藥物一起組合。此等其它藥物可藉常用途徑及常用量投予，因此與本發明化合物同時地或循序地投
予。當本發明化合物係與一或多種其它藥物同時投予時，以除了本發明化合物之外，含有此等其它藥物之醫藥組成物為佳。因此，本發明之醫藥組成物包括除了本發明化合物之外也含有一或多種其它活性成分之醫藥組成物。
本發明之藥劑可以吸入形式投予。氣溶膠的產生可使用例如加壓驅動噴射霧化器或超音波霧化器，較佳使用推進劑驅動定量噴霧劑或不含推進劑而從例如吸入膠囊劑或其它「乾粉」遞送系統投予微粉化活性化合物進行。
取決於所使用的吸入器系統，活性化合物可如所描述定量。除了活性化合物之外，投藥形式可額外含有賦形劑諸如推進劑(例如芙力真(Frigen)以定量噴霧劑為例)、界面活性物質、乳化劑、安定劑、保藏劑、矯味劑、填充劑(例如乳糖以粉末吸入劑為例)或若屬適當，進一步活性化合物。
用於吸入目的，可利用多種系統藉此可使用適合該病人的吸入技術而產生及投予具有最佳粒徑的噴霧劑。除了使用配接器(間隔器、擴大器)及梨狀容器(例如內布雷特(Nebulator®)、法盧麥提(Volumatic®))、及發射噴霧的自動化裝置(自動吸入器(Autohaler®)用於定量噴霧劑，特別於粉末吸入器之情況下，可利用多項技術(例如迪斯哈勒(Diskhaler®)、羅塔迪斯(Rotadisk®)、妥布哈勒(Turbohaler®)或例如EP-A-0505321描述的吸入器)。
合成方法
於本發明之一個態樣中，根據如下反應式A報告的概略合成途徑，提供一種製備本發明(Ia)化合物，亦即式(I)化合物，其中R1為氫及R3為-COXR4，及式(Ib)本發明化合物亦即式(I)化合物其中R1非
為氫及R3為-COXR4之方法。
式(IV)化合物經由與鹼諸如三乙基胺存在下，於溶劑諸如THF於0℃至回流之溫度與氯甲酸乙酯(或焦碳酸乙酯)反應而從式(III)化合物製備。式(IV)化合物經由於合宜溶劑內加熱可變換成為式(Ia)化合物。合宜條件包括使用溶劑諸如IMS及使用微波照射於高達150℃溫度加熱或於溶劑諸如正丁醇之習知回流加熱。如前文定義之式(Ia)化合物可經由於溶劑諸如DMF，於鹼諸如碳酸銫存在下，於室溫至100℃之溫度與式R1-X’之烷基鹵(VI)其中X’為合宜離去基(X’=Cl、Br、I、甲苯磺酸根等)反應而轉換成如前文定義之式(Ib)化合物。另外，經由與式R1OH醇(VII)之光延(Mitsunobu)反應可達成變換。典型採用此反應劑為三苯基膦及DIAD於溶劑諸如THF。
式(III)化合物其中R4為(C1-C6)烷基，可根據如下反應式B製備：
式(V)化合物可與苄醛諸如3-溴-4-甲醯基-苄腈及乙醯乙酸酯諸如乙醯乙酸乙酯，於酸諸如TMS-三聚磷酸酯存在下，於溶劑諸如THF於室溫至回流溫度反應獲得式(VIII)化合物，其中R4為(C1-C6)烷基及其它基團係如式(I)化合物定義。式(III)化合物可經由與氧化劑諸如脲過氧化氫接著與肼水合物於IMS原位處理而從式(VIII)化合物製備。
此外，式(I)’化合物其為如前文定義之式(I)化合物於該處碳(1)之絕對組態顯示如下可根據反應式C製備。
反應式C
式(II)化合物經由使用反應式B中對式(V)化合物變換成式(VIII)化合物所描述的類似方法與3-溴-4-甲醯基-苯甲酸反應可得之式(V)化合物。式(II)’化合物其為式(II)化合物其中於立體中心(1)的絕對組態係如反應式C報告，可得自式(II)化合物，其獲得方式係經由與合宜對掌胺諸如(+)-金雞納鹼於適當溶劑諸如二
形成對掌非對映異構鹽，接著使用酸諸如鹽酸處理鹽而獲得式(II)’之對映純質化合物。式(VIII)’化合物其為式(VIII)化合物其中於立體中心(1)之絕對組態係報告於反應式C，可從式(II)’化合物製備，其製備方式係經由於偶合劑諸如甲醯基二咪唑存在下，於溶劑諸如THF於0℃至室溫之溫度與水性氨反應而獲得中間產物第一醯胺。醯胺變換成為式(VIII)’化合物可使用脫水劑進行。合宜條件包括於0℃至室溫之溫度使用溶劑諸如DMF及脫水劑諸如磷醯氯。
式(Ia)’及(Ib)’化合物其為如前文定義之式(Ib)及(Ia)化合
物，其中碳(1)之絕對組態係如反應式C(方法A)顯示，可使用於反應式B及A中針對式(VIII)化合物變換成式(Ia)及(Ib)化合物所描述的類似方法而得自式(VIII)’化合物。另外，式(Ia)’及(Ib)’化合物其為如前文定義之式(Ib)及(Ia)化合物及其中碳(1)之絕對組態係如反應式C顯示也可使用方法B而得自式(VIII)’化合物；其中式(VIII)’化合物可與含氯甲醯基/釋放氯甲醯基化合物諸如光氣或三光氣及無水肼於鹼諸如2,6-二甲吡啶存在下，於溶劑諸如二氯甲烷於-5-5℃溫度反應獲得式(Ia)’化合物，其中R4為(C1-C6)烷基及其它基團係如式(I)化合物之定義。
熟諳技藝人士將瞭解經由選擇適當對掌胺及其絕對組態，可獲得式(II)”、(VIII)”、(Ib)”及(Ia)”衍生物[其分別為式(II)、(VIII)、(Ib)及(Ia)化合物其中於立體中心(1)之絕對組態係與反應式C報告組態相反]。
當適當時，熟諳技藝人士可將合宜變化導入於實驗中特別描述的條件以調整合成途徑適應額外本發明化合物之提供。此等變化可包括但非僅限於使用合宜起始物料產生不同化合物，改變反應溶劑及反應溫度，使用類似化學角色置換反應物，導入及去除對反應條件及反應劑敏感的官能基之保護階段/脫保護階段，以及導入或去除針對該化學骨架之進一步官能化之特定合成步驟。
實施例中，可使用及描述及報告的方法不應視為限制可用於製備本發明化合物之合成方法之範圍。
用作為起始物料或中間產物之化合物可為市售，其製備可特別描述於參考文獻或可根據參考文獻中可使用之方法及熟諳技藝人士眾所周知的方法製備。
所描述的方法由於可容許透過熟諳技藝人士已知之任
何適當變化適當調整，以獲得任一種期望的本發明化合物，因而特別優異。此等變化法也係涵蓋於本發明之範圍內。
由前文全部揭示，熟諳技藝人士將瞭解任何所述基團可就此存在或以任何適當保護形式存在。更明確言之，存在於中間產物及實施例中之官能基以及可產生非期望之副反應及副產物之官能基在進行烷化、醯化、偶合或黃化反應之前需經適當保護。同理，當該等反應完成後可接著為該等保護基之隨後脫保護。
於本發明中，除非另行指示，否則「保護基」一詞指示適用於保有其所結合的該基團之官能的保護基。典型地，保護基係用以保有胺基、羥基或羧基官能。如此合宜保護基包括例如苄基、苄氧基甲醯基、第三丁氧基甲醯基、烷基酯或苄基酯等，其為熟諳技藝人士眾所周知[通用參考T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同理，任何該等基團例如包括甲醯基、羥基或胺基之選擇性保護及選擇性脫保護可依據有機合成化學常用的極為眾所周知之方法完成。
式(I)化合物之選擇性鹽形成可藉將自由態酸基或胺基中之任一者轉換成相對應之醫藥上可接受之鹽進行。此種情況下，採用於本發明化合物之選擇性鹽化之操作條件全部皆係落入於熟諳技藝人士之知識範圍。
式(I)化合物之非對映異構物(若有)可根據技藝界眾所周知之方法獲得，諸如藉製備性HPLC或藉層析純化。式(I)化合物之外消旋混合物也可使用製備性HPLC及具有對掌性靜相的管柱分離，或使用技藝界眾所周知之方法進行光學分割而獲得個別的對映異構物。此
外，對掌中間產物可經光學分割及用以製備本發明之對掌化合物。
由全部前文說明，熟諳技藝人士顯然易知，前述任何方法及用於製備合宜本發明化合物之其任一種變化法皆可經方便地修正因而調整反應條件適合特定需求，例如視情況而定藉選擇適當縮合劑、溶劑及保護基。
式(XII)化合物其中R3為-COXR4基，R1係如前文定義，A、B及D為CH及R2為溴或選自於Cl、I、OTf組群之其它適當活化基團(但非排它性)可依據後文報告之反應式D而從式(IX)化合物製備：
使用強路易士酸諸如三溴化硼於溶劑諸如DCM於-78℃之室溫之溫度處理式(IX)化合物，接著以水或甲醇淬熄可提供式(X)化合物。
熟諳技藝人士顯然易知，可涵蓋其它適當保護基策略，酸(X)表示用於進一步官能化以及用於式(XII)化合物之製備之各種中間產物。
實際上需強調如熟諳技藝人士瞭解，多種後文描述之合成途徑，始於式(IX)化合物(亦即於反應式F、G及H中)也可應用至式(X)及(XII)化合物以獲得額外式(I)、(Ia)及(Ib)化合物。
舉例言之，如前文定義，藉將式(X)化合物適當衍生為式
(XI)化合物其中R1為氫，可獲得相對應之式(XII)化合物其中R1非為氫。使用反應式A中針對式(Ia)化合物變換為式(Ib)化合物所描述之方法，可從式(X)化合物獲得式(XI)化合物。
式(XII)化合物可得自式(XI)化合物，其獲得方式係經由於偶合劑諸如HATU存在下，於溶劑諸如DMF於鹼諸如三乙基胺存在下於室溫至80℃之溫度，與醇或胺XHR4諸如氨或2-甲氧基-乙醇反應製備。反應式D所顯示之合成途徑可有利於稍後階段導入-XR4取代基。
式(XIV)及(XV)化合物亦即其中R3為-CN基之式(XII)化合物可依據反應式E而從式(X)化合物製備。式(XIII)化合物其為式(XII)化合物其中R1為H及XR4為NH2，可經由於偶合劑諸如HATU存在下，於溶劑諸如DMF於鹼諸如三乙基胺存在下，於室溫至80℃之溫度與氨反應製備。
式(XIV)化合物可經由於溶劑諸如THF於室溫至回流溫度與脫水劑諸如柏格(Burgess)試劑反應而從式(XIII)化合物製備。式(XV)化合物可得自於使用描述於反應式A中針對式(Ia)化合物轉換成式(Ib)化合物之方法之式(XIV)化合物。
然後熟諳技藝人士顯然易知，經由調整後文於反應式F或G中描述的合成途徑及始於式(XIV)或(XV)化合物，可製備式(Im)化合物，亦即式(I)化合物其中R3為氰基。
式(Ic)、(Id)、(Ie)及(If)化合物亦即式(I)化合物其中R3為-COXR4基，X為氧、R4為甲基、R1係如前文定義，A、B及D為CH及R2分別為如前文反應式F中報告，其中Ry依據對式(I)化合物之描述可具有不同意義，可根據如下報告之反應式F而從式(IX)化合物製備。
式(IX)化合物變換成式(Ic)化合物可經由於催化混合物諸如貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)及碘化銅(I)與鹼諸如三乙基胺存在下，於溶劑諸如DMF於至多120℃之溫度，典型地使用微波照射，與合宜地未經取代的乙醯化合物(XVI)反應達成。式(Id)化合物可經由使用催化劑諸如Pd/C於溶劑諸如IMS藉氫化而從式(Ic)化合物製備。
此外，式(Ie)及(If)化合物可分別地使用反應式A中針對式(Ia)化合物變換為式(Ib)化合物所描述之方法而得自式(Ic)及(Id)化合物。
式(Ig)化合物亦即式(I)化合物其中R3為-COXR4基，R1係如前文定義，X為氧，R4為甲基，A、B及D為CH及R2為亞甲基鏈接的第三胺NR18R19或第四胺NR22R23R24可依據如下反應式G而從式(IX)化合物製備：
式(IX)化合物變換成式(XVII)化合物可經由於催化劑諸如肆(三苯基膦)鈀(0)存在下，於溶劑諸如二
或DMF，於至多150℃之溫度典型地使用微波照射與合宜親核基團諸如乙烯基三丁基錫烷反應達成。遵照二步驟程序，始於使用催化劑諸如鋨酸鉀二水合物使用共-氧化劑諸如N-甲基
啉-N-氧化物，於溶劑混合物諸如丙酮/水於室溫進行氧化，可從式(XVII)化合物製備式(XVIII)化合物。使用合宜反應劑諸如過碘酸鈉於適當溶劑混合物諸如THF/水，如此於裂解中間產物二醇後獲得式(XVIII)化合物。式(XIX)化合物經由典型地使用還原劑諸如硼氫化鈉於溶劑諸如MeOH藉還原可得自式(XVIII)化合物。經由
溴化式(XX)化合物可得自式(XIX)化合物。合宜條件涉及使用適當溴化劑諸如四溴化碳與三苯基膦於溶劑諸如二氯甲烷於0℃至室溫之溫度反應。式(XX)化合物轉換成式(Ig)之第三胺或第四胺可經由於適當溶劑諸如THF或MeCN分別地與合宜式NHR18R19第二胺或式NR22R23R24第三胺反應達成。另外，式(Ig)第四胺可循序地得自式(Ig)第三胺，接著與合宜親電子基團諸如甲基溴於合宜溶劑諸如MeCN於室溫反應獲得。此外，式(XX)化合物轉換成為式(Ig)吡啶鎓化合物可經由與經合宜取代之含吡啶化合物，吡啶(R38)反應達成。
熟諳技藝人士顯然易知醛(XVIII)表示進一步官能化以及用於製備式(Ig)化合物之各種中間產物。
式(Ih)化合物亦即式(I)化合物其中R3為-COXR4基，R1係如前文定義，A、B及D為CH，X為氧，R4為甲基，及R2為如反應式H中報告之醯胺鏈接基，其中根據對式(I)化合物所述Rx具有不同定義，可根據如下反應式H從式(XVIII)化合物製備：
使用合宜氧化劑諸如亞氯酸鈉及合宜共還原劑諸如2-甲基-2-丁烯於適當溶劑混合物諸如第三丁醇/水及使用合宜鹼諸如磷酸二氫鈉於室溫，可從式(XVIII)化合物製備式(XXI)化合物。典型地，式(Ih)化合物其中R1=H可得自式(XXI)化合物，獲得方式係經由於偶合劑
諸如HATU存在下，於溶劑諸如DMF於鹼諸如三乙基胺存在下，於室溫至80℃之溫度與胺(XXII)反應。
此外，使用於反應式A中對式(Ia)化合物變換成式(Ib)化合物描述之方法，式(Ig)及(Ih)化合物其中R1≠H可得自式(Ig)及(Ih)化合物其中R1=H。熟諳技藝人士顯然易知，於R1預期涵蓋適當保護基策略，於本發明(Ig)及(Ih)化合物合成之任何中間步驟可能結合R1(於該處R1≠H)。
式(XXVI)化合物可依據反應式J得自式(IX)化合物。式(XXIV)化合物可使用海克(Heck)偶合化學製備，其製備方法係於適當催化劑/配體系統諸如荷曼貝樂(Herrmann-Beller)催化劑/三丁基膦四氟硼酸酯存在下，於溶劑諸如四乙二醇或二甲氧基乙烷於鹼諸如五甲基哌啶存在下，於室溫至160℃之溫度與經適當取代之乙烯基化合物(XXIII)反應。遵照水解及還原步驟，使用酸諸如三氟乙酸於溶劑如DCM於-10℃獲得中間產物醛，及還原劑諸如硼氫化鈉於溶劑諸如MeOH於0℃至室溫獲得式(XXV)化合物，可從式(XXIV)化合物製備式(XXV)化合物。使用四溴化碳/三苯基膦之混合物於溶劑諸如DCM於0℃至50℃之溫度可從式(XXV)化合物製備式(XXVI)化合物。
式(Ij)、(Ik)或(Im)化合物亦即式(I)化合物於該處R2為
(C1-C4)伸烷基N+R22R23R24、(C1-C4)伸烷基NR18R19、[CH2]yG[CH2]jCH2-N+吡啶鎓(R38)基作為取代基可根據反應式K製備。同理，式(Ij)、(Ik)或(Im)化合物亦即式(I)化合物於該處R2係定義為炔-Ry基或C(O)NHCH2Rx基可根據反應式K製備。式(Ij)、(Ik)或(Im)化合物也可類似地製備自式(XXVII)化合物。
式(Ij)化合物可經由適當第三胺R22R23R24N諸如三甲基胺或二甲基哌
與式(XXVII)化合物其中X’於適當離去基(X’=Cl、Br、I、甲苯磺酸根等)及-CH2R基表示式(Ij)化合物藉(C1-C4)伸烷基N+R22R23R24基取代剩餘部分進行烷化反應直接獲得。典型條件涉及使用微波照射於溶劑諸如乙醇或THF於60℃至150℃升高之溫度加熱第三胺。
另外，式(XXVII)化合物變換成式(Ij)化合物可透過第三胺(Ik)於該處R18及R19≠H達成。式(Ik)化合物之第三胺可經由與第二胺R19R18NH反應而從式(XXVII)化合物製備。典型反應條件包括於溶劑諸如DMF於室溫使用鹼諸如碳酸銫或碳酸鉀。式(Ik)化合物於該處R18及R19≠H轉換成式(Ij)化合物可使用甲基化劑諸如甲基溴、甲基碘或苯磺酸甲酯獲得。典型反應條件包含使用溶劑如MeCN或丙酮於室溫至60℃
之溫度於習知加熱或微波加熱下完成。
此外，式(Ik)第一及第二胺化合物可經由與氨或適當第一胺R18NH2分別反應獲得第一胺或第二胺而從式(XXVII)化合物製備。
式(Im)化合物可直接地經由適當含吡啶化合物諸如吡啶與式(XXVII)化合物之烷化反應獲得，其中X’為適當離去基(X’=Cl、Br、I、甲苯磺酸根等)及-CH2R基表示式(Im)化合物藉[CH2]yG[CH2]jCH2-N+吡啶鎓(R38)基取代剩餘部分。典型條件涉及式(XXVII)化合物與吡啶於溶劑如MeCN或THF於50℃至100℃之溫度使用微波照射加熱。
式(Ij)、(Ik)或(Im)化合物亦即式(I)化合物其結合如對(C1-C4)伸烷基N+R22R23R24、(C1-C4)伸烷基NR18R19基或[CH2]yG[CH2]jCH2-N+吡啶鎓(R38)基所定義的Ry或Rx基(參考反應式F/H)作為取代基，也可根據反應式K而從式(XXVI)化合物製備。
通用實驗細節
除非另行載明否則反應不必於惰性環境下進行，及全部溶劑及市售試劑皆如原狀使用。
藉層析術純化係指使用CombiFlash® Companion純化系統或Biotage SP1純化系統純化。於該處產物係使用Isolute® SPE Si II卡匣純化，「ISolute SPE Si卡匣」係指含有平均50微米粒徑及標稱60埃孔隙度的不規則顆粒之未經連結活化二氧化矽的預填充聚丙烯管柱。含有所需產物(藉TLC及/或LC-MS分析識別)之洗提分經匯集，有機部分藉蒸發去除，及其餘水性部分經凍乾獲得終產物。當使用薄層層析術(TLC)時，係指使用平板之二氧化矽凝膠TLC，典型地3x6厘米二氧化矽凝膠於鋁箔平板上使用螢光指示劑(254奈米)(亦即Fluka 60778。微
波實驗係使用Biotage Initiator 60TM進行，該儀器使用單模共振器及動態場調節。可達成40-250℃之溫度，及可達成高達30巴之壓力。
NMR光譜係於Varian Unity Inova 400光譜儀上使用5毫米反檢測三重共振探針於400MHz操作獲得，或於Bruker Avance DRX 400光譜儀使用5毫米反檢測三重共振TXI探針於400MHz操作獲得，或於布魯克雅凡斯DPX 300光譜儀使用標準5毫米雙頻探針於300MHz操作獲得。移位係以相對於四甲基矽烷的ppm表示。
化合物名稱係使用於MDL ISISTM/Draw 2.5 SP2軟體使用Autonom 2000特徵產生。
製備性HPLC條件
HPLC系統1
C18-反相加端帽管柱(250 x 21.2毫米Gemini管柱具5微米粒徑)，使用A：水；B：MeCN(添加0.1%甲酸)之梯度以典型18毫升/分鐘流速及1%/分鐘梯度增高於B洗提。UV檢測於254奈米。
HPLC系統2
C18-反相加端帽管柱(250 x 21.2毫米Gemini管柱具5微米粒徑)，使用A：水；B：甲醇(添加0.1%甲酸)之梯度以典型13毫升/分鐘流速及1%/分鐘梯度增高於B洗提。UV檢測於254奈米。
分析LC-MS條件
LC-MS方法1
Waters ZQ四極質譜儀具有C18-反相管柱(30 x 4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。梯度：梯度-時間 流速(毫升/分鐘) %A %B
檢測-MS，ELS，UV(使用線上HP1100 PDA檢測器將200微升/分鐘分裂成ESI源)
MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)
LC-MS方法2
Waters Micromass ZMD四極質譜儀具有C18-反相管柱(30x4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS，ELS，UV(使用線上UV檢測器將100微升分裂成MS)
MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)
LC-MS方法3
Waters Micromass ZQ2000質譜儀使用C18-反相管柱(100 x 2.1毫米Acquity BEH具有1.7微米粒徑)維持於40℃，使用A：水+0.1%
甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。另外，當載明時，使用C18-反相(100 x 2.1毫米Acquity UPLC BEH屏蔽1.7微米粒徑)管柱。
梯度：
檢測-MS，UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(正離子/負離子)。
LC-MS方法4
Waters Platform LC四極質譜儀具有C18-反相管柱(30 x 4.6毫米Phonomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS，ELS，UV(使用線上HP1100 DAD檢測器將200微升/分鐘分裂成ESI源)
MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)
LC-MS方法5
Waters VG Platform II四極光譜儀具有C18-反相管柱(30 x 4.6毫米Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：MeCN+0.1%甲酸洗提。
梯度：
檢測-MS，ELS，UV(使用線上HP1050 DAD檢測器將200微升/分鐘分裂成ESI源)
MS離子化方法-電噴灑(正離子及負離子)
MDAP系統：儀器：Agilent 1260 infinity純化系統。Agilent 6100系列單一四極LC/MS
管柱：XSELECT CSH Prep C18 5微米OBD，30x150毫米，室溫
動相A：0.1%水性甲酸
動相B：0.1%甲酸於乙腈
流速：60毫升/分鐘
梯度程式：10%-95%，22分鐘，取中於約略特定聚焦梯度20-60毫
克/毫升於DMSO(+選擇性甲酸及水)之溶液之樣本注入。
實驗章節使用的縮寫：
於後文程序中，部分起始物料以「中間產物號碼」或「實施例號碼」識別。此點僅係為了協助熟諳技藝的化學師。起始物料可
不必要從所述批次製備。
如熟諳技藝人士瞭解，當述及使用「相似的」或「類似的」程序時，此等程序可涉及微小變化，例如反應溫度、反應劑/溶劑用量、反應時間、後續處理條件或層析純化條件。
5-[4-氰基-2-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物1
4-(2-溴-4-氰基苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧酸甲酯
3-三氟甲基苯基硫脲(12.8g,87mmol)，2-溴-4-氰基苄醛(18.3g,87mmol)及乙醯乙酸甲酯(10.4mL，96mmol)於氮氣環境下溶解於THF(300mL)及然後添加磷酸三甲基矽烷基酯(18g)於THF(50mL)及該反應於75℃加熱。於17小時後讓反應混合物冷卻，傾倒至0.5M HCl
(600mL)上及攪拌30分鐘。該混合物萃取入EtOAc。有機相以水洗滌，然後以鹽水洗滌及於減壓下濃縮前脫水(硫酸鈉)。所得固體以乙醚(50mL)濕磨，過濾及收集固體獲得標題化合物呈白色固體(22.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=4.03min,m/z=432[M(79Br)+H]+
中間產物2
4-(2-溴-4-氰基苯基)-2-肼基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氫-嘧啶-5-羧酸甲酯
中間產物1(4.6g,9mmol)溶解於IMS(350mL)，添加脲過氧化氫(3.4g,36.2mmol)及該混合物於添加肼水合物(4.1mL，54.4mmol)之前於室溫攪拌2小時。混合物又於室溫攪拌2小時，過濾，及然後於減壓下將溶劑減少成小量體積。所得殘餘物分溶於乙酸乙酯及鹽水。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物直接用於次一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=2.49min,m/z=508[M(79Br)+H]+
中間產物3
4-(2-溴-4-氰基苯基)-2-(N’-乙氧基甲醯基-肼基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氫-嘧啶-5-羧酸甲酯
中間產物2(約9mmol)於添加三乙基胺(1.7mL,12mmol)及氯甲酸乙酯(765微升(μl)，8mmol)之前於氮氣環境下及冷卻至-78℃溶解於DCM(40mL)。反應混合物於-78℃攪拌及許可以16小時時間緩慢溫熱至室溫及然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-50%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提獲得標題化合物呈黃色固體(2步驟共2g)。
LC-MS(方法2)：Rt=3.55min,m/z=580[M(79Br)+H]+
中間產物4
5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
途徑A
中間產物3(2g,3.5mmol)溶解於IMS(20mL)及使用微波照射於160℃加熱1小時。於減壓下去除溶劑及所得殘餘物以乙醚濕磨，過濾及收集固體獲得標題化合物呈白色固體(1.5g)。
LC-MS(方法3)：Rt=4.65min,m/z=534[M(79Br)+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.20(1H,s),8.18(1H,d,J=1.6Hz),8.09(1H,br s),7.93-7.75(5H,m),6.23(1H,d,J=1.2Hz),3.49(3H,s),2.13(3H,s).
途徑B
於氮氣下於0℃於中間產物1(75g,147mmol)溶解於無水DCM(1350mL)及2,6-二甲吡啶(51.3mL)內以攪拌分成數份添加三光氣(13.82g)。5分鐘後反應溫熱至20℃及攪拌25分鐘。反應混合物冷卻至10℃及透過套管添加至於冰浴中冷卻的無水肼(0.419莫耳(moles))於THF(400mL)及MeCN(380mL)之經攪拌之溶液內。又經5分鐘後，反應溫熱至20℃及於室溫攪拌2.25小時。以氮氣除氣的水(800mL)添加至該反應及有機層又以水(800mL)及然後以鹽水(500mL)洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發，及殘餘物再度溶解於甲苯(300mL)及再度於減壓下蒸發。殘餘物最後一次溶解於甲苯(500mL)及濃縮至約200g重量。所得溶液以乙醚(500mL)稀釋及任其結晶。藉過濾收集標題化合物獲得黃色固體(32.1g)。於減壓下收集母液，所得殘餘物溶解於DCM及任其結晶。收集固體獲得額外標題產物呈黃色固體(2.56g)。
LC-MS(710016978)：Rt=3.39min,m/z=533.9[M(79Br)+H]+
中間產物4a/4b
(R)及(S)5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
藉製備性HPLC層析術於對掌相[Daicel Chiralpak IC管柱(5微米，250毫米x10毫米，1% MeOH/DCM洗提劑，5毫升/分鐘流速，220奈米檢測)]上分離中間產物4之對映異構物(155mg，0.290mmol)獲得69mg(R)對映異構物(第一洗提且標示為4a)及71mg(S)對映異構物(第二洗提及標示為4b)。
5-[4-氰基-2-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(實施例1)
中間產物4(150mg,0.28mmol)，3-丁炔-1-醇(42mL,0.57mmol)，貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(15mg,0.021mmol)及碘化銅(1)(6mg,0.024mmol)溶解於DMF(1.5mL)及三乙基胺(1.5mL)及然後使用氮氣掃除5分鐘。然後反應混合物於120℃使用微波照射加熱1小時。然後反應混合物通過二氧化矽柱塞過濾及所得殘餘物藉反相HPLC(方法1)使用10-60%(+0.1%甲酸)MeCN於水之梯度純化獲得標題化合物呈灰白色固體(32mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=4.30min,m/z=524[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(1H,s),7.79(1H,d,J=8Hz),7.72-7.67(2H,m),7.60(1H,s),7.54(2H,dd,J=8,2Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),6.64(1H,s),3.87-3.77(2H,m),3.58(3H,s),2.76-2.63(2H,m),2.58(1H,s),2.24(3H,s).
5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯甲酸鹽
中間產物4(400mg,0.75mmol)，1-二甲基胺基-2-丙炔(160μL,1.5mmol)，貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(79mg,0.11mmol)及碘化銅(1)(43mg,0.23mmol)溶解於DMF(2.5mL)及三乙基胺(2.5mL)及然後使用氮氣掃除5分鐘。然後使用微波照射反應於125℃加熱50分鐘。反應混合物通過矽藻土柱塞過濾然後以乙酸乙酯稀釋。所得溶液以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。使用10-40% MeCN於水(+0.1%甲酸)之梯度藉反相HPLC(方法1)純化部分所得殘餘物(25mg)及獲得標題化合物呈灰白色固體(11mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.38min,m/z=537[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(1H,br s),8.28(1H,s),7.82-7.71(3H,m),7.64-7.58(3H,m),7.42(1H,d,J=8Hz),6.50(1H,s),3.84(1H,d,J=17Hz),3.76(1H,d,J=17Hz),3.60(3H,s),2.60(6H,s),2.26(3H,s).
5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物5
1-溴-3-甲烷磺醯基-丙烷
3-(甲基磺醯基)-1-丙醇(276mg,2mmol)溶解於DCM(10mL)及然後添加CBr4(730mg,2.2mmol)接著於氮氣環境下分成數份添加PPh3(580mg,2.2mmol)。所得溶液於室溫攪拌17小時。混合物分溶於DCM及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈無色油(297mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.63(2H,t,J=7Hz),3.25-3.20(2H,m),3.01(3H,s),2.27-2.19(2H,m).
5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
實施例2(34.5mg,0.06mmol)溶解於DMF(1mL)及然後添加碳酸銫(25mg,0.08mmol)及中間產物4(13mg,0.06mmol)。混合物於室溫攪拌16小時。混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，及水層以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-10%(2M NH3於MeOH)於DCM洗提獲得標題化合物呈白色固體(4mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.45min,m/z=657[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82-7.69(3H,m),7.63-7.58(3H,m),7.43(1H,d,J=8Hz),6.50(1H,s),3.74-3.59(2H,m),3.61(3H,s),3.55(2H,s),2.95-2.90(2H,m),2.80(3H,s),2.40(6H,s),2.24(3H,s),2.12-2.04(2H,m).
甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-間-甲苯基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨
實施例3(16mg,0.02mmol)溶解於30%甲基溴於MeCN溶液(1mL)及然後添加碳酸鉀(10mg)。混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物經過濾然後於減壓下蒸發。所得殘餘物使用10-40% MeCN於水(+0.1%甲酸)之梯度藉反相HPLC(方法1)純化及獲得標題化合物呈白色固體(11mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.45min,m/z=671[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.46(2H,s),8.16-8.15(1H,m),7.96-7.92(2H,m),7.89-7.82(2H,m),6.34(1H,s),4.78(1H,d,J=16Hz),4.72(1H,d,J=16Hz),3.64-3.56(2H,m),3.53(3H,s),3.27(9H,s),3.05-2.92(2H,m),2.88(3H,s),2.17(3H,s),1.86-1.77(2H,m).
5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
實施例2(35mg,0.06mmol)溶解於IMS(0.5mL)及然後添加至10%鈀/碳(約30mg)於IMS(0.5mL)之懸浮液。混合物於氫氣環境(氣球)下攪拌2小時及然後通過矽藻土(Celite©過濾及濾液於減壓下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-10%(2 M NH3於MeOH)於DCM洗提獲得標題化合物呈白色固體(6mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.43min,m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(1H,d,J=9Hz),7.72(1H,t,J=8Hz),7.64(1H,s),7.59(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,s),7.50(1H,dd,J=8,1Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),6.28(1H,s),3.59(3H,s),3.28-3.20(1H,m),3.07-2.99(1H,m),2.48(2H,t,J=7Hz),2.28(6H,s),2.24(3H,s),2.07-1.99(1H,m),1.94-1.85(1H,m).
5-(4-氰基-2-二甲基胺基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物6
5-(4-氰基-2-乙烯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物4(1.42g,2.66mmol)，三丁基乙烯基錫烷及鈀-肆(三苯基膦)溶解於二
(18mL)及數滴DMF，所得溶液以氮氣掃除5分鐘。然後反應混合物使用微波照射於150℃加熱1小時。反應混合物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-70%乙酸乙酯於環己烷洗提，
接著使用乙醚濕磨獲得標題化合物呈灰白色固體(1.02g)。
LC-MS(方法2)：Rt=3.52min,m/z=482[M+H]+
中間產物7
5-(4-氰基-2-甲醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物6(0.8g,1.66mmol)懸浮於丙酮(4.5mL)及水(0.5mL)。添加鋨酸鉀二水合物(31mg,0.08mmol)，接著添加NMO(0.39g,3.32mmol)及反應混合物於室溫激烈攪拌18小時。然後添加Na2S2O5(4g,21.06mmol)及反應以DCM稀釋及又攪拌20分鐘。所得混合物通過矽藻土過濾及然後於減壓下蒸發。所得殘餘物溶解於THF(8mL)及水(8mL)及然後於添加過碘酸鈉(0.71g,3.32mmol)之前冷卻至0℃。許可反應混合物溫熱至室溫及然後於以飽和水性碳酸氫鈉稀釋前攪拌三小時及然後以乙酸乙酯萃取。組合有機層以飽和水性碳酸氫鈉然後以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-70%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈桃紅色固
體(0.56g)。
LC-MS(方法1)：Rt=2.98min,m/z=484[M+H]+
中間產物8
5-(4-氰基-2-羥基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物7(273mg,0.57mmol)溶解於MeOH(5mL)及添加硼氫化鈉(26mg,0.68mmol)及反應於室溫攪拌2小時。該混合物於減壓下蒸發及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水及分離各相。有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物以乙醚濕磨，過濾及收集固體獲得標題化合物呈灰白色固體(184mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=3.24min,m/z=486[M+H]+
中間產物9
5-(2-溴甲基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物8(約0.1mmol)溶解於DCM(1mL)及該溶液冷卻至0℃。添加四溴化碳(40mg,0.12mmol)，接著添加三苯基膦(29mg,0.11mmol)及反應於室溫攪拌。5小時後，添加額外部分四溴化碳(53mg,0.16mmol)及三苯基膦(42mg,0.16mmol)及於室溫持續攪拌16小時。反應混合物以DCM稀釋及以水接著以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-80%乙酸乙酯於環己烷梯度洗提獲得標題化合物呈白色固體(19mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.12min,m/z=548[M+H]+
5-(4-氰基-2-二甲基胺基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(實施例6)
中間產物9(23mg,0.04mmol)溶解於THF(0.5mL)，添加2M二甲基胺於甲醇(0.5mL)及反應於室溫攪拌。2小時後，反應混合物經蒸發至乾及所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-5%(2M於NH3於MeOH)於DCM之梯度洗提獲得標題化合物呈白色固體(13mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.38min,m/z=5134[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(1H,s),7.82-7.81(2H,m),7.74(1H,t,J=8Hz),7.65(1H,s),7.60(1H,d,J=7Hz),7.55-7.52(1H,m),7.38(1H,d,J=8Hz),6.31(1H,s),4.16(1H,d,J=16Hz),3.86(1H,d,J=16Hz),3.61(3H,s),2.38(6H,s),2.26(3H,s).
溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨
中間產物9(17mg,0.03mmol)溶解於THF(2mL)及31%三乙基胺於乙醇(2mL)及該混合物於室溫攪拌72小時。於減壓下去除溶劑及所得殘餘物使用10-90% MeCN於水之梯度藉反相HPLC純化獲得標題化合物呈白色固體(6mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.28min,m/z=527[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.34(1H,s),8.11(2H,s),8.03(1H,dd,J=2及8Hz),7.95-7.79(4H,m),6.48(1H,s),5.13(1H,d,J=14Hz),4.98(1H,d,J=14Hz),3.52(3H,s),3.26(9H,s),2.07(3H,s).
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲醯基胺基}-乙基)-三甲基-銨
中間產物10
5-(2-羧基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物7(50mg,0.1mmol)溶解於第三丁醇(700μL)及水(170μL)，然後添加磷酸二氫鈉(14mg,0.1mmol)及2-甲基-2-丁烯(2M於THF，220μL，0.44mmol)，接著添加亞氯酸鈉(40mg,0.35mmol)及該混合物於室溫攪拌4小時。混合物以水性1M HCl酸化至pH 1，及然後以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發獲得標題化合物呈乳酪色泡沫體。
LC-MS(方法1)：Rt=2.77min,m/z=500[M+H]+
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲醯基胺基}-乙基)-三甲基-銨(實施例8)
中間產物10(0.1mmol)溶解於DMF(2mL)及添加二異丙基乙基胺(68μL,0.4mmol)，接著添加HATU(57mg,0.15mmol)。添加(2-胺基乙基)三甲基氯化銨氫氯酸鹽(22mg,0.12mmol)及該混合物於室溫攪拌16小時。該混合物分溶於乙酸乙酯及水。分離有機層及水層以乙酸乙酯萃取及組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。所得殘餘物藉反相HPLC純化使用10-90% MeCN於水(+0.1%甲酸)梯度獲得標題化合物之甲酸鹽呈白色固體。通過Amberlite IRA458氯化物樹脂洗提後，獲得標題化合物呈白色固體(14mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.28min,m/z=584[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.63(1H,s),9.48(1H,s),7.98-7.92(3H,m),7.88-7.80(4H,m),6.40(1H,m),3.87.3.71(2H,m),3.57(2H,t,J=7Hz),3.41(3H,s),3.17(9H,s),2.16(3H,s).
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨
標題化合物係使用實施例7之類似方法從中間產物4b(2.05g,3.81mmol)製備。於MDAP純化後，獲得標題化合物呈白色固體(107mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.28min,m/z=527[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.59(1H,s),8.42(1.6H,s,甲酸根)8.11(2H,m),8.04(1H,dd,J=1.7及8.3Hz),7.95-7.79(4H,m),6.49(1H,s),5.13(1H,d,J=14Hz),4.98(1H,d,J=14Hz),3.52(3H,s),3.26(9H,s),2.07(3H,s).
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲
酯
中間產物4b(500mg,0.94mmol)，1-二甲基胺基-2-丙炔(305μl,3.76mmol)，貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(65mg,0.093mmol)及碘化銅(I)(43mg,0.096mmol)溶解於二
(4mL)及三乙基胺(0.48mL)及使用氬氣掃除5分鐘。然後反應於120℃使用微波照射加熱30分鐘。該反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌，有機層經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，以0-5%(2M NH3於MeOH)於DCM洗提獲得標題化合物呈褐色膠狀物(159mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=2.48min,m/z=537[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.75(1H,br s),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.76(1H,d,J=1.6Hx),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.64(1H,bs),7.62-7.54(2H,m),7.42(1h,d,J=8.1Hz),6.48(1H,m),3.52(2H,m),3.60(3H,s),2.38(6H,s),2.24(3H,s).
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨
實施例10(41mg,0.076mmol)於MeCN(1mL)使用碘甲烷(24μL,0.385mmol)處理。20分鐘後反應於減壓下濃縮及殘餘物以乙醚音振處理，固體殘餘物藉過濾收集獲得標題化合物呈淡褐色固體(36
mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.47min,m/z=555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.24(1H,s),8.12(1H,s),7.95-7.89(2H,m),7.85-7.79(2H,m),7.71(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.66(1H,bd,J=8.1Hz),6.17(1H,s),3.52(3H,s),3.48(2H,t,J=8.5Hz),3.27(1H,m)3.13(9H,s),)2.97(1H,m)2.40(1H,m),2.20(1H,m)及2.15(3H,s).
途徑A
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
標題化合物係使用實施例5之類似方法從實施例10(120mg,0.223mmol)製備，但反應要求溫熱至50℃俾便滿意地進行。所得殘餘物藉層析術純化，以3-8%(2M NH3於MeOH)於DCM洗提獲得標題化合物呈褐色膠狀物(45mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.55min,m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(1H,d,J=9Hz),7.72(1H,t,J=8Hz),7.64(1H,s),7.59(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,s),7.50(1H,dd,J=8,1Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),6.28(1H,s),3.59(3H,s),3.28-3.20(1H,m),3.07-2.99(1H,m),2.48(2H,t,J=7Hz),2.28(6H,s),2.24(3H,s),2.07-1.99(1H,m),1.94-1.85(1H,m).
至實施例12之途徑B
中間產物11
(R)-5-[4-氰基-2-(3-側氧基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
四氟硼酸三-第三丁基鏻(163mg,0.56mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)於無水二
(20mL)之懸浮液使用氬氣除氣10分鐘。其中添加中間產物4b(5.0g,9.36mmol)於無水二
(30mL)之溶液，接著添加烯丙醇(2.55mL,37.43mmol)及N,N-二環己基甲基胺(4.01mL,18.72mmol)。所得混合物於60℃攪拌30分鐘然後冷卻，通過矽藻土過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈深黃色泡沫體，其未經進一步純化即供使用(287mg)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.32/3.49min,m/z=512[M+H]+
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(實施例12)
於粗產物中間產物11(4.79g,9.36mmol)於MeOH(80mL)於5℃之溶液內添加二甲基胺溶液(2M於甲醇，37.44mL,74.88mmol)添加氰基硼氫化鈉(647mg,10.30mmol)，氯化鋅(647mg,4.74mmol)及1M HCl(56mL,56.0mmol)。該混合物攪拌30分鐘及許可溫熱至室溫。然後所得混合物分溶於DCM及水及水層以DCM(x2)萃取及組合有機層經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物使用埃索陸SPE Si NH2卡匣藉層析術純化，以2-9%(2M NH3於MeOH)於DCM之梯度洗提。粗產物藉NH2卡匣進一步純化，以0-10% MeOH於EtOAc洗提獲得標題化合物呈乳酪色泡沫體(3.9g)。
LC-MS(方法4)：Rt=2.50min,m/z=541[M+H]+
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨
標題化合物係使用實施例11之類似方法從實施例12(41mg,0.076mmol)製備獲得標題化合物呈淡褐色固體(38mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.47min,m/z=555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.24(1H,s),8.12(1H,s),7.95-7.89(2H,m),7.85-7.79(2H,m),7.71(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.66(1H,bd,J=8.1Hz),6.17(1H,s),3.52(3H,s),3.48(2H,t,J=8.4Hz),3.27(1H,m)3.13(9H,s),2.97(1H,m)2.40(1H,m),2.20(1H,m)及2.15(3H,s).
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲烷磺醯基-丙基)-二甲基-銨
於實施例12(150mg,0.28mmol)於MeCN(2mL)之溶液內添加1-溴-3-甲烷磺醯基-丙烷(225mg,1.12mmol)。所得混合物使用微波照射於90℃加熱40分鐘。於減壓下去除溶劑及所得殘餘物藉反相層析術(MDAP)純化，獲得標題化合物呈灰白色固體(65mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.53min,m/z=661.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.44(1H,bs),8.46(1H,s),8.14(1H,s),7.97-7.91(2H,m),7.91-7.87(2H,m),7.73(1H,dd,J=1.6,8.2Hz),7.67(1H,bd,J=8.2Hz),6.20(1H,s),3.54(3H,s),3.52(2H,t,J=8.3Hz),3.45(2H,t,J=8.3Hz),3.36-3.20(4H,m),3.14(6H,s),3.07(3H,s),2.98(1H,m),2.42(1H,m),2.26-2.14(2H,m),2.17(3H,s)
下列實施例係使用實施例14之類似方法從實施例12及經適當取代之烷基鹵製備：
中間產物12
(R)-5-[4-氰基-2-(3-羥基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
於中間產物11(4.30mmol)於MeOH(40mL)於5℃之溶液內分成數份添加硼氫化鈉(163mg,4.30mmol)。該混合物攪拌30分鐘及許可溫熱至室溫。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於1N HCl及EtOAc。水層以乙酸乙酯萃取(2次)及組合有機萃取物經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，使用0-10% MeOH於DCM之梯度洗提獲得標題化合物呈黃色泡沫體(990mg)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.29min,m/z=514[M+H]+
中間產物13
(R)-5-[2-(3-溴-丙基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
於中間產物12(780mg,1.52mmol)於DCM(20mL)於5℃之溶液內添加四溴化碳(756mg,2.28mmol)接著添加三苯基膦(598mg,2.28mmol)。所得混合物攪拌1.5小時及讓其溫熱至室溫。溶液以DCM稀釋及以水洗滌，有機層經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，於0-50%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈黃色泡沫體(620mg)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.90min,m/z=576/578[M+H]+(Br同位素圖案)
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷
於中間產物13(100mg,0.17mmol)於MeCN(2mL)之溶液內添加
啶(77mg,0.69mmol)。該混合物於90℃使用微波照射加熱30分鐘。於減壓下去除溶劑及殘餘物藉反相層析術(MDAP)純化，獲得標題化合物呈灰白色固體(98mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.80min,m/z=607.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.52(1H,bs),8.45(1H,s),8.14(1H,s),7.97-7.91(2H,m),7.87-7.81(2H,m),7.73(1H,dd,J=1.6,8.2Hz),7.67(1H,bd,J=8.2Hz),6.19(1H,s),3.54(3H,s),3.51-3.43(6H,m),3.34-3.22(3H,m),2.95(1H,m),2.36(1H,m)2.17(3H,s),2.17(1H,m)2.10(1H,m),1.93-1.85(6H,m)
下列實施例係使用實施例19之類似方法從中間產物13
及經適當取代之第三胺製備：
*=用於LC-MS方法之另一種Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7微米100毫米x2.1毫米。
中間產物14
(R)-5-(2-溴甲基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
標題化合物係使用採用以製造中間產物9之類似方法而從中間產物4b(0.5g,1.03mmol)製備及獲得標題化合物呈無色膠狀物(1.26g)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.70min,m/z=548.0[M(79Br)+H]+
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓
中間產物14(110mg,0.2mmol)於50℃於氬下於N-甲基
啉(6mL)加熱11小時。所得材料分溶於乙酸乙酯及水，及水層經分離及藉HPLC(系統1)純化。粗產物洗提分經濃縮去除MeCN及於室溫以濃水性氨(10%體積比)處理15分鐘。溶液使用C18 Isolute卡匣及0-30%
MeCN(+0.1% HCO2H)洗提藉層析術進一步純化，於冷凍乾燥後獲得標題產物呈白色固體(34mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.37min,m/z=569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 8.43(1.H,s),8.10(2H,m),8.03(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.95-7.79(4H,m),6.54(1H,s),5.22(1H,d,J=13.8Hz),5.10(1H,d,J=13.8Hz),4.09-3.53(8H,m),3.54(3H,s),3.28(3H,s)及2.07(3H,s).
下列實施例係使用實施例24之類似方法從中間產物14製備：
**實施例32係與實施例31之製備期間呈副產物獲得及於HPLC純化期間分離。
溴化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨
於實施例12(2.0g,3.70mmol)於MeCN(10mL)於5℃之溶液內逐滴添加甲基溴於乙腈(10mL)之26%溶液。許可混合物溫熱至室溫及攪拌2小時。於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘物溶解於30% MeCN於水(30mL)及冷凍乾燥獲得白色固體(2.05g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.48min,m/z=555.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.26(1H,s),8.14(1H,s),7.96-7.92(2H,m),7.87-7.82(2H,m),7.73(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.68(1H,bd,J=8.1Hz),6.19(1H,s),3.54(3H,s),3.51(2H,t,J=8.4Hz),3.30(1H,m)3.15(9H,s),2.99(1H,m)2.42(1H,m),2.22(1H,m)及2.17(3H,s).
(S)-5-[4-氰基-2-(5-羥基戊基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲
基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
於戊-4-烯-1-醇(51mg)內於氬氣下於0℃添加9-BBN溶液(0.5M於THF，2.24ml)。然後溶液於室溫攪拌2小時。然後添加碳酸銫(241mg,0.74mmol)，中間產物4a(200mg,0.37mmol)，PdCl2(dppf).DCM(30mg,0.037mmol)及水(0.2mL)。該混合物回流加熱6小時然後添加DMF(1mL)及於氬氣流下蒸餾去除THF。該反應於氬氣下於115℃又加熱1.5小時。混合物經冷卻及以乙酸乙酯及水稀釋，有機萃取物經脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，以0-10%甲醇於DCM洗提，及然後藉HPLC(系統1)純化，以20-80% MeCN於水(+0.1% HCO2H)洗提獲得標題化合物呈無色膠狀物(25mg)。
C-MS(方法1)：Rt=3.24min,m/z=542.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69(1H,s),7.80(1H,d,J=7.8Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.5(1H,bs),7.48(1H,bd,J=7.4Hz),7.33(1H,d,J=7.4Hz),6.29(1H,s),3.59(3H,s),3.55(2H,t,J=6.16Hz),3.33-3.24(1H,m),2.95-2.85(1H,m),2.24(3H,s),1.90-1.68(2H,m),1.68-1.47(4H,m).
苯磺酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨
Amberlite IRA458「氯化物」樹脂(40g，濕)藉將苯磺酸
溶液(400mL，10%水性溶液)以5-10mL/分鐘之緩慢速度通過玻璃管柱樹脂而轉換成為苯磺酸鹽相當產物。其後，樹脂以水洗滌直到濾液具有約5/6之PH。於使用前樹脂係「濕」儲存。實施例40(1g,1.57mmol)溶液於圓底瓶(250mL)使用30% MeCN/水(60mL)處理及然後混合苯磺酸鹽樹脂(40g，濕)。所得混合物藉於Buchi蒸發器上於大氣壓下緩慢旋轉燒瓶50分鐘溫和攪動。內容物置於樹脂管內，然後過濾及以30% MeCN/水洗滌，濾液經冷凍乾燥獲得標題化合物呈白色靜電固體(1.01g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.47min,m/z=555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.24(1H,s),8.12(1H,s),7.96-7.89(2H,m),7.86-7.80(2H,m),7.74-7.63(2H,m),7.63-7.55(2H,m,苯磺酸根),7.35-7.27(3H,m,苯磺酸根),6.17(1H,s),3.52(3H,s),3.51-3.43(2H,m),3.32-3.21(1H,m)3.13(9H,s),3.03-2.91(1H,m)2.40(1H,m),2.20(1H,m),2.15(3H,s).
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-銨
中間產物15
(R)-5-[2-(5-溴-戊基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
標題化合物係使用用於實施例41及中間產物13之類似方法從中間產物4b(240mg,0.45mmol)製備及獲得期望產物呈黃色膠狀物(90mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=4.12min,m/z=604[M(79Br)+H]+
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-銨(實施例43)
標題化合物係使用用於實施例7之類似方法從中間產物15(89mg,0.15mmol)製備及於層析純化(HPLC系統1)之後獲得期望產物呈黃色膠狀物(10mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.66min,m/z=583.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.28(1H,bs),8.42(1.6H,s,甲酸根),8.09(1H,s),7.95-7.86(2H,m),7.84-7.77(1H,m),7.69-7.58(3H,m),6.18(1H,s),3.51(3H,s),3.37-3.28(2H,m)3.26-3.14(1H,m),3.06(9H,s),3.07-2.95(1H,m),2.14(3H,s),1.93-1.70(4H,m),1.51-1.39(2H,m).
甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基-銨
中間產物16
(R)-5-[2-(5-溴-戊基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
於中間產物4b(1.0g,1.87mmol)，丁-3-烯-1-醇(270mg,3.74mmol)，三-第三丁基四氟硼酸鏻(100mg,0.34mmol)，Pd2(dba)3(90mg,0.10mmol)及二環己基-甲基-胺(1.80mL,8.42mmol)之混合物內添加DMF(10mL)及所得溶液於氬下除氣。然後混合物於95℃加熱18小時。混合物經冷卻，以乙酸乙酯及水性10%檸檬酸稀釋及有機萃取物以鹽水洗滌，然後脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，以0-5% MeOH於DCM洗提獲得標題化合物呈黃色固體(816mg)，其污染超過50%異構物副產物(顯示如上)。此物料未經進一步純化即供
使用。
LC-MS(方法4)：Rt=3.35min,m/z=526.2[M+H]+
中間產物17
(R)-5-[2-(4-溴-丁基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
標題化合物係使用實施例5及中間產物13所使用之類似方法從中間產物16(270mg,0.51mmol)製備及獲得期望化合物呈白色固體(260mg)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.99min,m/z=589.9[M(79Br)+H]+
甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基-銨(實施例44)
標題化合物係使用針對實施例7所使用之類似方法從中間產物17(80mg,0.13mmol)製備及於層析純化(HPLC系統1)之後獲得期望產物呈靜電固體(44mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52min,m/z=569.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.40(1H,bs),8.49(1H,s,甲酸根),8.11(1H,s),7.95-7.87(2H,m),7.85-7.79(1H,m),7.74-7.70(1H,m),7.70-7.61(2H,m),6.18(1H,s),3.52(3H,s),3.43-3.35(2H,m)3.28-3.18(1H,m),3.09(9H,s),3.18-3.05(1H,m,遮蔽),2.14(3H,s),1.95-1.80(3H,m),1.80-1.67(1H,m).
下列實施例係使用實施例44之類似方法從中間產物17及經適當取代之第三胺製備：
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨
中間產物18
(R)-5-[2-(2-第三丁氧基-乙烯基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
高壓鍋內進給中間產物4b(10g,18.72mmol)，2-甲基-2-乙烯基氧基-丙烷(6.55g,65.50mmol)，三-第三丁基四氟硼酸鏻(540mg,1.86mmol)，赫曼貝拉(Herrmann-Beller)催化劑(反-二(μ-丙酮酸根)貳(O-二-鄰-甲苯基-膦基)苄基)二鈀(II)(880mg,0.94mmol)，1,2,2,6,6-五甲基哌啶(11.5g,74.20mmol)之混合物。添加四乙二醇(140mL)及所得溶液於氬氣下除氣。然後混合物於150℃加熱1小時。混合物經冷卻，以乙酸乙酯及水性10%檸檬酸稀釋，及有機萃取物以水及鹽水洗滌，然
後脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，以25-75%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈E/Z異構物之[3：1]混合物及呈黃色泡沫體(7.95g)。
LC-MS(方法5)：Rt=3.87min,m/z=554.2[M+H]+
中間產物19
(R)-5-[4-氰基-2-(2-羥基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物18(7.87g,14.20mmol)於DCM(130mL)之溶液使用鹽/冰浴冷卻至-10℃及以TFA(6.35mL,85.47mmol)逐滴處理。溶液於-10℃攪拌2小時後，所得溶液倒入冰冷水性碳酸鈉溶液內。有機相經分離及水相進一步以DCM(70mL)萃取，組合DCM萃取物送回於-5℃之鹽/冰浴內。分成數份添加硼氫化鈉(1.57g,41.42mmol)及攪拌15分鐘後添加MeOH(32mL)至所得混合物。該反應於-5℃攪拌1.5小時，加水及所得混合物於分離有機相之前許可激烈攪拌15分鐘。水相進一步以DCM萃取，及組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，以乙酸乙酯洗提及獲得標題化合物呈乳酪色固體(3.7g)。
LC-MS(方法5)：Rt=3.17min,m/z=500.1[M+H]+
中間產物19之替代合成：
中間產物20
(R)-5-(4-氰基-2-甲氧基甲醯基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
微波小瓶內進給中間產物4b(2.5g,4.67mmol)，貳(二亞苄基丙酮)鈀(0)(132mg,0.23mmol)，氟化鋅(242mg,2.34mmol)及無水DMF(12mL)，然後於氬氣環境下除氣。三(第三丁基)膦(1M於甲苯；475μL，0.19mmol)及1-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(3.05mL,14mmol)之溶液添加至反應，接著進一步除氣。混合物於135℃於微波照射下加熱4小時。進一步添加1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(0.7mL,3.2mmol)及該混合物於微波照射下於135℃又加熱1小時。所得混合物分溶於乙酸乙酯及水，及水層以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於甲醇，以TFA(5滴)處理及許可於室溫攪拌18小時(本處理從初步產生之矽烷基化產物去除TBDMS基)。該反應混合物於減壓下濃縮及然後藉層析術純化，以0-100%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈白色固體(1.82g)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.45min,m/z=528.3[M+H]+
(R)-5-[4-氰基-2-(2-羥基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(中間產物19)
中間產物20(458mg,0.87mmol)於無水THF(5mL)之溶液於氬下於冰浴中冷卻至0℃。逐滴添加硼氫化鋰溶液(1M於THF；1.04mL，1.04mmol)。所得溶液於0℃攪拌3小時，然後於室溫攪拌18小時。反應以水淬熄及以乙酸乙酯稀釋。水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及藉層析術純化，以0-5% MeOH於DCM洗提獲得標題化合物呈白色固體(115mg)。
中間產物21
(R)-5-[2-(2-溴-乙基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
標題化合物係使用用於中間產物13之類似方法從中間產物19(0.30g,0.60mmol)製備及獲得期望化合物呈白色固體(0.24g)。LC-MS(方法4)：Rt=3.83min,m/z=562.1[M(79Br)+H]+
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨(實施例47)
中間產物21(400mg,0.71mmol)於MeCN(10mL)之冷溶液(冰浴)使用三甲基胺於乙醇(50wt%)之溶液逐滴處理，許可所得溶液於室溫攪拌18小時。混合物於減壓下濃縮，然後以乙醚濕磨及於音
振處理後，收集固體及於35℃於減壓下乾燥2小時。固體產物分溶於水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)及水層經分離及冷凍乾燥獲得標題化合物呈白色靜電固體。
LC-MS(方法3)：Rt=3.46min,m/z=541.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.30(1H,bs),8.13(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.79(2H,m),7.78-7.67(2H,m),6.27(1H,s),4.03-3.93(1H,m),3.79-3.62(2H,m)3.53(3H,s),3.43-3.34(1H,m,遮蔽),3.21(9H,s),2.17(3H,s).
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨
中間產物22
(R)-5-(4-氰基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
微波小瓶內進給中間產物4b(3.5g,6.57mmol)，乙炔基-三甲基-矽烷(3.70mL,26.28mmol)，貳(三苯基膦)二氯化鈀(II)(461mg,0.66mmol)，碘化銅(II)(136mg,0.72mmol)及DIPEA(3.40mL,19.71mmol)之混合物。添加二
(16mL)及所得混合物於氬下除氣。然後該混合物於130℃加熱1.25小時。反應經冷卻，以水稀釋及混合物以乙酸乙酯萃取(3次)及組合有機萃取物以鹽水洗滌，然後脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，使用0-60%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈乳酪色泡沫體(5.65g)。
LC-MS(方法2)：Rt=4.18min,m/z=552.3[M+H]+
中間產物23
(R)-5-(2-溴乙炔基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物22(2.14g,3.88mmol)於丙酮(40mL)之冷(冰浴)攪拌溶液以硝酸銀(66mg,0.39mmol)處理，接著以NBS(829mg,4.66mmol)處理。1小時後，去除冷卻浴，及又經1小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋及倒入水中。水層經分離及進一步以乙酸乙酯萃取(3次)及組合有機萃取物以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，以0-100%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物呈淡黃色泡沫體(1g)。
LC-MS(方法5)：Rt=3.63min,m/z=558.1[M(79Br)+H]+
中間產物24
(R)-5-[4-氰基-2-(2-二甲基胺基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物23(210mg,0.38mmol)於MeCN(0.40mL)之溶液使用二甲基胺(2M於THF；1.90mL,3.80mmol)之溶液處理及所得混合物攪拌18小時。反應混合物冷卻至0℃及添加MeOH(3mL)，接著添加硼氫化鈉(71mg,1.88mmol)。攪拌1小時後，所得混合物倒入乙酸乙酯內及然後以鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉層析術純化，使用2-8%(2M NH3於MeOH)於DCM洗提獲得標題化合物呈澄清油。
LC-MS(方法4)：Rt=3.52min,m/z=527.2[M+H]+
中間產物25
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-碘化銨
於中間產物24(0.59g,1.12mmol)於MeCN(10mL)之溶液內添加甲基碘(0.25mL,4.0mmol)。所得混合物溫熱至50℃及攪拌1.5小時。於減壓下蒸發去除溶劑獲得標題化合物呈淡橙色固體(0.68g)。LC-MS(方法1)：Rt=2.39min,m/z=541.3[M]+
(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-苯磺酸銨(實施例48)
標題化合物係使用針對用於實施例42之類似方法從中間產物25(0.68g,1.02mmol)製備及獲得期望化合物呈淡黃色靜電固體(0.72g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.45min,m/z=541.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.30(1H,bs),8.13(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.79(2H,m),7.78-7.67(2H,m),7.62-6.56(2H,m.苯磺酸根),7.35-7.28(3H,m,苯磺酸根),6.27(1H,s),4.03-3.93(1H,m),3.79-3.62(2H,m),3.53(3H,s),3.46-3.34(1H,m,遮蔽),3.21(9H,s),2.17(3H,s).
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙
基)-吡啶鎓
中間產物21(0.40g,0.71mmol)及吡啶之混合物溫熱至50℃歷時3小時然後於減壓下濃縮。粗產物分溶於水及乙酸乙酯，水層經分離及冷凍乾燥獲得標題化合物呈白色靜電固體(0.39g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.48min,m/z=561.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.38(1H,bs),9.10(2H,d,J=5.6Hz),8.67(1H,t,J=7.7Hz),8.23(2H,t,J=7.2Hz),8.15(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.80(1H,m),7.79-7.70(2H,m),7.61(1H,m),6.43(1H,s),5.26-5.07(2H,m),3.97-3.84(1H,m),3.65-3.52(1H,m),3.49(3H,s),2.16(3H,s).
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}乙基)-吡啶鎓
中間產物21(100mg,0.18mmol)於MeCN(2.5mL)及吡啶(0.15mL,1.78mmol)之混合物之溶液於密封小瓶內溫熱至70℃歷時18小時。所得溶液於減壓下濃縮，粗產物直接藉DMAP純化獲得標題化合物呈白色靜電固體(54mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52min,m/z=561.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.67(1H,bs),9.11(2H,d,J=5.7Hz),8.67(1H,t,J=7.8Hz),8.46(1.4H,bs,甲酸根),8.23(2H,t,J=7.2Hz),8.15(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.80(1H,m),7.79-7.69(2H,m),7.61(1H,m),6.43(1H,s),5.27-5.09(2H,m),3.97-3.85(1H,m),3.65-3.52(1H,m),3.49(3H,s),2.16(3H,s).
溴化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓
標題化合物係使用用於實施例19之類似方法從中間產物13(0.68g,1.02mmol)及吡啶製備及獲得期望化合物呈淡黃色靜電固體(0.72g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.53min,m/z=575.22[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.18(1H,bs),9.18(2H,d,J=6.6Hz),8.64(1H,t,J=7.8Hz),8.21(2H,t,J=7.2Hz),8.12(1H,bs),7.96-7.86(2H,m),7.86-7.80(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.72-7.60(2H,m),6.12(1H,s),4.79(2H,t,J=7.5Hz),3.50(3H,s),3.35-3.24(1H,m,遮蔽),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,遮蔽),2.14(3H,s).
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓
標題化合物係於MDAP純化後從實施例51(91mg,0.14mmol)製備及獲得標題化合物呈白色靜電固體(59mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52min,m/z=575.22[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.50(1H,bs),9.20(2H,d,J=5.7Hz),8.64(1H,t,J=7.8Hz),8.46(1.4H,bs,甲酸根),8.21(2H,t,J=6.8Hz),8.12(1H,bs),7.96-7.87(2H,m),7.86-7.79(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.72-7.61(2H,m),6.12(1H,s),4.80(2H,t,J=7.4Hz),3.49(3H,s),3.37-3.24(1H,m,遮蔽),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,遮蔽),2.14(3H,s).
苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙
基)-吡啶鎓
標題化合物係使用用於實施例42之類似方法從實施例51(0.51g,0.78mmol)製備及獲得期望化合物呈淡黃色靜電固體(0.55g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.50min,m/z=575.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.23(1H,bs),9.18(2H,d,J=6.5Hz),8.64(1H,t,J=7.7Hz),8.21(2H,t,J=7.4Hz),8.12(1H,bs),7.95-7.88(2H,m),7.86-7.78(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.72-7.61(2H,m),7.61-7.57(2H,m,苯磺酸根),7.35-7.27(3H,m,遮蔽),6.12(1H,s),4.80(2H,t,J=7.4Hz),3.49(3H,s),3.37-3.24(1H,m,苯磺酸根),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,遮蔽),2.14(3H,s).
氯化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓
標題化合物係使用Amberlite IRA 458「氯化物」樹脂(40g，濕)及用於實施例42之類似方法而從實施例53(0.51g,0.70mmol)製備及獲得期望化合物呈白色靜電固體(0.44g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.50min,m/z=575.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.25(1H,bs),9.19(2H,d,J=6.7Hz),8.64(1H,t,J=7.8Hz),8.21(2H,t,J=7.0Hz),8.12(1H,bs),7.95-7.88(2H,m),7.86-7.78(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.71-7.61(2H,m),6.12(1H,s),4.80(2H,t,J=7.4Hz),3.49(3H,s),3.36-3.23(1H,m，遮蔽)，3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m，遮蔽)，2.14(3H,s).
下列化合物係使用用於實施例42之類似方法，利用適當酸來製備期望的IRA-458樹脂，而從實施例51製備，及獲得期望化合物呈白色靜電固體：
下列實施例係使用實施例19之類似方法從中間產物13及經適當取代之吡啶製備：
下列實施例係分別使用用於中間產物24及中間產物25之類似方法從中間產物23及經適當取代之第二胺製備。藉MDAP及凍乾純化後，獲得標題化合物呈白色靜電固體：
中間產物26
二甲基-(四氫-哌喃-4-基甲基)-胺
4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(0.50g,2.8mmol)溶解於二甲基胺(40%於水，5mL)及反應混合物於室溫攪拌18小時。混合物以氯化鈉飽和及萃取入乙醚(2次)。組合有機萃取物經脫水(碳酸鉀)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈無色油(0.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.97(2H,dd,J=11.6,4.4Hz),3.39(2H,td,J=11.6,1.6Hz),2.20(6H,s),2.12(2H,d,J=6.5Hz),1.75-1.62(3H,m),1.33-1.21(2H,m).
下列實施例係使用用於實施例50之類似方法而從中間產物21及經適當取代之第三胺或鹼性雜環製備(除非另行陳述否則全部第三胺皆為已知或市售可得)。於藉MDAP純化及凍乾後，獲得標題化合物呈白色靜電固體：
*=至於第三胺之製備請參考中間產物26。
中間產物27
(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基甲基)-二甲基胺
[(1,1-二側氧基四氫-2H-硫哌喃-4-基)甲基]胺(500mg,3.07mmol)溶解於甲酸(1mL)及甲醛(37%於水，1mL)及反應混合物加熱至65℃4小時。混合物經冷卻及小心地傾倒至碳酸氫鈉上及以乙酸乙酯洗滌。水層以NaOH鹼化至pH 13及萃取入2-甲基THF(3次)。組合有機萃取物經脫水(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮，所得殘餘物藉層析術純化，以0-10%(2M NH3於MeOH)於DCM洗提獲得標題化合物呈澄清油(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.11(4H,m),2.20(6H,s),2.24-2.12(4H,m),1.88-1.57(3H,m).
中間產物28
二甲基-
呾-3-基甲基-胺
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.80(2H,m),4.38-4.45(2H,m),3.09-3.28(1H,m),2.62(2H,d,J=7.4Hz),2.20(6H,s).
中間產物29
4-二甲基胺基-N-甲基-丁醯胺
4-二甲基胺基-丁酸鹽酸鹽(0.50g,2.98mmol；4-胺基丁酸之參考程序請參考JACS，1963，85，1-8)及DIPEA(3.22mL,18.50mmol)於DMF(5mL)之經攪拌之溶液使用甲基胺溶液(2M於THF；5.96mL，11.93mmol)及然後使用HATU(1.42g,3.73mmol)處理。於使用甲醇(15mL)稀釋前混合物於室溫攪拌4小時。所得溶液透過SCX-2卡匣純化及相關洗提分於減壓下濃縮獲得標題化合物呈無色油(0.31g)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.66(1H,bs),2.54(3H,d,J=4.6Hz),2.15(2H,t,J=7.2Hz),2.09(6H,s),2.04(2H,t,J=7.5Hz),1.53-1.65(2H,m).
中間產物30
3-二甲基胺基-丙烷-1-磺酸二甲基醯胺
a)3-氯-丙烷-1-磺酸二甲基醯胺
3-氯丙基磺醯氯(6.00g,33.90mmol)於THF(35mL)之經攪拌之溶液於冰浴中冷卻至0-5℃。逐滴添加二甲基胺(2M於THF；36mL，72mmol)維持低於10℃之溫度，及所得懸浮液於5℃攪拌30分鐘然後許可及溫熱至室溫。1小時後，混合物以水稀釋及萃取入乙酸乙酯及萃取物以水、鹽水洗滌及然後脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈淡黃色油(5.19g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.70(2H,t,J 6.2Hz),3.06-3.12(2H,m),2.90(6H,s),2.25(2H,m).
b)3-二甲基胺基-丙烷-1-磺酸二甲基醯胺
3-氯-丙烷-1-磺酸二甲基醯胺(0.55g,3.00mmol)於MeCN(5mL)之溶液使用二甲基胺(2M於THF；10mL，20mmol)，碳酸鉀(455mg,3.30mmol)及催化量之碘化鉀(50mg,0.03mmol)處理。此混合物於密封管內於65℃加熱18小時，然後經冷卻及以水稀釋及萃取入乙酸乙酯。有機萃取物以鹽水洗滌然後脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈淡褐色油(0.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.01-2.95(2H,m),2.88(6H,s),2.38(2H,t,J=6.8Hz),2.22(6H,s),2.02-1.92(2H,m).
中間產物31
4-甲基-[1,4]
吖
[1,4]二吖
鹽酸鹽(730mg,5.3mmol)及碳酸氫鈉(450mg,5.3mmol)懸浮於甲酸(2mL)及甲醛溶液(37wt%於水；1mL)及回流加熱5.5小時。反應經冷卻，及小心添加NaOH溶液(2g於5mL水)。然後產物以乙醚(50mL)萃取，脫水(硫酸鈉)及於大氣壓下藉蒸餾去除溶劑獲得淺褐色液體含有若干殘餘乙醚(680mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.85-3.78(2H,m),3.76-3.70(2H,m),2.68-2.59(4H,m),2.41-2.37(3H,m),1.98-1.88(2H,m).
中間產物32
(3-甲烷磺醯基丙基)二甲基胺
1-溴-3-甲烷磺醯基丙烷(500mg,2.5mmol)懸浮於二甲基胺溶液(2M於THF；10mL，20mmol)及於室溫攪拌，獲得結晶固體。任反應靜置隔夜然後該反應混合物以乙醚(10mL)稀釋及過濾。濾液於減壓下濃縮，獲得橙色油狀固體，再度溶解於乙醚(10mL)，經過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈橙色油(420mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.07-2.99(2H,m),2.84(3H,m),2.34(2H,t,J=6.7Hz),2.16(6H,s),2.00-1.88(2H,m).
下列實施例係使用用於實施例24之類似方法而從中間產物14及經適當取代之第三胺或鹼性雜環製備(除非另行陳述否則全部第三胺/鹼性雜環皆為已知或市售可得)。當所使用之第三胺有限時，反應混合物進一步以MeCN稀釋。藉MDAP純化及凍乾後，獲得標題化合物呈白色靜電固體：
*=至於第三胺之製備請參考中間產物27-32。
溴化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓
中間產物14(1.30g,2.37mmol)於MeCN(10mL)之溶液使用吡啶(1.91mL,23.72mmol)處理及溫熱至50℃ 3小時。所得混合物於減壓下濃縮及粗產物分溶於水(30mL)及乙酸乙酯(25mL)，及水層經分離及凍乾獲得期望產物呈白色靜電固體。
LC-MS(方法3)：Rt=3.42min,m/z=547.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.39(1H,bs),9.35(2H,d,J=6.4Hz),8.69(1H,t,J=7.8Hz),8.24(2H,m),8.18(1H,bs),8.04-7.89(3H,m),7.88-7.79(2H,m),7.79-7.75(1H,m),6.56(1H,d,J=15.3Hz),6.42(1H,s),6.14(1H,d,J=15.1Hz),3.55(3H,s)及2.18(3H,s).
下列化合物係使用用於實施例116之類似方法從中間產物14製備，利用適當酸來製備期望的IRA-458樹脂(參考實施例42有關第四級交換方法)及獲得期望化合物呈白色靜電固體：
溴化苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨
N-苄基二甲基胺(1.80mL,12.0mmol)添加至容納於大型微波瓶內的中間產物14(1.26g,2.36mmol)於MeCN(8mL)及甲苯(4mL)之溶液。此瓶經密封及於50℃攪拌加熱21小時。於減壓下去除溶劑及所得綠色殘餘物與乙醚濕磨。有機項經傾析去除及殘餘物於乙酸乙酯(50mL)調成漿液1小時然後過濾及於減壓下乾燥獲得灰白色固體。所得固體分溶於水與EtOAc/Et2O之[1：1]混合物及分離混濁水相，以氣流掃除去除揮發性溶劑殘餘物。添加MeCN(25mL)及所得溶液經凍乾獲得標題化合物呈乳酪色靜電固體(0.66g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.72min,m/z=603.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.36(1H,bs),8.17(1H,d,J=1.6Hz),8.11(1H,bs),8.04(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),7.95-7.85(3H,m),7.84-7.78(1H,m),7.66-7.60(2H,m),7.58-7.51(3H,m),6.50(1H,s),5.27(1H,d,J=14.5Hz),5.03(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,d,J=12.4Hz),4.75(1H,d,J=12.4Hz),3.50(3H,s)3.14(3H,s),3.12(3H,s)及2.08(3H,s).
苯磺酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨
標題化合物係使用用於實施例42之類似方法從實施例120(0.53g,0.77mmol)製備及獲得期望化合物呈白色靜電固體，此產物以於45℃溫熱懸浮於水(5.0mL)，然後冷卻至室溫，過濾及於減壓下乾燥獲得標題化合物呈白色固體(0.32g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.69min,m/z=603.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.36(1H,bs),8.17(1H,d,J=1.6Hz),8.10(1H,bs),8.04(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),7.95-7.85(3H,m),7.84-7,78(1H,m),7.66-7.51(7H,m),7.34-7.26(3H,m),6.49(1H,s),5.26(1H,d,J=14.5Hz),5.02(1H,d,J=14.1Hz),4.86(1H,d,J=12.4Hz),4.74(1H,d,J=12.4Hz),3.50(3H,s)3.14(3H,s),3.11(3H,s)及2.08(3H,s).
4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-溴化
啉-4-鎓
標題化合物係使用用於實施例120之類似方法而從中間產物14(1.20g,2.19mmol)製備。半純固體產物於乙酸乙酯(30mL)於40℃進一步攪拌2小時及音振處理5分鐘。所得固體經過濾獲得米色濾餅，溶解於MeCN/H2O(10mL)及凍乾獲得標題化合物呈灰白色靜電固體(0.43g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.33min,m/z=569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 11.36(1H,s),8.15-8.08(2H,m),8.04(1H,dd,J=8.2,1.7Hz),7.95-7.79(4H,m),6.55(1H,s),5.24(1H,dJ=14.1Hz),5.11(1H,d,J=14.1Hz),4.10-3.92(4H,m),3.91-3.79(2H,rn),3.64-3.54(2H,m,遮蔽),3.54(3H,s),3.28(3H,s)及2.07(3H,s).
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓
標題化合物係使用類似用於實施例42之方法而從實施例122(0.47g,0.72mmol)製備。半純固體產物藉HPLC(系統1)進一步純化及然後凍乾獲得標題化合物呈白色靜電固體(0.23g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.33min,m/z=569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 11.36(1H,s),8.14-8.08(2H,m),8.03(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.95-7.78(4H,m),7.62-7.57(2H,m,苯磺酸根),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸根),6.54(1H,s),5.22(1H,dJ=14.2Hz),5.10(1H,d,J=14.2Hz),4.09-3.91(4H,m),3.91-3.79(2H,m),3.64-3.54(2H,m,遮蔽),3.54(3H,s),3.27(3H,s)and 2.07(3H,s).
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓
標題化合物係使用用於實施例120之類似方法而從中間產物14(0.76g,1.38mmol)製備。C18 Isolute卡匣(50g)藉使用MeCN(150mL)接著為75%-0.5% MeCN於0.01M水性HBr(100mL)洗提預先調理。粗產物(650mg)溶解於0.5% MeCN：0.01M HBr(10mL)，載荷至卡匣上及以0.5%-40% MeCN於0.01M水性HBr洗提。於凍乾後獲得標題化合物呈靜電固體(0.42g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.26min,m/z=571.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 11.36(1H,bs),8.14(1H,d,J=1.6Hz),8.11(1H,bs),8.02(1H,dd,J=8.1,1.5Hz).7.95-7.78(4H,m),6.49(1H,s),5.12(1H,d,J=14.0Hz),4.97(1H,d,J=14.0Hz),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.53(2H,m,遮蔽),3.53(3H,s),3.22(3H,s),3.17(3H,s),2.07(3H,s)及2.07-1.97(2H,m),OH未觀察得。
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓
標題化合物係使用類似用於實施例42之方法而從實施例124(0.72g,1.31mmol)製備。半純固體產物藉HPLC(系統1)進一步純化及然後凍乾獲得標題化合物呈白色靜電固體(0.23g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.27min,m/z=571.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 11.36(1H,bs),8.12(1H,d,J=1.6Hz),8.10(1H,bs),8.02(1H,dd,J=8.2,1.6Hz).7.95-7.78(4H,m),7.62-7.57(2H,m,苯磺酸根),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸根),6.48(1H,s),5.11(1H,d,J=14.0Hz),4.96(1H,d,J=14.0Hz),4.85(1H,bs),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.53(2H,m,遮蔽),3.53(3H,s),3.21(3H,s),3.16(3H,s),2.07(3H,s)及2.07-1.97(2H,m).
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟
甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨
標題化合物係使用類似用於實施例42之方法而從實施例9(0.85g,1.37mmol)製備。半純固體產物藉HPLC(系統1)進一步純化及然後凍乾獲得標題化合物呈白色靜電固體(0.90g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.27min,m/z=571.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 11.36(1H,bs),8.12(1H,d,J=1.6Hz),8.10(1H,bs),8.02(1H,dd,J=8.2,1.6Hz).7.95-7.78(4H,m),7.62-7.57(2H,m,苯磺酸根),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸根),6.48(1H,s),5.11(1H,d,J=14.0Hz),4.96(1H,d,J=14.0Hz),4.85(1H,bs),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.53(2H,m,遮蔽),3.53(3H,s),3.21(3H,s),3.16(3H,s),2.07(3H,s)及2.07-1.97(2H,m).
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨
標題化合物係使用類似用於實施例42之方法而從實施例107(0.60g,0.95mmol)製備及獲得標題化合物呈白色靜電固體(0.54g)。
LC-MS(方法3)：Rt=3.28min,m/z=587.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.36(1H,bs),8.23-8.18(1H,m),8.11(1H,bs),8.03-7.98(1H,m),7.95-7.78(4H,m),7.61-7.56(2H,m，苯磺酸根)，7.34-7.27(3H,m，苯磺酸根)，6.50(1H,s),5.47-5.39(2H,m,2 x OH),5.30-5.13(2H,m),4.06-3.79(6H,m),3.72-3.62(2H,m),3.53(3H,s),3.23(3H,s),2.05(3H,s).
至中間產物4b之途徑B
(S)-5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯
中間產物33
3-溴-4-二溴甲基苯甲酸
3-溴-4-甲基苯甲酸(910g,4.23mol,1.0eq.)及NBS(2010g,11.29mol,2.67eq.)於20升裝配有機械攪拌器的凸緣瓶內溶解於DCM(8.5L)。然後添加AIBN(50g,0.3mol,0.07eq.)於DCM(1L)之漿液，及該混合物於氮氣環境下於回流冷凝器下於強光(500瓦)下照射。反應內溫從17℃升高至41℃，初始白色懸浮液當到達溫和回流時變成淡橙色懸浮液。共經72小時後，反應完成及加水(5L)至混濁橙色溶液，於室溫攪拌1小時。橙色雙相混合物任其靜置隔夜及然後於減壓下濃縮
獲得橙色餾出物及黃褐色懸浮固體。然後固體藉過濾收集，以水(2L)洗提及抽吸乾燥2小時，獲得標題化合物，呈黃褐色濕固體(1860g)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.39min,m/z 369,371,373,375[M-H]
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.14-8.03(3H,m),7.36(1H,s).
中間產物34
3-溴-4-甲醯基苯甲酸
中間產物33(1860g,4.23mol,1.0eq.)懸浮於水(5L)及漿液加熱至40℃內溫。然後以20分鐘時間分成小部分添加固體碳酸鈉(1460g,13.77mol,3.25eq.)。因初始添加造成發泡，故添加EtOAc(0.2L)以塌陷泡沫體及遏止任何進一步的發泡。一旦添加完成時，褐色懸浮液加熱至90℃40分鐘，然後於90℃攪拌90分鐘，然後冷卻至40℃90分鐘。添加EtOAc(1.5L)，接著經滴液漏斗添加水性濃鹽酸(0.7L)，結果獲得二氧化碳氣體之激烈冒泡，及蒸發去除大部分乙酸乙酯。進一步添加EtOAc(1L)而從冷凝器及反應器臂上洗滌發泡產物，然後添加額外EtOAc(0.3L)及稠厚漿液於室溫攪拌隔夜。然後該漿液加熱至40℃及透過滴液漏斗進一步添加水性濃鹽酸伴以激烈的攪拌45分鐘，結果導致二氧化碳氣體，蒸發去除大部分乙酸乙酯及形成固體。中止攪拌，及固體浮至水性混合物(pH 1)頂面上。大部分水層經分離(約5L)及然後添加2-MeTHF(5L)。然後去除澄清水層，及有機層以額外2-MeTHF稀釋至10L，及溫熱至50℃獲得深橙色溶液。然後有機層以1M HCl(0.5L)洗滌，蒸發，及與甲苯共沸蒸餾獲得標題化合物呈黃褐色固體(960.3g)。
LC-MS(方法4)：Rt=2.73min,m/z=227,229[M-H]
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.26(1H,d,J=0.8Hz),8.20(1H,d,J=1.5Hz),8.08-8.04(1H,m),7.95(1H,d,J=8.0Hz).
中間產物35
4-(2-溴-4-羧基苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲酯
中間產物34(458g,2mol,1.0eq.)，乙醯乙酸甲酯(274.4g,255mL,2.36mol,1.18eq.)及3-三氟甲基苯基硫脲(519g,2.36mol,1.18eq.)進給至於氮氣環境下的10升有夾套反應器內，及懸浮於THF(4.6L)及趁著攪拌冷卻至-10℃(內溫-3℃)。然後一次添加預先於50℃水浴中溫熱的三聚磷酸(1650g,3.6wt eq.)，結果導致即刻放熱，及內溫升高至19℃。然後所得橙色混合物以10℃之增量溫熱至75℃至溫和回流，及該反應於此溫度攪拌20小時。然後反應冷卻至20℃及於減壓下去除大量THF獲得深橙色黏稠油，然後以水(5L)及乙醚(5L)稀釋。水層經分離及再度以乙醚(2x2L)萃取及組合有機相隨後以水(1L)、鹽水(1L)洗滌及脫水(硫酸鈉)及通過矽藻土過濾去除任何細小粒狀物。經過濾的溶液然後於減壓下濃縮獲得黏性橙色膠狀物，其再懸浮於乙醚(約1.5L)及任其靜置隔夜。所得懸浮液經過濾及收集固體以乙醚(0.5L)清洗及於50℃(8毫巴)於真空烤爐內乾燥4日獲得標題化合物(754g)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.52min,m/z 529,531[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.15(1H,d,J=3.5Hz),8.11(1H,d,J=1.6Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.92-7.64(5H,m),5.80(1H,d,J=2.9Hz),3.53(3H,s),2.07(3H,s).
中間產物36
(S)-4-(2-溴-4-羧基苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲酯
中間產物35(151.7g,0.29mol,1.0eq.)溶解於二
(2L)及加熱至80℃。所得懸浮液經過濾去除任何無機殘餘物，澄清溶液再度加熱至80℃及添加(+)-金雞納鹼(88g,0.29mol,1.0eq.)，結果獲得澄清溶液。許可所得混合物緩慢冷卻及結晶化。3小時後，所得固體經過濾及以冷二
洗滌。固體懸浮於熱二
(85℃)及許可其冷卻及結晶隔夜。所得晶體經過濾出，以冷二
洗滌，固體從熱二
再結晶。最終再結晶固體經過濾出及風乾獲得中間產物(+)-金雞納鹼鹽呈白色固體83.2g(68%)。
經光學分割的(+)-金雞納鹼鹽的光學純度藉分溶於1M HCl及EtOAc決定；有機層經分離，於減壓下濃縮及然後再溶解於含0.1% TFA之20% IPA/正-庚烷及接受對掌分析HPLC(ChiralPak IA，5微米4.6 x 250毫米)，使用20%異丙醇/正庚烷(+0.1% TFA)於1毫升/分鐘及
254奈米波長洗提。外消旋產物也藉對掌HPLC檢查；針對外消旋樣本觀察得14.8分鐘及42.5分鐘之滯留時間，及期望之對映異構物係於42.5分鐘洗提，發現為大於99.5ee%。
中間產物(+)-金雞納鹼鹽(83.2g,101.75mmol)藉分溶於EtOAc(1L)及1M HCl(1L)釋放。水層再度以EtOAc(2x0.5L)萃取及組合有機層以1M HCl(0.5L)，然後以鹽水(0.25L)洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈白色固體(45.45g)。
中間產物37
(S)-4-(2-溴-4-胺基甲醯基-苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲酯
中間產物36(93.8g,0.18mol)溶解於THF(1L)及分成數份添加1,1’-甲醯基二咪唑(57.5g,0.35mol,2.0eq.)及任其於室溫攪拌直到氣體的逸出停止。然後逐滴添加水性氨溶液(33%，330mL)，確保內溫不超過10℃(於初步添加時觀察得放熱)。任反應於室溫攪拌2小時，然後添加鹽水及分離各層。有機相以水性1M HCl(2x)洗滌及酸性層以乙酸乙酯進一步處理。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮獲得標題化合物呈無色泡沫體(87.3g)。
LC-MS(方法2)：Rt 3.44min,m/z 528,530[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.12(1H,d,J=2.6Hz),8.12(1H,s),8.11(1H,d,J=1.7Hz),7.96(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.88-7.77(2H,m),7.75-7.63(3H,m),7.54(1H,s),5.78(1H,s),3.54(3H,s),2.07(3H,s).
中間產物38
(S)-4-(2-溴-4-氰基苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸甲酯
中間產物37(87.3g,0.165mol)溶解於DMF(400mL)及於冰浴中冷卻至0-5℃。然後逐滴添加磷醯氯(62.0g,37.0mL,2.5eq.)，確保內溫不超過10℃。一旦添加完成，黃色溶液於0-5℃攪拌15分鐘，然後倒入固體2M碳酸鈉及冰之混合物內。形成黃色沈澱及漿液經時1小時，然後過濾出固體，以水洗滌及於40-45℃以P2O5於真空烤爐內乾燥。所得產物之NMR分析仍然顯示殘留有起始物料，故再使用20mL磷醯氯再度重複反應。所得固體之NMR顯示產物為與POCl3之加合物。因此固體溶解於絕對EtOH(1000mL)及懸浮液溫熱而輔助溶解。然後添加飽和水性碳酸氫鈉溶液(250mL)及混合物溫熱至40℃及攪拌2小時。然後所得混合物傾倒入水(500mL)中，所得白色固體經過濾出，以水洗滌及風乾獲得標題化合物(77.5g)。
LC-MS(方法2)：Rt=3.94min,m/z 510,512[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.18(1H,d,J=2.7Hz),8.24(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.89-7.76(3H,m),7.74-7.64(2H,m),5.8(1H,s),3.53(3H,s),2.06(3H,s).
(S)-5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯(中間產物4b)
中間產物38(49.8g,98mmol)溶解於DCM(830mL)，添加2,6-二甲吡啶(32.4mL,278mmol,2.85eq.)及該溶液冷卻至2℃。攪拌中以3分鐘時間緩慢添加三光氣(9.17g,30.9mmol,0.32eq)。5分鐘後，反應溫熱至室溫及攪拌25分鐘。反應冷卻至8℃及然後溶液透過套管移轉至肼溶液(1M於THF,278mL)及MeCN(250mL)之冷(7℃)混合物內。該反應又於7℃攪拌10分鐘然後任其溫熱至室溫。經2.25小時後，反應混合物以水洗滌，然後以50%飽和鹽水洗滌及有機相經脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮。所得膠狀物與甲苯共沸蒸餾及使用乙醚(200mL)濕磨獲得固體，該固體經過濾出，以乙醚洗滌及乾燥獲得標題化合物呈乳酪色固體(31.75g)。
LC-MS(方法5)：Rt 3.51min,m/z 534,536[M+H]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.36(1H,s),7.88(1H,d,J=1.5Hz),7.83-7.79(1H,m),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.65-7.60(2H,m),7.59-7.50(2H,m),6.39(1H,d,J=1.0Hz),3.62(3H,s),2.25(3H,d,J=1.0Hz).
對掌性純度係藉Chiralpak IC對掌HPLC管柱(5微米粒徑，5% MeOH/DCM，流速5毫升/分鐘)分析及獲得Rt=5.83min。(100% ee)。外消旋樣本(中間產物4)針對第一及第二洗提對映異構物分別獲得3.58分鐘及5.85分鐘之Rt。
下列化合物係使用用於實施例42之類似方法，利用適當酸來製備期望的IRA-458樹脂而從實施例49製備，獲得期望化合物呈白色靜電固體。
下列化合物(實施例131及132)係從實施例47製備及實施例133係從實施例48製備，該製備方法係使用用於實施例42之類似方法，利用適當酸來製備期望的IRA-458樹脂，及獲得期望化合物呈白色靜電固體：
本發明化合物測試於人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)酶活性檢定分析中之強度。
檢定分析係於96孔孔板於總計100微升檢定分析體積進行。彈性蛋白酶(人類白血球彈性蛋白酶，Sigma E8140)之終濃度為0.00072U/mL。胜肽酶基質(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem #324740)係以100μM之終濃度使用。於檢定分析緩衝液(0.05M Tris.HCl,0.1M NaCl,0.1M CaCl2,0.0005% brij-35,pH 7.5)DMSO之終濃度為1%。酶反應始於酶的添加及於25℃培養30分鐘。培養後，藉添加終濃度為50微克/孔的大豆胰蛋白酶抑制劑(Sigma T9003)中止反應。使用Molecular Devices螢光孔板讀取器使用380奈米激光波長及460奈米發光波長測量螢光。
進行針對各種化合物之劑量反應，化合物於各項實驗之效果係以對照酶螢光之抑制百分比表示。劑量反應曲線經作圖及決定化合物強度(IC50)。化合物係於至少兩次分開實驗測試。
接受測試之本發明代表性實施例的IC50係顯示於下表：
於上表中，HNE酶抑制(IC50值)指示如下：>500nM「+」；100-500nM「++」；20-100nM「+++」；<20nM「++++」。
Claims (10)
- 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A為CH；B為CH；D為CH；R1為選自於由下列組成：-氫；-(C1-C6)烷基；-NR7R8(C1-C6)烷基；-(C1-C4)烯基；-苯基(C1-C6)烷基，其中該苯基環為選擇性地經以NR15R16(C1-C6)烷基或經以N+R15R16R17(C1-C6)烷基取代；- -CH2(CH2)nOH基；- -(CH2)nCONR5R6基；- -(CH2)nSO2NR5R6基；- -CH2-(CH2)nNR5SO2R6基；- -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；- -(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中該(C1-C4)烷基為選擇性地經以-NR15R16或-N+R15R16R17基取代；- -SO2-苯基，其中該苯基環為選擇性地經以NR7R8(C1-C6)烷基取代；及- -(CH2)n-W基，其中W為5-6員雜芳基環，其係選擇性地經以-SO2(C1-C4)烷基取代；n為1、2或3；t為0、1、2或3；r為0、1、2、3或4；R5為選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基及N+R17R15R16(C1-C6)烷基；R6為氫或(C1-C6)烷基；R7為選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基甲醯基、-SO2(C1-C4)烷基及NR16R15(C1-C6)烷基；R8為氫或(C1-C6)烷基；另外，R7及R8可與其鏈接的氮原子一起形成(C5-C7)雜環烷基環系，其係選擇性地經以一或多個(C1-C6)烷基及側氧基取代；R16為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；R17為氫或(C1-C6)烷基；R3為-C(O)-XR4基；X為二價基-O-；R4為選自於由下列組成之一基團：-氫；-(C1-C6)烷基；R2係選自於由下列所組成之組群：NR18R19(C1-C6)烷基；C2-C6-炔基，該C2-C6-炔基可選擇性地經以-OH或-NR18R19基取代；及-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24基或R2為一基團：
R18為氫或(C1-C6)烷基；R19為氫或(C1-C6)烷基；R20係選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR18R19；R21為氫或(C1-C6)烷基；j為0至4之範圍之整數；y為0至4之範圍之整數；G為二價鏈接基，其選自於由下列所組成之組群：鍵結、C2-C6-伸炔基、-[CONR25]-；R25為氫或(C1-C6)烷基；R22係選自於由下列所組成之組群：(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於(C3-C6)環烷基、苯基、苄基、CN、-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27、或-SO2NR26R27中之一或多個基團取代；(C3-C10)環烷基，其係選擇性地經以一或多個-OR26基團取代；及(C4-C7)雜環烷基，其係選擇性地經以一或多個-SO2R26基團取代；R26為氫或(C1-C6)烷基；R27為氫或(C1-C6)烷基；R23為氫或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以選自於-OR29、-SO2R29、-CONR29R30中之一或多個基團取代；R24為氫或(C1-C6)烷基，該(C1-C6)烷基係選擇性地經以一或多個-OR31基團取代；另外，R23及R24連同其鏈接的氮原子可形成5-11員飽和一環或二環雜環環系，其係選擇性地經以選自於-OR28、鹵原子、C1-C6烷基、-SO2R33、-CONR33R34、或-SO2NR33R34中之一或多個基團取代；及該5-11員飽和一環或二環雜環環系選擇性地含有又一個雜原子，其為氧或氮或-SO2-基；或R22連同R23、R24及其鏈接的氮原子可形成橋接二環雜環環系；R28為氫或(C1-C6)烷基；R29為氫或(C1-C6)烷基；R30為氫或(C1-C6)烷基；R31為氫或(C1-C6)烷基；R32為氫或(C1-C6)烷基；R33為氫或(C1-C6)烷基；R34為氫或(C1-C6)烷基；R38表示一或二個選擇性取代基，於各次出現時係獨立地選自於由下列組成：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子；其中，若存在有一或多個N+R15R16R17-基，則其與醫藥上可接受之抗衡離子形成第四鹽；及其中，R5至R38基及n若存在於多於一個基團，則於各次出現時可具有相同或相異的定義。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為選自-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R4為(C1-C6)烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1為氫或-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為選自於由下列所組成之組群：5-[4-氰基-2-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-間-甲苯基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-(4-氰基-2-二甲基胺基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲醯基胺基}-乙基)-三甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；5-[4-氰基-2-(4-羥基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-間-甲苯基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；5-(4-氰基-2-二甲基胺基甲基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲醯基胺基}-乙基)-三甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-銨；(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲酯；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲烷磺醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-環丙基甲基-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-羥基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-二甲基胺基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-吖-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(4-羥基-環己基)-二甲基-銨；甲酸4-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-甲基-啉-4-鎓；甲酸金剛烷-1-基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-銨；甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-羥基-丙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙基-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1,4-二甲基-哌
-1-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(4-羥基-環己基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-吖-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-{2-[(R)-6-羧基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-5-氰基-苄基}-4-吖-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸丁基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羥基-1-甲基-哌啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-吡咯啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基胺基甲醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；溴化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；苯磺酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-銨；甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-銨；甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基-銨；甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨；溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨；溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；溴化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；氯化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；乙烷磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-羥基-吡啶鎓；甲烷磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-甲基-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-甲基-吡啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸3-氯-1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；甲酸丁基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環己基-二甲基-銨；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-吡咯啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-羥基-1-甲基-哌啶鎓；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-
呾-3-基-銨；甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氫-哌喃-4-基)-銨；甲酸4-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-甲基-
啉-4-鎓；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基胺基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環丁基甲基-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氫哌喃-4-基甲基)-銨；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶鎓；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2-羥基-乙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-乙基-二甲基-銨；甲酸苄基-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環己基甲基-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-羥基-丙基)-二甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二乙基-甲基-銨；甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-環丙基甲基-二甲基-銨；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}乙基)-1-四價氮-二環[2.2.2]辛烷；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-吡啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-環丁基甲基-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氫-哌喃-4-基甲基)-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-甲氧基乙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-環丙基甲基-二甲基-銨；甲酸3-氯-1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-羥基-乙基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲氧基-吡啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-羥基甲基-吡啶鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羥基甲基-1-甲基-哌啶鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙氧基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1,1-二側氧基-六氫-1λ*6*-硫哌喃-4-基甲基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3,4-二羥基-1-甲基-吡咯啶鎓；甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-乙基-
啉-4-鎓；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-二甲基胺基甲醯基-1-甲基-哌
-1-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基胺基甲醯基甲基-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-
呾-3-基甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(3-甲基胺基甲醯基-丙基)-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基胺基磺醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲烷磺醯基-1-甲基-哌
-1-鎓；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨；甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4,4-二氟-1-甲基-哌啶鎓；甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-[1,4]氧氮雜環庚烷-4-鎓(oxazepan-4-ium)；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲烷磺醯基-丙基)-二甲基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-哌啶-4-基-銨；甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氫-哌喃-4-基)-銨；溴化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；甲苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；溴化苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；苯磺酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-銨；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-
啉-4-鎓；苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-銨；乙烷磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羥基-吡啶鎓；甲烷磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；氯化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-貳-(2-羥基-乙基)-甲基-銨；苯磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；乙烷磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-2-羥基-銨；甲烷磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨；氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-銨；及其醫藥上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式(I)’化合物，其中碳(1)的絕對組態係顯示如下：及其中R1、R2、R3、D、B及A係如式(I)化合物之定義。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係呈醫藥上可接受之鹽形式。
- 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
- 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係呈從霧化劑遞送的懸浮液劑或呈於液體推進劑的噴霧劑形式。
- 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係呈乾粉形式。
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