CN104870449A - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制活性的嘧啶酮衍生物。

Description

新化合物
发明领域
本发明涉及为具有人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物的杂环化合物及其在疗法中的用途。
发明背景
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.In Regulation of Matrixaccumulation,Mecham,R.P.(Eds),Academic Press,NY,USA 1986,217-306)。长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中起作用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和肺气肿(emphysema)的发展(Wright,J.L.等人Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960；Churg,A.等人Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应答(其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征)中起作用。实际上，认为HNE在几种肺病中起作用，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。
COPD是一个综合的(umbrella)术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流的限制：慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现出COPD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持(Thompson,A.B.；Daughton,D.等人Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。长期以来认为，COPD的主要病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也称作“弹性蛋白酶：抗-弹性蛋白酶假说”)，其中HNE和内源性抗蛋白酶(例如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前-弹力素)的失衡导致COPD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺陷的个体发展成肺气肿，其严重性随着时间增加(Laurrell,C.B.；Erikkson,S Scand.J.Clin.Invest.196315,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，导致肺形态学的破坏，肺中气道的肺泡附着(attachment)的弹性丧失和破坏(肺气肿)，同时增加微血管渗透性和粘液分泌过多(慢性支气管炎)。
几种人嗜中性粒细胞抑制剂具有迄今为止本领域中公开的需求，特别地，国际专利申请号WO2011/110858和WO2011/110859描述了一些具有人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物及其在疗法中的用途。
尽管迄今为止如上述报道的公开了几种HNE抑制剂，但是对另外的HNE抑制剂仍然存在需求，特别地，对被赋予高HNE酶抑制效能的另外的HNE抑制剂仍然存在需求。特别有利的是还可以鉴定另外的HNE抑制，它们被赋予高HNE酶抑制效能并且显示作为吸入治疗的适合的研发(developability)特性。
本发明通过提供本发明的化合物解决了上述举出的需求。
发明概述
本发明提供新化合物，其为HNE抑制剂且用于治疗其中HNE活性起部分作用的疾病或病症。
发明详述
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是CH或N；
B是CH或N；
D是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-NR7R8(C1-C6)烷基；
-(C1-C4)烯基；
-苯基(C1-C6)烷基，其中这样的苯环任选地被基团NR15R16(C1-C6)烷基或N+R15R16R17(C1-C6)烷基取代；
-基团-CH2(CH2)nOH；
-基团-(CH2)nCONR5R6；
-基团-(CH2)nSO2NR5R6；
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
-基团-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
-基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
-基团-SO2-苯基，其中这样的苯环任选地被NR7R8(C1-C6)烷基取代；和
-基团-(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2,3或4；
R5选自：氢、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基和N+R17R15R16(C1-C6)烷基；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、-SO2(C1-C4)烷基和NR16R15(C1-C6)烷基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R7和R8与所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基和氧代取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R3是基团氰基或基团–C(O)-XR4；
X是选自如下的二价基团：-O-、-(CH2)-和-NH-；
R4是选自如下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1表示(C1-C4)亚烷基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或
(C3-C6)环烷基，其中这样的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R9和R10与所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1-4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
或
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中这样的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R11、R12和R13的任意2个与所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且R11、R12和R13的另一个是(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基，其中这样的单环(C5-C7)杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
-式-(CH2)q-[Q]–(CH2)p Z的基团，其中Z如上述所定义，q是0-3的整数，p是0-3的整数，且Q表示选自如下的二价基团：-O-、亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基，其中这样的亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R37取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自：
R14O(C1-C6)烷基；NR18R19(C1-C6)烷基；-CONR21R20；C2-C6-烯基，该C2-C6-烯基可以任选地被基团–OH或-NR18R19取代；C2-C6-炔基，该C2-C6-炔基任选地被基团–OH或-NR18R19取代；和基团–[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24；
或R2是如下基团：
或R2是如下基团：
R14是氢或可以任选地被基团(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
R18是氢或(C1-C6)烷基；
R19是氢或(C1-C6)烷基；
R20选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR18R19；
R21是氢或(C1-C6)烷基；
j是0－4的整数；
y是0－4的整数；
G是选自如下的二价连接基：-O-、-(SO2)-、NR25、价键、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基、(C3-C6)亚环烷基、单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-[NR25CO]-；
R25是氢或(C1-C6)烷基；
R22选自：(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团(C3-C6)环烷基、苯基、苄基、CN、-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C3-C10)环烷基，其任选地被一个或多个基团–OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；和(C4-C7)杂环烷基，其任选地被一个或多个基团–OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；
R26是氢或(C1-C6)烷基；
R27是氢或(C1-C6)烷基；
R23是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR29、-SO2R29、-CO2R29、-CONR29R30或-SO2NR29R30取代；
R24是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32或-SO2NR31R32取代；
或者，R23和R24与所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或二环杂环环系，其任选地被一个或多个基团–OR28、卤素、C1-C6烷基、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34或-SO2NR33R34取代；且该5-11-元饱和单环或二环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子或基团–SO2-；
或R22与R23、R24和所连接的氮原子一起可以形成桥连二环杂环环系；
R28是氢或(C1-C6)烷基；
R29是氢或(C1-C6)烷基；
R30是氢或(C1-C6)烷基；
R31是氢或(C1-C6)烷基；
R32是氢或(C1-C6)烷基；
R33是氢或(C1-C6)烷基；
R34是氢或(C1-C6)烷基；
R38表示1或2个在每次出现时选自如下的任选的取代基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
其中A、B和D的仅2个可以同时为氮原子；
其中如果一个或多个基团N+R11R12R13-或N+R15R16R17-存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
且其中基团R5-R38和n如果存在于超过一个基团中，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。
可以制备盐形式的式(I)的化合物，特别是其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂合物和多晶型物。本文涉及的任意化合物或涉及的“本发明的化合物”、“式(I)的化合物”等包括这样的化合物，无论是盐、N-氧化物、水合物、溶剂合物还是多晶型。
本发明的化合物可以用于治疗或预防其中牵连HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿和囊性纤维化。
因此，本发明的其它方面是：(i)包含本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；和(ii)本发明的化合物在制备用于治疗或预防其中牵连HNE的疾病或病症的药剂中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是CH或N；
B是CH或N；
D是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-NR7R8(C1-C6)烷基；
-(C1-C4)烯基；
-苯基(C1-C6)烷基，其中这样的苯环任选地被基团NR15R16(C1-C6)烷基或N+R15R16R17(C1-C6)烷基取代；
-基团-CH2(CH2)nOH；
-基团-(CH2)nCONR5R6；
-基团-(CH2)nSO2NR5R6；
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
-基团-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
-基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
-基团-SO2-苯基，其中这样的苯环任选地被NR7R8(C1-C6)烷基取代；和
-基团-(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2,3或4；
R5选自：氢、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基和N+R17R15R16(C1-C6)烷基；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、-SO2(C1-C4)烷基和NR16R15(C1-C6)烷基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R7和R8与所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基和氧代取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R3是基团氰基或基团–C(O)-XR4；
X是选自如下的二价基团：-O-、-(CH2)-和-NH-；
R4是选自如下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1表示(C1-C4)亚烷基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中这样的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R9和R10与所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1-4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
或
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中这样的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R11、R12和R13的任意2个与所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且R11、R12和R13的另一个是(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基，其中这样的单环(C5-C7)杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
-式-(CH2)q-[Q]–(CH2)p Z的基团，其中Z如上述所定义，q是0-3的整数，p是0-3的整数，且Q表示选自如下的二价基团：-O-、亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基，其中这样的亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R37取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自：
R14O(C1-C6)烷基；NR18R19(C1-C6)烷基；-CONR21R20；C2-C6-烯基，该C2-C6-烯基可以任选地被基团–OH或-NR18R19取代；C2-C6-炔基，该C2-C6-炔基任选地被基团–OH或-NR18R19取代；和基团–[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24；
或R2是如下基团：
或R2是如下基团：
R14是氢或可以任选地被基团(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
R18是氢或(C1-C6)烷基；
R19是氢或(C1-C6)烷基；
R20选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR18R19；
R21是氢或(C1-C6)烷基；
j是0－4的整数；
y是0－4的整数；
G是选自如下的二价连接基：-O-、-(SO2)-、NR25、价键、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基、(C3-C6)亚环烷基、单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-[NR25CO]-；
R25是氢或(C1-C6)烷基；
R22选自：(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C3-C6)环烷基；和(C4-C7)杂环烷基；
R26是氢或(C1-C6)烷基；
R27是氢或(C1-C6)烷基；
R23是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR29、-SO2R29、-CO2R29、-CONR29R30或-SO2NR29R30取代；
R24是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32或-SO2NR31R32取代；
或者，R23和R24与所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或二环杂环环系，其任选地被一个或多个基团–OR28、卤素、C1-C6烷基、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34或-SO2NR33R34取代；且该5-11-元饱和单环或二环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子或基团–SO2-；
或R22与R23、R24和所连接的氮原子可以一起形成桥连二环杂环环系；
R28是氢或(C1-C6)烷基；
R29是氢或(C1-C6)烷基；
R30是氢或(C1-C6)烷基；
R31是氢或(C1-C6)烷基；
R32是氢或(C1-C6)烷基；
R33是氢或(C1-C6)烷基；
R34是氢或(C1-C6)烷基；
R38表示1或2个在每次出现时选自如下的任选的取代基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
其中A、B和D的仅2个可以同时为氮原子；
其中如果一个或多个基团N+R11R12R13-或N+R15R16R17-存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
且其中基团R5-R37和n如果存在于超过一个基团中，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。
术语
术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，是指具有a-b个碳原子的直链或支链烷基残基。因此，例如当a为1且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“(Cd-Cb)烯基”，其中a和b是整数，是指具有d-b个碳原子且具有至少一个双键(根据情况可为E或Z立体化学)的直链或支链烯基基团。因此，例如当d为2且b为6时，该术语包括例如乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
作为类似地，表述“(Cd-Cb)亚烯基”是指如上述所定义的二价“(Cd-Cb)烯基”基团。
术语“(Cd-Cb)炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子数为2-6。
作为类似地，表述“(Cd-Cb)亚炔基”是指如上述所定义的二价“(Cd-Cb)炔基”。
表述“NR15R16(Ca-Cb)烷基”、“NR18R19(Ca-Cb)烷基”或“NR7R8(Ca-Cb)烷基”，其中a和b如上述所定义，是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子分别被一个基团-NR15R16、-NR18R19或-NR7R8替代。
表述“N+R15R16R17(Ca-Cb)烷基”或“N+R11R11R13(Ca-Cb)烷基”，其中a和b如上述所定义，是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子分别被一个基团-N+R15R16R17或N+R11R11R13替代。
表述“单(Ca-Cb)烷基”或“二(Ca-Cb)烷基氨基”，其中a和b为整数，是指氨基，其中一个或两个氢原子分别被基团(Ca-Cb)烷基替代。
表述“苯基(Ca-Cb)烷基”是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子被一个苯基替代。
术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”，其中a和b为整数，是指具有a-b个如上定义的碳原子及两个不饱和化合价的饱和烃链。
术语“(Ca-Cb)环烷基”，其中a和b为整数，是指如果适合包含a-b个环碳原子的饱和单环、二环或三环烃基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、金刚烷烷基。
本文所用的未限定的术语"杂环基"或"杂环"是指包含选自S、N和O的一个或多个杂原子的饱和单环、二环或三环非芳族基团。在二环杂环系统的情况中，该术语范围内包括稠合、螺和桥连二环系统，例如奎宁环。特别地，术语“Ca-Cb杂环烷基”是指单环(Ca-Cb)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(Ca-Cb)杂环烷基的实例包括吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基。
作为类似地，表述“亚杂环烷基”是指如上述所定义的二价杂环基团。特别地，表述“(Ca-Cb)亚杂环烷基”是指二价(Ca-Cb)杂环烷基基团(例如亚吡咯烷(pyrrolidinene))，其中“(Ca-Cb)杂环烷基如上述所定义。
表述“杂芳基”是指具有5-11个环原子的单环或二环环系，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。
适合的5,6-元杂芳基单环系统的实例包括，例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。
术语“(Ca-Cb)烷氧基”，其中a和b为整数，是指直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在a-b的范围内。具体的烷基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
符号“-C6H4-”指示二价亚苯基环残基。
表述“(Ca-Cb)烷基羰基”是指-CO(Ca-Cb)烷基基团，其中基团“(Ca-Cb)烷基”具有上述定义的含义。
表述“(Ca-Cb)烷基羟基”是指上述定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子被一个基团-OH替代。
除非另外指出，否则在本文中应用于任意部分的术语“取代”是指被至多4个相容的取代基取代，每个取代基可以独立地为，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基。“任选的取代基”可以是前述取代基之一。
术语“盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
本发明的酸性化合物可以与以下物质形成盐(包括药学上可接受的盐)：碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺(glucamine)、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物可以与以下物质形成盐(包括药学上可接受的盐)：无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；和有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，所述抗衡离子例如氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、对甲苯磺酸根、琥珀酸根、半琥珀酸根、萘-二磺酸根、甲磺酸根、昔萘酸根(xinafoate)等。
在本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中心时，它们可以额外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
显而易见，式(I)化合物至少包含一个立体中心，即由下面具有星号的碳原子(1)表示，且因此作为光学立体异构体存在：
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)’的化合物，其为如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)”的化合物，其为如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
基于以基团的优先性为基础的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(1)的绝对构型。
应当理解，下文中关于式(I)化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于式(I)’、(I)”、(IA)和(IB)的化合物。
在一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，A是CH,B是CH和D是CH。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，A是N,B是CH和D是CH。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，A是CH,B是CH和D是N。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，A是CH,B是N和D是CH。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，A是N,B是N和D是CH。
在另一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，A是N,B是CH和D是N。
在一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，当G是–(SO2)-时，y是1。
在一个实施方案中，R2选自：NR18R19(C1-C6)烷基和C2-C6-炔基，该C2-C6-炔基被基团–OH或-NR18R19取代。
在另一个实施方案中，R2是NR18R19(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R2是基团–[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24。
在一个实施方案中，R3是基团氰基或基团–C(O)-XR4。在另一个实施方案中，R3是基团–C(O)-XR4。
在一个实施方案中，R4是任选取代的(C1-C6)烷基.在另一个实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，X是二价基团-O-或-NH-。在另一个实施方案中，X是二价-O-。
在一个实施方案中，就式(I)的化合物而言，R1是氢或基团
-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基。在另一个实施方案中，R1是氢。
在一个实施方案中，提供式(IA)的化合物，
其中R3是–C(O)-XR4，且另外的基团R4、R2和R1如上述所定义。在一个实施方案中，就式(IA)的化合物而言，R1是氢。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
5-[4-氰基-2-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-间-甲苯基-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-2-二甲氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙基)-三甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
5-[4-氰基-2-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-间-甲苯基-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-2-二甲氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙基)-三甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-环丙基甲基-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-羟基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-铵：
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-二甲基氨基甲酰基甲基-二甲基-铵；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(4-羟基-环己基)-二甲基-铵；
甲酸4-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-甲基-吗啉-4-鎓；
甲酸金刚烷-1-基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-铵；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-羟基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙基-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1,4-二甲基-哌嗪-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(4-羟基-环己基)-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-{2-[(R)-6-羧基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-5-氰基-苄基}-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸丁基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-吡咯烷鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基氨基甲酰基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
溴化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
(S)-5-[4-氰基-2-(5-羟基戊基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
苯磺酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-铵；
甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基-铵；
甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
溴化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
氯化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
2-羟基-乙磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸3-氯-1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲酸丁基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环己基-二甲基-铵；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-羟基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-氧杂环丁烷-3-基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-铵；
甲酸4-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-甲基-吗啉-4-鎓；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基氨基甲酰基甲基-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环丁基甲基-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-铵；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷鎓；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2-羟基-乙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-乙基-二甲基-铵；
甲酸苄基-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环己基甲基-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-羟基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二乙基-甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环丙基甲基-二甲基-铵；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-吡啶鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-环丁基甲基-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-铵；
甲酸{{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-甲氧基-乙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-环丙基甲基-二甲基-铵；
甲酸3-氯-1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-羟基-乙基)-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲氧基-吡啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸{1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟基甲基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙氧基羰基甲基-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3,4-二羟基-1-甲基-吡咯烷鎓；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-乙基-吗啉-4-鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-哌嗪-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基氨基甲酰基甲基-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(3-甲基氨基甲酰基-丙基)-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基氨磺酰基-丙基)-二甲基-铵
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲磺酰基-1-甲基-哌嗪-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4,4-二氟-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-[1,4]氧杂氮杂庚环-4-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-哌啶-4-基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-铵；
溴化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
甲苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
溴化苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
苯磺酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
2-羟基-乙磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
甲磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
氯化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；
苯磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
2-羟基-乙磺酸盐(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
甲磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
及其药学上可接受的盐。
本发明化合物的治疗效用涉及已知至少部分地由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明化合物对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化的治疗可能是有益的。
本发明的化合物可用于治疗炎症性的呼吸障碍，例如哮喘(轻度、中度或重度)、类固醇抵抗型哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病、肺气肿(pulmonary emphysema)、硅沉着病、肺纤维化、肺高压、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、气肿(emphysema)、慢性支气管炎、结核病、曲霉菌病和其它真菌感染、过敏性肺炎、肺脉管系统的血管炎性和血栓性障碍，镇咳活性，包括治疗与气道的炎症性和分泌性病症有关的慢性咳嗽、由呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括严重急性呼吸综合征、SARS)和腺病毒引起的感染、支气管扩张和肺癌。
本发明还涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以与本发明化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗肺的炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂。
适合用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括：(1)皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作为单丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼缩松、氟替卡松(例如作为丙酸酯或糠酸酯)、环索奈德、莫米松(例如作为糠酸酯)、莫米松地奈德、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、乙酸卤泼尼松、肤轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德、艾泼诺酯等。类固醇药物可以另外包括处于临床或临床前开发中的用于呼吸性疾病的类固醇，例如GW-685698、GW-799943、GSK 870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、NO-地塞米松、PL-2146、NS-126(以前的ST-126)。类固醇药物还可以另外包括处于开发中的具有减少的副作用特性的下一代分子，例如选择性的糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂，例如沙丁胺醇、班布特罗、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、阿福特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗(QAB-149)、卡莫特罗、BI1744CL、GSK159797(米维特罗)、GSK59790、GSK159802、GSK642444(维兰特罗)、GSK678007、GSK96108、克仑特罗、丙卡特罗、比托特罗、LAS100977(abediterol)、BI1744CL(奥达特罗)和brodxaterol；(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；(4)抗胆碱能剂，例如选择性的毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂例如异丙托溴铵、噻托溴铵、噻托溴铵格隆溴铵、阿地溴铵、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK573719(芜地溴铵(umeclidinium))、LAS35201、QAT370和氧托溴铵(oxytropium bromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特、西洛司特或茶碱；(6)镇咳剂，例如可待因或右美沙芬；和(7)非甾体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；(8)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或福多司坦；(9)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(10)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；和(12)p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂，例如GSK856553和GSK681323；(12)Janus激酶(JAK)的抑制剂例如CP-690550或GLPG0634；(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂例如R406、R343或PRT062607；(14)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的δ和/或γ异形体的抑制剂；(15)抗逆转录病毒剂例如利巴韦林、扎那米韦或拉尼米韦；(16)PPAR-γ激动剂，例如吡格列酮和罗格列酮。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物与其它抗炎药和支气管扩张药组合相组合(即三元组合产品)的吸入给药应用，所述其它抗炎药和支气管扩张药组合包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松维兰特罗/糠酸氟替卡松(BREO ELLIPTATM)、富马酸福莫特罗/布地奈德富马酸福莫特罗/糠酸莫米松、富马酸福莫特罗/二丙酸倍氯米松富马酸福莫特罗/丙酸氟替卡松茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE-397、GSK159797/GSK 685698、GSK159802/GSK 685698、GSK642444/GSK 685698、富马酸福莫特罗/环索奈德、酒石酸阿福特罗/环索奈德。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物与其它支气管扩张药组合相组合、特别是2激动剂/M3拮抗剂组合(即三元组合产品)的吸入给药应用，所述其它支气管扩张药组合相组合、特别是2激动剂/M3拮抗剂组合(即三元组合产品)包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/格隆溴铵(PT003)、BI 1744CL/噻托溴铵、茚达特罗/NVA237、茚达特罗(indacterol)1QAT-370、福莫特罗/LAS34273、芜地溴铵/vilanterol(AnoroTM)、GSK159797/GSK 573719、GSK159802/GSK 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK233705、GSK642444/GSK 233705。
第一种和第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。
本发明化合物的预防剂量或治疗剂量的量级当然将随待治疗病症的严重程度的性质和具体化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行确定。它还将根据单个患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，每日剂量范围将在以下范围内：约0.001mg至约100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg至约50mg/千克，最优选0.1-10mg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，可能需要使用这些限度之外的剂量。
本发明的另一个方面提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中的术语“组合物”意图包括包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用成分直接或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物、其它活性成分和药学上可接受的赋形剂而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且还可以包含药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸以及有机碱或酸)制备的盐。
任何适合的给药途径可用于给哺乳动物、尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。在治疗用途中，可以通过任何方便的、适合的或有效的途径施用所述活性化合物。适合的给药途径是已知的，且包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、胃肠外给药、局部给药、眼给药、鼻给药、含服和肺部给药(通过吸入)。
适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。所述组合物可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选地，单位剂量包含1μg至10mg量的活性化合物。
通过任何已知的适合方法，可以确定最适合的剂量水平。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄、体重、饮食、一般健康和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其它药物的使用，以及待治疗的疾病的严重程度。
对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。这些微粒可以通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术制备。
作为实例，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或者制备为在液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂是本领域技术人员已知的，且包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI都是已知的。
用于施用递送的微粒可以用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用有助于从DPI流进肺的大载体颗粒配制。适合的载体颗粒是已知的，且包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的总气体动力学中位数直径。
在基于气溶胶的制剂的情况下，优选的组合物是：
本发明化合物可以与其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过其常用的途径和量，与本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物以外还含有这样的其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的试剂可以以吸入形式施用。可以使用例如气压驱动喷射雾化器或超声雾化器来产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶，或微粉化活性化合物形式的不含推进剂剂的给药，例如，吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统。
可根据所用的吸入器系统，如前所述地施用活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒径的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用适配器(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如和发射吹气喷雾(puff spray)的自动装置之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。
合成方法
在本发明的一个方面，提供了根据下文方案A中记载的一般合成途径来制备本发明的式(Ia)化合物(即式(I)化合物，其中R1是氢，且R3是–COXR4)和本发明的式(Ib)化合物(即式(I)化合物，其中R1不是氢，且R3是–COXR4)的方法。
方案A
可以通过在碱，例如三乙胺的存在下，在溶剂例如THF中，在0℃至回流的温度下与氯甲酸乙酯(或焦碳酸乙酯)反应由式(III)的化合物制备式(IV)的化合物。可以通过在适合的溶剂中加热将式(IV)的化合物转化成式(Ia)的化合物。适合的条件包括：使用溶剂，例如IMS；和使用微波照射在至多150℃的温度下加热或在溶剂例如正丁醇中的常规回流加热。可以通过与式R1-X’的烷基卤(VI)(其中X’是适合的离去基(X’＝Cl、Br、I甲苯磺酸酯等)在溶剂例如DMF中在碱例如碳酸铯的存在下在室温至100℃的温度下反应将如上述所定义的式(Ia)的化合物转化成如上述所定义的式(Ib)的化合物。或者，通过与式R1OH的醇(VII)的Mitsunobu反应进行转化。所用的典型试剂是三苯膦和在溶剂例如THF中的DIAD。
可以根据如下方案B制备式(III)的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基：
方案B
可以在酸例如TMS-聚磷酸酯的存在下，在溶剂例如THF中，在室温至回流的温度下，使式(V)的化合物与苯甲醛例如3-溴-4-甲酰基-苄腈和乙酰乙酸酯例如乙酰乙酸乙酯反应，得到式(VIII)的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基，且另外的基团如对式(I)的化合物所定义。可以通过与氧化剂例如脲过氧化氢反应、随后用水合肼在IMS中原位处理由式(VIII)的化合物制备式(III)的化合物。
此外，可以根据方案C制备式(I)’的化合物，其为如上述所定义的式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下文所示。
方案C
式(II)的化合物可以通过使用方案B中与将式(V)的化合物转化成式(VIII)的化合物类似的方法与3-溴-4-甲酰基-苯甲酸反应得自式(V)的化合物。式(II)’的化合物为式(II)的化合物，其中将立体中心(1)的绝对构型报道在方案C中，可以通过在适合的溶剂例如二噁烷中用适合的手性胺例如(+)-辛可宁形成手性非对映异构体盐、然后用酸例如盐酸处理该盐由式(II)的化合物得到式(II)’的化合物，得到对映体纯的式(II)’的化合物。式(VIII)’的化合物为式(VIII)的化合物，其中将立体中心(1)的绝对构型报道在方案C中，可以通过在适合的溶剂例如THF中在0℃至室温的温度下在偶合剂例如羰基二咪唑的存在下与氨水反应由式(II)’的化合物得到式(VIII)’的化合物，得到中间体伯酰胺。可以使用脱水剂将该酰胺转化成式(VIII)’的化合物。适合的条件包括在0℃至室温的温度下使用溶剂例如DMF和脱水剂例如磷酰氯。
可以使用与方案B和A中将式(VIII)的化合物转化成式(Ia)和(Ib)的化合物所述类似的方法由式(VIII)’的化合物得到式(Ia)’和(Ib)’的化合物，其为如上述所定义的式(Ib)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的绝对构型如方案C(方法A)中所示。或者，可以使用方法B由式(VIII)’的化合物得到式(Ia)’和(Ib)’的化合物，其为如上述所定义的式(Ib)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的绝对构型如方案C中所示；其中可以在碱例如2,6-卢剔淀(lutadine)的存在下在溶剂例如二氯甲烷中在-5-5℃的温度下使式(VIII)’的化合物与包含/释放氯羰基的化合物例如光气或三光气和无水肼反应，得到式(Ia)’的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基，且另外的基团如对式(I)的化合物所定义。
本领域技术人员可以理解，通过选择适合的手性胺及其绝对构型，可以得到式(II)”、(VIII)”、(Ib)”和(Ia)”的衍生物[分别为式(II)、(VIII)、(Ib)和(Ia)的化合物，其中立体中心(1)的绝对构型与方案C中报道的相反]。
如果适合，本领域技术人员可以对具体地在实验中所述的条件引入适合的变化，以使合成路线适合于提供本发明另外的化合物。这样的变化可以包括、但不限于使用适合的原料生成不同的化合物、改变溶剂和反应温度、替代具有类似的化学作用的反应物、引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/脱保护阶段以及引入或除去定向于化学骨架进一步官能化的特定合成步骤。
可以使用和描述并且报道在实施例中的方法不应被视为限制可利用制备本发明化合物的合成方法的范围。
用作原料或中间体的化合物可以是商购的，其制备具体地描述在文献中，或可以根据文献中可利用的和本领域技术人员众所周知的方法制备它们。
所述方法是特别有利的，因为通过本领域技术人员已知的任何适当的改变，其具有适当调节的灵敏度，以便得到本发明任意期望的化合物。这样的改变包含在本发明范围内。
从上述描述中，任意所述的基团可以照此或以任意适当的被保护形式存在，这对本领域技术人员而言应显而易见。特别地，存在于中间体和实施例中且可能产生不需要的副反应和副产物的官能团需要适当地被保护，然后进行烷基化、酰化、偶合或磺酰化。同样，随后对那些相同被保护基团的脱保护可以在所述反应完成时进行。
在本发明中，除非另有指示，否则术语“保护基”指定适合于保护所结合的基团的保护基。典型地，保护基用于保护氨基、羟基或羧基官能团。适合的保护基由此可以包括，例如苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯类等，它们为本领域技术人员众所周知[就一般参考文献，参见T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同样，可以根据常用于有机合成化学的极为众所周知的方法对任意所述基团进行选择性保护和脱保护，例如，包括羰基、羟基或氨基。
可以通过适当地将任意的游离酸性或氨基基团转化成相应的药学上可接受的盐使式(I)的化合物形成任选的盐。也是在这种情况中，用于使本发明化合物任选成盐的操作条件均属于本领域技术人员的知识范围。
如果可用，可以根据本领域众所周知的方法得到式(I)的化合物的非对映异构体，例如通过制备型HPLC或通过色谱纯化。也可以使用制备型HPLC和具有手性固定相的柱分离式(I)的化合物的外消旋混合物或使用本领域众所周知的方法将其拆分得到各个对映体。此外，可以拆分手性中间体并且将其用于制备本发明的手性化合物。
综上所述，本领域技术人员应显而易见，可以将上述方法即用于制备本发明适合的化合物的其任意变化形式的综述进行便利地修改，以使反应条件适合于特定要求，就此而言，例如可以通过选择适合的缩合剂、溶剂和保护基来进行。
可以根据下文报道的方案D由式(IX)的化合物制备式(XII)的化合物，其中R3是基团–COXR4，R1如上述所定义，A、B和D是CH，且R2是溴或取自该基团的其它适合的活化基团，但不排除Cl、I、OTf：
方案D
用强路易斯酸例如三溴化硼在溶剂例如DCM中在-78℃至室温的温度下处理式(IX)的化合物，然后用水或甲醇猝灭，可以得到式(X)的化合物。
本领域技术人员应显而易见，可以关注其它适合的保护基策略，且酸(X)表示通用中间体，其用于进一步官能化和制备式(XII)的化合物。
实际需要强调地，正如本领域技术人员可以理解的，下文所述的许多以式(IX)的化合物为原料的合成路线(即在方案F、G和H中)也可以适用于式(X)和(XII)的化合物，从而得到另外的式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物。
作为实例，通过将如上述所定义的式(X)的化合物适当衍生成式(XI)的化合物，其中R1不是氢，可以得到相应的式(XII)的化合物，其中R1不是氢。可以使用方案A中将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法由式(X)的化合物得到式(XI)的化合物。
可以通过在偶合剂例如HATU的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱例如三乙胺的存在下，在室温至80℃的温度下，与醇或胺XHR4例如氨或2-甲氧基-乙醇反应由式(XI)的化合物制备式(XII)的化合物。方案D中所示的合成路线可以具有在后期时引入-XR4取代基的有益性。
方案E
可以根据方案E由式(X)的化合物制备式(XIV)和(XV)的化合物，即式(XII)的化合物，其中R3是基团–CN。可以通过在偶合剂例如HATU的存在下在溶剂例如DMF中在碱例如三乙胺的存在下在室温至80℃的温度下与氨反应制备式(XIII)的化合物，其为式(XII)的化合物，其中R1是H，且XR4是NH2。
可以通过与脱水剂例如Burgess试剂在溶剂例如THF中在室温至回流的温度下反应由式(XIII)的化合物制备式(XIV)的化合物。可以使用与方案A中将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法由式(XIV)的化合物得到式(XV)的化合物。
然后本领域技术人员显而易见，通过改变下文F或G方案中所述的合成路线并且以式(XIV)或(XV)的化合物为原料可以制备式(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团氰基。
可以根据下文报道的方案F由式(IX)的化合物制备式(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物即式(I)的化合物，其中R3是基团–COXR4，X是氧，R4是甲基，R1如上述所定义，A、B和D是CH，且R2分别是如方案F中报道的基团，其中Ry可以具有对式(I)的化合物所述的那些不同的含义：
方案F
可以通过在例如双(三苯膦)钯(II)二氯化物和碘化亚铜(l)与碱例如三乙胺在溶剂例如DMF中的催化混合物的存在下在至多120℃的温度下，典型地使用微波照射与适当未取代的乙酰基化合物(XVI)反应将式(IX)的化合物转化成式(Ic)的化合物。可以通过使用催化剂例如Pd/C在溶剂例如IMS中氢化由式(Ic)的化合物制备式(Id)的化合物。
此外，可以使用与方案A中将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法分别由式(Ic)和(Id)的化合物得到式(Ie)和(If)的化合物。
可以根据下文报道的方案G由式(IX)的化合物制备式(Ig)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团-COXR4，R1如上述所定义，X是氧，R4是甲基，A、B和D是CH，且R2是亚甲基连接的叔胺NR18R19或季胺NR22R23R24：
方案G
在催化剂例如四(三苯膦)钯(0)的存在下，在溶剂例如二噁烷或DMF中，在至多150℃的温度下，典型地使用微波照射与适合的亲核体例如乙烯基三丁基锡烷反应将式(IX)的化合物转化成式(XVII)的化合物。可以按照从氧化开始的2步法，使用催化剂例如二水合锇酸钾与辅助-氧化剂(co-oxidant)例如N-甲基吗啉-N-氧化物在溶剂混合物例如丙酮/水中在室温由式(XVII)的化合物制备式(XVIII)的化合物。由此在使用适合的试剂例如高碘酸钠在适合的溶剂混合物例如THF/水中裂解中间体二元醇得到式(XVIII)的化合物。可以通过还原，典型地使用还原剂例如硼氢化钠在溶剂例如MeOH中由式(XVIII)的化合物得到式(XIX)的化合物。可以通过溴化由式(XIX)的化合物得到式(XX)的化合物。适合的条件包括与适合的溴化剂例如四溴化碳与三苯膦在溶剂例如二氯甲烷中在0℃至室温的温度下反应。可以在适合的溶剂例如THF或MeCN中分别与适合的式NHR18R19的仲胺或式NR22R23R24的叔胺反应将式(XX)的化合物转化成式(Ig)的叔或季胺类。或者，可以依次地由式(Ig)的叔胺类得到式(Ig)的季胺类，随后于适合的亲电体例如甲基溴化物在适合的溶剂例如MeCN中在室温下反应。此外，可以通过与包含适当取代的吡啶的化合物吡啶(R38)反应将式(XX)的化合物转化成式(Ig)的吡啶鎓化合物。
本领域技术人员应显而易见，醛(XVIII)表示用于进一步官能化和用于制备式(Ig)的化合物的通用中间体。
可以根据下文报道的方案H由式(XVIII)的化合物制备式(Ih)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基团-COXR4，R1如上述所定义，A、B和D是CH，X是氧，R4是甲基，且R2是如方案H中报道的酰胺连接的基团，其中Rx可以具有与对式(I)的化合物所述的那些不同的含义：
方案H
可以使用适合的氧化剂试剂例如亚氯酸钠和适合的辅助还原剂(co-reductant)例如2-甲基-2-丁烯在适合的溶剂混合物例如叔丁醇/水中并且使用适合的碱例如二氢磷酸钠在室温由式(XVIII)的化合物制备式(XXI)的化合物。典型地，可以通过在偶合剂例如HATU的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱例如三乙胺的存在下，在室温至80℃的温度下与胺(XXII)反应由式(XXI)的化合物得到式(Ih)的化合物，其中R1＝H。
此外，可以使用方案A中将式(Ia)的化合物转化成式(Ib)的化合物所述的方法由式(Ig)和(Ih)的化合物(其中R1＝H)得到式(Ig)和(Ih)的化合物(其中R1≠H)。本领域技术人员应显而易见可以关注R1上的其它适合的保护基，且能够在合成本发明化合物(Ig)和(Ih)的任意插入步骤中并入R1(其中R1≠H)。
可以根据方案J由式(IX)的化合物制备式(XXVI)的化合物。可以使用Heck偶合化学，通过在适合的催化剂/配体系统例如Herrmann-Beller催化剂/三丁膦四氟硼酸盐的存在下，在溶剂例如四甘醇或二甲氧基乙烷中，在碱例如五甲基哌啶的存在下，在室温至160℃的温度下，与适当取代的乙烯基化合物(XXIII)反应制备式(XXIV)的化合物。可以在水解和还原步骤后，使用酸例如三氟乙酸在溶剂例如DCM中在-10℃下由式(XXIV)的化合物制备式(XXV)的化合物，得到中间体醛，并且使用还原剂例如硼氢化钠在溶剂例如MeOH中在0℃至室温的温度下得到式(XXV)的化合物。可以使用四溴化碳/三苯膦在溶剂例如DCM中在0℃-50℃的温度下由式(XXV)的化合物制备式(XXVI)的化合物。
方案J
还可以根据方案K制备式(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R2被分别定义为(C1-C4)亚烷基N+R22R23R24、基团(C1-C4)亚烷基NR18R19、基团[CH2]yG[CH2]jCH2-N+吡啶鎓(R38)。类似地，可以根据方案K制备式(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R2被定义为基团炔-Ry或C(O)NHCH2Rx。可以类似地由式(XXVII)的化合物制备式(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物。
方案K
可以通过使适合的叔胺R22R23R24N例如三甲基胺或二甲基哌嗪与式(XXVII)的化合物进行烷基化反应直接得到式(Ij)的化合物，其中X’是适合的离去基(X’＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)，且基团-CH2R表示其被基团(C1-C4)亚烷基N+R22R23R24取代中保留的式(Ij)的化合物的部分。典型条件可以包括使用微波照射在溶剂例如乙醇或THF中在60℃-150℃的升温下加热叔胺。
或者，可以用叔胺(Ik)将式(XXVII)的化合物转化成式(Ij)的化合物，其中R18和R19≠H。可以通过与仲胺R19R18NH反应由式(XXVII)的化合物制备叔胺式(Ik)的化合物。典型反应条件包括使用碱，例如碳酸铯或碳酸钾，在溶剂例如DMF中，在RT下。可以使用甲基化剂例如甲基溴、碘甲烷或苯磺酸甲酯得到将式(Ik)的化合物(其中R18和R19≠H)转化成式(Ij)的化合物。典型反应条件由使用溶剂例如MeCN或丙酮在RT-60℃温度下在常规或微波加热下组成。
此外，还可以通过分别与氨或适合的伯胺R18NH2反应由式(XXVII)的化合物制备伯和仲胺式(Ik)的化合物，得到伯胺或仲胺。
可以通过使适合的包含吡啶的化合物例如吡啶与式(XXVII)的化合物的烷基化反应直接得到式(Im)的化合物，其中X’是适合的离去基(X’＝Cl、Br、I、甲苯磺酸酯等)，且基团-CH2R表示其被基团[CH2]yG[CH2]jCH2-N+吡啶鎓(R38)取代中保留的式(Im)的化合物的部分。典型条件可以包括在溶剂例如MeCN或THF中在50℃-100℃的升温下使用微波照射加热式(XXVII)的化合物与吡啶。
还可以根据方案K由式(XXVI)的化合物制备并入分别定义为(C1-C4)亚烷基N+R22R23R24、基团(C1-C4)亚烷基NR18R19或基团[CH2]yG[CH2]jCH2-N+吡啶鎓(R38)作为取代基的基团Ry或Rx(参见方案F/H)的式(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物，即式(I)的化合物。
一般实验细节
除非指明，否则不在惰性气氛下进行反应。所有溶剂和市售试剂按原样使用。
通过色谱法纯化是指使用Companion纯化系统或Biotage SP1纯化系统进行纯化。在使用SPE Si II药筒纯化产品的情况下，‘Isolute SPE SI药筒’是指包含未结合的活性硅的预填充的聚丙烯柱，其中不规则颗粒的平均粒径为50μm，具有的空隙度。采集包含所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，通过蒸发除去有机溶剂，冻干剩余的水性级分，得到终产物。如果使用薄层色谱法(TLC)，则是指使用板的硅胶TLC，典型地是铝箔板上的3×6cm硅胶，所述板中带有荧光指示剂(254nm)(例如Fluka60778)。使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，所述BiotageInitiator 60TM使用单模共振器和动态区调谐。温度可以从40至250℃，压力可以达到至多30巴。
使用如下仪器得到NMR光谱：具有5mm反相检测三重共振探针的在400MHz下操作的Varian Unity Inova 400波谱仪；或具有5mm反相检测三重共振TXI探针的在400MHz下操作的Bruker AvanceDRX 400波谱仪；或具有标准5mm双重频率探针的在300MHz下操作的Bruker Avance DPX 300波谱仪。以相对于四甲基硅烷的ppm，表示化学位移。
在MDL ISISTM/Draw2.5SP2软件中使用Autonom 2000部件产生化合物名称。
制备型HPLC条件
HPLC系统1
C18-反相末端盖帽柱(250×21.2mm Gemini柱，5μm粒径)，洗脱梯度为A:水；B:乙腈(加入0.1％甲酸)，流速通常为18mL/min，梯度为以1％/min增加B。在254nm进行紫外检测。
HPLC系统2
C18-反相末端盖帽柱(250×21.2mm Gemini柱，5μm粒径)，洗脱梯度为A:水；B:甲醇(加入0.1％甲酸)，流速通常为13mL/min，梯度为以1％/min增加B。在254nm进行紫外检测。
分析型LC-MS条件
LC-MS方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的Waters ZQ四极质谱仪，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，ELS，UV(200μl/min分流至具有线内HP1100PDA检测器的ESI源)
MS电离方法-电喷雾(正和负离子)
LC-MS方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的Waters Micromass ZMD四极质谱仪，用A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，ELS，UV(100μl分流至具有线内紫外检测器的MS)
MS电离方法-电喷雾(正和负离子)
LC-MS方法3
具有C18-反相柱(100×2.1mm Acquity BEH，1.7μm粒径)的Waters Micromass ZQ2000，维持在40℃，用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸洗脱。或者，如果指定，则使用C18-反相(100×2.1mmAcquity UPLC BEH Shield 1.7μm粒径)柱。
梯度：
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷雾(正和负离子)
LC-MS方法4
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的Waters Platform LC四极质谱仪，用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，ELS，UV(分流-200μl/min分流至具有线内HP1100DAD检测的ESI源)
MS电离方法-电喷雾(正和负离子)
LC-MS方法5
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的Waters VG Platform II四极质谱仪，用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸洗脱。
梯度：
检测-MS，ELS，UV(分流-200μl/min分流至具有线内HP1050DAD检测的ESI源)
MS电离方法-电喷雾(正和负离子)
MDAP系统：
仪器：Agilent 1260无限纯化系统。Agilent 6100系列单个四极LC/MS
柱：XSELECT CSH Prep C185μm OBD,30X150mm,RT
流动相A：0.1％甲酸的水溶液
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液
流速：60ml/min
梯度计划：10％-95％，22min，以特定聚焦的梯度附近为中心
样品注射：20-60mg/ml的在DMSO(+任选的甲酸和水)中的溶液。
在实验部分中使用的缩写：
9-BBN     9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
dba       二亚苄基丙酮
DCE       二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二-异丙基乙胺
DMF       N,N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
Dppf      1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
Et2O      乙醚
EtOAc     乙酸乙酯
HPLC      高效液相色谱法
IMS       工业用含甲醇酒精
LC-MS     液相色谱法-质谱法联用
MeCN      乙腈
MDAP      质量指导的自动化的纯化
NBS       N-溴琥珀酰亚胺
NMO       N-甲基吗啉-N-氧化物
Rt        保留时间
RT        室温
THF       四氢呋喃
在下面的操作中，通过“中间体”或“实施例”编号来标识一些起始原料。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
实施例1
5-[4-氰基-2-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
中间体1
4-(2-溴-4-氰基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四 氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
在N2气氛中将3-三氟甲基苯基硫脲(12.8g,87mmol)、2-溴-4-氰基苯甲醛(18.3g,87mmol)和乙酰乙酸甲酯(10.4mL,96mmol)溶于THF(300mL)，然后加入在THF(50mL)中的三甲基甲硅烷基磷酸酯(18g)，在75℃加热混合物。17小时后，使该反应混合物冷却，倾倒在0.5M HCl(600mL)上，搅拌30mins。将该混合物萃取入EtOAc。用水、然后用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩。将得到的固体与Et2O(50mL)一起研磨，过滤，采集固体，得到标题化合物，为白色固体(22.2g)。
LC-MS(方法2)：Rt＝4.03min,m/z＝432[M(79Br)+H]+
中间体2
4-(2-溴-4-氰基苯基)-2-肼基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氢- 嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体1(4.6g,9mmol)溶于IMS(350mL)，加入脲过氧化氢(3.4g,36.2mmol)，将该混合物在RT搅拌2小时，然后添加水合肼(4.1mL,54.4mmol)。将该混合物在RT再搅拌2小时，过滤，采集滤液，然后使溶剂真空减少至小体积。使得到的残余物分配在EtOAc与盐水之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。将得到的残余物直接用于下一步。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.49min,m/z＝508[M(79Br)+H]+
中间体3
4-(2-溴-4-氰基苯基)-2-(N'-乙氧基羰基-肼基)-6-甲基-1-(3-三氟甲 基苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
在N2气氛中将中间体2(约9mmol)溶于DCM(40mL)，冷却至-78℃，然后添加三乙胺(1.7mL,12mmol)和氯甲酸乙酯(765μL,8mmol)。在-78℃搅拌该反应化合物，在16小时内缓慢地温至RT，然后分配在EtOAc与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-50％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(2步内2g)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.55min,m/z＝580[M(79Br)+H]+
中间体4
5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四 氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
路线A
将中间体3(2g,3.5mmol)溶于IMS(20mL)，使用微波照射在160℃加热1小时。真空除去溶剂，将得到的残余物与Et2O一起研磨，过滤，采集固体，得到标题化合物，为白色固体(1.5g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝4.65min,m/z＝534[M(79Br)+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(1H,s),8.18(1H,d,J＝1.6Hz),8.09(1H,br s),7.93-7.75(5H,m),6.23(1H,d,J＝1.2Hz),3.49(3H,s),2.13(3H,s).
路线B
在0℃在氮气气氛中在搅拌下向溶于干DCM(1350mL)和2,6-卢剔淀(51.3mL)中的中间体1(75g,147mmol)中逐步加入三光气(13.82g)。5min后，将该反应体系温至20℃，搅拌25mins。将该反应混合物冷却至10℃，通过套管加入到搅拌的用冰浴冷却的无水肼(0.419moles)在THF(400mL)和MeCN(380mL)中的溶液中。再经过5mins后，将该反应体系温至20℃，在RT搅拌21/4h。将用氮气脱气的水(800mL)加入到该反应体系中，再用水(800mL)、然后用盐水(500mL)洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)，真空蒸发，将残余物再溶于甲苯(300mL)，再真空蒸发。最终将残余物溶于甲苯(500mL)，浓缩至重量～200g。用Et2O(500mL)稀释得到的溶液，静置结晶。通过过滤采集标题化合物，得到黄色固体(32.1g)。真空浓缩母液，将得到的残余物溶于DCM，静置结晶。采集固体，又得到标题产物，为黄色固体(2.56g)。
LC-MS(710016978)：Rt＝3.39min,m/z＝533.9[M(79Br)+H]+
中间体4a/4b
(R)和(S)5-(2-溴-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
通过使用手性相的制备型HPLC色谱法[Daicel Chiralpak IC柱(5μm,250mm x 10mm,1％MeOH/DCM洗脱液,5mL/min流速,220nm检测)]分离中间体4的对映体(155mg,0.290mmol)，得到69mg(R)对映体(首次洗脱并且指定为4a)和71mg(S)对映体(二次洗脱并且指定为4b)。
5-[4-氰基-2-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(实施例1)
将中间体4(150mg,0.28mmol)、3-丁炔-1-醇(42mL,0.57mmol)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(15mg,0.021mmol)和碘化亚铜(l)(6mg,0.024mmol)溶于DMF(1.5mL)和三乙胺(1.5mL)，然后用N2净化5mins。然后使用微波照射将该反应混合物在120℃加热1小时。然后通过硅胶垫过滤该反应混合物，通过反相HPLC(方法1)、使用10-60％(+0.1％甲酸)MeCN水溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物，为黄白色固体(32mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝4.30min,m/z＝524[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(1H,s),7.79(1H,d,J＝8Hz),7.72-7.67(2H,m),7.60(1H,s),7.54(2H,dd,J＝8,2Hz),7.37(1H,d,J＝8Hz),6.64(1H,s),3.87-3.77(2H,m),3.58(3H,s),2.76-2.63(2H,m),2.58(1H,s),2.24(3H,s).
实施例2
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯甲酸 盐
将中间体4(400mg,0.75mmol)、1-二甲氨基-2-丙炔(160μL,1.5mmol),双(三苯膦)钯(II)二氯化物(79mg,0.11mmol)和碘化亚铜(1)(43mg,0.23mmol)溶于DMF(2.5mL)和三乙胺(2.5mL)，用N2净化5mins。然后使用微波照射将该反应体系在125℃加热50mins。通过C盐垫过滤该反应混合物，然后用EtOAc稀释。用盐水洗涤得到的溶液，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过反相HPLC(方法1)、使用10-40％MeCN的水溶液(+0.1％甲酸)梯度纯化部分得到的残余物(25mg)，得到标题化合物，为黄白色固体(11mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.38min,m/z＝537[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(1H,br s),8.28(1H,s),7.82-7.71(3H,m),7.64-7.58(3H,m),7.42(1H,d,J＝8Hz),6.50(1H,s),3.84(1H,d,J＝17Hz),3.76(1H,d,J＝17Hz),3.60(3H,s),2.60(6H,s),2.26(3H,s).
实施例3
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7- 甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-6-甲酸甲酯
中间体5
1-溴-3-甲磺酰基-丙烷
将3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(276mg,2mmol)溶于DCM(10mL)，然后加入CBr4(730mg,2.2mmol)，随后在N2气氛中逐步加入PPh3(580mg,2.2mmol)。将得到的溶液在RT搅拌17小时。使得到的混合物分配在DCM与水之间。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(297mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.63(2H,t,J＝7Hz),3.25-3.20(2H,m),3.01(3H,s),2.27-2.19(2H,m).
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7- 甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-6-甲酸甲酯
将实施例2(34.5mg,0.06mmol)溶于DMF(1mL)，然后加入碳酸铯(25mg,0.08mmol)和中间体4(13mg,0.06mmol)。将该混合物在RT搅拌16小时。使该混合物分配在EtOAc与水之间。分离有机层，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(4mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.45min,m/z＝657[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.69(3H,m),7.63-7.58(3H,m),7.43(1H,d,J＝8Hz),6.50(1H,s),3.74-3.59(2H,m),3.61(3H,s),3.55(2H,s),2.95-2.90(2H,m),2.80(3H,s),2.40(6H,s),2.24(3H,s),2.12-2.04(2H,m).
实施例4
(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代 -8-间-甲苯基-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2- 炔基)-三甲基-铵甲酸
将实施例3(16mg,0.02mmol)溶于30％甲基溴的MeCN溶液(1mL)，然后加入K2CO3(10mg)。将该混合物在RT搅拌24小时。过滤该反应混合物，然后真空蒸发。通过反相HPLC(方法1)纯化得到的残余物，用10-40％MeCN水溶液(+0.1％甲酸)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(11mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.45min,m/z＝671[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(2H,s),8.16-8.15(1H,m),7.96-7.92(2H,m),7.89-7.82(2H,m),6.34(1H,s),4.78(1H,d,J＝16Hz),4.72(1H,d,J＝16Hz),3.64-3.56(2H,m),3.53(3H,s),3.27(9H,s),3.05-2.92(2H,m),2.88(3H,s),2.17(3H,s),1.86-1.77(2H,m).
实施例5
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例2(35mg,0.06mmol)溶于IMS(0.5mL)，然后加入10％披碳(约30mg)在IMS(0.5mL)中的混悬液。将该混合物在H2气氛中(气囊)搅拌2小时，然后通过过滤，真空蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(6mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.43min,m/z＝541[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(1H,d,J＝9Hz),7.72(1H,t,J＝8Hz),7.64(1H,s),7.59(1H,d,J＝8Hz),7.54(1H,s),7.50(1H,dd,J＝8,1Hz),7.37(1H,d,J＝8Hz),6.28(1H,s),3.59(3H,s),3.28-3.20(1H,m),3.07-2.99(1H,m),2.48(2H,t,J＝7Hz),2.28(6H,s),2.24(3H,s),2.07-1.99(1H,m),1.94-1.85(1H,m).
实施例6
5-(4-氰基-2-二甲氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
中间体6
5-(4-氰基-2-乙烯基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体4(1.42g,2.66mmol)、三丁基乙烯基锡烷和钯-四(三苯膦)溶于二噁烷(18mL)和几滴DMF，用N2将得到的溶液净化5分钟。然后使用微波照射将该反应混合物在150℃加热1小时。通过硅胶色谱法纯化该反应混合物，用0-70％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，随后与Et2O一起研磨，得到标题化合物，为黄白色固体(1.02g)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.52min,m/z＝482[M+H]+
中间体7
5-(4-氰基-2-甲酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体6(0.8g,1.66mmol)混悬于丙酮(4.5mL)和水(0.5mL)。加入二水合锇酸钾(31mg,0.08mmol)，随后加入NMO(0.39g,3.32mmol)，将该反应混合物在RT剧烈搅拌18小时。然后加入Na2S2O5(4g,21.06mmol)，用DCM稀释该反应体系，再搅拌20分钟。通过C盐过滤得到的混合物，然后真空蒸发。将得到的残余物溶于THF(8mL)和水(8mL)，然后冷却至0℃，然后加入高碘酸钠(0.71g,3.32mmol)。将该反应混合物温至RT，然后搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，然后用EtOAc萃取。用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-70％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为粉红色固体(0.56g)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.98min,m/z＝484[M+H]+
中间体8
5-(4-氰基-2-羟基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体7(273mg,0.57mmol)溶于MeOH(5mL)，加入硼氢化钠和(26mg,0.68mmol)，将该反应体系在RT搅拌2小时。真空蒸发该混合物，使残余物分配在EtOAc与水之间，分离各相。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。将得到的残余物与Et2O一起研磨，过滤，采集固体，得到标题化合物，为黄白色固体(184mg)。
LC-MS(方法2)：Rt＝3.24min,m/z＝486[M+H]+
中间体9
5-(2-溴甲基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体8(约0.1mmol)溶于DCM(1mL)，将该溶液冷却至0℃。加入四溴化碳(40mg,0.12mmol)，然后加入三苯膦(29mg,0.11mmol)，在RT搅拌该反应体系。5小时后，再加入部分四溴化碳(53mg,0.16mmol)和三苯膦(42mg,0.16mmol)，在RT持续加热16小时。用DCM稀释该反应混合物，用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-80％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(19mg)。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.12min,m/z＝548[M+H]+
5-(4-氰基-2-二甲氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(实施例6)
将中间体9(23mg,0.04mmol)溶于THF(0.5mL)，加入2M二甲胺的MeOH溶液(0.5mL)，在RT搅拌该反应体系。2小时后，将该反应混合物蒸发至干，通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-5％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(13mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.38min,m/z＝513[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(1H,s),7.82-7.81(2H,m),7.74(1H,t,J＝8Hz),7.65(1H,s),7.60(1H,d,J＝7Hz),7.55-7.52(1H,m),7.38(1H,d,J＝8Hz),6.31(1H,s),4.16(1H,d,J＝16Hz),3.86(1H,d,J＝16Hz),3.61(3H,s),2.38(6H,s),2.26(3H,s).
实施例7
溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵
将中间体9(17mg,0.03mmol)溶于THF(2mL)和31％三甲胺的EtOH溶液(2mL)，将该混合物在RT搅拌72小时。真空除去溶剂，通过反相HPLC使用10-90％MeCN的水溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物，为白色固体(6mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.28min,m/z＝527[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(1H,s),8.11(2H,s),8.03(1H,dd,J＝2和8Hz),7.95-7.79(4H,m),6.48(1H,s),5.13(1H,d,J＝14Hz),4.98(1H,d,J＝14Hz),3.52(3H,s),3.26(9H,s),2.07(3H,s).
实施例8
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙基)- 三甲基-铵
中间体10
5-(2-羧基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体7(50mg,0.1mmol)溶于叔丁醇(700μL)和水(170μL)，然后加入二氢磷酸钠(14mg,0.1mmol)和2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液,220μL,0.44mmol)，随后加入亚氯酸钠(40mg,0.35mmol)，将该混合物在RT搅拌4小时。用1M HCl水溶液将该混合物酸化至pH1，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发，得到标题化合物，为乳膏状泡沫体。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.77min,m/z＝500[M+H]+
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙基)- 三甲基-铵(实施例8)
将中间体10(0.1mmol)溶于DMF(2mL)，加入二异丙基乙胺(68μL,0.4mmol)，随后加入HATU(57mg,0.15mmol)。加入氯化(2-氨基乙基)三甲基铵盐酸盐(22mg,0.12mmol)，将该混合物在RT搅拌16小时。使该混合物分配在EtOAc与水之间。分离有机层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空蒸发。通过反相HPLC使用10-90％MeCN水溶液(+0.1％甲酸)梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物甲酸盐，为白色固体。在通过AmberliteIRA458氯化物树脂洗脱后，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.28min,m/z＝584[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(1H,s),9.48(1H,s),7.98-7.92(3H,m),7.88-7.80(4H,m),6.40(1H,m),3.87-3.71(2H,m),3.57(2H,t,J＝7Hz),3.41(3H,s),3.17(9H,s),2.16(3H,s).
实施例9
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵
使用与实施例7类似的方法由中间体4b(2.05g,3.81mmol)制备标题化合物。在MDAP纯化后得到标题化合物，为白色固体(107mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.28min,m/z＝527[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(1H,s),8.42(1.6H,s,甲酸)8.11(2H,m),8.04(1H,dd,J＝1.7和8.3Hz),7.95-7.79(4H,m),6.49(1H,s),5.13(1H,d,J＝14Hz),4.98(1H,d,J＝14Hz),3.52(3H,s),3.26(9H,s),2.07(3H,s).
实施例10
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代 -8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-6-甲酸甲 酯
将中间体4b(500mg,0.94mmol)、1-二甲氨基-2-丙炔(305μl,3.76mmol),双(三苯膦)钯(II)二氯化物(65mg,0.093mmol)和碘化亚铜(1)(43mg,0.096mmol)溶于二噁烷(4mL)和三乙胺(0.48mL)，用氩气净化5mins。然后使用微波照射将该反应体系在120℃加热30mins。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-5％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为棕色树胶状物(159mg)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.48min,m/z＝537[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(1H,br s),7.80(1H,d,J＝7.8Hz),7.76(1H,d,J＝1.6Hx),7.72(1H,t,J＝7.8Hz),7.64(1H,bs),7.62-7.54(2H,m),7.42(1h,d,J＝8.1Hz),6.48(1H,m),3.52(2H,m),3.60(3H,s),2.38(6H,s),2.24(3H,s).
实施例11
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔 基)-三甲基-铵
用碘甲烷(24μL,0.385mmol)处理在MeCN(1mL)中的实施例10(41mg,0.076mmol)。20min后，真空浓缩该反应体系，将残余物与乙醚一起超声处理，通过过滤采集固体残余物，得到标题化合物，为棕色固体(36mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.47min,m/z＝555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(1H,s),8.12(1H,s),7.95-7.89(2H,m),7.85-7.79(2H,m),7.71(1H,dd,J＝1.5,8.1Hz),7.66(1H,bd,J＝8.1Hz),6.17(1H,s),3.52(3H,s),3.48(2H,t,J＝8.5Hz),3.27(1H,m)3.13(9H,s),)2.97(1H,m)2.40(1H,m),2.20(1H,m)和2.15(3H,s).
实施例12
路线A
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用与实施例5类似的方法由实施例10(120mg,0.223mmol)制备标题化合物，除外需要将反应体系温热至50℃以令人满意地进行。通过色谱法纯化得到的残余物，用3-8％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为棕色树胶状物(45mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.55min,m/z＝541[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(1H,d,J＝9Hz),7.72(1H,t,J＝8Hz),7.64(1H,s),7.59(1H,d,J＝8Hz),7.54(1H,s),7.50(1H,dd,J＝8,1Hz),7.37(1H,d,J＝8Hz),6.28(1H,s),3.59(3H,s),3.28-3.20(1H,m),3.07-2.99(1H,m),2.48(2H,t,J＝7Hz),2.28(6H,s),2.24(3H,s),2.07-1.99(1H,m),1.94-1.85(1H,m).
得到实施例12的路线B
中间体11
(R)-5-[4-氰基-2-(3-氧代-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
用氩气将四氟硼酸三叔丁基磷鎓(163mg,0.56mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在干二噁烷(20mL)中的混悬液脱气10mins。向其中加入中间体4b(5.0g,9.36mmol)在干二噁烷(30mL)中的溶液，然后加入烯丙基醇(2.55mL,37.43mmol)和N,N-二环己基甲基胺(4.01mL,18.72mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌30mins，然后冷却，通过C盐过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为深黄色泡沫体，不经进一步纯化使用(287mg)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.32/3.49min,m/z＝512[M+H]+
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(实施 例12)
在5℃向粗中间体11(4.79g,9.36mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中加入二甲胺溶液(2M的甲醇溶液,37.44mL,74.88mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(647mg,10.30mmol)、氯化锌(647mg,4.74mmol)和1M HCl(56mL,56.0mmol)。将该混合物搅拌30mins，温至RT。然后使得到的混合物分配在DCM与水之间，用DCM(x 2)萃取水层，干燥合并的有机层(Na2SO4)，真空浓缩。通过使用SPE Si NH2柱的色谱法纯化得到的残余物，用2-9％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度洗脱。通过NH2柱进一步纯化粗产物，用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物，为乳膏状泡沫体(3.9g)。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.50min,m/z＝541[M+H]+
实施例13
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三 甲基-铵
使用与实施例11类似的方法由实施例12(41mg,0.076mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为浅棕色固体(38mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.47min,m/z＝555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(1H,s),8.12(1H,s),7.95-7.89(2H,m),7.85-7.79(2H,m),7.71(1H,dd,J＝1.5,8.1Hz),7.66(1H,bd,J＝8.1Hz),6.17(1H,s),3.52(3H,s),3.48(2H,t,J＝8.4Hz),3.27(1H,m)3.13(9H,s),2.97(1H,m)2.40(1H,m),2.20(1H,m)和2.15(3H,s).
实施例14
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3- 甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵
向实施例12(150mg,0.28mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入1-溴-3-甲磺酰基-丙烷(225mg,1.12mmol)。使用微波照射将得到的混合物在90℃加热40mins。真空除去溶剂，通过反相(MDAP)色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物，为黄白色固体(65mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.53min,m/z＝661.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.44(1H,bs),8.46(1H,s),8.14(1H,s),7.97-7.91(2H,m),7.91-7.87(2H,m),7.73(1H,dd,J＝1.6,8.2Hz),7.67(1H,bd,J＝8.2Hz),6.20(1H,s),3.54(3H,s),3.52(2H,t,J＝8.3Hz),3.45(2H,t,J＝8.3Hz),3.36-3.20(4H,m),3.14(6H,s),3.07(3H,s),2.98(1H,m),2.42(1H,m),2.26-2.14(2H,m),2.17(3H,s)
使用与用于实施例14类似的方法由实施例12和适当取代的烷基卤制备下列实施例：
中间体12
(R)-5-[4-氰基-2-(3-羟基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
在5℃向中间体11(4.30mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中逐步加入硼氢化钠(163mg,4.30mmol)。将该混合物搅拌30mins，使其温至RT。真空除去溶剂，使残余物分配在1N HCl与EtOAc之间。用EtOAc(x 2)萃取水层，干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-10％MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫体(990mg)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.29min,m/z＝514[M+H]+
中间体13
(R)-5-[2-(3-溴-丙基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
在5℃向中间体12(780mg,1.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入四溴化碳(756mg,2.28mmol)，然后加入三苯膦(598mg,2.28mmol)。将得到的混合物搅拌1.5h，使其温至RT。用DCM稀释该溶液，用水洗涤，干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-50％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫体(620mg)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.90min,m/z＝576/578[M+H]+(Br同位素模式)
实施例19
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-1- 氮鎓-二环[2.2.2]辛烷
向中间体13(100mg,0.17mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入奎宁环(77mg,0.69mmol)。使用微波照射将该混合物在90℃加热30mins。真空除去溶剂，通过反相色谱法纯化残余物(MDAP)，得到标题化合物，为黄白色固体(98mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.80min,m/z＝607.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.52(1H,bs),8.45(1H,s),8.14(1H,s),7.97-7.91(2H,m),7.87-7.81(2H,m),7.73(1H,dd,J＝1.6,8.2Hz),7.67(1H,bd,J＝8.2Hz),6.19(1H,s),3.54(3H,s),3.51-3.43(6H,m),3.34-3.22(3H,m),2.95(1H,m),2.36(1H,m)2.17(3H,s),2.17(1H,m)2.10(1H,m),1.93-1.85(6H,m)
使用与用于实施例19类似的方法由中间体13和适当取代的叔胺制备下列实施例：
                                                                           (接续)
*＝用于LCMS方法的可选的Acquity UPLC BEH Shield RP181.7微米100mm x 2.1mm
中间体14
(R)-5-(2-溴甲基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用与用于制备中间体9类似的方法由中间体4b(0.5g,1.03mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为无色树胶状物(1.26g)。
LC-MS(方法4)；Rt＝3.70min,m/z＝548.0[M(79Br)+H]+
实施例24
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉 -4-鎓
在50℃在氩气气氛中在N-甲基吗啉(6mL)中将中间体14(110mg,0.2mmol)加热11h。使得到的物质分配在EtOAc与水之间。分离水层，通过HPLC(系统1)进行纯化。浓缩包含粗产物的级分，以除去MeCN，在室温用浓氨水(10％体积)处理15min。再通过使用C18Isolute柱和用0-30％MeCN(+0.1％HCO2H)洗脱的色谱法纯化该溶液，冷冻干燥后得到标题产物，为白色固体(34mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.37min,m/z＝569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.43(1.H,s),8.10(2H,m),8.03(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),7.95-7.79(4H,m),6.54(1H,s),5.22(1H,d,J＝13.8Hz),5.10(1H,d,J＝13.8Hz),4.09-3.53(8H,m),3.54(3H,s),3.28(3H,s)和2.07(3H,s).
实施例40
溴化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三 甲基-铵
在5℃向实施例12(2.0g,3.70mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中滴加26％甲基溴的乙腈溶液(10mL)。将该混合物温热至室温，搅拌2h。真空蒸发溶剂。将得到的残余物溶于30％MeCN的水溶液(30mL)，冷冻干燥，得到白色固体(2.05g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.48min,m/z＝555.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(1H,s),8.14(1H,s),7.96-7.92(2H,m),7.87-7.82(2H,m),7.73(1H,dd,J＝1.5,8.1Hz),7.68(1H,bd,J＝8.1Hz),6.19(1H,s),3.54(3H,s),3.51(2H,t,J＝8.4Hz),3.30(1H,m)3.15(9H,s),2.99(1H,m)2.42(1H,m),2.22(1H,m)和2.17(3H,s).
实施例41
(S)-5-[4-氰基-2-(5-羟基戊基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
在0℃在氩气气氛中向戊-4-烯-1-醇(51mg)加入9-BBN的溶液(0.5M的THF溶液,2.24ml)。然后将该溶液在rt搅拌2h。然后加入碳酸铯(241mg,0.74mmol)、中间体4a(200mg,0.37mmol)、PdCl2(dppf).DCM(30mg,0.037mmol)和水(0.2mL)。将该混合物回流加热6h，然后加入DMF(1mL)，在氩气流中蒸馏出THF。将该反应体系在115℃在氩气气氛中再加热1.5h。冷却该混合物，用EtOAc和水稀释，干燥有机萃取物(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，然后通过HPLC(系统1)纯化，用20-80％MeCN的水溶液(+0.1％HCO2H)洗脱，得到标题化合物，为无色树胶状物(25mg)。
C-MS(方法1)：Rt＝3.24min,m/z＝542.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(1H,s),7.80(1H,d,J＝7.8Hz),7.72(1H,t,J＝7.8Hz),7.63(1H,s),7.58(1H,d,J＝7.8Hz),7.5(1H,bs),7.48(1H,bd,J＝7.4Hz),7.33(1H,d,J＝7.4Hz),6.29(1H,s),3.59(3H,s),3.55(2H,t,J＝6.16Hz),3.33-3.24(1H,m),2.95-2.85(1H,m),2.24(3H,s),1.90-1.68(2H,m),1.68-1.47(4H,m).
实施例42
苯磺酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)- 三甲基-铵
通过在玻璃柱中以5-10mL/分钟的缓慢速率使苯磺酸溶液(400mL,10％水溶液)通过树脂将Amberlite IRA 458'氯化'树脂(40g,湿)转化成苯磺酸盐等效物。此后，用水洗涤该树脂，直到滤液具有～5/6的pH。使用前将树脂“潮湿”储存。用30％MeCN/水(60mL)处理圆底烧瓶(250mL)中实施例40的溶液(1g,1.57mmol)，然后与苯磺酸盐树脂(40g,湿)混合。在大气压下通过用Buchi蒸发器缓慢地旋转烧瓶将得到的混合物适度搅拌50min。将内容物放入树脂管，然后过滤，用30％MeCN/水洗涤，冷冻干燥滤液，得到所需化合物，为白色静电固体(1.01g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.47min,m/z＝555.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(1H,s),8.12(1H,s),7.96-7.89(2H,m),7.86-7.80(2H,m),7.74-7.63(2H,m),7.63-7.55(2H,m,苯磺酸盐),7.35-7.27(3H,m,苯磺酸盐),6.17(1H,s),3.52(3H,s),3.51-3.43(2H,m),3.32-3.21(1H,m)3.13(9H,s),3.03-2.91(1H,m)2.40(1H,m),2.20(1H,m),2.15(3H,s).
实施例43
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三 甲基-铵
中间体15
(R)-5-[2-(5-溴-戊基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用与用于实施例41和中间体13类似的方法由中间体4b(240mg,0.45mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为黄色树胶状物(90mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝4.12min,m/z＝604[M(79Br)+H]+
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三 甲基-铵(实施例43)
使用与用于实施例7类似的方法由中间体15(89mg,0.15mmol)制备标题化合物，在进行色谱纯化(HPLC系统1)后得到期望的化合物，为黄色树胶状物(10mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.66min,m/z＝583.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(1H,bs),8.42(1.6H,s,甲酸),8.09(1H,s),7.95-7.86(2H,m),7.84-7.77(1H,m),7.69-7.58(3H,m),6.18(1H,s),3.51(3H,s),3.37-3.28(2H,m)3.26-3.14(1H,m),3.06(9H,s),3.07-2.95(1H,m),2.14(3H,s),1.93-1.70(4H,m),1.51-1.39(2H,m).
实施例44
甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三 甲基-铵
中间体16
(R)-5-[2-(5-溴-戊基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向中间体4b(1.0g,1.87mmol)、丁-3-烯-1-醇(270mg,3.74mmol)、四氟硼酸三叔-丁基磷鎓(100mg,0.34mmol)、Pd2(dba)3(90mg,0.10mmol)和二环己基-甲基-胺(1.80mL,8.42mmol)的混合物中加入DMF(10mL)，在氩气环境中给得到的溶液脱气。然后将该混合物在95℃加热18h。冷却该混合物，用EtOAc和10％柠檬酸水溶液稀释，用盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(816mg)，污染有超过50％的异构体副产物(如上所示)。将该物质不经进一步纯化使用。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.35min,m/z＝526.2[M+H]+
中间体17
(R)-5-[2-(4-溴-丁基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用与用于实施例5和中间体13类似的方法由中间体16(270mg,0.51mmol)制备标题化合物，得到期望的化合物，为白色固体(260mg)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.99min,m/z＝589.9[M(79Br)+H]+
甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三 甲基-铵(实施例44)
使用与用于实施例7类似的方法由中间体17(80mg,0.13mmol)制备标题化合物，在进行色谱纯化(HPLC系统1)后得到期望的化合物，为静电固体(44mg)。
LC-MS(方法3)：)Rt＝3.52min,m/z＝569.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(1H,bs),8.49(1H,s,甲酸),8.11(1H,s),7.95-7.87(2H,m),7.85-7.79(1H,m),7.74-7.70(1H,m),7.70-7.61(2H,m),6.18(1H,s),3.52(3H,s),3.43-3.35(2H,m)3.28-3.18(1H,m),3.09(9H,s),3.18-3.05(1H,m,掩盖),2.14(3H,s),1.95-1.80(3H,m),1.80-1.67(1H,m).
使用与用于实施例44类似的方法由中间体17和适当取代的叔胺类制备下列实施例：
实施例47
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三 甲基-铵
中间体18
(R)-5-[2-(2-叔丁氧基-乙烯基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向高压灭菌器中加入中间体4b(10g,18.72mmol)、2-甲基-2-乙烯氧基-丙烷(6.55g,65.50mmol)、四氟硼酸三-叔-丁基膦鎓(540mg,1.86mmol)、Herrmann-Beller催化剂(反式-二(μ-乙酰乙酸酯基(acetotao))双(0-二-邻-甲苯基-膦基)苄基)二钯(II))(880mg,0.94mmol)、1,2,2,6,6-戊甲基哌啶(11.5g,74.20mmol)的混合物。加入四甘醇(140mL)，在氩气气氛中给得到的溶液脱气。然后将该混合物在150℃加热1h。冷却该混合物，用EtOAc和10％柠檬酸水溶液稀释，用水和盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用25-75％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为[3：1]E/Z异构体的混合物，并且为黄色泡沫体(7.95g)。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.87min,m/z＝554.2[M+H]+
中间体19
(R)-5-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用盐/冰浴将中间体18(7.87g,14.20mmol)在DCM(130mL)中的溶液冷却至-10℃，通过滴加TFA(6.35mL,85.47mmol)处理。将该溶液在-10℃搅拌2h后，将得到的溶液倾入冰冷的Na2CO3水溶液。分离有机相，再用DCM(70mL)萃取水相，在-5℃使合并的DCM萃取物返回至盐/冰浴。逐步加入硼氢化钠(1.57g,41.42mmol)，搅拌15分钟后，将MeOH(32mL)加入到得到的混合物中。将该反应体系在-5℃搅拌1.5h，加入水，将得到的化合物剧烈搅拌15分钟，然后分离有机相。再用DCM萃取水相，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc洗脱，得到标题化合物，为乳膏状固体(3.7g)。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.17min,m/z＝500.1[M+H]+
中间体19的可选合成：
中间体20
(R)-5-(4-氰基-2-甲氧基羰基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向微波小瓶中加入中间体4b(2.5g,4.67mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(132mg,0.23mmol)、氟化锌(242mg,2.34mmol)和干DMF(12mL)，然后在氩气气氛中脱气。向该反应体系中加入三(叔-丁基)膦溶液(1M的甲苯溶液；475μL,0.19mmol)和1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲氧基乙烯(3.05mL,14mmol)，然后再脱气。将该混合物在微波照射下在135℃加热4h。再加入1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-甲氧基乙烯(0.7mL,3.2mmol)，将该混合物在微波照射下在135℃再加热1h。使得到的混合物分配在EtOAc与水之间，用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，用TFA(5滴)处理，在RT搅拌18h(该过程从生成的甲硅烷基化产物中除去TBDMS基团)。真空浓缩该反应混合物，然后通过色谱法纯化，用0-100％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(1.82g)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.45min,m/z＝528.3[M+H]+
(R)-5-[4-氰基-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(中间体19)
将中间体20(458mg,0.87mmol)在无水THF(5mL)中的溶液在氩气气氛中用冰浴冷却至0℃。滴加硼氢化锂溶液(1M的THF溶液；1.04mL,1.04mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌3h，然后在RT搅拌18h。用水使反应停止，用EtOAc稀释。再用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，通过色谱法纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(115mg)。
中间体21
(R)-5-[2-(2-溴-乙基)-4-氰基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用与用于中间体13类似的方法由中间体19(0.30g,0.60mmol)制备标题化合物，得到期望的化合物，为白色固体(0.24g)。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.83min,m/z＝562.1[M(79Br)+H]+
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三 甲基-铵(实施例47)
通过滴加三甲胺的EtOH溶液(50wt％)处理冷却的(冰浴)中间体21(400mg,0.71mmol)在MeCN(10mL)中的溶液，将得到的溶液在RT搅拌18h。真空浓缩该混合物，然后与Et2O一起研磨，超声处理后，采集固体，在35℃真空干燥2h。使固体产物分配在水(10mL)与EtOAc(10mL)之间，分离水层，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色静电固体。
LC-MS(方法3)Rt＝3.46min,m/z＝541.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(1H,bs),8.13(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.79(2H,m),7.78-7.67(2H,m),6.27(1H,s),4.03-3.93(1H,m),3.79-3.62(2H,m)3.53(3H,s),3.43-3.34(1H,m,掩盖),3.21(9H,s),2.17(3H,s).
实施例48
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三 甲基-铵
中间体22
(R)-5-(4-氰基-2-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3- 三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向微波小瓶中加入中间体4b(3.5g,6.57mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(3.70mL,26.28mmol)、二氯化双(三苯膦)钯(II)(461mg,0.66mmol)、碘化铜(II)(136mg,0.72mmol)和DIPEA(3.40mL,19.71mmol)的混合物。加入二噁烷(16mL)，在氩气气氛中给得到的溶液脱气。然后将该混合物在130℃加热1.25h。冷却该反应体系，用水稀释，用EtOAc(x 3)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-60％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为奶油色泡沫体(5.65g)。
LC-MS(方法2)：Rt＝4.18min,m/z＝552.3[M+H]+
中间体23
(R)-5-(2-溴乙炔基-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
用硝酸银(66mg,0.39mmol)、然后用NBS(829mg,4.66mmol)处理冷却的(冰浴)搅拌的中间体22(2.14g,3.88mmol)在丙酮(40mL)中的溶液。1h后除去冷却浴，过1h后，再用EtOAc稀释该混合物，倾入水。分离水层，再用EtOAc(x 3)萃取，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用0-100％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫体(1g)。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.63min,m/z＝558.1[M(79Br)+H]+
中间体24
(R)-5-[4-氰基-2-(2-二甲氨基-乙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
用二甲胺(2M的THF溶液；1.90mL,3.80mmol)处理中间体23(210mg,0.38mmol)在MeCN(0.40mL)中的溶液，将得到的混合物搅拌18h。将该反应混合物冷却至0℃，加入MeOH(3mL)，然后加入硼氢化钠(71mg,1.88mmol)。搅拌1h后，将得到的混合物倾入EtOAc，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用2-8％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为澄清油状物。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.52min,m/z＝527.2[M+H]+
中间体25
碘化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三 甲基-铵
向中间体24(0.59g,1.12mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.25mL,4.0mmol)。将得到的混合物温热至50℃，搅拌1.5h。真空蒸发溶剂，得到标题化合物，为淡橙色固体(0.68g)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.39min,m/z＝541.3[M]+
苯磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)- 三甲基-铵(实施例48)
使用与用于实施例42类似的方法由中间体25(0.68g,1.02mmol)制备标题化合物，得到期望的化合物，为淡黄色静电固体(0.72g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.45min,m/z＝541.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(1H,bs),8.13(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.79(2H,m),7.78-7.67(2H,m),7.62-6.56(2H,m.苯磺酸盐),7.35-7.28(3H,m,苯磺酸盐),6.27(1H,s),4.03-3.93(1H,m),3.79-3.62(2H,m),3.53(3H,s),3.46-3.34(1H,m,掩盖),3.21(9H,s),2.17(3H,s).
实施例49
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)- 吡啶鎓
将中间体21(0.40g,0.71mmol)和吡啶的混合物温热至50℃3h，然后真空浓缩。使粗产物分配在水与EtOAc之间，分离水层，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色静电固体(0.39g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.48min,m/z＝561.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(1H,bs),9.10(2H,d,J＝5.6Hz),8.67(1H,t,J＝7.7Hz),8.23(2H,t,J＝7.2Hz),8.15(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.80(1H,m),7.79-7.70(2H,m),7.61(1H,m),6.43(1H,s),5.26-5.07(2H,m),3.97-3.84(1H,m),3.65-3.52(1H,m),3.49(3H,s),2.16(3H,s).
实施例50
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)- 吡啶鎓
在密封小瓶中将中间体21(100mg,0.18mmol)在MeCN(2.5mL)和吡啶(0.15mL,1.78mmol)的混合物中的溶液温热至70℃18h。真空浓缩得到的溶液，通过DMAP直接纯化粗产物，得到标题化合物，为白色静电固体(54mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.52min,m/z＝561.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(1H,bs),9.11(2H,d,J＝5.7Hz),8.67(1H,t,J＝7.8Hz),8.46(1.4H,bs,甲酸),8.23(2H,t,J＝7.2Hz),8.15(1H,bs),7.97-7.87(2H,m),7.86-7.80(1H,m),7.79-7.69(2H,m),7.61(1H,m),6.43(1H,s),5.27-5.09(2H,m),3.97-3.85(1H,m),3.65-3.52(1H,m),3.49(3H,s),2.16(3H,s).
实施例51
溴化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)- 吡啶鎓
使用与用于实施例19类似的方法由中间体13(0.68g,1.02mmol)和吡啶制备标题化合物，得到期望的化合物，为淡黄色静电固体(0.72g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.53min,m/z＝575.22[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(1H,bs),9.18(2H,d,J＝6.6Hz),8.64(1H,t,J＝7.8Hz),8.21(2H,t,J＝7.2Hz),8.12(1H,bs),7.96-7.86(2H,m),7.86-7.80(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.72-7.60(2H,m),6.12(1H,s),4.79(2H,t,J＝7.5Hz),3.50(3H,s),3.35-3.24(1H,m,掩盖),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,掩盖),2.14(3H,s).
实施例52
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)- 吡啶鎓
由实施例51(91mg,0.14mmol)制备标题化合物，在MDAP纯化后得到标题化合物，为白色静电固体(59mg)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.52min,m/z＝575.22[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(1H,bs),9.20(2H,d,J＝5.7Hz),8.64(1H,t,J＝7.8Hz),8.46(1.4H,bs,甲酸),8.21(2H,t,J＝6.8Hz),8.12(1H,bs),7.96-7.87(2H,m),7.86-7.79(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.72-7.61(2H,m),6.12(1H,s),4.80(2H,t,J＝7.4Hz),3.49(3H,s),3.37-3.24(1H,m,掩盖),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,掩盖),2.14(3H,s).
实施例53
苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙 基)-吡啶鎓
使用与用于实施例42类似的方法由实施例51(0.51g,0.78mmol)制备标题化合物，得到期望的化合物，为淡黄色静电固体(0.55g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.50min,m/z＝575.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.23(1H,bs),9.18(2H,d,J＝6.5Hz),8.64(1H,t,J＝7.7Hz),8.21(2H,t,J＝7.4Hz),8.12(1H,bs),7.95-7.88(2H,m),7.86-7.78(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.72-7.61(2H,m),7.61-7.57(2H,m,苯磺酸盐),7.35-7.27(3H,m,苯磺酸盐),6.12(1H,s),4.80(2H,t,J＝7.4Hz),3.49(3H,s),3.37-3.24(1H,m,掩盖),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,掩盖),2.14(3H,s).
实施例54
氯化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)- 吡啶鎓
使用Amberlite IRA 458'氯化'树脂(40g,湿)和与用于实施例42类似的方法由实施例53(0.51g,0.70mmol)制备下列化合物，得到期望的化合物，为白色静电固体(0.44g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.50min,m/z＝575.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(1H,bs),9.19(2H,d,J＝6.7Hz),8.64(1H,t,J＝7.8Hz),8.21(2H,t,J＝7.0Hz),8.12(1H,bs),7.95-7.88(2H,m),7.86-7.78(1H,m),7.76-7.72(1H,m),7.71-7.61(2H,m),6.12(1H,s),4.80(2H,t,J＝7.4Hz),3.49(3H,s),3.36-3.23(1H,m,掩盖),3.12-2.99(1H,m),2.65-2.53(1H,m),2.51-2.40(1H,m,掩盖),2.14(3H,s).
中间体26
二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺
将4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.50g,2.8mmol)溶于二甲胺(40％的水溶液,5mL)，将该反应混合物在RT搅拌18h。用NaCl饱和该混合物，萃取入Et2O(2x)。干燥合并的有机萃取物(K2CO3)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(0.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(2H,dd,J＝11.6,4.4Hz),3.39(2H,td,J＝11.6,1.6Hz),2.20(6H,s),2.12(2H,d,J＝6.5Hz),1.75-1.62(3H,m),1.33-1.21(2H,m).
中间体27
(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-二甲胺
将[(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]胺(500mg,3.07mmol)溶于甲酸(1mL)和甲醛(37％水溶液,1mL)，将该反应混合物加热至65℃4h。冷却该混合物，谨慎地倾倒在NaHCO3水溶液上，用EtOAc洗涤。用NaOH将水层碱化至pH 13，萃取入2-甲基THF(3x)。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过色谱法纯化得到的残余物，用0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为澄清油状物(80mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.11(4H,m),2.20(6H,s),2.24-2.12(4H,m),1.88-1.57(3H,m).
中间体28
二甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基-胺
将氧杂环丁烷-3-基-甲基胺(0.25g,2.87mmol)溶于甲醛(37％水溶液；1mL)和甲酸(1mL)的混合物，然后在65℃加热4h。将该反应混合物倾入氢氧化钠/盐水溶液，用Et2O萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，谨慎地真空浓缩，得到标题化合物，为仍然包含痕量Et2O的残余物(0.11g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：4.80(2H,m),4.38-4.45(2H,m),3.09-3.28(1H,m),2.62(2H,d,J＝7.4Hz),2.20(6H,s).
中间体29
4-二甲氨基-N-甲基-丁酰胺
用甲胺溶液(2M的THF溶液；5.96mL,11.93mmol)、然后用HATU(1.42g,3.73mmol)处理搅拌的4-二甲氨基-丁酸盐酸盐(0.50g,2.98mmol；对于来自4-氨基丁酸的参比法，参见JACS,1963,85,1-8)和DIPEA(3.22mL,18.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌4h，然后用MeOH(15mL)稀释。通过SCX-2柱纯化这种得到的溶液，真空浓缩相关级分，得到标题化合物，为无色油状物(0.31g)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：7.66(1H,bs),2.54(3H,d,J＝4.6Hz),2.15(2H,t,J＝7.2Hz),2.09(6H,s),2.04(2H,t,J＝7.5Hz),1.53-1.65(2H,m).
中间体30
3-二甲氨基-丙烷-1-磺酸二甲基酰胺
a)3-氯-丙-1-磺酸二甲基酰胺
用冰浴将3-氯丙基磺酰氯(6.00g,33.90mmol)在THF(35mL)中搅拌的溶液冷却至0-5℃。滴加二甲胺(2M的THF溶液；36mL,72mmol)，维持温度低于10℃，将得到的混悬液在5℃搅拌30min，然后温至RT。1h后，用水稀释该混合物，萃取入EtOAc，用水、盐水洗涤萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(5.19g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.70(2H,t,J 6.2Hz),3.06-3.12(2H,m),2.90(6H,s),2.25(2H,m).
b)3-二甲氨基-丙烷-1-磺酸二甲基酰胺
用二甲胺(2M的THF溶液；10mL,20mmol)、碳酸钾(455mg,3.30mmol)和催化量的碘化钾(50mg,0.03mmol)处理3-氯-丙烷-1-磺酸二甲基酰胺(0.55g,3.00mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。将该混合物在密封试管中在65℃加热18h，然后冷却，用水稀释，萃取入EtOAc。用盐水洗涤有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为浅棕色油状物(0.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.01-2.95(2H,m),2.88(6H,s),2.38(2H,t,J＝6.8Hz),2.22(6H,s),2.02-1.92(2H,m).
中间体31
4-甲基-[1,4]氧杂氮杂庚环
将1,4]氧杂氮杂庚环盐酸盐(730mg,5.3mmol)和NaHCO3(450mg,5.3mmol)混悬于甲酸(2mL)和甲醛溶液(37wt％水溶液；1mL)，加热至回流5.5h。冷却该反应体系，谨慎地加入NaOH溶液(2g的5mL水溶液)。然后用Et2O(50mL)萃取产物，干燥(Na2SO4)，通过在大气压下蒸馏除去溶剂，得到浅棕色液体，其包含一些残留的Et2O(680mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85-3.78(2H,m),3.76-3.70(2H,m),2.68-2.59(4H,m),2.41-2.37(3H,m),1.98-1.88(2H,m).
中间体32
(3-甲磺酰基丙基)二甲胺
将1-溴-3-甲磺酰基丙烷(500mg,2.5mmol)混悬于二甲胺溶液(2M的THF溶液；10mL,20mmol)，在RT搅拌，得到结晶固体。将该反应体系保持静置过夜，然后用Et2O(10mL)稀释该反应混合物，过滤。真空浓缩滤液，得到橙色油性固体，将其再溶于Et2O(10mL)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(420mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.07-2.99(2H,m),2.84(3H,m),2.34(2H,t,J＝6.7Hz),2.16(6H,s),2.00-1.88(2H,m).
实施例116
溴化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓
用吡啶(1.91mL,23.72mmol)处理中间体14(1.30g,2.37mmol)在MeCN(10mL)中的溶液，温热至50℃3h。真空浓缩得到的混合物，使粗产物分配在水(30mL)与EtOAc(25mL)之间，分离水层，冻干，得到期望的产物，为白色静电固体。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.42min,m/z＝547.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(1H,bs),9.35(2H,d,J＝6.4Hz),8.69(1H,t,J＝7.8Hz),8.24(2H,m),8.18(1H,bs),8.04-7.89(3H,m),7.88-7.79(2H,m),7.79-7.75(1H,m),6.56(1H,d,J＝15.3Hz),6.42(1H,s),6.14(1H,d,J＝15.1Hz),3.55(3H,s)和2.18(3H,s).
实施例120
溴化苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基- 铵
将N-苄基二甲胺(1.80mL,12.0mmol)加入到大微波小瓶中包含的中间体14(1.26g,2.36mmol)在MeCN(8mL)和甲苯(4mL)中的溶液中。将其密封，在搅拌下在50℃加热21h。真空除去溶剂，将得到的绿色残余物与Et2O一起研磨。滗析出有机层，将残余物在EtOAc(50mL)搅拌成淤浆1h，然后过滤，真空干燥，得到黄白色固体。使得到的固体分配在水与[1：1]EtOAc/Et2O混合物之间，分离浑浊水相，用空气流净化以除去挥发性溶剂残余物。加入MeCN(25mL)，冻干得到的溶液，得到标题化合物，为奶油色静电固体(0.66g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.72min,m/z＝603.4[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(1H,bs),8.17(1H,d,J＝1.6Hz),8.11(1H,bs),8.04(1H,dd,J＝1.6,8.3Hz),7.95-7.85(3H,m),7.84-7.78(1H,m),7.66-7.60(2H,m),7.58-7.51(3H,m),6.50(1H,s),5.27(1H,d,J＝14.5Hz),5.03(1H,d,J＝14.1Hz),4.87(1H,d,J＝12.4Hz),4.75(1H,d,J＝12.4Hz),3.50(3H,s)3.14(3H,s),3.12(3H,s)和2.08(3H,s).
实施例121
苯磺酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲 基-铵
使用与用于实施例42类似的方法由实施例120(0.53g,0.77mmol)制备标题化合物，得到期望的化合物，为白色静电固体。将其混悬于水(5.0mL)，在45℃温热，然后冷却至RT，过滤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.32g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.69min,m/z＝603.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(1H,bs),8.17(1H,d,J＝1.6Hz),8.10(1H,bs),8.04(1H,dd,J＝1.6,8.3Hz),7.95-7.85(3H,m),7.84-7.78(1H,m),7.66-7.51(7H,m),7.34-7.26(3H,m),6.49(1H,s),5.26(1H,d,J＝14.5Hz),5.02(1H,d,J＝14.1Hz),4.86(1H,d,J＝12.4Hz),4.74(1H,d,J＝12.4Hz),3.50(3H,s)3.14(3H,s),3.11(3H,s)和2.08(3H,s).
实施例122
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉 -4-鎓
使用与用于实施例120类似的方法由中间体14(1.20g,2.19mmol)制备标题化合物。将半纯固体产物进一步在EtOAc(30mL)中在40℃搅拌2h，超声处理5min。过滤得到的固体，得到浅褐色饼状物，将其溶于MeCN/H2O(10mL)，冻干，得到标题化合物，为黄白色静电固体(0.43g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.33min,m/z＝569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(1H,s),8.15-8.08(2H,m),8.04(1H,dd,J＝8.2,1.7Hz),7.95-7.79(4H,m),6.55(1H,s),5.24(1H,d J＝14.1Hz),5.11(1H,d,J＝14.1Hz),4.10-3.92(4H,m),3.91-3.79(2H,m),3.64-3.54(2H,m,掩盖),3.54(3H,s),3.28(3H,s)和2.07(3H,s).
实施例123
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉 -4-鎓
使用与用于实施例42类似的方法由实施例122(0.47g,0.72mmol)制备标题化合物。通过HPLC(系统1)进一步纯化半纯固体产物，然后冻干，得到标题化合物，为黄白色静电固体(0.23g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.33min,m/z＝569.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(1H,s),8.14-8.08(2H,m),8.03(1H,dd,J＝8.2,1.8Hz),7.95-7.78(4H,m),7.62-7.57(2H,m,苯磺酸盐),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸盐),6.54(1H,s),5.22(1H,d J＝14.2Hz),5.10(1H,d,J＝14.2Hz),4.09-3.91(4H,m),3.91-3.79(2H,m),3.64-3.54(2H,m,掩盖),3.54(3H,s),3.27(3H,s)和2.07(3H,s).
实施例124
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉 -4-鎓
使用与用于实施例120类似的方法由中间体14(0.76g,1.38mmol)制备标题化合物。通过用MeCN(150mL)、然后用75％-0.5％MeCN在0.01M HBr水溶液中的溶液(100mL)洗脱预先调整C18Isolute柱(50g)的条件。将粗产物(650mg)溶于0.5％MeCN：0.01M HBr(10mL)，上柱，用0.5％-40％MeCN在0.01M HBr水溶液中的溶液洗脱。得到标题化合物，冻干后为静电固体(0.42g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.26min,m/z＝571.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(1H,bs),8.14(1H,d,J＝1.6Hz),8.11(1H,bs),8.02(1H,dd,J＝8.1,1.5Hz).7.95-7.78(4H,m),6.49(1H,s),5.12(1H,d,J＝14.0Hz),4.97(1H,d,J＝14.0Hz),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.53(2H,m,掩盖),3.53(3H,s),3.22(3H,s),3.17(3H,s),2.07(3H,s)和2.07-1.97(2H,m),未观察到OH。
实施例125
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉 -4-鎓
使用与用于实施例42类似的方法由实施例124(0.72g,1.31mmol)制备标题化合物。通过HPLC(系统1)进一步纯化半纯固体产物，然后冻干，得到标题化合物，为白色静电固体(0.23g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.27min,m/z＝571.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(1H,bs),8.12(1H,d,J＝1.6Hz),8.10(1H,bs),8.02(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz).7.95-7.78(4H,m),7.62-7.57(2H,m,苯磺酸盐),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸盐),6.48(1H,s),5.11(1H,d,J＝14.0Hz),4.96(1H,d,J＝14.0Hz),4.85(1H,bs),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.53(2H,m,掩盖),3.53(3H,s),3.21(3H,s),3.16(3H,s),2.07(3H,s)和2.07-1.97(2H,m).
实施例126
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵
使用与用于实施例42类似的方法由实施例9(0.85g,1.37mmol)制备标题化合物。通过HPLC(系统1)进一步纯化半纯固体产物，然后冻干，得到标题化合物，为白色静电固体(0.90g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.27min,m/z＝571.3[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ11.36(1H,bs),8.12(1H,d,J＝1.6Hz),8.10(1H,bs),8.02(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz).7.95-7.78(4H,m),7.62-7.57(2H,m,苯磺酸盐),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸盐),6.48(1H,s),5.11(1H,d,J＝14.0Hz),4.96(1H,d,J＝14.0Hz),4.85(1H,bs),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.53(2H,m,掩盖),3.53(3H,s),3.21(3H,s),3.16(3H,s),2.07(3H,s)和2.07-1.97(2H,m).
实施例127
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基 -苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-双-(2-羟基- 乙基)-甲基-铵
使用与用于实施例42类似的方法由实施例107(0.60g,0.95mmol)制备标题化合物，得到标题化合物，为白色静电固体(0.54g)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.28min,m/z＝587.2[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(1H,bs),8.23-8.18(1H,m),8.11(1H,bs),8.03-7.98(1H,m),7.95-7.78(4H,m),7.61-7.56(2H,m,苯磺酸盐),7.34-7.27(3H,m,苯磺酸盐),6.50(1H,s),5.47-5.39(2H,m,2x OH),5.30-5.13(2H,m),4.06-3.79(6H,m),3.72-3.62(2H,m),3.53(3H,s),3.23(3H,s),2.05(3H,s).
得到中间体4b路线B
(S)-5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
中间体33
3-溴-4-二溴甲基苯甲酸
在安装机械搅拌器的20L法兰(flange)烧瓶中将3-溴-4-甲基苯甲酸(910g,4.23mol,1.0eq.)和NBS(2010g,11.29mol,2.67eq.)溶于DCM(8.5L)。然后加入AIBN(50g,0.3mol,0.07eq.)在DCM(1L)中的淤浆，在N2气氛中在回流冷凝器下在强光下(500W)照射该混合物。使反应体系的内部温度从17℃升至41℃，在达到适度回流时，最初的白色混悬液变成淡橙色混悬液。总计72h后，反应完成，将水(5L)加入到浑浊橙色溶液中，将其在RT搅拌1h。然后将橙色双相混合物保持静置过夜，然后真空浓缩，得到橙色蒸馏液，黄褐色悬浮固体。然后通过过滤采集固体，用水(2L)洗涤，抽真空干燥2h，得到标题化合物，为黄褐色潮湿固体(1860g)。
LCMS(方法1)：Rt＝3.39min,m/z 369,371,373,375[M-H]
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ8.14-8.03(3H,m),7.36(1H,s).
中间体34
3-溴-4-甲酰基苯甲酸
将中间体33(1860g,4.23mol,1.0eq.)混悬于水(5L)，将该淤浆加热至内部温度为40℃。然后在20min期限内分小部分加入固体Na2CO3(1460g,13.77mol,3.25eq.)。在最初添加时导致起泡，由此加入EtOAc(0.2L)以使泡沫体塌陷，抑制任何再起泡。一旦添加完成，则将棕色混悬液在40min内加热至90℃，然后在90℃搅拌90min，然后在90min内冷却至40℃。加入EtOAc(1.5L)，然后通过滴液漏斗(0.7L)添加浓HCl水溶液，导致CO2气体剧烈放出，蒸发大部分EtOAc。再加入EtOAc(1L)以洗涤来自冷凝器和反应器壁的起泡产物，然后再加入EtOAc(0.3L)，将浓稠淤浆在RT搅拌过夜。然后将该淤浆加热至40℃，在45min内在剧烈搅拌下通过滴液漏斗再加入浓HCl水溶液，导致CO2气体放出，蒸发大部分EtOAc，形成固体。停止搅拌，固体漂浮在水性混合物(pH 1)上部。分离大部分水层(约5L)，然后加入2-MeTHF(5L)。然后除去澄清水层，再用2-MeTHF将有机层稀释至10L，温至50℃，得到深橙色溶液。然后用1M HCl(0.5L)洗涤有机层，蒸发，与甲苯一起共沸，得到标题化合物，为黄褐色固体(960.3g)。
LCMS(方法4)：Rt 2.73min,m/z 227,229[M-H]
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ10.26(1H,d,J＝0.8Hz),8.20(1H,d,J＝1.5Hz),8.08-8.04(1H,m),7.95(1H,d,J＝8.0Hz).
中间体35
4-(2-溴-4-羧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四 氢嘧啶-5-甲酸甲酯
在N2气氛中将中间体34(458g,2mol,1.0eq.)、乙酰乙酸甲酯(274.4g,255mL,2.36mol,1.18eq.)和3-三氟甲基苯基硫脲(519g,2.36mol,1.18eq.)加入到10L加套反应器中，混悬于THF(4.6L)，同时搅拌，冷却至-10℃(内部温度-3℃)。在50℃用水浴预温热多磷酸(1650g,3.6wt eq.)，然后一次加入，导致即刻放热，内部温度升至19℃。然后将得到的橙色混合物以10℃的递增量温热至75℃至适度回流，将该反应体系在该温度下搅拌20h。然后将该反应体系冷却至20℃，真空除去大部分THF，得到深橙色粘性油状物，然后用水(5L)和Et2O(5L)稀释。分离水层，再用Et2O(2x 2L)萃取，随后用水(1L)、盐水(1L)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，通过C盐过滤，以除去任何细颗粒。然后真空浓缩过滤的溶液，得到粘性橙色树胶状物，将其重新混悬于Et2O(约1.5L)，保持静置过夜。过滤得到的混悬液，采集固体，用Et2O(0.5L)冲洗，在50℃真空烘箱中干燥(8mbar)4天，得到标题化合物，(754g)。
LCMS(方法1)：Rt 3.52min,m/z 529,531[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ10.15(1H,d,J＝3.5Hz),8.11(1H,d,J＝1.6Hz),8.05(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),7.92-7.64(5H,m),5.80(1H,d,J＝2.9Hz),3.53(3H,s),2.07(3H,s).
中间体36
(S)-4-(2-溴-4-羧基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基-苯 基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体35(151.7g,0.29mol,1.0eq.)溶于二噁烷(2L)，加热至80℃。过滤得到的混悬液，以除去任何无机残留物，将澄清溶液再加热至80℃，加入(+)-辛可宁(88g,0.29mol,1.0eq,)，得到澄清溶液。使得到的混合物缓慢地冷却，结晶。3h后，过滤得到的固体，用冷二噁烷洗涤。将固体重新混悬于热二噁烷(85℃)，使其冷却，结晶过夜。过滤出得到的结晶，用冷二噁烷洗涤，使固体再从热二噁烷中重结晶。过滤出最终重结晶固体，风干，得到中间体(+)-辛可宁盐，为白色固体83.2g(68％)。
通过分配在1M HCl与EtOAc之间测定拆分的(+)-辛可宁盐的光学纯度；分离有机层，真空浓缩，然后再溶于含有0.1％TFA的20％IPA/正-庚烷，进行手性分析型HPLC(ChiralPak IA,5μM 4.6x 250mm)，用20％IPA/正-庚烷(+0.1％TFA)以1mL/min和在波长254nm洗脱。还通过手性HPLC检查外消旋样品；对于外消旋产物观察到保留时间为14.8和42.5mins，在42.5mins洗脱期望的对映体，并且发现大于99.5ee％。
通过分配在EtOAc(1L)与1M HCl(1L)之间释放中间体(+)-辛可宁盐(83.2g,101.75mmol)。再用EtOAc(2x 0.5L)萃取水层，用1MHCl(0.5L)、然后盐水(0.25L)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(45.45g)。
中间体37
(S)-4-(2-溴-4-氨基甲酰基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基-苯 基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体36(93.8g,0.18mol)溶于THF(1L)，逐步加入1,1’-羰基二咪唑(57.5g,0.35mol,2.0eq.)，保持在RT搅拌至气体释放停止。然后滴加氨水溶液(33％,330mL)，确保内部温度不超过10℃(在最初添加时观察到放热)。将该反应体系保持在RT搅拌2h，然后加入盐水，分离各层。用1M HCl水溶液(2x)洗涤有机相，再用EtOAc萃取酸层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为无色泡沫体(87.3g)。
LCMS(方法2)：Rt 3.44min,m/z 528,530[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ10.12(1H,d,J＝2.6Hz),8.12(1H,s),8.11(1H,d,J＝1.7Hz),7.96(1H,dd,J＝8.1,1.7Hz),7.88-7.77(2H,m),7.75-7.63(3H,m),7.54(1H,s),5.78(1H,s),3.54(3H,s),2.07(3H,s).
中间体38
(S)-4-(2-溴-4-氰基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基苯 基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体37(87.3g,0.165mol)溶于DMF(400mL)，用冰浴冷却至0-5℃。然后滴加磷酰氯(62.0g,37.0mL,2.5eq.)，确保内部温度不超过10℃。一旦添加完成，则将黄色溶液在0-5℃搅拌15min，然后倾入固体2M Na2CO3和冰的混合物。形成黄色沉淀，将淤浆放置1h，然后过滤固体，用水洗涤，在真空烘箱中在40-45℃用P2O5干燥。得到的产物的NMR分析显示原料仍然保留，因此，再用20mL磷酰氯重复反应。得到的固体的NMR显示产物为与POCl3的加合物。因此，将该固体溶于无水EtOH(1000mL)，温热该混悬液以辅助溶解。然后加入饱和NaHCO3水溶液(250mL)，将该混合物加热至40℃，搅拌2h。然后将得到的混合物倾入水(500mL)，过滤出得到的白色固体，用水洗涤，风干，得到标题化合物(77.5g)。
LCMS(方法2)：Rt 3.94min,m/z 510,512[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ10.18(1H,d,J＝2.7Hz),8.24(1H,d,J＝1.5Hz),7.96(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),7.89-7.76(3H,m),7.74-7.64(2H,m),5.8(1H,s),3.53(3H,s),2.06(3H,s).
(S)-5-(2-溴-4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(中间体4b)
将中间体38(49.8g,98mmol)溶于DCM(830mL)，加入2,6-卢剔淀(32.4mL,278mmol,2.85eq.)，将该溶液冷却至2℃。在搅拌的同时，在3min期限内缓慢地加入三光气(9.17g,30.9mmol,0.32eq)。5min后，将该反应体系温至RT，搅拌25min。将该反应体系冷却至8℃，然后通过套管将该溶液转入冷却的(7℃)肼溶液(1M的THF溶液,278mL)和MeCN(250mL)的混合物。将该反应体系在7℃再搅拌10min，然后温至RT。2.25h后，用水、然后用50％饱和盐水洗涤该反应混合物，干燥有机相(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将得到的树胶状物与甲苯一起共沸，与Et2O(200mL)一起研磨，得到固体，过滤出来，用Et2O洗涤，干燥得到标题化合物，为奶油色固体(31.75g)。
LCMS(方法5)：Rt 3.51min,m/z 534,536[M+H]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.36(1H,s),7.88(1H,d,J＝1.5Hz),7.83-7.79(1H,m),7.73(1H,t,J＝8.0Hz),7.65-7.60(2H,m),7.59-7.50(2H,m),6.39(1H,d,J＝1.0Hz),3.62(3H,s),2.25(3H,d,J＝1.0Hz).
通过Chiralpak IC手性HPLC柱(5μm粒径,5％MeOH/DCM,流速5mL/min)分析手性纯度，得到Rt＝5.83min.(100％ee)。外消旋样品(中间体4)分别得到首次和二次洗脱的3.58和5.85对映体的Rt。
生物学测定
在人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)酶活性测定中，测试了本发明的化合物的效能。
HNE酶测定
以100μl的总测定体积，在96-孔平板中进行测定。弹性蛋白酶(人白细胞弹性蛋白酶,Sigma E8140)的终浓度为0.0036单位/孔或0.00072U/mL。以100μM的终浓度使用肽底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Calbiochem#324740)。在测定缓冲液(0.05M Tris.HCl,0.1M NaCl,0.1M CaCl2,0.0005％brij-35,pH7.5)中的DMSO的终浓度为1％。通过加入酶，启动酶反应，并在25℃温育30分钟。温育以后，通过以50μg/孔的终浓度加入大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma T9003)，停止反应。使用380nm激发波长和460nm发射波长，使用Molecular Devices荧光平板读数器测量荧光。
进行对每种化合物的剂量响应，并将每个实验中化合物的效应表示为对照酶荧光的抑制百分比。绘制剂量响应曲线，并确定化合物效能(IC50)。在至少2个单独实验中试验化合物。
测试的实施例(本发明的代表)的IC50显示在下表中：
实施例 HNE抑制
1-15,17-20,22,24-40,42-133 ++++
在上表中，如下指示HNE酶抑制(IC50值)：＞500nM‘+’；100-500nM‘++’；20-100nM‘+++’；＜20nM‘++++’。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是CH或N；
B是CH或N；
D是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-NR7R8(C1-C6)烷基；
-(C1-C4)烯基；
-苯基(C1-C6)烷基，其中这样的苯环任选地被基团NR15R16(C1-C6)烷基或N+R15R16R17(C1-C6)烷基取代；
-基团-CH2(CH2)nOH；
-基团-(CH2)nCONR5R6；
-基团-(CH2)nSO2NR5R6；
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
-基团-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
-基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
-基团-SO2-苯基，其中这样的苯环任选地被NR7R8(C1-C6)烷基取代；和
-基团-(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2、3或4；
R5选自：氢、(C1-C6)烷基、NR16R15(C1-C6)烷基和N+R17R15R16(C1-C6)烷基；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、-SO2(C1-C4)烷基和NR16R15(C1-C6)烷基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
或者，R7和R8与所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基和氧代取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R3是基团氰基或基团–C(O)-XR4；
X是选自如下的二价基团：-O-、-(CH2)-和-NH-；
R4是选自如下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1表示(C1-C4)亚烷基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中这样的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或者，R9和R10与所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且任选地被1-4个基团R35取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
或
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，其中这样的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R11、R12和R13的任意2个与所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子且R11、R12和R13的另一个是(C1-C6)烷基或任选取代的(C3-C6)环烷基，其中这样的单环(C5-C7)杂环、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基任选地被1-4个基团R36取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
-式-(CH2)q-[Q]–(CH2)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0-3的整数，p是0-3的整数，且Q表示选自如下的二价基团：-O-、亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基，其中这样的亚苯基、(C5-C7)亚杂环烷基、(C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R37取代，所述基团在每次出现时独立地选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2选自：
R14O(C1-C6)烷基；NR18R19(C1-C6)烷基；-CONR21R20；C2-C6-烯基，该C2-C6-烯基可以任选地被基团–OH或-NR18R19取代；C2-C6-炔基，该C2-C6-炔基任选地被基团–OH或-NR18R19取代；和基团-[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24；
或R2是如下基团：
或R2是如下基团：
R14是氢或任选地被基团(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷基；
R18是氢或(C1-C6)烷基；
R19是氢或(C1-C6)烷基；
R20选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR18R19；
R21是氢或(C1-C6)烷基；
j是0－4的整数；
y是0－4的整数；
G是选自如下的二价连接基：-O-、-(SO2)-、NR25、价键、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基、(C3-C6)亚环烷基、单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-[NR25CO]-；
R25是氢或(C1-C6)烷基；
R22选自：(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团(C3-C6)环烷基、苯基、苄基、CN、-OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；(C3-C10)环烷基，其任选地被一个或多个基团–OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；和(C4-C7)杂环烷基，其任选地被一个或多个基团–OR26、-SO2R26、-CO2R26、-CONR26R27或-SO2NR26R27取代；
R26是氢或(C1-C6)烷基；
R27是氢或(C1-C6)烷基；
R23是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR29、-SO2R29、-CO2R29、-CONR29R30或-SO2NR29R30取代；
R24是氢或(C1-C6)烷基，该(C1-C6)烷基任选地被一个或多个基团–OR31、-SO2R31、-CO2R31、-CONR31R32或-SO2NR31R32取代；
或者，R23和R24与所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或二环杂环环系，其任选地被一个或多个基团–OR28、卤素、C1-C6烷基、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34或-SO2NR33R34取代；且该5-11-元饱和单环或二环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子或基团–SO2-；
或R22与R23、R24和所连接的氮原子一起可以形成桥连二环杂环环系；
R28是氢或(C1-C6)烷基；
R29是氢或(C1-C6)烷基；
R30是氢或(C1-C6)烷基；
R31是氢或(C1-C6)烷基；
R32是氢或(C1-C6)烷基；
R33是氢或(C1-C6)烷基；
R34是氢或(C1-C6)烷基；
R38表示在每次出现时选自如下的一个或两个任选的取代基：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；
其中A、B和D的仅2个可以同时为氮原子；
其中如果一个或多个基团N+R11R12R13-或N+R15R16R17-存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
且其中如果基团R5－R38和n存在于超过一个基团中，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义。
2.如权利要求1中所述的化合物，其中A是基团CH，B是基团CH，且D是基团CH。
3.如权利要求1或2任一项中所述的化合物，其中R2是选择的基团–[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24。
4.如权利要求1－3任一项中所述的化合物，其中R3是基团–C(O)-XR4。
5.如权利要求1－4任一项中所述的化合物，其中X是二价基团-O-，且R4是(C1-C6)烷基。
6.如权利要求1－5任一项中所述的化合物，其中R1是氢或基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基。
7.如权利要求1－6任一项中所述的化合物，其选自：
5-[4-氰基-2-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-间-甲苯基-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-2-二甲氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙基)-三甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
5-[4-氰基-2-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
甲酸(3-{5-氰基-2-[2-(3-甲磺酰基-丙基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-间-甲苯基-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-2-二甲氨基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
溴化{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-乙基)-三甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙-2-炔基)-三甲基-铵；
(R)-5-[4-氰基-2-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
碘化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-环丙基甲基-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-羟基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-铵：
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-二甲基氨基甲酰基甲基-二甲基-铵；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-(4-羟基-环己基)-二甲基-铵；
甲酸4-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-4-甲基-吗啉-4-鎓；
甲酸金刚烷-1-基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-铵；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-羟基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙基-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1,4-二甲基-哌嗪-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(4-羟基-环己基)-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-{2-[(R)-6-羧基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-5-氰基-苄基}-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸丁基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-吡咯烷鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基氨基甲酰基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
溴化(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
(S)-5-[4-氰基-2-(5-羟基戊基)-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；(实施例41)
苯磺酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-三甲基-铵；
甲酸(5-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-戊基)-三甲基-铵；
甲酸(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-三甲基-铵；
甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-(4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丁基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
溴化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
溴化1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
溴化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
氯化1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
2-羟基-乙磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲苯磺酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-2-甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸3-氯-1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-丙基)-吡啶鎓；
甲酸丁基-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环己基-二甲基-铵；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-吡咯烷鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸1-(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-羟基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-氧杂环丁烷-3-基-铵；
甲酸(3-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-铵；
甲酸4-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-4-甲基-吗啉-4-鎓；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基氨基甲酰基甲基-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环丁基甲基-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-铵；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷鎓；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2-羟基-乙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-乙基-二甲基-铵；
甲酸苄基-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环己基甲基-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(3-羟基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二乙基-甲基-铵；
甲酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-环丙基甲基-二甲基-铵；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-吡啶鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-环丁基甲基-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-铵；
甲酸{{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-甲氧基-乙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-环丙基甲基-二甲基-铵；
甲酸3-氯-1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(2-羟基-乙基)-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲氧基-吡啶鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3-羟基甲基-吡啶鎓；
甲酸{1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-羟基甲基-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-乙氧基羰基甲基-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1,1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基甲基)-二甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-3,4-二羟基-1-甲基-吡咯烷鎓；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-乙基-吗啉-4-鎓；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-哌嗪-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基氨基甲酰基甲基-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(3-甲基氨基甲酰基-丙基)-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-二甲基氨磺酰基-丙基)-二甲基-铵
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲磺酰基-1-甲基-哌嗪-1-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；
甲酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4,4-二氟-1-甲基-哌啶鎓；
甲酸4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-[1,4]氧杂氮杂庚环-4-鎓；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲氧基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-(3-甲磺酰基-丙基)-二甲基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-哌啶-4-基-铵；
甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(四氢-吡喃-4-基)-铵；
溴化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
甲苯磺酸1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
溴化苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
苯磺酸苄基-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-铵；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
溴化4-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-4-甲基-吗啉-4-鎓；
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-三甲基-铵；
2-羟基-乙磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
甲磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
氯化1-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-吡啶鎓；
苯磺酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-双-(2-羟基-乙基)-甲基-铵；
苯磺酸1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鎓；
2-羟基-乙磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
甲磺酸(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
氯化(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-三甲基-铵；
及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1－7任一项中所述的化合物，其为式(I)’的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
且其中R1、R2、R3、B和A如对式(I)的化合物所定义。
9.如权利要求1－8任一项中所述的化合物，其为药学上可接受的盐形式。
10.药物组合物，包含如权利要求1－9任一项中所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.如权利要求10中所述的药物组合物，其适合于口服施用或通过肺部途径施用。
12.如权利要求1－9任一项中所述的化合物，用于治疗牵连HNE的疾病或病症或用于制备用于治疗牵连HNE的疾病或病症的药剂。
13.治疗牵连HNE的疾病或病症的方法，包含对患有这样的疾病的受试者施用有效量的如权利要求1－9任一项中所述的化合物。
14.用于权利要求12的用途的化合物或权利要求13的治疗方法，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿或囊性纤维化。
15.用于权利要求12的用途的化合物或权利要求13的治疗方法，其中所述疾病或病症是哮喘、鼻炎、银屑病、特应性皮炎、非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或肠易激综合征。
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