BR112015014438B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE UM COMPOSTO A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos, que são derivados da pirimidinona dispondo de propriedades inibitórias sobre a elastase neutrofílica humana a e seus usos em terapia.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]. A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos, que são derivados da pirimidinona com propriedades inibitórias da elastase neutrofílica humana e ao seu uso em terapia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]. A elastase neutrofílica humana (HNE) é uma serina proteinase de 32 kDa encontrada nos grânulos azurófilos dos neutrófilos. Atua na degradação de uma ampla gama de proteínas da matriz extracelular, incluindo fibronectina, laminina, proteoglicanos, colágenos Tipo III e Tipo IV, bem como elastina (Bieth, G. em Regulation of Matrix accumulation [Regulação de acúmulo na Matriz], Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, EUA 1986, 217-306). Já há muito tempo se considera que a HNE desempenhe um importante papel na homeostase através de reparo e descarte de tecidos danificados via degradação das proteínas estruturais do tecido. É também relevante na defesa contra invasão bacteriana por meio da degradação do corpo bacteriano. Além de seus efeitos em tecidos da matriz, a HNE foi implicada na regulação positiva da expressão gênica de IL-8 e também induz a liberação de IL-8 pelas células epiteliais do pulmão. Em modelos animais de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica induzida por exposição à fumaça do tabaco, tanto pequenas moléculas inibidoras como inibidores proteicos de HNE inibem a resposta inflamatória e o desenvolvimento de enfisema (Wright, J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Assim, a HNE pode contribuir para destruição da matriz e amplificação de respostas inflamatórias em doenças respiratórias crônicas nas quais o influxo de neutrófilos é um aspecto característico. De fato, acredita-se que a HNE desempenhe uma função em diversas doenças pulmonares, inclusive doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística (FC), síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), enfisema pulmonar, pneumonia e fibrose pulmonar. Está implicada também em diversas doenças cardiovasculares nas quais o remodelamento de tecidos está envolvido, por exemplo, na insuficiência cardíaca e na geração de lesões isquêmicas ao tecido após o infarto agudo do miocárdio.
[003]. DPOC é um termo abrangente incluindo três condições patológicas diferentes, em que todas as quais contribuem para limitar o fluxo de ar: bronquite crônica, enfisema e doença das pequenas vias aéreas. Em geral, todas as três estão presentes em graus variados em pacientes portadores de DPOC, e todas as três podem dever-se à inflamação mediada por neutrófilos, conforme respaldado pelo número aumentado de neutrófilos observados em líquidos de extravasamento broncoalveolar (BAL) de pacientes com DPOC (Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). O equilíbrio protease-antiprotease tem sido considerado há muito tempo o maior determinante patogênico na DPOC (também conhecido como a "hipótese da elastase:anti-elastase"), em que o desequilíbrio entre HNE e antiproteases endógenas, como al-antitripsina (ai-AT), inibidor da protease leucocitária secretária (SLPI) e pre-elafina, leva aos vários transtornos inflamatórios da DPOC. Indivíduos com uma deficiência genética do inibidor de proteases al-antitripsina desenvolvem enfisema cuja gravidade aumenta com o tempo (Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. C/in. Invest. 1963 15, 132-140). Um excesso de HNE é, portanto, destrutivo, levando à quebra da morfologia pulmonar com perda de elasticidade e destruição de ligações alveolares das vias aéreas no pulmão (enfisema) enquanto simultaneamente aumentando a permeabilidade microvascular e a hipersecreção de muco (bronquite crônica).
[004]. Diversos inibidores de neutrófilos humanos necessários foram revelados até o momento na técnica. Especificamente, os Pedidos de Patente na WO2011 /110858 e na WO2011/110859 descrevem alguns derivados da pirimidina com propriedades inibitórias da elastase neutrofílica humana e seu uso em terapia.
[005]. Embora diversos inibidores da HNE tenham sido revelados até o momento como relatado acima, há ainda necessidade de inibidores adicionais da HNE. Especificamente, há ainda necessidade de inibidores adicionais da HNE dotados de alta potência para inibição enzimático da HNE. Seria especialmente vantajosa também a identificação de outros inibidores da HNE com alta potência enzimático da HNE e que mostrassem um perfil apropriado de facilidade de desenvolvimento para o tratamento por inalação.
[006]. A presente invenção aborda a necessidade mencionada acima ao prover os compostos da invenção.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[007]. A presente invenção provê novos compostos que são inibidores da HNE e que são úteis no tratamento de doenças ou condições nas quais a atividade de HNE tenha participação. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[008]. Em um aspecto, a invenção provê um Composto de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0001
em que: A é CH ou N; B é CH ou N; D é CH ou N; Ri é selecionado na lista constituída por: - hidrogênio; - (Ci-Cójalquila; - NR/RefCi-Cójalquila; - (Ci-C4)alquenila; - fenil(Ci-Có)alquila no qual tal anel tenila é opcionalmente substituído com um grupo NRisRiófCi-Cójalquila ou com N+R15R1 ÓR 1 z(C 1 - Cójalquila; - um grupo -CH2(CH2)nOH; - um grupo -(CH∑jnCONRsRδl - um grupo -(CI^JnSO∑NRsRδ; - um grupo -CF^-fCbhJnNRsSChRó; - um grupo -(CH2)t(C6H4)-SO2(Ci-C4)alquila; - um grupo -(CH2)rSC>2(Ci-C4)alquila no qual tal (Ci-C4)alquila é opcionalmente substituído com um grupo - NR 15R16 ou —N+R15R1 ÓR 17; - um grupo -SO2-fenila em que tal anel tenila é opcionalmente substituído com NRzReíCi-Cójalquila; e - um grupo -(CH2)n-W em que W é um anel heteroarila de 5-6 membros que é opcionalmente substituído com um grupo -SO2(Cr C4)alquila; n é 1,2 ou 3; t é zero, 1,2 ou 3; r é zero, 1,2, 3 ou 4; Rs é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (Ci- Cójalquila, NRióRisICi-CóJalquila e N*R 1 ?RisR 1 Ó(C 1-CÓ)alquila; RÍ é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; R7 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (Ci- Cójalquila, (Ci-Cójalquilcarbonila, -SC>2(Ci-C4)alquila e NRi6Ri5(Ci- Cójalquila; Re é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; αlternαtivαmente, R? e Re junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel (Cs-Czjheterocicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (CI-CÓ) alquila e oxo; Ri6 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; Ris é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; Ri7 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; Re é um grupo ciano ou um grupo -C(O)-XR4; X é um grupo bivalente selecionado a partir de: -O-, -(CH2)- e -NH-; R4 é um grupo selecionado na lista constituída por: - hidrogênio; - (Ci-Cójalquila; - um grupo da fórmula -[Alk']-Z em que Alk1 representa um radical (Ci-C4)alquileno e Z é: (i) -NR9R10 em que R? e Rio são os dois independentemente hidrogênio, grupo (Ci-Cójalquila ou (Cs-Cójcicloalquila, em que tal grupo (Ci-Có)alquila ou (Cs-Cójcicloalquila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R35, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Có)alquila, (Ci- Cójalcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; ou, considerados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão unidos, formam um anel (Cs-Czjheterocíclico monocíclico que pode conter mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S e que é opcionalmente substituído com um a quatro grupos R35, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Cójalquila, (Ci-Có)alcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có- alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; ou (ii) -N+RiiRi2Ri3 em que Rn, R12 e R13 são cada um independentemente grupo (Ci-Có)alquila ou (Cs-Cójcicloalquila, em que tal grupo (Ci-C6)αlquilα ou (Cs-Cójcicloalquila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R36, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci- Cójalquila, (Ci-Cójalcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, tritluorometila, trifluorometoxi; ou quaisquer dois entre Rn, R12 e R13 considerados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados tormam um anel (Cs-Czjheterocíclico monocíclico que pode conter mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S e o outro entre Rn, R12 e R13 é um grupo (Ci-Có)alquila ou um (Cs-Cójcicloalquila opcionalmente substituído, em que tal grupo (Cs-Czjheterocíclico monocíclico, (Ci- Cójalquila ou (Cs-Cójcicloalquila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R36, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Cójalquila, (Ci- Cójalcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, tritluorometila, trifluorometoxi; - um radical da fórmula -(CH2)q-[Q]-(CH2)p Z em que Z é como definido acima, q é um número inteiro variando de zero a 3, p é um número inteiro variando de zero a 3 e Q representa um grupo bivalente selecionado a partir de: -O-, fenileno, (Cs-Czjheterocicloalquileno, (C3- Cójcicloalquila e piridinileno, em que tal fenileno, (C5- Czjheterocicloalquileno, (Cs-Cójcicloalquila e piridinileno são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R37, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Có)alquila, (Ci-Cójalcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có,- alquila, halo, tritluorometila, trifluorometoxi; R2 é selecionado a partir de um grupo constituído por: RuOjCi-Cójalquila; NRieRi^Cj-Cójalquila; -CONR21R20; C2-C6- alquenila em que este C2-Có-alquenila pode ser opcionalmente substituído com um grupo -OH ou -NRiβRis»: C∑-Cδ-alquinila, em que este C2-C6-alquinila pode ser opcionalmente substituído com um grupo -OH ou -NR18R19,’ e um grupo - [CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24 ou R2 é um grupo:
Figure img0002
Ru é hidrogênio ou (Ci-Cójolquilo que pode ser opcionalmente substituído com um grupo (Ci-C4)alcoxila; Ris é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; Ri9 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R20 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (Ci- Cójalquila, (C1 -Có)alquilNRisR 19; R21 é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; j é um número inteiro variando de zero a 4; y é um número inteiro variando de zero a 4; G é um ligante bivalente selecionado a partir do grupo constituído por: -O-, -(SO2)-, NR25, uma ligação, C2-C6-alquenileno, C2-Có-alquinileno, (Ca-Cójcicloalquileno, heterocicloalquileno mono ou bicíclico, -[CONR25]- e -[NR25CO]-; R25 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R22 é selecionado no grupo constituído por: (Ci-Cójalquilo, em que este (Ci-Cδjαlquilα é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C3-Có)cicloalquila, fenila, benzila, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 ou -SO2NR26R27; (C3-Cio)cicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR26- -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 ou -SO2NR26R27; e (C4-C7)heterocicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 ou -SO2NR26R27; R26 é hidrogênio ou (C1 -CÓ)alquila; R27 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R23 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila, em que este (Ci-Có)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR29, -SO2R29, - CO2R29, -CONR29R30 ou -SO2NR29R30; R24 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila, em que este (Ci-Có)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR31, -SO2R31, - CO2R31, -CONR31R32 ou -SO2NR31R32; alternativamente, R23 e R24 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado de 5-11 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR28, halo, CI-CÓ alquila, -SO2R33, - CO2R33, -CONR33R34 ou -SO2NR33R34; e em que este anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado de 5-11 membros opcionalmente contém mais um heteroátomo que é oxigênio ou nitrogênio ou um grupo -SO2-; ou R22 junto com R23, R24 e o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um sistema de anel heterocíclico bicíclico em ponte; R28 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R29 é hidrogênio ou (Ci-Cejalquila; R30 é hidrogênio ou (C1 -CÓ)alquila; R31 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R32 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R33 é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; R34 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R38 representa um ou dois substituintes opcionais, selecionados em cada ocorrência na lista constituída por: (Ci-Có)alquila, (Ci-Có)alcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, tritluorometila, trifluorometoxi; em que somente dois entre A, B e D podem ser um átomo de nitrogênio ao mesmo tempo; em que, se estiverem presentes, um ou mais grupos N+RnRi2Ri3- ou N+R]5RIÓRI7- formam sais quaternários com um contraíon farmaceuticamente aceitável; e em que os grupos R5 a R38 e n podem ter significados iguais ou diferentes em cada ocorrência, se presentes em mais de um grupo.
[009]. Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados na forma de seus sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos, hidratos, solvatos e polimorfos. Qualquer referência a um composto neste relatório descritivo ou referência a "compostos da invenção", “compostos da Fórmula (I)", e os semelhantes, inclui tais compostos estejam ou não em forma de sal, N-óxido, hidrato, solvato ou polimórfica.
[0010]. Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento ou na prevenção de doenças nas quais HNE esteja implicada, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquiectasia, bronquite crônica, fibrose pulmonar, pneumonia, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo tabagismo e fibrose cística.
[0011]. Consequentemente, outros aspectos da invenção são (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) o uso de um composto da invenção na produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição na qual HNE esteja implicada.
[0012]. Em umα modalidade, a invenção provê um Composto de fórmula (IB), ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0003
em que: A é CH ou N; B é CH ou N; D é CH ou N; Ri é selecionado a partir da lista constituída por: - hidrogênio; - (Ci-Cójalquila; - NRzRefCi-CóJalquila; - (Ci-C4)alquenila; - fenilfCi-CóJalquila em que tal anel tenila é opcionalmente substituído com um grupo NRisRiófCi-CóJalquila ou com N+R15RiÓRIz(Ci- Có)alquila; - um grupo -CH2(CH2)nOH; - um grupo -(C^jnCONRsRól - um grupo -(CHaJnSOsNRsRó; - um grupo -CH2-(CH2)nNR5SO2Ró; - um grupo -(CH2)r(C6H4)-SO2(Ci-C4)alquila; - um grupo -(CH2)rSC>2(Ci-C4)alquila em que tal (Ci-C4)alquila é opcionalmente substituído com um grupo -NRISRIÓOU -N+Ri5R1 ÓRI7; - um grupo -SO2-fenila em que tal anel fenila é opcionalmente substituído com NRzRefCi-CóJalquila; e - um grupo -(CH2)n-W em que W é um anel heteroarila de 5-6 membros que é opcionalmente substituído com um grupo -SChfCi- C^alquila; n é 1, 2 ou 3; t é zero, 1,2 ou 3; r é zero, 1,2, 3 ou 4; Rs é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (Ci- Cójalquila, NRiéRisfCi-Cójalquila e N+RpRisRióíCi-Cójalquila; Ré é hidrogênio ou (Ci-Céjalquila; R7 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (Ci- Cójalquila, (Ci-Cé)alquilcarbonila, -SO2(Ci-C4)alquila e NRuRisfCi- Có)alquila; Re é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; alternativamente, R7 e Re junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel (Cs- C7)heterocicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (CI-CÓ) alquila e oxo; Rié é hidrogênio ou (Ci-Cé)alquila; Ris é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; Ri7 é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; R3 é um grupo ciano ou um grupo -C(O)-XR4; X é um grupo bivalente selecionado a partir de: -O-, -(CH2)- e -NH-; R4 é um grupo selecionado na lista constituída por: - hidrogênio; - (Ci-Cójalquila; - um grupo da fórmula -[Alk']-Z em que Alk1 representa um radical (Ci-C4)alquileno e Z é: (i) -NRçRio em que R9 e Rio são os dois independentemente hidrogênio, grupo (Ci-Cé)alquila ou (Cs-Cójcicloalquila, em que tal grupo (Ci-Có)alquila ou (Ca-Céjcicloalquila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos Ras, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Cójalquila, (Ci- Có)alcoxilo, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; ou, considerados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão unidos, formam um anel (Cs-Czjheterocíclico monocíclico que pode conter mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S e que é opcionalmente substituído com um a quatro grupos R35, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Cójalquila, (Ci-Có)alcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có- alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; ou (ii) -N+Ri 1R12R13 em que RH, R12 e R13 são cada um independentemente grupo (Ci-Có)alquila ou (Cs-Cójcicloalquila, em que tal grupo (Ci-Cójalquila ou (Cs-Cójcicloalquila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R36, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci- Cójalquila, (Ci-Có)alcoxila, hidroxila, hidroxi-Ci-Có-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; ou quaisquer dois entre Rn, R12 e R13 considerados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel (Cs-Czjheterocíclico monocíclico que pode conter mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S e o outro entre Rn, R12 e R13 é um grupo (Ci-Cójalquila ou um (Cs-Cójcicloalquila opcionalmente substituído, em que tal grupo monocíclico (Cs-Czjheterocíclico monocíclico, (Ci-Cójalquila ou (Cs-Cójcicloalquila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R36, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci- Cójalquila, (Ci-Cójalcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; - um radical da fórmula -(CH2)q-[Q]-(CH2)P Z em que Z é como definido acima, q é um número inteiro variando de zero a 3, p é um número inteiro variando de zero a 3 e Q representa um grupo bivalente selecionado a partir de: -O-, fenileno, (Cs-Czjheterocicloalquileno, (C3- Cójcicloalquila e piridinileno, em que tal fenileno, (C5- Czjheterocicloalquileno, (Cs-Cójcicloalquila e piridinileno são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos R37, os quais, em cada ocorrência, são selecionados independentemente no grupo constituído por: (Ci-Cójalquila, (Ci-Cójalcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-C4- alquila, halo, trifluorometila, trifluorometoxi; R2 é selecionado a partir de um grupo constituído por: RuOÍCi-CóJalquila; NRieRiçfCi-Cójalquila; -CONR21R20: C2-C6- alquenila, em que este C2-C6- alquenila pode ser opcionalmente substituído com um grupo -OH ou -NRisRi?; C2-C6-alquinila em que este C2-C6-alquinila pode ser opcionalmente substituído com um grupo -OH ou -NRieRiç; e um grupo - [CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24 ou R2 é um grupo:
Figure img0004
é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila que pode ser opcionalmente substituído com um grupo (Ci-C4)alcoxila; Ris é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; Ri? é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; R20 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (Ci- CÓ)alquila, (C1 -CójalquilNR18R 19; R21 é hidrogênio ou (C1 -Cójalquila; j é um número inteiro variando de zero a 4; y é um número inteiro variando de zero a 4; G é um ligante bivalente selecionado a partir do grupo constituído por: -O-, -(SO2)-, NR25, uma ligação, C2-Có-alquenileno, C2-Có-alquinileno, (Ca-Cójcicloalquileno, heterocicloalquileno mono ou bicíclico, -[CONR25]- e -[NR25CO]-; R25 é hidrogênio ou (C1 -Cójalquila; R22 é selecionado a partir do grupo constituído por: (Ci-Có)alquila, em que este (Ci-Có)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR26, -SO2R26, -CO2R26, -CONR26R27 ou - SO2NR26R27; (C3- Cójcicloalquila; e (C4-C7)heterocicloalquila; R26 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R27 é hidrogênio ou (C,-Cójalquila; R23 é hidrogênio ou (Ci-CÓ)alquila; em que este (Ci-Có)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR29, -SO2R29, - CO2R29, -CONR29R3O ou -SO2NR29R30; R24 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila, em que este (Ci-Có)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR31, -SO2R31, - CO2R31, -CONR31R32 ou -SO2NR31R32; alternativamente, R23 e R24 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado de 5-11 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR28, halo, Ci- CóQlquila, -SO2R33, - CO2R33, -CONR33R34 ou -SO2NR33R34; e em que este anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado de 5-11 membros opcionalmente contém mais um heteroátomo que é oxigênio ou nitrogênio ou um grupo -SO2-; ou R22 junto com R23. R24 e o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel heterocíclico bicíclico em ponte; R28 é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; R29 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R30 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R31 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R32 é hidrogênio ou (Ci-Cójalquila; R33 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R34 é hidrogênio ou (Ci-Có)alquila; R38 representa um ou dois substituintes opcionais, selecionados em cada ocorrência na lista constituída por: (Ci-Cójalquila, (Ci-Có)alcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo, tritluorometila, trifluorometoxi; em que somente dois entre A, B e D podem ser um átomo de nitrogênio ao mesmo tempo; em que, se estiverem presentes, um ou mais grupos N+RnRi2Ri3- ou N+Ri5RióRi7- formam sais quaternários com um contraíon farmaceuticamente aceitável; e em que grupos R5 a R37 e n podem ter significados iguais ou diferentes em cada ocorrência, se presentes em mais de um grupo.
TERMINOLOGIA
[0013]. O termo “(Ca-Cb)alquila”, em que a e b são números inteiros, refere-se a um radical alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de a a b átomos de carbono. Assim, quando a é 1 e b é 6, por exemplo, o termo inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
[0014]. O termo “(Cd-Cb)alquenila", em que a e b são números inteiros, refere-se a uma porção alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo de d a b átomos de carbono contendo ao menos uma ligação dupla com estereoquímica E ou Z, quando aplicável. Assim, quando d é 2 e b é 6, por exemplo, o termo inclui, por exemplo, vinila, alila, 1- e 2- butenila e 2-metil-2-propenila.
[0015]. Por analogia, a expressão "(Cd-Cb)alquenileno" refere- se a um radical "(Cd-Cb)alquenila" bivalente como definido acima.
[0016]. O termo "(Cd-Cb)alquinila” refere-se a cadeias carbônicas lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações triplas em que o número de átomos está na faixa de 2 a 6.
[0017]. Por analogia, a expressão “(Cd-Cb)alquinileno" refere-se a um radical "(Cd-Cb)alquinila" bivalente como definido acima.
[0018]. As expressões “NRisRióíCa-CbJalquila", "NRi8Ri9(Ca- Cbjalquila" ou "NRzReíCa-CbJalquila", em que a e b são como definidos acima, referem-se aos grupos "(Ca-Cb)alquila" definidos acima em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo - NR15R16, -NR18R19 ou -NR7R8 respectivamente.
[0019]. A expressão “N+RisRuRizfCa-Cbjalquila" ou "N+RnRnRi3(Ca-Cb)alquila", em que a e b são como definidos acima, referem-se aos grupos "(Ca-Cb)alquila" definidos acima em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo - N+RisRuRi? ou N+Ri 1 Ri 1R13 respectivamente.
[0020]. As expressões “mono (Ca-Cb)alquila" ou “di (Ca- Cb)alquil amino", em que a e b são números inteiros, referem-se a um grupo amino em que, respectivamenfe, um ou ambos os átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo (Ca-Cb)alquila.
[0021]. As expressões "fenil(Ca-Cb)alquila” referem-se aos radicais "(Ca-Cb)alquila" definidos acima em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo fenila.
[0022]. O termo "radical (Ca-Cb)alquileno bivalente", em que a e b são números inteiros, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado tendo de a a b átomos de carbono como definido acima e duas valências não satisfeitas.
[0023]. O termo "(Ca-Cb) cicloalquila", em que a e b são números inteiros, refere-se a grupos hidrocarbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados contendo de a a b átomos de carbono no anel, conforme apropriado. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila, adamantila.
[0024]. Neste relatório descritivo, o termo não qualificado "heterociclila" ou "heterocíclico" refere-se a um radical não aromático mono-, bi- ou tricíclico saturado contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de S, N e O. No caso de sistemas heterocíclicos bicíclicos incluídos no âmbito do termo sistemas bicíclicos fundidos, espiro e em ponto, como, por exemplo, um anel quinuclidina. Especificamente, o termo “Ca-Cbheterocicloalquila" refere-se a grupos (Ca-Cb)cicloalquila monocíclicos, nos quais pelo menos um átomo de carbono no anel é substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, NH, S ou O). Os exemplos de (Ca-Cb)heterocicloalquila incluem pirrolidinila, tiazolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila.
[0025]. Por analogia, a expressão "heterocicloalquileno" refere- se a um radical heterocíclico bivalente como definido acima. Especificamente, a expressão “(Ca-Cb)heterocicloalquileno" refere-se a um radical (Ca-Cb)heterocicloalquila bivalente (como, por exemplo, pirrolidineno) em que o grupo "(Ca-Cb)heterocicloalquila" é como definido acima.
[0026]. A expressão "heteroarila" refere-se a sistemas de anel mono ou bicíclico com 5 a 11 átomos no anel, nos quais pelo menos um anel é aromático e nos quais pelo menos um átomo no anel é um heteroátomo (por exemplo, N, NH, S ou O).
[0027]. Os exemplos de sistemas heteroarila monocíclicos adequados de 5-6 membros incluem, por exemplo, o radical tiofeno, benzeno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, imidαzolidinα, furano e os semelhantes.
[0028]. O termo "(Ca-Cb) alcoxila", em que a e b são números inteiros, refere-se a grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada em que o número de átomos constituintes de carbono está na faixa de a a b. Grupos alquila específicos são metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila e t-butoxila.
[0029]. O símbolo "-CÓFU-" indica um radical de anel fenileno bivalenfe.
[0030]. A expressão "(Ca-Cb)alquilcarbonila” refere-se a grupos -CO(Ca-Cb)olquila em que o grupo "(Ca-Cb)alquila" possui o significado definido acima.
[0031]. As expressões “(Ca-Cb)alquil-hidroxila" referem-se aos radicais "(Ca-Cb)olquila” definidos acima em que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo -OH.
[0032], A menos que especificado de outra forma, o fermo “substituído” quando aplicado a qualquer porção neste relatório descritivo significa substituído com até quatro substituintes compatíveis, podendo ser cada um destes independentemente, por exemplo, (Ci- Cójalquila, (Ci-Có)alcoxila, hidroxila, hidroxil-Ci-Có-alquila, halo (incluindo flúor, bromo e cloro), trifluorometila, trifluorometoxi. Um "substituinte opcional" pode ser um dos grupos substituintes precedentes.
[0033]. O termo "sal" inclui sais de adição de bases e de adição de ácidos.
[0034]. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados de compostos da compostos da Fórmula (I) em que o composto original é adequadamente modificado pela conversão de qualquer um dos grupos ácidos ou básicos livres, se presentes, no sal de adição correspondente com qualquer base ou ácido convencionalmente pretendidos como farmaceuticamente aceitável.
[0035], Os compostos da invenção que são ácidos podem formar sais, inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases como hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxidos de sódio e potássio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos, por exemplo, hidróxidos de cálcio, bário e magnésio; com bases orgânicas, por exemplo, N-metil- D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N- etil piperidina, dibenzilamina e as semelhantes. Aqueles compostos que são básicos podem formar sais, inclusive os sais farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos inorgânicos, por exemplo, com ácidos hidrohálicos como ácidos clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico e os semelhantes, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico, benzoico, benzenossulfônico, glutãmico, láctico e mandélico e os semelhantes. Aqueles compostos que possuem nitrogênio quaternário podem também formar sais quaternários com um contraíon farmaceuticamente aceitável como cloreto, brometo, acetato, formato, p-toluenossulfonato, succinato, hemissuccinato, naftaleno-bis--sulfonato, metanossulfonato, xinafoato e os semelhantes.
[0036]. Quando tiverem ao menos um centro estereogênico, os compostos da invenção podem existir como enantiômeros. Quando possuírem dois ou mais centros estereogênicos, os compostos de acordo com a invenção podem adicionalmente existir como diastereoisômeros. Deverá também ser entendido que o âmbito da presente invenção abrange tais isômeros e suas misturas em qualquer proporção.
[0037]. Será evidente que os compostos da Fórmula geral (I) contêm ao menos um centro estereogênico, a saber, representado pelo átomo de carbono (1) com um asterisco abaixo e que, portanto, existem como estereoisômeros ópticos:
Figure img0005
[0038]. Em umα modalidade, a presente invenção é dirigida a compostos da Fórmula (I)', que são compostos da Fórmula (I) como definidos acima onde a configuração absoluta do carbono (1) é aquela mostrada abaixo:
Figure img0006
[0039]. Em outra modalidade, a presente invenção é dirigida a compostos da Fórmula (I)", que são compostos da Fórmula (I) como definidos acima onde a configuração absoluta do carbono (1) é aquela mostrada abaixo:
Figure img0007
[0040]. A configuração absoluta para o carbono (1) é atribuída com base na nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog de acordo com as prioridades dos grupos.
[0041]. Deverá ser entendido que todos os grupos preferidos ou modalidades descritos abaixo para os compostos da Fórmula (I) podem ser combinados entre si e aplicam-se também a compostos da Fórmula (I)’, (I)", (IA) e (IB), mutatis mutandis.
[0042]. Em uma modalidade, para compostos da Fórmula (I) A é CH, B é CH e D é CH. Em outra modalidade, para compostos da Fórmula (I) A é N, B é CH e D é CH.
[0043]. Em ainda outra modalidade, para compostos da Fórmula (I) A é CH, B é CH e D é N.
[0044]. Em mais outra modalidade, para compostos da Fórmula (I) A é CH, B é N e D é CH.
[0045]. Em ainda mais outra modalidade, para compostos da Fórmula (I) A é N, B é N e D é CH.
[0046]. Em uma modalidade adicional, para compostos da Fórmula (I) A é N, B é CH e D é N.
[0047]. Em uma modalidade, para compostos da Fórmula (I) quando G é -(SO2)y é 1.
[0048]. Em uma modalidade, R2 é selecionado no grupo constituído por: NRisRiçfCi-CóJalquila e Cs-Có-alquinila em que este C2-C6- alquinila é substituído com um grupo -OH ou -NRieRi?.
[0049]. Em outra modalidade, R2 é NRieRi^Ci-CóJalquila.
[0050]. Em mais uma modalidade, R2 é um grupo -[CH2]y-G- [CH2]j-CH2-N + R22R23R24.
[0051]. Em uma modalidade, R3 é um grupo ciano ou um grupo -C(O)-XR4. Em outra modalidade, R3 é um grupo -C(O)-XR4.
[0052]. Em uma modalidade, R4 é (Ci-Cójalquila opcionalmente substituído. Em outra modalidade, R4 é (CI-CÓ)alquila.
[0053]. Em uma modalidade, X é um grupo -O- ou -NH- bivalente. Em outra modalidade, X é um -O- bivalente.
[0054]. Em uma modalidade, para compostos da Fórmula (I), Ri é hidrogênio ou um grupo -(CH2)rSC>2(C 1 -C4)alquila. Em outra modalidade, Ri é hidrogênio.
[0055] Em uma modalidade, é provido um Composto de formula(IA):
Figure img0008
em que R3 é -C(O)-XR4 e os outros grupos R4, R2 e Ri são como definidos acima. Em uma modalidade, para compostos da Fórmula (IA) Ri é hidrogênio.
[0056]. Em outra modalidade, um composto da invenção é selecionado no grupo constituído por: • Éster mefítico do ácido 5-[4-ciano-2-(4-hidroxi-but-1 -inil)-fenil]- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3- a] pirimidina-6-carboxílico; • Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l- inil)-fenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6-carboxílico; • Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l- inil)-fenil]-2-(3-metanossulfonil-propil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)- 2,3,5,8-tetrahidro-[h2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6-carboxílico; • Formato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanossulfonil-propil)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; • Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimefilamino-propil)- fenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6-carboxílico; • Éster metílico do ácido 5-(4-ciano-2-dimetilaminometil-fenil)-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a] pirimidina-6-carboxílico; • Brometo de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; • Cloreto de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-o] pirimidin-5-il]- benzoilamino}-etil)-trimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; • Éster metilico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino- propil)-fenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [4,3-a]pirimidina-6-carboxilico; • lodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; • Éster metilico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop- l-inil)-fenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [4,3a] pirimidina-6-carboxílico; • lodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; • e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0057]. Em mais uma modalidade, um composto da invenção é selecionado no grupo constituído por: • Éster metilico do ácido 5-[4-ciano-2-(4-hidroxi-but-l-inil)-fenil]- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3- a] pirimidina-6-carboxílico; • Éster metilico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l- inil)-fenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro- [1,2,[4] triazol [4,3-a] pirimidina-6-carboxílico; • Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l- inil)-fenil]-2-(3-metanossulfonil-propil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)- 2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidina-6-carboxílico; • Formato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanossulfonil-propil)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a]pirimidin-5-il]-tenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; • Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-propil)- fenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,[5] triazol [4,3-a] pirimidina-6-carboxílico; • Éster metílico do ácido 5-(4-ciano-2-dimetilaminometil-fenil)-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a]pirimidina-6-carboxílico; • Brometo de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-{3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; • Cloreto de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzoilamino}-etil)-trimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; • Éster metílico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino- propil)-tenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidina-6-carboxílico; • lodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; • Éster metílico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop- l-inil)-tenil]-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro- [1,2,[6] triazol [4,3a] pirimidina-6-carboxílico; • lodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; • lodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-tritluorometil-tenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(3- metanossultonil-propil)-dimetil-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-ciclopropilmetil-dimetil-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-tritluorometil-tenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amônio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-4-aza-l-azonia-biciclo [2.2.2] octano; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triozol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amônio; • Formato de 4-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-4-metil-morfolin-4-io; • Formato de adamantan-l-il-(3-{5-ciano-2-[(R)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-amônio; • Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-etil-dimetil-amônio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-piridinio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-! ,4-dimetil-piperazin-l -io; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amônio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-aza-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; • Formato de l-{2-[(R)-6-carboxi-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil- fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]-5-ciano-benzil}-4- aza-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; • Formato de butil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-benzil}-dimetil-amônio; • Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-hidroxi-l-metil-piperidinio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-1 -metil-pirrolidfnio ; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-! -metil-piperidinio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidinio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-(3-dimetilcarbamoil-propil)-dimetil-amônio; • Formato de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-benzil}-dimetil-amônio; • Brometo de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; • Éster metílico do ácido (S)-5-[4-Ciano-2-(5-hidroxipentil)-fenil]- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-tenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[ 1,2,4] triazol [4,3- a] pirimidina-6-carboxílico; • Benzenossulfonato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amônio; • Formato de (5-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]- tenil}-pentil)-trimetil-amônio; • Formato de (4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-butil)-trimetil-amônio; • Formato de l-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-butil)- 1-azonia-biciclo [2.2.2] octano; • Formato de l-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-butil)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; • Brometo de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-trimetil-amônio; • Brometo de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-trimetil-amônio; • Brometo de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-piridinio; • Formato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-piridinio; • Brometo de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-piridinio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-piridinio; • Benzenossulfonato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3- a] pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio; • Cloreto de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-piridinio; • 2-hidroxi-etanossulfonato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio; • Metanossulfonato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a] pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio; • Tosilato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridinio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-3-metil-piridinio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-2-metil-piridinio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridinio; • Formato de 3-cloro-l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio; • Formato de butil-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-dimetil-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclohexil-dimetil-amônio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-l -metil-pirrolidinio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-1 -metil-piperidinio; • Formato de l-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-4-hidroxi-1 -metil-piperidinio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetil-oxetan-3-il-amônio; • Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amônio; • Formato de 4-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-4-metil-morfolin-4-io; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-(3- metoxi-propilj-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclobutilmetil-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-pifan-4-ilmetil)-amônio; • Formato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[h2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidinio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-etil-dimetil-amônio; • Formato de benzil-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin- 5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-tenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[h2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclohexilmetil-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dietil-metil-amônio; • Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclopropilmetil-dimetil-amônio; • Formato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; • Formato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4/3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-3-hidroximetil-piridinio; • Formato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-3-metil-piridinio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-ciclobutilmetil-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-(2-metoxi-etil)-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-ciclopropilmetil-dimetil-amônio; • Formato de 3-cloro-l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin- 5-il]-benzil}-piridinio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amônio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-metoxi-piridinio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-3-hidroximetil-piridinio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l, 2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-hidroximetil-l-metil-piperidinio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-etoxicarbonilmetil-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-( 1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetil-amônio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-3,4-dihidroxi-l-metil-pirrolidinio; • Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-etil-morfolin-4-io; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-dimetilcarbamoil-l -metil-piperazin-1 -io; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triαzol [4,3-α] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(l-metanossulfonil-piperidin-4-il)-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triαzol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-oxetan-3-ilmetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triαzol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(3-metilcarbamoil-propil)-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triαzol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-(3-dimetilsulfamoil-propil)-dimetil-amônio • Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triαzol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-metanossulfonil-l -metil-piperazin-1 -io; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triαzol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio; • Formato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triαzol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4,4-difluoro-l-metil-piperidinio; • Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil]-4-metil-[l ,4]oxazepan-4-io; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(3-metoxi-propil)-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-(3-metanossulfonil-propil)-dimetil-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-( 1 -metil-piperidin-4-il)-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-piperidin-4-il-amônio; • Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amônio; • Brometo de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-piridinio; • Benzenossulfonato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a] pirimidin-5-il]-benzil}-piridinio; • Tosilato de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-piridinio; • Brometo de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-benzil}-dimetil-amônio; • Benzenossulfonato de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amônio; • Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; • Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-tenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4]triazol[4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; • Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; • Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; • Benzenossultonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-tritluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin- 5-il]-benzil}-trimetil-amônio; • 2-hidroxi-etanossulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [ 1,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio; • Metanossulfonato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a] pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio; • Cloreto de l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a] pirimidin-5-il]- benzil}-piridinio; • Benzenossultonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin- 5-il]-benzil}-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio; • Benzenossultonato de l-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4,3- a] pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio; • 2-hidroxi-etanossulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4] triazol [4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amônio; • Metanossultonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrαhidro-[l ,2,4] triαzol [4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amônio; • Cloreto de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ^^triazol^S-aJpirimidin-S-ilJ- fenilJ-etilJ-trimetil-amônio; • e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0058]. A utilidade terapêutica dos presentes compostos é pertinente para qualquer doença conhecida por ser ao menos parcialmente mediada pela ação da elastase neutrofílica humana. Por exemplo, os presentes compostos podem trazer benefícios no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística (FC), bronquiectasia, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), do enfisema pulmonar, pneumonia e de fibrose pulmonar.
[0059]. Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de transtornos respiratórios inflamatórios, por exemplo, asma (leve, moderada ou grave), asma resistente a esteroides, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística (FC), edema pulmonar, embolia pulmonar, pneumonia, sarcoidose pulmonar, enfisema pulmonar, silicose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), enfisema, bronquite crônica, tuberculose, aspergilose e outras infecções por fungos, pneumonite por hipersensibilidade, transtornos vasculares e trombóticos da vasculatura pulmonar, atividade antitussígena inclusive no tratamento da tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretárias das vias aéreas, infecção pelo vírus sincicial respiratório, vírus Influenza, coronavirus (inclusive síndrome respiratória aguda grave, SRAG) e adenovirus, bronquiectasia e câncer do pulmão.
[0060]. A presente invenção também diz respeito a formulações farmacêuticas compreendendo, como ingrediente ativo, um composto da invenção. Outros compostos podem ser combinados com compostos dA presente invenção para a prevenção e o tratamento de doenças inflamatórias do pulmão. Assim, a presente invenção diz respeito também a composições farmacêuticas para prevenir e tratar doenças inflamatórias do pulmão, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0061]. Os agentes terapêuticos adequados para uma terapia combinada com compostos da invenção incluem: (1) um corticosteroide, por exemplo, budesonida, beclometasona, beclometasona (por exemplo, na forma de éster mono ou na do dipropionato), flunisolida, fluticasona (por exemplo, na forma de éster propionato ou furoato), Ciclesonida, mometasona (por exemplo, na forma de éster de furoato), mometasona desonida, rofleponida, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metil prednisolona, naflocorte, deflazacorte, acetato de halopredona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, clocortolona, tipredano, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, rimexolona, proprionato de deprodona, triancinolona, betametasona, fludrocoritisona, desoxicorticosterona, rofleponida, dicloroacetato de etiprednol e os semelhantes. Os tármacos esteroides podem adicionalmente incluir esteroides em desenvolvimento clínico ou pré-clínico para doenças respiratórias tais como GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX- 1010, NCX-1020, NO-dexametasona, PL-2146, NS-126 (anteriormente ST-126). Os tármacos esteroides podem também incluir adicionalmente moléculas da próxima geração em desenvolvimento com perfis reduzidos de efeitos colaterais tais como agonistas seletivos de receptores de glicocorticoides (SEGRAs), incluindo ZK-216348 e AZD5423; (2) um agonista do adrenoreceptor-82, como albuterol, bambuterol, terbutalina, fenoterol, formoterol, fumarato de formoterol, salmeterol, xinafoato de salmeterol, arformoterol, tartarato de arfomoterol, indacaterol (QAB-149), carmoterol, BI 1744 CL, GSK159797 (milveterol), GSK59790, GSK 159802, GSK642444 (vilαnterol), GSK678007, GSK96108, clenbuterol, procαterol, bitolterol, LAS 100977 (αbediterol), BI1744CL (olodαterol) e brodxαterol; (3) um modulαdor do leucotrieno, por exemplo, montelucαste, zαfirlucαste ou prαnlucαste; (4) αgentes onticolinérgicos, por exemplo, antagonistas seletivos do receptor muscarínico-3 (M3) como brometo de ipratrópio, tiotrópio, brometo de tiotrópio (Spiriva®), brometo de glicopirrônio, brometo de aclidínio, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (umeclidínio), LAS35201, QAT370 e brometo de oxitrópio; (5) inibidores da tosfodiesterase-IV (PDE- IV), por exemplo, roflumilaste, cilomilaste ou teofilina; (6) um agente antitussígeno, como codeína ou dextrometorfano; e (7) um agente anti- inflamatório não esteroidal (NSAID), por exemplo, ibuproteno ou cetoprofeno; (8) um mucolítico, por exemplo, N acetil cisteína ou fudosteína; (9) um expectorante/modulador mucocinético, por exemplo, ambroxol, soluções hipertônicas (por exemplo, solução salina ou manitol) ou tensoativo; (10) um peptídeo mucolítico, por exemplo, desoxirribonuclease I humana recombinante (domase-alfa e rhDNase) ou helicidina; (11) antibióticos, por exemplo, azitromicina, tobramicina e aztreonam; e (12) inibidores da proteína quinase p38 ativada por mitógenos (MAP), como GSK 856553 e GSK 681323; (12) inibidores de Janus Quinases (JAK) como CP-690550 ou GLPG0634; (13) inibidores da Tirosina Quinase Esplénica (SYK) como R406, R343 ou PRT062607; (14) inibidores das isotormas delta e/ou gama de Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K).; (15) agentes antirretrovirais como ribavirina, zanamivir ou laninamivir; (16) agonistas de PPAR-y como pioglitazona e rosiglitazona.
[0062]. Em um aspecto, a invenção provê o uso da administração por inalação de compostos da invenção em combinação com outros fármacos anti-inflamatórios e combinações de tármacos broncodilatadores (ou seja, produto combinado triplo), incluindo, entre outros, xinafoato de salmeterol/propionato de tluticasona (Advαir/Seretide®), vilαnterol/furoαto de fluticasone (BREO ELLIPTA™), fumarato de formoterol/budesonida (Symbicort®), fumarato de formoterol/furoato de mometasona, fumarato de formoterol/diproprionato de beclometasona (Foster®), fumarato de formoterol/propionato de fluticasona (FlutiForm®), Indacaterol/furoato de mometasona, lndacaterol/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, fumarato de formoterol/ciclesonida, tartarato de arformoterol/ciclesonida.
[0063]. Em outro aspecto, a invenção provê o uso da administração por inalação de compostos da invenção em combinação com outras combinações de fármacos broncodilatadores, especialmente combinações de agonista 82/antagonista M3 (ou seja, produto combinado triplo), incluindo, entre outros, xinafoato de salmeterol/brometo de tiotrópio, fumarato de formoterol/brometo de tiotrópio, fumarato de formoterol/glicopirrolato (PT003), BI 1744 CL/brometo de tiotrópio, indacaterol/NVA237, indacterol/QAT-370, formoterol/ LAS34273, umeclidínio/vilanterol (Anoro™), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705.
[0064], A razão do peso do primeiro e do segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Em geral, será utilizada uma dose eficaz.
[0065]. A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composto da invenção variará, evidentemente, com a natureza da gravidade da condição a ser tratada com o composto específico e sua via de administração, e será geralmente determinada por ensaio clínico, conforme requerido na técnica farmacêutica. Variará também de acordo com a idade, peso e resposta individual do paciente. Em geral, a faixa da dose diária situa-se dentro da faixa de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, de preferência 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por kg e, mais preferivelmente, 0,1 a 10 mg por kg, em dose única ou dividida. Por outro lado, pode ser necessário utilizar doses fora desses limites em alguns casos.
[0066]. Outro aspecto da presente invenção provê composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “composição", como em composição farmacêutica, destina-se a abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Dessa forma, as composições farmacêuticas da invenção abrangem qualquer composição criada misturando um composto da invenção, ingrediente(s) ativo(s) adicional(is) e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0067]. As composições farmacêuticas da invenção compreendem um composto da invenção como ingrediente ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, inclusive bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.
[0068]. Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para proporcionar a um mamífero, especialmente um humano, uma dose eficaz de um composto da presente invenção. No uso terapêutico, o composto ativo pode ser administrado por qualquer via conveniente, adequada ou eficaz. Vias de administração adequadas são conhecidas, e incluem oral, intravenosa, retal, parenteral, tópica, ocular, nasal, bucal e pulmonar (por inalação).
[0069]. Composições adequadas para administração por inalação são conhecidas, e podem incluir veículos e/ou diluentes que são conhecidos para uso em tais composições. A composição pode conter 0,01-99% em peso de composto ativo. De preferência, uma dose unitária compreende o composto ativo em uma quantidade de 1 μg a 10 mg.
[0070]. O nível de dose mais adequado pode ser determinado por qualquer método conhecido adequado. Será entendido, contudo, que a quantidade específica para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico que é usado, a idade, o peso corporal, a dieta, a saúde geral e o sexo do paciente, o momento da administração, a via de administração, a taxa de excreção, o uso de quaisquer outros fármacos e a gravidade da doença a ser tratada.
[0071]. Para liberação por inalação, o composto ativo está de preferência na forma de micropartículas. As micropartículas podem ser preparadas por uma variedade de técnicas, inclusive secagem por atomização, liofilização e micronização.
[0072]. A título de exemplo, uma composição da invenção pode ser preparada em forma de suspensão para liberação por um nebulizador ou na de aerossol em um propelente líquido, por exemplo, para uso em um inalador dosimétrico pressurizado (PMDI). Os propelentes adequados para uso em um PMDI são conhecidos pelo técnico no assunto e incluem CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CC12F2) e HFA- 152 (CH4F2 e isobutano).
[0073]. Em uma modalidade preferida da invenção, uma composição da invenção está em forma de pó seco para liberação utilizando um inalador de pó seco (DPI). Há muitos tipos conhecidos de DPI.
[0074]. As micropartículas para liberação por administração podem ser formuladas com excipientes que auxiliam o fornecimento e a liberação. Por exemplo, em uma formulação de pó seco, as micropartículas podem ser formuladas com partículas carreadoras grandes que auxiliam o fluxo do DPI para o pulmão. Partículas carreadoras adequadas são conhecidas e incluem partículas de lactose; seu diâmetro mediano aerodinâmico de massa pode ser superior a 90 μm.
[0075]. No caso de uma formulação à base de aerossol, uma composição preferida é: Composto da invenção Lecitina, NF Cone. Líq. Triclorofluorometano, NF Diclorodifluorometano, NF
[0076]. Os compostos combinação com outros fármacos que tratamento/prevenção/supressão ou melhora das doenças ou condições para as quais os presentes compostos são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente utilizada, portanto, concomitantemente ou em sequência com um composto da invenção. Quando um composto da invenção é utilizado concomitantemente com um ou mais outros fármacos, é preferida uma composição farmacêutica contendo tais outros fármacos além do composto da invenção.
[0077]. Dessa forma, as composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da invenção.
[0078]. Os agentes da invenção podem ser administrados em forma inalada. A geração de aerossóis pode ser realizada utilizando, por exemplo, atomizadores a jato impulsionados por pressão ou atomizadores ultrassónicos, de preferência empregando a administração dosimétrica de aerossóis impulsionados por propelente ou livre de propelentes de compostos ativos micronizados de, por exemplo, cápsulas para inalação ou outros sistemas de liberação de “pó seco".
[0079]. A dose dos compostos ativos pode ser calibrada como descrito dependendo do sistema inalador utilizado. Além dos compostos ativos, as formas de administração podem conter adicionalmente excipientes como, por exemplo, propelentes (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis dosiméfricos), substâncias de superfície ativa, emulsificantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, cargas (por exemplo, lactose no caso de inaladores de pó) ou, se apropriado compostos ativos adicionais.
[0080]. Para fins de inalação, há disponível um grande número de sistemas com os quais aerossóis do tamanho ideal de partículas podem ser gerados e administrados, utilizando uma técnica de inalação que seja apropriada para o paciente. Além do uso de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pera (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®) e de dispositivos automáticos com emissão de spray por sopro (puffer) (Autohaler®), para aerossóis dosiméfricos, especialmente no caso de inaladores de pó, há disponível uma série de soluções técnicas (por exemplo. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou os inaladores, por exemplo, como descritos em EP-A-0505321).
MÉTODOS DE SÍNTESE
[0081]. Em um aspecto da invenção, é provido um processo para preparar compostos da invenção (la), ou seja, compostos da Fórmula (I) em que Ri é hidrogênio e R3 é -COXR4, e de compostos da invenção da Fórmula (lb), ou seja, compostos da Fórmula (I) em que Ri não é hidrogênio e R3 é -COXR4, de acordo com as vias sintéticas gerais relatadas no Esquema A abaixo.
Figure img0009
[0082]. Os compostos da Fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (III) por reação com cloroformato de etila (ou pirocarbonato de etila) na presença de uma base como trietilamina em um solvente como THF a uma temperatura de 0 °C ao refluxo. Os compostos da Fórmula (IV) podem ser transformados em compostos da Fórmula (la) por aquecimento em um solvente apropriado. As condições adequadas incluem o uso de um solvente como IMS e aquecimento utilizando a radiação de micro-ondas a uma temperatura de até 150 °C ou aquecimento convencional em um solvente como n-butanol ao refluxo. Os compostos da Fórmula (la), como definidos acima, podem ser convertidos em compostos da Fórmula (lb), como definidos acima, por reação com um haleto de alquila (VI) da fórmula Ri-X’ em que X' é um grupo de partida apropriado (X' = Cl, Br, I, Tosilato, etc.) em um solvente como DMF na presença de uma base como carbonato de césio a uma temperatura da temperatura ambiente a 100 °C. Alternativamente, a transformação pode ser realizada pela reação de Mitsunobu com um álcool (VII) da fórmula RiOH. Os reagentes típicos empregados são trifenil fosfina e DIAD em um solvente como THF.
[0083]. Os compostos da Fórmula (III), em que R4 é (Ci-Có)alquila, podem ser preparados de acordo com o Esquema B abaixo:
Figure img0010
[0084]. Os compostos da Fórmula (V) podem ser reagidos com um benzaldeído como 3-bromo-4-formil-benzonitrila e um acetoacetato como acetoacetato de etila na presença de um ácido como TMS- polifosfato em um solvente como THF a uma temperatura da temperatura ambiente ao refluxo para fornecer compostos da Fórmula (VIII), em que R4 é (Ci-Có)alquila e os outros grupos são como definidos para compostos da Fórmula (I). Os compostos da Fórmula (III) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (VIII) por reação com um agente oxidante como peróxido de hidrogênio e ureia seguido pelo tratamento in situ com hidrato de hidrazina em IMS.
[0085]. Além do mais, compostos da Fórmula (I)', que são compostos da Fórmula (I) como definidos acima onde a configuração absoluta do carbono (1) é aquela mostrada abaixo, podem ser preparados de acordo com o Esquema C.
Figure img0011
[0086]. Os compostos do Fórmula (II) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (V) por reação com ácido 3-bromo-4-formil- benzoico utilizando um método semelhante descrito para a transformação de compostos da Fórmula (V) em compostos da Fórmula (VIII) no Esquema B. Os compostos da Fórmula (II)’, que são compostos da Fórmula (II) em que q configurqção obsoluto no centro estereogênico (1) é como relotodo no Esquema C, podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (II) formando um sal diastereoisomérico quiral com uma amina quiral adequada como (+)-Cinchonina em um solvente adequado como dioxano, seguido por tratamento do sal com um ácido como ácido clorídrico para fornecer os compostos enantiomericamente puros da Fórmula (II)'. Os compostos da Fórmula (VIII)’, que são compostos do Fórmula (VIII) em que a configuração absoluta no centro estereogênico (1) é como relatada no Esquema C, podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (II)' por reação com amónia aquosa na presença de um agente de acoplamento como carbonil-di-imidazol em um solvente como THF a uma temperatura de 0 °C à temperatura ambiente para fornecer a amida primária intermediária. A conversão da amida em compostos da Fórmula (VIII)' pode ser realizada utilizando um agente desidratante. As condições adequadas incluem o uso de um solvente como DMF e um agente desidratante como oxicloreto de fósforo a uma temperatura de 0 °C à temperatura ambiente.
[0087]. Os compostos da Fórmula (la)' e (lb)', que são compostos da Fórmula (lb) e (la) como definidos acima e em que a configuração absoluta do carbono (1) é aquela mostrada no Esquema C (Método A), podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (VIII)’ utilizando métodos semelhantes descritos para a transformação de compostos da Fórmula (VIII) em compostos da fórmula da Fórmula (la) e (lb) nos Esquemas B e A. Alternativamente, os compostos da Fórmula (la)’ e (lb)’, que são compostos da Fórmula (lb) e (la) como definidos acima e em que a configuração absoluta do carbono (1) é aquela mostrada no Esquema C, podem também ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (VIII)’ utilizando o Método B; em que compostos da Fórmula (VIII)’ podem ser reagidos com um composto contendo/liberando clorocarbonil- como fosgênio ou trifosgênio e hidrazina anidra na presença de uma base como 2,6-lutadina em um solvente como diclorometano a uma temperatura de - 5-5°C para fornecer compostos da Fórmula (la)' em que R4 é (Ci-Có)alquila e os outros grupos são como definidos para compostos da Fórmula (I).
[0088]. O técnico no assunto entenderia que pela seleção da amina quiral apropriada e de sua configuração absoluta, derivados da Fórmula (II)", (VIII)", (lb)" e (la)" [que são compostos da Fórmula (II), (VIII), (lb) e (la) respectivamente em que a configuração absoluta no centro estereogênico (1) é oposta àquela relatada no Esquema C] podem ser obtidos.
[0089]. O técnico no assunto pode introduzir, quando apropriado, variações adequadas às condições especificamente descritas nas seções experimentais a fim de adaptar as vias sintéticas à provisão de compostos adicionais da invenção. Tais variações podem incluir, entre outras, o uso de materiais de partida apropriados para gerar compostos diferentes, mudanças no solvente e na temperatura de reações, a substituição de reagentes com função química análoga, a introdução ou exclusão de estágios de proteção/desproteção de grupos funcionais sensíveis às condições de reação e reagentes, bem como a introdução ou exclusão de etapas sintéticas orientadas para funcionalização adicional do arcabouço químico.
[0090]. Os processos que são utilizados e estão descritos e relatados nos Exemplos não devem ser vistos como limitações ao âmbito dos métodos sintéticos disponíveis para preparar os compostos da invenção.
[0091]. Os compostos usados como materiais de partida ou intermediários podem ser disponíveis comercialmente, seu preparo pode estar especificamente descrito na literatura ou podem ser preparados de acordo com métodos disponíveis na literatura e bem conhecidos pelo técnico no assunto.
[0092]. O processo descrito é especialmente vantajoso, pois é suscetível a ser modulado corretamente, por meio de qualquer variante apropriada conhecida pelo técnico no assunto, de modo a obter qualquer um dos compostos desejados da invenção. Tais variantes estão compreendidas no âmbito da presente invenção.
[0093]. A partir de todo o precedente, deve estar claro para o técnico no assunto que qualquer um dos grupos descritos pode estar presente com tal ou em qualquer forma devidamente protegida. Especificamente, grupos funcionais presentes nos Intermediários e Exemplos e que poderiam gerar uma reação colateral e subprodutos indesejαdos precisam ser corretamente protegidos antes que a alquilação, a acilação, o acoplamento ou a sulfonilação aconteça. Do mesmo modo, a desproteção subsequente daqueles mesmos grupos protegidos pode seguir-se quando da conclusão das reteridas reações.
[0094]. Na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, o termo "grupo de proteção” designa um grupo protetor adaptado para preservar a função do grupo ao qual está ligado. Tipicamente, os grupos protetores são usados para preservar funções amino, hidroxila ou carboxila. Os grupos de proteção apropriados podem assim incluir, por exemplo, benzila, benziloxicarbonila, t-butoxicarbonila, alquila ou ésteres benzílicos ou os semelhantes, os quais são bem conhecidos pelos técnicos no assunto [vide, para uma referência geral, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].
[0095]. Do mesmo modo, a proteção e desproteção seletivas de qualquer um dos referidos grupos, por exemplo, incluindo grupos carbonila, hidroxila ou amino, pode ser conseguida de acordo com métodos bem conhecidos comumente empregados na química sintética orgânica.
[0096]. A formação opcional de sais dos compostos da Fórmula (I) pode ser realizada convertendo adequadamente qualquer um dos grupos ácidos ou amino livres nos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes. Nesse caso também, as condições operativas empregadas para a salificação opcional dos compostos da invenção estão todas ao alcance do conhecimento comum do técnico no assunto.
[0097]. Os diastereoisômeros de compostos da Fórmula (I), quando disponíveis, podem ser obtidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, por HPLC preparativa ou por purificações cromatográficas. Uma mistura racêmica de compostos da Fórmula (I) pode do mesmo modo ser separada utilizando HPLC preparativa e uma coluna com uma fase estacionária quiral, ou ser resolvida para produzir os enantiômeros individuais utilizando métodos bem conhecidos na técnica. Além disso, intermediários quirais podem ser resolvidos e usodos para preparar compostos quirais da invenção.
[0098]. A partir de todo o precedente, deve estar claro para o técnico no assunto que o processo acima, abrangendo qualquer variante deste para preparar compostos adequados da invenção, pode ser modificado convenientemente de modo a adaptar as condições de reação às necessidades específicas, por exemplo, escolhendo agentes de condensação, solventes e grupos protetores apropriados, conforme venha a ser o caso.
[0099]. Os compostos da Fórmula (XII), em que R3 é um grupo - COXR4, Ri é como definido acima, A, B e D são CH e R2 é bromo ou outro grupo ativador adequado selecionado do grupo, mas não exclusivamente, bromo ou outro grupo ativador adequado escolhido, mas não exclusivamente do grupo, Cl, I, OTf, podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (IX) de acordo com o Esquema D relatado abaixo:
Figure img0012
[00100]. O tratamento de um Composto de fórmula (IX) com um ácido forte de Lewis como tribrometo de boro em um solvente como DCM a uma temperatura de -78 °C à temperatura ambiente seguido pela interrupção com água ou metanol pode fornecer compostos da Fórmula (X).
[00101]. Deve estar claro para o técnico no assunto que outras estratégias apropriadas com grupo protetor podem ser consideradas e que o ácido (X) representa um intermediário versátil para tuncionalização posterior, bem como para o preparo de compostos da Fórmula (XII).
[00102]. Deve de fato ser ressaltado que muitas das vias sintéticas descritas abaixo a partir de compostos da Fórmula (IX) (ou seja, nos Esquemas F, Ge H) podem ser aplicáveis, como seria entendido pelo técnico no assunto, aos compostos da Fórmula (X) e (XII) também para obter compostos adicionais da Fórmula (I), (la) e (lb).
[00103]. A título de exemplo, a derivação apropriada de um Composto de fórmula (X), como definidos acima, em um Composto de fórmula (XI), em que Ri não é hidrogênio, permite obter compostos correspondentes da Fórmula (XII) em que Ri não é hidrogênio. Os compostos da Fórmula (XI) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (X) utilizando os métodos descritos para a transformação de compostos da Fórmula (la) em compostos da Fórmula (lb) no Esquema A.
[00104]. Os compostos da Fórmula (XII) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XI) por reação com um álcool ou amina XHR4, como amónia ou 2-metoxi-etanol, na presença de um agente de acoplamento como HATU em um solvente como DMF na presença de uma base como trietilamina a uma temperatura da temperatura ambiente a 80 °C. A via sintética mostrada no Esquema D seria benéfica para introduzir substituintes -XR4 em um estágio posterior.
Figure img0013
[00105]. Os compostos do Fórmula (XIV) e (XV), ou seja, compostos da Fórmula (XII) em que R3 é um grupo -CN, podem ser preparados de acordo com o Esquema E a partir de compostos da fórmula (X). Os compostos da Fórmula (XIII), que são compostos da Fórmula (XII) em que Ri é H e XR4 é NH2, podem ser preparados por reação com amónia na presença de um agente de acoplamento como HATU em um solvente como DMF na presença de uma base como trietilamina a uma temperatura da temperatura ambiente a 80 °C.
[00106]. Os compostos da Fórmula (XIV) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XIII) por reação com um agente desidratante como reagente de Burgess em um solvente como THF a uma temperatura da temperatura ambiente ao refluxo. Os compostos da Fórmula (XV) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (XIV) utilizando os métodos descritos para a transformação de compostos da Fórmula (la) em compostos da Fórmula (lb) no Esquema A.
[00107], Será então evidente para o técnico no assunto que, adaptando as vias sintéticas descritas abaixo nos Esquemas F ou G e partindo de compostos da Fórmula (XIV) ou (XV), é possível preparar compostos da Fórmula (lm), ou seja, compostos da Fórmula (I) em que R3 é um grupo ciano.
[00108]. Os compostos da Fórmula (lc), (Id), (le) e (If), ou seja, compostos da Fórmula (I) em que R3 é um grupo -COXR4 , X é oxigênio, R4 é um grupo metila, Ri é como definido acima, A, B e D são CH e R2 é respectivamente um grupo como relatado no Esquema F onde Ry pode ter significados diferentes de acordo com aqueles descritos para compostos da Fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (IX) de acordo com o Esquema F relatado abaixo:
Figure img0014
[00109]. A transformação de compostos da Fórmula (IX) em compostos da Fórmula (lc) pode ser realizada por reação com um composto de acetila adequadamente não substituído (XVI) na presença de uma mistura catalítica, como dicloreto de bís(trifenilfosfino) paládio(ll) e iodeto de cobre (1), com uma base como trietilamina em um solvente como DMF a uma temperatura de até 120 °C, tipicamente utilizando irradiação de micro-ondas. Os compostos da Fórmula (Id) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (lc) por hidrogenação utilizando um catalisador como Pd/C em um solvente como IMS.
[00110]. Além disso, os compostos da Fórmula (le) e (If) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (lc) e (Id), respectivamente, utilizando os métodos descritos para a transformação de compostos da Fórmula (la) em compostos da Fórmula (lb) no Esquema A.
[00111]. Os compostos da Fórmula (lg), ou seja, compostos da Fórmula (I) em que R3 é um grupo -COXR4, Ri é como definido ocimo, X é oxigênio, R4 é um grupo metilo, A, B e D sõo CH e R2 é um metileno ligado a uma amina terciária NRieRi? ou amina quaternária NR22R23R24, podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (IX) de acordo com o Esquema G abaixo:
Figure img0015
[00112]. A transformação de compostos da Fórmula (IX) em compostos da Fórmula (XVII) pode ser realizada por reação com um nucleófilo adequado como viniltributila estanano na presença de um catalisador como tetrakis(trifenilfosfina) paládio(O) em um solvente como dioxano ou DMF a uma temperatura de até 150 °C, tipicamente utilizando irradicação de micro-ondas. Os compostos da Fórmula (XVIII) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XVII) segundo um procedimento de 2 etapas, iniciando com oxidação utilizando um catalisador como osmato de potássio dihidratado com um co-oxidante como N-óxido de N-metilmofolina em uma mistura de solventes como acetona/água à temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (XVIII) são assim obtidos após a clivagem do diol intermediário utilizando um reagente adequado como periodato de sódio em uma mistura de solventes apropriada como THF/água. Os compostos da Fórmula (XIX) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (XVIII) por redução, tipicamente utilizando um agente redutor como borohidreto de sódio em um solvente como MeOH. Os compostos da Fórmula (XX) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (XIX) por brominação. As condições adequadas envolvem a reação com um agente apropriado de brominação como tetrabrometo de carbono com trifenilfosfina em um solvente como diclorometano a uma temperatura de 0 °C à temperatura ambiente. A conversão de compostos da Fórmula (XX) em aminas terciárias ou quaternárias da Fórmula (lg) pode ser realizada por reação com uma amina secundária adequada da fórmula NHRisRi? ou amina terciária da fórmula NR22R23R24, respectivamente, em um solvente adequado como THF ou MeCN. Alternativamente, aminas quaternárias da Fórmula (lg) podem ser obtidas sequencialmente a partir de aminas terciárias da Fórmula (lg), seguido por reação com um eletrófilo adequado como brometo de metila em um solvente adequado como MeCN à temperatura ambiente. Além disso, a conversão de compostos da Fórmula (XX) em compostos piridínicos da Fórmula (lg) pode ser realizada por reação com um composto adequadamente substituído que contenha piridina, piridina(R38) ■
[00113]. Deve estar claro para o técnico no assunto que o aldeído (XVIII) representa um intermediário versátil para funcionalização posterior, bem como para o preparo de compostos da Fórmula (lg).
[00114]. Os compostos da Fórmula (lh), ou seja, compostos da Fórmula (I) em que R3 é um grupo - COXR4, Ri é como definido acima, A, B e D são CH, X é oxigênio, R4 é um grupo metila e R2 é um grupo ligado à amida como relatado no Esquema H onde Rx pode ter significados diferentes de acordo com aqueles descritos para compostos da Fórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XVIII) de acordo com o Esquema H abaixo:
Figure img0016
[00115]. Os compostos da Fórmula (XXI) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XVIII) utilizando um reagente oxidante adequado como clorito de sódio e um corredutor apropriado como 2-metil- 2-buteno em uma mistura adequada de solventes como terc-butanol/água e utilizando uma base apropriada como dihidrogenofosfato de sódio à temperatura ambiente. Tipicamente, os compostos da Fórmula (lh) onde Rj = H podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (XXI) por reação com uma amina (XXII) na presença de um agente de acoplamento como HATU em um solvente como DMF na presença de uma base como trietilamina a uma temperatura da temperatura ambiente a 80 °C.
[00116]. Além disso, os compostos da Fórmula (lg) e (lh) onde Ri í H podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (lg) e (lh) onde Ri = H, utilizando os métodos descritos para a transformação de compostos da Fórmula (la) em compostos da Fórmula (lb) no Esquema A. Deve estar claro para o técnico no assunto que outras estratégias apropriadas com grupo protetor podem ser consideradas em RI e que q incorporação de RI (onde Ri í H) pode ser possível em quolquer etopo interveniente no síntese de compostos do invenção, (lg) e (lh).
[00117]. Um Composto de formulo (XXVI) pode ser preparado de acordo com o Esquema J a partir de um Composto de fórmula (IX). Um Composto de fórmula (XXIV) pode ser preparado utilizando a química de acoplamento de Heck por reação com um composto vinílico apropriadamente substituído (XXIII) na presença de um sistema catalisador/ligante apropriado como catalisador de Herrmann- Beller/tetrafluoroborato de tributilfostina em um solvente como tetraetilenoglicol ou dimetoxietano na presença de uma base como pentametilpiperidina a uma temperatura da temperatura ambiente a 160 °C. Um Composto de tórmula (XXV) pode ser preparado a partir de compostos da Fórmula (XXIV) seguindo as etapas de hidrólise e redução utilizando um ácido como ácido trifluoroacético em um solvente como DCM a -10 °C para fornecer o aldeído intermediário e um agente redutor como borohidreto de sódio em um solvente como MeOH a uma temperatura de 0°C à temperatura ambiente para fornecer um Composto de fórmula (XXV). Um Composto de fórmula (XXVI) pode ser preparado a partir de um Composto de fórmula (XXV) utilizando uma mistura de tetrabrometo de carbono/trifenil fosfina em um solvente como DCM a uma temperatura de 0 °C a 50 °C.
Figure img0017
[00118]. Os compostos da Fórmula (Ij), (lk) ou (Im), ou seja, compostos da Fórmula (I) onde R2 é definido como (Ct C4)alquilenoN+R22R23R24, um grupo (Ci-C4)olquilenoNRi8Ri9, [CH2]yG[CH2]jCH2-N+piridínio(R38), respectivamente como podem ser preporodos de ocordo com o Esquemo K. Do mesmo modo, os compostos do Fórmula (lj), (lk) ou (lm), ou seja, compostos da Fórmula (I) onde R2 é definido como um grupo alcino-Ry ou CfOJNHCFhRx, podem ser preparados de acordo com o Esquema K. Os compostos da Fórmula (lj), (lk) ou (Im) podem também ser preparados de modo semelhante a partir de compostos da Fórmula (XXVII).
Figure img0018
[00119]. Os compostos da Fórmula (lj) podem ser obtidos diretamente por reação de alquilação de uma amina terciária R22R23R24N apropriada, como trimetilamina ou dimetilpiperazina, com compostos da Fórmula (XXVII) em que X' é um grupo de partida apropriado (X’ = Cl, Br, I, Tosilato, etc.) e o grupo -CH2R representa a porção de um Composto de tórmula (lj) restante de sua substituição por um grupo (Ci- C4)alquilenoN+R22R23R24. As condições típicas poderiam envolver o aquecimento de uma amina terciária em um solvente como etanol ou THF a temperaturas elevadas entre 60 °C e 150 °C, utilizando irradiação de micro-ondas.
[00120]. Alternativamente, a transformação de compostos da Fórmula (XXVII) em compostos da Fórmula (lj) pode ser realizada via a amina terciária (lk) quando Ris e R19 H. Os compostos com amina terciária da Fórmula (lk) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XXVII) por reação com uma amina secundária R19R18NH. As condições típicas de reação incluem o uso de uma base como carbonato de césio ou carbonato de potássio em um solvente como DMF a RT. A conversão de compostos da Fórmula (lk), quando Ris e R19í H, em compostos da Fórmula (lj) pode ser obtida utilizando agentes metilantes como brometo de metila, iodeto de metila ou benzenossulfonato de metila. As condições típicas de reação consistem no uso de um solvente como MeCN ou acetona a uma temperatura entre RT e 60°C sob o aquecimento convencional ou por micro-ondas.
[00121]. Além disso, compostos com amina primária ou secundária da Fórmula (lk) podem também ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XXVII) por reação com amónia ou uma amina primária R18NH2 apropriada, respectivamente, para íornecer uma amina primária ou amina secundária.
[00122]. Os compostos da Fórmula (lm) podem ser obtidos diretamente por reação de alquilação de um composto apropriado contendo piridina como piridina com compostos da Fórmula (XXVII), em que X’ é um grupo de partida apropriado (X’ = Cl, Br, I, Tosilato, etc.) e o grupo -CH2R representa a porção de compostos da Fórmula (lm) restante de sua substituição por um grupo [CH2]yG[CH2]jCH2-N+piridínio(R3s). As condições típicas poderiam envolver o aquecimento de compostos da Fórmula (XXVII) com piridina em um solvente como MeCN ou THF a temperaturas elevadas entre 50 °C e 100 °C, utilizando irradiação de microondas.
[00123]. Os compostos da Fórmula (lj), (lk) ou (lm), ou seja, compostos da Fórmula (I) que incorporam um grupo Ry ou Rx (vide o Esquema F/H) definido como (Ci-C4)alquilenoN+R22R23R24, um grupo (Ci- C4)alquilenoNRisRi9 ou um grupo (CH2]yG[CH2]jCH2-N+piridínio(R38), respectivamente como substituintes, podem também ser preparados de acordo com o Esquema K a partir de compostos da Fórmula (XXVI).
DETALHES EXPERIMENTAIS GERAIS
[00124]. As reações não foram realizadas sob uma atmosfera inerte a menos que especificado e todos os solventes e reagentes comerciais foram usados como recebidos.
[00125]. Purificação por cromatografia refere-se à purificação utilizando o sistema de purificação CombiFlash® Companion ou o sistema de purificação Biotage SP1. Quando os produtos foram purificados utilizando um cartucho Isolute® SPE Si II, “cartucho Isolute SPE Si" refere-se a uma coluna de polipropileno previamente recheada contendo sílica ativada não ligada com partículas irregulares de tamanho médio igual a 50 μm e porosidade nominal de 60 Â. As frações contendo o produto requerido (identificado com análise por TLC e/ou LCMS) foram agrupadas, a fração orgânica removida por evaporação e a fração aquosa restante liofilizada para fornecer o produto final. Quando utilizada, cromatografia em camada fina (TLC) refere-se à TLC em sílica gel utilizando placas, tipicamente 3x6 cm de sílica gel em placas laminadas de alumínio com um indicador fluorescente (254 nm), (por exemplo, Fluka 60778). Os experimentos com micro-ondas foram realizados utilizando um Biotage Initiator 60™ que usa um ressonador em modo único e sintonia dinâmica do campo. Pode ser alcançada temperatura de 40-250°C e atingidas pressões de até 30 bar.
[00126]. Os espectros de NMR foram obtidos em um espectrômetro Varian Unity Inova 400 dispondo de uma sonda de ressonância tripla de 5 mm com detecção inversa operando a 400 MHz ou um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 dispondo de uma sonda TXI de 5 mm com detecção inversa operando a 400 MHz ou um espectrômetro Bruker Avance DPX 300 com uma sonda padrão de frequência dupla de 5 mm operando a 300 MHz. Os desvios são fornecidos em ppm em relação ao tetrametilsilano.
[00127], Os nomes dos compostos foram gerados o recurso Autonom 2000 no software MDL ISIS™/Draw 2.5 SP2.
Condições da HPLC preparativa Sistema 1 de HPLC
[00128]. Coluna Cl8 capeada para fase reversa (Coluna Gemini de 250 x 21,2 mm com tamanho de partículas de 5 μm), eluindo com gradiente de A: água; B: MeCN (ácido fórmico 0,1% adicionado) e vazão tipicamente de 18 mL/minuto e gradiente de 1%/minuto aumentando em B. Detecção UV a 254 nm.
Sistema 2 de HPLC
[00129]. Coluna 08 capeada para fase reversa (Coluna Gemini de 250 x 21,2 mm com tamanho de partículas de 5 μm), eluindo com gradiente de A: água; B: metanol (ácido fórmico 0,1% adicionado) e vazão tipicamente de 13 mL/minuto e gradiente de 1%/minuto aumentando em B. Detecção UV a 254 nm.
Condições analíticas de LC-MS Método 1 de LC-MS
[00130]. O espectrômetro de massa quadrupolo Waters ZQ com uma coluna 08 de fase reversa (Phenomenex Luna 30 x 4,6 mm e tamanho de partículas de 3 μm), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B; MeCN + ácido fórmico 0,1%, Gradiente:
Figure img0019
[00131]. Detecção - MS, ELS, UV (divisão de 200 μl/minuto para a fonte de ESI com detector HP 1100 PDA em linha)
[00132]. Método de ionização para MS - Electrospray (íon positivo e negativo)
Método 2 de LC-MS
[00133]. Espectrômetro de massa quadrupolo Waters Micromass ZMD com uma coluna Cl8 de fase reversa (Phenomenex Luna 30 x 4,6 mm e tamanho de partículas de 3 μm), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
Figure img0020
[00134]. Detecção - MS, ELS, UV (divisão de 100 μl para MS com detector UV em linha)
[00135]. Método de ionização para MS - Elecfrospray (ion positivo e negativo)
Método 3 de LC-MS
[00136]. Espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ2000 com uma coluna Cl8 de tase reversa (Acquity BEH de 100 x 2,1 mm com tamanho de partículas de 1,7 μm) mantida a 40 °C, eluição com A: água + ácido tórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%. Alternativamente, quando especificado, usou-se uma coluna Cl8 de fase reversa (Acquity UPLC BEH Shield de 100 x 2,1 mm com tamanho de partículas de 1,7 μm). Gradiente:
Figure img0021
[00137]. Detecção - MS, UV PDA 95 5
[00138]. Método de ionização para MS - Electrospray (íon positivo/negativo).
Método 4 de LC-MS
[00139]. Espectrômetro de mossa quadrupolo Waters Platform LC com uma coluna Cl8 de fase reversa (Phenomenex Luna de 30 x 4,6 mm com tamanho de partículas de 3 μm), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
Figure img0022
[00140]. Detecção - MS, ELS, UV (Divisão - 200 μl/minuto para a fonte de ESI e detecção com HP 1100 DAD em linha)
[00141]. Método de ionização para MS - Electrospray (íon positivo e negativo).
Método 5 de LC-MS
[00142], Espectrômetro de massa quadrupolo Waters VG Platform II com uma coluna Cl8 de fase reversa (Luna de 30 x 4,6 mm Luna com tamanho de partículas de 3 μm), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%. Gradiente:
Figure img0023
[00143], Detecção - MS, ELS, UV (Divisão - 200 μl/minuto para a fonte de ESI e detecção com HP 1050 DAD em linha)
[00144]. Método de ionização para MS - Electrospray (íon positivo e negativo)
Sistemo de MDAP:
[00145], Instrumentação: Sistema para purificações Agilent 1260 infinity. Série Agilent 6100 para LC/MS Quadrupolo simples
[00146], Coluna: XSELECT CSH Prep Cl8 5 μm OBD, 30X150 mm, RT Fase móvel A: Ácido fórmico aquoso 0,1% Fase móvel B: ácido fórmico 0,1 % em acetonitrila Fluxo: 60 ml/minuto
[00147], Programa de gradiente: 10%-95%, 22 minutos, centrado em torno de um gradiente específico focado
[00148], Injeção de amostras de uma solução 20-60 mg/ml em DMSO (+ ácido fórmico opcional e água). Abreviações usadas na seção experimental: 9-BBN 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano dba Dibenzilidenoacetona DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Dppf 1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno Et2O Éter dietílico EtOAc Acetato de etila HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência IMS Alcoóis metilados industriais LC-MS Cromatografia líquida-espectrometria de massa MeCN Acetonitrila MDAP Purificação automática direcionada para a massa NBS N-bromossucinimida NMO N-óxido de N-metilmorfolina Rt Tempo de retenção RT Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano
[00149], Nos procedimentos que seguem, alguns dos materiais de partida são identificados por um número de "Intermediário" ou de "Exemplo". A identificação é fornecida simplesmente como auxílio ao químico qualificado. O material de partida pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote referido.
[00150]. Quando é feita referência ao uso de um procedimento “similar" ou “análogo", conforme será reconhecido pelos técnicos no assunto, tal procedimento pode envolver variações mínimas, por exemplo, temperatura de reação, quantidade de reagente/solvente, tempo de reação, condições de rotina de trabalho em laboratório ou condições de purificação cromatográfica.
Figure img0024
Éster metilico do ácido 5-[4-ciano-2-(4-hidroxi-but-l-inil)-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]-triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
Figure img0025
Éster metílico do ácido 4-(2-bromo-4-cianofenil)-6-metil-2-tioxo-l-(3- trifluorometilfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidina-5-carboxílico
[00151]. 3-Trifluorometilfeniltioureia (12,8 g, 87 mmol), 2-bromo-4- cianobenzaldeído (18,3 g, 87 mmol) e acetoacetato de metila (10,4 mL, 96 mmol) foram dissolvidos em THF (300 mL) sob uma atmosfera de N2 e depois trimetilsilil fosfato (18 g) em THF (50 mL) foi adicionado e a mistura aquecida a 75 °C. Depois de 17 horas, a mistura de reação foi deixada esfriar, despejada em HCI 0,5 M (600 mL) e agitada por 30 minutos. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, depois salmoura e seca (NasSCh) antes de ser concentrada a vácuo. O sólido resultante foi triturado com Et2O (50 mL), filtrado e o sólido coletado para produzir o composto do título em forma de sólido branco (22,2 g).
[00152]. LC-MS (Método 2): Rt = 4,03 minutos, m/z = 432 [M(79Br) +H]*
Figure img0026
Éster metílico do ácido 4-(2-bromo-4-cianofenil)-2-hidrazino-6-metil- l-(3-trifluorometilfenil)-1,4-dihidro-pirimidina-5-carboxílico
[00153]. O Intermediário 1 (4,6 g, 9 mmol) foi dissolvido em IMS (350 mL), adicionou-se peróxido de hidrogênio e ureia (3,4 g, 36,2 mmol) e a mistura foi agitada por 2 horas a RT antes da adição de hidrato de hidrazina (4,1 mL, 54,4 mmol). A mistura foi agitada por mais 2 horas a RT, filtrada, o filtrado coletado e depois o solvente reduzido para um volume pequeno a vácuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (NazSC^) e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00154]. LC-MS (Método 2): Rt = 2,49 minutos, m/z = 508
Figure img0027
Éster metilico do ácido 4-(2-bromo-4-cianofenil)-2-(N’-etoxicarbonil- hidrazino)-6-metil-l-(3-trifluorometilfenil)-l,4-dihidro-pirimidina-5- carboxilico
[00155]. O Intermediário 2 (aproximadamente 9 mmol) foi dissolvido em DCM (40 mL) sob uma atmosfera de N2 e resfriado para -78 °C antes da adição de trietilamina (1,7 mL, 12 mmol) e cloroformato de etila (765 μL, 8 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78°C e deixada aquecer lentamente para RT durante 16 horas e depois particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (Na2$O4) e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com gradiente de EtOAc 0-50% em ciclohexano para fornecer o composto do título em forma de sólido amarelo (2 g durante duas etapas).
[00156]. LC-MS (Método 2): Rt = 3,55 minutos, m/z = 580
Figure img0028
Éster metílico do ácido 5-(2-bromo-4-cianofenil)-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometilfenil)-2,3,5t8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6- carboxílico
Via A
[00157]. O Intermediário 3 (2 g, 3,5 mmol) foi dissolvido em IMS (20 mL) e aquecido a 160 °C por 1 hora utilizando irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante triturado com Et20, filtrado e o sólido coletado para produzir o composto do título em forma de sólido branco (1,5 g).
[00158]. LC-MS (Método 3): Rt = 4,65 minutos, m/z = 534 [M(79Br)+H]+
[00159]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,20 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,09 (1H, br s), 7,93-7,75 (5H, m), 6,23 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,49 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Via B
[00160]. Ao Intermediário 1 (75 g, 147 mmol) dissolvido em DCM seco (1350 mL) e 2,6-lutidina (51,3 mL) a 0°C sob nitrogênio, adicionou-se trisfosgênio (13,82 g) em porções com agitação. Depois de 5 minutos, a reação foi aquecida para 20 °C e agitada por 25 minutos. A mistura de reação foi resfriada para 10°C e adicionada através de uma cânula a uma solução agitada de hidrazina anidra (0,419 moles) em THF (400 mL) e MeCN (380 mL) resfriados em um banho de gelo. Depois de mais 5 minutos, a reação foi aquecida para 20 °C e agitada a RT for 2 1/4 h. Adicionou-se água (800 mL) desgaseificada com nitrogênio à reação e a fase orgânica foi lavada com mais água (800 mL) e depois salmoura (500 mL). A fase orgânica foi seca (Nθ2Sθ4) e evaporada a vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em tolueno (300 mL) e mais uma vez evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em tolueno (500 mL) uma última vez e concentrado para um peso -200 g. A solução resultante foi diluída com Et2<D (500 mL) e deixada cristalizar. O composto do título foi coletado por filtração para fornecer um sólido amarelo (32,1 g). Os licores-mãe foram concentrados a vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM e deixado cristalizar. O sólido foi coletado para fornecer mais produto do título em forma de sólido amarelo (2,56 g).
[00161]. LC-MS (710016978): Rt = 3,39 minutos, m/z = 533,9 [M(79Br)+H]+ Intermediário 4a/4b
Figure img0029
(R) e (S) 5-(2-bromo-4-ciano-fenil)-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidina- 6-carboxílico
[00162]. Os enantiômeros do Intermediário 4 (155 mg, 0,290 mmol) foram separados por cromatografia HPLC preparativa em uma fase quiral [Coluna Daicel Chiralpak IC (5 μm, 250 mm x 10 mm, eluente MeOH/DCM 1%, vazão de 5 mL/minuto, detecção a 220 nm)] para fornecer 69 mg do enantiômero (R) (o primeiro a eluir e designado 4a) e 71 mg do enantiômero (S) enantiômero (o segundo a eluir e designado 4b). Éster metilico do ácido 5-[4-ciano-2-(4-hidroxi-but-l-inil)-feniπ-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]-triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico (Exemplo 1)
[00163]. O Intermediário 4 (150 mg, 0,28 mmol), 3-butin-l-ol (42 mL, 0,57 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (15 mg, 0,021 mmol) e iodeto de cobre (1) (6 mg, 0,024 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) e trietilamina (1.5 mL) e depois purgados com N∑ por 5 minutos. A mistura de reação foi então aquecida a 120 °C por 1 hora utilizando irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada depois através de uma camada de sílica e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (Método 1) usando gradiente de MeCN 10-60% (+ácido fórmico 0,1%) em água para produzir o composto do título em forma de sólido esbranquiçado (32 mg).
[00164]. LC-MS (Método 3): Rt = 4,30 minutos, m/z = 524 [M+H]+
[00165]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,14 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72-7,67 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,54 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, s), 3,87-3,77 (2H, m), 3,58 (3H, s), 2,76-2,63 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,24 (3H, s).
Figure img0030
Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l-inil)fenil]- 7-metil-3-oxo-8-(3-trífluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico, sal formato
[00166]. O Intermediário 4 (400 mg, 0,75 mmol), l-dimetilamino-2- propino (160 μL, 1,5 mmol), dicloreto de t>/s(trifenilfosfina) paládio(ll) (79 mg, 0,11 mmol) e iodeto de cobre (1) (43 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL) e trietilamina (2.5 mL) e purgados com N2 por 5 minutos. A reação foi depois aquecida a 125 °C por 50 minutos utilizando irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite e depois diluída com EtOAc. A solução resultante foi lavada com salmoura, seca (Nθ2Sθ4) e evaporada a vácuo. Uma porção do resíduo resultante (25 mg) foi purificada por HPLC de fase reversa (Método 1) utilizando gradiente de MeCN 10-40% em água (+ácido fórmico 0,1%) e forneceu o composto do título em forma de sólido esbranquiçado (11 mg).
[00167]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,38 minutos, m/z = 537 [M+H] +
[00168]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,30 (1H, br s), 8,28 (1H, s), 7,82- 7,71 (3H, m), 7,64-7,58 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, s), 3,84 (1H, d, J = 17 Hz), 3,76 (1H, d, J = 17 Hz), 3,60 (3H, s), 2,60 (6H, s), 2,26 (3H, s).
Figure img0031
Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l-inil)- fenill-2-(3-metanossulfonil-propil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)- 2,3,5,8-tetrαhidro-[1,2,41triαzol[4,3-αlpirimidinα-6-cαrboxilico
Figure img0032
l-Bromo-3-metanossulfonil-propano
[00169], Dissolveu-se 3-(metilsulfonil)-l-propanol (276 mg, 2 mmol) em DCM (10 mL) e depois CBr4 (730 mg, 2,2 mmol) foi adicionado seguido por PPh3 (580 mg, 2,2 mmol), em porções, sob uma atmosfera de N2. A solução resultante foi agitada a RT por 17 horas. A mistura foi particionada entre DCM e água. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (Na∑SCh) e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com EtOAc 50% em ciclohexano para produzir o composto do título em forma de óleo incolor (297 mg).
[00170], 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 3,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25-3,20 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,27-2,19 (2H, m). Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-l-inil)- fenil]-2-(3-metanossulfonil-propil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)- 2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidina-6-carboxílico
[00171], O Exemplo 2 (34,5 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL) e depois carbonato de césio (25 mg, 0,08 mmol) e o Intermediário 4(13 mg, 0,06 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a RT por 16 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, e a camada aquosa extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (NasSCh) e evaporadas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo de 0-10% (NH3 2 M em MeOH) em DCM para produzir o composto do título em forma de sólido branco (4 mg).
[00172], LC-MS (Método 3): Rt = 3,45 minutos, m/z = 657 [M+H]+
[00173], 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,82-7,69 (3H, m), 7,63-7,58 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, s), 3,74-3,59 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,55 (2H, s), 2,95-2,90 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,12-2,04 (2H, m).
Figure img0033
Formato de(3-{5-ciano-2-[2-(3-metanosulfonil-propil)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3- a]pirimidin-5-ill-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio
[00174], O Exemplo 3 (16 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em uma solução de brometo de metila 30% em MeCN (1 mL) e depois K2CO3 (10 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a RT por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e então evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (Método 1) eluindo com MeCN 10-40% em água (+ácido fórmico 0,1%) e forneceu o composto do título em forma de sólido branco (11 mg).
[00175], LC-MS (Método 3): Rt = 3,45 minutos, m/z = 671 [M+H] +
[00176], 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,46 (2H, s), 8,16-8,15 (1H, m), 7,96-7,92 (2H, m), 7,89- 7,82 (2H, m), 6,34 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 16 Hz), 4,72 (1H, d, J = 16 Hz), 3,64-3,56 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,27 (9H, s), 3,05-2,92 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,86-1,77 (2H, m).
Figure img0034
Éster metílico do ácido 5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00177]. O Exemplo 2 (35 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em IMS (0,5 mL) e depois adicionado a uma suspensão de paládio 10% suportado em carbono (aprox. 30 mg) em IMS (0,5 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (balão) por 2 horas e depois filtrada através de Celite® e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo de 0-10% (NH3 2 M em MeOH) em DCM para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (6 mg).
[00178]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,43 minutos, m/z = 541 [M+H]+
[00179]. >H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,28 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,28-3,20 (1H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94- 1,85 (1H, m).
Figure img0035
Éster metílico do ácido 5-(4-ciano-2-dimetilaminometil-fenil)-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-il,2,4]triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
Figure img0036
[00180]. Éster metílico do ácido 5-(4-ciano-2-vinil-fenil)-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l ,2,4] triazol [4.3-a]pirimidina-6- carboxílico, o Intermediário 4 (1,42 g, 2,66 mmol), tributilvinil estanano e paládio-fefrak/s(trifenilfosfina) toram dissolvidos em dioxano (18 mL) e poucas gotas de DMF, e a solução resultante foi purgada com N2 por 5 minutos. A mistura de reação foi então aquecida a 150 °C por 1 hora utilizando irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc 0-70% em ciclohexano seguida por trituração com EÍ2O para produzir o composto do título em forma de sólido esbranquiçado (1,02 g).
[00181]. LC-MS (Método 2): Rt = 3,52 minutos, m/z = 482 [M+H]+
Figure img0037
Éster metílico do ácido 5-(4-ciano-2-formil-fenil)-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tefrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6- carboxílico
[00182]. O Intermediário 6 (0,8 g, 1,66 mmol) foi suspenso em acetona (4,5 mL) e água (0,5 mL). Adicionou-se osmato de potássio dihidratado (31 mg, 0,08 mmol), seguido por NMO (0,39 g, 3,32 mmol) e a mistura de reação foi agitada vigorosamente a RT por 18 horas. NasS∑Os (4 g, 21,06 mmol) foi então adicionado e a reação diluída com DCM e agitada por mais 20 minutos. A mistura resultante foi filtrada através de celite e depois evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi coletado em THF (8 mL) e água (8 mL) e depois resfriado para 0 °C antes que periodato de sódio (0,71 g, 3,32 mmol) fosse adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT e então agitada por 3 horas antes de ser diluída com NaHCCb aquoso saturado e depois extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOa aquoso saturado, depois com salmoura, secas (Na2$O4) e evaporadas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc 50-70% em ciclohexano para produzir o composto do título em forma de sólido rosa (0,56 g).
[00183]. LC-MS (Método 1): Rt = 2,98 minutos, m/z = 484 [M+H]+
Figure img0038
Éster metilico do ácido 5-(4-ciano-2-hidroximetil-fenil)-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4.3-a]pirimidina-6- carboxilico
[00184]. O Intermediário 7 (273 mg, 0,57 mmol) toi dissolvido em MeOH (5 mL), adicionou-se borohidreto de sódio (26 mg, 0,68 mmol) e a reação foi agitada a RT por 2 horas. A mistura foi evaporada a vácuo, o resíduo particionado entre EtOAc e água e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Nθ2Sθ4) e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com Et2θ, filtrado e o sólido coletado para produzir o composto do título em forma de sólido esbranquiçado (184 mg).
[00185]. LC-MS (Método 2): Rt = 3,24 minutos, m/z = 486 [M+H] + Intermediário 9
Figure img0039
Éster metílico do ácido 5-(2-bromometil-4-ciano-fenil)-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6- carboxílico
[00186]. O Intermediário 8 (aproximadamente 0,1 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e a solução resfriada para 0 °C. Adicionou-se tetrabrometo de carbono (40 mg, 0,12 mmol), seguido por trifenilfosfina (29 mg, 0,11 mmol) e a reação agitada a RT. Depois de 5 horas, mais porções de tetrabrometo de carbono (53 mg, 0,16 mmol) e trifenilfosfina (42 mg, 0,16 mmol) foram adicionadas e a agitação prosseguiu a RT por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água, seguida por salmoura, seca (Nθ2Sθ4) e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc 50-80% em ciclohexano para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (19 mg).
[00187]. LC-MS (Método 1): Rt = 3,12 minutos, m/z = 548 [M+H] + Éster metílico do ácido 5-(4-ciano-2-dimetilaminometil-fenil)-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico (Exemplo 6)
[00188]. O Intermediário 9 (23 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 mL), adicionou-se dimetilamina 2 M em MeOH (0.5 mL) e a reação foi αgitαdα α RT. Depois de 2 horαs, α misturo de reação foi evaporada até a dessecação completa e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com gradiente de 0-5% (NH3 2 M em MeOH) em DCM para produzir o composto do título em forma de sólido branco (13 mg).
[00189]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,38 minutos, m/z = 513 [M+H] +
[00190]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,07 (1H, s), 7,82-7,81 (2H, m), 7,74 (1H, t, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 6,31 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 16 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16 Hz), 3,61 (3H, s),2,38 (6H, s), 2,26 (3H,s).
Figure img0040
Brometo de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-benzil}- trimetil-amônio
[00191], O Intermediário 9 (17 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e trimetilamina 31% em EtOH (2 mL) e a mistura agitada a RT por 72 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com gradiente de MeCN 10-90% em água para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (6 mg).
[00192], LC-MS (Método 3): Rt = 3,28 minutos, m/z = 527 [M] +
[00193]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,34 (1H, s), 8,11 (2H, s), 8,03 (1H, dd, J = 2 e 8 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,48 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 14 Hz), 4,98 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (3H, s), 3,26 (9H, s), 2,07 (3H, s).
Figure img0041
Cloreto de (2-{5-ciαno-2-[6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-ill- benzoilamino}-etil)-trimetil-amônio Intermediário 10
Figure img0042
Éster metilico do ácido 5-(2-carboxi-4-ciano-fenil)-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3.5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-alpirimidina-6- carboxilico
[00194]. O Intermediário 7 (50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em terc- butanol (700 μL) e água (170 μL), depois se adicionou dihidrogenofosfato de sódio (14 mg, 0,1 mmol) e 2-metil-2-buteno (2 M em THF, 220 μL, 0,44 mmol), seguidos por clorito de sódio (40 mg, 0,35 mmol) e a mistura foi agitada a RT por 4 horas. A mistura foi acidificada para pH 1 com HCI 1 M aquoso, depois extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (No2SO4) e evaporadas a vácuo para produzir o composto do título em forma de espuma creme.
[00195]. LC-MS (Método 1): Rt = 2,77 minutos, m/z = 500 [M+H] + Cloreto de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-rnetil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzoilamino}-etíl)-trimetil-amõnio (Exemplo 8)
[00196]. O Intermediário 10 (0,1 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e di-isopropiletilamina (68 μL, 0,4 mmol) foi adicionada, seguida por HATU (57 mg, 0,15 mmol). Cloridrato do cloreto de (2-aminoetil)trimetilamônio (22 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a RT por 16 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A fase orgânica foi separada, a camada aquosa extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2$O4) e evaporadas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa com gradiente de MeCN 10-90% em água (+ácido fórmico 0,1%) para fornecer o formato do composto do título em forma de sólido branco. Após eluição através de resina de cloreto Amberlite IRA458, o composto do título foi obtido em forma de sólido branco (14 mg).
[00197]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,28 minutos, m/z = 584 [M] +
[00198]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,63 (1H, s), 9,48 (1H, s), 7,98- 7,92 (3H, m), 7,88-7,80 (4H, m), 6,40 (1H, m), 3,87-3,71 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,17 (9H, s), 2,16 (3H, s).
Figure img0043
Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluoromefil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill-benzil}- trimetil-amônio
[00199]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 4b (2,05 g, 3,81 mmol) utilizando um método análogo ao Exemplo 7. Após purificação MDAP, o composto do título foi obtido em forma de sólido branco (107 mg).
[00200]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,28 minutos, m/z = 527 [M]+
[00201]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,59 (1H, s), 8,42 (1,6H, s, formato) 8,11 (2H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,7 e 8,3 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,49 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 14 Hz), 4,98 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (3H, s), 3,26 (9H, s), 2,07 (3H, s).
Figure img0044
Éster metilico do ácido (R)-5-|4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)- fenill-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [l,2,41triazol[4,3alpirimidina-6-carboxílico
[00202]. O Intermediário 4b (500 mg, 0,94 mmol), l-dimetilamino-2- propino (305 μl, 3,76 mmol), dicloreto de b/s(trifenilfosfina)paládio(ll) (65 mg, 0,093 mmol) e iodeto de cobre (1) (43 mg, 0,096 mmol) foram dissolvidos em dioxano (4 mL) e trietilamina (0,48 mL) e purgados com argônio por 5 minutos. A reação foi depois aquecida a 120 °C por 30 minutos utilizando irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e a fase orgânica foi seca (Nθ2Sθ4) e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo de 0- 5% (NH3 2 M em MeOH) em DCM para produzir o composto do título em forma de goma marrom (159 mg).
[00203]. LC-MS (Método 1): Rt = 2,48 minutos, m/z = 537 [M+H] +
[00204], 1H NMR (400 MHz, DMSO) 6 8,75 (1H, br s), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,6 Hx), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, bs), 7,62-7,54 (2H, m), 7,42 (lh, d, J = 8,1 Hz), 6,48 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,24 (3H, s).
Figure img0045
lodeto de (3-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}- prop-2-inil)-trimetil-amõnio
[00205]. O Exemplo 10 (41 mg, 0,076 mmol) em MeCN (1 mL) foi tratado com iodometano (24 μL, 0,385 mmol). Depois de 20 minutos, a reação foi concentrada a vácuo e o resíduo sonicado com éter dietílico e o resíduo sólido coletado por filtração para fornecer o composto do título em forma de sólido marrom claro (36 mg).
[00206]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,47 minutos, m/z = 555,4 [M) +
[00207]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 11,24 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,95- 7,89 (2H, m), 7,85-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,5; 8,1 Hz), 7,66 (1H, bd, J = 8,1 Hz), 6,17 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,27 (1H, m) 3,13 (9H, s), 2,97 (1H, m) 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m) e2,15 (3H,s).
Figure img0046
Via A Éster metílico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-propil)-fenil]- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00208]. O composto do título toi preparado a partir do Exemplo 10 (120 mg, 0,223 mmol) utilizando um método análogo ao Exemplo 5, exceto que houve necessidade de aquecer a reação para 50 °C para que evoluísse satisfatoriamente. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo de 3-8% (NH3 2 M em MeOH) em DCM para produzir o composto do título em forma de goma marrom (45 mg).
[00209]. LC-MS (Método 3): Rt = 2,55 minutos, m/z = 541 [M+H]+
[00210], 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,28 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,28-3,20 (1H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94- 1,85 (1H, m). Via B para o Exemplo 12
Figure img0047
Éster metilico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-oxo-propil)-fenill-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3-alpirimidina-6- carboxilico
[00211], Uma suspensão de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (163 mg, 0,56 mmol) e tris(dibenzilidenoocetona)dipaládio(0) em dioxano seco (20 mL) foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. A esta, adicionou-se uma solução do Intermediário 4b (5,0 g, 9,36 mmol) em dioxano seco (30 mL), seguida por álcool alilico (2,55 mL, 37.43 mmol) e N,N-diciclohexilmetilamina (4,01 mL, 18,72 mmol). A mistura resultante toi agitada a 60 °C por 30 minutos depois resfriada, filtrada através de Celite e concentrada a vácuo para produzir o composto do título em forma de espuma amarela escura que foi usada sem purificação adicional (287 mg).
[00212]. LC-MS (Método 4): Rt = 3,32/3,49 minutos, m/z = 512 [M+H]+ Éster metilico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico (Exemplo 12)
[00213]. A uma solução do Intermediário 11 bruto (4,79 g, 9,36 mmol) em MeOH (80 mL) a 5 °C, adicionou-se uma solução de dimetilamina (2 M em metanol, 37,44 mL, 74,88 mmol) seguida por cianoborohidreto de sódio (647 mg, 10,30 mmol), cloreto de zinco (647 mg, 4,74 mmol) e HCI 1 M (56 mL, 56,0 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos e deixada aquecer para RT. A mistura resultante toi depois particionada entre DCM e água, a camada aquosa extraída com DCM (x 2) e as fases orgânicas combinadas secas (Na∑SCU) e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia utilizando um cartucho Isolute® SPE Si NH2 eluindo com gradiente de 2-9% (NH3 2 M em MeOH) em DCM. O produto bruto foi adicionalmente purificado pelo cartucho de NH2, eluindo com MeOH 0-10% em EtOAc para fornecer o composto do título em forma de espuma creme (3,9 g)
[00214]. LC-MS (Método 4): Rt = 2,50 minutos, m/z = 541 [M+H]+ Exemplo 13
Figure img0048
lodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill-fenil}- propil)-trimetil-amônio
[00215]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 12 (41 mg, 0,076 mmol) utilizando um método análogo ao Exemplo 11 para fornecer o composto do título em forma de sólido marrom claro (38 mg).
[00216]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,47 minutos, m/z = 555,4 [M]+
[00217]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,24 (1H, s), 8,12 (lH,s), 7,95-7,89 (2H, m), 7,85-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,66 (1H, bd, J = 8,1 Hz), 6,17 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,27 (1H, m) 3,13 (9H, s), 2,97 (1H, m) 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m) e 2,15 (3H, s).
Figure img0049
Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-fenil}- propil)-(3-metanossulfonil-propil)-dimetil-amônio
[00218]. A uma solução do Exemplo 12 (150 mg, 0,28 mmol) em MeCN (2 mL), adicionou-se l-bromo-3-metanossulfonil-propano (225 mg, 1,12 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 40 minutos utilizando irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa (MDAP), fornecendo o composto do título em forma de sólido esbranquiçado (65 mg)
[00219], LC-MS (Método 3): Rt = 3,53 minutos, m/z = 661,2 [M]+
[00220], 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,44 (1H, bs), 8,46 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,97-7,91 (2H, m), 7,91-7,87 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,6; 8,2 Hz), 7,67 (1H, bd, J = 8,2Hz), 6,20 (1H, s), 3,54 (3H, s), 3,52 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,45 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,36-3,20 (4H, m), 3,14 (6H, s), 3,07 (3H, s), 2,98 (1H, m), 2,42 (1 H, m), 2,26-2,14 (2H, m),2,17 (3H,s)
[00221], Os exemplos a seguir foram preparados a partir do Exemplo 12 e do haleto de alquila apropriadamente substituído utilizando um método análogo ao Exemplo 14:
Figure img0050
Figure img0051
Intermediário 12
Figure img0052
Éster metílico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorornetil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00222], A uma solução do Intermediário 11 (4,30 mmol) em MeOH (40 mL) a 5 °C, adicionou-se borohidreto de sódio (163 mg, 4,30 mmol) em porções. A mistura foi agitada por 30 minutos e deixada aquecer para RT. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi particionado entre HCI 1 N e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2) e os extratos orgânicos combinados secos (Na∑SO^ e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo com gradiente de MeOH 0-10% em DCM para fornecer o composto do título em forma de espuma amarela (990 mg).
[00223]. LC-MS (Método 4): Rt = 3,29 minutos, m/z = 514 [M+H]+ Intermediário 13
Figure img0053
Éster metílico do ácido (R)-5-[2-(3-bromo-propil)-4-ciano-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00224]. A uma solução do Intermediário 12 (780 mg, 1,52 mmol) em DCM (20 mL) a 5 °C, adicionou-se tetrabrometo de carbono (756 mg, 2,28 mmol) seguido por trifenilfosfina (598 mg, 2,28 mmol). A mistura resultante toi agitada por 1,50 horas e deixada aquecer para RT. A solução foi diluída com DCM, lavada com água e a fase orgânica seca (Na∑SO^ e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo de EtOAc 0-50% em ciclohexano para fornecer o composto do título em forma de espuma amarela (620 mg).
[00225]. LC-MS (Método 4): Rt = 3,90 minutos, m/z = 576/578 [M+H]+ (Padrão isotópico de Br)
Figure img0054
Formato de 1 -(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trífluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-alpirimidin-5-il]-fenil}- propil)-! -azonia-biciclo[2.2.2] octano
[00226]. A uma solução do Intermediário 13 (100 mg, 0,17 mmol) e, MeCN (2 mL), adicionou-se quinuclidina (77 mg, 0,69 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 30 minutos utilizando irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (MDAP), fornecendo o composto do título em forma de sólido esbranquiçado (98 mg).
[00227]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,80 minutos, m/z = 607,3 [M] +
[00228]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,52 (1H, bs), 8,45 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,97-7,91 (2H, m), 7,87-7,81 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,6; 8,2 Hz), 7,67 (1H, bd, J = 8,2Hz), 6,19 (1H, s), 3,54 (3H, s), 3,51-3,43 (6H, m), 3,34-3,22 (3H, m), 2,95 (1H, m), 2,36 (1H, m) 2,17 (3H, s), 2,17 (1H, m) 2,10 (1H, m), 1,93-1,85 (6H, m)
[00229]. Os exemplos a seguir foram preparados a partir do Intermediário 13 e a amina terciária apropriadamente substituída utilizando um método análogo ao Exemplo 19;
Figure img0055
Figure img0056
Intermediário 14
Figure img0057
Éster metilico do ácido (R)-5-(2-bromometil-4-ciano-fenil)-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-alpirimidina- 6-carboxilico
[00230]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 4b (0,5 g, 1,03 mmol) utilizando métodos análogos àqueles empregados para produzir o Intermediário 9 e forneceu o composto do título em forma de goma incolor (1,26 g).
[00231]. LC-MS (Método 4); Rt = 3,70 minutos, m/z = 548,0 [M(79Br)+H] + Exemplo 24
Figure img0058
Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-benzil}- 4-metil-morfolin-4-io
[00232]. O Intermediário 14 (110 mg, 0,2 mmol) foi aquecido em N- metilmorfolina (6 mL) sob argônio por 11 horas a 50 °C. O material resultante toi particionado entre EtOAc e água, e a camada aquosa foi separada e submetida à purificação por HPLC (Sistema 1). As frações do produto bruto foram concentradas para remover MeCN e tratadas com amónia aquosa concentrada (10% em volume) por 15 minutos à temperatura ambiente. A solução foi ainda purificada por cromatografia utilizando um cartucho Cie Isolute e eluindo de MeCN 0-30% MeCN (+HCO2H 0,1%) para fornecer, após liofilização, o produto do título em forma de sólido branco (34 mg).
[00233]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,37 minutos, m/z = 569,2 [M]+
[00234], 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 8,43 (l.H, s), 8,10 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,54 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,09-3,53 (8H, m), 3,54 (3H, s), 3,28 (3H, s) e 2,07 (3H,s).
[00235]. Os exemplos a seguir foram preparados a partir do Intermediário 14 utilizando um método análogo ao Exemplo 24:
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
** O Exemplo 32 foi formado como subproduto durante o preparo do Exemplo 31 e foi isolado durante a purificação por HPLC. Exemplo 40
Figure img0067
Brometo de (3-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-fenil}- propil)-trimetil-amônio
[00236]. A uma solução do Exemplo 12 (2,0 g, 3,70 mmol) em MeCN (10 mL) a 5 °C, adicionou-se uma solução a 26% de brometo de metila em acetonitrila (10 mL) gota a gota. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi coletado com MeCN 30% em água (30 mL) e liofilizado para produzir um sólido branco (2,05 g).
[00237]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,48 minutos, m/z = 555,2 [M]*
[00238]. ’H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,26 (1H, s), 8,14 (1 H, s), 7,96- 7,92 (2H, m), 7,87-7,82 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,5; 8,1 Hz), 7,68 (1H, bd, J = 8,1 Hz), 6,19 (1H, s), 3,54 (3H, s), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,30 (1H, m) 3,15 (9H, s), 2,99 (1H, m) 2,42 (1H, m), 2,22 (1H, m) e 2,17 (3H, s). Exemplo 41
Figure img0068
Éster metílico do ácido (S)-5-[4-ciano-2-(5-hidroxipentil)-fenil]-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorornetil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico
[00239]. A pent-4-en-l-ol (51 mg) sob argônio a 0 °C, adicionou-se uma solução de 9-BBN (0,5 M em THF, 2,24 ml). A solução foi depois agitada a rt por 2 horas. Carbonato de césio (241 mg, 0,74 mmol), o Intermediário 4a (200 mg, 0,37 mmol), PdChfdppfJ.DCM (30 mg, 0,037 mmol) e água (0,2 mL) foram então adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo por 6 horas, depois DMF (1 mL) foi adicionado e o THF foi retirado por destilação sob uma corrente de argônio. A reação foi aquecida a 115 °C sob argônio por mais 1,5 horas. A mistura foi resfriada e diluída com EtOAc e água e o extrato orgânico foi seco (Na2SO<) e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com metanol 0-10% em DCM, e depois por HPLC (Sistema 1) eluindo de MeCN 20-80% em água (+ HCO2H 0,1%) para fornecer o composto do título em forma de goma incolor (25 mg).
[00240]. C-MS (Método 1): Rt = 3,24 minutos, m/z = 542,1 [M+H]+
[00241]. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,69 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz ), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,5 (1H, bs), 7,48 (1H, bd, J = 7,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,29 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,16 Hz), 3,33-3,24 (1H, m), 2,95-2,85 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,90-1,68 (2H, m), 1,68-1,47 (4H, m). Exemplo 42
Figure img0069
Benzenossulfonato de (3-{5-ciano-2-KR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-H ,2,41triazoli4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-trimetil-amônio
[00242], Uma resina de “cloreto" Amberlite IRA 458 (40 g, úmida) foi convertida no besilato equivalente pela passagem de uma solução de ácido benzeno sulfônico (400 mL, solução aquosa 10%) através da resina em uma coluna de vidro a uma vazão de 5-10 mL/minuto. Após a passagem, a resina foi lavada com água até que o filtrado exibisse pH de ~ 5/6. A resina foi armazenada "úmida" antes do uso. Uma solução do Exemplo 40 (1 g, 1,57 mmol) em um balão de fundo redondo (250 mL) foi tratada com MeCN 30%/água (60 mL) e depois misturada com a resina de besilato (40 g, úmida). A mistura resultante foi gentilmente agitada, girando o balão lentamente em um evaporador de Buchi por 50 minutos, em pressão atmosférica. O conteúdo foi colocado em um tubo de resina, depois filtrado e lavado com MeCN 30%/água e o filtrado foi liofilizado para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (1,01 g).
[00243]. LC-MS (Método 3) :Rt = 3,47 minutos, m/z = 555,4 [M]+
[00244]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,24 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,96- 7,89 (2H, m), 7,86-7,80 (2H, m), 7,74-7,63 (2H, m), 7,63-7,55 (2H, m, besilαto), 7,35-7,27 (3H, m, besilαto), 6,17 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,51-3,43 (2H, m), 3,32-3,21 (1H, m) 3,13 (9H, s), 3,03-2,91 (1H, m) 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,15 (3H, s). Exemplo 43
Figure img0070
Formato de (5-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-fenil}- pentil)-trimetil-amônio Intermediário 15
Figure img0071
Éster metílico do ácido (R)-5-[2-(5-bromo-pentil)-4-ciano-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00245]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 4b (240 mg, 0,45 mmol) utilizando métodos análogos àqueles usados para o Exemplo 41 e o Intermediário 13 e forneceu o composto desejado em forma de goma amarela (90 mg).
[00246]. LC-MS (Método 3): Rt = 4,12 minutos, m/z = 604 [M(79Br)+H]+ Formato de (5-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-il1-fenil}- pentiD-trimetil-amônio (Exemplo 43)
[00247]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 15 (89 mg, 0,15 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 7 e forneceu o composto desejado em forma de goma amarela (10 mg) após purificação cromatográfica (Sistema 1 de HPLC).
[00248]. LC-MS (Método 3) :Rt = 3,66 minutos, m/z = 583,3 [M]-
[00249]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 11,28 (1H, bs), 8,42 (1,6H, s, formato), 8,09 (1H, s), 7,95-7,86 (2H, m), 7,84-7,77 (1H, m), 7,69-7,58 (3H, m), 6,18 (1H, s), 3,51 (3H, s), 3,37-3,28 (2H, m) 3,26-3,14 (1H, m), 3,06 (9H, s), 3,07- 2,95 (1H, m), 2,14 (3H, s), 1,93-1,70 (4H, m), 1,51-1,39 (2H, m).
Figure img0072
Formato de (4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-fenil}- butil)-trimetil-amônio Intermediário 16
Figure img0073
Éster metílico do ácido (R)-5-[2-(5-bromo-pentil)-4-ciano-fenil1-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00250]. A uma mistura do Intermediário 4b (1,0 g, 1,87 mmol), but- 3-en-l-ol (270 mg, 3,74 mmol), tetrafluoroborato de tri-butil-terciário-tostônio (100 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (90 mg, 0,10 mmol) e diciclohexil-metil- amina (1,80 mL, 8,42 mmol), adicionou-se DMF (10 mL) e a solução resultante desgaseificada sob argônio. A mistura foi depois aquecida a 95 °C por 18 horas. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc e ácido cítrico aquoso 10% e o extrato orgânico foi lavado com salmoura, depois seco (Na2SC>4) e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com MeOH 0-5% em DCM para fornecer o composto do título em forma de sólido amarelo (816 mg), que estava contaminado com mais de 50% de um subproduto isomérico (mostrado abaixo). Esse material foi usado sem purificação adicional.
[00251], LC-MS (Método 4) :Rt = 3,35 minutos, m/z = 526,2 [M+H] +
Figure img0074
Éster metilico do ácido (R)-5-[2-(4-Bromo-butil)-4-ciano-fenil]-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico
[00252]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 16 (270 mg, 0,51 mmol) utilizando métodos análogos àqueles usados para o Exemplo 5 e o Intermediário 13 e forneceu o composto desejado em forma de sólido branco (260 mg).
[00253]. LC-MS (Método 4):Rt = 3,99 minutos, m/z = 589,9 [M(79Br)+H]+ Formato de (4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-fl,2,41triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill-fenil}- butil)-trimetil-amônio (Exemplo 44)
[00254], O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 17 (80 mg, 0,13 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 7 e forneceu o composto desejado em forma de sólido eletrostático (44 mg) após purificação cromatográfica (Sistema 1 de HPLC 1).
[00255], LC-MS (Método 3): Rt = 3,52 minutos, m/z = 569,3 [M]+
[00256], 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,40 (1H, bs), 8,49 (1H, s, formato), 8,11 (1H, s), 7,95-7,87 (2H, m), 7,85-7,79 (1H, m), 7,74-7,70 (1H, m), 7,70-7,61 (2H, m), 6,18 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,43-3,35 (2H, m) 3,28-3,18 (1H, m), 3,09 (9H, s), 3,18-3,05 (1H, m, obscurecido), 2,14 (3H, s), 1,95-1,80 (3H, m), 1,80-1,67 (1H, m).
[00257]. Os exemplos a seguir foram preparados a partir do Intermediário 17 e as aminas terciárias apropriadamente substituídas utilizando um método análogo ao Exemplo 44:
Figure img0075
Exemplo 47
Figure img0076
Brometo de (2-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-[3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol|4,3-a]pirimidin-5-ill-fenil}- etil)-trimetil-amônio Intermediário 18
Figure img0077
Éster metilico do ácido (R)-5-[2-(2-terc-butoxi-vinil)-4-ciano-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00258]. Uma autoclave foi carregada com um mistura do Intermediário 4b (10 g, 18,72 mmol), 2-metil-2-viniloxi-propano (6,55 g, 65,50 mmol), tetrαfluoroborαto de tri-butil-terciário fosfônio (540 mg, 1,86 mmol), catalisador de Herrmann-Beller (trans-di(μ-acetato)bis(O-di-o-tolil- fosfino)benzil)dipaládio (II) (880 mg, 0,94 mmol), 1,2,2,6,6- pentametilpiperidina (11.5 g, 74,20 mmol). Adicionou-se tetraetilenoglicol (140 mL) e a solução resultante desgaseificada sob argônio. A mistura foi depois aquecida a 150 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc e ácido cítrico aquoso 10%, e o extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, depois seco (Na2$θ4) e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com EtOAc 25-75% em ciclohexano para fornecer o composto do título em mistura [3:1] de isômeros E/Z e em forma de espuma amarela (7,95 g).
[00259], LC-MS (Método 5):Rt = 3,87 minutos, m/z = 554,2 [M+H]+ Intermediário 19
Figure img0078
Éster metílico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidina- 6-carboxílico
[00260], Uma solução do Intermediário 18 (7,87 g, 14,20 mmol) em DCM (130 mL) foi resfriada para -10 °C por meio de um banho de sal/gelo e tratada gota a gota com TFA (6,35 mL, 85,47 mmol). Após a solução ser agitada a -10 °C por 2 horas, a solução resultante foi despejada em solução gelada aquosa de NasCCb. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (70 mL) e o extrato combinado com DCM retornou ao banho de sal/gelo a -5 °C. Borohidreto de sódio (1,57 g, 41,42 mmol) foi adicionado em porções e, após 15 minutos de agitação, adicionou-se MeOH (32 mL) à mistura resultante. A reação foi agitada a -5 °C por 1,5 horas, água foi adicionada e a mistura resultante deixada agitar- se vigorosamente por 15 minutos antes da separação da fase orgânica. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (Nθ2S04) e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com EtOAc e forneceu o composto do título em forma de sólido creme (3,7 g).
[00261]. LC-MS (Método 5) :Rt = 3,17 minutos, m/z = 500,1 [M+H] + Síntese alternativa do Intermediário 19: Intermediário 20
Figure img0079
Éster metílico do ácido (R)-5-(4-ciano-2-metoxicarbonilmetil-fenil)-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00262]. Um frasco de micro-ondas foi carregado com o Intermediário 4b (2,5 g, 4,67 mmol), paládio(0)b/s(dibenzilidenoacetona) (132 mg, 0,23 mmol), fluoreto de zinco (242 mg, 2,34 mmol) e DMF seco (12 mL), depois desgaseificado sob uma atmosfera de argônio. Uma solução de tri(terc-butil)fosfinα (1 M em tolueno; 475 μL, 0,19 mmol) e l-(terc- butildimetilsililoxi)-l-metoxieteno (3,05 mL, 14 mmol) foram adicionados à reação, seguido por desgaseificação adicional. A mistura foi aquecida sob a irradiação de micro-ondas a 135 °C por 4 horas. Adicionou-se mais l-(terc- butildimetilsililoxi)-l-metoxiefeno (0,7 mL, 3,2 mmol) e a mistura foi aquecida sob a irradiação de micro-ondas por mais 1 hora a 135 °C. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc e água, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (MgSO4) e então concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH, tratado com TFA (5 gotas) e deixado agitar por 18 horas a RT (esse processo remove o grupo TBDMS do produto sililado inicialmente gerado). A mistura de reação foi concentrada a vácuo e depois purificada por cromatografia, eluindo com EtOAc 0-100% em ciclohexano, para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (1,82 g).
[00263]. LC-MS (Método 4):Rt = 3,45 minutos, m/z = 528,3 [M+H]+ Éster metílico do ácido (R)-5-[4-Ciano-2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico (Intermediário 19)
[00264]. Uma solução do Intermediário 20 (458 mg, 0,87 mmol) em THF anidro (5 mL) sob argônio foi resfriada para 0 °C em um banho gelado. Uma solução de borohidreto de lítio (1 M em THF; 1,04 mL, 1.04 mmol) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0 °C por 3 horas, depois a RT por 18 horas. A reação foi interrompida com água e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (MgSO4) e purificado por cromatografia, eluindo com MeOH 0-5% em DCM, para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (115 mg). Intermediário 21
Figure img0080
Éster metilico do ácido (R)-5-[2-(2-bromo-etil)-4-ciano-fenil]-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina- 6-carboxilico
[00265]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 19 (0,30 g, 0,60 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Intermediário 13 e forneceu o composto desejado em forma de sólido branco (0,24 g).
[00266]. LC-MS (Método 4):Rt = 3,83 minutos, m/z = 562,1 [M(79Br)+H]+ Brometo de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}- etil)-trimetil-amônio (Exemplo 47)
[00267]. Uma solução resfriada (banho de gelo) do Intermediário 21 (400 mg, 0,71 mmol) em MeCN (10 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de trimetilamina em EtOH (50% em peso), e se deixou a solução resultante agitar a RT por 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, depois triturada com Et2Ü e, após sonicação, um sólido foi coletado e seco a vácuo a 35 °C por 2 horas. O produto sólido foi particionado entre água (10 mL) e EtOAc (10 mL) e a camada aquosa separada e liofilizada para fornecer o composto do título em formo de sólido eletrostático branco.
[00268]. LC-MS (Método 3) Rt = 3,46 minutos, m/z = 541,2 [M]+
[00269], 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,30 (1H, bs), 8,13 (1H, bs), 7.97- 7,87 (2H, m), 7,86-7,79 (2H, m), 7,78-7,67 (2H, m), 6,27 (1H, s), 4,03-3,93 (1H, m), 3,79-3,62 (2H, m) 3,53 (3H, s), 3,43-3,34 (1H, m, obscurecido), 3,21 (9H, s), 2,17 (3H, s).
Figure img0081
Brometo de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}- etil)-trimetil-amônio
Figure img0082
Éster metílico do ácido (R)-5-(4-ciano-2-trimetilsilanil-etinil-fenil)-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico
[00270]. Um frasco de micro-ondas foi carregado com uma mistura do Intermediário 4b (3,5 g, 6,57 mmol), etinil-trimetil-silano (3,70 mL, 26,28 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (461 mg, 0,66 mmol), iodeto de cobre (II) (136 mg, 0,72 mmol) e DIPEA (3.40 mL, 19.71 mmol). Adicionou-se dioxano (16 mL) e a solução resultante foi desgaseificada sob argônio. A mistura foi depois aquecida a 130 °C por 1,25 horas. A reação foi resfriada, diluída com água, a mistura foi extraída com EtOAc (x 3) e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, depois seco (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com EtOAc 0-60% em ciclohexano para fornecer o composto do título em forma de espuma de cor creme (5,65 g).
[00271]. LC-MS (Método 2) :Rt = 4,18 minutos, m/z = 552,3 [M+H]+
Figure img0083
Éster metílico do ácido (R)-5-(2-bromoetinil-4-ciano-fenil)-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidina- 6-carboxílico
[00272]. Uma solução agitada resfriada (banho de gelo) do Intermediário 22 (2,14 g, 3,88 mmol) em acetona (40 mL) foi tratada com nitrato de prata (66 mg, 0,39 mmol) seguido por NBS (829 mg, 4,66 mmol). O banho de resfriamento foi retirado após 1 hora e, depois de mais 1 hora, a mistura foi diluída com EtOAc e despejada em água. A camada aquosa foi separada, extraída adicionalmente com EtOAc (x 3) e o extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco (MgSO<), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com EtOAc 0-100% em ciclohexano para fornecer o composto do título em forma de goma amarela clara (1 g).
[00273]. LC-MS (Método 5):Rt = 3,63 minutos, m/z = 558,1 [M(79Br)+H]+
Figure img0084
Éster metilico do ácido (R)-5-[4-ciano-2-(2-dimetilamino-etil)-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3- alpirimidina-6-carboxílico
[00274]. Uma solução do Intermediário 23 (210 mg, 0,38 mmol) em MeCN (0,40 mL) foi tratada com uma solução de dimetilamina (2 M em THF; 1,90 mL, 3,80 mmol) e a mistura resultante agitada por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C, e se adicionou MeOH (3 mL), seguido por borohidreto de sódio (71 mg, 1,88 mmol). Após agitação por 1 hora, a mistura resultante foi despejada em EtOAc e depois lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia, eluindo com 2-8% (NH3 2M em MeOH) em DCM para fornecer o composto do título em forma de óleo transparente.
[00275]. LC-MS (Método 4):Rt = 3,52 minutos, m/z = 527,2 [M+H]+
Figure img0085
lodeto de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}- etil)-trimetil-amônio
[00276]. A uma solução do Intermediário 24 (0,59 g, 1,12 mmol) em MeCN (10 mL), adicionou-se iodeto de metila (0,25 mL, 4,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 50 °C e agitada por 1,5 horas. O solvente foi evaporado a vácuo para produzir o composto do título em forma de sólido de cor laranja clara (0,68 g).
[00277]. LC-MS (Método I) :Rt = 2,39 minutos, m/z = 541,3 [M]+ Benzenossulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-etil)-trimetil-amônio (Exemplo 48)
[00278]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 25 (0,68 g, 1,02 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42 e forneceu o composto desejado em forma de sólido eletrostático amarelo claro (0,72 g).
[00279]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,45 minutos, m/z = 541,2 [M]+
[00280]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 11,30 (1H, bs), 8,13 (1H, bs), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,79 (2H, m), 7,78-7,67 (2H, m), 7,62-6,56 (2H, m, besilato), 7,35-7,28 (3H, m, besilato), 6,27 (1H, s), 4,03-3,93 (1H, m), 3,79-3,62 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,46-3,34 (1H, m, obscurecido), 3,21 (9H, s), 2,17 (3H, s).
Figure img0086
Brometo de 1 -(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trífluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-ill-fenil}- etil)-piridínio
[00281]. Uma mistura do Intermediário 21 (0,40 g, 0,71 mmol) com piridina toi aquecida para 50 °C por 3 horas depois concentrada a vácuo. O produto bruto foi particionado entre água e EtOAc, e a camada aquosa foi separada e liofilizada para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (0,39 g).
[00282]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,48 minutos, m/z = 561,2 [M] +
[00283]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,38 (1H, bs), 9,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,67 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,15 (1H, bs), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,61 (1H, m), 6,43 (1H, s), 5,26-5,07 (2H, m), 3,97-3,84 (1H, m), 3,65-3,52 (1H, m), 3,49 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Figure img0087
Formato de 1 -(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}- etil)-piridinío
[00284]. Uma solução do Intermediário 21 (100 mg, 0,18 mmol) em uma mistura de MeCN (2,5 mL) e piridina (0,15 mL, 1,78 mmol) foi aquecida para 70 °C por 18 horas em um frasco fechado com vedação. A solução resultante foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado diretamente por DMAP para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (54 mg).
[00285]. LC-MS (Método 3):Rt = 3,52 minutos, m/z = 561,2 [M] +
[00286]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,67 (1H, bs), 9,11 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,46 (1,4H, bs, formato), 8,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,15 (1H, bs), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), 7,79-7,69 (2H, m), 7,61 (1H, m), 6,43 (1H, s), 5,27-5,09 (2H, m), 3,97-3,85 (1H, m), 3,65-3,52 (1H, m), 3,49 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Figure img0088
Brometo de 1 -(3-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill-fenil}- propill-piridínio
[00287]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 13 (0,68 g, 1,02 mmol) e piridina utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 19 e forneceu o composto desejado em forma de sólido eletrostático amarelo claro (0,72 g).
[00288]. LC-MS (Método 3):Rt = 3,53 minutos, m/z = 575,22 [M]+
[00289]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,18 (1H, bs), 9,18 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,12 (1H, bs), 7,96-7,86 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), (1H, m), 7,72-7,60 (2H, m), 6,12 (1H, s), 4,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,50 (3H, s), 3,35-3,24 (1H, m, obscurecido), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, obscurecido), 2,14 (3H, s).
Figure img0089
Formato de 1 -(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3-alpirimidin-5-il]-fenil}- propil)-piridínio
[00290]. O composto do título toi preparado a partir do Exemplo 51 (91 mg, 0,14 mmol) seguido por purificação MDAP e forneceu o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (59 mg).
[00291]. LC-MS (Método 3) :Rt = 3,52 minutos, m/z = 575,22 [M]+
[00292]. ’H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,50 (1H, bs), 9,20 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,46 (1,4H, bs, formato), 8,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 8,12 (1H, bs), 7,96-7,87 (2H, m), 7,86-7,79 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,72-7,61 (2H, m), 6,12 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,37-3,24 (1H, m, obscurecido), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, obscurecido), 2,14 (3H, s).
Figure img0090
Benzenossulfonato de 1 -(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-fenil}-propil)-piridínio
[00293]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 51 (0,51 g, 0,78 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42 e forneceu o composto desejado em forma de sólido eletrostático amarelo claro (0,55 g).
[00294], LC-MS (Método 3) :Rt = 3.50 minutos, m/z = 575.2 [M]+
[00295], 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,23 (1H, bs), 9,18 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 8,12 (1H, bs), 7,95-7,88 (2H, m), 7,86-7,78 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,72-7,61 (2H, m), 7,61-7,57 (2H, m, besilato), 7,35-7,27 (3H, m, besilato), 6,12 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,37-3,24 (1H, m, obscurecido), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, obscurecido), 2,14 (3H, s).
Figure img0091
Cloreto de 1 -(3-{5-ciαno-2-[(R)-6-rnetoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5)8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}- propil)-piridínio
[00296]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 53 (0,51 g, 0,70 mmol) utilizando cartucho de resina de “cloreto" Amberlite IRA 458 (40 g, úmida) e um método análogo àquele usado para o Exemplo 42 e forneceu o composto desejado em forma de sólido eletrostático branco (0,44 g).
[00297]. LC-MS (Método 3) :Rt = 3,50 minutos, m/z = 575,2 [M]+
[00298]. ’H NMR (400 MHz, DMSO) 5 11,25 (1H, bs), 9,19 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 8,12 (1H, bs), 7,95-7,88 (2H, m), 7,86-7,78 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,71-7,61 (2H, m), 6,12 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,36-3,23 (1H, m, obscurecido), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, obscurecido), 2,14 (3H, s).
[00299]. Os compostos a seguir foram preparados a partir do Exemplo 51 empregando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42, utilizando um ácido apropriado para preparar a resina IRA-458 desejada, e forneceu os compostos desejados em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0092
Figure img0093
[00300]. Os exemplos α seguir foram preparados a partir do Intermediário 13 e das piridinas apropriadamente substituídas utilizando um método análogo ao Exemplo 19:
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
[00301]. Os exemplos α seguir foram preparados a partir do Intermediário 23 e das aminas secundárias apropriadamente substituídas utilizando métodos análogos àqueles usados para o Intermediário 24 e o Intermediário 25, respectivamente. Após purificação por MDAP e liofilização, os compostos do título foram obtidos em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Intermediário 26
Figure img0102
Dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina
[00302]. 4-(Bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0,50 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em dimetilamina (40% em água, 5 mL) e a mistura de reação foi agitada a RT por 18 horas. A mistura foi saturada com NaCI e extraída em Et2O (2x). O extrato orgânico combinado foi seco (K2CO3), filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título em forma de óleo incolor (0,40 g).
[00303]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,97 (2H, dd, J = 11,6; 4,4 Hz), 3,39 (2H, td, J = 11,6, 1,6 Hz), 2,20 (6H, s), 2,12 (2H, d, J = 6,5 Hz), 1,75-1,62 (3H, m), 1,33-1,21 (2H, m).
[00304]. Os exemplos a seguir foram preparados a partir do Intermediário 21 e das aminas terciárias apropriadamente substituídas ou heterociclos básicos, utilizando um método análogo àquele usado no Exemplo 50 (todas as aminas terciárias eram conhecidas ou disponíveis comercialmente a menos que indicado de outra forma). Após purificação por MDAP e liofilização, os compostos do título foram obtidos em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0103
Figure img0104
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Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
* = pαrα o preparo da amina terciária, vide o Intermediário 26. Intermediário 27
Figure img0113
(1,1 -dioxo-hexahidro-llambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetilamina
[00305]. [(1 ,l-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amina (500 mg, 3,07 mmol) foi dissolvida em ácido fórmico (1 mL) e em formaldeído (37% em água, 1 mL) e a mistura de reação foi aquecida para 65 °C por 4 horas. A mistura foi resfriada e cuidadosamente despejada em NaHCC>3 aquoso e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi basificada para pH 13 com NaOH e extraída para 2-MetilTHF (3x). O extrato orgânico combinado foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo de 0-10% (NH3 2M em MeOH) em DCM para fornecer o composto do título em forma de óleo transparente (80 mg).
[00306]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.11 (4H, m), 2.20 (6H, s), 2.24- 2.12 (4H, m), 1.88-1.57 (3H, m).
Figure img0114
Dimetil-oxetan-3-ilmetil-amina
[00307]. Oxetan-3-il-metilamina (0,25 g, 2,87 mmol) foi dissolvida em uma mistura de formaldeído (37% solução em água; 1 mL) com ácido fórmico (1 mL), e depois foi aquecida a 65 °C por 4 horas. A mistura de reação foi despejada em hidróxido de sódio aquoso/salmoura e extraída com Et?©. A fase orgânica foi seca com MgSC>4, filtrada e cuidadosamente concentrada a vácuo para fornecer o composto do título em forma de resíduo ainda contendo traços de Et?O (0,11 g).
[00308]. 'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 4,80 (2H, m), 4,38-4,45 (2H, m), 3,09-3,28 (1H, m), 2,62 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,20 (6H, s).
Figure img0115
4-Dimetilamino-N-metil-butiramida
[00309]. Uma solução agitada de sal cloridrato do ácido 4- dimetilamino-butírico (0,50 g, 2,98 mmol; para o procedimento de referência do ácido 4-aminobutírico, vide JACS, 1963, 85, 1-8) e DIPEA (3,22 mL, 18,50 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com uma solução de metilamina (2 M em THF; 5,96 mL, 11,93 mmol) e depois HATU (1,42 g, 3,73 mmol). A mistura foi agitada a RT por 4 horas antes de ser diluída com MeOH (15 mL). Essa solução resultante foi purificada via um cartucho SCX-2 e as frações relevantes foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título em forma de óleo incolor (0,31 g).
[00310]. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7,66 (1H, bs), 2,54 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,09 (6H, s), 2,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,53-1,65 (2H, m).
Figure img0116
Dimetilamida do ácido 3-dimetilamino-propano-l -sulfônico
Figure img0117
a) Dimetilamida do ácido 3-cloro-propano-l-sulfônico
[00311]. Uma solução agitada de cloreto de 3-cloropropilsulfonila (6,00 g, 33,90 mmol) em THF (35 mL) foi resfriada em um banho de gelo para 0- 5 °C. Adicionou-se dimetilamina (2 M em THF; 36 mL, 72 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C, e a suspensão resultante agitada a 5 °C por 30 minutos e então deixada aquecer para RT. Depois de 1 hora, a mistura foi diluída com água e extraída para EtOAc, e o extrato foi lavado com água, salmoura e depois seco (Na∑SCh), filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título em forma de óleo amarelo claro (5,19 g).
[00312]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,70 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 2,90 (6H, s), 2,25 (2H, m).
Figure img0118
b) Dimetilamida do ácido 3-dimetilamino-propano-l-sulfónico
[00313]. Uma solução de dimetilamida do ácido 3-cloro-propano-l- sultônico (0,55 g, 3,00 mmol) in MeCN (5 mL) foi tratada com dimetilamina (2 M em THF; 10 mL, 20 mmol), carbonato de potássio (455 mg, 3,30 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (50 mg, 0,03 mmol). Essa mistura foi aquecida em um tubo fechado com vedação a 65 °C por 18 horas, depois resfriada e diluída com água e extraída para EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura depois seco (Na2SÜ4), filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título em forma de óleo marrom claro (0,40 g).
[00314]. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3,01-2,95 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,22 (6H, s), 2,02-1,92 (2H, m).
Figure img0119
4-Metil-[l ,4]oxazepano
[00315]. Cloridrato de [1,4]oxazepano (730 mg, 5,3 mmol) e NaHCCh (450 mg, 5,3 mmol), suspensos em ácido fórmico (2 mL) e uma solução de formaldeído (37% em peso em água; 1 mL), foram aquecidos ao refluxo por 5,5 horas. A reação foi resfriada e uma solução de NaOH (2 g em 5 mL de água) foi adicionada cuidadosamente. O produto foi depois extraído com Et20 (50 mL), seco (Na2$C>4) e o solvente removido por destilação à pressão atmosférica para fornecer um líquido marrom claro que continha algum Et∑O residual (680 mg).
[00316]. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,85-3,78 (2H, m), 3,76-3,70 (2H, m), 2,68-2,59 (4H, m), 2,41-2,37 (3H, m), 1,98-1,88 (2H, m).
Figure img0120
(3-Metanossulfonilpropil)dimetilamina
[00317]. l-Bromo-3-metanossulfonilpropano (500 mg, 2,5 mmol) foi suspenso em uma solução de dimetilamina (2 M em THF; 10 mL, 20 mmol) e agitado a RT, resultando em um sólido cristalino. A reação foi deixada em repouso durante a noite e a mistura de reação foi então diluída com Et∑O (10 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo resultando em um sólido oleoso de cor laranja que foi novamente dissolvido em EtsO (10 mL), filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o composto do título em forma de óleo de cor laranja (420 mg).
[00318]. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,07-2,99 (2H, m), 2,84 (3H, m), 2,34 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,16 (6H, s), 2,00-1,88 (2H, m).
[00319]. Os exemplos a seguir foram preparados a partir do Intermediário 14 e as aminas terciárias apropriadamente substituídas ou heterociclos básicos utilizando um método análogo ao que usado no Exemplo 24 (todas as aminas terciárias/os heterociclos básicos eram conhecidos ou disponíveis comercialmente a menos que indicado de outra forma). Quando a amina terciária usada era limitante, a mistura de reação era diluída adicionalmente com MeCN. Após purificação por MDAP e liofilização, os compostos do título foram obtidos em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0121
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Figure img0135
Exemplo 116
Figure img0136
Brometo de 1 -{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin-5-il]-benzil}- piridínio
[00320]. Uma solução do Intermediário 14 (1,30 g, 2,37 mmol) em MeCN (10 mL) foi tratada com piridina (1,91 mL, 23,72 mmol) e aquecida para 50 °C por 3 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo, o produto bruto particionado entre água (30 mL) e EtOAc (25 mL) e a camada aquosa separada e liofilizada para fornecer o produto desejado em forma de sólido eletrostático branco.
[00321]. LC-MS (Método 3):Rt = 3,42 minutos, m/z = 547,2 [M]+
[00322]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,39 (1H, bs), 9,35 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (2H, m), 8,18 (1H, bs), 8,04-7,89 (3H, m), 7,88-7,79 (2H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,42 (1H, s), 6,14 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,55 (3H, s) e 2,18 (3H, s).
[00323]. Os compostos a seguir foram preparados a partir do Intermediário 14 empregando um método análogo àquele usado para o Exemplo 116, utilizando um ácido apropriado para preparar a resina IRA-458 desejada (vide o Exemplo 42 para o método de troca Quat), e forneceu os compostos desejados em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0137
Figure img0138
Exemplo 120
Figure img0139
Brometo de benzil-{5-ciαno-2-f(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-feniD-2.3.5.8-tetrahidro-f1,2,41triazol[4.3-alpirimidin-5-ill- benzilj-dimetil-amònio
[00324]. N-benzil dimetilamina (1,80 mL, 12,0 mmol) foi adicionada a uma solução do Intermediário 14 (1,26 g, 2,36 mmol) em MeCN (8 mL) e tolueno (4 mL), contida em um grande frasco de micro-ondas. O frasco foi fechado com vedação e aquecido a 50 °C com agitação por 21 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo verde resultante triturado com EÍ2O. Os compostos orgânicos foram removidos por decantação e o resíduo transformado em pasta com EtOAc (50 mL) por 1 hora depois foi filtrado e seco a vácuo para fornecer um sólido esbranquiçado. O sólido resultante foi particionado entre água e uma mistura [1:1] mistura de EtOAc/EtsO e a fase aquosa turva foi separada, purgada com uma corrente de ar para remover os resíduos voláteis do solvente. Adicionou-se MeCN (25 mL) e a solução resultante foi liofilizada para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático de cor creme (0,66 g).
[00325]. LC-MS (Método 3) :Rt = 3,72 minutos, m/z = 603,4 [M]+
[00326]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,36 (1H, bs), 8,17 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,11 (1H, bs), 8,04 (1H, dd, J = 1,6; 8,3 Hz), 7,95-7,85 (3H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,66-7,60 (2H, m), 7,58-7,51 (3H, m), 6,50 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,50 (3H, s) 3,14 (3H, s), 3,12 (3H, s) e 2,08 (3H, s).
Figure img0140
Benzenossulfonato de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,4]triazol[4,3-alpirimidin- 5-ill-benzil}-dimetil-amònio
[00327]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 120 (0,53 g, 0,77 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42 e forneceu o composto desejado em forma de sólido eletrostático branco. O sólido foi suspenso em água (5,0 mL) com aquecimento a 45 °C, depois resfriado para RT, filtrado e seco a vácuo para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (0,32 g).
[00328]. LC-MS (Método 3) :Rt = 3,69 minutos, m/z = 603,2 [M]+
[00329]. 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,36 (1H, bs), 8,17 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,10 (1H, bs), 8,04 (1H, dd, J = 1,6; 8,3 Hz), 7,95-7,85 (3H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,66-7,51 (7H, m), 7,34-7,26 (3H, m), 6,49 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,74 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,50 (3H, s) 3,14 (3H, s), 3,11 (3H, s) e 2,08 (3H, s).
Figure img0141
Brometo de 4-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tefrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill-benzil}- 4-metil-morfolin-4-io
[00330]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 14 (1,20 g, 2,19 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 120. O produto sólido semipuro foi agitado adicionalmente em EtOAc (30 mL) a 40 °C por 2 horas e sonicado por 5 minutos. O sólido resultante foi filtrado para fornecer um bolo bege, que foi dissolvido em MeCN/hhO (10 mL) e liofilizado para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático esbranquiçado (0,43 g).
[00331]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,33 minutos, m/z = 569,2 [M] +
[00332]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-DÓ) δ 11,36 (1H, s), 8,15-8,08 (2H, m),8,04 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,55 (1H, s), 5,24 (1H, d J = 14,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,10-3,92 (4H, m), 3,91-3,79 (2H, m), 3,64- 3,54 (2H, m, obscurecido),3,54 (3H, s), 3,28 (3H, s) e 2,07 (3H, s).
Figure img0142
Brometo de 4-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzil}- 4-metil-morfolin-4-io
[00333]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 122 (0,47 g, 0,72 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42. O produto sólido semipuro foi purificado adicionalmente por HPLC (Sistema 1) e depois liofilizado para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (0,23 g).
[00334]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,33 minutos, m/z = 569,2 [M]+
[00335]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,36 (1H, s), 8,14-8,08 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,2; 1,8 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 7,62-7,57 (2H, m, besilαto), 7,34-7,27 (3H, m, besilαto), 6,54 (1H, s), 5,22 (1H, d J = 14,2 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,09-3,91 (4H, m), 3,91- 3,79 (2H, m), 3,64-3,54 (2H, m, obscurecido), 3,54 (3H, s), 3,27 (3H, s) e 2,07 (3H, s).
Figure img0143
Brometo de 4-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trífluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[l,2,41triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill-benzil}- 4-metil-morfolin-4-io
[00336]. O composto do título toi preparado a partir do Intermediário 14 (0,76 g, 1,38 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 120. Um cartucho Cie Isolute (50 g) toi previamente condicionado por eluição com MeCN (150 mL) seguido por MeCN 75%-0,5% em HBr aquoso 0,01 M (100 mL). O produto bruto (650 mg) foi dissolvido em MeCN 0,5%: HBr 0,01 M (10 mL), carregado no cartucho e eluído de MeCN 0,5%-40% em HBr aquoso 0,01 M. O composto do título foi obtido em forma de sólido eletrostático após a liofilização (0,42 g).
[00337]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,26 minutos, m/z = 571,2 [M]+
[00338]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,36 (1H, bs), 8,14 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,11 (1H, bs),8,02 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 6,49 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,68-3,60 (2H, m), 3,59-3,53 (2H, m, obscurecido), 3,53 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,07 (3H, s) e 2,07- 1,97 (2H, m), OH não observado.
Figure img0144
Brometo de 4-{5-ciαno-2-[(R)-6-metoxicαrbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trífluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41tríazol[4,3-alpirimídin-5-il]-benzil}- 4-metil-morfolin-4-io
[00339]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 124 (0,72 g, 1,31 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42. O produto sólido semipuro foi purificado adicionalmente por HPLC (Sistema 1) e depois liofilizado para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (0,23 g).
[00340]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,27 minutos, m/z = 571,3 [M]+
[00341]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,36 (1H, bs), 8,12 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,10 (1H, bs), 8,02 (1H, dd, J = 8,2; 1,6 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 7,62-7,57 (2H, m, besilato), 7,34-7,27 (3H, m, besilato), 6,48 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,96 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,85 (1H, bs), 3,68-3,60 (2H, m), 3,59-3,53 (2H, m, obscurecido), 3,53 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,07 (3H, s) e 2,07-1,97 (2H, m).
Figure img0145
Benzenossulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4r3-alpirimidin-5-ill- benzil}-trimetil-amônio
[00342]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 9 (0,85 g, 1,37 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42. O produto sólido semipuro foi purificado adicionalmente por HPLC (Sistema 1) e depois liofilizado para fornecer o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (0,90 g).
[00343]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,27 minutos, m/z = 571,3 [M]+
[00344]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 11,36 (1H, bs), 8,12 (1H, d, J= 1,6 Hz), 8,10 (1H, bs), 8,02 (1H, dd, J = 8,2; 1,6 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 7,62- 7,57 (2H, m, besilαto), 7,34-7,27 (3H, m, besilαto), 6,48 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,96 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,85 (1H, bs), 3,68-3,60 (2H, m), 3,59-3,53 (2H, m, obscurecido), 3,53 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,07 (3H, s) e 2,07-1,97 (2H, m).
Figure img0146
Benzenossulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxícarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trífluorometil-phenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-ill- benzil}-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio
[00345]. O composto do título foi preparado a partir do Exemplo 107 (0,60 g, 0,95 mmol) utilizando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42 e forneceu o composto do título em forma de sólido eletrostático branco (0,54 g).
[00346]. LC-MS (Método 3): Rt = 3,28 minutos, m/z = 587.2 [M]+
[00347]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,36 (1H, bs), 8,23-8,18 (1H, m), 8,11 (1H, bs), 8,03-7,98 (1H, m), 7,95-7,78 (4H, m), 7,61-7,56 (2H, m, besilato), 7,34-7,27 (3H, m, besilato), 6,50 (1H, s), 5,47- 5,39 (2H, m, 2 x OH), 5,30-5,13 (2H, m), 4,06-3,79 (6H, m), 3,72-3,62 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,05 (3H, s). Via B para o Intermediário 4b
Figure img0147
Éster metílico do ácido (S)-5-(2-bromo-4-cianofenil)-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometilfenil)-2,3,5.8-tetrahidro-[1,2,41triazol[4,3-alpirimidina-6- carboxilico Intermediário 33
Figure img0148
Ácido 3-bromo-4-dibromometilbenzoico
[00348]. Ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (910 g, 4,23 mol, 1,0 eq.) e NBS (2010 g, 11,29 mol, 2,67 eq.) foram dissolvidos em DCM (8.5 L) em um balão com flange de 20 L dispondo de um agitador mecânico. Adicionou- se, então, uma pasta de AIBN (50 g, 0,3 mol, 0,07 eq.) em DCM (1 L) e a mistura foi irradiada debaixo de luz forte (500 W) em um condensador de refluxo sob uma atmosfera de N2. A temperatura interna da reação subiu de 17 °C para 41 °C e a suspensão branca inicial tornou-se uma suspensão de cor lαrαnjα clαrα quando atingiu um leve refluxo. Depois de, no total, 72 horas, a reação estava concluída, e adicionou-se água à solução laranja turva, que foi agitada a RT por 1 hora. A mistura bifásica de cor laranja foi deixada em repouso durante a noite e depois concentrada a vácuo para fornecer um destilado de cor laranja e um sólido bronzeado em suspensão. O sólido foi então coletado por filtração, lavado com água (2 L) e seco por sucção por 2 horas para fornecer o composto do título em forma de sólido úmido de cor bronze (1860 g).
[00349]. LCMS (Método 1 ):Rt = 3,39 minutos, m/z 369, 371, 373, 375 [M-H]
[00350]. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8,14-8,03 (3H, m), 7,36 (1H, s).
Figure img0149
Ácido 3-bromo-4-formilbenzoico
[00351]. O Intermediário 33 (1860 g, 4,23 mol, 1,0 eq.) foi suspenso em água (5 L) e a pasta foi aquecida para uma temperatura interna de 40 °C. Na2CO3 sólido (1460 g, 13,77 mol, 3,25 eq.) foi depois adicionado em pequenas porções ao longo de um período de 20 minutos. Inicialmente, a adição resultou em formação de espuma, de modo que EtOAc (0,2 L) foi adicionado para desfazer a espuma e suprimir seu surgimento posterior. Uma vez concluída a adição, a suspensão marrom foi aquecida para 90 °C durante 40 minutos, depois agitada a 90 °C por 90 minutos, então resfriada para 40 °C durante 90 minutos. Adicionou-se EtOAc (1,5 L), seguido pela adição de HCI concentrado aquoso através de um funil de gotejamento (0,7 L), resultando na evolução vigorosa de gás CO2 e evaporação da maior parte do EtOAc. Adicionou-se mais EtOAc (1 L) para lavar o produto espumante do condensador e das paredes do reator, depois outra quantidade de EtOAc (0,3 L) foi acrescentada e a pasta espessa foi agitada a RT durante a noite. A pasta foi então aquecida para 40 °C e mais HCI concentrado aquoso foi adicionado através do funil de gotejamento com agitação vigorosa durante 45 minutos, resultando na evolução de gás CO2, na evaporação da maior parte do EtOAc e na formação de um sólido. A agitação foi cessada, e o sólido flutuou para o topo da mistura aquosa (pH 1). A camada aquosa, em sua maioria, foi separada (ca. 5 L) e depois 2-MeTHF (5 L) foi adicionado. A camada aquosa transparente foi então removida, e a fase orgânica diluída para 10 L com 2-MeTHF adicional e aquecida para 50 °C, fornecendo uma solução de cor laranja escura. A fase orgânica foi então lavada com HCI 1 M (0,5 L), evaporada e transformada em azeotrópica com tolueno para fornecer o composto do título em forma de sólido de cor bronze (960,3 g).
[00352]. LCMS (Método 4) :Rt 2,73 minutos, m/z 227, 229 [M-H]
[00353]. ’H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,08-8,04 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Figure img0150
Éster metílico do ácido 4-(2-bromo-4-carboxyfenil)-6-metil-2-tioxo-1- (3-trifluorometilfenil)-l,2,3,4-tetrahidropimidina-5-carboxílico
[00354]. O Intermediário 34 (458 g, 2 mol, 1,0 eq.), acetoacetato de metila (274,4 g, 255 mL, 2,36 mol, 1,18 eq.) e 3-trifluorometilfenil tioureia (519 g, 2,36 mol, 1,18 eq.) foram carregados em um reator revestido de 10 L sob uma atmosfera de N2 e suspensos em THF (4.6 L) e, enquanto agitada, a mistura foi resfriada para -10 °C (temperatura interna -3 °C). Adicionou-se então ácido polifosfórico (1650 g, 3,6 eq. em peso), previamente aquecido em um banho-maria a 50 °C, em uma porção, resultando em exotermia imediata e elevação da temperatura interna para 19 °C. A mistura resultante de cor laranja foi depois aquecida para 75 °C em incrementos de 10 °C até um leve refluxo, e a reação foi agitada nessa temperatura por 20 horas. A reação foi resfriada depois para 20 °C e a massa de THF removida a vácuo para fornecer um óleo viscoso de cor laranja escura, que foi então diluído com água (5 L) e EtsO (5 L). A camada aquosa foi separada e extraída novamente com EtzO (2x2 L), e as camadas orgânicas combinadas foram subsequentemente lavadas com água (1 L), salmoura (1 L), secas (Na∑SCh) e filtradas através de Celite para remover particulados finos. A solução filtrada foi então concentrada a vácuo para fornecer uma goma viscosa de cor laranja que foi ressuspensa em Et2θ (ca. 1,5 L) e deixada em repouso durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido coletado foi enxaguado com Et2O (0,5 L) e seco em um forno a vácuo a 50 °C (8 mbar) por 4 dias para fornecer o composto do título (754 g).
[00355]. LCMS (Método 1):Rt 3,52 minutos, m/z 529, 531 [M+H]+
[00356]. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1; 1,7 Hz), 7,92-7,64 (5H, m), 5,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,53 (3H, s), 2,07 (3H, s).
Figure img0151
Éster metilico do ácido (S)-4-(2-bromo-4-carboxy-fenil)-6-metil-2- tioxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidina-5-carboxílico
[00357]. O Intermediário 35 (151,7 g, 0,29 mol, 1,0 eq.) foi dissolvido em dioxano (2 L) e aquecido para 80 °C. A suspensão resultante foi filtrada para remover quaisquer resíduos orgânicos, a solução transparente foi mais uma vez aquecida para 80 °C e se adicionou (+)-Cinchonina (88 g, 0,29 mol, 1,0 eq.), resultando em uma solução transparente. A mistura resultante foi deixada resfriar lentamente e se cristalizar. Depois de 3 horas, o sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano frio. O sólido foi ressuspendido em dioxano quente (85 °C) e deixado esfriar e se cristalizar durante a noite. Os cristais resultantes foram removidos por filtração, lavados com dioxano frio, e o sólido recristalizou-se mais uma vez com dioxano quente. Os sólidos finais da recristalização foram separados por filtração e secos ao ar para fornecer o sal intermediário de (+)-Cinchonina em forma de sólido branco, 83,2 g (68%).
[00358]. A pureza óptica do sal de (+)-Cinchonina, obtido por resolução, foi determinada por partição entre HCI 1 M e EtOAc; a fase orgânica foi separada, concentrada a vácuo e depois novamente dissolvida em IPA 20% / n-heptano com TFA 0,1% e submetida à HPLC quiral analítica (ChiralPak IA, 5 μM, 4,6 x 250 mm), eluindo com IPA 20%/n- heptano (+ TFA 0,1%) a 1 mL/minuto e comprimento de onda de 254 nm. O produto racêmico toi também verificado por HPLC quiral; Os tempos de retenção de 14,8 e 42,5 minutos foram observados para uma amostra racêmica, e o enantiômero desejado foi eluído em 42,5 minutos e demonstrou ser superior a 99,5% ee.
[00359]. O sal intermediário de (+)-Cinchonina (83,2 g, 101,75 mmol) foi liberado pela partição entre EtOAc (1 L) e HCI 1 M (1 L). A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (2 x 0,5 L) e as fases orgânicas combinadas lavadas com HCI 1 M (0,5 L), depois salmoura (0,25 L), secas (Na2$O4) e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título em forma de sólido branco (45,45 g).
Figure img0152
Éster metílico do ácido (S)-4-(2-bromo-4-carbamoil-fenil)-6-metil-2- tioxo-1 -(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidina-5-carboxílico
[00360]. O Intermediário 36 (93,8 g, 0,18 mol) foi dissolvido em THF (1 L) e 1,1’- carbonil-di-imidazol (57,5 g, 0,35 mol, 2,0 eq.) foi adicionado em porções e deixado agitar a RT até que a evolução gasosa tivesse cessado. Adicionou-se então uma solução aquosa de amónia (33%, 330 mL) gota a gota, assegurando que a temperatura interna não excedesse 10 °C (exotermiα observada na adição inicial). A reação foi deixada agitar a RT por 2 horas, depois se adicionou salmoura e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com HCI aquoso 1 M (2 x) e a camada ácida foi extraída adicionalmente com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SC>4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto do título em forma de espuma incolor (87,3 g).
[00361]. LCMS (Método 2):Rt 3,44 minutos, m/z 528, 530 [M+H]+
[00362]. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,12 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,1; 1,7 Hz), 7,88-7,77 (2H, m), 7,75-7,63 (3H, m), 7,54 (1 H, s), 5,78 (1H, s), 3,54 (3H, s), 2,07 (3H, s).
Figure img0153
Éster metílico do ácido (S)-4-(2-bromo-4-cianofenil)-6-metil-2-tioxo-1- (3-trifluorometilfenil)-l,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxílico
[00363]. O Intermediário 37 (87,3 g, 0,165 mol) foi dissolvido em DMF (400 mL) e resfriado para 0-5 °C em um banho de gelo. Oxicloreto de fósforo (62,0 g, 37,0 mL, 2,5 eq.) foi então adicionado gota a gota, assegurando que a temperatura interna não excedesse 10 °C. Uma vez concluída a adição, a solução amarela foi agitada a 0-5 °C por 15 minutos, depois despejada em uma mistura de Na?CO3 sólido 2 M e gelo. Um precipitado amarelo formou-se e a pasta foi envelhecida por 1 hora, depois o sólido foi filtrado, lavado com água e seco em um forno a vácuo com P2O5 α 40-45 °C. A análise por NMR do produto resultante ainda mostrava material de partida restante de modo que a reação foi repetida de novo, utilizando mais 20 mL de oxicloreto de fósforo. A NMR do sólido resultante mostrou que o produto era um aduto com POCI3. Portanto, o sólido foi dissolvido em EtOH absoluto (1000 mL) e a suspensão aquecida para auxiliar a dissolução. Uma solução de NaHCCb aquoso saturado (250 mL) foi então adicionada e a mistura foi aquecida para 40 °C e agitada por 2 horas. A mistura resultante foi então despejada em água (500 mL) e o sólido branco resultante separado por filtração, lavado com água e seco ao ar para fornecer o composto do título (77,5 g).
[00364]. LCMS (Método 2):Rt 3,94 minutos, m/z 510, 512 [M+H]+
[00365]. 'H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,0; 1,6 Hz), (3H, m), 7,74-7,64 (2H, m), 5,8 (1H, s), 3,53 (3H, s), 2,06 (3H, s). Éster metilico do ácido (S)-5-(2-Bromo-4-cianofenil)-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-n,2,4]triazol[4,3-a]pirimidina-6- carboxílico (Intermediário 4b)
[00366]. O Intermediário 38 (49,8 g, 98 mmol) foi dissolvido em DCM (830 mL), adicionou-se 2,6-lutidina (32,4 mL, 278 mmol, 2,85 eq.) e a solução foi resfriada para 2 °C. Ao mesmo tempo em que agitando, adicionou-se trisfosgènio (9,17 g, 30,9 mmol, 0,32 eq.) lentamente durante um período de 3 minutos. Depois de 5 minutos, a reação foi aquecida para RT e agitada por 25 minutos. A reação foi resfriada para 8 °C e a solução foi então transferida através de uma cânula para uma mistura resfriada (7 °C) de hidrazina em solução (1 M em THF, 278 mL) e MeCN (250 mL). A reação foi agitada a 7 °C por mais 10 minutos e depois deixada aquecer para RT. Após 2,25 horas, a mistura de reação foi lavada com água, depois com salmoura saturada 50%, e a fase orgânica foi seca (Na∑SCU), filtrada e concentrada a vácuo. A goma resultante foi transforma em azeotrópica com tolueno e triturada com EtzO (200 mL) para fornecer um sólido que foi separado por filtração, lavado com Et?O e seco para fornecer o composto do título em forma de sólido de cor creme (31,75 g).
[00367]. LCMS (Método 5): Rt: 3,51 minutos, m/z 534, 536 [M+H]+
[00368]. ’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,36 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,83-7,79 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,59-7,50 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 1,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,25 (3H, d, J = 1,0 Hz).
[00369]. A pureza quiral foi analisada por coluna Chiralpak IC de HPLC quiral (tamanho de partículas de 5 μm, MeOH 5%/DCM, vazão: 5 mL/minuto) e forneceu Rt = 5,83 min. (100%ee). Uma amostra racêmica (Intermediário 4) forneceu o Rt para o primeiro e o segundo enantiômero eluídos de 3,58 e 5,85 minutos, respectivamente.
[00370]. Os compostos a seguir foram preparados a partir do Exemplo 49 empregando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42, utilizando um ácido apropriado para preparar a resina desejada IRA-458, e forneceu os compostos desejados em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0154
Figure img0155
[00371]. Os compostos α seguir (Exemplos 131 e 132) foram preparados a partir do Exemplo 47 e o Exemplo 133 foi preparado a partir do Exemplo 48, empregando um método análogo àquele usado para o Exemplo 42, utilizando um ácido apropriado para preparar a resina desejada IRA-458, e forneceu os compostos desejados em forma de sólidos eletrostáticos brancos:
Figure img0156
Figure img0157
Ensaio biológico
[00372]. A potência de compostos dA presente invenção foi testada em um ensaio de atividade enzimática de elastase neutrofílica humana (HNE).
[00373]. Ensaio de enzima HNE
[00374]. Os ensaios foram realizados em placas de 96 cavidades em um volume total de ensaio de 100 μL. A concentração final de enzima elastase (elastase leucocitária humana, Sigma E8140) era de 0,00072 U/mL. O substrato peptídico (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem n<2 324740) foi usado a uma concentração final de 100 μM. A concentração final de DMSO era 1% no tampão de ensaio (Tris.HCI 0,05M, NaCI 0,1 M, CaCU 0,lM, brij-35 0,0005%, pH 7,5). A reação enzimática foi iniciada pela adição da enzima e incubada a 25 °C por 30 minutos. Depois da incubação, a reação foi interrompida pela adição de inibidor de tripsina de soja (Sigma T9003) a uma concentração final de 50 μg/cavidade. A fluorescência foi medida com um leitor de placas de fluorescência Molecular Devices usando os comprimentos de onda de excitação de 380 nm e de emissão de 460 nm.
[00375]. Uma analise de resposta à dose para cada composto foi realizada, e o efeito do composto em cada experimento expressa em porcentagem de inibição da fluorescência pela enzima controle. As curvas de dose-resposta foram inseridas em gráfico, e a potência do composto (ICso) foi determinada. Os compostos foram testados em pelo menos dois experimentos separados.
[00376]. IC50S de Exemplos testados, representativos da invenção, são mostrados na tabela abaixo:
Figure img0158
[00377]. Na tabela acima, a inibição da enzima HNE (valores de ICso) é indicada como segue: > 500 nM 100-500 nM *++'; 20-100 nM '+++’; <20 nM ■++++'.

Claims (10)

1. COMPOSTO DE FÓRMULA (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável:
Figure img0159
em que: A é CH ou N; B é CH ou N; D é CH ou N; R1 é selecionado na lista constituída por: - hidrogênio; - (C1-C6)alquila; - NR7R8(C1-C6)alquila; - (C1-C4)alquenila; - fenil(C1-C6)alquila em que tal anel fenila é opcionalmente substituído com um grupo NR15R16(C1-C6)alquila ou com N+R15R16R17(C1-C6)alquila; - um grupo -CH2(CH2)nOH; - um grupo -(CH2)nCONR5R6; - um grupo -(CH2)nSO2NR5R6; - um grupo -CH2-(CH2)nNR5SO2R6; - um grupo -(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)alquila; - um grupo -(CH2)rSO2(C1-C4)alquila em que tal (C1-C4)alquila é opcionalmente substituído com um grupo -NR15R16 ou -N+R15R16R17; - um grupo -SO2-fenila em que tal anel fenila é opcionalmente substituído com NR7R8(C1-C6)alquila; e - um grupo -(CH2)n-W em que W é um anel heteroarila de 5-6 membros que é opcionalmente substituído com um grupo - SO2(C1-C4)alquila; n é 1, 2 ou 3; t é zero, 1, 2 ou 3; r é zero, 1, 2, 3 ou 4; R5 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (C1-C6)alquila, NR16R15(C1-C6)alquila e N+R17R15R16(C1-C6)alquila; R6 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R7 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquilcarbonila, -SO2(C1-C4)alquila e NR16R15(C1-C6)alquila; R8 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; alternativamente, R7 e R8 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel (C5- C7)heterocicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C1-C6) alquila e oxo; R16 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R15 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R17 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R3 é um grupo -C(O)-XR4; X é um grupo bivalente -O ; R4 é um grupo selecionado na lista constituída por: - hidrogênio; - (C1-C6)alquila; R2 é um grupo -OH ou -NR18R19; e um grupo -[CH2]y-G-[CH2]J-CH2- N+R22R23R24 Ou R2 é um grupo:
Figure img0160
R18 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R19 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R20 é selecionado no grupo constituído por: hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alquilNR18R19; R21 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; j é um número inteiro variando de zero a 4; y é um número inteiro variando de zero a 4; G é um ligante bivalente selecionado a partir do grupo constituído por: - uma ligação, C2-C6-alquenileno, e -[CONR25]-; R25 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R22 é selecionado no grupo constituído por: (C1-C6)alquila, em que este (C1-C6)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (C3-C6)cicloalquila, fenila, benzila, CN, -OR26, -SO2R26, -CO2R26, - CONR26R27 ou -SO2NR26R27; (C3-C10)cicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR26, -SO2R26, e (C4- C7)heterocicloalquila que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -SO2R26; R26 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R27 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R23 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila, em que este (C1-C6)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR29, -SO2R29, - CONR29R30; R24 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila, em que este (C1-C6)alquila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR312; alternativamente, R23 e R24 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico saturado de 5-11 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos -OR28, halo, C1-C6 alquila, -SO2R33, -CONR33R34 ou -SO2NR33R34; e esse anel monocíclico ou bicíclico saturado de 5-11 membros contém opcionalmente mais um heteroátomo que é oxigênio ou nitrogênio ou um grupo -SO2-; ou R22 junto com R23, R24 e o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um sistema de anel heterocíclico bicíclico em ponte; R28 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R29 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R30 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R31 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R32 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R33 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R34 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R38 representa um ou dois substituintes opcionais selecionados em cada ocorrência na lista constituída por: (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcoxila, hidroxil-C1-C6-alquila, halo; em que, se estiverem presentes, um ou mais grupos N+R15R16R17- formam sais quaternários com um contraíon farmaceuticamente aceitável; e em que os grupos R5 a R38 e n podem ter significados iguais ou diferentes em cada ocorrência, se presentes em mais de um grupo, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo - [CH2]y-G-[CH2]j-CH2- N+R22R23R24.
2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é (C1-C6)alquila.
3. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou um grupo -(CH2)rSO2(C1- C4)alquila;
4. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado no grupo constituído por: Formato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanossulfonil-propil)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; Brometo de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; Cloreto de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzoilamino}-etil)-trimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; Iodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; Iodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanossulfonil-propil)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; Brometo de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; Cloreto de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzoilamino}-etil)-trimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-trimetil-amônio; Iodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amônio; Iodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; Iodeto de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(3-metanossulfonil-propil)-dimetil-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-ciclopropilmetil-dimetil-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amônio: Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amônio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-1-azonia-biciclo [2.2,2]octano; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amônio; Formato de 4-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-4-metil-morfolin-4-io; Formato de adamantan-1-il-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-amônio; Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-etil-dimetil-amônio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-piridínio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-1,4-dimetil-piperazin-1-io; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amônio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Formato de 1-{2-[(R)-6-carboxi-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil- fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-5-ciano-benzil}- 4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Formato de butil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-benzil}-dimetil-amônio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-hidroxi-1-metil-piperidínio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-1-metil-pirrolidínio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-1-metil-piperidínio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidínio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(3-dimetilcarbamoil-propil)-dimetil-amônio; Formato de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-benzil}-dimetil-amônio; Brometo de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-trimetil-amônio; Éster metílico do ácido (S)-5-[4-ciano-2-(5-hidroxipentil)-fenil]-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidina-6-carboxílico; (Exemplo 41) Benzenossulfonato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amônio; Formato de (5-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-pentil)-trimetil-amônio; Formato de (4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-butil)-trimetil-amônio; Formato de 1-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-butil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Formato de 1-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-butil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Brometo de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-trimetil-amônio; Brometo de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-trimetil-amônio; Brometo de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-piridínio; Formato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-piridinínio; Brometo de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-piridínio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-piridínio; Benzenossulfonato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridínio; Cloreto de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-piridínio; 2-hidroxi-etanossulfonato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridínio; Metanossulfonato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridínio; Tosilato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridínio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-3-metil-piridínio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-2-metil-piridínio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridínio; Formato de 3-cloro-1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridínio; Formato de butil-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclohexil-dimetil-amônio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-1-metil-pirrolidínio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-1-metil-piperidínio; Formato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-4-hidroxi-1-metil-piperidínio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetil-oxetan-3-il-amônio; Formato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amônio; Formato de 4-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-4-metil-morfolin-4-io; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclobutilmetil-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amônio; Formato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidínio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-etil-dimetil-amônio; Formato de benzil-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclohexilmetil-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-dietil-metil-amônio; Formato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-ciclopropilmetil-dimetil-amônio; Formato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; Formato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-3-hidroximetil-piridínio; Formato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8- (3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-3-metil-piridínio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-ciclobutilmetil-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(2-metoxi-etil)-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-ciclopropilmetil-dimetil-amônio; Formato de 3-cloro-1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridínio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amônio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metoxi-piridínio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-3-hidroximetil-piridínio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-hidroximetil-1-metil-piperidínio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-etoxicarbonilmetil-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetil- amônio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-3,4-dihidroxi-1-metil-pirrolidínio; Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-etil-morfolin-4-io; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-dimetilcarbamoil-1-metil-piperazin-1-io; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-oxetan-3-ilmetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(3-metilcarbamoil-propil)-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(3-dimetilsulfamoil-propil)-dimetil-amônio Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metanossulfonil-1-metil-piperazin-1-io; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio; Formato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4,4-difluoro-1-metil-piperidínio; Formato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-[1,4]oxazepan-4-io; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(3-metoxi-propil)-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-(3-metanossulfonil-propil)-dimetil-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(l-metil-piperidin-4-il)-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-piperidin-4-il-amônio; Formato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amônio; Brometo de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-piridínio; Benzenossulfonato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-benzil}-piridínio; Tosilato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-piridínio; Brometo de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo- 8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5- il]-benzil}-dimetil-amônio; Benzenossulfonato de benzil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-benzil}-dimetil-amônio; Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; Brometo de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-4-metil-morfolin-4-io; Benzenossulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-benzil}-trimetil-amônio; 2-hidroxi-etanossulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6- metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro- [1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridínio; Metanossulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridínio; Cloreto de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- benzil}-piridínio; Benzenossulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3- oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-benzil}-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amônio; benzenossulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7- metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridínio; 2-hidroxi-etanossulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil- 7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amônio; Metanossulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil- 3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3- a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amônio; Cloreto de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3- trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirimidin-5-il]- fenil}-etil)-trimetil-amônio e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (I)’ onde a configuração absoluta do carbono (1) é aquela mostrada abaixo:
Figure img0161
e em que R1, R2, R3, B e A são como definidos para compostos da Fórmula (I).
6. COMPOSTO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que está na forma de sal farmaceuticamente aceitável.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de que compreende um composto tal como definido por uma das reivindicações de 1 a 6 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que é na forma de suspensão para ser entregue através de um nebulizador ou como um aerossol em um propelente líquido.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é na forma de um pó seco.
10. USO DE UM COMPOSTO tal como definido por uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou condição na qual HNE está implicada, selecionado entre doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquiectasia, bronquite crônica, fibrose pulmonar, pneumonia, síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo tabagismo ou fibrose cística, asma, rinite, psoríase, dermatite atópica, dermatite não atópica, doença de Crohn, colite ulcerativa ou doença do intestino irritável.
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