BRPI0718956A2 - Derivados de 5-sulfanilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol como antago-nistas de cxcr2 - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 5-SULFANILMETIL-PIRAZOLO[1,5-A]PIRIMIDIN-7-OL COMO ANTA- GONISTAS DE CXCR2".

A presente invenção refere-se às pirazolopirimidinas, por exem- plo, compostos de fórmula (I), e uso do mesmo.

Em um aspecto a presente invenção fornece um composto de

fórmula

OH

d)

'R4

em que

Ri, R2 e R3 independentemente são hidrogênio, (Ci-8) alquila, halo(Ci-s) al- 10 quila, (C3-8) cicloalquila, (C3-8) cicloalquil (Ci-8) alquila, (C1^) alcóxi, (C1.4) al- cóxi (Ci-s) alquila, (Ci-e) alquil (C-m) alcóxi, ciano, (Ci-a) alquiltio, (C6-Is) arila não-substituída ou substituída, (C1.4) alquil (Ce-ie) arila não-substituída ou substituída, (C6-ie) aril (C1.4) alquila não-substituída ou substituída, heteroci- clila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 15 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou

um de Ri ou R2 é oxo e o outro é hidrogênio, e R3 é como definido acima, ou Ri e R2 juntos formam um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros não-substituído ou substituído, cujo sistema de anel opcionalmen- te contém pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O, S e/ou é opcio- 20 nalmente anelado com um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros, e R3 é como definido acima,

R4 é (C6-18) arila não-substituída ou (C6-is) arila uma ou mais vezes substitu- ída por halogênio, halo (Ci-β) alquila, halo (C1-6) alcóxi, ciano, fenila, hetero- ciclila tendo 5 a 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de 25 N, O, S; ou heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 mem- bros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste como um produto farmacêutico.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como definido acima em que

R-ι, R2 e R3 independentemente são hidrogênio, (C1^) alquila, halo (Ch) al- quila, (C3-6) cicloalquila, (C3-6) cicloalquil (C1^) alquila, (Ci_2) alcóxi, (Ci_2) al- cóxi (C1.4) alquila, (C1-4) alquil (Ci-2) alcóxi, ciano, (C1.4) alquiltio, fenila não- substituída ou substituída, fenil (C1-4) alquila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e

1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou 10 um de Ri ou R2 é oxo e o outro é hidrogênio, e R3 é como definido acima, ou Ri e R2 juntos formam um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 ou 6 membros, cujo sistema de anel opcionalmente contém um heteroátomo se- lecionado de N, O, S e/ou é opcionalmente anelado com fenila não- substituída ou substituída, e R3 é como definido acima,

R4 é fenila não-substituída ou fenila uma ou mais vezes substituída por ha- logênio, halo (C1.4) alquila, halo (C1.4) alcóxi, ciano, fenila; ou heterociclila tendo 5 a 6 membros do anel e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O,

S.

Em outro aspecto a presente invenção forence um composto de fórmula (I) como definido acima em que

Ri é hidrogênio, metila, etila, i-propila, terc-butila, trifluorometila, metóxi, 1- fenilpropila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexilmetila, metoximetila, 1- metoxietila, ciano, metiltio, fenila não-substituída; fenila uma ou 2 vezes substituída por metila, trifluorometila, metóxi, cloro, flúor ou aminossulfonila; 25 benzila, benzila 2 vezes substituída por cloro; piridinila não-substituída ou substituída, tal como piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila; furanila, tal como furan-2-ila, por exemplo, 3-metilfuran-2-ila, 5-bromofuran-

2-ila, ou furan-3-ila, por exemplo, 2-metilfuran-3-ila, 2,5-dimetilfuran-3-ila, 2- metil-5-terc-butil-furan-3-ila;

tetra-hidrofuranila, tal como tetra-h id rof u ra n-2-i I a; tienila, tal como tien-2-ila; isoxazolila, tal como isoxazol-5-ila;

R2 é hidrogênio, metiltio, ciano, fenila, benzila, ou Ri é oxo e R2 e R3 são hidrogênio, ou

Ri e R2 juntos formam um anel aromático 6, um anel alicíclico 6 anelado com fenila substituída por metóxi ou um anel alicíclico 5 tendo S como um heteroátomo,

R3 é hidrogênio,

R4 é fenila não-substituída, fenila 1 ou duas vezes substituída por cloro, flú- or, bromo; ou piridinila não-substituída.

Em um composto de fórmula (I) Ri preferivelmente é hidrogênio, metila, etila, i-propila, terc-butila, trifluorometila, metóxi, 1-fenilpropila, ciclo- 10 propila, ciclopentila, ciclo-hexilmetila, metoximetila, 1-metoxietila, ciano, me- tiltio, fenila não-substituída; fenila um ou 2 vezes substituída por metila, tri- fluorometila, metóxi, cloro, flúor ou aminossulfonila; benzila, benzila 2 vezes substituída por cloro; piridinila não-substituída ou substituída, tal como piri- din-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila; furanila, tal como furan-2-ila, por exemplo, 15 3-metilfuran-2-ila, 5-bromofuran-2-ila, ou furan-3-ila, por exemplo, 2- metilfuran-3-ila, 2,5-dimetilfuran-3-ila, 2-metil-5-terc-butil-furan-3-ila; tetra- hidrofuranila, tal como tetra-hidrofuran-2-ila; tienila, tal como tien-2-ila; iso- xazolila, tal como isoxazol-5-ila.

Em um composto de fórmula (I) R2 preferivelmente é hidrogênio, metiltio, ciano, fenila, benzila.

Em um composto de fórmula (I) R3 preferivelmente é hidrogênio.

Em um composto de fórmula (I) R4 preferivelmente é fenila não- substituída, fenila 1 ou 2 vezes substituída por cloro, flúor, bromo; ou piridini- la não-substituída, mais preferivelmente é fenila 1 ou 2 vezes substituída por

flúor.

Em um composto de fórmula (I) Ri preferivelmente é oxo e R2 e R3 são hidrogênio.

Em um composto de fórmula (I) preferivelmente R1 e R2 juntos formam um anel aromático 6, um anel alicíclico 6 anelado com fenila substi- tuída por metóxi ou um anel alicíclico 5 tendo S como um heteroátomo.

Em um composto de fórmula (I) cada substituinte definido único pode ser um substituinte preferido, por exemplo, independentemente um do outro substituinte definido.

Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto

de fórmula

OH

em que

R1l R2 e R3 independentemente são hidrogênio, (Cv8) alquila, halo (Ci.8) al- quila, (C3-8) cicloalquila, (C3-S) cicloalquil (Cv8) alquila, (Cv4) alcóxi, (Cva) al- cóxi (C^8) alquila, (Ci.8) alquil (Cm) alcóxi, ciano, (Cv8) alquiltio, (C6-ie) arila não-substituída ou substituída, (Cm) alquil (C6-I8) arila não-substituída ou substituída, (C6-i8) aril (Cm) alquila não-substituída ou substituída, heteroci- clila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou

um de R1 ou R2 é oxo e o outro é hidrogênio, e R3 é como definido acima, ou Ri e R2 juntos formam um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros não-substituído ou substituído, cujo sistema de anel opcionalmen- te contém pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O, S e/ou é opcio- nalmente anelado com um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros, e R3 é como definido acima,

R4 é (C6-18) arila não-substituída ou (C6.18) arila uma ou mais vezes substitu- ída por halogênio, halo (C^6) alquila, halo (Cv6) alcóxi, ciano, fenila, hetero- ciclila tendo de 5 a 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S; ou heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, com a condição de que

- um composto de fórmula (I) em que R1 é metila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é fenila,

- um composto de fórmula (I) em que R1 é metila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é 4-cloro-fenila, - um composto de fórmula (I) em que Ri é 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il) -tien- 2-ila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é fenila, e

- um composto de fórmula (I) em que Ri é 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il) -tien- 2-ila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é 4-cloro-fenila

são excluídos.

Se não definido aqui de outra maneira

- alquila inclui (C^8) alquila linear ou ramificada, tal como (Ci-β) alquila ou (C1-4) alquila, por exemplo, (Ci_2) alquila, incluindo alquila não-substituída ou substituída, por exemplo, alquila substituída por grupos que são convencio-

nais na química orgânica, por exemplo, halogênio, OH1 NH2 ou haloíC^) alquila,

- haloalquila inclui halo (Ci-s) alquila, por exemplo, halo (C^4) alquila, tal co- mo, por exemplo, triflurometila,

- cicloalquila inclui (C3-8) cicloalquila, tal como (C3.6) cicloalquila, por exem- pio, ciclopropila,

- halogênio inclui flúor, cloro, bromo, iodo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, preferivelmente flúor ou cloro,

- alcóxi inclui (Cv4) alcóxi, tal como (C-i-2) alcóxi, por exemplo, metóxi,

- alquiltio inclui (Ci_8) alquiltio, tal como (Ci-4) alquiltio, por exemplo, metiltio, - arila inclui (C8-I8) arila, por exemplo, fenila, e (C8-I8) arila, por exemplo, feni- la, anelada com heterociclila tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados de N, O, S

- heterociclila inclui heterociclila tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 hete- roátomos selecionados de N, O, S, preferivelmente N, O, tal como heteroci-

clila alicíclica e aromática, por exemplo, heterociclila tendo 6 membros do anel e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, S, por exemplo, piridinila, tal como piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila; furanila, tal como furan-2-ila, por exemplo, 3-metilfuran-2-ila, 5-bromofuran-2-ila ou furan-3-ila, por exem- plo, 2-metilfuran-3-ila, 2,5-dimetilfuran-3-ila, 2-metil-5-terc-butil-furan-3-ila; tetra-hidrofuranila, tal como tetra-hidrofuran-2-ila; tienila, tal como tien-2-ila; isoxazolila, tal como isoxazol-5-ila; sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros não-substituído ou substituído inclui sistemas de anel (C5. β) membros, por exemplo, ciclo-hexila ou fenila, opcionalmente anelada com um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros, por exemplo, anelado com fenila não-substituída ou substituída.

Um composto de fórmula (I) é preferivelmente selecionado do grupo consistindo em

-5-(3-Cloro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(3,4-Dicloro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2-Bromo-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2-Fluoro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(3-Fluoro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(3,4-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-benzil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-t-butil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(1-fenil-propil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-isopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2-metil)-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metoximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metil-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metilsulfanil-3-ciano-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-benzil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-cloro-4-aminossulfonil)-fenil-pirazolo

[1,5-a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-cloro-fenil)-3-metilsulfanil-pirazolo [1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-3-metilsulfanil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-pirazolo [1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimi^ -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-tiofen-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-furan-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -2-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirimido[1,2-b]indazol-4-ol -8-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-metóxi-5,6-di-hidro-7,10a111 -triaza- benzo[a]fluoren-10-ol

-2-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-il)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfabilmetil)-pirazolo [1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)-pirazolo[1,5-a] piri- midin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol -2-(2,6-Dicloro-fenil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin- 7-ol

-2-(3-Cloro-fenil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanN^ -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-metil-furan-2-il)-pirazolo[1,5-a] pirimidin- 7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-furan-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-isoxazol-5-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -2-Ciclopentil-5-(2,3-diflúor-fenilsu!fanilm^ -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

-2-(3,5-Dicloro-fenil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirim 7-ol

-2-Ciclo-hexilmetil-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsuIfanilmetil)-2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(1-metóxi-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidi -2-(2,3-Dicloro-benzil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimid 7-ol

-2-(5-Bromo-furan-2-il)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2-metil-furan-3-il)-pirazolo[1,5-a]pirimi 7-ole

-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidine-2,7-diol.

Os compostos de fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceuti- camente aceitável são em seguinda referidos alternativamente como com- postos da invenção.

Um composto da presente invenção pode existir na forma de isômeros e misturas dos mesmos; por exemplo, isômeros óticos, diastereoi- sômeros, cis/trans isômeros. Um composto da presente invenção pode, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e pode assim existir na forma de enatiômeros ou diastereoisômeros e misturas dos mesmos, por exemplo, racematos. Substituintes em qualquer átomo de carbono assimé- tricôs pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S). Por exemplo, cis/trans isômeros podem estar presentes, no caso em que uma ligação duplaalifática está presente em um composto da presente invenção. As misturas isoméricas podem ser separa- das quando apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamen- te, com um método como o convencional, para obter isômeros puros. A pre- sente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica.

A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto da presente invenção po- de estar presente nas seguintes formas: (Γ)

Qualquer composto aqui descrito, por exemplo, um composto da presente invenção, pode ser preparado como apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, com um método como o convencional, por exemplo, ou como aqui especificado. Os materiais de partida são co- nhecidos ou podem ser preparados de acordo, por exemplo, analogamente, com um método como o convencional ou como aqui descrito.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto da presente invenção que compreende reagir um composto de fórmula

(A)

em que R1, R2 e R3 são como definidos acima, com um composto de fórmu- la

HS-R4 (B)

em que R4 é como definido acima, sob condições apropriadas, por exemplo, na presença de K2CO3 em DMF, para obter um composto de fórmula (I) da invenção; ou

reagir um composto de fórmula

r^ xNH

(A")

em que Ri e R2 são como definidos acima, com um composto de fórmula ο ο

CH3-ο A^C-iS4 (Β-) R3

em que R3 e R4 são como definidos acima, sob condições apropriadas, por exemplo, em ácido acético, 70 0C, 4 horas, para obter um composto de fór- mula (I) da invenção.

Um composto de fórmula (I) assim obtido pode ser convertido em um outro composto de fórmula (I), por exemplo, ou um composto de fórmula (I) obtido na forma livre pode ser convertido em um sal de um com- posto de fórmula (I) e vice-versa.

Os compostos da invenção são úteis como produtos farmacêuti- cos.

Consequentemente a invenção também fornece um composto

de fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para uso como um produto farmacêutico.

Em outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) em que os substituintes são como definidos acima como um produto farmacêutico.

Os compostos da invenção atuam como antagonistas do recep- tor de CXCR2, desse modo inibindo a infiltração e ativação de células infla- matórias, em particular neutrófilos, monócitos e células CD8+ T e mediado- res envolvidos na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Os compos- tos da invenção, portanto, fornecem alívio sintomático e reduzem o progres- so da doença.

As vias aéreas do indivíduo com COPD apresentam uma res- posta inflamatória que é predominantemente neutrofílica. Quando as vias aéreas são expostas aos macrófagos da fumaça de cigarro, as células CD8+ T e as células epiteliais são ativadas e liberam mediadores pró- inflamatórios, oxidantes, citocinas e fatores quimiotáticos neutrofílicos, IL-8, GROa, ENA-78 e leucotrienos. IL-8, GROa e ENA-78 são quimioatraentes seletivos para os neutrófilos. Nos neutrófilos humanos o IL-8 se liga a dois receptores distintos com afinidade similar, CXR1 e CXR2. As quimiocinas estritamente relacionadas incluindo GROa1 β, γ, NAP-2 e ENA-78 se ligam apenas ao CXCR2. A inibição do recrutamento de neutrófilo é, portanto, uma estratégia terapêutica reconhecida para o tratamento de várias doen- ças do pulmão. O bloqueio da ligação de IL-8, GROa e ENA-78 ao receptor de quimiocina CXCR2 pode fornecer efeitos benéficos em pacientes com COPD mediante a supressão da infiltração e ativação das células infiamató- rias chaves, desse modo reduzindo o subsequente dano ao tecido, secreção de muco, obstrução do fluxo de ar e progresso da doença.

As propriedades inibidores de quimiocina IL-8 e GROa dos compostos da invenção podem ser demonstradas nos seguintes ensaios: Ensaio de Ligação ao Receptor

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[ I] IL-8 (recombinante humano) são obtidos da Amersham Pharmacia Bio- tech, com atividade específica 2000 Ci/mmol. Todos os outros produtos químicos são de grau analítico. 0 receptor de CXCR2 recombinante humano expresso nas células do ovário de hamster chinês (CHO-K1) é adquirido da Euroscreen. As membranas do ovário de hamster chinês são preparadas de acordo com o protocolo fornecido pela Euroscreen. A concentração de pro- teína na membrana é determinada usando um ensaio de proteína Bio-Rad. Os ensaios são executados em um formato de micro placa de 96 poços de acordo com o método descrito em White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095). Cada mistura de reação contém 0,05 mg/ml de proteína de mem- brana CXCR2 em 20 mM Bis-Tris-propano, pH 8,0, contendo 1,2 mM Mg- SO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCI e 0,03% CHAPS. Além disso, o composto de interesse pré-dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) de modo a alcançar uma concentração final entre 10 μΜ e 0,0005 μΜ (concentração final de DMSO 2% (v/v)) é adicionado. A ligação é iniciada pela adição de 0,02 nM 125l-IL-8. Após 2 horas em temperatura ambiente a placa é colhida usando uma máquina de ceifar de 96 poço Brandell® na placa de filtro de fibra de vidro (GF/c) bloqueada com 1% polietilenoimina + 0,5% BSA e lavada 3 ve- zes com 25 mM NaCI1 10 mM TrisHCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS1 pH 7,4. O filtro é secado em 50° durante a noite. Contra-vedação é aplicada na placa e 50 μΙ de fluido de cintilação líquido adicionados. As con- tagens são medidas no contador de cintilação Packard Topcount®. Ensaio de ligação T35SI-GTPyS para o receptor de CXCR2 humano usando tecnologia SPA

[35S]-GTPyS (com atividade específica 1082 Ci/mmol) e glóbulos de proximidade de cintilação de aglutinina polivinil tolueno de germe de trigo são adquiridos da Amersham Pharmacia Biotech. As membranas da célula do ovário de hamster chinês (CHO-K1) que expressam receptores de CX- CR2 humanos são adquiridos da Biosignal Packard Inc. Todos os outros produtos químicos são de grau analítico. Microplacas Optiplate® de 96 po- ços brancas com superfície sem ligação são obtidas da Packard. O IL-8 hu- mano recombinante é sintetizado, clonado e expresso em Escherichia coli como descrito anteriormente (Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23) :9199).

O ensaio é executado em duplicata com microplaca Optiplate® de 96 poços com um volume final de 250 μΙ per poço. Os compostos são diluídos em DMSO (0,5% concentração final) e incubados em tampão 20 mM HEPES pH 7,4 contendo 10 mM MgCI2, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA a- crescido de 100 nM IL-8, 50 μΜ GDP e 500 pM [35S]GTPyS por poço. Os glóbulos de SPA (concentração final de 1 mg/poço) foram pré-misturados com as membranas (concentração final de 10 pg/poço) em tampão de en- saio: tampão 20 mM HEPES pH 7,4 contendo 10 mM MgCI2,100 mM NaCI, 1 mM EDTA. A mistura de membrana do glóbulo é adicionada a cada poço, as placas são lacradas e incubadas em temperatura ambiente durante 60 minutos. A placa é centrifugada e lida no contador de cintilação Packard TopCount, programa [35S dpm] durante 1 min/poço. Os dados são expressos como a% de resposta em 100 nM IL-8 menos basal. Ensaio de Quimiotaxia

As propriedades inibidoras in vitro destes compostos são deter- minadas no ensaio de quimiotaxia neutrófilo. Os ensaios são executados em um formato de placa de 96 poços de acordo com o método anteriormente publicado (Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). As câmaras de quimiotaxia de 96 poços 5 μηη são obtidas da Neuro Probe, to- dos os tampões celulares são obtidos da Invitrogen Paisley, UK1 dextran - T500 e meio de centrifugação de gradiente com densidade Ficoll-Paque Plus® é adquirido da Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UK. A tintura CaIcein-AM é obtida da Molecular Probes. Os neutrófilos são isolados como anteriormente descritos (Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101). O sangue integral submetido a citrato é misturado com 4% (p/v) dextrano-T500 e deixado repousar em gelo durante 30 minutos para remover eritrócitos. Os granulócitos (PMN) são separados das células mononucleares do sangue periférico em camadas de 15 ml de suspensão celular em 15 ml de gradien- te com densidade Ficoll-Paque PLUS e centrifugados a 250 xg durante 25 minutos. Seguinte a centrifugação qualquer contaminação de eritrócitos de grânulo PMN é removida por Iise de choque hipotônico usando 10 ml de á- gua estéril livre de endotoxina gelada durante 50 segundos e neutralisada com 10 ml de salina tamponada de fosfato gelada 2x. Os neutrófilos isola- dos (1 χ 107) são rotulados com o fluorocromo calceína-AM (5 μg) em um volume total de 1 ml e incubados durante 30 minutos a 37 0C. As células rotuladas são lavadas com RPMI sem vermelho de fenol + 0,1% albumina de soro bovino, antes do uso as células são contadas e ajustadas para uma concentração final de 5 χ 106 células/ml. Os neutrófilos rotulados são depois misturados com compostos de teste (0,001 a 1000 nM) diluídos em DMSO (0,1% concentração final) e incubados durante 10 minutos na temperatura . ambiente. Os quimioatraentes (29 μΙ) são colocados na câmara de fundo de uma câmara de quimiotaxia de 96 poços em uma concentração entre (0,1 a nM). O filtro de policarbonato (5 μηη) é sobreposto na placa, e as células (25 μΙ) são carregadas no filtro de topo. As células são deixadas migrar du- rante 90 minutos a 37 0C em uma incubadora umificada com 5% CO2 No final do período de incubação, as células migradas são quantificadas usan- do uma leitora de placa fluorescente de múltiplos poços (Fluroskan II®, Labsystems) em 485 nm de excitação e 538 nm de emissão. Cada compos- to é testado em quadrupleto usando 4 doadores diferentes. As células de controle positivo, isto é, células que não foram tratadas com composto, são adicionadas ao poço inferior. Estas representam a resposta quimiotática máxima das células. As células de controle negativo, isto é, aquelas que não foram estimuladas por um quimioatraente, são adicionadas na câmara infe- rior. A diferença entre o controle positivo e o controle negativo representa a atividade quimiotática das células.

Os compostos dos Exemplos mais abaixo geralmente possuem

valores IC5o abaixo de 2 μΜ em um ensaio de ligação [35SJ-GTPyS. Por e- xemplo, os compostos dos Exemplos 32 e 7 possuem valores de IC50 de 1,9 μΜ e 561 nM, respectivamente.

Tendo em conta a sua inibição da ligação de CXCR2, os com- postos da invenção são úteis no tratamento de condições ou doenças medi- adas por CXCR2, por exemplo, condições ou doenças inflamatórias ou alér- gicas, particularmente doença das vias aéreas pulmonar obstrutiva crônica ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com ela, enfisema, síndrome de bronquiolite obliterante e asma severa. Os compostos da presente invenção são ainda úteis no tra- tamento de várias doenças, tais como câncer, por exemplo, câncer ovaria- no, câncer da próstata, melanoma incluindo melanoma metastático, câncer do pulmão, por exemplo, câncer do pulmão de células pequenas, carcinoma da célula renal; angiogênese tumoral, isquemia/lesão por reperfusão, função de enxerto retardada, osteoartrite, metaplasia mieloide com mielofibrose, Adenomiose1 hipersensibilidade de contato (pele) e na cicatrização de feri- mentos.

O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou

profilático.

A eficácia profilática no tratamento de bronquite crônica ou

COPD será evidenciada pela freqüentemente ou gravidade reduzida, forne- cerá alívio sintomático e reduzirá o progresso da doença, melhora na função pulmonar. Pode ainda ser evidenciada pela necessidade reduzida de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteroide) ou broncodilatador.

Outras doenças e condições das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas em que a invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome da angústia respiratória aguda/do adulto (ARDS), fibrose pulmonar idiopática, pulmão fibroide, hiper-responsividade das vias aéreas, dispnéia, fibrose pulmonar, inflamação alérgica das vias respiratórias, doen- ças das vias aéreas pequenas, carcinoma pulmonar, síndrome torácica agu- da em pacientes com doença falciforme e hipertensão pulmonar, bem como a exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas em conseqüência a ou- tra terapia por fármaco, em particular outra terapia por fármaco inalada. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, difteri- a, crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas para as quais a invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, freqüentemente acompanhada de obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e oca- sionada pela inalação repetida de poeira) de qualquer tipo ou origem, inclu- indo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, side- rose, silicose, tabacose e bissinose.

Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento de infecções respiratórias virais, que agravam as condições crônicas subja- centes tais como asma, bronquite crônica, COPD1 otite média e sinusite. A infecção respiratória viral tratada pode estar associada com a infecção bac- teriana secundária, tal como otite média, sinusite ou pneumonia.

Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias da pele, por exemplo, psoríase, dermatite atópica, lúpus eritematoso, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou con- dições tendo um componente inflamatório, por exemplo, doenças que afe- tam o nariz incluindo rinite alérgica, por exemplo, rinite atrófica, crônica ou sazonal, condições inflamatórias do trato gastrointestinal, por exemplo, do- ença inflamatória intestinal tal como colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças dos ossos e articulações incluindo artrite reumatóide, artrite psoriá- tica, e outras doenças tais como aterosclerose, esclerose múltipla e rejeição aguda e crônica de aloenxerto, por exemplo, após o transplante de coração, rim, fígado, pulmão ou medula óssea.

Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de choque endotóxico, glomerulonefrite, isquemia cerebral e cardíaca, doença de Alzheimer, fibrose cística, infecções por vírus e as exacerbações a elas associadas, síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), esclerose múl- tipla (MS), gastrite associada com Helicobacter pylori, e cânceres, particu- larmente o desenvolvimento de câncer de ovário. Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento

de sintomas causados por infecção viral em um ser humano, que é causada pelo rinovírus humano, outros enterovírus, coronavírus, herpes vírus, vírus influenza, vírus da parainfluenza, vírus sincicial respiratório ou um adenoví- rus.

Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento

de doenças tais como pancreatite, doença de Behcet e doenças hepatobiliar associada com dúctulo biliar reativo, tal como a hepatite viral crônica, cirrose hepática, sepse, obstrução biliar extra-hepática, heptite fulminante, cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária. A eficácia de um composto da invenção na inibição das condi-

ções inflamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrado em um modelo animal, por exemplo, modelo de ca- mundongo, rato ou coelho, da inflamação das vias aéreas ou outras condi- ções inflamatórias, por exemplo, como descrito em Wada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56 e Laffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49.

Os compostos da invenção também são úteis como compostos co-terapêuticos para utilização em combinação com outras substâncias de fármacoss tais como substâncias de fármacoss anti-inflamatórias, broncodi- ladoras, anti-histamínicas ou antitussivas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas, tais como aquelas mencionadas mais acima, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos, ou como um meio de reduzir a dosagem re- querida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância de fármacos em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente ou após a outra substância de fármacos. Conse- quentemente, a invenção inclui uma combinação de um composto da inven- ção mais acima descrito com uma substância de fármacos anti-inflamatória, broncodiladora, anti-histamínica ou antitussiva, dito composto da invenção e dita substância de fármacos estando na mesma ou diferente composição farmacêutica.

Os fármaco anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular glicocorticosteroides tais como budesonide, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mome- tasona, ou os esteroides descritos nas WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas do receptor de glicocorticóide não esteroide, tais como aqueles descritos nas DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas LTD4 tais como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 tais como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmitKIine) , Roflumilast (Byk Gulden) ,V- 11294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), A- rofylline (Almirall Prodesfarma) , PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD- 12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celge- ne), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakco Kogyo), e aqueles divulgados nas WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2a tais como aqueles descritos nas EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, e WO 03/086408; e antagonistas de A2b tais como aqueles descritos na WO 02/42298.

Os fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimiscarínicos, em particular brometo de ipatrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas também aqueles descritos nas EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285; e agonistas beta-2 adrenoceptores tais como albuterol (salbuta- mol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especi- almente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) da WO 00/75114, cujo documento é aqui incorporado por referência, preferi- velmente os compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula

o

OH

e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, assim como os compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) da WO 04/16601, e tam- bém compostos das EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 e WO 04/80964.

Tais substâncias de fármacoss anti-histamínicas incluem clori-

drato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, Iora- tidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.

Combinações de compostos da invenção e compostos anticoli- nérgicos ou antimuscarínicos, esteroides, agonistas beta-2, inibidores de PDE4, agonistas do receptor de dopamina, antagonistas de LTD4 ou anta- gonistas de LTB4 também podem ser usadas. Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com outros antagonistas dos receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4- metilfenil)-5H-benzociclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]-tetra-hidro- N,N-dimetil-2H-piran-4-amônio (TAK-770), antagonistas de CCR-5 descritos na US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO 0066558 (par- ticularmente a reivindicação 8), e WO 0066559 (particularmente a reivindi- cação 9).

De acordo com o exposto, a invenção também fornece um mé- todo para o tratamento de uma condição ou doença mediada por CXCR2, por exemplo, uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, que compreende a admi- nistração a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, com neces- sidade disto, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) em uma forma livre ou desal farmaceuticamente aceitável como mais acima descrito.

Em outro aspecto a invenção fornece a utilização de um com- posto da fórmula (I), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, como mais acima descrito para a fabricação de um fármaco, por exemplo, um fármaco para o tratamento de uma condição ou doença mediada por CXCR2, por exemplo, uma condição ou doença inflamatória ou alergia, par- ticularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

Os compostos da invenção podem ser administrados por qual-

quer via apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, por via intravenosa, por inalação, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória ou obstruti- va das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo, no tratamento da rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo, no tratamento de dermatite ató- pica, ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória in- testinal.

Em um outro aspecto, a invenção também fornece uma compo- sição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto da fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcional- mente junto com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um composto co-terapêutico tal como um fármaco broncodilatador ou anti-histamínico anti-inflamatório como mais acima des- crito. Tais composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipi- entes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formula- ções para a administração tópica podem tomar a forma de cremes, unguen- tos, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras for- mulações pulverizáveis ou formulações de pó seco.

Quando a composição compreende uma formulação de aeros- sol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propulsor de hidro-fluoro- alcano (HFA) tal como HFA 134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica, tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tais como ácido oléico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como Iacto- se. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, preferi- velmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâme- tro de partícula de até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou portador, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração de desempenho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferivelmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) dissolvido, ou colocado em suspensão, em um veículo contendo água, um cossolvente tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, que pode ser um tensoativo. A invenção inclui (A) um composto da invenção na forma inalá-

vel, por exemplo, em um aerossol ou outra composição pulverizável ou em partículas inaláveis, por exemplo, forma micronizada, (B) um fármaco inalá- vel compreendendo um composto da invenção na forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um tal composto da invenção na for- ma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispo- sitivo de inalação contendo um composto da invenção na forma inalável.

As dosagens dos compostos da invenção empregados na práti- ca da presente invenção naturalmente variarão dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, o efeito desejado e o modo de adminis- tração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,01 a 1 mg/kg por dia enquanto que para a ad- ministração oral as doses diárias adequadas são da ordem de 0,005 a 100 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem parenteral diário de cer- ca de 0,001 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal total. A posologia diária tópica preferivelmente será de 0,1 mg a 150 mg, administrada uma a quatro, preferivelmente duas ou três vezes por dia.

Nos seguintes exemplos todas as temperaturas são em graus

Celsius (°).

Condições Gerais para os dados de caracterização dos compostos exempli- ficados:

Os espectros de massa são operados em um sistema Waters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer de acesso aberto usando ionização por 10

15

20

eletropulverização. [Μ + H]+ refere-se aos pesos moleculares mono- isotópicos.

As seguintes ABREVIAÇÕES são usadas: acetonitrila ácido acético clorofórmio

1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano N,N-dimetilformamida acetato de etila etanol dietiléter metanol

temperatura ambiente t-butilmetiléter tetra-hidrofurano

ACN AcOH CH2CI2 DABCO DMF EtOAc EtOH Et2O MeOH RT

TBME THF EXEMPLOS:

25

Exemplo 1:

5-(3-Cloro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

73 mg de 3-clorobenzenotiol e 50 mg de K2CO3 são adicionados a uma dispersão por agitação de 100 mg de 5-clorometil-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol em 2,5 ml de DMF. A mistura de reação obtida é agitada durante 16 horas em RT e adicionada em H2O. Um precipitado obti- do é coletado por filtração. O composto do título é obtido. [M + H]+ 306,0

Os Exemplos de 2 a 7 são preparados em uma maneira análoga ao Exemplo 1, usando o tiol apropriado. EX. Estrutura [M + H]+ (a não ser que dado de outra maneira) 2 OH ch3—4 i l 340,1 3 OH /^N^S Br 350,1 4 OH ch^jl Jl S 290,1 OH 290,1 6 OH '^χχ 308,1 7 OH F 290,1

Exemplo 8:

2-Benzil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)^irazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol a) 3-Oxo-4-fenil-butironitrila

n-BuLi (1,6 M em hexanos) é adicionado a uma solução de 0,2 g de ácido cianoacético e 1 mg de 2-2'-bipiridila em 15 ml de THF anídrico sob argônio em -78° até que uma cor rosa persista. A mistura de reação obtida é aquecida para -10 0 e n-BuLi adicional é adicionado até que a cor rosa no- vamente persista. A mistura obtida é esfriada para -78 0,18 g de cloreto de ácido fenílico é adicionado por gotejamento e a mistura de reação obtida é agitada em -78 0 durante 1 hora antes do aquecimento para a RT e resfri- amento brusco com 10% de solução de NH4CI. A mistura de reação obtida é diluída com 20 ml de éter e lavada com 20 ml de solução saturada de NaH- CO3 e H2O. A solução obtida é secada, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna em sílica com EtOAc.iso-hexano (20 a 50%) pode ser realizada. 3-Oxo-4-fenil-butironitrila é obtida. b) 5-Benzil-2H-pirazol-3-ilamina

Uma solução de 0,04 g de 3-oxo-4-fenil-butironitrila e 0,013 g de mono-hidrato de hidrazina em EtOH é aquecida em 90° durante 4 horas e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna em sílica com ACNiCH2CI2 (15%) seguido por MeOH: CH2CI2 (15 a 30%) pode ser realiza- da. 5-Benzil-2H-pirazol-3-ilamina é obtida.

c) 2-Benzil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

Uma solução de 0,02 g de 5-benzil-2H-pirazol-3-ilamina e 0,03 g de éster metílico de ácido 4-(2,3-diflúor-fenilsulfanil)-3-oxo-butírico (Interme- diário A) em 1 ml de AcOH é aquecida em 70 0 durante 4 horas. No esfria- mento, a mistura obtida é diluída com 10 ml de EtOAc, lavada com H2O, salmoura e secada. O resíduo obtido é filtrado e o solvente é evaporado. O produto obtido é agitado com Et2O em RT durante 16 horas. O precipitado obtido é extraído por filtração e secado. O composto do título é obtido. [M + H]+: 384.

Exemplos de 9 a 35 são preparados em uma maneira como o Exemplo 8, usando os matérias de partida apropriados. EX. Estrutura M+ 9 OH (CH3)íJL JL S 1 350 OH 370 11 OH /-νΛ F 370 12 OH 412 13 OH Forma (R) 14 OH Forma (S) OH _η F 333,98 16 OH /YS Ϊ UA^r 294,06 17 OH CHvJHA1 F 336,11 18 CH3 ?H 384,12 19 OH CH3—\_J-A. F 338,08 OH fA F CN [I J 319,04 21 OH CH3-^ Il 1 CN [I J 333,06 22 OH 1 F CN |l J 364,99 23 OH η F rV^xix 384,10 24 OH O=Y-J1V^ ? NH?-S—(\ /)—(f I Vy 482,98/485,05 Cl 0H )=\J-NA F CH3-"S 450,02/451,91 26 c, ?Η /=K F —(\ /)—κ I // CH3-'S Ilvi5J 484,01/485,90/488,38 27 CH3 O7 ?Η )=\ //^Λ F ο—(\ /)—(/ I CH/ Ν—' Ν ^^ ΐΓ JJ 506,11 28 /"znVZ^n I F 371,08 29 OH 371,18 OH v^A^· 371,06 31 OH rvrfS ϊ s 376,06 32 OH 0 ^ XX 360,06 33 OH ^n-N^k F ^^___^^ ^^^^^ 344,06 34 OH cV Ί ι I/ Ws N ^^ iT Ji 426,11 Exemplo 36: 5-(2,3-Diflúor-benzilsulfanil)-2-etil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

Uma mistura de 52 mg de éster metílico de ácido 4-(2,3-diflúor- fenilsulfanil)-3-oxo-butírico (Intermediário A) e 20 mg de 5-etil-1H-pirazol-3- ilamina em 0,8 ml de AcOH glacial é aquecida a 120° durante 4 horas. Du- rante o esfriamento para RT um produto se cristaliza fora da solução obtida. Um precipitado obtido é extraído por filtração, lavado com Et2Ü e secado. O composto do título é obtido.

Os compostos dos exemplos de 37 a 55 como mostrados na Tabela 1 são preparados analogamente ao Exemplo 36 mediante o uso dos materiais de partida apropriados (Intermediários D até F). As reações são realizadas usando AcOH em temperaturas de reação variando de 80° a 120° e tempos de reação entre 1,25 hora e 4 horas. A purificação pode ser reali- zada por técnicas convencionais. Tabela 1:

EX. Estrutura [M + H]+ 37 HO cvO-V-ò' 364 38 F °H Ί ΐ ^^ XJ 388 39 Cl °H /=Kzzn-N^ F 438 40 Cl °Η 404 41 OH 374 42 OH 360 43 OH ^x N^M^W, f tvoX^· 361 44 HO N-N S^^^ 362 45 HO H3C 388 46 c, ?H s ? 438 47 390 48 Fp H0\ F I N-N S·^/2^ 438 49 H0\ F P-X N-N \ S^/^f iry^s^xj 438 50 HO •-H^ty 362 51 CH3 °H / 3 O N__ 352 52 1 H0 F 452 53 OH 438 54 OH An Ί F •t^^-iy 374 55 OH H JL o Ί 310

Exemplos de 56 a 57:

Separação por HPLC preparativa de quiral de 100 mg de rac-5 (2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(tetra-hidro-furan-2-il)-pirazolo-[1,5- a]pirimidin-7-ol (Exemplo 37) em seus enantiômeros por HPLC de quiral u sando uma coluna CHIRALPAK AS (20 μΐη, 5 χ 50 cm; solvente: η hexano/EtOH 3:2; fluxo: 80 ml min"1; detecção UV em 210 nm) proporciona: Exemplo 56:

(+)-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(tetra-hidro-furan-2-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

Pó (42 mg); [a]36522 = +106°, c = 0,1 (MeOH) , HPLC de quiral: tR = 4,27 min, ee > 99,9% (condições analíticas: CHIRALPAK AS 10 μm (0,46 χ 25 cm); solvente:n-hexano/EtOH 3:7; fluxo: 1 ml min"1; detecção: UV 210 nm). [M + Hf 364 Exemplo 57:

(-)-5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(tetra-hidro-furan-2-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol

Pó (46 mg); [Ctf3522 = -102,5°, c = 0,1 (MeOH), HPLC de quiral: tR = 8,69 min, ee > 99,5% (condições analíticas: CHIRALPAK AS 10 μνη (0,46 χ 25 cm); solvente: n-hexano/EtOH 3:7; fluxo: 1 ml min"1; detecção: UV 210 nm). [M + Hf 364 Exemplo 58: 5-(2-Bromo-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ol

40,5 mg de K2CCh são adicionados a uma suspensão agitada de 100 mg de 5-(clorometil)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol e 95,6 mg de 2-bromotiofenol em 2 ml de DMF. A mistura de reação obtida é agitada du- rante a noite, 30 ml de H2O são adicionados e um precipitado obtido é cole- tado por filtração e secado. O composto do título é obtido. [M + Hf 350 Exemplo 59: 2-Furan-2-il-5-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7- ol

55,4 mg de K2CO3 anídrico finamente triturado são adicionados a uma solução de 20 mg de 5-clorometil-2-furan-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-ol (Intermediário G) e 9 mg de piridina-4-tiol em 300 μΙ de DMF seca. A mistura de reação obtida é aquecida em 100° durante 2 horas e 1,5 ml de ácido acético glacial é adicionado. A mistura de reação obtida é colocada de lado durante 15 minutos. O solvente é evaporado, 5 ml de H2O são adicio- nados ao resíduo obtido e um precipitado obtido é coletado por filtração, lavado com Et2O e secado. O composto do título é obtido. [M + Hf 325 Exemplo 60: 2-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-7,8,9,10-tetra-hidro-pirimido[1,2-b]indazol-4- ol

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 36 me- diante o uso dos materiais de partida apropriados (Intermediário Η). [M + H]+ 348

Exemplo 61: 5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-1 H,3H-2-tia-4,7a,8-triaza- ciclopenta[a]inden-7-ol

Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 36 me- diante o uso dos materiais de partida apropriados (Intermediário I). [M + H]+ 352

Preparação dos Intermediários:

Intermediário A: éster metílico de ácido 4-(2,3-diflúor-fenilsulfanil)-3-oxo- butírico

308 mg de Na sólido são adicionados em porções a 20 ml de MeOH anídrico sob uma atmosfera inerte de argônio em RT. Assim que todo o Na for dissolvido, a mistura de reação obtida é esfriada para O0 e tratada com 2,22 g de 4-cloroacetoacetato e 1,96 g de 2,3-diflúor-benzenotiol (In- termediário Β). A mistura de reação obtida é aquecida para a RT e agitada durante a noite. O solvente é evaporado, o resíduo obtido é dissolvido em EtOAc e lavado com solução saturada de NH4CI. A parte orgânica obtida é secada, filtrada e concentrada. Purificação do resíduo bruto por cromatogra- fia cintilante eluindo com iso-hexanos:EtOAc (3:1) pode ser realizada. O composto do título é obtido. Intermediário B: 2,3-Diflúor-benzenotio! Etapa 1: Éster 0-(2,3-diflúor-fenil) de ácido dimetil-tiocarbâmico

Uma solução de 8,39 g de 2,3-difluorofenol em 100 ml de DMF anídrica é tratada com 14,45 g de DABCO e 12 g de cloreto de dimetiltiocar- bomila sob uma atmosfera inerte de argônio. A mistura de reação obtida é aquecida em 35° durante 30 minutos e a 75° durante 4 horas. A mistura de reação obtida é esfriada para a RT, diluída com 200 ml de H2O e agitada em RT durante 48 horas. Um precipitado obtido é coletado por filtração, lavado com H2O e secado. O composto do título é obtido. Etapa 2: éster S-(2,3-diflúor-fenil) de ácido dimetil-tiocarbâmico

5,55 g de éster 0-(2,3-diflúor-fenil) de ácido dimetil- tiocarbâmico, 20 ml de dowtherm® A (mistura eutética de 25,6% de difenil + 73,5% de oxido de difenila) e 70 mg de K2CO3 são misturados e aquecidos a 250° durante 3,5 horas. Após o esfriamento para a RT, a mistura de reação obtida é purificada por cromatografia cintilante em sílica eluindo inicialmente com iso-hexanos para remover o dowtherm® depois aumentar o gradiente para iso-hexanos:EtOAc (3:1). As frações apropriadas são combinadas, concentradas e secadas. O composto do título é obtido. Etapa 3: 2,3-Diflúor-benzenotiol

620 mg de Na sólido são adicionados em partes a 90 ml de Me- OH anídrico sob uma atmosfera inerte de argônio para fornecer uma solu- ção de NaOMe. A solução obtida é tratada com 3,8 g de éster S-(2,3-diflúor- fenil) de ácido dimetil-tiocarbâmico em 9 ml de MeOH e a mistura de reação obtida é aquecida em refluxo durante 3 horas. Após esfriamento para a RT a mistura de reação obtida é agitada durante a noite durante 16 horas, o sol- vente é evaporado e o resíduo obtido é diluído com Et2O e lavado 2x com HCI a 2M. A parte orgânica obtida é secada, filtrada e concentrada. O com- posto do título é obtido. Intermediário C: N-(2,3-Dicloro-fenil)-1H-pirazol-3,5-diamina

Este composto é preparado analogamente em 2 etapas aos procedimentos descritos em A.D. Grabenko, P.S. Pel'kis, L.N. Kulaeva, Zh. Obshchei. Khim. 1962, 32, 2248 e A.D. Grabenko, L.N. Kulaeva, P.S. Pel'kis, Khim. Geterosikl. Soedin. 1967, 713, a partir de 2,3- diclorofenilisotiocianato comercialmente disponível.

Intermediário D1: 5-(2,6-Dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina Etapa 1: 3-(2,6-Dicloro-fenil)-3-oxo-propionitrila

Uma solução de 773 mg de cianoacetato seco em 50 ml de THF seco é esfriada em um banho de gelo seco/acetona e 11,3 ml de uma solu- ção de BuLi a 1,6 M em hexanos são adicionados em uma tal taxa que a temperatura interna permanece abaixo de -20°. Uma solução de 0,66 ml de cloreto de 2,6-diclorobenzoíla em 1,5 ml de THF seco é adicionada em -50°. A suspensão obtida é aquecida para a RT e agitada durante mais 1,5 hora antes da extinção com 10 ml de HCI a 2M. O solvente é evaporado e o resí- duo de evaporação obtido é lavado 3x com 10 ml de TBME. Os extratos or- gânicos combinados são lavados com HCI a 2M, H2O, NaHCO3 saturado e salmoura, secados e concentrados. Purificação do resíduo bruto por croma- tografia cintilante em sílica eluindo com hexanos/TBME (60% a 80% de TB- ME) pode ser realizada. O composto do título é obtido. Etapa 2: 5-(2,6-Dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina

Uma solução de 308 mg de 3-(2,6-diclorofenil)-3-oxo- propionitrila e 0,71 ml de hidrato de hidrazina em 6 ml de EtOH é submetida a refluxo durante 6 dias. Após o esfriamento para a RT, o solvente é evapo- rado. Outra purificação do resíduo bruto por cromatografia cintilante em síli- ca eluindo com MeOH/DCM (0 a 5% MeOH) pode ser realizada. O composto do título é obtido.

Intermediários de D2 a D6: Estes compostos a saber,

D2: 5-(3-Cloro-fenil)-2H-pirazol-3-i!amina

D3: 5-(3-Metil-furan-2-il)-2H-pirazol-3-ilamina

D4: 5-Furan-3-il-2H-pirazol-3-ilamina

D5: 5-(5-Bromo-furan-2-il)-2H-pirazol-3-ilamina

D6: 5-(2-Metil-furan-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina

são preparados analogamente ao Intermediário D1 mediante o uso dos ma- teriais de partida apropriados.

Intermediário E1: rac-5-(1-Metóxi-etil)-2H-pirazol-3-ilamina Etapa 1: rac-4-Metóxi-3-oxo-pentanonitrila

Uma solução de 16,91 ml de diisopropilamina seco em 180 ml de THF anídrico é esfriada para -20° (banho de gelo seco/acetona). 71 ml de uma solução de BuLi a 1,6 M em hexanos são adicionados dentro de 10 minutos mantendo a temperatura de reação entre -25° e -20°. A agitação continuou durante mais 30 minutos a -20° e a solução é esfriada para -60° e 5,46 ml de ACN seco são adicionados. Uma suspensão fina do sal de Li se forma e a agitação continua durante 30 minutos em -60°. Uma solução de 6,19 g de 2-metóxi propionato de metil a racêmico em 12 ml de THF é adi- cionada. Após 1 hora a -60° o banho de esfriamento é removido e a mistura de reação obtida é deixada alcançar -10°. A mistura de reação obtida é res- friada buscamente com 20 ml de H2O e ajustada para pH 2-3 com 22 ml de HCI conc. 50 ml de éter terc.-butil metílico são adicionados e a camada or- gânica é lavada 2x com H2O e 1x com salmoura, secada, filtrada e concen- trada. A purificação do resíduo bruto pode ser realizada. O composto do títu- lo é obtido.

Etapa 2: rac-3-Amino-5-(1-metoxietil)-2H-pirazol

2,17 ml de hidrato de hidrazina são adicionados a uma solução de 3,74 g de rac-4-metóxi-3-oxo-pentanonitrila em 75 ml de EtOH. A mistura de reação obtida é submetida a refluxo durante 17 horas e o solvente é eva- porado. A purificação do resíduo bruto por cromatografia cintilante em sílica eluindo com TBME/MeOH (0% a 10% de MeOH) proporciona o composto do título.

Intermediários de E2 a E7: Estes compostos a saber, E2: 5-Ciclopentil-2H-pirazol-3-ilamina E3: 5-(2,5-Dimetil-furan-3-il)-2H-pirazol-3-ilamina E4: 5-Ciclohexilmetil-2H-pirazol-3-ilamina E5: 5-Trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamina E6:5-(2,3-Dicloro-benzil)-2H-pirazol-3-ilamina E7: 5-(Tetra-hidro-furan-2-il)-2H-pirazol-3-ilamina

são preparados analogamente ao Intermediário E1 mediante o uso dos ma- teriais de partida apropriados.

Intermediário F1: 3-Amino-5-(2-trifluorometilfenil)-2H-pirazol Etapa 1: 3-Oxo-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionitrila

Uma solução de 5,27 ml de diisopropilamina seca em 100 ml de THF anídrico é esfriada para -20° (banho de gelo seco/acetona) e 22 ml de uma 1,6 M solução de BuLi em hexanos são adicionados mantendo a tem- peratura de reação entre -25° e -20°. A agitação continua durante mais 10 minutos em -20°, a mistura de reação obtida é esfriada para -60° e 1,70 ml de ACN seco é adicionado. A agitação continua durante 20 minutos a -60° e uma solução de 2,4 ml de cloreto de 2-trifluorometilbenzoíla em 4,8 ml de THF é adicionada com agitação contínua durante mais 3 horas a -60°. A mistura de reação obtida é extinta com 50 ml de H2O e o solvente é evapo- rado. O resíduo aquoso obtido é extraído 3x com 25 ml de éter terc.-butil metílico e ajustado para pH 3 mediante a adição de 1,2 ml de 50% de H2SO4 em 10°. Um precipitado formado é coletado por filtração, lavado com H2O e secado. O composto do título é obtido. Etapa 2: 3-Amino-5-(2-trifluorometilfenil)-2H-pirazol

2,47 ml de hidrato de hidrazina são adicionados a uma solução de 2,14 g de 3-oxo-3-(2-trifluorometil-fenil)-propionitrila em 20 ml de EtOH. A mistura de reação obtida é aquecida em refluxo durante 20 horas e o sol- vente é evaporado. A purificação do resíduo bruto por cromatografia cintilan- te em sílica eluindo com TBME/MeOH (0% a 8% de MeOH) pode ser reali- zada. O composto do título é obtido. Intermediários de F2 a F4: Estes compostos a saber, F2: 5-lsoxazol-5-il-2H-pirazol-3-ilamina

F3: 5-(3,5-Dicloro-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina F4: 5-(3-Trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina

são preparados analogamente ao Intermediário F1 mediante o uso dos ma- teriais de partida apropriados. Intermediário G: 5-Clorometil-2-furan-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol

Uma suspensão de 500 mg de 3-amino-5-(2-furil)pirazol e 0,47 ml de éster etílico de ácido 4-cloro-3-oxo-butírico em 2,5 ml de AcOH glacial é aquecida em 80° durante 3 horas. A mistura de reação obtida é esfriada para a RT, a mistura é diluída com EtOAc e um precipitado é coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado. O composto do título é obtido. Intermediário H: 4,5,6,7-Tetra-hidro-2H-indazol-3-ilamina

Este composto é preparado de acordo com S. Plescia et al., J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 261.

Intermediário I: 2,6-Di-hidro-4H-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilamina Uma solução de 993 mg de 4-ciano-3-tetra-hidrotiofenona e 0,58

ml de hidrato de hidrazina em 20 ml de EtOH é submetida a refluxo durante 4,5 horas. O solvente é evaporado e um resíduo bruto obtido pode ser puri- ficado por cromatografia cintilante em sílica eluindo com TBME/MeOH (0% a 20% de MeOH) seguido por cristalização de Et2Ü proporciona o composto do título.

Claims (15)

1. Uso de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 39</formula> em que Ri, R2 e R3 independentemente são hidrogênio, (Ci.8) alquila, halo (Ci.8) al- quila, (C3.8) cicloalquila, (C3.8) cicloalquil (Ci_8) alquila, (C1-4) alcóxi, (C1.4) al- cóxi (Ci.8) alquila, (Ci.8) alquil (Cm) alcóxi, ciano, (C1-J3) alquiltio, (C6.18) arila não-substituída ou substituída, (Cm) alquil (C6--I8) arila não-substituída ou substituída, (C6-I8) aril (C1^1) alquila não-substituída ou substituída, heteroci- clila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um de Ri ou R2 é oxo e o outro é hidrogênio, e R3 é como definido acima, ou Ri e R2 juntos formam um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros não-substituído ou substituído, cujo sistema de anel opcionalmen- te contém pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O, S e/ou é opcio- nalmente anelado com um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros, e R3 é como definido acima, R4 é (C6-i8) arila não-substituída ou (C6--I8) arila uma ou mais vezes substitu- ída por halogênio, halo (Ci.6) alquila, halo (Ci_6) alcóxi, ciano, fenila, hetero- ciclila tendo 5 a 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S; ou heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 mem- bros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste como um produto farmacêutico.

2. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindi- cação 1, em que Ri, R2 e R3 independentemente são hidrogênio, (C-m) alquila, halo (C1-4) al- quila, (C3.6) cicloalquila, (C3.6) cicloalquil (C^4) alquila, (Ci.2) alcóxi, (Ci_2) al- cóxi (C-m) alquila, (Cm) alquil (C1.2) alcóxi, ciano, (Cm) alquiltio, fenila não- substituída ou substituída, fenil (Cm) alquila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um de R1 ou R2 é oxo e o outro é hidrogênio, e R3 é como definido acima, ou Ri e R2 juntos formam um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 ou 6 membros, cujo sistema de anel opcionalmente contém um heteroátomo se- lecionado de N1 O, S e/ou é opcionalmente anelado com fenila não- substituída ou substituída, e R3 é como definido acima, R4 é fenila não-substituída ou fenila uma ou mais vezes substituída por ha- logênio, halo (Cm) alquila, halo (Cm) alcóxi, ciano, fenila; ou heterociclila tendo 5 a 6 membros do anel e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, S.

3. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindi- cação 1 ou 2, em que Ri é hidrogênio, metila, etila, i-propila, terc-butila, trifluorometila, metóxi, 1- fenilpropila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexilmetila, metoximetila, 1- metoxietila, ciano, metiltio, fenila não-substituída; fenila uma ou 2 vezes substituída por metila, trifluorometila, metóxi, cloro, flúor ou aminossulfonila; benzila, benzila 2 vezes substituída por cloro; piridinila não-substituída ou substituída, tienila, furanila, tetra-hidrofuranila, isoxazolila, R2 é hidrogênio, metiltio, ciano, fenila, benzila, ou Ri é oxo e R2 e R3 são hidrogênio, ou Ri e R2 juntos formam um anel 6 aromático, um anel 6 alicíclico anelado com fenila substituída por metóxi ou um anel 5 alicíclico tendo S como um heteroátomo, R3 é hidrogênio, R4 é fenila não-substituída, fenila 1 ou duas vezes substituída por cloro, flú- or, bromo; ou piridinila não-substituída.

4. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações de 1 a 3 em combinação com pelo menos uma segunda subs- tância de fármacos.

5. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 na fabricação de um fármaco para o trata- mento de uma condição ou doença mediada pelo receptor de CXCR2.

6. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindi- cação 5, em que a condição ou doença mediada pelo receptor de CXCR2 é uma condição ou doença inflamatória ou alérgica, particularmente uma do- ença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

7. Método para a prevenção ou tratamento de uma condição ou doença mediada pelo receptor de CXCR2 compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 em um indivíduo com necessidade de tal tratamento.

8. Método de acordo com a reivindicação 7 em que a condição ou doença é uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente um do- ença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

9. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 41</formula> em que R1, R2 e R3 independentemente são hidrogênio, (C1^) alquila, halo (Ci-a) al- quila, (C3-8) cicloalquila, (C3-8) cicloalquil (Ci.8) alquila, (C^4) alcóxi, (C1-4) al- cóxi (C-i-s) alquila, (Ci-8) alquil (C-m) alcóxi, ciano, (Cv8) alquiltio, (C6-ib) arila não-substituída ou substituída, (C1^) alquil (C6-Ie) arila não-substituída ou substituída, (Ce-18) aril (Ci^) alquila não-substituída ou substituída, heteroci- clila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um de Ri ou R2 é oxo e o outro é hidrogênio, e R3 é como definido acima, ou R1 e R2 juntos formam um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros não-substituído ou substituído, cujo sistema de anel opcionalmen- te contém pelo menos 1 heteroátomo selecionado de N, O, S e/ou é opcio- nalmente anelado com um sistema de anel alicíclico ou aromático de 5 a 8 membros, e R3 é como definido acima, R4 é (Ce-18) arila não-substituída ou (C6-Ie) arila uma ou mais vezes substitu- ciclila tendo 5 a 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S; ou heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 mem- bros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, com a condição de que - um composto de fórmula (I) em que Ri é metila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é fenila, f - um composto de fórmula (I) em que Ri é metila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é 4-cloro-fenila, - um composto de fórmula (I) em que R1 é 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-tien-2- ila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é fenila, e - um composto de fórmula (I) em que Ri é 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-tien-2- ila, R2 e R3 são hidrogênio e R4 é 4-cloro-fenila, são excluídos.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9 selecionado do grupo consistindo em -5-(3-Cloro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(3,4-Dicloro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2-Bromo-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2-Fluoro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(3-Fluoro-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(3,4-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-benzil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-t-butil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(1-fenil-propil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-ciclopropil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-isopropil^irazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2-metil)-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-^ -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metoximetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-DifIúor-fenilsulfanilmetil)-2-metil-3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-metilsulfanil-3-ciano-pirazolo[1,5-a] pirimi- din-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-benzil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-cloro-4-aminossulfonil)-fenil-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-cloro-fenil)-3-metilsulfanil-pirazolo [1,5- a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-3-metilsulfanil- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-fenil-pirazolo [1,5- a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-piridin-2-it-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-piridin-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-tiofen-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-füran-2-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-^ -2-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirimido[1,2-b]indazol-4-ol -8-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-3-metóxi-5,6-dihidro-7,10a,11-triaza- benzo[a]fluoren-10-ol -2-(5-terc-Butil-2-metil-furan-3-il)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfabilmetil)-pirazolo [1,5- a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(tetrahidro-furan-2-il)-pirazolo[1,5-a] piri- midin-7-ol -5-(2,3-DifIúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-fluoro-fenil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol -2-(2,6-Dicloro-fenil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin- .7-ol -2-(3-Cloro-fenil)-5-(2,3-diflúor-fenilsu]fanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-3-metil-furan-2-il)- pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-furan-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-isoxazol-5-il^irazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -2-Ciclopentil-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-o -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2,5-dimetil-furan-3-il)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol -2-(3,5-Dicloro-fenil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-ol -2-Ciclo-hexilmetil-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazoloE1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(1-metóxi-etil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-^ -2-(2,3-Dicloro-benzil)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 7-ol -2-(5-Bromo-furan-2-il)-5-(2,3-diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-2-(2-metil-furan-3-il)-pirazolo [1,5-a]pirimidin 7-ol e -5-(2,3-Diflúor-fenilsulfanilmetil)-pirazolo[1,5-a]pirimidine-2,7-diol.

11. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9 ou10 para uso como um produto farmacêutico.

12. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9 ou10 na fabricação de um fármaco para o tratamento de uma condição ou do- ença mediada pelo receptor de CXCR2.

13. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9 ou10, em que a condição ou doença mediada pelo receptor de CXCR2 é uma condição ou doença inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.

14. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicaçãos 9 ou 10 juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 juntamente com uma segunda substância farmaceuticamente ativa.