JP2010510291A - CXCR2アンタゴニストとしての5−スルファニルメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール - Google Patents
CXCR2アンタゴニストとしての5−スルファニルメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010510291A JP2010510291A JP2009537636A JP2009537636A JP2010510291A JP 2010510291 A JP2010510291 A JP 2010510291A JP 2009537636 A JP2009537636 A JP 2009537636A JP 2009537636 A JP2009537636 A JP 2009537636A JP 2010510291 A JP2010510291 A JP 2010510291A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrazolo
- phenylsulfanylmethyl
- difluoro
- pyrimidin
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c(c(*)n[n]12)c1nc(CS*)c(*)c2O Chemical compound *c(c(*)n[n]12)c1nc(CS*)c(*)c2O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ピラゾロピリミジン類、例えば式(I)の化合物、およびその使用に関する。
一つの態様において、本発明は、医薬としての、式(I):
[式中、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、(C1−8)アルキル、ハロ(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルキル(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−8)アルキル、(C1−8)アルキル(C1−4)アルコキシ、シアノ、(C1−8)アルキルチオ、非置換または置換(C6−18)アリール、非置換または置換(C1−4)アルキル(C6−18)アリール、非置換または置換(C6−18)アリール(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R1およびR2の一方がオキソであり、他方が水素であり、R3が上で定義した通りであるか、あるいは
R1およびR2が、一体となって、非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、R3は上で定義した通りであり、
R4は、非置換(C6−18)アリールであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、シアノ、フェニル、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(C6−18)アリールであるか;または、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R1、R2およびR3は、独立して、水素、(C1−8)アルキル、ハロ(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルキル(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−8)アルキル、(C1−8)アルキル(C1−4)アルコキシ、シアノ、(C1−8)アルキルチオ、非置換または置換(C6−18)アリール、非置換または置換(C1−4)アルキル(C6−18)アリール、非置換または置換(C6−18)アリール(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R1およびR2の一方がオキソであり、他方が水素であり、R3が上で定義した通りであるか、あるいは
R1およびR2が、一体となって、非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、R3は上で定義した通りであり、
R4は、非置換(C6−18)アリールであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、シアノ、フェニル、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(C6−18)アリールであるか;または、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、
R1、R2およびR3が、独立して、水素、(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−4)アルキル、(C1−2)アルコキシ、(C1−2)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル(C1−2)アルコキシ、シアノ、(C1−4)アルキルチオ、非置換または置換フェニル、非置換または置換フェニル(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
R1およびR2の一方がオキソであり、他方が水素であり、R3が上で定義した通りであるか、あるいは、
R1およびR2が、一体となって、5または6員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により非置換または置換フェニルと共に環形成し、R3が上で定義した通りであり、
R4が、非置換フェニルであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、シアノ、フェニルによって一置換または多置換されているフェニルであるか;または、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである、
上で定義した式(I)の化合物を提供する。
R1、R2およびR3が、独立して、水素、(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−4)アルキル、(C1−2)アルコキシ、(C1−2)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル(C1−2)アルコキシ、シアノ、(C1−4)アルキルチオ、非置換または置換フェニル、非置換または置換フェニル(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
R1およびR2の一方がオキソであり、他方が水素であり、R3が上で定義した通りであるか、あるいは、
R1およびR2が、一体となって、5または6員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により非置換または置換フェニルと共に環形成し、R3が上で定義した通りであり、
R4が、非置換フェニルであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、シアノ、フェニルによって一置換または多置換されているフェニルであるか;または、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである、
上で定義した式(I)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、
R1が、水素、メチル、エチル、i−プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、1−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、1−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル;メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル;ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル;非置換または置換ピリジニル、例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル;フラニル、例えばフラン−2−イル(例えば3−メチルフラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル)、またはフラン−3−イル(例えば2−メチルフラン−3−イル、2,5−ジメチルフラン−3−イル、2−メチル−5−tert−ブチル−フラン−3−イル);テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−2−イル;チエニル、例えばチエン−2−イル;イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−5−イルであり、
R2が、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、
R1が、オキソであり、R2およびR3が水素であるか、あるいは、
R1およびR2が、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてSを有する脂環式5員環と環形成している、芳香族性6員環、脂環式6員環を形成し、
R3が水素であり、
R4が、非置換フェニル;クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル;または非置換ピリジニルである、
上で定義した式(I)の化合物を提供する。
R1が、水素、メチル、エチル、i−プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、1−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、1−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル;メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル;ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル;非置換または置換ピリジニル、例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル;フラニル、例えばフラン−2−イル(例えば3−メチルフラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル)、またはフラン−3−イル(例えば2−メチルフラン−3−イル、2,5−ジメチルフラン−3−イル、2−メチル−5−tert−ブチル−フラン−3−イル);テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−2−イル;チエニル、例えばチエン−2−イル;イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−5−イルであり、
R2が、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、
R1が、オキソであり、R2およびR3が水素であるか、あるいは、
R1およびR2が、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてSを有する脂環式5員環と環形成している、芳香族性6員環、脂環式6員環を形成し、
R3が水素であり、
R4が、非置換フェニル;クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル;または非置換ピリジニルである、
上で定義した式(I)の化合物を提供する。
式(I)の化合物において、R1は、好ましくは、水素、メチル、エチル、i−プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、1−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、1−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル;メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル;ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル;非置換または置換ピリジニル、例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル;フラニル、例えばフラン−2−イル、例えば3−メチルフラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、またはフラン−3−イル、例えば2−メチルフラン−3−イル、2,5−ジメチルフラン−3−イル、2−メチル−5−tert−ブチル−フラン−3−イル;テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−2−イル;チエニル、例えばチエン−2−イル;イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−5−イルである。
式(I)の化合物において、R2は、好ましくは、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルである。
式(I)の化合物において、R3は、好ましくは水素である。
式(I)の化合物において、R4は、好ましくは、非置換フェニル;クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル;または非置換ピリジニルであり、より好ましくは、フルオロによって一置換または二置換されているフェニルである。
式(I)の化合物において、R3は、好ましくは水素である。
式(I)の化合物において、R4は、好ましくは、非置換フェニル;クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル;または非置換ピリジニルであり、より好ましくは、フルオロによって一置換または二置換されているフェニルである。
式(I)の化合物において、R1は、好ましくはオキソであり、R2およびR3は、水素である。
式(I)の化合物において、好ましくは、R1およびR2は、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてSを有する脂環式5員環と環形成している、芳香族性6員環、脂環式6員環を形成する。
式(I)の化合物において、好ましくは、R1およびR2は、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてSを有する脂環式5員環と環形成している、芳香族性6員環、脂環式6員環を形成する。
式(I)の化合物において、それぞれ定義された置換基は、好ましい置換基であって、例えば互いに独立して定義される置換基である。
別の態様において、本発明は、式(I):
[式中、
R1、R2およびR3は、独立して、水素、(C1−8)アルキル、ハロ(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルキル(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−8)アルキル、(C1−8)アルキル(C1−4)アルコキシ、シアノ、(C1−8)アルキルチオ、非置換または置換(C6−18)アリール、非置換または置換(C1−4)アルキル(C6−18)アリール、非置換または置換(C6−18)アリール(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R1およびR2の一方はオキソであり、他方は水素であり、R3は上で定義した通りであるか、あるいは
R1およびR2は、一体となって、非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成しており、R3は上で定義した通りであり、
R4は、非置換(C6−18)アリールであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、シアノ、フェニル、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(C6−18)アリールであるか;または、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。ただし、
R1がメチルであり、R2およびR3が水素であり、R4がフェニルである式(I)の化合物、
R1がメチルであり、R2およびR3が水素であり、R4が4−クロロ−フェニルである式(I)の化合物、
R1が3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−チエン−2−イルであり、R2およびR3が水素であり、R4がフェニルである式(I)の化合物、
R1が3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−チエン−2−イルであり、R2およびR3が水素であり、R4が4−クロロ−フェニルである式(I)の化合物
は除外される。
R1、R2およびR3は、独立して、水素、(C1−8)アルキル、ハロ(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルキル(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−8)アルキル、(C1−8)アルキル(C1−4)アルコキシ、シアノ、(C1−8)アルキルチオ、非置換または置換(C6−18)アリール、非置換または置換(C1−4)アルキル(C6−18)アリール、非置換または置換(C6−18)アリール(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R1およびR2の一方はオキソであり、他方は水素であり、R3は上で定義した通りであるか、あるいは
R1およびR2は、一体となって、非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成しており、R3は上で定義した通りであり、
R4は、非置換(C6−18)アリールであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、シアノ、フェニル、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(C6−18)アリールであるか;または、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。ただし、
R1がメチルであり、R2およびR3が水素であり、R4がフェニルである式(I)の化合物、
R1がメチルであり、R2およびR3が水素であり、R4が4−クロロ−フェニルである式(I)の化合物、
R1が3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−チエン−2−イルであり、R2およびR3が水素であり、R4がフェニルである式(I)の化合物、
R1が3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−チエン−2−イルであり、R2およびR3が水素であり、R4が4−クロロ−フェニルである式(I)の化合物
は除外される。
本明細書で別に定義されなければ、
アルキルは、直鎖または分枝鎖の(C1−8)アルキルを含み、例えば(C1−6)アルキルまたは(C1−4)アルキル、例えば(C1−2)アルキルであり、これらは非置換または置換アルキルを含み、例えば有機化学で慣用の基、例えばハロゲン、OH、NH2またはハロ(C1−6)アルキルによって置換されているアルキルである。
ハロアルキルは、ハロ(C1−8)アルキルを含み、例えばハロ(C1−4)アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
シクロアルキルは、(C3−8)シクロアルキルを含み、例えば(C3−6)シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含み、例えばフルオロ、クロロ、ブロモであり、好ましくはフルオロまたはクロロである。
アルコキシは、(C1−4)アルコキシを含み、例えば(C1−2)アルコキシ、例えばメトキシである。
アルキルチオは、(C1−8)アルキルチオを含み、例えば(C1−4)アルキルチオ、例えばメチルチオである。
アリールは、(C6−18)アリール(例えばフェニル)、および、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルと環形成している(C6−18)アリール(例えばフェニル)を含む。
ヘテロシクリルは、5または6個の環員を有し、かつN、O、S(好ましくはN、O)から選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、例えば脂環式および芳香族性ヘテロシクリル、例えば6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばピリジニル、例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル;フラニル、例えばフラン−2−イル、例えば3−メチルフラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、またはフラン−3−イル、例えば2−メチルフラン−3−イル、2,5−ジメチルフラン−3−イル、2−メチル−5−tert−ブチル−フラン−3−イル;テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−2−イル;チエニル、例えばチエン−2−イル;イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−5−イルである。
非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系は、(C5−6)環系を含み、例えばシクロヘキシルまたはフェニルであり、所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、例えば非置換または置換フェニルと環形成する。
アルキルは、直鎖または分枝鎖の(C1−8)アルキルを含み、例えば(C1−6)アルキルまたは(C1−4)アルキル、例えば(C1−2)アルキルであり、これらは非置換または置換アルキルを含み、例えば有機化学で慣用の基、例えばハロゲン、OH、NH2またはハロ(C1−6)アルキルによって置換されているアルキルである。
ハロアルキルは、ハロ(C1−8)アルキルを含み、例えばハロ(C1−4)アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
シクロアルキルは、(C3−8)シクロアルキルを含み、例えば(C3−6)シクロアルキル、例えばシクロプロピルである。
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含み、例えばフルオロ、クロロ、ブロモであり、好ましくはフルオロまたはクロロである。
アルコキシは、(C1−4)アルコキシを含み、例えば(C1−2)アルコキシ、例えばメトキシである。
アルキルチオは、(C1−8)アルキルチオを含み、例えば(C1−4)アルキルチオ、例えばメチルチオである。
アリールは、(C6−18)アリール(例えばフェニル)、および、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルと環形成している(C6−18)アリール(例えばフェニル)を含む。
ヘテロシクリルは、5または6個の環員を有し、かつN、O、S(好ましくはN、O)から選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、例えば脂環式および芳香族性ヘテロシクリル、例えば6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばピリジニル、例えばピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル;フラニル、例えばフラン−2−イル、例えば3−メチルフラン−2−イル、5−ブロモフラン−2−イル、またはフラン−3−イル、例えば2−メチルフラン−3−イル、2,5−ジメチルフラン−3−イル、2−メチル−5−tert−ブチル−フラン−3−イル;テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−2−イル;チエニル、例えばチエン−2−イル;イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−5−イルである。
非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系は、(C5−6)環系を含み、例えばシクロヘキシルまたはフェニルであり、所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、例えば非置換または置換フェニルと環形成する。
式(I)の化合物は、好ましくは、
5−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ベンジル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−t−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(1−フェニル−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−メチル)−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチルスルファニル−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ベンジル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−クロロ−4−アミノスルホニル)−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−3−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−チオフェン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フラン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−オール
8−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−メトキシ−5,6−ジヒドロ−7,10a,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−10−オール
2−(5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−イル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−メチル−フラン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−イソオキサゾール−5−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−シクロペンチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−シクロヘキシルメチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(1−メトキシ−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール、および
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2,7−ジオール
からなる群から選択される。
5−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ベンジル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−t−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(1−フェニル−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−メチル)−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチルスルファニル−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ベンジル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−クロロ−4−アミノスルホニル)−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−3−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−チオフェン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フラン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−オール
8−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−メトキシ−5,6−ジヒドロ−7,10a,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−10−オール
2−(5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−イル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−メチル−フラン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−イソオキサゾール−5−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−シクロペンチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−シクロヘキシルメチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(1−メトキシ−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール、および
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2,7−ジオール
からなる群から選択される。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物は、以下では、これに換えて本発明の化合物と記載される。
本発明の化合物は、異性体、例えば光学異性体、ジアステレオアイソマー、cis/trans異性体およびそれらの混合物の形態で存在してもよい。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてもよく、その結果エナンチオマーまたはジアステレオアイソマーおよびその混合物(例えばラセミ体)の形態で存在していてもよい。すべての不斉炭素原子での置換基は、(R)−、(S)−または(R,S)−配置で存在してもよく、好ましくは(R)−または(S)−配置で存在していてもよい。脂肪族の二重結合が本発明の化合物中に存在する場合は、cis/trans異性体が存在してもよい。異性体混合物は、例えば純粋な異性体を得るための慣用の方法に従って、例えばそれと類似の方法で、適切に分離され得る。本発明は、全ての異性体および全ての異性体混合物の形態の本発明の化合物を含む。
本明細書で記載された全ての化合物、例えば本発明の化合物は、例えば、慣用の方法またはここで特定された方法で、例えばそれと類似した方法で、適切に製造され得る。出発物質は、既知であるか、あるいは、慣用の方法で、例えばそれと類似した方法で、または本明細書で記載された方法で製造され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、
式(A):
[式中、R1、R2およびR3は、上で定義した通りである。]
の化合物を、式(B):
[式中、R4は、上で定義した通りである。]
の化合物と、適切な条件下で、例えばDMF中のK2CO3の存在下で反応させ、本発明の式(I)の化合物を得ること;あるいは
式(A'):
[式中、R1およびR2は、上で定義した通りである。]
の化合物を、式(B'):
[式中、R3およびR4は、上で定義した通りである。]
の化合物と、適切な条件下で、例えば酢酸中、70℃で、4時間反応させ、本発明の式(I)の化合物を得ることを含む方法を提供する。
式(A):
の化合物を、式(B):
の化合物と、適切な条件下で、例えばDMF中のK2CO3の存在下で反応させ、本発明の式(I)の化合物を得ること;あるいは
式(A'):
の化合物を、式(B'):
の化合物と、適切な条件下で、例えば酢酸中、70℃で、4時間反応させ、本発明の式(I)の化合物を得ることを含む方法を提供する。
このようにして得られた式(I)の化合物は、別の式(I)の化合物に変換されてもよく、あるいは、例えば、遊離形で得られた式(I)の化合物を、式(I)の化合物の塩に変換してもよく、またその逆を行ってもよい。
本発明の化合物は、医薬として有用である。
本発明に従って、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、置換基が上で定義した通りである式(I)の化合物の、医薬としての使用を提供する。
本発明に従って、医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、置換基が上で定義した通りである式(I)の化合物の、医薬としての使用を提供する。
本発明の化合物は、CXCR2受容体アンタゴニストとして作用し、それにより、慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関与する炎症性細胞(特に好中球、単球およびCD8+ T細胞)およびメディエーターの浸潤および活性化を阻害する。本発明の化合物は、従って、症状の緩解をもたらし、疾患の進行を遅延させる。
COPDを有する対象の気道は、主に好中球による炎症応答を示す。気道がタバコの煙に曝露されたとき、マクロファージ、CD8+ T細胞および上皮細胞が、活性化されて、炎症促進性メディエーター、酸化体、サイトカインおよび好中球走化性因子たるIL−8、GROα、ENA−78およびロイコトリエンを放出する。IL−8、GROαおよびENA−78は、好中球に対する選択的化学誘引物質である。ヒトの好中球において、IL−8は、類似の親和性を有する2種の別個の受容体CXCR1およびCXCR2と結合する。GROα、β、γ、NAP−2およびENA−78を含む密接に関連するケモカインは、CXCR2にのみ結合する。従って、好中球の動員阻害は、幾つかの肺疾患を処置するための認知された治療戦略である。IL−8、GROαおよびENA−78の、ケモカイン受容体CXCR2への結合のブロックは、重要な炎症細胞の浸潤および活性化を抑制し、それによって、その後の組織損傷、粘液分泌、気流閉塞および疾患の進行を抑制することによって、COPDを有する患者に有益な効果を提供し得る。
本発明の化合物のIL−8およびGROαケモカイン阻害性は、下記のアッセイで証明され得る。
受容体結合アッセイ
比活性2000Ci/mmolの、[125I] IL−8(ヒトの組換体)を、Amersham Pharmacia Biotechより取得する。全ての他の薬品は、分析等級である。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)中で発現されるヒトの組換体CXCR2受容体を、Euroscreenより購入する。チャイニーズハムスター卵巣細胞膜を、Euroscreenにより提供されるプロトコルに従って調製する。膜タンパク質濃度は、Bio-Radタンパク質アッセイを用いて決定される。96ウェル・マイクロプレート・フォーマット中で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載された方法に従って、アッセイを行う。それぞれの反応混合物は、1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaClおよび0.03% CHAPSを含む20mM Bis−Tris−プロパン(pH 8.0)中、0.05mg/mlのCXCR2膜タンパク質を含む。さらに、10μMと0.0005μMの間の最終濃度となるようにジメチルスルホキシド(DMSO)に予め溶解した(DMSO最終濃度 2%(v/v))対象の化合物を加える。0.02nM 125I−IL−8を添加することによって、結合を開始する。室温で2時間後、該プレートを、Brandell(商標) 96-well harvesterを用いて、1% ポリエチレンイミン+0.5% BSAでブロックしたガラスファイバー・フィルター(GF/c)で回収し、25mM NaCl、10mM TrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03% CHAPS(pH 7.4)で、3回洗浄する。該フィルターを50℃で終夜乾燥する。該プレートに裏面シールを付し、50μlの液体シンチレーション流体を加える。Packard Topcount(商標) シンチレーション計数機で計数を行う。
受容体結合アッセイ
比活性2000Ci/mmolの、[125I] IL−8(ヒトの組換体)を、Amersham Pharmacia Biotechより取得する。全ての他の薬品は、分析等級である。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)中で発現されるヒトの組換体CXCR2受容体を、Euroscreenより購入する。チャイニーズハムスター卵巣細胞膜を、Euroscreenにより提供されるプロトコルに従って調製する。膜タンパク質濃度は、Bio-Radタンパク質アッセイを用いて決定される。96ウェル・マイクロプレート・フォーマット中で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載された方法に従って、アッセイを行う。それぞれの反応混合物は、1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaClおよび0.03% CHAPSを含む20mM Bis−Tris−プロパン(pH 8.0)中、0.05mg/mlのCXCR2膜タンパク質を含む。さらに、10μMと0.0005μMの間の最終濃度となるようにジメチルスルホキシド(DMSO)に予め溶解した(DMSO最終濃度 2%(v/v))対象の化合物を加える。0.02nM 125I−IL−8を添加することによって、結合を開始する。室温で2時間後、該プレートを、Brandell(商標) 96-well harvesterを用いて、1% ポリエチレンイミン+0.5% BSAでブロックしたガラスファイバー・フィルター(GF/c)で回収し、25mM NaCl、10mM TrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03% CHAPS(pH 7.4)で、3回洗浄する。該フィルターを50℃で終夜乾燥する。該プレートに裏面シールを付し、50μlの液体シンチレーション流体を加える。Packard Topcount(商標) シンチレーション計数機で計数を行う。
SPA法を用いたヒトCXCR2受容体についての[ 35 S]−GTPγS結合アッセイ
[35S]−GTPγS (比活性1082Ci/mmol)およびコムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエン・シンチレーション近接ビーズは、Amersham Pharmacia Biotechより購入する。ヒトCXCR2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)膜は、Biosignal Packard Incより購入する。全ての他の薬品は分析等級である。白色の非結合表面96ウェル Optiplate (商標) マイクロプレートを、Packardより購入する。リコンビナントのヒトIL−8は、先に記載された通りに合成され、クローン化され、Escherichia coli中で発現される(Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199)。
[35S]−GTPγS (比活性1082Ci/mmol)およびコムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエン・シンチレーション近接ビーズは、Amersham Pharmacia Biotechより購入する。ヒトCXCR2受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1)膜は、Biosignal Packard Incより購入する。全ての他の薬品は分析等級である。白色の非結合表面96ウェル Optiplate (商標) マイクロプレートを、Packardより購入する。リコンビナントのヒトIL−8は、先に記載された通りに合成され、クローン化され、Escherichia coli中で発現される(Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199)。
デュプリケートで、96ウェル Optiplate (商標) マイクロプレート中、最終容積ウェル当たり250μlで、アッセイを行う。化合物をDMSO(0.5%最終濃度)で希釈し、ウェル当たり10mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA+100nM IL−8、50μM GDPおよび500pM [35S]GTPγSを含む、20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中でインキュベートする。SPAビーズ(最終濃度1mg/ウェル)を、アッセイ緩衝液:10mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTAを含む20mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中の膜(最終濃度10μg/ウェル)と、予め混合する。ビーズと膜の混合物をそれぞれのウェルに加え、プレートを密封し、室温で60分間インキュベートする。該プレートを遠心分離し、Packard TopCount (商標) シンチレーション計数機により、[35S dpm] 1分/ウェルプログラムで測定する。データは基底値を差引いた100nM IL−8に対する%応答値として表す。
走化性アッセイ
これらの化合物の in vitro 阻害性を、好中球走化性アッセイにおいて決定する。96ウェルプレート・フォーマット中で、以前に公表された方法(Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41)に従って、アッセイを行う。96ウェル走化性チャンバー5μmを、Neuro Probeより購入し、全ての細胞緩衝液をInvitrogen Paisley, UKより購入し、デキストラン−T500およびFicoll-Paque Plus (商標)密度勾配遠心分離媒体を、Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UKより購入する。カルセイン−AM色素を、Molecular Probesより購入する。好中球を以前に記載された通りに単離する(Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101)。クエン酸塩添加全血を、4%(w/v)のデキストラン−T500と混合し、氷上で30分間放置し、赤血球を除く。顆粒球(PMN)を、末梢血単核細胞から、15mlの細胞懸濁液を15ml Ficoll-Paque PLUS 密度勾配で層にすることによって分離し、250×gで25分間遠心分離する。遠心分離後、PMNペレットの全ての赤血球混入を、10mlの氷冷した内毒素を含まない滅菌水を用いて50秒間低浸透圧ショック溶血を行うことによって除去し、10mlの冷却2×リン酸緩衝食塩水で中和する。単離した好中球(1×107)を、総体積1mlで、蛍光色素カルセイン−AM(5μg)で標識し、37℃で30分間インキュベートする。標識された細胞を、フェノール・レッドを含まないRPMI+0.1%ウシ血清アルブミンで洗浄し、使用前に、細胞を計数し、最終濃度5×106細胞/mlに調節する。次いで標識された好中球を、DMSO(最終濃度0.1%)で希釈した試験化合物(0.001〜1000nM)と混合し、室温で10分間インキュベートする。化学誘引物質(29μl)を、96ウェル走化性チャンバーの底部チャンバーに、0.1〜5nMの間の濃度で入れる。ポリカーボネート・フィルター(5μm)を該プレートにかぶせ、細胞(25μl)を上部フィルターに負荷する。細胞を、加湿インキュベーター中、5% CO2で、37℃で90分間移動させる。インキュベーション終了後、移動した細胞を、マルチウェル蛍光プレートリーダー(Fluroskan II (商標), Labsystems)を用いて、励起485nm、放出538nmで定量する。化合物をそれぞれ4回、4種の異なるドナーを用いて試験する。ポジティブ・コントロール細胞、すなわち化合物で処理していない細胞を底部ウェルに加える。これらは細胞の走化性応答の最大値を表す。ネガティブ・コントロール細胞、すなわち化学誘引物質で刺激していない細胞を底部チャンバーに加える。ポジティブ・コントロールとネガティブ・コントロールの差違が、該細胞の走化性活性を表す。
これらの化合物の in vitro 阻害性を、好中球走化性アッセイにおいて決定する。96ウェルプレート・フォーマット中で、以前に公表された方法(Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41)に従って、アッセイを行う。96ウェル走化性チャンバー5μmを、Neuro Probeより購入し、全ての細胞緩衝液をInvitrogen Paisley, UKより購入し、デキストラン−T500およびFicoll-Paque Plus (商標)密度勾配遠心分離媒体を、Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UKより購入する。カルセイン−AM色素を、Molecular Probesより購入する。好中球を以前に記載された通りに単離する(Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101)。クエン酸塩添加全血を、4%(w/v)のデキストラン−T500と混合し、氷上で30分間放置し、赤血球を除く。顆粒球(PMN)を、末梢血単核細胞から、15mlの細胞懸濁液を15ml Ficoll-Paque PLUS 密度勾配で層にすることによって分離し、250×gで25分間遠心分離する。遠心分離後、PMNペレットの全ての赤血球混入を、10mlの氷冷した内毒素を含まない滅菌水を用いて50秒間低浸透圧ショック溶血を行うことによって除去し、10mlの冷却2×リン酸緩衝食塩水で中和する。単離した好中球(1×107)を、総体積1mlで、蛍光色素カルセイン−AM(5μg)で標識し、37℃で30分間インキュベートする。標識された細胞を、フェノール・レッドを含まないRPMI+0.1%ウシ血清アルブミンで洗浄し、使用前に、細胞を計数し、最終濃度5×106細胞/mlに調節する。次いで標識された好中球を、DMSO(最終濃度0.1%)で希釈した試験化合物(0.001〜1000nM)と混合し、室温で10分間インキュベートする。化学誘引物質(29μl)を、96ウェル走化性チャンバーの底部チャンバーに、0.1〜5nMの間の濃度で入れる。ポリカーボネート・フィルター(5μm)を該プレートにかぶせ、細胞(25μl)を上部フィルターに負荷する。細胞を、加湿インキュベーター中、5% CO2で、37℃で90分間移動させる。インキュベーション終了後、移動した細胞を、マルチウェル蛍光プレートリーダー(Fluroskan II (商標), Labsystems)を用いて、励起485nm、放出538nmで定量する。化合物をそれぞれ4回、4種の異なるドナーを用いて試験する。ポジティブ・コントロール細胞、すなわち化合物で処理していない細胞を底部ウェルに加える。これらは細胞の走化性応答の最大値を表す。ネガティブ・コントロール細胞、すなわち化学誘引物質で刺激していない細胞を底部チャンバーに加える。ポジティブ・コントロールとネガティブ・コントロールの差違が、該細胞の走化性活性を表す。
本明細書の実施例の化合物は、[35S]−GTPγS結合アッセイにおいて、一般的に、2μM未満のIC50値を有する。例えば、実施例32および7の化合物は、それぞれ1.9μMおよび561nMのIC50値を有する。
CXCR2の結合阻害に関して、本発明の化合物は、CXCR2が介在する状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に慢性閉塞性肺/気道/または肺疾患(COPD、COADまたはCOLD)(慢性気管支炎またはそれを伴う呼吸困難、気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重度の喘息を含む)の処置に有用である。
本発明の化合物は、さらに、種々の疾患、例えば癌、例えば卵巣癌、前立腺癌、黒色腫(転移性黒色腫を含む)、肺癌(例えば非小細胞肺癌)、腎細胞癌;腫瘍性血管新生、虚血/再灌流傷害、臓器移植後臓器機能障害、骨関節炎、骨髄線維症を伴う骨髄化生、腺筋症、接触性過敏症(皮膚)の処置、および創傷治癒に有用である。
本発明に従う処置は、対症療法または予防であってもよい。
慢性気管支炎またはCOPDの処置における予防的効果は、頻度または重症度の低減によって明らかにされ、症状の軽減をもたらし、疾患の進行を減退させ、肺機能を改善させる。さらに、他の対症療法(すなわち症状発作が起こったときにそれを軽減するまたは阻止するためのまたはそれらを意図した治療)、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を低減させることによって、明らかにされる。
慢性気管支炎またはCOPDの処置における予防的効果は、頻度または重症度の低減によって明らかにされ、症状の軽減をもたらし、疾患の進行を減退させ、肺機能を改善させる。さらに、他の対症療法(すなわち症状発作が起こったときにそれを軽減するまたは阻止するためのまたはそれらを意図した治療)、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性を低減させることによって、明らかにされる。
本発明が適用可能な他の炎症剤または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺傷害(ALI)、急性/成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、特発性肺線維症、類線維肺、気道過敏症、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、小気道疾患、肺癌、急性胸部症候群、ならびに他の薬物治療後の、特に他の吸入薬治療後の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、全てのタイプの、または全ての原因の気管支炎の処置に適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、全てのタイプの、または全ての原因の塵肺(しばしば気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれかの、塵埃を繰り返し吸入することによって引き起こされる炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)を含み、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む。
本発明の化合物はまた、基礎的慢性疾患、例えば喘息、慢性気管支炎、COPD、中耳炎および副鼻腔炎を悪化させる、呼吸器のウイルス感染の処置に有用である。処置される呼吸器のウイルス感染は、二次的細菌感染、例えば中耳炎、副鼻腔炎または肺炎と関連していてもよい。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデスおよび皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えば鼻に影響がある疾患(アレルギー性鼻炎、例えば萎縮性、慢性または季節性鼻炎を含む)、消化器の炎症状態、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病、骨および関節の疾患(関節リウマチ、乾癬性関節炎)、および他の疾患、例えばアテローム性硬化症、多発性硬化症、および急性および慢性同種移植片拒絶反応、例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後の拒絶反応の処置に用いられ得る。
本発明の化合物はまた、内毒素ショック、糸球体腎炎、脳虚血および心虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれに関連した増悪、後天性免疫不全症候群(AIDS)、多発性硬化症(MS)、ヘリコバクター・ピロリ関連胃炎、および癌、特に卵巣癌の増殖の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、ヒトのライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスを原因とするヒトのウイルス感染によって引き起こされる症状の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、例えば膵炎、ベーチェット病、および反応性胆管に関連した肝胆道疾患、例えば慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、敗血症、肝外胆管閉塞、劇症肝炎、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎などの疾患の処置に有用である。
例えば炎症性気道疾患における、炎症状態の阻害についての本発明の化合物の効果は、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル(例えばマウス、ラットまたはウサギのモデル)、例えばWada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56; およびLaffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載されたモデルで実証され得る。
本発明の化合物はまた、他の薬物、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性薬物と組み合わせて、特に、例えば前記の閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばこのような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要な投与量もしくは副作用の可能性を減少させる手段として使用するための併用治療化合物としても有用である。本発明の化合物は、固定化された医薬組成物中で他の薬物と混合してもよく、あるいは、他の薬物と別個に、その前に、それと同時に、またはその後に投与されてもよい。従って、本発明は、前記の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性薬物との組み合わせを含み、当該本発明の化合物および当該薬物は、同一の医薬組成物中に存在しても異なる医薬組成物中に存在してもよい。
適切な抗炎症性薬物は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、または、WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679 (特に実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827およびWO 04/66920に記載されたステロイド;非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935およびWO 04/26248に記載されたもの;LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo (登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、ならびにWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607およびWO 04/037805に開示されたもの;A2Aアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載されたもの;およびA2Bアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載されたものを含む。
適切な気管支拡張性薬物は、抗コリン作用薬または抗ムスカリン性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226 (Chiesi)、およびグリコピロレート、また、EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422およびWO 04/05285に記載されたもの;およびβ−2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特にフォルモテロール、カルモテロール(carmoterol)およびその薬学的に許容される塩、およびWO 00/75114(これは、言及することによって本明細書に組み込まれる)の式(I)の化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に式:
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式(I)の化合物(遊離形または塩形または溶媒和物)、EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083およびWO 04/80964の化合物を含む。
該抗ヒスタミン性薬物は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。
本発明の化合物と抗コリン作用薬または抗ムスカリン性化合物、ステロイド、β−2アゴニスト、PDE4阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、LTD4アンタゴニストまたはLTB4アンタゴニストの組み合わせもまた用いられ得る。本発明の化合物と抗炎症性薬物の他の有用な組み合わせは、他のケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばCCR−1、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5のアンタゴニスト、特にCCR−5アンタゴニスト、例えばSchering-Ploughアンタゴニスト SC-351125、SCH-55700およびSCH-D、Takedaアンタゴニスト、例えば塩化 N−[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾシクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アミニウム (TAK-770)、US 6166037(特に請求項18および19)、WO 0066558(特に請求項8)およびWO 0066559(特に請求項9)に記載されたCCR−5アンタゴニストとの組み合わせである。
前記に従って、本発明はまた、CXCR2が介在する状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、特にヒトに、有効量の、前記の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬、例えばCXCR2が介在する状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患を処置する医薬の製造における、前記の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、何れかの適切な経路によって、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で;非経腸で、例えば静脈内で;吸入によって、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において;鼻腔内で、例えばアレルギー性鼻炎の処置において;局所で、皮膚へ、例えばアトピー性皮膚炎の処置において;または直腸へ、例えば炎症性腸疾患の処置において、投与され得る。
さらなる態様において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本組成物は、併用薬、例えば前記の抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン性薬物を含み得る。該組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製薬業界で既知の方法を用いて製造され得る。従って経口投与形は、錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲル、または経皮送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアゾールまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
本組成物がエアゾール製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えばヒドロフルオロアルカン(HFA)噴射剤、例えばHFA134aまたはHFA227またはこれらの混合物を含み、1種以上の当技術分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(20重量%まで)、および/または1種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および/または1種以上の増量剤、例えば乳糖を含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば10ミクロンまでの粒子直径を有する式(I)の化合物を、所望により望ましい粒径分布の希釈剤または担体(例えば乳糖)および湿気による製品のパフォーマンス低下から保護する化合物(例えばステアリン酸マグネシウム)を含む。本組成物が霧状化された製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば水、共溶媒(例えばエタノールまたはプロピレングリコール)および安定剤(界面活性剤であってもよい)を含むビークル中に溶解したまたは懸濁した式(I)の化合物を含む。
本発明は、(A) 吸入形態における、例えばエアゾールまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子形、例えば微細化された形態における、本発明の化合物;(B) 吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入可能な医薬;(C) 吸入用デバイスを伴う吸入可能な形態の本発明の化合物を含む医薬製品;および(D) 吸入可能な形態の本発明の化合物を含む吸入用デバイスを含む。
本発明の実施に用いられる本発明の化合物の投与量は、例えば、処置される特定の条件、望まれる効果および投与方法に依存して、当然に変化する。一般的に、吸入による投与における適切な1日用量は、0.01から1mg/kgのオーダーであり、一方、経口投与における適切な1日用量は、0.005から100mg/kg体重のオーダーである。1日非経腸投与量レジメは、約0.001から約80mg/kg体重である。1日局所投与量レジメは、好ましくは0.1mgから150mgであり、1日1〜4回、好ましくは1日2回または3回投与される。
下記の実施例において、全ての温度は摂氏(℃)である。
実施例の化合物の特性決定データについての一般的な条件:
質量スペクトルは、open access Waters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer systemで、エレクトロスプレーイオン化を用いて行う。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を言う。
実施例の化合物の特性決定データについての一般的な条件:
質量スペクトルは、open access Waters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer systemで、エレクトロスプレーイオン化を用いて行う。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を言う。
実施例1:
5−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
73mgの3−クロロベンゼンチオールおよび50mgのK2CO3を、2.5mlのDMF中100mgの5−クロロメチル−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オールの分散液に、撹拌しながら加える。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2Oに加える。得られた沈殿物を濾過によって集める。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 306.0
5−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
73mgの3−クロロベンゼンチオールおよび50mgのK2CO3を、2.5mlのDMF中100mgの5−クロロメチル−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オールの分散液に、撹拌しながら加える。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌し、H2Oに加える。得られた沈殿物を濾過によって集める。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 306.0
実施例8:
2−ベンジル−5−(2,3−ジフルオロフェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
a) 3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリル
n−BuLi(ヘキサン中1.6M)を、15mlの無水THF中の0.2gのシアノ酢酸および1mgの2,2’−ビピリジルの溶液に、アルゴン下、−78℃で、桃色が持続するまで加える。得られた反応混合物を−10℃まで温め、再度桃色が持続するまでさらにn−BuLiを加える。得られた混合物を−78℃まで冷却する。0.18gのフェニル酸塩化物を滴下し、得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、10% NH4Cl溶液でクエンチする。得られた反応混合物を、20mlのエーテルで希釈し、20mlの飽和NaHCO3溶液で、そしてH2Oで洗浄する。得られた溶液を乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc:イソヘキサン(20〜50%)で、精製を行い得る。3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリルを得る。
2−ベンジル−5−(2,3−ジフルオロフェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
a) 3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリル
n−BuLi(ヘキサン中1.6M)を、15mlの無水THF中の0.2gのシアノ酢酸および1mgの2,2’−ビピリジルの溶液に、アルゴン下、−78℃で、桃色が持続するまで加える。得られた反応混合物を−10℃まで温め、再度桃色が持続するまでさらにn−BuLiを加える。得られた混合物を−78℃まで冷却する。0.18gのフェニル酸塩化物を滴下し、得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、室温まで温め、10% NH4Cl溶液でクエンチする。得られた反応混合物を、20mlのエーテルで希釈し、20mlの飽和NaHCO3溶液で、そしてH2Oで洗浄する。得られた溶液を乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、EtOAc:イソヘキサン(20〜50%)で、精製を行い得る。3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリルを得る。
b) 5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
EtOH中の、0.04gの3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリルおよび0.013gのヒドラジン 一水和物の溶液を、90℃で4時間加熱し、濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ACN:CH2Cl2(15%)、続いてMeOH:CH2Cl2(15〜30%)で、精製を行い得る。5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを得る。
EtOH中の、0.04gの3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリルおよび0.013gのヒドラジン 一水和物の溶液を、90℃で4時間加熱し、濃縮する。シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ACN:CH2Cl2(15%)、続いてMeOH:CH2Cl2(15〜30%)で、精製を行い得る。5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミンを得る。
c) 2−ベンジル−5−(2,3−ジフルオロフェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
1mlのAcOH中の、0.02gの5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミンおよび0.03gの4−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル(中間体A)の溶液を、70℃で4時間加熱する。冷却後、得られた混合物を10mlのEtOAcで希釈し、H2Oで、そして塩水で洗浄し、乾燥する。得られた残渣を濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物を、Et2Oと共に、室温で16時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過して取り、乾燥する。表題化合物を得る。
[M+H]+: 384.
1mlのAcOH中の、0.02gの5−ベンジル−2H−ピラゾール−3−イルアミンおよび0.03gの4−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル(中間体A)の溶液を、70℃で4時間加熱する。冷却後、得られた混合物を10mlのEtOAcで希釈し、H2Oで、そして塩水で洗浄し、乾燥する。得られた残渣を濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた生成物を、Et2Oと共に、室温で16時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過して取り、乾燥する。表題化合物を得る。
[M+H]+: 384.
実施例36:
5−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−2−エチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
0.8mlの氷酢酸中の52mgの4−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル(中間体A)および20mgの5−エチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンの混合物を、120℃で4時間加熱する。室温まで冷却する間に、得られた溶液から生成物が結晶化する。得られた沈殿物を濾過して取り、Et2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
5−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−2−エチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
0.8mlの氷酢酸中の52mgの4−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル(中間体A)および20mgの5−エチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンの混合物を、120℃で4時間加熱する。室温まで冷却する間に、得られた溶液から生成物が結晶化する。得られた沈殿物を濾過して取り、Et2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
表1に示した実施例37から55の化合物を、実施例36と類似の方法で、適切な出発物質(中間体DからF)を用いることによって製造する。AcOHを用いて、80℃から120℃の範囲の反応温度で、1.25時間から4時間の間の反応時間で、反応を行う。慣用の方法によって、精製を行い得る。
実施例56〜57:
100mgのラセミ体の5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−7−オール(実施例37)を、キラルHPLCによって、CHIRALPAK AS カラム(20μm, 5×50cm, 溶媒=n−ヘキサン/EtOH 3:2, 流速=80ml/分, UV検出 210nm)を用いて、そのエナンチオマーに、キラル分取HPLC分離する。
100mgのラセミ体の5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラゾロ−[1,5−a]ピリミジン−7−オール(実施例37)を、キラルHPLCによって、CHIRALPAK AS カラム(20μm, 5×50cm, 溶媒=n−ヘキサン/EtOH 3:2, 流速=80ml/分, UV検出 210nm)を用いて、そのエナンチオマーに、キラル分取HPLC分離する。
実施例56:
(+)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
粉末(42mg); [α]365 22 = +106°, c = 0.1 (MeOH), キラルHPLC:tR=4.27分, ee>99.9% (分析条件:CHIRALPAK AS 10μm (0.46×25cm); 溶媒=n−ヘキサン/EtOH 3:7; 流速=1ml/分; 検出 UV 210nm).
[M+H]+ 364
(+)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
粉末(42mg); [α]365 22 = +106°, c = 0.1 (MeOH), キラルHPLC:tR=4.27分, ee>99.9% (分析条件:CHIRALPAK AS 10μm (0.46×25cm); 溶媒=n−ヘキサン/EtOH 3:7; 流速=1ml/分; 検出 UV 210nm).
[M+H]+ 364
実施例57:
(−)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
粉末(46mg); [α]365 22 = -102.5°, c = 0.1 (MeOH), キラルHPLC:tR=8.69分, ee>99.5% (分析条件:CHIRALPAK AS 10μm (0.46×25cm); 溶媒=n−ヘキサン/EtOH 3:7; 流速=1ml/分; 検出 UV 210nm).
[M+H]+ 364
(−)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
粉末(46mg); [α]365 22 = -102.5°, c = 0.1 (MeOH), キラルHPLC:tR=8.69分, ee>99.5% (分析条件:CHIRALPAK AS 10μm (0.46×25cm); 溶媒=n−ヘキサン/EtOH 3:7; 流速=1ml/分; 検出 UV 210nm).
[M+H]+ 364
実施例58:
5−(2−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
40.5mgのK2CO3を、2mlのDMF中100mgの5−(クロロメチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オールおよび95.6mgの2−ブロモチオフェノールの懸濁液に、撹拌しながら加える。得られた反応混合物を終夜撹拌し、30mlのH2Oを加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥させる。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 350
5−(2−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
40.5mgのK2CO3を、2mlのDMF中100mgの5−(クロロメチル)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オールおよび95.6mgの2−ブロモチオフェノールの懸濁液に、撹拌しながら加える。得られた反応混合物を終夜撹拌し、30mlのH2Oを加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、乾燥させる。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 350
実施例59:
2−フラン−2−イル−5−(ピリジン−4−イルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
55.4mgの微細化無水K2CO3を、300μlの乾燥DMF中の、20mgの5−クロロメチル−2−フラン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(中間体G)および9mgのピリジン−4−チオールの溶液に加える。得られた反応混合物を100℃で2時間加熱し、1.5mlの氷酢酸を加える。得られた反応混合物を15分間放置する。溶媒を蒸発させ、5mlのH2Oを得られた残渣に加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、Et2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 325
2−フラン−2−イル−5−(ピリジン−4−イルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
55.4mgの微細化無水K2CO3を、300μlの乾燥DMF中の、20mgの5−クロロメチル−2−フラン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(中間体G)および9mgのピリジン−4−チオールの溶液に加える。得られた反応混合物を100℃で2時間加熱し、1.5mlの氷酢酸を加える。得られた反応混合物を15分間放置する。溶媒を蒸発させ、5mlのH2Oを得られた残渣に加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、Et2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
[M+H]+ 325
実施例60:
2−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−オール
この化合物を、実施例36と類似の方法で、適切な出発物質(中間体H)を用いることによって製造する。
[M+H]+ 348
2−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−オール
この化合物を、実施例36と類似の方法で、適切な出発物質(中間体H)を用いることによって製造する。
[M+H]+ 348
実施例61:
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−1H,3H−2−チア−4,7a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−7−オール
この化合物を、実施例36と類似の方法で、適切な出発物質(中間体I)を用いることによって製造する。
[M+H]+ 352
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−1H,3H−2−チア−4,7a,8−トリアザ−シクロペンタ[a]インデン−7−オール
この化合物を、実施例36と類似の方法で、適切な出発物質(中間体I)を用いることによって製造する。
[M+H]+ 352
中間体の製造:
中間体A: 4−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル
308mgの固体のナトリウムを、20mlの無水MeOHに、アルゴンの不活性雰囲気下、室温で、少しずつ加える。全てのNaを溶解した後、得られた反応混合物を0℃に冷却し、2.22gの4−クロロアセトアセテートおよび1.96gの2,3−ジフルオロ−ベンゼンチオール(中間体B)で処理する。得られた反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEtOAcに溶解し、飽和NH4Cl溶液で洗浄する。得られた有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。イソヘキサン:EtOAc(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
中間体A: 4−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−3−オキソ−酪酸メチルエステル
308mgの固体のナトリウムを、20mlの無水MeOHに、アルゴンの不活性雰囲気下、室温で、少しずつ加える。全てのNaを溶解した後、得られた反応混合物を0℃に冷却し、2.22gの4−クロロアセトアセテートおよび1.96gの2,3−ジフルオロ−ベンゼンチオール(中間体B)で処理する。得られた反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEtOAcに溶解し、飽和NH4Cl溶液で洗浄する。得られた有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。イソヘキサン:EtOAc(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
中間体B: 2,3−ジフルオロ−ベンゼンチオール
段階1: ジメチル−チオカルバミン酸 O−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステル
100mlの無水DMF中の8.39gの2,3−ジフルオロフェノールの溶液を、14.45gのDABCOおよび12gの塩化 ジメチルチオカルバモイルで、アルゴンの不活性雰囲気下で処理する。得られた反応混合物を、35℃で30分間、そして75℃で4時間加熱する。得られた反応混合物を室温で冷却し、200mlのH2Oで希釈し、室温で48時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
段階1: ジメチル−チオカルバミン酸 O−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステル
100mlの無水DMF中の8.39gの2,3−ジフルオロフェノールの溶液を、14.45gのDABCOおよび12gの塩化 ジメチルチオカルバモイルで、アルゴンの不活性雰囲気下で処理する。得られた反応混合物を、35℃で30分間、そして75℃で4時間加熱する。得られた反応混合物を室温で冷却し、200mlのH2Oで希釈し、室温で48時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
段階2: ジメチル−チオカルバミン酸 S−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステル
5.55gのジメチル−チオカルバミン酸 O−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステル、20mlのdowtherm(登録商標) A(25.6%のジフェニル+73.5%のジフェニルオキシドの共融混合物)および70mgのK2CO3を混合し、250℃で3.5時間加熱する。室温まで冷却した後、始めにイソヘキサンで該dowthermを除き、次いでイソヘキサン:EtOAc(3:1)まで濃度勾配を増大させて溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた反応混合物を精製する。適切なフラクションを合わせて、濃縮し、乾燥させる。表題化合物が得られる。
5.55gのジメチル−チオカルバミン酸 O−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステル、20mlのdowtherm(登録商標) A(25.6%のジフェニル+73.5%のジフェニルオキシドの共融混合物)および70mgのK2CO3を混合し、250℃で3.5時間加熱する。室温まで冷却した後、始めにイソヘキサンで該dowthermを除き、次いでイソヘキサン:EtOAc(3:1)まで濃度勾配を増大させて溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた反応混合物を精製する。適切なフラクションを合わせて、濃縮し、乾燥させる。表題化合物が得られる。
段階3: 2,3−ジフルオロ−ベンゼンチオール
620mgの固体のNaを、90mlの無水MeOHに、アルゴン不活性雰囲気下で、少しずつ加え、NaOMeの溶液を得る。得られた溶液を、9mlのMeOH中の、3.8gのジメチル−チオカルバミン酸 S−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステルで処理し、得られた反応混合物を3時間還流する。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を、終夜、16時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEt2Oで希釈し、2M HClで2回洗浄する。得られた有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。表題化合物が得られる。
620mgの固体のNaを、90mlの無水MeOHに、アルゴン不活性雰囲気下で、少しずつ加え、NaOMeの溶液を得る。得られた溶液を、9mlのMeOH中の、3.8gのジメチル−チオカルバミン酸 S−(2,3−ジフルオロ−フェニル)エステルで処理し、得られた反応混合物を3時間還流する。室温まで冷却した後、得られた反応混合物を、終夜、16時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をEt2Oで希釈し、2M HClで2回洗浄する。得られた有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。表題化合物が得られる。
中間体C: N−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン
この化合物を、A.D. Grabenko, P.S. Pel'kis, L.N. Kulaeva, Zh. Obshchei. Khim. 1962, 32, 2248 および A.D. Grabenko, L.N. Kulaeva, P.S. Pel'kis, Khim. Geterosikl. Soedin. 1967, 713 に記載された手順と類似の手順で、2段階で、市販の2,3−ジクロロフェニルイソチオシアネートから製造する。
この化合物を、A.D. Grabenko, P.S. Pel'kis, L.N. Kulaeva, Zh. Obshchei. Khim. 1962, 32, 2248 および A.D. Grabenko, L.N. Kulaeva, P.S. Pel'kis, Khim. Geterosikl. Soedin. 1967, 713 に記載された手順と類似の手順で、2段階で、市販の2,3−ジクロロフェニルイソチオシアネートから製造する。
中間体D1: 5−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
段階1: 3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル
50mlの乾燥THF中の、773mgの乾燥シアノアセテートの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、11.3mlのヘキサン中の1.6M BuLi溶液を、内部温度が−20℃未満となる速度で加える。1.5mlの乾燥THF中の0.66mlの塩化 2,6−ジクロロベンゾイルの溶液を、−50℃で加える。得られた懸濁液を室温まで温め、さらに1.5時間撹拌した後、10mlの2M HClでクエンチする。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を、10mlのTBMEで3回洗浄する。合わせた有機抽出物を、2M HClで、H2Oで、飽和NaHCO3で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。ヘキサン/TBME(60%から80% TBME)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
段階1: 3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル
50mlの乾燥THF中の、773mgの乾燥シアノアセテートの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却し、11.3mlのヘキサン中の1.6M BuLi溶液を、内部温度が−20℃未満となる速度で加える。1.5mlの乾燥THF中の0.66mlの塩化 2,6−ジクロロベンゾイルの溶液を、−50℃で加える。得られた懸濁液を室温まで温め、さらに1.5時間撹拌した後、10mlの2M HClでクエンチする。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を、10mlのTBMEで3回洗浄する。合わせた有機抽出物を、2M HClで、H2Oで、飽和NaHCO3で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。ヘキサン/TBME(60%から80% TBME)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
段階2: 5−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
6mlのEtOH中の、308mgの3−(2,6−ジクロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルおよび0.71mlのヒドラジン水和物の溶液を、6日間還流する。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させる。さらに、MeOH/DCM(0から5% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
6mlのEtOH中の、308mgの3−(2,6−ジクロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルおよび0.71mlのヒドラジン水和物の溶液を、6日間還流する。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させる。さらに、MeOH/DCM(0から5% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
中間体D2〜D6: これらの化合物、すなわち
D2: 5−(3−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D3: 5−(3−メチル−フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D4: 5−フラン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D5: 5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D6: 5−(2−メチル−フラン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
を、中間体D1と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造する。
D2: 5−(3−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D3: 5−(3−メチル−フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D4: 5−フラン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D5: 5−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
D6: 5−(2−メチル−フラン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
を、中間体D1と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造する。
中間体E1: rac−5−(1−メトキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
段階1: rac−4−メトキシ−3−オキソ−ペンタンニトリル
180mlの無水THF中の16.91mlの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液を、−20℃まで冷却する(ドライアイス/アセトン浴)。71mlのヘキサン中1.6M BuLiの溶液を、10分以内で、−25℃と−20℃の間の反応温度を維持しながら加える。撹拌を、−20℃でさらに30分間続け、該溶液を−60℃まで冷却し、5.46mlの乾燥ACNを加える。リチウム塩の微細な懸濁液が形成し、撹拌を−60℃で30分間続ける。12mlのTHF中の、6.19gのラセミ体2−メトキシプロピオン酸メチルの溶液を加える。−60℃で1時間後、冷却浴を除き、得られた反応混合物を−10℃に至らしめる。得られた反応混合物を20mlのH2Oでクエンチし、22mlの濃塩酸でpH 2〜3に調節する。50mlのtert−ブチル メチル エーテルを加え、有機層を、H2Oで2回、塩水で1回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
段階1: rac−4−メトキシ−3−オキソ−ペンタンニトリル
180mlの無水THF中の16.91mlの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液を、−20℃まで冷却する(ドライアイス/アセトン浴)。71mlのヘキサン中1.6M BuLiの溶液を、10分以内で、−25℃と−20℃の間の反応温度を維持しながら加える。撹拌を、−20℃でさらに30分間続け、該溶液を−60℃まで冷却し、5.46mlの乾燥ACNを加える。リチウム塩の微細な懸濁液が形成し、撹拌を−60℃で30分間続ける。12mlのTHF中の、6.19gのラセミ体2−メトキシプロピオン酸メチルの溶液を加える。−60℃で1時間後、冷却浴を除き、得られた反応混合物を−10℃に至らしめる。得られた反応混合物を20mlのH2Oでクエンチし、22mlの濃塩酸でpH 2〜3に調節する。50mlのtert−ブチル メチル エーテルを加え、有機層を、H2Oで2回、塩水で1回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
段階2: rac−3−アミノ−5−(1−メトキシエチル)−2H−ピラゾール
2.17mlのヒドラジン水和物を、75mlのEtOH中の3.74gのrac−4−メトキシ−3−オキソ−ペンタンニトリルの溶液に加える。得られた反応混合物を17時間還流し、溶媒を蒸発させる。TBME/MeOH(0%から10% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い、表題化合物が得られる。
2.17mlのヒドラジン水和物を、75mlのEtOH中の3.74gのrac−4−メトキシ−3−オキソ−ペンタンニトリルの溶液に加える。得られた反応混合物を17時間還流し、溶媒を蒸発させる。TBME/MeOH(0%から10% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い、表題化合物が得られる。
中間体E2〜E7: これらの化合物、すなわち
E2: 5−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E3: 5−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E4: 5−シクロヘキシルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E5: 5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E6: 5−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E7: 5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
を、中間体E1と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造される。
E2: 5−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E3: 5−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E4: 5−シクロヘキシルメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E5: 5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E6: 5−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
E7: 5−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
を、中間体E1と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造される。
中間体F1: 3−アミノ−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール
段階1: 3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル
100mlの無水THF中の、5.27mlの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液を、−20℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、22mlのヘキサン中1.6M BuLi溶液を、−25℃と−20℃の間の反応温度を維持しながら加える。撹拌を−20℃でさらに10分間続け、得られた反応混合物を−60℃まで冷却し、1.70mlの乾燥ACNを加える。撹拌を−60℃で20分間続け、4.8mlのTHF中の2.4mlの塩化 2−トリフルオロメチルベンゾイルの溶液を、撹拌しながら加え、撹拌を−60℃でさらに3時間続ける。得られた反応混合物を、50mlのH2Oでクエンチし、溶媒を蒸発する。得られた水性残渣を、25mlのtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出し、1.2mlの50% H2SO4を10℃で加えることによってpH 3に調節する。形成した沈殿物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
段階1: 3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル
100mlの無水THF中の、5.27mlの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液を、−20℃に冷却し(ドライアイス/アセトン浴)、22mlのヘキサン中1.6M BuLi溶液を、−25℃と−20℃の間の反応温度を維持しながら加える。撹拌を−20℃でさらに10分間続け、得られた反応混合物を−60℃まで冷却し、1.70mlの乾燥ACNを加える。撹拌を−60℃で20分間続け、4.8mlのTHF中の2.4mlの塩化 2−トリフルオロメチルベンゾイルの溶液を、撹拌しながら加え、撹拌を−60℃でさらに3時間続ける。得られた反応混合物を、50mlのH2Oでクエンチし、溶媒を蒸発する。得られた水性残渣を、25mlのtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出し、1.2mlの50% H2SO4を10℃で加えることによってpH 3に調節する。形成した沈殿物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
段階2: 3−アミノ−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−2H−ピラゾール
2.47mlのヒドラジン水和物を、20mlのEtOH中の、2.14gの3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリルの溶液に加える。得られた反応混合物を20時間還流し、溶媒を蒸発させる。TBME/MeOH(0%から8% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
2.47mlのヒドラジン水和物を、20mlのEtOH中の、2.14gの3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリルの溶液に加える。得られた反応混合物を20時間還流し、溶媒を蒸発させる。TBME/MeOH(0%から8% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の残渣の精製を行い得る。表題化合物が得られる。
中間体F2〜F4: これらの化合物、すなわち
F2: 5−イソオキサゾール−5−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
F3: 5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
F4: 5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
を、中間体F1と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造する。
F2: 5−イソオキサゾール−5−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン
F3: 5−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
F4: 5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
を、中間体F1と類似の方法で、適切な出発物質を用いることによって製造する。
中間体G: 5−クロロメチル−2−フラン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2.5mlの氷酢酸中、500mgの3−アミノ−5−(2−フリル)ピラゾールおよび0.47mlの4−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルの懸濁液を、80℃で3時間加熱する。得られた反応混合物を室温まで冷却し、該混合物をEtOAcで希釈し、沈殿物を濾過によって集め、EtOAcで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
2.5mlの氷酢酸中、500mgの3−アミノ−5−(2−フリル)ピラゾールおよび0.47mlの4−クロロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルの懸濁液を、80℃で3時間加熱する。得られた反応混合物を室温まで冷却し、該混合物をEtOAcで希釈し、沈殿物を濾過によって集め、EtOAcで洗浄し、乾燥する。表題化合物が得られる。
中間体H: 4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イルアミン
この化合物を、S. Plescia et al., J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 261 に従って製造する。
この化合物を、S. Plescia et al., J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 261 に従って製造する。
中間体I: 2,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−イルアミン
20mlのEtOH中の、993mgの4−シアノ−3−テトラヒドロチオフェノンおよび0.58mlのヒドラジン水和物の溶液を、4.5時間還流する。溶媒を蒸発させ、TBME/MeOH(0%から20% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた粗製の残渣を精製し、続いてEt2Oから結晶化し、表題化合物が得られる。
20mlのEtOH中の、993mgの4−シアノ−3−テトラヒドロチオフェノンおよび0.58mlのヒドラジン水和物の溶液を、4.5時間還流する。溶媒を蒸発させ、TBME/MeOH(0%から20% MeOH)で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、得られた粗製の残渣を精製し、続いてEt2Oから結晶化し、表題化合物が得られる。
Claims (15)
- 医薬としての、式(I):
R1、R2およびR3は、独立して、水素、(C1−8)アルキル、ハロ(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルキル(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−8)アルキル、(C1−8)アルキル(C1−4)アルコキシ、シアノ、(C1−8)アルキルチオ、非置換または置換(C6−18)アリール、非置換または置換(C1−4)アルキル(C6−18)アリール、非置換または置換(C6−18)アリール(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
R1およびR2の一方がオキソであり、他方が水素であり、R3が上で定義した通りであるか、あるいは
R1およびR2が、一体となって、非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成し、R3は上で定義した通りであり、
R4は、非置換(C6−18)アリールであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、シアノ、フェニル、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(C6−18)アリールであるか;または、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。 - R1、R2およびR3が、独立して、水素、(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−4)アルキル、(C1−2)アルコキシ、(C1−2)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルキル(C1−2)アルコキシ、シアノ、(C1−4)アルキルチオ、非置換または置換フェニル、非置換または置換フェニル(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは、
R1およびR2の一方がオキソであり、他方が水素であり、R3が上で定義した通りであるか、あるいは、
R1およびR2が、一体となって、5または6員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により非置換または置換フェニルと共に環形成し、R3が上で定義した通りであり、
R4が、非置換フェニルであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−4)アルキル、ハロ(C1−4)アルコキシ、シアノ、フェニルによって一置換または多置換されているフェニルであるか;または、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルである、
請求項1に記載された式(I)の化合物の使用。 - R1が、水素、メチル、エチル、i−プロピル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、1−フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、1−メトキシエチル、シアノ、メチルチオ、非置換フェニル;メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロまたはアミノスルホニルによって一置換または二置換されているフェニル;ベンジル、クロロによって二置換されているベンジル;非置換または置換ピリジニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、イソオキサゾリルであり、
R2が、水素、メチルチオ、シアノ、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、
R1が、オキソであり、R2およびR3が水素であるか、あるいは、
R1およびR2が、一体となって、メトキシによって置換されているフェニルまたはヘテロ原子としてSを有する脂環式5員環と環形成している、芳香族性6員環、脂環式6員環を形成し、
R3が水素であり、
R4が、非置換フェニル;クロロ、フルオロ、ブロモによって一置換または二置換されているフェニル;または非置換ピリジニルである、
請求項1または2に記載された式(I)の化合物の使用。 - 少なくとも1種の第2薬物と組み合わせた、請求項1から3の何れか1項に記載された化合物の使用。
- CXCR2受容体介在状態または疾患を処置する医薬の製造における、請求項1から4の何れか1項に記載された式(I)の化合物の使用。
- 当該CXCR2受容体介在状態または疾患が、炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項5に記載された式(I)の化合物の使用。
- CXCR2受容体介在状態または疾患の予防方法または処置方法であって、有効量の、少なくとも1種の請求項1から4の何れか1項に記載された式(I)の化合物を、該処置が必要な対象に投与することを含む方法。
- 該状態または疾患が、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項7に記載された方法。
- 式(I):
R1、R2およびR3は、独立して、水素、(C1−8)アルキル、ハロ(C1−8)アルキル、(C3−8)シクロアルキル、(C3−8)シクロアルキル(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルコキシ(C1−8)アルキル、(C1−8)アルキル(C1−4)アルコキシ、シアノ、(C1−8)アルキルチオ、非置換または置換(C6−18)アリール、非置換または置換(C1−4)アルキル(C6−18)アリール、非置換または置換(C6−18)アリール(C1−4)アルキル、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルであるか、あるいは
R1およびR2の一方はオキソであり、他方は水素であり、R3は上で定義した通りであるか、あるいは
R1およびR2は、一体となって、非置換または置換の5から8員の脂環式環系または芳香環系を形成し、該環系は、所望によりN、O、Sから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み、かつ/または所望により5から8員の脂環式環系または芳香環系と共に環形成しており、R3は上で定義した通りであり、
R4は、非置換(C6−18)アリールであるか;または、ハロゲン、ハロ(C1−6)アルキル、ハロ(C1−6)アルコキシ、シアノ、フェニル、5から6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって一置換または多置換されている(C6−18)アリールであるか;または、5または6個の環員を有し、かつN、O、Sから選択される1から4個のヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルである。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。ただし、
R1がメチルであり、R2およびR3が水素であり、R4がフェニルである式(I)の化合物、
R1がメチルであり、R2およびR3が水素であり、R4が4−クロロ−フェニルである式(I)の化合物、
R1が3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−チエン−2−イルであり、R2およびR3が水素であり、R4がフェニルである式(I)の化合物、
R1が3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−チエン−2−イルであり、R2およびR3が水素であり、R4が4−クロロ−フェニルである式(I)の化合物
は除外される。 - 5−(3−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3,4−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2−ブロモ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(3,4−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ベンジル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−t−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(1−フェニル−プロピル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−シクロプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−メチル)−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メトキシメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチル−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−メチルスルファニル−3−シアノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−ベンジル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−クロロ−4−アミノスルホニル)−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−3−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−チオフェン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フラン−2−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピリミド[1,2−b]インダゾール−4−オール
8−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−3−メトキシ−5,6−ジヒドロ−7,10a,11−トリアザ−ベンゾ[a]フルオレン−10−オール
2−(5−tert−ブチル−2−メチル−フラン−3−イル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−メチル−フラン−2−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−フラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−イソオキサゾール−5−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−シクロペンチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2,5−ジメチル−フラン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−シクロヘキシルメチル−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−トリフルオロメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(1−メトキシ−エチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−2−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール、および
5−(2,3−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2,7−ジオール
からなる群から選択される、請求項9に記載された化合物。 - 医薬として使用するための、請求項9または10に記載された式(I)の化合物。
- CXCR2受容体介在状態または疾患を処置する医薬の製造における、請求項9または10に記載された式(I)の化合物の使用。
- 該CXCR2受容体介在状態または疾患が、炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項12に記載された使用。
- 請求項9または10に記載された式(I)の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 第2の薬学的に活性な物質を伴う、請求項14に記載された医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06124682 | 2006-11-23 | ||
PCT/EP2007/062662 WO2008062026A1 (en) | 2006-11-23 | 2007-11-21 | 5-sulfanylmethyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-ol derivatives as cxcr2 antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010510291A true JP2010510291A (ja) | 2010-04-02 |
Family
ID=37891755
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009537636A Pending JP2010510291A (ja) | 2006-11-23 | 2007-11-21 | CXCR2アンタゴニストとしての5−スルファニルメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100152205A1 (ja) |
EP (1) | EP2094697A1 (ja) |
JP (1) | JP2010510291A (ja) |
KR (1) | KR20090082424A (ja) |
CN (1) | CN101573359A (ja) |
AU (1) | AU2007324472A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0718956A2 (ja) |
CA (1) | CA2669579A1 (ja) |
MX (1) | MX2009005358A (ja) |
WO (1) | WO2008062026A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014514293A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-06-19 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピリミジン誘導体 |
JP2016510773A (ja) * | 2013-03-13 | 2016-04-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロ化合物及びその使用 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2264035A1 (en) | 2009-06-04 | 2010-12-22 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Glycine B antagonists |
WO2014066743A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
WO2014066795A1 (en) * | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Bioenergenix | Heterocyclic compounds for the inhibition of pask |
CN110420316A (zh) | 2013-06-18 | 2019-11-08 | 纽约大学 | 参与金黄色葡萄球菌杀白细胞素的细胞毒性的细胞因素:新型治疗靶点 |
CN104086561A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 国家纳米科学中心 | 一种具有高填充因子的可溶性有机光伏小分子材料、制备方法及其用途 |
CA3034705C (en) | 2016-08-31 | 2021-08-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cellular metabolic processes |
WO2018073248A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof |
CN111655288A (zh) | 2017-11-16 | 2020-09-11 | 诺华股份有限公司 | 组合疗法 |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
CA3123511A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
KR20210129672A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 치환된 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
CN115175937A (zh) | 2019-12-20 | 2022-10-11 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的抗TIM-3抗体MBG453和抗TGF-β抗体NIS793与或不与地西他滨或抗PD-1抗体斯巴达珠单抗的组合 |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0401334D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1984899B (zh) * | 2004-05-12 | 2011-07-27 | 先灵公司 | Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂 |
EP1676834A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
-
2007
- 2007-11-21 MX MX2009005358A patent/MX2009005358A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-21 US US12/514,732 patent/US20100152205A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-21 CN CNA2007800436288A patent/CN101573359A/zh active Pending
- 2007-11-21 EP EP07822797A patent/EP2094697A1/en not_active Withdrawn
- 2007-11-21 WO PCT/EP2007/062662 patent/WO2008062026A1/en active Application Filing
- 2007-11-21 BR BRPI0718956-7A patent/BRPI0718956A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-21 JP JP2009537636A patent/JP2010510291A/ja active Pending
- 2007-11-21 AU AU2007324472A patent/AU2007324472A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-21 KR KR1020097010525A patent/KR20090082424A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-21 CA CA002669579A patent/CA2669579A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN6013003431; DATABASE CHEMCATS [ONLINE] Database accession no.2005:1926454, 20050118, CAS registry No.691868-62-9 * |
JPN6013003432; DATABASE CHEMCATS [ONLINE] Database accession no.2005:1926453, 20050118, CAS registry No.691868-61-8 * |
JPN6013003433; DATABASE CHEMCATS [ONLINE] Database accession no.2003:3394686, 20060327, CAS registry No.866136-71-2 * |
JPN6013003434; DATABASE CHEMCATS [ONLINE] Database accession no.2001:2493385, 20060327, CAS registry No.691868-62-9 * |
JPN6013003435; DATABASE CHEMCATS [ONLINE] Database accession no.2001:2493384, 20060327, CAS registry No.691868-61-8 * |
JPN6013003436; DATABASE CHEMCATS [ONLINE] Database accession no.2005:1908077, 20050118, CAS registry No.478078-05-6 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014514293A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-06-19 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピリミジン誘導体 |
JP2016510773A (ja) * | 2013-03-13 | 2016-04-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロ化合物及びその使用 |
JP2020037590A (ja) * | 2013-03-13 | 2020-03-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロ化合物及びその使用 |
JP7014765B2 (ja) | 2013-03-13 | 2022-02-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピラゾロ化合物及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2007324472A1 (en) | 2008-05-29 |
EP2094697A1 (en) | 2009-09-02 |
MX2009005358A (es) | 2009-06-05 |
KR20090082424A (ko) | 2009-07-30 |
WO2008062026A1 (en) | 2008-05-29 |
US20100152205A1 (en) | 2010-06-17 |
BRPI0718956A2 (pt) | 2013-12-17 |
CA2669579A1 (en) | 2008-05-29 |
CN101573359A (zh) | 2009-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010510291A (ja) | CXCR2アンタゴニストとしての5−スルファニルメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール | |
EP2094696B1 (en) | 5-sulfanylmethyl-[1,2,4] triazol[1, 5-a] pyrimidin-7-ol derivatives as cxcr2 antagonists | |
JP2010519178A (ja) | ピリミジン類およびcxcr2受容体アンタゴニストとしてのその使用 | |
KR102102283B1 (ko) | 항바이러스 치료를 위한 화합물 및 방법 | |
US20110009429A1 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2 | |
JP2007518765A (ja) | 有機化合物 | |
JP2009528389A (ja) | A2aアデノシン受容体拮抗剤 | |
JP2010529079A (ja) | 抗炎症性置換シクロブテンジオン化合物 | |
WO2006105844A1 (de) | Pyrazolderivate | |
EP2475660A1 (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives as activators of ampk | |
CN102652136A (zh) | 3,4,4A,10B-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉衍生物 | |
TW201609733A (zh) | 新穎化合物 | |
JP2009501749A (ja) | 炎症性疾患の処置のためのベンゾイミダゾール誘導体 | |
MXPA06008294A (en) | Organic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130129 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130702 |