CN102652136A - 3,4,4A,10B-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉衍生物 - Google Patents

3,4,4A,10B-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

式（1）化合物，其中A、R1、R2、R3和R5具有说明书中给出的含义，是4型和5型磷酸二酯酶的新颖有效的抑制剂。

Description

3,4,4A,10B-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉化合物，它们在制药工业中用于制造药物组合物。
背景技术
在国际专利申请WO 2006027345中，3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉化合物被描述为4型磷酸二酯酶抑制剂。
发明内容
现已发现，下面会更详细描述的3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉化合物具有令人惊奇和特别优越的性质。
本发明涉及式1化合物或该化合物的立体异构体
Figure 481167DEST_PATH_IMAGE001
其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，和
R2是1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，
或者
R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基；
R3是被R4取代的5元杂环，选自吡唑-3-基、吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、异
Figure 398307DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、异
Figure 974782DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、异
Figure 369992DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、1,3-
Figure 997413DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、1,3-
Figure 819876DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、1,3-
Figure 86909DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-
Figure 348126DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、1,2,4-
Figure 17005DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、1,3,4-
Figure 10368DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、四唑-2-基或四唑-5-基，其中
R4是1-4C-烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫烷基甲基、甲硫烷基乙基、甲硫烷基丙基、乙硫烷基甲基、丙硫烷基甲基或乙硫烷基乙基；
R5是未取代的苯基，被R6取代的苯基，或被R6和R7取代的苯基，其中
R6是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，和
R7是卤素、1-4C烷基或1-4C-烷氧基，
或者
R6和R7合起来形成1-2C-亚烷二氧基。
1-4C烷基是有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-2C-烷基是有1至2个碳原子的直链烷基。实例为乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除氧原子外还含有1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。在这方面可以提到的有1至4个碳原子的烷氧基是，例如，丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-2C-烷氧基是除氧原子外还含有1至2个碳原子的直链烷基的基团。实例为乙氧基和甲氧基。
1-2C-亚烷二氧基代表，例如，亚甲二氧基[-O-CH2-O-]和亚乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]基团。
完全或基本上被氟取代的1-4C-烷氧基的实例是2,2,3,3,3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基以及特别是1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选的是二氟甲氧基。在这方面，“基本上”是指1-4C-烷氧基的一半以上的氢原子被氟原子取代。
完全或基本上被氟取代的1-2C-烷氧基的实例是全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选的是二氟甲氧基。在这方面，“基本上”是指1-2C-烷氧基的一半以上的氢原子被氟原子取代。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基。
3-5C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基或环戊氧基。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环庚基甲氧基。
3-5C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或环戊基甲氧基。
卤素代表氟、氯、溴或碘，优选的是氟、氯或溴。
应当清楚，在被R4取代的5元杂环R3中，取代基R4代替了含-N(H)-基团的那些5元杂环(例如吡唑、咪唑、1,2,3-三唑和四唑-5-基)中的-N(H)-基团的氢原子。在被R4取代的所有其它的5元杂环(例如异
Figure 577747DEST_PATH_IMAGE002
唑、1,3-唑、1,3-噻唑、1,2,4-
Figure 838144DEST_PATH_IMAGE002
二唑、1,3,4-
Figure 330305DEST_PATH_IMAGE002
二唑、1,2,4-噻二唑和1,3,4-噻二唑)中，取代基R4取代与环碳原子连接的氢原子。所有的5元杂环R3均通过环碳原子与分子的其余部分连接。这些规则的唯一例外是四唑-2-基环。如果R3代表四唑-2-基，该四唑-2-基通过环氮原子与分子的其余部分结合，并且R4不取代-N(H)-基团的氢原子，而是取代-C(H)-基团上的氢原子。
可以提到的被R4取代的5元杂环R3的实例是：1-甲基-1H-咪唑-2-基，1-乙基-1H-咪唑-2-基，5-己基噻吩-2-基，5-甲基噻吩-2-基，3-甲基噻吩-2-基，3-乙基噻吩-2-基，1-甲基吡唑-3-基，1-乙基吡唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，2-乙基吡唑-4-基，4-甲基-1,3-
Figure 571931DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基，4-乙基-1,3-
Figure 660104DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基，5-甲基-1,3-
Figure 303575DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基，5-乙基-1,3-
Figure 638741DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基，2-甲基-1,3-
Figure 429980DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基，2-甲基-1,3-
Figure 508794DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基，2-乙基-1,3-4-基，2-甲基-1,3-
Figure 6772DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基，2-乙基-1,3-唑-5-基，4-甲基-1,3-唑-5-基，4-乙基-1,3-
Figure 690191DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基，3-甲基异
Figure 839412DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基，3-乙基异
Figure 781961DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基，5-甲基异唑-3-基，5-乙基异
Figure 453562DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基，4-甲基-1,3-噻唑-2-基，4-乙基-1,3-噻唑-2-基，5-甲基-1,3-噻唑-2-基，2-甲基-1,3-噻唑-4-基，2-乙基-1,3-噻唑-4-基，2-甲基-1,3-噻唑-5-基，2-乙基-1,3-噻唑-5-基，3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 926131DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，3-乙氧基甲基-1,2,4-
Figure 39581DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，3-甲氧基丙基-1,2,4-
Figure 27128DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，3-丙氧基甲基-1,2,4-二唑-5-基，3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 312933DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，3-乙硫烷基甲基-1,2,4-二唑-5-基，3-甲硫烷基丙基-1,2,4-
Figure 822860DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，3-丙硫烷基甲基-1,2,4-二唑-5-基，3-甲基-1,2,4-
Figure 94758DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，3-乙基-1,2,4-
Figure 284431DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，5-甲基-1,3,4-
Figure 184254DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基，5-乙基-1,3,4-
Figure 563414DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基，5-叔丁基-1,3,4-
Figure 865082DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基，5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 287974DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基，5-乙氧基甲基-1,3,4-
Figure 675093DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基，5-甲硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 44894DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基，5-乙硫烷基甲基-1,3,4-二唑-2-基，5-甲基-1,2,4-
Figure 805313DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基，5-乙基-1,2,4-二唑-3-基，3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基，3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基，3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基，2-甲基-1,2,3-三唑-4-基，2-乙基-1,2,3-三唑-4-基，1-甲基-1,2,3-三唑-4-基，1-乙基-1,2,3-三唑-4-基，1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基，1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基，1-甲基-1H-四唑-5-基，1-乙基-1H-四唑-5-基，2-甲基-2H-四唑-5-基，2-乙基-2H-四唑-5-基，5-乙基-2H-四唑-2-基，5-甲基-2H-四唑-2-基，1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基，1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基，2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基，1-甲硫烷基甲基-1H-四唑-5-基，1-乙硫烷基甲基-1H-四唑-5-基，2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，其中优选的是1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、1-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1,3-唑-2-基、5-乙基-1,3-唑-2-基、2-乙基-1,3-
Figure 363017DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 272198DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、4-甲基-1,3-
Figure 983802DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 848990DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 633592DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-
Figure 883308DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-
Figure 868581DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 991389DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-二唑-2-基、5-叔丁基-1,3,4-
Figure 17617DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 498277DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 790718DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，特别优选的是5-乙基-1,3-
Figure 460865DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、3-乙基异
Figure 155152DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 806713DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 914346DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 309555DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 858348DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 25019DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基或1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基。
被R6或被R6和R7取代的苯基环的实例可以提到1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基。
式1化合物中通过羰基与3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉的6位中的苯基连接的那部分可以连接在相对于和3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉环系成键点处在邻位、间位或对位的位置。优选连接在间位或对位，特别优选连接在对位。
作为短语“或化合物的立体异构体”的一部分的“立体异构体”指的是，在式(1)化合物如果A代表S(O)，刚存在两种立体异构体，且这两种立体异构体均被包括在本发明的范围内(分别在特定的权利要求的范围内)。式(1)化合物在4a位和10b位立体异构源中心处的绝对构型是固定的，在位置4a处为R型，在位置10b处为R型。
在一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R2是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，
或者R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
R3是1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、3-乙基噻吩-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1,3-
Figure 292052DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、4-乙基-1,3-
Figure 490952DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-甲基-1,3-
Figure 690989DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-
Figure 949932DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、2-甲基-1,3-
Figure 704262DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 254323DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 207552DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、2-乙基-1,3-
Figure 245915DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、4-甲基-1,3-
Figure 786618DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、4-乙基-1,3-唑-5-基、3-甲基异
Figure 578305DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 307226DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-乙基异
Figure 946335DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 452403DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-
Figure 668621DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-
Figure 364175DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-
Figure 716659DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷甲基-1,2,4-
Figure 659207DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基-1,2,4-二唑-5-基、3-甲硫烷基丙基-1,2,4-
Figure 580076DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-丙硫烷基甲基-1,2,4-二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-
Figure 973285DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 898516DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 246638DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-叔丁基-1,3,4-
Figure 530988DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 943515DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-
Figure 518984DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 700567DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 155819DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-
Figure 684069DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，
R5是未被取代的苯基、被R6取代的苯基或是被R6和R7取代的苯基，其中
R6是氟、甲基或甲氧基，和
R7是氟、甲基或甲氧基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R2是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，
或者，R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
R3是1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1,3-
Figure 720158DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、4-乙基-1,3-
Figure 159361DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-甲基-1,3-
Figure 546480DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-
Figure 650702DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、2-甲基-1,3-
Figure 869194DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 666249DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 275085DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 448577DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、2-乙基-1,3-唑-5-基、3-甲基异
Figure 336396DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 782420DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 975504DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、5-乙基异
Figure 114362DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 697790DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-
Figure 26134DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 11408DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 321166DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-
Figure 188628DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 242035DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 375524DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 667965DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-
Figure 525063DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 281666DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 933227DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-
Figure 186802DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是未取代的苯基。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、1-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1,3-
Figure 735595DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-
Figure 823637DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、2-乙基-1,3-
Figure 152987DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 86308DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、4-甲基-1,3-
Figure 755187DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 827179DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 315929DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 318520DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-
Figure 68488DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 310113DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 947022DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 324914DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-叔丁基-1,3,4-
Figure 925660DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 185740DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 530133DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或该化合物的立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是1-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1,3-
Figure 28111DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-唑-2-基、2-乙基-1,3-
Figure 563446DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 445951DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异唑-5-基、5-甲基异
Figure 537721DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 975655DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 681891DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 795341DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 782888DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 7196DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是未取代的苯基。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是3-甲氧基丙基-1,2,4-
Figure 334273DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-二唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，
R5是1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是3-甲氧基丙基-1,2,4-二唑-5-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、4-甲基-1,3-
Figure 606619DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-叔丁基-1,3,4-
Figure 788202DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-
Figure 305771DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基或5-乙基-2H-四唑-2-基，和
R5是未取代的苯基。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是2-乙基-2H-四唑-5-基或3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 205594DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，
R5是1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基或2-甲氧基-5-氟苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是5-乙基-1,3-
Figure 850333DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、3-乙基异
Figure 886422DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 512575DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 430853DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 800654DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 956829DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 566933DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是未取代的苯基。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是5-乙基-1,3-
Figure 175769DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、3-乙基异
Figure 83682DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 156680DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 124636DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 745422DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，
R5是未取代的苯基。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或式1m化合物或其立体异构体
Figure 876189DEST_PATH_IMAGE003
Figure 15046DEST_PATH_IMAGE004
其中A、R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物或其立体异构体，其中R5是未取代的苯基，A、R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A、R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中R5是未取代的苯基，A、R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A、R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中R5是未取代的苯基，A、R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S、R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S、R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是A，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S，R1是乙氧基、R2是甲氧基、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S(O)，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S(O)，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S(O)2，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S(O)2，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S(O)2，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S(O)2，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S(O)2，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S(O)2，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S(O)2，R1、R2、R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S(O)2，R5是未取代的苯基，R1、R2和R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R3和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物，其中A是S(O)2，R1是乙氧基，R2是甲氧基，R5是未取代的苯基，R3的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 395212DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 910507DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 895780DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 18588DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 823733DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 877140DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-乙基-1,2,4-
Figure 259897DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲基-1,3-噻唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-乙基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-2H-1,2,4-
Figure 817917DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 442070DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p或1m化合物，或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 93631DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 670106DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1p化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 65315DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 879688DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R1、R2和R5的定义如上。
在又一项优选的实施方案中，本发明涉及式1m化合物或其立体异构体，其中A是S、S(O)或S(O)2，R3是3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 515200DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基，R5是未取代的苯基，R1和R2的定义如上。
式1化合物包含在硫菲啶环系的4a和10b位置处的立体异构源中心。如果A代表S(O)，另一个立体异构源中心可以在硫菲啶环系的2位形成。在4a和10b位置的立体异构源中心处的绝对构型是固定的，在4a位处为R型，在10b处为R型(“R”和“S”根据Cahn、Ingold和Prelog的规则命名)。
因此，在A代表S或S(O)2的情形只存在一种立体异构体。这种立体异构体的立体异构源中心4a和10b处的绝对构型在4a处为R型，在10b处为R型。
在A代表S(O)的情形存在两种立体异构体。在立体异构源中心2、4a和10b处的绝对构型可以是(2R，4aR，10bR)或(2S，4aR，10bR)。关于该硫菲啶环系中的编号请见以下式1*。
Figure 782233DEST_PATH_IMAGE005
本发明还包括上述的纯立体异构体，以及上述立体异构体的所有混合物，不管其比例如何。
本发明化合物可以按照反应方案1至9制备。
如反应方案1中所示，式1化合物(其中A、R1、R2和R3具有上述含义，R5是未取代的苯基)可以通过式2的苯甲酸化合物(其中A、R1和R2具有上述含义)与式3的仲胺(其中R3具有上述含义，R5是未取代的苯基)使用任何标准的酰胺键偶联方法进行偶联来制备，例如使用偶联剂或使用活性酸化合物，如酸酐或酯。在例如C.A.G.N.Montalbeiti，V.Falque，Tetrahedron，61(2005)，10827-10852中可以找到关于合适的酰胺键偶联法的评述。
式2的苯甲酸化合物的制备在下面的反应方案6中描述。
式3的仲胺(其中R3具有上述含义，R5是未取代的苯基)能够由相应的N-叔丁氧羰基保护的式4化合物利用除去叔丁氧羰基的标准条件制备，例如在合适的溶剂(如二
Figure 981133DEST_PATH_IMAGE002
烷或二氯甲烷)中用氯化氢或三氯乙酸，必要时在阳离子清除剂(例如苯甲醚或苯硫酚)存在下进行处理。用于除去叔丁氧羰基的其它可供选择的反应条件可以在例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York 1999中找到。
N-叔丁氧羰基保护的式4化合物(其中R3具有上述含义，R5是未取代的苯基)可以制备如下：4-(2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B50)与式5化合物(其中R3具有上述含义，LG代表合适的离去基团，例如卤素，优选氯或溴，或是甲磺酰基或甲苯磺酰基团)反应。此反应在合适的溶剂(例如二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺)中于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下进行，优选在升高的温度下，最好在100℃上进行。
4-(2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在反应方案3及本申请的实验部分中描述。
式5化合物是市场上可购买的，或者能根据本领域已知的步骤或类似地制备。关于式5化合物的制备的其它信息在本申请的实验部分中提供。
用于制备式4的N-叔丁氧羰基保护的化合物(其中R3是被R4取代的四唑-5-基环，R4具有上述含义，R5是未取代的苯基)的另一方法示于反应方案2中。根据反应方案2，杂环基团R3不是像反应方案1中所示通过与式5化合物反应来引入，而是用多个步骤形成。在第一步中，4-(2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B50)与氯乙腈在合适的溶剂(例如氯仿、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下反应，优选在高温(优选在100℃)下反应，生成4-[1-(氰甲基)-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B14a)。4-[1-(氰甲基)-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的氰基基团向相应的四唑部分(4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；实验部分-实施例14b)的转化，可以利用叠氮化钠在氯化三乙基铵存在下于合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在高温(优选在100℃)下进行。在随后的反应步骤中，互变异构化合物4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯用式6化合物(其中R4具有上述含义，LG代表合适的离去基团，例如卤素，优选氯或溴，或者甲磺酰基或甲苯磺酰基)在碱(例如氢化锂、氢化钠或碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺、三乙胺)存在下于合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中在高温(优选40℃)下进行烷基化，得到4-{1-[1-[(2-(R4)-2H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-{1-[(1-(R4)-1H-四唑-5-基)甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
制备化合物B50的方法示于反应方案3中。在第一步，3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯与三光气反应，随后在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中于低温(优选0℃)下用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯处理。形成的4-({[2-(甲氧羰基)-5-苯基-3-噻吩基]氨基甲酰}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B51)用甲醇钠在合适的溶剂(例如甲醇)中于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下在高温(优选65℃)下处理，得到4-(2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B50)。
在反应方案4中描述了式1化合物的另一制备途径，其中式1的A、R1、R2和R3具有上述含义，R5是未取代的苯基。另外，方案4中描述的制备途径特别适合制备其中A、R1、R2和R3具有上述含义、且R5是被R6或被R6和R7取代的苯基的式1化合物。
根据方案4，式1化合物(其中A、R1、R2、R3和R5具有上述含义)可以制备如下：式2的苯甲酸化合物(其中A、R1和R2具有上述含义)与式3的仲胺(其中R3具有上述含义，R5是未取代的苯基或是被R6或被R6和R7取代的苯基)用任何标准的酰胺键偶联法偶联，例如使用偶联剂或使用活性酸化合物，例如酸酐或酯。
式2的苯甲酸化合物的制备在下面的反应方案6中描述。
式3的仲胺可以由相应的式4的N-叔丁氧羰基保护的化合物采用标准的去除叔丁氧羰基的条件制备，例如在合适的溶剂(如二
Figure 712329DEST_PATH_IMAGE002
烷或二氯甲烷)中用氯化氢或三氯乙酸，必要时加入阳离子清除剂，例如苯甲醚或苯硫酚。
式4的N-叔丁氧羰基保护的化合物(其中R3和R5具有上述含义)可使用例如钯催化的偶联反应条件制备：
式8化合物(其中R3具有上述含义)与式7的苯基硼酸或苯基硼酸酯(其中R5具有以上含义，R可以是氢、1-4C-烷基，或者两个R基团可以合起来形成一个亚烷基桥，它可任选地又被甲基取代(例如形成频哪醇酯))在惰性溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二
Figure 705692DEST_PATH_IMAGE002
烷)中于碱(例如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾)的水溶液和钯催化剂(例如二氯双(三环己基膦)钯)存在下在60-160℃范围的温度(优选在约150℃并在微波辐射下)反应。
式8的N-叔丁氧羰基保护的化合物可按照反应方案1中所述制备：4-(6-溴-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B53)与式5化合物(其中R3具有上述含义，LG代表合适的离去基团，例如卤素，优选氯或溴，或是甲磺酰或甲苯磺酰基团)反应。此反应在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下进行，优选采用升高的反应温度，最好是100℃。
未在方案4中明确说明的是用于制备式4化合物的另一方法。这一可供选择的方法也从化合物B53开始，但与反应方案4相比，R3-CH2-基团和R5基团的引入顺序颠倒。适合此方法的反应条件描述于实验部分中对化合物B63和B62的制备的说明中。
在反应方案5中描述了化合物B53的合成。中间体3-氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(化合物B54b)按照文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007)2535-2539)中描述的步骤得到：将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯用三氟乙酸酐转化成3-[(三氟乙酰)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯，随后用正丁基锂和1,2-二溴乙烷进行锂化/溴化序列反应，得到5-溴-3-[(三氟乙酰)氨基]噻吩-2-羧酸甲酯，使用碳酸钾将其在碱性条件下水解，得到3-氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(化合物B54b)。
化合物B53的合成按照在反应方案3中已描述的方法类似地进行：
化合物B54b在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中于低温(优选0℃)下依次与三光气和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯反应。形成的4-({[5-溴-2-(甲氧羰基)噻吩-3-基]氨甲酰}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B54a)用甲醇钠在合适的溶剂(例如甲醇)于碱(例如碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下在高温(优选65℃)下处理，得到4-(6-溴-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实验部分-实施例B53)。
反应方案1：
Figure 460022DEST_PATH_IMAGE006
反应方案2：
Figure 275662DEST_PATH_IMAGE007
反应方案3：
Figure 799047DEST_PATH_IMAGE008
反应方案4：
Figure 25629DEST_PATH_IMAGE009
反应方案5：
Figure 267255DEST_PATH_IMAGE010
在反应方案6中描述了式2的酸化合物(其中A是S，R1和R2具有上述含义)的制备。
式15的四氢噻喃酮衍生物(其中R1和R2具有上述含义)用(1R)-1-(1-4C-烷氧基取代或未取代的)芳基乙胺(例如，优选(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺或者(1R)-1-苯基乙胺)进行的转化按照本领域技术人员已知的缩合反应标准程序，优选在合适的催化剂(例如对甲苯磺酸)存在下，在合适的溶剂(例如正己烷、苯或甲苯)中，在分离水的条件下于高温(优选在所用溶剂的沸点)下进行。
得到的式14a/14b的亚胺/烯胺(其中R1和R2具有上述含义)的氢化按照本领域技术人员已知的标准方法进行，例如，在铂/碳催化剂存在下使用合适的溶剂(例如甲醇、乙醇、THF或1,4-二
Figure 807958DEST_PATH_IMAGE002
烷)在约100毫巴的氢气压力和高温下(优选40-80℃)下进行。
或者是，得到的式14a/14b亚胺/烯胺(其中R1和R2具有上述含义)的氢化在氢转移试剂(例如碱金属硼氢化物、碱金属氰基硼氢化物、碱金属三乙酰氧基硼氢化物或碱金属酰氧基硼氢化物)存在下，使用二氯甲烷、甲苯或THF作为溶剂，优选在室温下进行。碱金属酰氧基硼氢化物是按照本领域技术人员已知的方法，例如在Tetrahedron Letters，37(1996)，3977-3980中描述的方法，由例如NaBH4和各种羧酸(例如2-甲基己酸)制备的。
(1R)-1-(1-4C-烷氧基取代或未取代的)芳乙基基团通过氢化与式13化合物分离也按照本领域技术人员已知的标准方法进行，优选在1至1.2当量的浓盐酸和钯/碳催化剂存在下使用醇(例如甲醇或乙醇)作为溶剂在约0.1-10巴的氢气压力(优选0.1至1巴)和升高的温度(优选40-60℃)下进行。
或者是，(1R)-1-(1-4C-烷氧基取代或未取代的)芳乙基基团的分离在使用不加溶剂的三氟乙酸或甲酸的酸性条件下在高温(优选50-100℃)下进行。
得到的式12化合物(其中R1和R2具有上述含义)与式11化合物(其中X是合适的离去基团，例如卤素，优选氯或溴)反应。此苯甲酰化反应按照Einhorn方法、Schotten-Baumann改良法、或按照J.Chem.Soc.C.1971，1805-1808中所述进行。
式10化合物的环化缩合按照本领域技术人员已知的方式进行，例如按照Bischler-Napieralski(如J.Chem.Soc.，1956，4280-4282中所述)或Bischler-Napieralski改良法(如Heterocycles，60(2003)No. 12，2707-2715中所述)，在合适的缩合剂(例如多磷酸、五氯化磷、三氯化磷、五氧化二磷、亚硫酰氯或三氟甲烷磺酸酐和4-二甲氨基吡啶)存在下，于合适的惰性溶剂(例如在氯化烃，如二氯甲烷；或环烃如甲苯或二甲苯；或其它惰性溶剂，如乙腈)中，优选在高温(特别是所用溶剂的沸点下)进行。
最后将式9化合物(其中R1和R2具有上述含义)在合适的碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)存在下于合适的溶剂(例如水、水-甲醇、水-二
Figure 998899DEST_PATH_IMAGE002
烷或水-2-丙醇)中皂化，产生相应的式2酸化合物。
在反应方案7和8中，描述了式2化合物(其中A代表S(O)或S(O)2，R1和R2具有上述含义)的制备。
反应方案7表示，式9化合物(其中A代表S(O)或S(O)2，R1和R2具有上述含义)可以制备如下：相应的式2化合物(其中A代表S)与间氯过苯甲酸在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中于低温(优选-50℃至0℃)下反应。非对映异构的亚砜和砜的分离是利用快速色谱法使用合适的洗脱剂体系完成的，例如在1-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯、4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯和4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯的情形，EtOAc/MeOH/正己烷为19/1/6至19/1/0(v/v/v)。
最后，式9化合物(其中A代表S(O)或S(O)2，R1和R2具有上述含义)通过将酯基皂化转化成相应的式2化合物，此反应在合适的碱(例如LiOH、NaOH或KOH)存在下在溶剂(例如1,4-二
Figure 599644DEST_PATH_IMAGE002
烷、2-丙醇或四氢呋喃)中进行，优选在室温下进行。
对于式2化合物(其中A代表S(O)2，R1和R2具有上述含义)，更优选的制备方法示在反应方案8中。在此情形，式10化合物(其中A代表S，R1和R2具有上述含义)与间氯过苯甲酸在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中于低温(优选0℃(冰浴))下反应，生成相应的式16化合物，其中A代表S(O)2。随后的反应步骤(环化缩合→相应的式9化合物和皂化→相应的式2化合物)按照反应方案6中对相似反应步骤的描述进行。
反应方案9描述式15的四氢噻喃酮衍生物(其中R1和R2具有上述含义)的制备。
式17的3-(3-烷氧基-4-烷氧基苯基)-1-(1-4C-烷基)哌啶-4-酮的外消旋混合物向式15的四氢噻喃酮的转化由该哌啶-4-酮环的氮原子用合适的烷基化试剂(例如甲基碘、乙基碘、三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯)在合适的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙醚，优选4-甲基戊-2-酮)中于低温(优选0-20℃)下季铵化开始。在第二步反应中，该季氮原子通过与Na2S或其水化物之一(例如九水合物)反应被硫原子取代，反应在硫氢化钠或其一种水化物(优选一水合物)存在下，在水/甲苯、水/乙醚、水/二氯甲烷或者最好是在水/4-甲基戊-2-酮溶剂体系中于回流下进行。
本发明的另一方面是制备式15化合物的方法，其中
R1是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，和
R2是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，
或者
R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
或者优选地，
R1是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R2是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，
或者
R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
或者更优选地，
R1是乙氧基和
R2是甲氧基。
式15化合物(其中R1和R2具有上述含义)的制备方法的特征在于：
(a)式17化合物的氮环原子
Figure 62987DEST_PATH_IMAGE011
其中R1和R2具有上述含义，R是1-4C-烷基，优选甲基，通过与烷基化试剂(优选三氟甲磺酸甲酯)反应而被季铵化，和
(b)该季型环氮原子通过与Na2S或Na2S的一种水化物在硫氢化钠或其一种水化物存在下反应，被硫原子取代。
在国际专利申请WO 2006027345中描述了制备式15化合物的另一种方法。
式17化合物可按照US 3899494中所述或按类似的方法制备。
正如由反应方案1可以看出的，式2化合物(其中R1、R2和A具有上述含义)是关键的中间体。它们使得在式1化合物中引入3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉结构成为可能。虽然在WO 2006027345中公开了式2化合物(其中R1、R2和A具有上述含义)的一般形式，但在WO 2006027345中没有公开这种式2化合物的具体实例。因此，其中R1、R2和A具有上述含义的式2化合物的具体实例及其对于制备式1化合物(其中A、R1、R2、R3和R5具有上述含义)的应用是本发明的另一方面。
在这方面可以提及的式2化合物的实例是：
4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸；
4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸；
4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸；
3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸；或
4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸。
反应方案6：
反应方案7：
Figure 702095DEST_PATH_IMAGE013
反应方案8：
Figure 473742DEST_PATH_IMAGE014
反应方案9：
Figure 503009DEST_PATH_IMAGE015
本领域技术人员已知，如果在起始或中间化合物上有多个反应中心，可能必须用保护基团将一个或多个反应中心暂时封闭，以便反应能够专一地在所要求的反应中心进行。在例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999，第3版或P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中能够找到关于大量被证实的保护基团的应用的详细说明。
本发明化合物用本身已知的方式被分离和纯化，例如，将溶剂减压留出，得到的残留物从合适的溶剂中重结晶或进行通常的纯化操作之一，例如在合适的载体材料上柱色谱分离。
正如本领域技术人员会理解的，本发明不限于文中描述的具体的实施方案，而是包括在所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的所有各种修改。
以下实施例更详细地说明了本发明，而不是对它的限制。制备方法未明确描述的本发明的其它化合物可以按照类似的方法制备。
实施例中提到的化合物代表本发明的优选实施方案。
实施例
采用以下缩写符号：
TOTU：四氟硼酸O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 385515DEST_PATH_IMAGE016
盐；
COMU：六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲基氨基吗啉代碳
Figure 737999DEST_PATH_IMAGE016
盐；
HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 477285DEST_PATH_IMAGE016
盐；
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 915219DEST_PATH_IMAGE016
盐；
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐；
Boc：叔丁氧羰基；
ACN：乙腈；
DIP：二异丙基醚；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DIPEA：二异丙基乙胺；
m-CPBA：间氯过苯甲酸；
DCM：二氯甲烷；
DME：1,2-二甲氧基乙烷；
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇；
THF：四氢呋喃；
RT：室温；
h：小时；
min：分；
Calc：计算值；
(v/v)：(体积/体积)；
(v/v/v)：(体积/体积/体积)
w/w：重量/重量
Rf：前沿比；
ESI：电喷雾电离；
MS：质谱法；
HRMS：高分辨质谱法；
TLC：薄层色谱；
HPLC：高效液相色谱；
M.P：熔点。
除非另外说明，化合物纯化采用快速柱色谱法、制备型TLC和制备型HPLC进行。HPLC纯化采用以下条件进行：Phenomenex Gemini 5 μm C18 (75×30 mm)或Phenomenex Gemini 5 μm C6-phenyl (75×30 mm)或Phenomenex Gemini 5 μm C18 Axia (75×30 mm)柱，二元梯度(溶剂A：水，溶剂B：乙腈)，流速40 ml/min，甲酸作为缓冲剂或使用由甲酸和甲酸铵构成的缓冲体系，在240 nm UV检测。
所有质谱均用ESI技术得到。实施例1至59的HRMS数据以MH+的形式报道。
最终产物
化学名称利用软件ACD/NAME Library DLL: NAMIPLIB. dll；版本11.1.0.22379产生。
1． 3-[1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基))哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3-
Figure 601415DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)、1-[(5-乙基-1,3-
Figure 621455DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(191.5 mg，化合物B26)和HBTU(167 mg)在DCM(3 ml)中的悬浮液中加入DIPEA(0.28 ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。1小时后，再加入4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(40 mg)，将混合物搅拌15分钟以使反应完全。随后除去溶剂，残留物用快速色谱法纯化[氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc/MeOH，97.5/2.5(v/v)]，随后用制备型HPLC纯化，得到固体状标题化合物。
HRMS[C45H46N5O6S2]： 计算值 816.2884
实验值 816.2887。
2. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-(5-甲基-1,2,4-
Figure 660135DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(200 mg，化合物B27)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(188 mg，化合物C10)和HBTU(196 mg)在DCM(7.5 ml)中的悬浮液中加入DIPEA(0.33 ml)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。加入另一份DCM(10 ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(10 ml)，将混合物用相分离器分离。有机相减压浓缩，残留物用快速柱色谱法纯化[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]，随后用制备型HPLC纯化，得到固体状标题化合物。
HRMS[C43H43N6O6S2]： 计算值 803.2680
实验值 803.2659。
3. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基异
Figure 946760DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-c]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(3-乙基异
Figure 273836DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(200 mg，化合物B28)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(168 mg，化合物C10)和HBTU(191 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(0.29 ml)存在下按照实施例2所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，3/1至0/1(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H46N5O6S2]： 计算值 816.2884
实验值 816.2887。
4. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3,4-
Figure 292608DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(200 mg，化合物B29)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(168 mg，化合物C10)及HBTU(191 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(0.29 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经双重快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，3/2至0/1和DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O6S2]： 计算值 817.2837
实验值 817.2827。
5. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-乙基-1,3-
Figure 546183DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(4-乙基-1,3-
Figure 727766DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(200 mg，化合物B30)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(168 mg，化合物C10)及HBTU(191 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(0.29 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经双重快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，3/1至0/1(v/v)和DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H46N5O6S2]： 计算值 816.2884
实验值 816.2887。
6. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基异
Figure 245335DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(5-甲基异
Figure 879578DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(250 mg，化合物B31)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(238 mg，化合物C10)及HBTU(246 mg)在DCM(15 ml)中于DIPEA(0.38 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至3/2(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H44N5O6S2]： 计算值 802.2728
实验值 802.2728。
7. 3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-4-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 445689DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(99.4 mg，化合物C10)、1-(3-乙基-[1,2,4]
Figure 560406DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基甲基)-6-苯基-3-哌啶-4-基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(109 mg，化合物B52)和HOBT(38 mg)在DCM(2.5 ml)中的混合物加入EDCI(48.9 mg)。将此混合物在室温下搅拌2.5小时，加入EtOAc(25 ml)，用1M盐酸水溶液(5 ml)萃取混合物3次。合并的水相用EtOAc(15 ml)洗，随后将合并的有机相用水(5 ml)洗3次，接着用饱和的碳酸氢钠溶液(10 ml)洗3次。将有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，形成的残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：EtOAc/环己烷=0/100至20/80(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O6S2]： 计算值 817.2837
实验值 817.2826。
8. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-
Figure 186560DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基]甲基)-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-
Figure 308100DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(250 mg，化合物B33)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(223 mg，化合物C10)及HBTU(232 mg)在DCM(15 ml)中于DIPEA(0.36 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至3/2(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O7S2]： 计算值 833.2786
实验值 833.2784。
9. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-
Figure 740218DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(167 mg，化合物C10)、1-[(2-乙基-1,3-
Figure 896393DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(200 mg，化合物B34)、HBTU(175 mg)、DIPEA(0.29 ml)和DCM(3 ml)按照对实施例1所述类似地制备。经快速柱色谱法[氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc/甲醇，97.5/2.5(v/v)]和随后用制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H46N5O6S2]： 计算值 816.2884
实验值 816.2873。
10. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)、1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B35)、HBTU(167 mg)、DIPEA(0.28 ml)和DCM(3 ml)按照对实施例1所述类似地制备。粗产物用快速柱色谱法接连纯化3次(氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc)，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H44N5O5S3]： 计算值 818.2499
实验值 818.2499。
11. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-({3-[(甲硫烷基)甲基]-1,2,4-
Figure 693447DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基}甲基)-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-({3-[(甲硫烷基)甲基]-1,2,4-
Figure 375053DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基}甲基)-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(202.4 mg，化合物B36)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)和HBTU(167 mg)在DCM(8 ml)中的悬浮液加入DIPEA(207 mg)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入另一份4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(80 mg，化合物C10)和HBTU(84 mg)以完成反应。加入碳酸氢钠饱和水溶液(5 ml)，用DCM(25 ml)萃取该混合物。分离两相，水相另用DCM(10 ml)萃取。将有机相合并，用相分离器过滤。将有机层减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O6S3]： 计算值 849.2557
实验值 849.2555。
12. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物使用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)、1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B37)、HBTU(167 mg)、DIPEA(207 mg)和DCM(10 ml)按照与实施例1所述的类似方式制备(但是在室温下搅拌12小时)。粗产物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]纯化3次，得到标题化合物。
HRMS[C44H44N5O5S3]： 计算值 818.2499
实验值 818.2503。
13. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)、1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B38)、HBTU(167 mg)(90分钟后再加入76 ml HBTU)、DIPEA(0.28 ml)和DCM(3 ml)按照与实施例1中所述相类似的方式制备。粗产物依次经柱色谱法(氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc)和制备型薄层色谱法[洗脱剂：DCM/MeOH/三乙胺，95/5/0.5(v/v/v)]，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H44N5O5S3]： 计算值 818.2499
实验值 818.2494。
14. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向溶在DCM(20 ml)中的4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(160 mg，化合物C10)加入HBTU(167 mg)和DIPEA(0.21 ml)，将反应混合物在室温下搅拌30分。随后加入1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(175 mg，化合物B39)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。在用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液萃取后，分离出有机相，用Na2SO4干燥。过滤后减压除去溶剂，得到粗制的标题产物。经快速柱色谱法(硅胶，洗脱剂：EtOAc)纯化后，得到固体形式的标题产物。
HRMS[C43H45N8O5S2]： 计算值 817.2949
实验值 817.2981。
15. 3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-4-基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 282966DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 293647DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(148 mg，化合物B40)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(120 mg，化合物C10)及HBTU(126 mg)在DCM(8 ml)中于DIPEA(155 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，1/1.5至0/1(v/v)]纯化后得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O7S2]： 计算值 833.2786
实验值 833.2799。
16. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-
Figure 58341DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)、1-[(2-乙基-1,3-
Figure 154473DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B41)、HBTU(167 mg)、DIPEA(207 mg)和DCM(8 ml)按照与对实施例1所述相似的方式制备。3小时后加入另一份HBTU(91 mg)和4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(20 mg，化合物C10)，将混合物在室温下搅拌22小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(2.5 ml)，将混合物用DCM(2×5 ml)萃取2次。合并的有机层加入相分离器中，减压除去溶剂。形成的残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]纯化3次，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H46N5O6S2]： 计算值 816.2884
实验值 816.2879。
17. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(300 mg，化合物B42)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(353 mg，化合物C10)、EDCI(122 mg)和HOBT水化物(86 ml)在DCM(10 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.28 ml)。45分钟后加入另一份4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(126 mg，化合物C10)，将反应混合物于室温下搅拌14小时。加入水和硫酸氢钾水溶液(10% w/w)，混合物用DCM萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)和减压浓缩。残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]和制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H47N6O5S2]： 计算值 815.3044
实验值 815.3044。
18. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(250 mg，化合物B43)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(181 mg，化合物C10)、EDCI(87 mg)和HOBT水化物(61 ml)在DCM(15 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.24 ml)。室温下14小时后，加入另一份EDCI(87 mg)和HOBT水化物(61 mg)，将反应混合物在室温下再搅拌3天。加入硫酸氢钾水溶液(10% w/w)，将混合物用相分离器过滤。有机层减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H47N6O5S2]： 计算值 815.3044
实验值 815.3036。
19. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(330 mg，化合物C4)、1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(365 mg，化合物B39的盐酸盐)、HBTU(322 mg)、DIPEA(0.65 ml)和DCM(20 ml)按照与对实施例1所述相似的方式制备(但是，搅拌在室温下进行12小时)。粗产物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：DEM/MeOH，19/1(v/v)]，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O7S2]： 计算值 849.2847
实验值 849.2838。
20. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(199 mg，化合物C10)、TOTU(213 mg)和HOAT(102 mg)在DIPEA(259 mg)中的溶液在室温下搅拌50分钟。随后加入1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(276 mg，化合物B44)，将反应混合物在室温下再搅拌60分钟。减压除去溶剂，向形成的残留物中加入DCM(15 ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(3 ml)。分离出有机相，水相用DCM(10 ml)萃取。合并的有机相加到相分离器中，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到粗制的标题化合物。将该残留物先用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]纯化。在使用制备型TLC进行第二次纯化步骤后[20×20 cm TLC板，厚0.5 mm，洗脱剂：EtOAc/三乙胺，97/3(v/v)]，得到固体形式的标题产物。
HRMS[C44H44N5O5S3]： 计算值 818.2499
实验值 818.2495。
21. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(300 mg，化合物B45)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(217 mg，化合物C10)、EDCI(104 mg)和HOBT水化物(74 mg)在DCM(10 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.24 ml)。室温下14小时后加入水和硫酸氢钾水溶液(10% w/w)，混合物用DCM萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]和制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H46N7O5S2]： 计算值 816.2996
实验值 816.2997。
22. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(250 mg，化合物B46)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(175 mg，化合物C10)、EDCI(84 mg)和HOBT水化物(60 mg)在DCM(15 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.23 ml)。室温下14小时后，加入另一份EDCI(84 mg)和HOBT水化物(60 mg)，将反应混合物于室温下再搅拌3天。加入硫酸氢钾水溶液(10% w/w)，将混合物经相分离器过滤。有机层在减压下浓缩，残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，17/3至1/1(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O5S3]： 计算值 833.2608
实验值 833.2607。
23. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(250 mg，化合物B47)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(180 mg，化合物C10)、EDCI(174 mg)和HOBT水化物(123 mg)在DCM(12 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.24 ml)。室温下1.5小时后，加入另一份4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(100 mg，化合物C10)，将反应混合物于室温下再搅拌5天。加入硫酸氢钾水溶液(10% w/w)，混合物经相分离器过滤。将有机层减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH，95/5(v/v)]过滤，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H46N7O5S2]： 计算值 816.2996
实验值 816.2993。
24. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮中之一
向酸非对映异构体1(4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸，249 mg，化合物C2)和HBTU(240 mg)在DCM(30 ml)中的溶液加入DIPEA(0.31 ml)，将该溶液在室温下搅拌24小时。向此溶液中加入1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(260 mg，化合物B39)，室温下再搅拌反应混合物12小时。减压除去溶剂，形成的残留物溶在DCM(5 ml)中，用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：DCM/三乙胺，19/1(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O6S2]： 计算值 833.2898
实验值 833.2923或833.2930。
25. 3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮中之一
与实施例14所述的步骤相似，酸对映异构体2(4-[(2R,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸或4-[(2S,4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸，249 mg，化合物C3)和HBTU(240 mg)、1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(260 mg，化合物B39)及DIPEA(0.31 ml)在DCM(30 ml)中反应。经快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：DCM/三乙胺，19/1(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O6S2]： 计算值 833.2898
实验值 833.2933或833.2930。
26. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
与实施例14所述的步骤相似，3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(120 mg，化合物C8)与HBTU(120 mg)、1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(132 mg，化合物B39)及DIPEA(0.16 ml)在DCM(10 ml)中反应。经快速柱色谱法(硅胶，洗脱剂：EtOAc)纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O5S2]： 计算值 817.2949
实验值 817.2968。
27. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 866077DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C8)、1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 544314DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B32)、HBTU(167 mg)、DIPEA(0.28 mg)和DCM(3 ml)按照与对实施例1所述相似的方式制备。粗产物依次经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：EtOAc/甲醇，98/2至95/5(v/v)]和制备型TLC[硅胶，洗脱剂：EtOAc/MeOH/三乙胺，92.5/5/2.5(v/v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O6S2]： 计算值 817.2837
乙实验值 817.2831。
28. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(251 mg，化合物C10)、TOTU(270 mg)、HOAT(129 mg)、DIPEH(329 mg)在DCM(8 ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。向此混合物中加入1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(359 mg，化合物B25)，将反应混合物在室温下再搅拌3小时。加入另一份4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(125 mg，化合物C10)、TOTU(207 mg)和HOAT(86 mg)以驱使反应完全。室温下搅拌1小时后，加入DCM(10 ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(10 ml)猝灭反应。分离出有机相，水相用DCM(5 ml)萃取。将合并的有机相用相分离器分离，减压除去溶剂。形成的残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O6S2]： 计算值 833.2898
实验值 833.2897。
29. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物用1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(化合物B48)(235 mg)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(165 mg，化合物C10)、TOTU(177 mg)、HOAT(85 mg)和DIPEA(214 mg)在DCM(8 ml)中按照与对实施例28所述类似地制备。在室温下搅拌4.5小时后，再加入4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(82.5 mg，化合物C10)、TOTU(177 mg)和HOAT(85 mg)。经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O6S2]： 计算值 833.2898
实验值 833.2897。
30. 6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(94 mg，化合物B77)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(72 mg，化合物C10)和HBTU(151 mg)在DCM/DMF(15 ml/1 ml)中于DIPEA(188 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经过快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至65/30/5至30/60/10至0/90/10(v/v)]两次纯化后得到标题化合物。
HRMS[C44H45N8O7S2]： 计算值 861.2847
乙实验值 861.2844。
31. 6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(94 mg，化合物B77)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(72 mg，化合物C8)及HBTU(151 mg)在DCM/DMF(14 ml/1 ml)中于DIPEA(188 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v)]和制备型HPLC纯化后得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N8O7S2]： 计算值 861.2847
乙实验值 861.2848。
32. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(191 mg，化合物B78)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg，化合物C10)和HBTU(304 mg)在DCM/DMF(14 ml/1 ml)中于DIPEA(377 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至65/30/3至30/60/10至0/90/10(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H46N8O6S2]： 计算值 865.2960
实验值 865.2956。
33. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(191 mg，化合物B78)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg，化合物C8)和HBTU(304 mg)在DCM/DMF(14 ml/1 ml)中于DIPEA(377 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H46N8O6S2]： 计算值 865.2960
实验值 865.2961。
34. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B79)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg，化合物C10)和HBTU(304 mg)在DCM/DMF(15 ml/2 ml)中于DIPEA(377 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v)]和两次制备型TLC[20×20 cm TLC板，0.5 mm厚，梯度洗脱：EtOAc/甲醇/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H46FN8O6S2]： 计算值 865.2960
实验值 865.2954。
35. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(190 mg，化合物B79)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg，化合物C8)和HBTU(304 mg)在DCM/DMF(15 ml/2 ml)中于DIPEA(377 mg)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H46FN8O6S2]： 计算值 865.2960
实验值 865.2963。
36. 6-(2,5-二甲氧基苯基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(137 mg，化合物B80)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(145 mg，化合物C10)及HBTU(102 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(264 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H49N8O7S2]： 计算值 877.3160
乙实验值 877.3158。
37. 6-(2,5-二甲氧基苯基)-3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(2,5-二甲氧基苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(137 mg，化合物B80)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(102 mg，化合物C8)和HBTU(213 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(264 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H49N8O7S2]： 计算值 877.3160
乙实验值 877.3158。
38. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(154 mg，化合物B81)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(124 mg，化合物C10)及HBTU(261 mg)在DCM/DMF(15 ml/1 ml)中于DIPEA(324 mg)存在下按照实施例2中所述步骤进行反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H44FN8O5S2]： 计算值 835.2855
实验值 835.2869。
39. 1-(3,5-二氟-4-甲氧基苄基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(154 mg，化合物B81)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(124 mg，化合物C8)和HBTU(261 mg)在DCM/DMF(15 ml/1 ml)中于DIPEA(324 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H44FN8O5S2]： 计算值 835.2855
实验值 835.2854。
40. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(108 mg，化合物B82)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(88 mg，化合物C10)及HBTU(183 mg)在DCM/DMF(18 ml/1 ml)中于DIPEA(227 mg)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，60/40至40/60(v/v)]和制备型TLC[20×20 cm TLC板，厚度0.5 mm，梯度洗脱：EtOAc/甲醇/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H44FN8O5S2]： 计算值 835.2855
实验值 835.2851。
41. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(108 mg，化合物B82)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(88 mg，化合物C8)及HBTU(183 mg)在DCM/DMF(10 ml/1 ml)中于DIPEA(227 mg)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至50/40/10至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H44FN8O5S2]： 计算值 835.2855
实验值 835.285。
42. 6-(2,3-二氟苯基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(2,3-二氟苯基)-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(40 mg，化合物B83)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(31 mg，化合物C10)和HBTU(33 mg)在DCM/DMF(15 ml/1 ml)中于DIPEA(41 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至65/30/5至30/60/10至0/90/10(v/v/v)]和制备型TLC[20×20 cm TLC板，厚度0.5 mm，梯度洗脱EtOAc/甲醇/三乙胺，91/5/4(v/v/v)]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H43F2N8O5S2]： 计算值 853.2760
实验值 853.2770。
43. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 683171DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(250 mg，化合物B85)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(205 mg，化合物C10)和HBTU(215 mg)在DCM(7 ml)中于DIPEA(0.36 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱[氨基相硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H46FN6O7S2]： 计算值 865.2848
实验值 865.2849。
44. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 844211DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 563905DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(415 mg，化合物B84)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(383 mg，化合物C10)及HBTU(322 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(498 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H46FN6O8S2]： 计算值 881.2797
实验值 881.2804。
45. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-[(3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 873664DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 944388DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(415 mg，化合物B84)与3-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(408 mg，化合物C8)及HBTU(322 mg)在DCM(10 ml)中于DIPEA(498 mg)存在下按照实施例2中所述步骤反应，经快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到标题化合物固体。
HRMS[C45H46FN6O8S2]： 计算值 881.2797
乙实验值 881.2799。
46. 6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 810844DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 650624DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(232 mg，化合物B86)和4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(191 mg，化合物C10)在DMF(10 ml)中的溶液加入HOBt(74 mg)和EDCI(92 mg)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。加入另一当量的EDCI(92 mg)以使反应完全。反应混合物用DCM/H2O/饱和氯化钠溶液(150 ml/100 ml/35 ml)萃取3次。分离出有机相，用Na2SO4干燥。过滤和蒸发掉所有的挥发物后，形成的残留物用快速色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：DCM/乙醇，100/0至95/5(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H45N6O8S2]： 计算值 861.2735
实验值 861.2754。
47. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 131284DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 751621DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(310 mg，化合物B87)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(216 mg，化合物C10)和HOBt(83 mg)及EDCI(104 mg)在DMF(10 ml)中按照实施例46中所述步骤反应，经快速柱色谱[氨基相硅胶，梯度洗脱：DCM/乙醇，100/0至90/10(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H44FN6O6S2]： 计算值 835.2742
实验值 835.2754。
48. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 343140DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-(2-氟苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 37426DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(272 mg，化合物B88)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(237 mg，化合物C10)和HBTU(249 mg)在DCM(7 ml)中于DIPEA(0.42 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱[氨基相硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，1/0至1/1(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H44FN6O6S2]： 计算值 835.2742
实验值 835.2747。
49. 6-(3,4-二氟苯基)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 767616DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 547353DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基]-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(228 mg，化合物B89)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(191 mg，化合物C10)和HOBt(74 mg)和EDCI(92 mg)在DMF(10 ml)中按照实施例46中所述步骤反应，经快速柱色谱[氨基相硅胶，梯度洗脱：DCM/乙醇，100/0至95/5(v/v)]和制备型HPLC纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H43F2N6O6S2]： 计算值 853.2648
实验值 853.2651。
50. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-
Figure 942562DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{[3-(3-甲氧基丙基)-1,2,4-
Figure 819251DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(210 mg，化合物B90)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)和HBTU(167 mg)在DCM(3.5 ml)中于DIPEA(207 ml)存在下按照实施例2中所述的步骤反应，经快速柱色谱[氨基相硅胶，梯度洗脱：EtOAc]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C46H49N6O7S2]： 计算值 861.3099
实验值 861.3089。
51. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-6-苯基-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 641714DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基)甲基}噻唑[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)、TOTU(131 mg)、HOAT(54 mg)和DIPEA(0.21 ml)在DMF(4 ml)中的溶液于室温下搅拌0.5小时，然后加入6-苯基-3-(哌啶-4-基)-1-{[3-(丙氧基甲基)-1,2,4-
Figure 908747DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸盐(238 mg，化合物B91)，室温下搅拌反应混合物1小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液(2 ml)，用相分离器将该混合物过滤。将有机层减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：EtOAc/MeOH，100/0至97/3(v/v)]和制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C46H49N6O7S2]： 计算值 861.3099
实验值 861.3098。
52. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(249 mg，化合物B92)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(210 mg，化合物C10)和HATU(267 mg)在DCM(7.0 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.28 ml)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。加入硫酸氢钾水溶液(10% w/w，10 ml)，该混合物用DCM萃取。用相分离器过滤后，将有机层减压浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H44N7O5S2]： 计算值 802.284
实验值 802.2847。
53. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(251 mg，化合物B93)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(218 mg，化合物C10)和HATU(271 mg)在DCM(7 ml)中于DIPEA(0.29 ml)存在下按照实施例52中所述步骤反应，经制备型HPLC纯化后得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C44H45N6O5S2]： 计算值 801.2890
实验值 801.2876。
54. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-甲基-1,3-
Figure 186276DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-{(4-甲基-1,3-
Figure 855155DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(253 mg，化合物B94)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(207 mg，化合物C10)和HATU(257 mg)在DCM(7 ml)中于DIPEA(0.27 ml)存在下按照实施例52中所述的步骤反应，经制备型HPLC纯化后得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C46H47N4O5S3]： 计算值 831.2703
实验值 831.269。
55. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(5-乙基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(198 mg，化合物B95)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)和HBTU(167 mg)在DCM(4.0 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.28 ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液(2 ml)，将混合物用相分离器过滤。将有机相减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc]纯化2次，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C46H47N4O5S3]： 计算值 831.2703
实验值 831.269。
56. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
1-[(3-乙基噻吩-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(191 mg，化合物B96)与4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(159 mg，化合物C10)和HBTU(167 mg)在DCM(4 ml)中于DIPEA(0.28 ml)存在下按照实施例55中所述步骤反应，经快速柱色谱法纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C45H45N4O5S3]： 计算值 817.2547
实验值 817.2545。
57. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向1-[(5-乙基-2H-四唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(170 mg，化合物B97)、4-[(4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸(143 mg，化合物C10)和COMU(167 mg)在DCM(3.0 ml)中的悬浮液加入DIPEA(0.25 ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液（2ml），将混合物用相分离器过滤。有机层减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc]和制备型HPLC纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C43H45N8O5S2]： 计算值：817.2949
实验值：817.2941。
58. 1-[（5-叔丁基-1,3,4-
Figure 848518DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基]-3-[1-（{4-[（4aR，10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基）哌啶-4-基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮
1-[（5-叔丁基-1,3,4-
Figure 399586DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮盐酸盐（1.63g，化合物B98）与4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸（1.39g，化合物C10）和BTU（1.48g）在DCM（40ml）中于DIPEA（2.38ml）存在下按照实施例55中所述步骤反应，经快速柱色谱[氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc/环己烷，90/10（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C46H49N6O7S2]： 计算值：845.3150
实验值：845.31381。
59. 3-[1-（{4-[（4aR,10bR）-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基）哌啶-4-基]-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮
向1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐（190mg，化合物B39）、4-[（4aR,10bR）-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸（220mg，化合物C16）和HBTU（167mg）在DCM（4.0ml）中的悬浮液加入DIPEA（0.28ml）。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液（2ml），该混合物用相分离器过滤。将有机相减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，洗脱剂：EtOAc]、制备型HPLC及制备型TLC[20×20cm TLC板，0.5mm厚，洗脱剂：EtOAc/MeOH/三乙胺，91/5/4（v/v/v）]依次纯化，得到固体形式的标题化合物。
HRMS[C42H43N8O5S2]： 计算值：803.2792
实验值：803.2785。
中间体和起始化合物
通用步骤1（GP1）：化合物B50的烷基化
向4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B50）在DMF中的溶液加入碳酸钾和化合物D1-D21、D25、D27-D29、D31和D32中之一。将混合物在100℃下搅拌（起始物的完全转化通常在2-4小时内完成）。除非另外说明，反应的后处理和标题化合物的分离可以用后处理步骤1（WU1）或后处理步骤2（WU2）完成。
后处理步骤1（WU1）：将反应混合物倒入冰冷的水中。滤出生成的沉淀，用水洗，减压干燥，得到式4化合物，除非另外说明，它可不作进一步的纯化直接用于下一合成步骤。
WU2：减压除去所有的挥发物，残留物在硅胶上用快速柱色谱法纯化，得到式4化合物。
B1. 4-{1-[（5-乙基-1,3-
Figure 136597DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-哌啶-1-羧酸叔丁酯（800mg，化合物B50）在DMF（15ml）中的溶液加入碳酸钾（520mg）和2-（氯甲基）-5-乙基-1,3-
Figure 659983DEST_PATH_IMAGE002
唑（270mg，化合物D1）。在100℃搅拌1小时后，向反应混合物中再加入2-（氯甲基）-5-乙基-1,3-
Figure 902876DEST_PATH_IMAGE002
唑（200mg，化合物D1）和碳酸钾（400mg）。将该混合物于100℃再搅拌30分。然后减压除去所有的挥发物，残留物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，3/2（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H32N4O5S（536.65）
实验值：[MH+]=536.73；[MH+-Boc]=437.20
B2. 4-{1-[（5-甲基-1,2,4-
Figure 144502DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（200mg，化合物B50）与3-（氯甲基）-5-甲基-1,2,4-二唑（62mg，化合物D2）在碳酸钾（65mg）存在下于DMF（5ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C26H29N5O5S（523.61）
实验值：[MH+]=523.62，[MH+-Boc]=424.07。
B3. 4-{1-[（3-乙基异
Figure 125413DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(2H)-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（750mg，化合物B50）与5-（氯甲基）-3-乙基异
Figure 460580DEST_PATH_IMAGE002
唑（255mg，化合物D3）在碳酸钾（242mg）存在下于DMF（10ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H32N4O5S（536.65）
实验值：[MH+]=536.78
B4. 4-{1-[（5-乙基-1,3,4-
Figure 189501DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（750mg，化合物B50）与2-（氯甲基）-5-乙基-1,3,4-
Figure 81365DEST_PATH_IMAGE002
二唑（257mg，化合物D4）在碳酸钾（242mg）存在下于DMF（10ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值：C27H31N5O5S（537.64）
实验值：[MH+]=537.76
B5. 4-[1-[（4-乙基-1,3-
Figure 579342DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（750mg，化合物B50）与2-（氯甲基）-4-乙基-1,3-
Figure 350989DEST_PATH_IMAGE002
唑（255mg，化合物D5）在碳酸钾（242mg）存在下于DMF（10ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H32N4O5S（536.65）
实验值：[MH+]=536.83
B6. 4-{1-[（5-甲基异
Figure 363945DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（750mg，化合物B50）与3-（氯甲基）-5-甲基异
Figure 246450DEST_PATH_IMAGE002
唑（231mg，化合物D6）在碳酸钾（242mg）存在下于DMF（7ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H30N4O5S（522.62）
实验值：[MH+]=522.76
B7. 4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 598934DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.70g，化合物B50）与5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-
Figure 354531DEST_PATH_IMAGE002
二唑（2.64g，化合物D7）在碳酸钾（2.49g）存在下于DMF（50ml）中反应。采用WU1，得到的固体在65℃自EtOAc（400ml）中重结晶，得到标题化合物。
MS： 计算值C27H31N5O5S（537.64）
实验值[MH+]=537.46
B8. 4-[1-[（5-（甲氧基甲基）-1,3,4-
Figure 792466DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（750mg，化合物B50）与2-（氯甲基）-5-（甲氧基甲基）-1,3,4-二唑（285mg，化合物D8）在碳酸钾（242mg）存在下于DMF（7ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H31N5O6S（522.62）
实验值：[MH+]=553.82
B9. 4-{1-[（2-乙基-1,3-
Figure 747970DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（170mg，化合物B50）与5-（氯甲基）-2-乙基-1,3-唑（60mg，化合物D9）在碳酸钾（111mg）存在下于DMF（5ml）中反应。采用WU2，经快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc=1/2（v/v）]纯化后得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H32N4O5S（536.65）
实验值：[MH+]=536.69
B10. 4-[1-[（2-甲基-1,3-噻唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（855mg，化合物B50）与4-（氯甲基）-2-甲基-1,3-噻唑（295mg，化合物D10）在碳酸钾（276mg）存在下于DMF（15ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H30N4O4S2（538.69）
实验值：[MH+]=538.76
B11. 4-[1-（{3-[（甲硫烷基）甲基]-1,2,4-
Figure 786650DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基}甲基）-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1g，化合物B50）与5-（氯甲基）-3-[（甲硫烷基）甲基]-1,2,4-
Figure 83727DEST_PATH_IMAGE002
二唑（410mg，化合物D11）在碳酸钾（320mg）存在下于DMF（20ml）中反应。将反应混合物在100℃搅拌1小时，加入冰冷的水，用DCM萃取该混合物4次。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，1/0至1/1（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H31N5O5S2（569.70）
实验值：[MHa+]=592.08
B12. 4-{1-[（5-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（855mg，化合物B50）与2-（氯甲基）-5-甲基-1,3-噻唑（366mg，化合物D12）在碳酸钾（554mg）存在下于DMF（10ml）中反应。采用WU1，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H30N4O4S2（538.69）
实验值：[MH+]=538.83
B13. 4-{1-[（4-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（855mg，化合物B50）与2-（氯甲基）-4-甲基-1,3-噻唑（368mg，化合物D13）在碳酸钾（276mg）存在下于DMF（15ml）中反应。采用WU1，得到的固体用快速色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，100/0至95/5（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H30N4O4S2（538.69）
实验值：[MH+]=538.84
B14. 4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
B15. 4-{1-[（1-乙基-1H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：
向4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（5g，化合物B50）和氯乙腈（883g）在DMF（45ml）中的溶液加入碳酸钾（1.62g）。将混合物在100℃搅拌1小时后倒入冰冷的水中。滤出生成的沉淀，用水洗，减压干燥，得到4-[1-（氰甲基）-2,4-二氧代-6-苯基-1,4二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B14a），为固体形式，不经纯化直接用于下一步骤。
步骤2：
向4-[1-（氰甲基）-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（10.8g，化合物B14a）在DMF（120ml）中的溶液加入氯化铵（1.86g）和叠氮化钠（2.41g）。将混合物在125℃搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物置于二
Figure 145224DEST_PATH_IMAGE002
烷中，加热回流。滤出所有残留的固体，将滤液减压浓缩，得到两种互变异构体的混合物：4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-{2H-四唑-5-基甲基）-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-（1H-四唑-5-基甲基）-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B14b），为固体形式，它不经纯化直接用于下一步骤。
步骤3：
向4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-（2H-四唑-5-基甲基）-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-（1H-四唑-5-基甲基）-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的互变异构混合物（255mg，化合物B14b）在DMF（5ml）中的溶液于氮气氛下加入氢化锂（5.0mg）。室温下10分钟后加入溴乙烷（163mg）。将混合物在40℃搅拌1.5小时，然后减压除去所有的挥发物。残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：己烷/EtOAc/三乙胺，16/3/1至5/4/1（v/v/v）]，得到固体形式的两种分开的异构体：4-{1-[（1-乙基-1H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B15）和4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B14）。
4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B14）：
MS： 计算值C26H31N7O4S（537.64）
实验值：[MH+]=537.7
4-{1-[（1-乙基-1H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（化合物B15）：
MS： 计算值C26H31N7O4S（537.64）
实验值：[MH+]=538.0
B16. 4-[1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.41g，化合物B50）与5-（氯甲基）-3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 638839DEST_PATH_IMAGE002
二唑（2.44g，化合物D14）在碳酸钾（2.07g）存在下于DMF（45ml）中反应。采用WU1，得到的固体在65℃溶于EtOAc（400ml）中。在40℃减压除去溶剂直至体积为40ml。向此溶液中于室温下加入20ml乙醚，将形成的悬浮液过滤，滤饼用少量EtOAc和乙醚洗。将固体在60℃下真空干燥1小时以得到标题化合物。
MS： 计算值C27H31N5O6S（553.64）
实验值：[MH+]=553.32
B17. 4-{1-[（2-乙基-1,3-
Figure 666838DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（590mg,化合物B50）与4-（氯甲基）-2-乙基-1,3-
Figure 848421DEST_PATH_IMAGE002
唑（200mg，化合物D15）在碳酸钾（190mg）存在下于DMF（15ml）中反应。采用WU2，经快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，3/2（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H32N4O5S1（536.65）
实验值：[MH+]=536.75
B18. 4-{1-[（1-乙基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.29g，化合物B50）与4-（氯甲基）-1-乙基-1H-吡唑（434mg，化合物D16）在碳酸钾（832mg）存在下于DMF（20ml）中反应。采用WU2，经快速柱色谱[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，3/2（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H33N5O4S（535.67）
实验值：[MH+]=535.79
B19. 4-{1-[（1-乙基-1H-吡唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（969mg，化合物B50）与3-（氯甲基）-1-乙基-1H-吡唑（454mg，化合物D17）在碳酸钾（630mg）存在下于DMF（15ml）中反应。采用WU2，经快速柱色谱[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，15/1（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H33N5O4S（535.67）
实验值：[MH+]=535.84
B20. 4-{1-[（2-甲基-1,3-噻唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（627mg，化合物B50）与5-（氯甲基）-2-甲基-1,3-噻唑（273mg，化合物D18）在碳酸钾（405mg）存在下于DMF（10ml）中反应。采用WU2，经快速柱色谱[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，1/1（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H36N4O4S2（538.69）
实验值：[MH+-Boc]=439.23
B21. 4-{1-[（2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.20g，化合物B50）与4-（氯甲基）-2-乙基-2H-1,2,3-三唑（748mg，化合物D19）在碳酸钾（1.42g）存在下于DMF（39ml）中反应。采用WU2，经快速柱色谱[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，3/1至1/1（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H32N6O4S（536.65）
实验值：[MH+]=537.20
B22. 4-{1-[（3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（563mg，化合物B50）与5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-噻二唑（226mg，化合物D20）在碳酸钾（364mg）存在下于DMF（10ml）中反应。在3小时后和在100℃下又过了6小时后，分别又加入5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-噻二唑（214mg和107mg，化合物D20）在DMF（各为5ml）中的溶液，将该混合物在100℃下再搅拌5小时。采用WU2，经快速柱色谱[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc：3/1（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H31N5O4S2（553.70）
实验值：[MH+]=554.98
B23. 4-{1-[（1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照GP1，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.88g，化合物B50）与4-（氯甲基）-1-乙基-1H-1,2,3-三唑（827mg，化合物D21）在DMF（30ml）中于碳酸钾（1.22mg）存在下反应。采用WU2，经快速柱色谱[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，1/1（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H32N6O4S（536.65）
实验值：[MH+]=537.05
B24. 4-[1-{[1-（甲氧基甲基）-1H-四唑-5-基]甲基）-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
B25. 4-[1-{[2-（甲氧基甲基）-2H-四唑-5-基]甲基）-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在搅拌下于0℃，向密封管中的氢化钠（206mg，60%矿物油分散体）在7ml无水THF中的悬浮液加入4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-（1H-四唑-5-基甲基）-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-（2H-四唑-5-基甲基）-1,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-3-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的互变异构体混合物（1.74g，化合物14b）在无水THF（7ml）和无水DMF（7ml）中的溶液。在40℃下搅拌40分钟后，加入溶在无水DMF（3.5ml）中的氯甲基甲基醚（452mg）。将反应混合物在50℃搅拌3小时，室温下搅拌16小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应，用乙醚萃取2次。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。得到的残留物用快速色谱法[硅胶，洗脱剂：环已烷/乙醚，1/1，（v/v）]纯化，得到分离的固体形式的标题化合物。
4-[1-{[1-（甲氧基甲基）-1H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]吡啶-1-羧酸叔丁酯
MS： 计算值C26H31N7O5S（553.64）
实验值：[MH+-Boc]=454.23
4-[1-{[2-（甲氧基甲基）-2H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS： 计算值C26H31N7O5S（553.64）
实验值：[MH+-Boc]=454.24
B26. 1-[（5-乙基-1,3-唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（5-乙基-1,3-唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（530mg，化合物B1）溶于HCl/1,4-二烷溶液（10ml，6.8M）中。将该溶液在室温下搅拌0.5小时。滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24N4O3S（436.53）
实验值：[MH+]=437.20
B27. 1-[（5-甲基-1,2,4-
Figure 681061DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基）甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H,3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（5-甲基-1,2,4-
Figure 41636DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.86g，化合物B2）在DCM（100ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 428755DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（10ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌1天。滤出沉淀，用乙醚洗，真空干燥后得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H21N5O3S（423.49）
实验值：[MH+]=424.07
B28.1-[（3-乙基异
Figure 611605DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（3-乙基异
Figure 502201DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（820mg，化合物B3）在DCM（20ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 299256DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（3ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌1天。加入乙醚，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24N4O3S（436.53）
实验值：[MH+]=437.30
B29. 1-[（5-乙基-1,3,4-
Figure 970408DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（5-乙基-1,3,4-
Figure 143901DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（750mg，化合物B4）在DCM（20ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 154582DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（3ml，4.0M）按照实施例B28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N5O3S（437.52）
实验值：[MH+]=438.23
B30. 1-[（4-乙基-1,3-
Figure 935588DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（4-乙基-1,3-
Figure 31720DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（780mg，化合物B5）在DCM（20ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 743324DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（3ml，4.0M）按照实施例B28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24N4O3S（436.53）
实验值：[MH+]=437.25
B31. 1-[（5-甲基异
Figure 670828DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（5-甲基异
Figure 809686DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（841mg，化合物B6）在DCM（15ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 393114DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.5ml，4.0M）按照实施例B28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22N4O3S（422.51）
实验值：[MH+]=423.19
B32. 1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 721458DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 706731DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（12.46g，化合物B7）在DCM（100ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 16490DEST_PATH_IMAGE002
烷（15ml，4.0M）溶液按照实施例B28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N5O3S（437.52）
实验值：[MH+]=438.26
B33. 1-{[5-（甲氧基甲基）-1,3,4-
Figure 883952DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基]甲基}-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-[1-{[5-（甲氧基甲基）-1,3,4-
Figure 937359DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（872mg，化合物B8）在DCM（15ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 777139DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.5ml，4.0M）按照实施例B28中所述步骤反应，得到标题化合物固体。
MS： 计算值C22H23N5O4S（453.52）
实验值：[MH+]=454.21
B34. 1-[（2-乙基-1,3-
Figure 70848DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
将4-{1-[（2-乙基-1,3-
Figure 363289DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（120mg，化合物B9）溶于HCl/1,4-二
Figure 220387DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5ml，6.8M）中。将该溶液于室温下搅拌0.5小时，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24N4O3S（436.53）
实验值：[MH+]=437.22
B35. 1-[（2-甲基-1,3-噻唑-4-基）甲基]-6-苯基-3-[哌啶-4-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
室温下将4-{1-[（2-甲基-1,3-噻唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.0g，化合物B10）在HCl/1,4-二
Figure 976990DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（12ml，4.0M）中的悬浮液搅拌2.5小时。将悬浮液过滤，滤饼用1,4-二
Figure 628551DEST_PATH_IMAGE002
烷洗，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22N4O2S（438.57）
实验值：[MH+]=439.19
B36. 1-（{3-[（甲硫烷基）甲基]-1,2,4-
Figure 673868DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基}甲基）-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-[1-（{3-[（甲硫烷基）甲基]-1,2,4-
Figure 882126DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基}甲基）-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（715mg，化合物B11）在DCM（15ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 430919DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（3ml，4.0M）按照实施例28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N5O3S（469.59）
实验值：[MH+]=470.14
B37. 1-[（5-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（5-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（980mg，化合物B12）在DCM（5ml）和1,4-二烷（20ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 848311DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（2.3ml，4.0M）在室温和搅拌下反应。1小时后和2.5小时后分别再加入HCl/1,4-二
Figure 47211DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（4.6ml和2.3ml），将反应混合物再搅拌10分钟。减压除去所有的挥发物，形成的残留物用乙醚处理。减压除去溶剂，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22N4O2S2（438.57）
实验值：[MH+]=439.21
B38. 1-[（4-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
室温下将4-{1-[（4-甲基-1,3-噻唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，化合物B13）在HCl/1,4-二
Figure 450511DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（7ml，4.0M）中的悬浮液搅拌2.5小时。将悬浮液过滤，滤饼用1,4-二
Figure 522503DEST_PATH_IMAGE002
烷洗，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22N4O2S2（438.57）
实验值：[MH+]=439.21
B39. 1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮
将4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（12.9g，化合物B14）溶在HCl/1,4-二
Figure 276832DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（39.3ml，4.0M）中，将溶液在室温下搅拌1小时。减压除去所有的挥发物可以得到标题化合物的盐酸盐。标题化合物得到如下：加水50ml，通过加入5.0M氢氧化钠水溶液将pH调节至13，减压将体积减小至约50ml，用DCM萃取4次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压去除溶剂，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H23N7O2S（437.53）
实验值：[MH+]=438.18
B40. 1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 13844DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-哌啶-4-基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-[1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 599546DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.61g，化合物B16）在DCM（50ml）中的溶液与HCl/1,4-二烷溶液（7.5ml，4.0M）按照实施例B28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N5O4S（453.52）
实验值：[MH+]=454.25
B41. 1-[（2-乙基-1,3-
Figure 5437DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（2-乙基-1,3-唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（650mg，化合物B17）溶在HCl/1,4-二
Figure 98317DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（10ml，6.8M）中。将溶液于室温下搅拌0.5小时。滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24N4O3S（436.53）
实验值：[MH+]=437.20
B42. 1-[（1-乙基-1H-吡唑-4-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮盐酸盐
将4-{1-[（1-乙基-1H-吡唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（763mg，化合物B18）溶于HCl/1,4-二
Figure 433484DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（10ml，4.0M）中。室温下搅拌该溶液1小时。滤出形成的沉淀，用乙醚洗后干燥，得到粗制的标题化合物。为除去杂质，将该游离碱用快速柱色谱法（硅胶，洗脱剂：MeOH）纯化。将纯化过的标题化合物游离碱溶于乙醚中，该溶液用三甲基氯硅烷处理。滤出形成的沉淀，干燥后得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H25N5O2S（435.55）
实验值：[MH+]=436.19
B43. 1-[（1-乙基-1H-吡唑-3-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
向4-{1-[（1-乙基-1H-吡唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（665mg，化合物B19）在DCM（5ml）中的溶液加入三氟乙酸（5ml）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压除去所有的挥发物，残留物置于乙醚中。室温下搅拌形成的悬浮液，然后滤出所有的固体，真空干燥。将此步骤重复第2次以得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H25N5O2S（435.55）
实验值：[MH+]=436.27
B44. 1-[（2-甲基-1,3-噻唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
4-{1-[（2-甲基-1,3-噻唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（715mg，化合物B20）在DCM（15ml）中的溶液与三氟乙酸（3ml）按照实施例B43中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22N4O2S2（438.57）
实验值：[MH+]=439.23
B45. 1-[（2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
4-{1-[（2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.10g，化合物B21）在DCM（50ml）中的溶液与三氟乙酸（10ml）按照实施例B43中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H24N6O2S（436.54）
实验值：[MH+]=437.28
B46. 1-[（3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
4-{1-[（3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（321mg，化合物B22）在DCM（10ml）中的溶液与三氟乙酸（2ml）按照实施例B43中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N5O2S2（453.59）
实验值：[MH+]=454.24
B47. 1-[（1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
4-{1-[（1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.27g，化合物B23）在DCM（20ml）中的溶液与三氟乙酸（5ml）按照实施例B43中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H24N6O2S（436.54）
实验值：[MH+]=437.21
B48. 1-{[1-（甲氧基甲基）-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
标题化合物使用4-[1-{[1-（甲氧基甲基）-1H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（196mg，化合物B24）和三氟乙酸（409pl）在DCM（1.2ml）中按照对实施例B49所述类似地制备。得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H23N7O3S（453.53）
实验值：[MH+]=454.15
B49. 1-{[2-（甲氧基甲基）-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
在0℃向4-[1-{[2-（甲氧基甲基）-2H-四唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（270mg，化合物B24）在DCM（1.69ml）中的溶液慢慢加入三氟乙酸（0.56ml）。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，室温下搅拌50分。减压除去所有的挥发物，得到固体形式的标题化合物，它不作进一步纯化，直接用于下一步骤。
MS： 计算值C21H23N7O3S（453.53）
实验值：[MH+]=454.15
B50. 4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下分三批向4-（{[2-（甲氧羰基）-5-苯基-3-噻吩基]氨甲酰}氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.00g，化合物B51）在MeOH（20ml）中的溶液加入甲醇钠（300mg）。将反应混合物回流3天，然后恢复至室温。加入冰冷的水（30ml），加入柠檬酸将pH调节至4。将形成的悬浮液在室温搅拌2小时，然后滤出沉淀，用水洗，在50℃真空干燥。将粗制的标题化合物置于MeOH（25ml）中并回流3小时。将热的悬浮液过滤，滤饼用热MeOH洗3次，在45℃真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H25N3O4S
实验值：[MNa+]=450.07，[MH+-Boc]=328.84
B51. 4-（{[2-（甲氧羰基）-5-苯基-3-噻吩基]氨甲酰}氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛和0℃下，向三光气（421mg）在THF（15ml）中的溶液于2小时内加入3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸酯（1.00g）在THF（10ml）中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，室温下再搅拌14小时。将形成的悬浮液冷却至0℃，逐滴加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（867mg）在THF（10ml）中的溶液。在0℃下15分钟后，慢慢加入DIPEA（1.75ml）。将反应混合物在0℃搅拌15分，室温下搅拌2.5小时，然后用氯化钠水溶液（5%w/w）洗3次，每次用20ml，然后用盐水（20ml）洗。有机层用硫酸镁干燥。减压除去所有的挥发物，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H29N3O5S（459.56）
实验值：[MH+]=459.98，[MNa+]=482.22
B52. 1-（3-乙基-[1,2,4]
Figure 959143DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基甲基）-6-苯基-3-哌啶-4-基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 37957DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.79g，化合物B7）在DCM（20ml）中的溶液与HCl/1,4-二
Figure 535935DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（15ml，4.0M）于室温下反应12小时。随后加水（50ml），加入氢氧化钠水溶液（5M）将pH调节至约14。该混合物用DCM萃取（3×100ml），合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂后得到残留物，它自DCM中重结晶后得到固体形式的标题化合物。
B53. 4-（6-溴-2,-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温和氩气氛下，向4-（{[5-溴-2-（甲氧羰基）噻吩-3-基]氨甲酰}氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（37.6g，化合物B54a）在无水甲醇（205ml）中的溶液加入甲醇钠（6.16g）。将反应混合物回流3小时，冷却至室温，然后倒入柠檬酸（21.9g）在冰冷水（961ml）中的溶液里。滤出沉淀的固体，用冰冷水洗，真空干燥。残留物置于MeOH（205ml）中，将形成的悬浮液回流1小时。冷却至室温后，滤出所有的固体，用甲醇洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C16H20BrN3O4S（430.32）
实验值：[MH+]=431.44 [MH+-Boc]=331.98
B54a. 4-（{[5-溴-2-（甲氧羰基）噻吩-3-基]氨甲酰}氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯
将三光气（8.22g）在氩气氛下溶于无水THF（345ml）中。将溶液冷却至0℃，逐滴加入3-氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯（19.8g）在无水THF（173ml）中的溶液，同时保持温度低于10℃。将混合物在室温下搅拌14小时。再次将反应混合物冷却至0℃，在15分钟内加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（17.0g）在无水THF（173ml）中的溶液，并保持温度低于10℃。在0℃下15分钟并在室温下又过3小时后，加入水（495ml）和氯化钠饱和水溶液（124ml）。分离有机层，水层用THF萃取3次（每次124ml）。将合并的有机相用半浓的氯化钠水溶液洗3次（每次250ml），用氯化钠饱和水溶液（250ml）洗一次。经硫酸钠干燥后，减压除去所有的挥发物，得到固体形式的标题化合物，它在使用前不作进一步纯化。
B54b. 3-氨基-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯
标题化合物可以如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17. (2007) 2535-2539中所述，从市售的3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯出发制备。
B55. 4-[6-（1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（203mg，B101）、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸（69mg）、二氯双（三环己基膦）钯（37mg）和碳酸铯水溶液（0.375ml，2.0M）置于微波管中，加入DME（10ml）。将反应器密封，对混合物在150℃和搅拌下进行微波照射45分钟。在加水并用DCM萃取之后，合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗，用相分离器过滤后将有机层浓缩。残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H31N7O6S（581.65）
实验值：[MH+-Boc]=482.16
B56. 4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（405mg，化合物B101）、（4-氟-2-甲氧基苯基）硼酸（140mg）、二氯双（三环己基膦）钯（55mg）和碳酸氢铯水溶液（0.563ml，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经快速柱色谱[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化后得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H32FN7O5S（585.66）
实验值：[MH+-Boc]=486.17
B57. 4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（5-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（811mg，化合物B101）、（5-氟-2-甲氧基苯基）硼酸（280mg）、二氯双（三环己基膦）钯（110mg）和碳酸铯水溶液（1.125ml，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H32FN7O5S（585.66）
实验值：[MH+-Boc]=486.14
B58. 4-[6-（2,5-二甲氧基苯基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（203mg，化合物B101）、（2,5-二甲氧基苯基）硼酸（100mg）、二氯双（三环己基膦）钯（37mg）和碳酸铯水溶液（0.375ml，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H35N7O6S（597.69）
实验值：[MH+-Boc]=498.18
B59. 4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（405mg，化合物101）、（2-氟苯基）硼酸（116mg）、二氯双（三环己基膦）钯（55mg）和碳酸铯水溶液（0.563ml，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述的步骤反应，经快速柱色谱[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化两次后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C26H30FN7O4S（555.63）
实验值：[MH+-Boc]=456.16
B60. 4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（4-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（405mg，化合物B101）、（4-氟苯基）硼酸（105mg）、二氯双（三环己基膦）钯（28mg）和碳酸铯水溶液（0.563ml，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经过快速柱色谱[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）和氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化两次后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C26H30FN7O4S（555.63）
实验值：[MH+-Boc]=456.15
B61. 4-[6-（2,3-二氟苯基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（405mg，化合物B101）、（2,3-二氟苯基）硼酸（118mg）、二氯双（三环己基膦）钯（28mg）和碳酸铯水溶液（0.563ml，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v），和氨基相硅胶梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50至30/70（v/v）]纯化两次后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C26H29F2N7O4S（573.62）
实验值：[MH+-Boc]=474.16
B62. 4-[6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 855052DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-[6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.0g，化合物B63）和5-（氯甲基）-3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 71270DEST_PATH_IMAGE002
二唑（342mg）在无水DMF（20ml）中的溶液加入碳酸钾（291mg）。将混合物在100℃搅拌2小时，然后倒入冰冷水中。搅拌5分钟后，滤出形成的沉淀，真空干燥。将残留物用快速柱色谱法[氨基相硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，100/0至50/50（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H32F1N5O7S（601.65）
实验值：[MH+-Boc]=502.17
B63. 4-[6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-（6-溴-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.00g，化合物B53）、（4-氟-2-甲氧基苯基）硼酸（1.30g）和二氯双（三环己基膦）钯（257mg）在碳酸铯水溶液（5.23ml，2.0M）存在下于DMF（12ml）中按照实施例55中所述步骤反应。将反应混合物倒入冰冷水中，混合物用DCM萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗，用相分离器过滤。减压除去所有的挥发物，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H26FN3O5S（475.53）
实验值：[MH+-Boc]=376.18
B64. 4-[6-（1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1-[（乙基-1,2,4-
Figure 953775DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 368576DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（405mg，化合物B99）、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸（368mg）、二氯双（三环己基膦）钯（137mg）和碳酸铯水溶液（1.39ml，2.0M）在二
Figure 311124DEST_PATH_IMAGE002
烷（18ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，80/20至50/50（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H31N5O7S（581.65）
实验值：[MH+]=582.34，[MH+-Boc]=482.01
B65. 4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 749059DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（4-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-溴-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 982725DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，化合物B99）、2-（4-氟苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷（246mg）、二氯双（三环己基膦）钯（68mg）和碳酸铯水溶液（0694ml，2.0M）在二
Figure 455295DEST_PATH_IMAGE002
烷（18ml）中按照实施例B55中所述反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/EtOH，100/0至70/30（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H30FN5O5S（555.63）
实验值：[MH+]=556.40，[MH+-Boc]=456.21
B66. 4-{1-[（3-乙基-1,2,4-二唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-{6-溴-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 290712DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（250mg，化合物B99）、（2-氟苯基）硼酸（65mg）、二氯双（三环己基膦）钯（17mg）和碳酸铯水溶液（0.35ml，2.0M）置于微波管内，加入DME（8ml）。将反应器密封，使混合物在搅拌下于150℃接受微波照射20分钟。将混合物冷却至室温，加入另一份（2-氟苯基）硼酸（19mg）和二氯双（三环己基膦）钯（9mg）。使该混合物于搅拌于在150℃再次接受微波照射20分，然后冷却至室温。加水并用EtOAc萃取后，合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗，用硫酸钠干燥。减压除去所有的挥发物，残留物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，3/1（v/v）]纯化，得到固体形式的4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 515020DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS： 计算值C27H30FN5O5S（555.63）
实验值：[MHa+]=578.02
B67. 4-[6-（3,4-二氟苯基）-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 842097DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-{6-[溴-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 939497DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（540mg，化合物B99）、（3,4-二氟苯基）硼酸（158mg）、二氯双（三环己基膦）钯（37mg）和碳酸铯水溶液（489mg，2.0M）在DME（10ml）中按照实施例B55中所述步骤反应，经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，70/30至50/50至30/70（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H29F2N5O5S（573.62）
实验值：[MNa+]=596.00，[MH+-Boc]=474.10
B68. 4-[1-{[3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 352023DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向[3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 114443DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲醇（450mg，化合物D23）在无水DCM（5ml）中的溶液加入四溴甲烷（1.00g）和三苯基膦（790mg），将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后在搅拌下加入到4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（800mg，化合物B50）和碳酸钾（640mg）在DMF中的悬浮液内。将该混合物在65℃搅拌3小时，随后减压除去所有的挥发物。残留物置于EtOAc/环己烷（1/1，（v/v））中，滤出所有的不溶组分。将滤液减压浓缩，残留物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，1/1，（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C29H35N5O6S（581.69）
实验值：[M+H+]=582.66，[MH+-Boc]=482.11
B69. 4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-{[3-（丙氧基甲基）-1,2,4-
Figure 358343DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向[3-（丙氧甲基）-1,2,4-
Figure 813595DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲醇（250mg，化合物D22）和CBr4（620mg）在DCM（5ml）中的溶液加入三苯基膦（490mg），将反应混合物在室温下搅拌15分钟后，在搅拌下加到4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.5g，化合物B50）和碳酸钾（323mg）在DMF中的悬浮液里，将反应混合物在65℃搅拌3小时。随后，减压除去溶剂，形成的残留物用EtOAc/环己烷（1:1）处理，将悬浮液过滤。滤液用快速色谱法（硅胶，洗脱剂EtOAc/环己烷1:1）纯化，产物级分用乙醚洗，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C29H35N5O6S（581.69）
实验值：[MH+]=582.77，[MH+-Boc]=482.09
B70. 4-{1-[（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1
向（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲醇（489mg，化合物D24）在无水DCM（0.6ml）中的溶液加入四溴甲烷（1.87g）和三苯基膦（1.48g）。将混合物在室温下搅拌1小时，得到3-（溴甲基）-1-甲基-1H-1,2,4-三唑。该反应混合物直接用于步骤2。
步骤2
向步骤1的溶液中加入4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，化合物B50）、无水DMF（150ml）和碳酸钾（1.23g）。在50℃搅拌该混合物4小时，随后倒入冰冷水中。搅拌5分钟后，滤出形成的沉淀，真空干燥。残留物置于EtOAc中，过滤和真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C26H30N6O4S（522.63）
实验值：[MH+]=523.88，[MH+-Boc]=423.13
B71. 4-{1-[（1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.16g，化合物B50）和2-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐（500mg，化合物D31）在无水DMF（15ml）中的溶液加入碳酸钾（753mg）。将混合物在50℃搅拌3小时，然后倒入冰冷水中。搅拌5分钟后滤出形成的沉淀，真空干燥。残留物置于EtOAc中，过滤和真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C27H31N5O4S（521.64）
实验值：[MH+]=522.98，[MH+-Boc]=422.15
B72. 4-{1-[（4-甲基-1,3-
Figure 713418DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-{1-[（4-甲基-1,3-唑-5-基）甲醇（489mg，化合物D26）在无水DCM（0.6ml）中的溶液加入四溴甲烷（1.87g）和三苯基膦（1.48g），将混合物在室温下搅拌1小时。随后，将反应混合物转移到微波小瓶内，加入4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，化合物B50）、无水DMF（150ml）和碳酸钾（1.23g）。将混合物在50℃下搅拌4小时，随后倒入冰冷水中。搅拌5分钟后滤出形成的沉淀。置于EtOAc中，在-78℃真空干燥。残留物置于EtOAc中，再真空干燥3次，得到标题化合物固体。
MS： 计算值C27H30N4O5S（522.62）
实验值：[MH+]=523.73，[MH+-Boc]=423.12
B73. 4-{1-[（5-乙基噻吩-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.20g，化合物B50）和2-（氯甲基）-5-乙基噻吩（480mg，化合物D27）在无水DMF（15ml）中的溶液加入碳酸钾（778mg）。将混合物在100℃搅拌1小时，随后倒入冰冷水中。搅拌5分钟后滤出形成的沉淀，真空干燥。残留物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，5/1（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C29H33N3O4S2（551.73）
实验值：[MH+]=552.71，[MH+-Boc]=452.14
B74. 4-{1-[（3-甲基噻吩-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照对化合物B71所述的步骤，4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.09g，化合物B50）与2-（氯甲基）-3-甲基噻吩（410mg，化合物D28）在碳酸钾（778mg）存在下于无水DMF（14ml）中在100℃反应1小时，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C28H31N3O4S2（537.70）
实验值：[MH+]=538.70，[MH+-Boc]=438.07
B75. 4-{1-[（5-乙基-2H-四唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向5-乙基-2-{[（三丙-2-基甲硅烷基）氧]甲基}-2H-四唑（1.53g，化合物D30）在DCM中的溶液中加入n-Bu4NF（5.34ml，1M THF溶液），室温下搅拌30分钟。反应完全后（TLC监测，洗脱体系：EtOAc/环己烷，1/6（v/v）），加入CBr4(2.13g)和pph3（1.68g），将反应混合物于室温下搅拌30分，然后加到4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（913mg，化合物B50）和碳酸钾（1.33g）在DMF中的溶液里，将合并的反应混合物在80℃搅拌12小时。减压除去所有的挥发物，形成的残留物用快速色谱法（硅胶，洗脱剂：EtOAc/环己烷，1/6，（v/v））纯化，得到标题化合物固体。
MS： 计算值C26H31N7O4S（537.64）
实验值：[MH+]=538.96，[MH+-Boc]=438.11
B76. 4-{1-[（5-叔丁基-1,3,4-二唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-（2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.565g，化合物B50）和2-叔丁基-5-（氯甲基）-1,3,4-
Figure 20399DEST_PATH_IMAGE002
二唑（1050mg，化合物D29）在无水DMF（50ml）中的溶液加入碳酸钾（829mg）。将混合物在100℃搅拌3小时，然后倒入冰冷水中。搅拌5分钟后，滤出形成的沉淀，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C29H35N5O5S（565.69）
实验值：[MH+]=565.97，[MH+-Boc]=466.22
B77. 6-（1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-[6-（1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（239mg，化合物B50）在1,4-二
Figure 204256DEST_PATH_IMAGE002
烷（6ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 308478DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.028ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌3天。蒸除所有的挥发物，残留物用DCM处理，减压除去溶剂后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N7O4S（481.53）
实验值：[MH+-Boc]=482.16
B78. 1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（432mg，化合物B56）在1,4-二
Figure 464653DEST_PATH_IMAGE002
烷（10ml）中的溶液加入HCl/1,4-二烷溶液（1.845ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌3天。蒸除所有的挥发物，残留物用DCM处理，减压除去溶剂后得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H24FN7O3S（485.54）
实验值：[MH+]=486.18
B79. 1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（5-氟-2-甲氧基苯基）-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（5-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（435mg，化合物B57）在1,4-二
Figure 683593DEST_PATH_IMAGE002
烷（10ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 857085DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.858ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌3天。为完成反应，加入另一份HCl/1,4-二烷溶液（0.9ml，4.0M），将混合物在60℃搅拌1小时。随后蒸除所有的挥发物，残留物用DCM处理，减压除去溶剂后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H24FN7O3S（485.54）
实验值：[MH+]=486.16
B80. 6-（2,5-二甲氧基苯基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-[6-（2,5-二甲氧基苯基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（331mg，化合物B58）与HCl/1,4-二
Figure 898039DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.4ml+0.9ml，4.0M）在1,4-二
Figure 994171DEST_PATH_IMAGE002
烷（20ml）中按照实施例B79中所述步骤反应，得到标题化合物。
MS： 计算值C23H27N7O4S（497.58）
实验值：[MH+]=498.14
B81. 1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（364mg，化合物B59）和HCl/1,4-二
Figure 253246DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.6ml，4.0M）在1,4-二
Figure 384013DEST_PATH_IMAGE002
烷（10ml）中按照实施例B78中所述步骤反应，得到标题化合物。
MS： 计算值C21H22FN7O2S（455.52）
实验值：[MH+]=456.15
B82. 1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（4-氟苯基）-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-{1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-6-（4-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（292mg，化合物B60）与HCl/1,4-二烷溶液（1.3ml，4.0M）在1,4-二
Figure 168615DEST_PATH_IMAGE002
烷（8ml）中按照实施例B78中所述步骤反应，得到标题化合物。
MS： 计算值C21H22FN7O2S（455.52）
实验值：[MH+]=456.14
B83. 6-（2,3-二氟苯基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
4-[6-（2,3-二氟苯基）-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（44mg，化合物B61）与HCl/1,4-二
Figure 418331DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（0.2ml+0.9ml，4.0M）在1,4-二
Figure 403604DEST_PATH_IMAGE002
烷（2ml）中按照实施例B79中所述步骤反应，得到标题化合物。
MS： 计算值C21H21F2N7O2S（473.51）
实验值：[MH+]=474.15
B84. 6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 526412DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-[6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 597136DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-哌啶-1-羧酸叔丁酯（890mg，化合物B62）在1,4-二烷（13ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 552640DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（7.4ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，蒸除所有的挥发物，残留物用DCM处理，在减压除去溶剂后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24FN5O5S（501.53）
实验值：[MH+]=502.15
B85. 1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 33300DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
步骤1
将4-{6-溴-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 398510DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，化合物B99）、（4-氟-2-甲氧基苯基）硼酸（409mg）、二氯双（三环己基膦）钯（137mg）和碳酸铯水溶液（1.4ml，2.0M）置于微波管内，加入DME（15ml）。
将反应器密封，使混合物在搅拌下于150℃接受微波照射40分钟。将混合物冷却至室温，然后经硅胶塞过滤（洗脱剂：DCM）。在除去所有的挥发物后，残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：DCM/EtOAc，1/0至4/1（v/v）]纯化，得到固体形式的4-{1-[3-乙基-1,2,4-二唑-5-基）甲基]-6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，供步骤2使用。
步骤2
步骤1中的4-{1-[（3-乙基-1,2,4-二唑-5-基）甲基]-6-（4-氟-2-甲氧基苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（719mg）在DCM（15ml）中的溶液与HCl/1,4-二烷溶液（4.3ml，4.0M）按照实施例B28中所述步骤反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H24FN5O4S（485.53）
实验值：[MH+]=486.23
B86. 6-（1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 443509DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-[6-（1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基）-1-[（3-乙基-1,2,4-二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.75g，化合物B64）在1,4-二
Figure 200561DEST_PATH_IMAGE002
烷（130ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 288603DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（31ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。为完成反应，加入另一份HCl/1,4-二
Figure 555636DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5.0ml，4.0M），将混合物在室温下搅拌20小时。随后将悬浮液过滤，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H23N5O5S（481.53）
实验值：[MH+]=482.18
B87. 1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 551274DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（4-氟苯基）-3（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 220153DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（4-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（360mg，化合物B65）在1,4-二烷（13ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 780895DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（3ml，4.0M），将反应混合物在室温下搅拌48小时。随后将悬浮液过滤，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22FN5O3S（455.51）
实验值：[MH+]=456.23
B88. 1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 783486DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮盐酸盐
步骤1
将4-{6-溴-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 306871DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，B99）、（2-氟苯基）硼酸（337mg）、二氯双（三环己基膦）钯（137mg）和碳酸铯水溶液（1.4ml，2.0M）置于微波管中，加入DME（15ml）。将该反应器密封，使混合物在150℃和搅拌下接受微波照射40分钟。将混合物冷却至室温，加入另一份（2-氟苯基）硼酸（52mg），使反应器在150℃再接受微波照射40分。将混合物冷却至室温，然后经硅胶塞过滤（洗脱剂：DCM）。在除去所有的挥发物后，残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，1/0至2/3（v/v）]纯化，得到4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 533453DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其自甲苯中结晶，直接用于步骤2。
步骤2
向步骤1中的4-{1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 775079DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-6-（2-氟苯基）-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（333mg）在DCM（8ml）中的溶液加入HCl/1,4-二烷溶液（2.5ml，4.0M）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。滤出沉淀，在40℃真空干燥，得到的标题化合物用制备型HPLC纯化，以得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22FN5O3S（455.51）
实验值：[MH+]=456.17
B89. 6-{3,4-二氟苯基）-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 506723DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-[6-（3,4-二氟苯基）-1-[（3-乙基-1,2,4-
Figure 107468DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（400mg，化合物B67）在1,4-二烷（7ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 977521DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（1.7ml，4.0M）。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后在室温下搅拌12小时，为完成反应，加入另一份HCl/1,4-二
Figure 475499DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（0.9ml，4.0M），将反应混合物在65℃搅拌1小时。随后减压除去所有的挥发物，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H21F2N5O3S（473.50）
实验值：[MH+]=474.10
B90. 1-{[3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 981566DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
将4-[1-{[3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 276413DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（780mg，化合物B68）溶于HCl/1,4-二
Figure 158918DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（20ml，6.8M）中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入乙醚，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C24H27N5O4S（481.57）
实验值：[MH+]=482.11
B91. 6-苯基-3-（哌啶-4-基）-1-{[3-（丙氧基甲基）-1,2,4-
Figure 511402DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮三氟乙酸盐
向4-[2,4-二氧代-6-苯基-1-{[3-（丙氧基甲基）-1,2,4-
Figure 985108DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-1, 4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，化合物B69）在DCM（10ml）中的溶液加入三氟乙酸（10ml）。室温下1小时后，减压除去所有的挥发物。残留物置于乙醚中，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C24H27N5O4S（481.57）
实验值：[MH+]=482.12
B92. 1-[（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（944mg，化合物B70）在1,4-二
Figure 423043DEST_PATH_IMAGE002
烷（25ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 109239DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5.0ml，6.8M）。将反应混合物在室温下搅拌17小时。滤出形成的沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H22N6O2S（422.51）
实验值：[MH+]=423.09
B93. 1-[（1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
按照对化合物B92所述的步骤，4-{1-[（1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[ 3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.00g，化合物B71）和HCl/1,4-二
Figure 129279DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5.0ml，6.8M）在1,4-二
Figure 242729DEST_PATH_IMAGE002
烷（25ml）中反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23N5O2S（421.52）
实验值：[MH+]=422.09
B94. 1-[（4-甲基-1,3-
Figure 167959DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
按照对化合物B92所述的步骤，4-{1-[（4-甲基-1,3-唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（701mg，化合物B72）和HCl/1,4-二
Figure 781660DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5.0ml，6.8M）在1, 4-二
Figure 66011DEST_PATH_IMAGE002
烷（25ml）中反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H22N4O3S（422.51）
实验值：[MH+]=423.15
B95. 1-[（5-乙基噻吩-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
按照对化合物B92所述的步骤，4-{1-[（5-乙基噻吩-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.18g，化合物B73）和HCl/1,4-二
Figure 26008DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（8.0ml，6.8M）在1,4-二
Figure 54007DEST_PATH_IMAGE002
烷（35ml）中反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C24H25N3O2S2（451.61）
实验值：[MH+]=452.13
B96. 1-[（3-甲基噻吩-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2, 4（1H，3H）-二酮盐酸盐
按照对化合物B92所述的步骤，4-{1-[（3-甲基噻吩-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（825mg，化合物B74）和HCl/1,4-二
Figure 235589DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5.0ml，6.8M）在1,4-二
Figure 753158DEST_PATH_IMAGE002
烷（25ml）中反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H23N3O2S2（437.59）
实验值：[MH+]=438.07
B97. 1-[（5-乙基-2H-四唑-2-基）甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
按照对化合物B90所述的步骤，4-{1-[（5-乙基-2H-四唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（290mg，化合物B75）与HCl/1,4-二
Figure 652981DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（5.0ml，6.8M）反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H23N7O2S2（437.53）
实验值：[MH+]=438.11
B98. 1-[(5-叔丁基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-6-苯基-3-（哌啶-4-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮盐酸盐
向4-{1-[（5-叔丁基-1,3,4-
Figure 68230DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基）甲基]-2,4-二氧代-6-苯基-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（4.09g，化合物B76）在1,4-二
Figure 694384DEST_PATH_IMAGE002
烷（21ml）中的溶液加入HCl/1,4-二
Figure 815924DEST_PATH_IMAGE002
烷溶液（9.0ml，4.0M）。将反应瓶在室温下置于超声浴中15分钟，随后在室温下搅拌反应混合物3小时。减压除去所有的挥发物，形成的残留物用DCM处理2次。减压蒸发DCM之后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C24H27N5O3S（465.58）
实验值：[MH+]=466.23
B99. 4-{6-溴-1-[（3-乙基-1,2,4-二唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-（6-溴-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（5.00g，化合物B53）和碳酸钾（1.60g）悬浮在无水DMF（50ml）中，加入5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-
Figure 404217DEST_PATH_IMAGE002
二唑（1.70g，化合物D7）。将反应混合物在100℃搅拌2小时，然后倒入冰冷水（250ml）中。滤出形成的沉淀，真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H26BrN5O5S（540.44）
实验值：[MH+-Boc]=442.7
B100. 4-[6-溴-1-{[3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 201271DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲基}-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照对化合物B99描述的方法，4-（6-溴-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（10.00g，化合物B53）与5-（氯甲基）-3-（甲氧基甲基）-1,2,4-
Figure 882876DEST_PATH_IMAGE002
二唑（3.78g，D14）在碳酸钾（3.21g）存在下于DMF（93ml）中反应，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C21H26BrN5O6S（556.44）
实验值：[MH+-Boc]=456.19，[MH+-C4H8]=499.87
B101. 4-{6-溴-1-[（2-乙基-2H-四唑-5-基）甲基]-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-（6-溴-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-3（2H）-基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（5.00g，化合物B53）在无水THF（100ml）中的溶液慢慢加入5-（氯甲基）-2-乙基-2H-四唑（5.62g，化合物D32）、二（三甲硅烷基）氨基化钠（11.6ml，1.0M THF溶液）和碘化钠（348mg）。将反应混合物在45℃搅拌48小时。随后减压除去所有的挥发物，残留物用DCM（100ml）和水（50ml）处理。分离出有机层，用硫酸钠干燥。经快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：EtOAc/环己烷，1/1（v/v）]纯化后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C20H26BrN7O4S（540.44）
实验值：[MH+-Boc]=440.064
C1 4-[（2R，4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯，4-[（2S,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯，和4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2, 2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
将4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-b]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯（16g，化合物C9）在DCM（150ml）中的溶液于-50℃（干冰/丙酮浴）下搅拌。将m-CPBA（17.4g）溶在DCM中并用硫酸钠干燥。过滤后在搅拌下向该溶液中再加DCM，直至达到最终体积200ml。取120ml此溶液在低于-50℃下（干冰/丙酮浴）于氮气氛下慢慢加到起始溶液中，直到所有的起始物消失。随后将反应溶液倒入Na2S2O3溶液（10%w/w，100ml）与碳酸氢钠饱和溶液（100ml）的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将有机层在氮气氛下萃取，用水洗，用硫酸钠干燥和过滤。减压除去溶剂，得到的粘稠油状物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：EtOAc/MeOH/正己烷，19/1/6至19/1/0（v/v/v）]纯化，得到三种分离的化合物：4-[（2R,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯、4-[（2S,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯和4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯。
非对映异构体：（Rf：0.26，Et2O/MeOH，19/1（v/v））
MS： 计算值C23H25NO5S（427.52）实验值：[MH+]=428.0
非对映异构体2：（Rf：0.14，Et2O/MeOH，19/1（v/v））
MS： 计算值C23H25NO5S（427.52）
实验值：[MH+]=428.0
在硫原子处（非对映异构体1和2）的绝对构型没有指认。因此，不能说非对映异构体1是4-[（2R,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯或4-[(2S，4aR,10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯；对于非对映体异构体2也是同样。
4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4-4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯（Rf：0.81，Et2O/MeOH，19/1（v/v））；Mp178℃
MS： 计算值C23H25NO6S（443.52）
实验值：[MH+]=444.0
C2. 4-[（2R,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸或4-[（2S,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸之一（酸非对映异构体1）
向非对映异构体1（9.3g，C1）在1,4-二
Figure 790790DEST_PATH_IMAGE002
烷中的溶液（150ml，用氮气流脱气）中加入氢氧化钠水溶液（20ml，2.0M），将该溶液在室温下搅拌18小时。逐滴加入氯化氢溶液（20ml，2.0M）直至pH为6。减压除去溶剂，形成的残留物用DCM（250ml）和MeOH（20ml）处理。将形成的悬浮液过滤，滤液蒸发至干，残留物用DIP（100ml）处理，得到的悬浮液在室温和氮气下搅拌24小时。将悬浮液过滤，滤饼用DIP洗，在65℃真空干燥，得到混合物形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23NO5S（413.49）
实验值：[MH+]=414.0
C3. 4-[（2R,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸或4-[（2S,4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸之一（BYK463324）（酸非对映异构体2）
标题化合物用非对映异构体2（5.0g，得自C1）、10ml 2M氢氧化钠水溶液、10ml 2M盐酸和200ml 1,4-二
Figure 801471DEST_PATH_IMAGE002
烷，与对实施例C2所述类似地制备。
MS： 计算值C22H23NO5S（413.49）
实验值：[MH+]=414.0
C4. 4-{[（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯
将m-CPBA（40.1g）在DCM（350ml）中的溶液用硫酸钠干燥，过滤，向滤液中再加入DCM至最终体积为500ml。将420ml的这一溶液在0℃下于7小时内慢慢加到4-{[（3R,4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯（23.3g，化合物C12）在DCM（200ml）中的溶液里，直至所有的起始物均己消失。加入30% Na2SO3水溶液（250ml）和碳酸氢钠饱和水溶液（200ml）的混合物使反应猝灭并在室温下搅拌12小时。分离出有机相，用碳酸氢钠饱和水溶液（200ml）萃取2次，用硫酸钠干燥，减压蒸发得到固体残留物。将残留物用300ml DIP处理，并将该悬浮液冷却至0℃（冰浴）。经过滤和60℃真空干燥后，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H27NO7S（461.53）
实验值：[MH+]=462.11
C5. 4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
在0℃（冰浴）和搅拌下，向4-{[（3R,4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰]苯甲酰甲酯（22.8g，化合物C4）和K2CO3（6.82g）在无水ACN（200ml）中的混合物加入POCl3（13.6ml）。使悬浮液在1小时内恢复至室温，随后在85℃回流6小时。然后将混合物在室温于氮气氛下搅拌12小时。用水（500ml）使混合物的反应猝灭，加入0.4M NaOH调节至pH7。蒸出ACN，向剩余的悬浮液中加入DCM（500ml）。加入氢氧化钠水溶液（0.4M）和碳酸氢钠饱和水溶液将pH值调节至8.1，并将混合物在室温下搅拌12小时。分离出有机层，水层用DCM（300ml）萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。得到的残留物用快速柱色谱法[硅胶，洗脱体系：正己烷/EtOAc/三乙胺，11/8/1（v/v/v）]纯化，得到粗制的固体。将该残留物用DIP（400ml）处理并在回流温度下搅拌3小时。用冰浴将悬浮液冷却至0℃，过滤。滤饼用DIP洗，在70℃真空干燥，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H25NO6S（443.52）
实验值：[MH+]=444.27
C6. 4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸
将4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯（380mg，化合物C5）在1,4-二
Figure 566165DEST_PATH_IMAGE002
烷（10ml）中的溶液用2M氢氧化钠水溶液（1ml）处理，将反应混合物在45-50℃搅拌约20小时。使溶液恢复到室温，然后加入2M氯化氢水溶液（1ml）。将混合物在室温下搅拌20分，过滤，将滤液减压蒸发至干。随后，残留物用DCM（30ml）处理，将形成的悬浮液过滤。减压蒸发溶剂，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C22H23NO6S（429.492）
实验值：[MH+]=430.25
C7. 3-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
向3-{[（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯（2.58g，化合物C11）和2-氯吡啶（0.68ml）在甲苯（60ml）中的溶液慢慢加入POCl3（1.65ml）在甲苯（6ml）中的溶液。将反应混合物在100℃搅拌12小时。使其恢复至室温，然后慢慢加水（15ml）以猝灭反应。再加水（30ml），加入5M氢氧化钠水溶液将pH调节至大约9。分离有机相，水相用甲苯（30ml）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。形成的残留物用快速柱色谱法[硅胶，梯度洗脱：环己烷/EtOAc，3/1至1/1（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H25NO4S（411.52）
实验值：[MH+]=411.9
C8. 3-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸
向3-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯（0.5g，化合物C7）在1,4-二
Figure 662297DEST_PATH_IMAGE002
烷（8ml）中的溶液加入2M NaOH水溶液（1.3ml），将反应混合物在室温下搅拌12小时。在搅拌下加入氯化氢水溶液（1.3ml，2.0M）。将反应混合物减压蒸发至干，形成的残留物用于下一步反应，不作进一步的纯化。
MS： 计算值C22H23NO4S（397.49）
实验值：[MH+]=398.23
C9. 4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
向4-{[（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯（20.5g，化合物C12）和碳酸钾（6.6g）在ACN（400ml）中的悬浮液于0℃下慢慢加入POCl3（13.2ml）在CAN（50ml）中的溶液。随后将该混合物加热回流17小时。室温下加水（300ml）以猝灭反应，加入40% NaOH水溶液调节至pH7.6。减压除去乙腈，向悬浮液中加入乙醚。进一步加入40% NaOH水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8.6。萃取后分离有机相，用水洗，用硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，得到的固体用快速柱色谱法（硅胶，梯度洗脱：正己烷/乙酸异丙酯，19/1至12/8（v/v）]纯化，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H25NO4S（411.52）
实验值：[MH+]=412.2
C10. 4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸
向4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯（5.0g，化合物C9）在二烷（40ml）中的溶液加入2.0M氢氧化钠水溶液（18.3ml），将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。随后加入氯化氢水溶液（1.83ml，2.0M），减压除去所有的挥发物，得到含部分氯化钠的标题化合物。
MS： 计算值C22H23NO4S（397.49）
实验值：[MH+]=398.2
C11. 3-{[（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯
向（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐（1.82g，化合物C13）、3-（甲氧羰基）苯甲酸（1.08g）和HBTU（2.50g）在DCM（50ml）中的悬浮液加入DIPEA（4.2ml），将混合物于室温下搅拌1小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液（30ml），分离出有机相，用硫酸钠干燥。过滤后减压除去溶剂，形成的残留物用快速柱色谱法纯化[硅胶，梯度洗脱：DCM/MeOH，100/0至95/5（v/v）]，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H27NO5S（429.35）
实验值：[MH+]=430.0
C12. 4-{[（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯
在室温和氮气氛下向4-（甲氧羰基）苯甲酸（11.35g）在DCM（300ml）中的悬浮液加入5滴DMF，并将反应混合物搅拌20分钟。在0℃（冰浴）向此悬浮液中慢慢加入草酰氯（5.67ml）在DCM（60ml）中的溶液。撤除冰浴，将混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加DCM（3×200ml），减压共蒸发挥发物（3次）。最后减压除去所有的挥发物，得到的油状物溶在DCM（200ml）中，在0℃和氮气氛下逐滴加到（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐（18.23g，化合物C13）和DIPEA（41.1ml）在DCM（200ml）中的溶液里。室温下搅拌12小时后，加入碳酸氢钠饱和水溶液以猝灭反应。分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发至干。将形成的残留物悬浮在DIP（300ml）中，加热回流3.5小时。将该悬浮液在室温下搅拌2天，随后冷却至0℃（冰浴）。将悬浮液过滤，滤饼用少量DIP洗，在60℃真空干燥12小时，得到固体形式的标题化合物。
MS： 计算值C23H27NO5S（429.35）
实验值：[MH+]=430.0
C13. （3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐
将（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-N-[（1R）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐（1.0g，化合物C14）和三氟乙酸（2ml）的混合物在回流温度下搅拌30分钟，得到深红色溶液。冷却至室温，将溶液蒸发，深色的粘稠残留物溶在乙醚（5ml）和水（5ml）的混合物中，加入几滴NaOH水溶液（40%）使溶液的pH增高至最多达到10。用乙醚萃取该混合物，有机相用NaHCO3饱和水溶液洗，然后用20%柠檬酸水溶液萃取2次。收集的水相酸溶液的pH约为2.4，加入40% NaOH溶液使pH增至10，用乙醚萃取该碱性混合物。有机相用水洗2次，用硫酸钠干燥后蒸发，得油状残留物。将其溶于2-丙醇（10ml），在搅动下逐滴加入5-6M的HCl/2-丙醇溶液（1ml），这引起自发结晶。将浆体浓缩至约一半体积，室温下搅拌15小时。滤出晶体，用2-丙醇（2ml）洗，40℃真空干燥，得到标题化合物。M.p. 233℃（分解）。
MS： 计算值C14H21NO2S（267.85）
实验值：[MH+]=268.0
[α]20 D=-40.8º（MeOH，c=1）
C14. （3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-N-[（1R）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐
将3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-四氢-1H-噻喃-4-酮（0.67g，化合物C15）和（R）-1-（4-甲氧基苯基）乙胺于室温下溶在12.5ml DCM中。保持温度在约20℃，向该溶液中逐滴加入乙酸（0.3g），接着加入三乙酰氧基硼氢化钠（0.84g），将混合物在室温下搅拌15小时。蒸发掉约11ml溶剂后，残留物用乙醚（8ml）和20%柠檬酸水溶液（3次，每次2.5ml）萃取。收集的酸性水溶液用乙醚洗2次（每次2ml），加入40% NaOH水溶液使pH从约2.4增至6.0，然后用乙醚萃取3次（每次4ml）。收集的有机相用水洗2次（每次2ml），过滤并减压浓缩至干，得到固体残留物。将其在约60℃溶于2-丙醇（12ml），加入浓盐酸（0.32ml）。保持温度在约60℃，将溶液搅拌约1小时，期间发生缓慢的晶化。然后将悬浮液加热回流约1小时，再慢慢冷却至室温，再搅拌15小时。将悬浮液过滤，固体的过滤残留物用2-丙醇（1ml）洗，得到晶态物质。
将其悬浮在2-丙醇（11ml）中，将悬浮液加热回流，加水（1.6ml）得到透明溶液。将该溶液在持续搅拌下慢慢冷却至约70℃，这引起自发结晶。在70℃进一步搅拌约1小时后，将悬浮液慢慢冷却至室温，再搅拌15小时。滤出晶体，用2-再醇（1ml）洗，在约50℃真空干燥24小时，得到标题化合物。M.p. 214-214.5℃（分解）。
MS： 计算值C23H31NO3S（游离碱）（401.57）
实验值：[MH+]=401.7
[α]20 D=+82.5º（MeOH，c=1）
C15. 3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-酮
向3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-甲基哌啶-4-酮（0.88g）在8.5ml 4-甲基戊-2-酮中的冷却至2℃的悬浮液中，在约9分钟内逐滴加入三氟甲磺酸甲酯（0.6g）。在室温下搅拌20分钟后，加入硫氢化钠—水化物（0.82g）和硫化钠—水化物（0.98g）在8.5ml水中的溶液，将反应混合物在搅拌下加热回流4小时。冷却至室温，停止搅拌，分离出形成的有机层。水相用EtOAc洗3次，每次2ml。收集的有机相用水洗2次，每次3ml。过滤后减压浓缩，得到固体残留物。将其悬浮在2-丙醇（4ml）中，将悬浮液加热回流，得到透明溶液。将溶液在持续搅拌下慢慢冷却至室温，引起自发晶化。在室温下搅拌15小时后，将悬浮液在约2℃再搅拌2小时，然后滤出晶体，用2-丙醇（1ml）洗，在约60℃真空干燥24小时，得到标题化合物。M.p. 108.5-109.5℃。
MS： 计算值C14H18O3S（266.36）
实验值：[MH+]=266.2
C16. 4-[（4aR,10bR）-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸
4-[（4aR,10bR）-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸可以按照与对4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸（化合物10）所述步骤以类似的方式制备。
MS： 计算值C21H21NO4S（383.47）
实验值：[MH+]=384.2
C17. 4-[（4aR,10bR）-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯
4-[（4aR,10bR）-8,9-二甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯可以按照与对4-[（4aR,10bR）-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酸甲酯（化合物9）所述步骤以类似方式制备。
MS： 计算值C22H23NO4S（397.49）
实验值：[MH+]=398.2
C18. 4-{[（3R，4R）-3-（3,4-二甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯
4-{[（3R，4R）-3-（3,4-二甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯可以按照与对3-{[（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-基]氨甲酰}苯甲酸甲酯（化合物C11）所述相似的方式制备。
MS： 计算值：C22H25NO5S（415.51）
实验值：[MH+]=416.1
C19. （3R，4R）-3-（3,4-二甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐
（3R，4R）-3-（3,4-二甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐可以按照与对（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐（化合物C13）所述步骤相似的方式制备。M.p.269.5℃
MS： 计算值C13H19NO2S（253.36）
实验值：[MH+]=254.1
[α]20 D=-43.1º（c=1，MeOH）
C20. （3R，4R）-3-（3,4-二甲氧基苯基）-N-[（1R）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐
（3R，4R）-3-（3,4-二甲氧基苯基）-N-[（1R）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐可按照与对（3R，4R）-3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-N-[（1R）-1-（4-甲氧基苯基）乙基]四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐（化合物C14）所述步骤相类似的方式制备。M.p.204.5-205℃。
MS： 计算值C22H29NO3S（387.54）
实验值：[MH+]=388.0
[α]20 D=77.1º（c=1，MeOH）
C21. 3-（3,4-二甲氧基苯基）四氢-4H-噻喃-4-酮
3-（3,4-二甲氧基苯基）四氢-4H-噻喃-4-酮可按照与对3-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）四氢-4H-噻喃-4-酮（化合物C15）所述步骤或US 20080103168中所述方法相类似的方式制备。
MS： 计算值C13H16O3S（252.33）
实验值：[M+]=252.1
C22. 3-（3,4-二甲氧基苯基）-1-甲基哌啶-4-酮
3-（3,4-二甲氧基苯基）-1-甲基哌啶-4-酮可按照国际专利申请WO 9855481中对3-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-1-甲基哌啶-4-酮的合成所述步骤或如DE4217401中所述类似地制备。
D1. 2-（氯甲基）-5-乙基-1,3-
Figure 317717DEST_PATH_IMAGE002
唑
2-（氯甲基）-5-乙基-1,3-
Figure 456574DEST_PATH_IMAGE002
唑可以按照与EP 1813603中对于2-（氯甲基）-5-甲基-1,3-
Figure 774423DEST_PATH_IMAGE002
唑所述的步骤（EP1813603，实施例13）类似地制备。
D2. 3-（氯甲基）-5-甲基-1,2,4-二唑
3-（氯甲基）-5-甲基-1,2,4-
Figure 337309DEST_PATH_IMAGE002
二唑是市场上可购买的化合物。
D3. 5-（氯甲基）-3-乙基异
Figure 460117DEST_PATH_IMAGE002
唑
5-（氯甲基）-3-乙基异
Figure 265261DEST_PATH_IMAGE002
唑是市场上可购买的化合物。
D4. 2-（氯甲基）-5-乙基-1,3,4-
Figure 318668DEST_PATH_IMAGE002
二唑
2-（氯甲基）-5-乙基-1,3,4-
Figure 220765DEST_PATH_IMAGE002
二唑是市售化合物。
D5. 2-（氯甲基）-4-乙基-1,3-
Figure 701425DEST_PATH_IMAGE002
唑
2-（氯甲基）-4-乙基-1,3-
Figure 259445DEST_PATH_IMAGE002
唑可按照Journal of Medicinal Chemistry 45（2002）3905-3927中所述制备。
D6. 3-（氯甲基）-5-甲基异
Figure 664013DEST_PATH_IMAGE002
唑
3-（氯甲基）-5-甲基异
Figure 623879DEST_PATH_IMAGE002
唑是市售化合物。
D7. 5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-
Figure 275440DEST_PATH_IMAGE002
二唑
5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-
Figure 117494DEST_PATH_IMAGE002
二唑是市售化合物。
D8. 2-（氯甲基）-5-（甲氧基甲基）-1,3,4-
Figure 512703DEST_PATH_IMAGE002
二唑
2-（氯甲基）-5-（甲氧基甲基）-1,3,4-
Figure 327075DEST_PATH_IMAGE002
二唑可以如H.Mildenberger等在DE 2047465中对2-（氯甲基）-5-（乙氧基甲基）-1,3,4-
Figure 228166DEST_PATH_IMAGE002
二唑所述类似的制备。
D9. 5-（氯甲基）-2-乙基-1,3-
Figure 495200DEST_PATH_IMAGE002
唑
5-氯甲基-2-乙基-1,3-
Figure 694100DEST_PATH_IMAGE002
唑可以由5-溴甲基-2-乙基-1,3-唑合成如下：用碳酸钠溶液处理，水解成相应的醇，再用亚硫酰氯处理将该醇氯化。5-溴甲基-2-乙基-1,3-唑可按照Journal of the American Chemical Society 1982，4461-4465中所述步骤类似地制备。
D10. 4-（氯甲基）-2-甲基-1,3-噻唑
4-（氯甲基）-2-甲基-1,3-噻唑是市售化合物。
D11. 5-（氯甲基）-3-[（甲硫烷基）甲基]-1,2,4-
Figure 907409DEST_PATH_IMAGE002
二唑
5-（氯甲基）-3-[（甲硫烷基）甲基]-1,2,4-
Figure 723050DEST_PATH_IMAGE002
二唑是市售化合物。
D12. 2-（氯甲基）-5-甲基-1,3-噻唑
2-（氯甲基）-5-甲基-1,3-噻唑是市售化合物。
D13. 2-（氯甲基）-4-甲基1,3-噻唑
2-（氯甲基）-4-甲基-1,3-噻唑是市售化合物。
D14. 5-（氯甲基）-3-（甲氧基甲基）-1,2,4-二唑
5-（氯甲基）-3-（甲氧基甲基）-1,2,4-二唑是市售化合物。
D15. 4-（氯甲基）-2-乙基-1,3-唑
4-（氯甲基）-2-乙基-1,3-
Figure 255345DEST_PATH_IMAGE002
唑可按照EP0177353（参考实施例1）中对4-（氯甲基）-2-丙基-1,3-
Figure 633237DEST_PATH_IMAGE002
唑的合成所述步骤类似地制备。
D16. 4-（氯甲基）-1-乙基-1H-吡唑
4-氯甲基-1-乙基-1H-吡唑可以由（1-乙基-1H-吡唑-5-基）甲醇通过用亚硫酰氯在标准条件下处理来制备。（1-乙基-1H-吡唑-5-基）甲醇是市售化合物。
D17. 3-（氯甲基）-1-乙基-1H-吡唑
3-（氯甲基）-1-乙基-1H-吡唑可以由（1-乙基-1H-吡唑-3-基）甲醇，通过在标准条件下用亚硫酰氯处理来制备。（1-乙基-1H-吡唑-3-基）甲醇是市售化合物。
D18. 5-（氯甲基）-2-甲基-1,3-噻唑
5-（氯甲基）-2-甲基-1,3-噻唑可以由市售的2-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯用氢化铝锂处理，随后用亚硫酰氯在标准条件下处理形成的醇来制备。
D19. 4-（氯甲基）-2-乙基-2H-1,2,3-三唑
4-（氯甲基）-2-乙基-2H-1,2,3-三唑可以由2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯出发，按照与Bioorganic Medicinal Chemistry，13（2005），363-386中所述相似的步骤分两步制备。2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯的合成描述于WO 98/50385 A1（实施例97，步骤a）中。
D20. 5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-噻二唑
5-（氯甲基）-3-乙基-1,2,4-噻二唑可以由（3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基）甲醇通过用亚硫酰氯在DCM中进行转化来合成。（3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基）甲醇可以按照EP 1227084 A1（实施例13，步骤A和B）中对（3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-基）甲醇所述类似地制备。
D21. 4-（氯甲基）-1-乙基-1H-1,2,3-三唑
4-（氯甲基）-1-乙基-1H-1,2,3-三唑可以由（1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲醇通过在DCM中用亚硫酰氯转化来合成。（1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲醇可以按WO 98/50385 A1（实施例98，步骤a）中所述制备。
D22. [3-（丙氧基甲基）-1,2,4-
Figure 47032DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲醇
步骤1：（1Z）-N’-羟基-2-丙氧基乙亚胺酰胺
将丙氧基乙腈（3.03g）和羟胺（2.01g，50wt%水溶液）的混合物在100℃搅拌2小时。室温下加入DCM，分离出有机相，用硫酸钠干燥后减压浓缩，得到油状的标题化合物。
步骤2：3-（丙氧基甲基）-1,2,4-
Figure 510374DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-羧酸甲酯
在Ar气氛下向（1Z）-N’-羟基-2-丙氧基乙亚胺酰胺（3.1g）在无水THF中的溶液加入CaH2（1.09g）和分子筛（4Å）。将混合物搅拌10分钟，随后加入草酰氯单甲酯（3.16g），将反应混合物于回流条件下搅拌3小时。混合物经硅藻土过滤，将滤液减压蒸发至干，形成的残留物用快速柱色谱法（硅胶，洗脱剂：环己烷/EtOAc，3/2（v/v））纯化，得到油状的标题化合物。
步骤3：[3-（丙氧基甲基）-1,2,4-二唑-5-基]甲醇
在-10℃向3-（丙氧基甲基）-1,2,4-
Figure 149483DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-羧酸甲酯（2.05g）在MeOH中的溶液加入硼氢化钠（386mg），将混合物在该温度下搅拌15分钟。用冰猝灭混合物的反应，搅拌20分钟并用EtOAc萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥和减压浓缩。形成的残留物用快速柱色谱法（硅胶）纯化，得到固体形式的标题化合物。
D23. [3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 921130DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲醇
步骤1：（1Z）-N’-羟基-4-甲氧基丁亚胺酰胺
与对实施例D28所述步骤相似，4-甲氧基丁腈（3.1g）与羟胺（2.07g，50wt%水溶液）反应，产生固体形式的标题化合物。
步骤2：3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 871769DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-羧酸甲酯
与对实施例D27所述步骤相似，（1Z）-N’-羟基-4-甲氧基丁亚胺酰胺（1.29g）、CaH2（452mg）和草酰氯单甲酯（1.32g）产生油状的标题化合物。
步骤3：[3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 567323DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基]甲醇
与对实施例D26所述步骤相似，3-（3-甲氧基丙基）-1,2,4-
Figure 919807DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-羧酸甲酯（990mg）和硼氢化钠（386）在MeOH中反应生成油状的标题化合物。
D24. （1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲醇
（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基）甲醇是市售化合物。
D25. 2-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑
2-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑是市售化合物。
D26. （4-甲基-1,3-
Figure 862355DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲醇
（4-甲基-1,3-
Figure 362607DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基）甲醇是市售化合物。
D27. 2-（氯甲基）-5-乙基噻吩
2-（氯甲基）-5-乙基噻吩可以由市售的5-乙基噻吩-2-甲醛用氢化铝锂处理，再用亚硫酰氯在标准条件下处理形成的醇来制备。
D28. 2-（氯甲基）-3-甲基噻吩
2-（氯甲基）-3-甲基噻吩可以由市售的3-甲基噻吩-2-羧酸用氢化铝锂处理，再用亚硫酰氯在标准条件下处理形成的醇来制备。
D29. 2-叔丁基-5-（氯甲基）-1,3,4-
Figure 48803DEST_PATH_IMAGE002
二唑
2-叔丁基-5-（氯甲基）-1,3,4-
Figure 255794DEST_PATH_IMAGE002
二唑是市售化合物。
D30. 5-乙基-2-{[（三丙-2-基甲硅烷基）氧]甲基}-2H-四唑
向市售的5-乙基-1H-四唑（2.11g）和碳酸钾（2.98g）在无水DMF中的溶液加入三异丙基硅氧基氯甲烷（5.0ml），将溶液在室温下搅拌20分钟。减压除去溶剂，形成的残留物用氯仿和水处理。萃取后将有机相用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。形成的残留物用快速色谱法纯化（硅胶，洗脱剂：甲基叔丁基醚/环己烷，1/6（v/v）），得到油状的标题化合物。
D31. 2-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐
2-（氯甲基）-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐是市售化合物。
D32. 5-（氯甲基）-2-乙基-2H-四唑
5-（氯甲基）-2-乙基-2H-四唑可按照Chemische Berichte 1975,887-896中所述制备。
商业应用性
药学用途
本发明的式1化合物及式1化合物的立体异构体以后将称作本发明化合物。特别是，本发明化合物是可药用的。
本发明化合物作为4/5型磷酸二酯酶（PDE 4/5）抑制剂具有宝贵的药学性能，这使其具有商业用途。
PDE4抑制剂被认为可用于治疗或预防多种疾病和障碍。它们被认为一方面适合支气管治疗（因其扩张作用，还由于其增加呼吸速率或呼吸动力的作用，用于治疗气道阻塞）以及由于其扩张血管作用而用于消除勃起功能障碍，而在另一方面，尤其是用于治疗由例如组胺、PAF（血小板活化因子）、花生四烯酸衍生物（如白三烯和前列腺素）、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）或氧自由基及蛋白酶等介体介导的各种疾病，特别是炎性疾病，例如气道、皮肤、肠、眼、CNS和关节的炎性疾病。
特别是，PDE4抑制剂被认为可用于治疗或预防多种疾病和障碍，例如：
急性和慢性气道疾病，例如但不限于，慢性支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD（慢性阻塞性肺疾病）和间质性肺病如肺纤维化；
肺动脉高压；
基于变应性和/或慢性的、在上气道（咽、鼻）区域和相邻区域（鼻旁窦，眼）内的免疫学假性响应，例如但不限于，变应性鼻炎/鼻窦炎、慢性鼻炎/鼻窦炎，变应性结膜炎及鼻息肉；
眼部炎性疾病，例如但不限于：葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病和慢性及变应性结膜炎；
皮肤病，尤其是增生、炎性和变应性类型的皮肤病，例如但不限于：银屑病（寻常型）、毒性和变应性接触性湿疹、特应性皮炎（湿疹）、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、肛门生殖器区域搔痒、局限性脱发、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状蔓延性脓皮病、内源和外源性痤疮、玫瑰痤疮和其它增生性、炎性及变应性皮肤病。
基于TNF和白三烯过度释放的疾病，例如，关节炎类型的疾病，比如类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎症状。
纤维变性病，例如但不限于：囊性纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、肾源性系统性纤维化，肥厚性瘢痕或毒性肝损伤；
病毒、酒精或药物诱发的急性和暴发性肝炎、肝脂肪变性（酒精或非酒精性脂肪肝炎）；
免疫系统的疾病，例如但不限于：艾滋病、多发性硬化病、移植物抗宿主反应、异体移植物排斥；
恶病质，癌恶病质，艾滋病恶病质；
各类休克，例如但不限于：脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、毒性休克综合征和ARDS（成人呼吸窘迫综合征）；
胃肠区域的疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；
可用PDE抑制剂治疗的心脏疾病，例如心功能不全；
可基于PDE抑制剂的组织松驰作用治疗的疾病，例如，勃起功能障碍、与肾结石或溶瘤细胞作用（治疗早产）有关的肾和输尿管的绞痛；肾炎，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病和尿道感染。
尿崩症、糖尿病（I型，特别是II型）；癌症（特别是淋巴样白血病和髓性白血病）；骨质疏松；
与脑代谢抑制有关的病症，例如但不限于：脑衰老、老年痴呆（阿尔茨海默氏病）、与帕金森病或多发性脑梗死性痴呆有关的记忆损伤；
以及中枢神经系统的疾病，例如但不限于：抑郁、焦虑状态、脊髓损伤、精神分裂症或动脉硬化性痴呆。
PDE5抑制剂被认为能影响各种细胞的生理和病理生理功能，例如但不限于，平滑肌细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和血小板，它们参与很多生理和病理生理机制。特别是，PDE5抑制剂被认为能影响血管组织的松驰，从而提高血流量，改善肺内血灌注和通气之间的空间平衡（“再匹配”作用），从而减少所谓的低V/Q区域[肺内具有高的灌注（Q），但通气（V）低或没有的区域]和高V/Q区（肺区具有低灌注但高通气的区域）的数量，诱发神经发生，抑制血小板功能（例如聚结、粘附和介体释放），并从而具有抗炎作用。
具体地说，PDE5抑制剂被认为可用于治疗或预防多种疾病和障碍，例如：
男性和女性性功能障碍，例如但不限于：男性勃起功能障碍、早泄、佩罗尼病；
急性和慢性气道疾病，例如但不限于：COPD（慢性阻塞性肺病）、支气管炎、肺气肿、肺血管重建、间质性肺病例如特发性肺纤维化（IPF）、哮喘、囊性纤维化、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、结缔组织病、结节病、脊椎后凸侧弯、尘肺病、肌萎缩侧索硬化、胸廓成形术、外源性变应性肺泡炎；
肺动脉高压；
炎性疾病，例如但不限于：脉管炎、急性呼吸窘迫综合征、肾炎、系膜肾小球肾炎、慢性炎性肠病、弥散性血管内炎症、变应性血管炎、皮肤病（例如但不限于：银屑病、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿诊、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、肛门生殖器区域的瘙痒、局限性脱发、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和蔓延性脓皮病、内源性和外源性痤疮、玫瑰痤疮等）、关节类疾病（例如但不限于：类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎）、免疫系统障碍[例如但不限于：艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）、多发性硬化病]、移植物抗宿主反应、异体移植物排斥、休克[例如但不限于：脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症休克、毒性休克综合征和ARDS（成人呼吸窘迫综合征）]、胃肠炎症（例如但不限于：克罗恩病和溃疡性结肠炎）；基于变应性和/或慢性免疫假性响应的疾病（例如但不限于：变应性鼻炎、变应性鼻窦炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、变应性结膜炎、鼻息肉）；
疼痛，例如但不限于，炎性疼痛；
夜间心力衰竭，右心肥大（cor pulmonale）、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症；
缺血性疾病，例如但不限于，糖尿病（I型和II型）、中风、冠状动脉病、心绞痛（包括但不限于血管痉挛性心绞痛）、心肌梗死、外周动脉病、脑血管梗阻、睡眠呼吸暂停、黄斑缺血、动脉和静脉阻塞、充血性心力衰竭；
眼炎性疾病，例如但不限于，葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病以及慢性和变应性结膜炎；
糖尿病胃轻瘫和具有胃轻瘫症状的疾病；
抑制血小板功能会有好处的疾病或状况，例如但不限于，支架植入后（例如但不限于冠状血管支架术）、旁路手术后、肺动脉高压、血栓形成病、血管成形术后再狭窄、冠心病、梗死形成（例如但不限于，心肌梗死）、不稳定性心绞痛、中风以及动脉和静脉阻塞病（例如但不限于，间歇性跛行）；
脑血管活性和/或神经血管联结受损或功能不良的疾病或状况，例如但不限于，动脉硬化性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、脑衰老；
基于神经元损伤或变性的疾病，例如但不限于，中风、脊髓损伤、脑损伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默氏病、淀粉样变性、普利肮病和神经病；
外周动脉疾病，慢性肾衰竭、慢性心力衰竭、脓毒症、老年痴呆（阿尔茨海默氏病）、克雅氏病、脓毒性脑病、动脉硬化性脑病、与糖尿病有关的脑病、毒性脑病、血管性和神经性痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、多发性硬化病和先兆子痫；
门静脉高压、肝硬化、毒性肝损伤（例如但不限于，酒精诱发的肝损伤）、肝炎、门静脉血栓形成、巴-吉综合征、肝静脉畸形、肝静脉受压（例如但不限于，由于肿瘤）、动静脉瘘、与脾肿大相关的疾病、血吸虫病（biharziosis）、结节病和其它肉芽肿病、原发性胆汁性肝硬化、骨髓增生性疾病（例如但不限于，慢性髓性白血病、骨髓纤维化）、淋巴系统疾病、胶原性疾病（例如但不限于，系统性红斑狼疮、硬皮症）、奥斯勒病（先天性动静脉畸形，尤其是在肝中）、再生性结节性增生、三尖瓣关闭不全、缩窄性心包炎、静脉阻塞病（VOD）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）；
纤维变性病，例如但不限于：囊性纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、肾源性系统性纤维化、肥厚性瘢痕或毒性肝损伤；
良性前列腺肥大；
伴随胎儿生长受限的妊娠期子宫胎盘血流不足；
脑功能不足，例如但不限于，言语技能、注意力、专注性、推断思维、中心听觉加工、识别、学习、警觉、理解和反应性（reagibility）；
膀胱活动过度；LUTS=下尿道症状；雷诺综合征/现象；
在这方面，术语“肺动脉高压”具体包括：
肺动脉高压，包括原发性肺动脉高压（例如散发性或家族性的）和与例如（但不限于）胶原血管病、先天性体肺分流、门静脉高压、人免疫缺陷病毒感梁、药物或毒素（例如但不限于减食欲药）相关的肺动脉高压，新生儿持续性肺动脉高压；
由于（例如，但不限于）左侧心房或心室心脏病、左侧瓣性心脏病、中央肺静脉的外源性受压（例如纤维化纵隔炎、与肿瘤有关的腺体肥大）、肺静脉阻塞病引起的肺静脉高压；
与呼吸系统疾病或低氧血有关的肺动脉高压，这些疾病包括，例如但不限于，慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺病、睡眠呼吸紊乱、肺泡-通气不足病、慢性高原缺氧暴露、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育不良；
由慢性血栓形成或栓塞性疾病，包括近端肺动脉的血栓栓塞性梗塞和远端肺动脉的梗塞，例如肺栓塞（由于血栓、肿瘤、卵、寄生虫或外物造成）、原位血栓形成和镰状细胞病等引起的肺动脉高压，特别是慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）；
由直接影响肺脉管系统的疾病，包括炎性疾病（例如但不限于，血吸虫病、结节病）和肺毛细血管多发性血管瘤，引起的肺动脉高压。
值得注意的是，作为4型磷酸二酯酶（PDE4）和5型磷酸二酯酶（PDE5）的抑制剂，本发明化合物比只抑制这两种酶中的一种的化合物具有更有效的治疗不同疾病实体的潜力，因为抑制PDE4和PDE5可以对付在一种疾病（例如肺纤维化）内发生的不止一个不同的病理生理学。
就肺纤维化而言，已经描述了4型磷酸二酯酶的抑制剂抑制TGF-α诱发的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化（Dunkern等，Eur.J.pharmacol.572(1):12-22,2007），而这种转化是纤维化进展的一个标志。它们还被描述成能够抑制基质金属蛋白酶从肺成纤维细胞中生成（Martin-Chouly CA等，Life Sci. 75（7）：823-40，2004）和防止这些细胞的趋化作用（Kohyama T等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26(6):694-701；2002），这是肺纤维化的重要的病理生理学方面。此外，选择性的4型磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特在博来雷素诱发的小鼠肺纤维化模型中，也显示出在体内抑制纤维化的发展（Cortijo等，Br. J. pharmacol, 156(3):534-44, 2009）。
另一方面，关于肺纤维已经表明，选择性PDE5抑制剂西地那非的PDE5抑制作用通过抑制ROS生成和RhoA/Rho激酶活化，减弱了博来霉素诱发的肺纤维化和肺动脉高压（Hemnes AR, Zairman A, Champion HC, Am. J. physiol. Lung cell. Mol. Physiol, 2008 Jan; 294(1):L24-33。Epub 2007 Oct 26），并且在人的开放性临床试验中已经显示，西地那非改善肺的血流动力性质（血管阻力和通气/灌注匹配）并提高肺纤维化患者的运动耐受性（Ghofrani等，Lancet 360, 895-900, 2002; Collard等，Chest 131, 897-899, 2007）。
因此，本发明还涉及本发明化合物用于治疗或预防疾病，尤其是通过抑制4型和5型磷酸二酯酶得以缓解的疾病，特别是以上例举的疾病。
优选的是，本发明涉及本发明化合物用于治疗或预防以下疾病：
急性和慢性气道疾病，例如间质性肺病，比如肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、变应性支气管炎、变应性鼻炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）或与肺动脉高压有关的COPD；
肺动脉高压，特别是血栓栓塞性肺动脉高压；
皮肤病，例如银屑病和特应性皮炎（湿疹）；
眼病，例如葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病以及慢性和变应性结膜炎；
类风湿性关节炎；和
胃肠区域的炎症，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
本发明还涉及本发明化合物在制造抑制4型和5型磷酸二酯酶的药物组合物中的应用，特别是用于治疗和预防通过抑制4型和5型磷酸二酯酶得以缓解的疾病的药物组合物，优选用于治疗或预防以上例举的疾病的药物组合物。
特别是，本发明涉及本发明化合物在制造药物组合物中的应用，该药物组合物用于治疗或预防急性或慢性气道疾病，例如但不限于，间质性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）或与肺动脉高压相关的COPD。
本发明涉及本发明化合物在制造用于治疗或预肺动脉高压或血栓栓塞性肺动脉高压的药物组合物中的应用。
本发明还涉及本发明化合物在制造用于治疗或预防变性鼻炎或变应性哮喘的药物组合物中的应用。
另外，本发明还涉及本发明化合物在制造药物组合物中的应用，该药物组合物用于治疗或预防皮肤病，例如但不限于，银屑病或特应性皮炎（湿疹）。
此外，本发明还涉及本发明化合物在制造药物组合物中的应用，该药物组合物用于治疗或预防眼病、例如但不限于，葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病、及慢性或变应性结膜炎。
本发明还涉及本发明化合物在制造用于治疗或预防炎风湿性关节炎的药物组合物中的应用。
另外，本发明还涉及本发明化合物在制造药物组合物中的应用，该药物组合物用于治疗或预防胃肠区域的炎症，例如但不限于，克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在本发明的一项特别优选的实施方案中，上述应用中的本发明化合物是本发明实施例中的化合物。
本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
特别是，本发明涉及治疗或预防上述一种疾病的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
尤其是，本发明涉及治疗或预防通过抑制4型和5型磷酸二酯酶能够缓解的疾病的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
优选的是，本发明涉及治疗或预防气道疾病的方法，这些疾病包括但不限于：间质性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）或与肺动脉高压有关的COPD，所述方法包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
本发明还涉及治疗或预防肺动脉高压或血栓栓塞性肺动脉高压的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
本发明还涉及治疗或预防变应性鼻炎或变应性哮喘的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
另外，本发明还涉及治疗或预防皮肤病，例如（但不限于）银屑病或特应性皮炎（湿疹）的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
此外，本发明优选涉及治疗或预防眼病，例如（但不限于）葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病或者慢性或变应性结膜炎的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
本发明还涉及治疗或预防类风湿性关节炎的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
另外，本发明还涉及治疗或预防胃肠区域的疾病，例如（但不限于）克罗恩病或溃疡性结肠炎的方法，包括向有需要的患者施用有效数量的至少一种本发明化合物。
在以上方法中，患者优选是哺乳动物，更优选是人。另外，在以上方法中，可以使用至少一种本发明化合物，优选使用一种或两种本发明化合物，更优选使用一种本发明化合物。
在一项特别优选的本发明实施方案中，以上的治疗或预防一种上述疾病的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的一种根据本发明的实施例的化合物。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其中含有至少一种本发明化合物和至少一种可药用的辅剂。
优选的是，该药物组合物中含有一种或两种本发明化合物。更优选的是，药物组合物中含有一种本发明化合物。
在特别优选的本发明实施方案中，药物组合物含有一种根据本发明的实施例的化合物和至少一种可药用的辅剂。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其抑制4型和5型磷酸二酯酶，特别是用于治疗或预防通过抑制4型和5型磷酸二酯酶而被缓解的疾病，尤其是用于治疗或预防以上例举的疾病。
本发明包括根据本发明定义如上的药物组合物，特别是用于治疗或预防一种或多种以下疾病：
间质性肺病，例如肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、变应性支气管炎、变应性鼻炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）和与肺动脉高压有关的COPD；
肺动脉高压，特别是血栓栓塞性肺动脉高压；
皮肤病，例如银屑病和特应性皮炎（湿疹）；
眼病，例如葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病，及慢性和变应性结膜炎；
类风湿性关节炎；和
胃肠区域的炎症，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎。
虽然本发明化合物可以口服给药，但口服给药目前不被看作是优选的给药途径。这是因为（不打算受此数据的束缚），初步试验似乎表明，在本发明化合物以每kg体重约10 μmol本发明化合物的剂量水平配制在含聚乙二醇400（1.3%）和羟丙甲纤维素（4%）的水基混悬剂中对大鼠口服给药后，系统暴露量低。
本发明化合物及含有本发明化合物的药物组合物，因此优选地可以例如通过外用局部（例如经由皮肤/透皮或通过眼睛）、非肠道（例如静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、关节内或肌内）、吸内或经鼻给药。本发明化合物也可以经由直肠途径给药，例如以栓剂或泡沫剂的形式。
因此，药物组合物可以适合（例如适宜用于）外用局部（即，经由皮肤/透皮或经眼）、非肠道（例如，静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、关节内或肌内）、吸入或经鼻给药。药物组合物优选适合吸入给药。吸入给药涉及例如利用气雾剂或干粉组合物向肺部局部给药。
可吸入的和鼻内药物组合物
用于吸入的制剂包括粉末组合物（优选含乳糖）和喷雾组合物（可以配制成例如水溶液或混悬剂或气雾剂，利用合适的推进剂，例如1,1,2,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压包装中释放出来）。
一类推进剂含有氢氟烷，被认为比常规的含氯氟烃有更小的消耗臭氧作用，在例如EP 0372777、WO91/0411、WO91/11173、WO91/11495、WO91/14422、WO93/11743和EP 0553298中公开了使用这类推进剂体系的多种医用气雾制剂。这些申请都涉及制备用于药物施用的加压气雾剂的制备并寻求克服与使用这类新推进剂有关的问题，特别是与制备的药物制剂相关的稳定性问题。例如，这些申请提出加入一种或多种赋形剂，例如极性共溶剂或润湿剂（例如醇类，如乙醇）、烷烃、二甲醚、表面活性剂（包括氟化和非氟化的表面活性剂，羧酸如油酸，聚乙氧基化物等）或填充剂如糖（例如见WO02/30394），以及以浓缩物形式加入的诸如色甘酸和/或奈多罗米等载体，它们均没有治疗和预防活性（见WO00/07567）。气雾剂剂型也可以采用泵-雾化器的形式。
对于悬浮液气雾剂，本发明化合物应当微粒化以便基本上所有的本发明化合物都能在施用气雾制剂时被吸入肺中，因此本发明化合物的平均粒子大小应小于100 μm，最好是小于20 μm，优选在1至10 μm的范围（例如用激光衍射法测得的D50值）。
干粉式可吸入组合物：对于适合（例如适用于）吸入给药的药物组合物，该药物组合物可以是例如干粉式可吸入组合物。干粉中包含细分的本发明化合物，可任选地与细分的可药用载体一起，载体最好是存在，可以是已知在干粉吸入组合物中作为载体的一种或多种物质，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，比如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖或甘露醇。一种特别优选的载体是乳糖，特别是其一水化物的形式。
干粉可以是在明胶或塑料的胶囊中，或在泡罩中，以供在干粉吸入装置中使用，优选是剂量单元的本发明化合物及与其混合的载体，其数量使每只胶囊中的粉末总重量为5-50 mg。或者是，干粉可以包含在多剂量干粉吸入装置的储器内。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒（例如明胶材质）或泡罩（例如层压铝箔材质）可以配制成装有本发明化合物与合适的粉末基料（例如乳糖或淀粉，优选乳糖）的粉末混合物。在这方面，本发明化合物被适当地微粒化，以便在干粉制剂施用时，基本上所有的本发明化合物都能被吸入肺中，因此本发明化合物的粒子大小应小于100 μm，最好是小于20 μm，优选为1-10 μm（D50值，例如用激光衍射法测得）。在存在固体载体的情形，其最大粒径通常为300 μm，优选为200 μm，平均粒径宜为40-100 μm，优选50-75 μm。干粉组合物中本发明化合物和可能存在的固体载体的粒子大小可以用常规方法，例如在气喷磨、球磨机或振动磨中研磨、微量沉淀法、喷雾干燥、冷冻干燥或自超临界介质中重结晶等，降低至所希望的水平。
在可吸入形式的本发明组合物是细分的颗粒形式的情形，吸入装置可以是例如适合从装有剂量单位的干粉的胶囊或泡罩或者多剂量干粉吸入装置中释放出干粉的干粉吸入装置。这种干粉吸入装置是本领域已知的。可以列举的实例是Cyclohaler®、Dickhaler®、Rotadisk®、Trubohaler®、Novolizeré、Easyhaleré、Jethaleré、Clickhaleré或在EP 0505321、EP 407028、EP 650410、EP 691865或EP 725725（Ultrahaler®）中公开的干粉吸入装置。
用于喷雾吸入的制剂可以用水基载体加入诸如酸或碱、缓冲剂盐、等渗调节剂或抗微生物剂等试剂来配制。它们可利用过滤或在高压釜中加热来灭菌。适合此类给药的技术是本领域已知的。作为实例，可以提到Mystic®技术（例如见US 6397838、US 6454193和US 6302331）。
优选的单位剂量制剂是含有如下文所述的药学有效剂量或其适当分数的活性成分的制剂。因此，在设计用来以计量数量的加压气雾剂形式释药的制剂时，该气雾剂启动一次可以释放出治疗有效量的一半，于是必须启动两次以释放出治疗有效数量。
在干粉吸入组合物中，本发明化合物的含量可以是例如占组合物重量的约0.1-70%（例如，约1-50%，例如约5-40%，例如约20-30%）。
在鼻内给药的情形，例如，喷雾剂和准备以液滴形式施用的溶液剂是优选的制剂。鼻内喷雾剂或滴鼻剂可以用水基或非水基载液配制，加或者不加诸如增稠剂、缓冲盐或者调节pH的酸或碱、等渗调节剂、防腐剂或抗氧化剂等试剂。
适合外用局部给药的药物组合物
“外用局部”给药是指局部施用在身体的外表部分（即，排除例如肺或口，但包括唇或眼）。外用局部给药（例如通过皮肤/透皮）可以是例如施加到受皮肤病（例如特应性皮炎或银屑病）感染或易受其感染的那些皮肤部位。
在外用局部给药（即，通过皮肤/透皮）的情形，合适的药物制剂是，例如，软膏剂、乳膏剂（通常是油/水或水/油药物组合物，常为乳状液）、洗剂、糊剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、油剂、喷雾剂和贴剂（例如但不限于，透皮治疗体系）。
在外用局部药物组合物，例如软膏剂或者油/水或水/油组合物中，本发明化合物的含量宜为组合物重量的0.05-10%、优选0.1-5%、更优选0.1-3%、最好是0.5%至约2.5%（w/w）。
外用局部给药（例如经眼）可以是例如施加于被眼病感染或易被其感染的眼睛，眼病的实例包括例如葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病肾病以及慢性和变应性结膜炎。
可以提到的眼用药剂的实例是洗眼剂或眼用洗剂、眼植入剂、眼膏、眼喷雾剂、滴眼剂、眼内施用[例如玻璃体内施用、眼内注射]制剂和眼睑软膏剂。
口服和非肠道给药的药物组合物
对于非肠道给药方式，例如静脉内、皮下或肌内给药，优选使用溶液剂（例如但不限于，灭菌的溶液剂、等渗溶液剂）。它们优选以注射或输注方法给药。
适合非肠道（例如静脉内、皮下或肌内）给药的药物组合物可以包括本发明化合物在灭菌的肠道外可接受的载体（例如灭菌水）或肠道外可接受的油中的溶液。或者是，可以将溶液冷冻干燥。适合非肠道给药的冷冻干燥的药物组合物在使用时可以任选地在施用前的即刻与合适的溶剂（例如灭菌水或灭菌的肠道外可接受的水溶液）重组。
如上所述，口服不是优选的方式。但是，用于口服的药物组合物可以是液体或固体；例如，它可以是糖浆剂、混悬剂或乳剂；它也可以是例如片剂、包衣片剂（糖衣丸）、丸剂、扁囊剂、胶囊剂（胶囊形片剂），或是粒剂形式。
液体制剂可以任选地由本发明化合物在可药用的液体载体（例如含水溶剂，比如水、乙醇或甘油，或非水溶剂，比如聚乙二醇或油）中的悬浮液或溶液构成。制剂中还可以含有悬浮剂、防腐剂、增香剂和/或着色剂。
用于口服的片剂形式的药物组合物（虽然并非优选）可以含有一种或多种适合制备片剂的可药用的辅剂（例如，载体和/或赋形剂）。例如，载体可以包括乳糖、纤维素或甘露醇。片剂还可以另含有或者代之以含有一种或多种可药用的赋形剂，例如，粘合剂、润滑剂和/或药片崩解剂。
用于口服或非肠道给药的本发明药物组合物含有的本发明化合物总量优选占组合物重量的0.1-99.9%，更优选5-95%，特别是20-80%（w/w）。
作为可药用的辅剂，一般可以使用已知适合制备特定的药物组合物的任何辅剂。其实例包括，但不限于，溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、胶凝剂、膏剂基料、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填料、粘合剂、增稠剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、推进剂、渗透压调节剂、表面活性剂、着色剂、增香剂、甜味剂和染料。具体地说，要使用适合所要的制剂和所希望的给药方式的一类辅剂。
药物组合物/制剂可以用本领域技术人员已知的方式制造，例如，使用溶解、混合、成粒、制造糖衣丸、水磨、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法。
剂量
一般，本发明的药物组合物可按照使得本发明化合物的剂量处在4型磷酸二酯酶抑制剂的常用范围内的方式施用。
可药用的本发明化合物的施用日剂量（对于成年患者），按游离化合物（=未溶剂化、未水化、非盐形式的化合物）计算，对于口服或非肠道给药为每天0.01-250 mg，优选每天0.05-100 mg，更优选每天0.05-10 mg；对于经鼻或吸入给药，日剂量为0.001-30 mg，优选0.01-10 mg，更优选为0.1-4 mg本发明化合物。
在这方面应该指出，该剂量取决于例如使用的具体化合物、所治疗的物种、治疗对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，服药的方式和时间、排泄速度、要治疗的疾病的严重情况和药物并用情况。
本发明的药物组合物可以以每天单剂量或多次分剂量（例如每天用药2-4次）的方式给药。单剂量单位的药物组合物在吸入给药的情形可以含有例如0.001-10 mg、优选0.01-7.5 mg、更优选0.1-4 mg本发明化合物。优选以每天单剂量的方式施用药物组合物。
药物合剂
根据要治疗或预防的具体疾病，可以任选地与本发明化合物共同施用通常用于治疗或预防该疾病的另外的治疗药物。
在优选的实施方案中，至少一种本发明化合物与至少一种治疗药物共同施用，该治疗药物选自：皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷。
在这方面，“治疗药物”包括游离化合物形式的皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷，其可药用的盐，其可药用的衍生物（例如但不限于，酯衍生物、N-氧化物等），溶剂化物（水化物）及这些化合物、盐、衍生物和溶剂化物的立体异构体。
至少一种本发明化合物与至少一种治疗药物的共同施用可采用固定合剂、非固定合剂或组件套盒的形式进行，该治疗药物是选自：皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷。
“固定合剂”被定义为这样的合剂，其中本发明化合物和计划用于共同施用的治疗药物存在于一个剂量单元或单个实体中。固定合剂的一个实例是其中本发明化合物和治疗药物以供同时给药的混合物形式存在的药物组合物。固定合剂的另一实例是药物组合物中的本发明化合物和治疗化合物存在于一个剂量单元中，但不是混合物。
“非固定合剂”或“组件套盒”定义为这样的合剂，其中本发明化合物和治疗药物以一个以上的剂量单元和形式存在。在一种非固定合剂或组件套盒中，本发明化合物和治疗药物以分离的制剂的形式提供。它们可以作为联合包装的分离组分被包装和提供在一起，以便在联合疗法中同时、顺序或分别使用。优选本发明化合物和治疗药物同时或顺序施用。在本发明化合物和治疗药物顺序或者分别给药时，本发明化合物可以在治疗药物施用之前或以后施用。
顺序施用时，在服用本发明化合物和服用治疗药物之间（或者反过来）有一小段时间（例如，在吞咽一种药片之后吞咽另一种所需的时间）。
分别施用时，在服用本发明化合物和治疗药物之间包含较长的一段时间。在一项优选的本发明实施方案中，在治疗药物对于所治疗的患者仍有疗效时施用本发明化合物（或者反过来）。
在特别优选的本发明实施方案中，至少一种本发明化合物与至少一种治疗药物的共同施用使得疗效大于本发明化合物和另外的治疗药物分别单独施用时达到的疗效之和，所述的治疗药物是选自：皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷。
非固定合剂或组件套盒中的本发明化合物和治疗药物的剂型可以相同，即，本发明化合物和治疗化合物都被配制成例如适合吸入给药的粉剂、溶液剂或混悬剂，或者可以不同，即，适合不同的给药形式，例如本发明化合物被配制成适合吸入给药的粉剂、溶液剂或混悬剂，而治疗药物被配制成用于口服的片剂或胶囊剂。
因此，本发明还涉及以固定合剂、非固定合剂或组件套盒形式提供的药物组合物，其中含有至少一种本发明化合物、至少一种治疗药物和至少一种可药用的辅剂，所述的治疗药物是选自：皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒包含一种本发明化合物（特别是，本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种e2-肾上腺素受体激动剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒包含：
本发明化合物和沙丁胺醇，
本发明化合物和米维特罗（milveterol），
本发明化合物和茚达特罗，
本发明化合物和卡莫特罗，
本发明化合物和沙美特罗，
本发明化合物和福莫特罗，
本发明化合物和维兰特罗（vilanterol），或
本发明化合物和奥达特罗（olodaterol），
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，沙丁胺醇的可药用盐是盐酸沙丁胺醇。在一项优选的实施方案中，米维特罗的可药用盐是盐酸米维特罗。在一项优选的实施方案中，卡莫特罗的可药用盐是盐酸卡莫特罗。在一项优选的实施方案中，沙美特罗的可药用盐是昔萘酸沙美特罗。在另一优选的实施方案中，福美特罗的可药用盐是半富马酸福美特罗一水合物。在另一优选的实施方案中，福美特罗的立体异构体是R,R-福美特罗。在另一优选的实施方案中，R,R-福美特罗的可药用盐是R,R-福美特罗的L-酒石酸盐。在一项优选的实施方案中，维兰特罗的可药用盐是三氟甲磺酸维兰特罗。在另一优选的实施方案中，维兰特罗的可药用盐是α-苯基肉桂酸维兰特罗。在一项优选的实施方案中，奥达特罗的可药用盐是盐酸奥达特罗。
优选e2-肾上腺素受体激动剂是长效的e2-肾上腺素受体激动剂，在这方面特别优选的是疗效超过12-24小时的那些e2-肾上腺素受体激动剂。另外，这种e2-肾上腺素受体激动剂优选用于吸入给药，用于每日一次给药和用于同时吸入给药。
优选的是，含本发明化合物和e2-肾上腺素受体激动剂的合剂用于治疗或预防支气管哮喘和COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种皮质类固醇和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和布地奈德，
本发明化合物和氟替卡松，
本发明化合物和倍氯米松，
本发明化合物和莫米松，
本发明化合物和曲安奈德，或
本发明化合物和环索奈德，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，氟替卡松的可药用衍生物是氟替卡松-17-丙酸酯。在另一优选的实施方案中，氟替卡松的可药用衍生物是氟替卡松-17-糠酸酯。在又一优选的实施方案中，倍氯米松的可药用衍生物是倍氯米松17,21-二丙酸酯。在一项优选的实施方案中，莫米松的可药用衍生物是莫米松糠酸酯。
含本发明化合物和皮质类固醇的合剂优选用于治疗和预防支气管哮喘、COPD、变应性鼻炎或皮肤病，例如特应性皮炎。皮质类固醇优选用于外用局部、鼻内或吸入给药；在严重的情形，也可以口服使用皮质类固醇。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种抗胆碱能药和至少一种可药用的辅剂。
在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和格隆溴铵，
本发明化合物和阿地溴铵，
本发明化合物和噻托溴铵，
本发明化合物和异丙托溴铵，或
本发明化合物和达罗溴铵（darotropium bromide），
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，格隆溴铵的立体异构体是(R,R)-格隆溴铵。在一项优选的实施方案中，噻托溴铵以其一水合物的形式使用。
抗胆碱能药优选用于吸入给药。含有本发明化合物和抗胆碱能药的合剂优选用于治疗或预防COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种H1受体拮抗剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和氯
Figure 442012DEST_PATH_IMAGE017
斯汀，
本发明化合物和奥洛他定，
本发明化合物和氯雷他定，
本发明化合物和地洛他定，或
本发明化合物和西替利嗪，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，氯斯汀的可药用盐是盐酸氯
Figure 591551DEST_PATH_IMAGE017
斯汀。在一项优选的实施方案中，奥洛他定的可药用盐是盐酸奥洛他定。在一项优选的实施方案中，西替利嗪的可药用盐是二盐酸西替利嗪。在一项优选的实施方案中，西替利嗪的立体异构体是左西替利嗪。在另一优选的实施方案中，左西替利嗪的可药用盐是二盐酸左西替利嗪。
含本发明化合物和H1受体激动剂的合剂优选用于治疗或预防变应性鼻炎。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种白三烯受体拮抗剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和孟鲁司特，
本发明化合物和普仑司特，或
本发明化合物和扎鲁司特，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，孟鲁司特的可药用盐是孟鲁司特钠。在另一优选的实施方案中，普仑司特以其一水合物的形式使用。
含本发明化合物和白三烯受体拮抗剂的合剂优选用于治疗或预防支气管哮喘。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种5-脂氧合酶抑制剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和齐留通，以及至少一种可药用的辅剂。
含本发明化合物和5-脂氧合酶抑制剂的合剂优选用于治疗和预防支气管哮喘。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种内皮素拮抗剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和波生坦，
本发明化合物和安立生坦，
本发明化合物和阿曲生坦，
本发明化合物和达卢生坦，
本发明化合物和克拉生坦，或
本发明化合物和阿伏生坦，
以及至少一种可药用的辅剂。
在另一优选的实施方案中，波生坦以其一水合物的形式使用。在另一优选的实施方案中，克拉生坦的可药用盐是克拉生坦的二钠盐。在另一优选的实施方案中，阿曲生坦的可药用盐是盐酸阿曲生坦或阿曲生坦的钠盐。在另一优选的实施方案中，使用阿曲生坦的R-对映异构体。在又一优选的实施方案中，使用达卢生坦的S-对映异构体。
含本发明化合物和内皮素拮抗剂的合剂优选用于治疗或预防肺动脉高压和COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种前列环素和至少一种可药用的辅剂。在一项特别备选择的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和伊洛前列素，
本发明化合物和伊前列醇，或
本发明化合物和曲前列尼（triprostinil），
以及至少一种可药用的辅剂。
含本发明化合物和前列环素的合剂优选用于治疗或预防肺动脉高压。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种钙通道阻滞剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别备选择的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和氨氯地平，
本发明化合物和硝苯地平，
本发明化合物和地尔硫
Figure 715365DEST_PATH_IMAGE017
，
本发明化合物和维拉帕米，或
本发明化合物和非洛地平，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种β-阻滞剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和比索洛尔，
本发明化合物和奈比洛尔，
本发明化合物和美托洛尔，
本发明化合物和卡维洛尔，
本发明化合物和阿替洛尔，或
本发明化合物和纳多洛尔，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种4型磷酸二酯酶抑制剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和罗氟司特，
本发明化合物和罗氟司特N-氧化物，
本发明化合物和阿普司特，或
本发明化合物和奥米司特，
以及至少一种可药用的辅剂。
含本发明化合物和另一种PDE4抑制剂的合剂优选用于治疗或预防肺动脉高压和COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种5型磷酸二酯酶抑制剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物物西地那非，
本发明化合物和伐地那非，
本发明化合物和他达拉非，
本发明化合物和乌地那非，或
本发明化合物和阿伐那非，
以及至少一种可药用的辅剂。
在另一项优选的实施方案中，西地那非的可药用盐是半柠檬酸西地那非、柠檬酸西地那非和甲磺酸西地那非，特别优选的是柠檬酸西地那非。在另一优选的实施方案中，伐地那非的可药用盐是盐酸伐地那非或二盐酸伐地那非。在又一项优选的实施方案中，阿伐那非的可药用盐是苯磺酸阿伐那非。
含本发明化合物和另一种PDE5抑制剂的合剂优选用于治疗或预防肺动脉高压和COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和BAY 63-2531（Riociguat），或
本发明化合物和阿他西呱，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、四氢生物蝶呤或四氢生物蝶呤衍生物，以及至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，
本发明化合物和(6R,S)-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，
本发明化合物和1’,2’-二乙酰-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，
本发明化合物和墨蝶呤，
本发明化合物和6-甲基-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，
本发明化合物和6-羟甲基-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，或
本发明化合物和6-苯基-5,6,7,8-四氢生物蝶呤，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氢生物蝶呤的可药用盐是(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氢生物蝶呤二盐酸盐。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种HMG-CoA还原酶抑制剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和洛伐他汀，
本发明化合物和普伐他汀，
本发明化合物和辛伐他汀，
本发明化合物和阿托伐他汀，
本发明化合物和氟伐他汀，
本发明化合物和罗苏伐他汀，
本发明化合物和匹伐他汀，
本发明化合物和柏伐他汀，
本发明化合物和达伐他汀，或
本发明化合物和格仑伐他汀，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，普伐他汀的可药用盐是普伐他汀的钾、锂、钠和半钙盐。普伐他汀的一种特别优选的可药用盐是普伐他汀钠盐。在优选的实施方案中，辛伐他汀的可药用盐是辛伐他汀钠盐。在优选的实施方案中，阿托伐他汀的可药用盐是阿托伐他汀的钾、钠和半钙盐。阿托伐他汀的一种特别优选的可药用盐是阿托伐他汀的半钙盐。作为阿托伐他汀的水合物的实例，可以提到阿托伐他汀半钙盐的三水合物和倍半水合物。在一项优选的实施方案中，氟伐他汀的可药用盐是氟伐他汀的钠盐。在一项优选的实施方案中，罗苏伐他汀的可药用盐是罗苏伐他汀的钾、锂、钠、半镁和半钙盐。罗苏伐他汀的一种特别优选的可药用盐是罗苏伐他汀的半钙盐。罗苏伐他汀的另一特别优选的可药用盐是罗苏伐他汀的钠盐。在一项优选的实施方案中，匹伐他汀的可药用盐是匹伐他汀的钾、钠和半钙盐。匹伐他汀的一种特别优选的可药用盐是匹伐他汀的半钙盐。
含本发明化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂的合剂优选用于治疗或预防COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种肺表面活性剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和卢舒普肽，
本发明化合物和猪肺磷酯，
本发明化合物和西那普肽，
本发明化合物和贝拉坦，
本发明化合物勃法克坦，
本发明化合物和棕榈胆磷，
本发明化合物和表面活性剂-TA，或
本发明化合物和卡尔法坦(Calfacant)，
以及至少一种可药用的辅剂。
含本发明化合物和肺表面活性剂的合剂优选用于治疗或预防支气管哮喘或COPD。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种抗生素和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和阿莫西林，
本发明化合物和氨苄西林，
本发明化合物和左氧氟沙星，
本发明化合物和克拉霉素，
本发明化合物和环丙沙星，
本发明化合物和泰利霉素，或
本发明化合物和阿奇霉素，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，阿莫西林以三水合物的形式使用。在另一项优选的实施方案中，氨苄西林以三水合物的形式使用。在另一优选的实施方案中，氨苄西林的可药用盐是氨苄西林钠。在另一优选的实施方案中，左氧氟沙星以其半水合物的形式使用。在另一优选的实施方案中，环丙沙星的可药用盐是盐酸环丙沙星一水合物。在又一优选的实施方案中，阿奇霉素以其一水合物的形式使用。
含本发明化合物和抗生素的合剂优选用于治疗或预防与支气管哮喘和COPD有关的病情恶化。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种抗凝血药和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和氯吡格雷，
本发明化合物和依诺肝素，
本发明化合物和西洛他唑，
本发明化合物和那屈肝素，
本发明化合物和华法林，或
本发明化合物和阿昔单抗，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种利尿药和至少一种可药物的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和呋塞米，
本发明化合物和布美他尼，或
本发明化合物和托塞米，
以及至少一种可药用的辅剂。
含本发明化合物和利尿药的合剂优选用于治疗和预防囊性纤维化。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、吡非尼酮和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和吡非尼酮，
以及至少一种可药用的辅剂。
含本发明化合物和吡非尼酮的合剂优选用于治疗或预防肺纤维化。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种洋地黄糖苷和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和地高辛，或
本发明化合物和洋地黄毒苷，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种皮质类固醇、一种e2-肾上腺素受体激动剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物、布地奈德和沙丁胺醇，
本发明化合物、布地萘德和米维特罗，
本发明化合物、布地奈德和茚达特罗，
本发明化合物、布地奈德和卡莫特罗
本发明化合物、布地奈德和沙美特罗，
本发明化合物、布地奈德和福莫特罗，
本发明化合物、布地奈德和维兰特罗，
本发明化合物、布地奈德和奥达特罗，
本发明化合物、氟替卡松和沙丁胺醇，
本发明化合物、氟替卡松和米维特罗，
本发明化合物、氟替卡松和茚达特罗，
本发明化合物、氟替卡松和卡莫特罗，
本发明化合物、氟替卡松和沙美特罗，
本发明化合物、氟替卡松和福莫特罗，
本发明化合物、氟替卡松和维兰特罗，
本发明化合物、氟替卡松和奥达特罗，
本发明化合物、倍氯米松和沙丁胺醇，
本发明化合物、倍氯米松和米维特罗，
本发明化合物、倍氯米松和茚达特罗，
本发明化合物、倍氯米松和卡莫特罗，
本发明化合物、倍氯米松和沙美特罗，
本发明化合物、倍氯米松和福莫特罗，
本发明化合物、倍氯米松和维兰特罗，
本发明化合物、倍氯米松和奥达特罗，
本发明化合物、莫米松和沙丁胺醇，
本发明化合物、莫米松和米维特罗，
本发明化合物、莫米松和茚达特罗，
本发明化合物、莫米松和卡莫特罗，
本发明化合物、莫米松和沙美特罗，
本发明化合物、莫米松和福莫特罗，
本发明化合物、莫米松和维兰特罗，
本发明化合物、莫米松和奥达特罗，
本发明化合物、曲安奈德和沙丁醇胺，
本发明化合物、曲安奈德和米维特罗，
本发明化合物、曲安奈德和茚达特罗，
本发明化合物、曲安奈德和卡莫特罗，
本发明化合物、曲安奈德和沙美特罗，
本发明化合物、曲安奈德和福莫特罗，
本发明化合物、曲安西龙和维兰特罗，
本发明化合物、曲安西龙和奥达特罗，
本发明化合物、环索奈德和沙丁胺醇，
本发明化合物、环索奈德和米维特罗，
本发明化合物、环索奈德和茚达特罗，
本发明化合物、环索奈德和卡莫特罗，
本发明化合物、环索奈德和沙美特罗，
本发明化合物、环索奈德和福莫特罗，
本发明化合物、环索奈德和维兰特罗，或
本发明化合物、环索奈德和奥达特罗，
以及至少一种可药用的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种e2-肾上腺素激动剂、一种抗胆碱能药和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物、沙丁胺醇和格隆溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和阿地溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和噻托溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和异丙托溴铵，
本发明化合物、沙丁胺醇和达罗溴铵，
本发明化合物、米维特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、米维特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、米维特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、米维特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、米维特罗和达罗溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、沙美特罗和达罗溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、福莫特罗和达罗溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、茚达特罗和达罗溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、卡莫特罗和达罗溴铵，
本发明化合物、维兰特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、维兰特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、维兰特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、维兰特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、维兰特罗和达罗溴铵，
本发明化合物、奥达特罗和格隆溴铵，
本发明化合物、奥达特罗和阿地溴铵，
本发明化合物、奥达特罗和噻托溴铵，
本发明化合物、奥达特罗和异丙托溴铵，
本发明化合物、奥达特罗和达罗溴铵，
以及至少一种可药用盐的辅剂。
在一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物）、一种皮质类固醇、一种抗胆碱药和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物、布地奈德和格隆溴铵，
本发明化合物、布地奈德和阿地溴铵，
本发明化合物、布地奈德和噻托溴铵，
本发明化合物、布地奈德和异丙托溴铵，
本发明化合物、布地奈德和达罗溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和格隆溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和阿地溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和噻托溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和异丙托溴铵，
本发明化合物、氟替卡松和达罗溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和格隆溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和阿地溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和噻托溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和异丙托溴铵，
本发明化合物、倍氯米松和达罗溴铵，
本发明化合物、莫米松和格隆溴铵，
本发明化合物、莫米松和阿地溴铵，
本发明化合物、莫米松和噻托溴铵，
本发明化合物、莫米松和异丙托溴铵，
本发明化合物、莫米松和达罗溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和格隆溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和阿地溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和噻托溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和异丙托溴铵，
本发明化合物、曲安奈德和达罗溴铵，
本发明化合物、环索奈德和格隆溴铵，
本发明化合物、环索奈德和阿地溴铵，
本发明化合物、环索奈德和噻托溴铵，
本发明化合物、环索奈德和异丙托溴铵，或
本发明化合物、环索奈德和达罗溴铵，
以及至少一种可药用的辅剂。
上述的三元合剂可优选地用于治疗或预防支气管哮喘或COPD。
示例性的合剂，特别是供外用局部给药的合剂（例如用于特应性皮炎或银屑病），可以包含本发明化合物和免疫抑制剂，例如钙调神经磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司或他克莫司。
因此，在另一项优选实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物或其可药用盐）、一种免疫抑制剂和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和吡美莫司，
本发明化合物和他可莫司，
本发明化合物和甲氨蝶呤，
本发明化合物和子囊霉素，或
本发明化合物和环孢素A，
以及至少一种可药用的辅剂。
可以外用局部给药的免疫抑制剂能够或者可以在外用局部组合物中与本发明化合物分开施用（非固定合剂或组件套盒），或者是与本发明化合物一起包含在外用局部给药的复合组合物（固定合剂）中。在一项优选的实施方案中，外用局部给药的组合物是含浓度为约1% w/w的吡美莫司的乳膏剂。在另一优选的实施方案中，外用局部给药的组合物是含有约0.03-0.1% w/w浓度的他可莫司的软膏剂。
其它供外用局部给药、特别是用于治疗或预防特应性皮炎和银屑病的合剂，可以包含本发明化合物和皮质类固醇。除了上述皮质类固醇合剂，也可以使用以下的皮质类固醇合剂。
在另一项优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物或其可药用盐）、一种皮质类固醇和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和泼尼松龙，
本发明化合物和地塞米松，
本发明化合物和倍他米松，或
本发明化合物和氢化可的松，
以及至少一种可药用的辅剂。
在另一优选的实施方案中，上述的皮质类固醇以酯的形式使用，例如戊酸醋酸泼尼松龙、丁酸氢化可的松、醋酸氢化可的松、戊酸地塞米松、丙酸地塞米松、二丙酸地塞米松、丁酸丙酸倍他米松或戊酸醋酸泼尼松龙。
供外用局部合剂、特别是用于治疗银屑病的其它合剂，可以包含本发明化合物的维生素D类似物。
因此，在另一优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有一种本发明化合物（特别是，该本发明化合物是本发明实施例化合物或其可药用盐）、一种维生素D类似物和至少一种可药用的辅剂。在一项特别优选的实施方案中，上述的固定合剂、非固定合剂或组件套盒含有：
本发明化合物和骨化三醇，
本发明化合物和卡泊三醇，或
本发明化合物和他卡西醇，
以及至少一种可药用的辅剂。
如果以上定义的合剂的两种（或所有）合剂成分（本发明化合物及治疗药物）都适合吸入给药，则本发明的优选实施方案是两种（或所有）合剂成分使用合剂吸入装置同时吸入式给药。这样的合剂吸入装置可包含用于同时吸入给药的复合的药物组合物，组合物中含有该特定合剂的两种（或所有）化合物。
在一种替代方案中，合剂吸入装置可以使该特定合剂的各个化合物同时给药，但分开储存（或者对于三元合剂完全或部分地分开）在例如分离的药物组合物中。
在含有至少一种本发明化合物和至少一种治疗药物的非固定合剂或组件套盒的情形，该治疗药物选自皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷，则本发明化合物和治疗药物可以以相同的途径给药，例如（但不限于），吸入（或外用局部）给药，或者以不同的途径给药，例如（但不限于），本发明化合物可以例如吸入给药，而治疗药物可以口服给药。
在至少一种本发明化合物与至少一种治疗药物以固定合剂、非固定合剂或组件套盒的形式共同给药的情形，所述治疗药物选自皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷，则本发明化合物的剂量及治疗药物的剂量应处在单药治疗时常用的范围内。由于各自的作用正向地相互影响和加强，很可能在本发明化合物与治疗药物共同施用情形各自的剂量会减小。
在至少一种本发明化合物与至少一种治疗药物以固定合剂、非固定合剂或组件套盒的形式共同给药的情形，所述治疗药物选自皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷，则各个药物组合物/制剂的单剂量单位在口服或非肠道给药时可以含0.01-250 mg、优选0.05-100 mg、更优选0.05-10 mg，或者在鼻内或吸入给药时含0.001-10 mg、优选0.01-7.5 mg、更优选0.1-4 mg本发明化合物，和0.01-4000 mg、优选0.1-2000 mg、更优选0.5-1000 mg、最优选1-500 mg的治疗药物，这取决于使用的治疗药物、所治疗的疾病和选择的给药途径。优选的是，药物组合物/制剂中的至少一种本发明化合物和至少一种治疗药物的重量比为1000:1至1:1000，更优选重量比为100:1至1:100，最好是重量比为25:1至1:25。
生物学研究
测定 PDE4 活性抑制的方法
PDE4B1 (GB No. L20966) 系M. Conti教授 (Stanford大学，美国)赠予。它由原始质粒(pCMV5) 藉助PCR用引物Rb18 (5’- CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3’) 和Rb10 (5’- AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3’) 扩增，并克隆到pCR-Bac载体(Invitrogen, Groningen, NL)中。
重组杆状病毒利用在SF9昆虫细胞中同源重组制备。表达质粒采用标准方案（Pharmingen, Hamburg）用Baculo-Glod DNA（Pharmingen, Hamburg）共转染。无Wt病毒的重组病毒上清液利用噬斑试验法选择。然后，通过扩增3次制备高效价病毒上清液。通过在无血清培养基Insect Express Sf9-S2 (PAA, Pasching, Austria)中以1-10的感染复数（MOI）感染2 × 106 细胞/ml，将PDE4B1表达在SF21细胞中。将细胞在28℃培养48-72小时，随后在1000xg和4℃下离心沉淀5-10分钟。
将SF21昆虫细胞以大约107细胞/ml的浓度重新悬浮在冰冷（4℃）的均化缓冲液（20 mM Tris, pH 8.2，含以下添加物：140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2，10 mM e-巯基乙醇，2 mM苯甲脒，0.4 mM Pefablock, 10 pM亮肽素，10 pM胃酶抑素A，5 pM胰蛋白酶抑制剂）中，利用超声粉碎。然后将均化物在1000 g下离心，上清液在-80℃下储存直至随后使用（见下）。蛋白含量用Bradford方法（BioRad, Munich）以BSA作为标准测定。
PDEB1活性在96孔平板中用SPA（闪烁亲近测定法）硅酸钇珠（RPNQ1050, GE Healthcare）测定。在第一步中，PDE活性驱动[3H]cAMP（底物）水解成[3H] 5’AMP。在第二步中，加入SPA硅酸钇珠后区分开底物和产物。实际上，在硫酸锌存在下，线形的[3H] 5’AMP与珠子结合，而环状的[3H] cAMP则否。结合的[3H] 5’AMP的紧密接近使得氘的辐射得以到达珠内的闪烁剂，产生了可测量的信号，而未结合并因此较远的[3H] cAMP不产生此信号。试验体积为100 pl，含有20 mM Tris缓冲剂（pH 7.4）、0.1 mg/ml BSA、5 mM Mg2+、0.5 pM cAMP（包括约50000 cpm [3H] cAMP）、1 pl各物质在DMSO中的稀释液和足以保证在所述实验条件下10-20% cAMP被转化的重组PDE（1000xg下的上清液，见上）。试验液中DMSO的最终浓度（1% v/v）基本上不影响所研究的PDE的活性。在37℃预培养5分钟后，加入底物（cAMP）以开始反应，将试验液再培养15分钟，然后加入SPA珠（50 pl）停止反应。根据制造商的说明，SPA珠已事先再悬浮于水中，但随后按1:3 (v/v)在水中稀释，稀释的溶液中还含有3 mM IBMX以保证PDE活性完全停止。在珠子沉降之后（>30分钟），利用商品荧光检测装置分析MTP。相应的化合物抑制PDE4B1活性的IC50值利用非线性回归法由浓度-效果曲线确定。
对以下化合物，测定了其PDE4B1抑制值[作为-log IC50(mol/l)测定]在8以下，8-9，和在9以上。化合物的编号与实施例号对应。
Figure 734136DEST_PATH_IMAGE018
测定 PDE5 活性抑制的方法
使用血小板作为人PDE5的来源。为此，将用柠檬酸盐[最终浓度0.3% (w/v)]抗凝的来自供血人的150 ml新鲜血在200 g下离心10分钟，得到作为上清液的所谓富血小板血浆（PRP）。向9/10体积的PRP中加入1/10体积的ACD溶液（85 mM柠檬酸钠，111 mM D-葡萄糖，71 mM柠檬酸，pH 4.4）。离心（1400 g，10分钟）后，将细胞沉淀重新悬浮在3 ml均化缓冲液（NaCl 140 mM，KCl 3.8 mM，EGTA（乙二醇四乙酸）1 mM，MgCl2 1 mM, Tris-HCl 20 mM，β-巯基乙醇1 mM，pH 8.2）加蛋白酶抑制剂混合物中，使得最终浓度为0.5 mM Pefablock（Roche）、10 μM亮肽素、5 μM胰蛋白酶抑制剂、2 mM苯甲脒和10 μM胃酶抑素A。将该悬浮液超声，然后在10000 g下离心15分钟。得到的上清液（血小板裂解物）用于酶促试验。
PDE5活性在96孔平板中用SPA（闪烁亲近测定法）硅酸钇珠（RPNQ1050, GE Healthcare）测定。在第一步中，PDE活性驱动[3H]cAMP（底物）水解成[3H] 5’AMP。在第二步中，加入SPA硅酸钇珠后区分开底物和产物。实际上，在硫酸锌存在下，线形的[3H] 5’AMP与珠子结合，而环状的[3H] cAMP则否。结合的[3H] 5’AMP的紧密接近使得氘的辐射得以到达珠内的闪烁剂，产生了可测量的信号，而未结合并因此较远的[3H] cAMP不产生此信号。试验体积为100 pl，含有20 mM Tris缓冲剂（pH 7.4）、0.1 mg BSA（牛血清白蛋白）/ml、5 mM Mg2+、1 μM莫他匹酮（PDE3抑制剂）、10 nM PDE2抑制剂2-(3,4-二甲氧基苄基)-7-[(1R, 2R)-2-羟基-1-(2-苯基乙基)丙基]-5-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、0.5 pM cGMP（环鸟苷酸）（含约5000 cpm [3H]cGMP作为示踪剂）、1 pl各化合物在二甲基亚砜（DMSO）中的稀释液和足以保证在所述实验条件下10-20 wt%的cGMP转化的含PDE5的血小板裂解物（10000 g下的上清液，见上）。DMSO在试验液中的最终浓度（1% v/v）基本上不影响所研究的PDE的活性。在37℃预培养5分钟后，加入底物（cGMP）以开始反应，将试验液再培养15分钟，然后加入SPA珠（50 pl）停止反应。根据制造商的说明，SPA珠事先已再悬浮于水中，但随后按1:3 (v/v)在水中稀释，稀释液中还含有3 mM的8-甲氧基甲基-3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）以保证PDE活性完全中止。在珠子沉降之后（>30分钟），利用商品荧光检测装置分析MTP。相应的化合物抑制PDE活性的IC50值利用非线性回归法由浓度-效果曲线确定。
对以下化合物，测定了PDE5A抑制值[作为-log IC50(mol/l)测定]在7以下，7至8，和在8以上。化合物的编号与实施例号对应。
Figure 146663DEST_PATH_IMAGE019
体内试验：LPS诱发大鼠内肺炎症模型（方法A）
引言
大鼠暴露在气雾化的脂多糖（LPS）下造成主要是嗜中性炎症的肺部炎症，这可以用支气管肺泡灌洗（BAL）确定。LPS诱发的肺部炎症模型是稳健的，通常用于评价调节速发型免疫应答的试验化合物。在对大鼠气管内以干粉吹入的方式施用磷酸二酯酶-4抑制剂之后2小时，以仅鼻方式用LPS激发。根据在暴露于LPS 16小时后支气管肺泡灌洗液中的肺总白细胞和嗜中性粒细胞的计数，评价磷酸二酯酶抑制剂的抗炎活性。
材料和方法
动物
使用重240-300 g的雄性Sprague Dawlay大鼠。大鼠于实验前一周送到，自由接近水和食物。
气管内干粉吹入
化合物掺混
将晶态和微粒化的试验化合物与吸入级乳糖（Respitose® SV003, DMV International, Netherland）掺混，用于按10 mg/kg吸入给药。将Respitose®和试验化合物转移到12 ml试管中并掺混10分钟。由此储备掺混物制备稀释系列。
化合物吹入技术
一种由Abbocath®-T导管（18G × 51 mm）、单向旋塞和5 ml注射器的构成的装置被用于试验化合物吹入。将称过重量的试验化合物掺混物直接装入旋塞中。大鼠的插管由目视导引并在短时间氟烷麻醉下进行。
化合物给药
掺混物的施用剂量为10 mg/kg。预计装置内的材料损失为25%，因此使用的称重剂量为12.5 mg/kg。实验的前一天记录大鼠的体重，使用平均体重计算每只大鼠施用的掺混物剂量。LPS激发和未激发的对照动物接受无药物的Respitose®作为安慰剂。在LPS激发前2小时施用试验化合物掺混物和Respitose。
LPS激发
将清醒和受约束的动物与仅鼻暴露系统（CR equipment SA, Tannay, Switzerland）连接，暴露于LPS气溶胶30分钟。含LPS的气溶胶是用压缩空气驱动的医用喷雾装置（OCTURNO Medizintechnik GmbH, Germany）产生的。LPS溶液（大肠杆菌，血清型055B5，Art. # L2880，Lot # 114K4103, Sigma-Aldrich; 0.15 mg/ml, 稀释在羟胺/PBS中）由注射泵（20 ml/h）连续地输往喷雾装置。通过压缩空气混合物，气溶胶被分散和输送到暴露塔。除阴性对照外，所有的大鼠都暴露于LPS下。
支气管肺泡灌洗
LPS激发16小时后，用Trapanal（硫喷妥，350 mg/鼠，2 ml/鼠，i.p.）处死动物，测定最终体重并进行BAL。为进行BAL，将气管暴露并插导管，随后用4 ml PBS缓冲液温和地原位灌洗肺3次。
细胞总计数和分类计数
用一台自动式白细胞鉴定系统（XT-2000 iV，Sysmex, Norderstedt, Germany）进行BALF中的总白细胞和嗜中性粒细胞计数的测定。
数据分析
利用每个治疗组相对于对照组的细胞计数平均值，以%的形式计算对进入肺中的LPS-诱发的总细胞和嗜中性粒细胞流入量的抑制作用：
对细胞流入量的影响[%]=
Figure 987711DEST_PATH_IMAGE020
利用单向ANOVA和试验后与阳性对照的Dunnett多重比较法，对原始的细胞计数数据作统计分析。使用Grubbs试验检测异常值。
对于用方法A试验的化合物的示例结果（化合物编号与实施例编号对应）：
化合物14、26和24或25中之一在1 mg/kg的剂量与安慰剂组相比，分别显示出总细胞计数减少25.50%，嗜中性粒细胞减少25-43%。
体内试验：LPS诱发大鼠内肺炎症模型（方法B）
引言
大鼠暴露于气雾化的脂多糖（LPS）造成主要是嗜中性炎症的肺炎症，这可以用支气泡肺泡灌洗（BAL）确定。LPS诱发的肺炎症模型是稳健的，通常用于评价调节速发型免疫应答的试验化合物。以气管内滴注的方式施用选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，1小时后对大鼠进行仅鼻LPS刺激。根据LPS暴露后4小时支气管肺泡灌洗液中的肺总白细胞和嗜中性粒细胞的计数，评价磷酸二酯酶抑制剂的抗炎活性。
材料和方法
动物
使用重250-300 g的雄性Sprague Dawley大鼠。大鼠于试验前一周送到，可自由接近水和食物。
气管内化合物滴注
化合物制备
将晶态和微粒化的试验化合物悬浮在补加了0.02% Tween 20（Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Germany）的0.9% NaCl（盐水）（Braun, Melsungen, Germany）中用于气管内滴注。将试验化合物的悬浮液在超声浴中处理以便剪切团聚体和得到均匀的悬浮液。配制在各实验中用于最高剂量给药的储备悬浮液，由其经过系列稀释，配制成目标剂量。
化合物滴注技术
化合物悬浮液以气管内的方式给药。插管由目视导引并在短时间异氟烷麻醉下进行。然后将悬浮液滴入肺中。化合物悬浮液以液体滴注的方式施用。因此，向气管内插入由包含一个钝化的套管的导管构成的装置（尺寸14G，Dispomed, Gelnhausen, Germany）。调节导管的长度以避免伤及气管杈。将一只充满化合物悬浮液和空气的1 ml针筒通过吕-洛适配器与插管装置连接，并将针筒中的全部内容物直给施加给肺。
化合物给药
化合物悬浮液的施用体积为0.5-1 ml/kg。LPS激发和未激发的对照动物接受不含药物的NaCl/Tween20溶液作为安慰剂。在LPS激发前1小时施用试验化合物和安慰剂。
LPS激发
将清醒和受约束的动物与一个仅鼻暴露系统（CR equipment SA, Tannay, Switzerland）连接，暴露于LPS气溶胶30分钟。该含LPS的气溶胶用压缩空气驱动的医用喷雾装置（Pari LC Sprint Star, Pari GmbH, Starnberg, Germany）产生。LPS溶液（大肠肝菌，血清类型05585，Art # L2880, Lot # L048K4126, Sigma-Aldrich, 3 mg/mL，稀释在PBS中）提前30分钟制备。利用600 l/h的剪切气流将气溶胶分散并输送至暴露塔。除阴性对照以外，所有的大鼠均暴露在LPS下。
支气管肺泡灌洗
LPS激发4小时后，将动物用异氟烷麻醉并以断头方式处死。进行BAL。为进行BAL，将气管暴露于插入导管，随后用5 ml补加了0.5%牛血清白蛋白的PBS缓冲液（Serva, Darmstadt, Germany）温和地原位灌洗肺2次。
细胞总计数和分类计数
用一台自动式白细胞鉴定系统（XT-2000 iV, Sysmex, Norderstedt, Germany）进行BALF中的总白细胞和嗜中性粒细胞计数的测定。
数据分析
按以下公式对每个样品作基线校正：
校正基线的细胞计数值=细胞计数-中值（阴性对照组）
所有进一步的计算均用校正过基线的值进行。
化合物对LPS诱发的进入肺中的总细胞和嗜中性粒细胞流入量的影响按照以下公式，利用每个治疗组与对照组相比的细胞计数的中值，计算成%：
影响%=(Y-K)/K×100
其中 Y=化合物治疗组的校正过基线的细胞计数值的中值
K=安慰剂治疗组的校正过基线的细胞计数值的中值
利用单向ANOVA和试验后与阳性对照的Dunnett多重比较法，对原始的细胞计数数据作统计分析。使用Grubbs试验检测异常值。
对于用方法B试验的化合物的示例结果（化合物编号与实施例编号对应）：
化合物14和58在1 mg/kg的剂量与安慰剂组相比，分别显示出总细胞计数减小29-67%，嗜中性粒细胞减少29-55%。

Claims (15)

1.一种式1化合物或其立体异构体
Figure 2010800572937100001DEST_PATH_IMAGE001
其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，和
R2是1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，
或者
R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基；
R3是被R4取代的5元杂环，选自吡唑-3-基、吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异
Figure 843892DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、1,3-
Figure 239102DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、1,3-
Figure 866523DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、1,3-唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-
Figure 18336DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-
Figure 761481DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、四唑-2-基或四唑-5-基，其中
R4是1-4C-烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、甲硫烷基甲基、甲硫烷基乙基、甲硫烷基丙基、乙硫烷基甲基、丙硫烷基甲基或乙硫烷基乙基；
R5是未取代的苯基，被R6取代的苯基，或被R6和R7取代的苯基，其中
R6是卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，和
R7是卤素、1-4C烷基或1-4C-烷氧基，
或者
R6和R7合起来形成1-2C-亚烷二氧基。
2.根据权利要求1的式1化合物或其立体异构体，其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，和
R2是1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、或是基本上或完全被氟取代的1-4C-烷氧基，
或者
R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
R3是被R4取代的5元杂环，选自吡唑-3-基、吡唑-4-基、异
Figure 2010800572937100001DEST_PATH_IMAGE003
唑-3-基、异
Figure 754845DEST_PATH_IMAGE003
唑-4-基、异
Figure 316364DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基、1,3-
Figure 53376DEST_PATH_IMAGE003
唑-2-基、1,3-
Figure 639078DEST_PATH_IMAGE003
唑-4-基、1,3-
Figure 68922DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-
Figure 123597DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基、1,2,4-
Figure 398721DEST_PATH_IMAGE003
二唑-5-基、1,3,4-
Figure 104509DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基或四唑-5-基，其中
R4是1-4C-烷基、甲硫烷基甲基、乙硫烷基甲基、甲硫烷基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基甲基，和
R5是未取代的苯基。
3.根据权利要求1的式1化合物或其立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R2是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，
或者R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
R3是1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-乙基-1H-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、3-乙基噻吩-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1,3-
Figure 439675DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、4-乙基-1,3-
Figure 168597DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-甲基-1,3-
Figure 60460DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-
Figure 558438DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、2-甲基-1,3-
Figure 392402DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 343040DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 38595DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 391079DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、2-乙基-1,3-
Figure 395944DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、4-甲基-1,3-唑-5-基、4-乙基-1,3-
Figure 67545DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-甲基异
Figure 540114DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 653564DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 641111DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、5-乙基异唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 926916DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-
Figure 436843DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-
Figure 464842DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷甲基-1,2,4-
Figure 708742DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 898414DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基丙基-1,2,4-
Figure 611287DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-丙硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 177397DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-
Figure 479066DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 901957DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-
Figure 289076DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 471926DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-叔丁基-1,3,4-
Figure 362522DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 159577DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-二唑-2-基、5-甲硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 4222DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 822093DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 790049DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-
Figure 886181DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、5-甲基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，
R5是未被取代的苯基、被R6取代的苯基或是被R6和R7取代的苯基，其中
R6是氟、甲基或甲氧基，和
R7是氟、甲基或甲氧基。
4.根据权利要求1的式1化合物或其立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，和
R2是1-2C-烷氧基，或是基本上或完全被氟取代的1-2C-烷氧基，
或者，R1和R2合起来形成一个1-2C-亚烷二氧基，
R3是1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-乙基吡唑-4-基、4-甲基-1,3-
Figure 660102DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、4-乙基-1,3-
Figure 525290DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-甲基-1,3-
Figure 477197DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-
Figure 60625DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、2-甲基-1,3-
Figure 310340DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 357931DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 667689DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-甲基-1,3-
Figure 738414DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、2-乙基-1,3-唑-5-基、3-甲基异
Figure 444650DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 987626DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 280068DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、5-乙基异
Figure 137165DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-乙基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-乙基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-乙基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 644501DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙氧基甲基-1,2,4-
Figure 296062DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 403695DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 798905DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-
Figure 347698DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 248789DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-甲基-1,3,4-
Figure 515822DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 777039DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 180339DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙氧基甲基-1,3,4-
Figure 439282DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 6660DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-乙硫烷基甲基-1,3,4-
Figure 743672DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 329374DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、5-乙基-1,2,4-
Figure 759219DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-噻唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-4-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基、2-乙氧基甲基-2H-四唑-5-基、1-甲硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、1-乙硫烷基甲基-1H-四唑-5-基、2-甲硫烷基甲基-2H-四唑-5-基或2-乙硫烷基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是未取代的苯基。
5.根据权利要求1的式1化合物或其立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-乙基噻吩-2-基、3-甲基噻吩-2-基、1-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1,3-
Figure 735265DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-
Figure 89017DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、2-乙基-1,3-
Figure 732488DEST_PATH_IMAGE002
唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 129971DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、4-甲基-1,3-唑-5-基、3-乙基异
Figure 937707DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 248734DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 754802DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲氧基丙基-1,2,4-
Figure 33336DEST_PATH_IMAGE004
二唑-5-基、3-丙氧基甲基-1,2,4-
Figure 915842DEST_PATH_IMAGE004
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 41501DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 479436DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-叔丁基-1,3,4-
Figure 900053DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 434939DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 282810DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、5-乙基-2H-四唑-2-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是苯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基或2,5-二甲氧基苯基。
6.根据权利要求1的式1化合物或其立体异构体，其中
A是S，S(O)或S(O)2，
R1是甲氧基或乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是1-乙基吡唑-3-基、2-乙基吡唑-4-基、4-乙基-1,3-
Figure 21090DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、5-乙基-1,3-唑-2-基、2-乙基-1,3-唑-4-基、2-乙基-1,3-
Figure 919141DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、3-乙基异
Figure 331668DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 907137DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、4-甲基-1,3-噻唑-2-基、5-甲基-1,3-噻唑-2-基、2-甲基-1,3-噻唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 88720DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫基甲基-1,2,4-
Figure 543972DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-
Figure 506112DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、5-乙基-1,3,4-
Figure 72222DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲氧基甲基-1,3,4-
Figure 108311DEST_PATH_IMAGE002
二唑-2-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 547514DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基、2-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1,2,3-三唑-4-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-甲氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是未取代的苯基。
7.根据权利要求1的式1化合物或其立体异构体，其中
A是S、S(O)或S(O)2，
R1是乙氧基，
R2是甲氧基，
R3是5-乙基-1,3-
Figure 934633DEST_PATH_IMAGE002
唑-2-基、3-乙基异
Figure 101172DEST_PATH_IMAGE002
唑-5-基、5-甲基异
Figure 257347DEST_PATH_IMAGE002
唑-3-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、3-甲氧基甲基-1,2,4-
Figure 54402DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-甲硫烷基甲基-1,2,4-
Figure 476287DEST_PATH_IMAGE002
二唑-5-基、3-乙基-1,2,4-二唑-5-基、5-甲基-1,2,4-
Figure 722778DEST_PATH_IMAGE002
二唑-3-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、1-乙氧基甲基-1H-四唑-5-基或2-甲氧基甲基-2H-四唑-5-基，和
R5是未取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其选自：
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3-
Figure 690734DEST_PATH_IMAGE003
唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 786866DEST_PATH_IMAGE003
二唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基异唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-乙基-1,3-
Figure 315564DEST_PATH_IMAGE003
唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基异
Figure 961309DEST_PATH_IMAGE003
唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-(1-{4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-1-基)-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 211025DEST_PATH_IMAGE003
二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[5-(甲氧基甲基)-1,3,4-
Figure 9348DEST_PATH_IMAGE003
二唑-2-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-
Figure 319106DEST_PATH_IMAGE003
唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-({3-[(甲硫烷基)甲基]-1,2,4-
Figure 389830DEST_PATH_IMAGE003
二唑-5-基}甲基)-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-{1-[4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯甲酰}哌啶-4-基)-1-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-
Figure 505554DEST_PATH_IMAGE003
二唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-1,3-
Figure 345334DEST_PATH_IMAGE003
唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2,2-二氧化-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(2R, 4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3, 4, 4a, 10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮;
3-[1-({4-[(2S, 4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-2-氧化-3, 4, 4a, 10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮;
3-[1-({3-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3, 4, 4a, 10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(2-乙基-2H-四唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({3-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3, 4, 4a, 10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-[(3-乙基-1,2,4-
Figure 825994DEST_PATH_IMAGE003
二唑-5-基)甲基]-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;
3-[1-({4-[(4aR, 10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-3,4,4a,10b-四氢-1H-噻喃并[4,3-c]异喹啉-6-基]苯基}羰基)哌啶-4-基]-1-{[1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基]甲基}-6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
9.根据权利要求1至8中任一项的用于治疗或预防疾病的式1化合物或其立体异构体。
10.药物组合物，其中含有至少一种根据权利要求1至8中任一项的式1化合物或其立体异构体以及至少一种可药用的辅剂。
11.固定合剂、非固定合剂或组件套盒，其中含有至少一种根据权利要求1至8中任一项的式1化合物或其立体异构体、至少一种治疗药物和至少一种可药用的辅剂，所述的治疗药物选自皮质类固醇、抗胆碱能药、e2-肾上腺素受体激动剂、H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素、钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、免疫抑制剂、维生素D类似物、HMG-CoA还原酶抑制剂肺表面活性剂、抗生素、鸟甘酰环化酶活化剂/刺激物、四氢生物蝶呤和四氢生物蝶呤衍生物、抗凝血剂、利尿剂、吡非尼酮和洋地黄糖苷。
12.根据权利要求1至8中任一项的式1化合物或其立体异构体在制造抑制4型和5型磷酸二酯酶的药物组合物中的应用。
13.根据权利要求1至8中任一项的式1化合物或其立体异构体在制造用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的应用。
14.根据权利要求13的应用，其中急性或慢性气道疾病选自间质性肺病、肺纤维化、囊性纤维化、支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病（COPD）和与肺动脉高压有关的COPD。
15.治疗或预防通过吸入4型和5型磷酸二酯酶会改善的疾病的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项的式1化合物或其立体异构体。
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