KR20120123313A - 3,4,4Ａ,10Ｂ-테트라히드로-1Ｈ-티오피라노〔４,３-ｃ〕이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4형 및 5 포스포디에스테라제의 신규한 효능이 있는 억제제인 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure pct00019

상기 화학식에서,
A, R1, R2, R3 및 R5는 발명의 상세한 설명에서 제시된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

3,4,4Ａ,10Ｂ-테트라히드로-1Ｈ-티오피라노〔４,３-ｃ〕이소퀴놀린 유도체{3,4,4A,10B-TETRAHYDRO-1H-THIOPYRANO-[4,3-c]ISOQUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위한 약학 산업에 사용되는 신규한 3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린 화합물에 관한 것이다.
국제 특허 출원 WO2006027345에서, 3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린 화합물은 4형 포스포디에스테라제 억제제로서 기재되어 있다.
이제, 하기에서 보다 구체적으로 기재되어 있는 3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린 화합물은 놀랍고도 그리고 특히 이로운 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure pct00001
상기 화학식에서,
A는 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1은 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이고,
R2는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이거나,
R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
R3은 R4로 치환되며 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라졸-2-일 또는 테트라졸-5-일로부터 선택되는 5원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서
R4는 1-4C-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 에톡시에틸, 메틸설파닐메틸, 메틸설파닐에틸, 메틸설파닐프로필, 에틸설파닐메틸, 프로필설파닐메틸 또는 에틸설파닐에틸이고,
R5는 비치환 페닐, R6으로 치환된 페닐, 또는 R6 및 R7로 치환된 페닐이고, 여기서
R6은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R7은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이거나,
R6 및 R7은 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성한다.
1-4C-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다. 이의 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 들 수 있다.
1-2C-알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬 기이다. 이의 예로는 에틸 및 메틸을 들 수 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 포함하는 기이다. 본원에서 언급될 수 있는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기의 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 에톡시 및 메톡시를 들 수 있다.
1-2C-알콕시는 산소 원자 이외에 1개 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬 기를 포함하는 기이다. 이의 예로는 에톡시 및 메톡시를 들 수 있다.
1-2C-알킬렌디옥시는 예를 들면 메틸렌디옥시 [-O-CH2-O-] 및 에틸렌디옥시 [-O-CH2-CH2-O-] 기를 나타낸다.
불소로 완전히 또는 대부분 치환된 1-4C-알콕시의 예로는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시 및 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼을 들 수 있으며, 이중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 이와 관련하여 "대부분"은 1-4C-알콕시 기의 수소 원자의 절반 이상이 불소 원자로 치환된다는 것을 의미한다.
불소로 완전히 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시의 예로는 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼을 들 수 있으며, 이중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 이와 관련하여 "대부분"은 1-2C-알콕시 기의 수소 원자 절반 이상이 불소 원자로 치환된다는 것을 의미한다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시를 나타낸다.
3-5C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 또는 시클로펜틸옥시를 나타낸다.
3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 또는 시클로헵틸메톡시를 나타낸다.
3-5C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 또는 시클로펜틸메톡시를 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
R4로 치환된 5원 헤테로시클릭 고리 R3에서, 치환기 R4는 -N(H)- 기를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸 및 테트라졸-5-일에서의 -N(H)- 기의 수소 원자를 치환시키는 것으로 이해하여야 한다. R4로 치환된 모든 기타의 5원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 이속사졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸에서, 치환기 R4는 고리 탄소 원자에 결합된 수소 원자를 치환시킨다. 5원 헤테로시클릭 고리 R3 모두는 고리 탄소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 결합된다. 이러한 규칙의 유일한 예외사항은 테트라졸-2-일-고리이다. 이 경우에서, R3은 테트라졸-2-일을 나타내며, 테트라졸-2-일 고리는 고리 질소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 결합되며, R4는 -N(H)- 기의 수소 원자를 치환시키지는 않지만, -C(H)- 기의 수소 원자는 치환시킨다.
언급될 수 있는 R4로 치환된 5원 헤테로시클릭 고리 R3의 예로는 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 3-에틸-티오펜-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-에틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로필설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 5-에틸-2H-테트라졸-2-일, 5-메틸-2H-테트라졸-2-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일을 들 수 있으며, 이중 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 5-에틸-2H-테트라졸-2-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이 바람직하며, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일 또는 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일이 특히 바람직하다.
언급될 수 있는 R6 또는, R6과 R7로 치환된 페닐 고리의 예로는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐 또는 2,5-디메톡시페닐을 들 수 있다.
카르보닐 기를 경유하여 3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린 고리계의 6위치에서 페닐 기에 결합된 화학식 1의 화합물의 부분은 3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린 고리계로의 결합과 관련하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 결합될 수 있다. 메타 또는 파라 위치로의 결합이 바람직하며, 파라 위치에서의 결합이 특히 바람직하다.
"또는 이 화합물의 입체이성체"의 구절의 일부로서 "입체이성체"는 화학식 1의 화합물에서 A가 S(O)를 나타내는 경우 2종의 입체이성체가 존재하며, 이들 2종의 입체이성체 모두는 (각각 특정한 청구범위의 범주내에서) 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해한다. 위치 4a 및 10b에서의 입체이성체생성성 중심에서의 화학식 1의 화합물의 절대 배치가 고정되어 있으며, 위치 4a에서 R이며, 위치 10b에서 R이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2가 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이거나,
R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
R3이 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 3-에틸-티오펜-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-에틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로필설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 5-에틸-2H-테트라졸-2-일, 5-메틸-2H-테트라졸-2-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 비치환 페닐, R6으로 치환된 페닐, 또는 R6 및 R7로 치환된 페닐이고, 여기서
R6이 불소, 메틸 또는 메톡시이고,
R7이 불소, 메틸 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2가 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이거나,
R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
R3이 1-메틸-피라졸-3-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-에틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 5-에틸-2H-테트라졸-2-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐 또는 2,5-디메톡시페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 1-에틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐 또는 2,5-디메톡시페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 5-에틸-2H-테트라졸-2-일이고,
R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일 또는 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고,
R5가 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-플루오로페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐 또는 2-메톡시-5-플루오로페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 에톡시이고,
R2가 메톡시이고,
R3이 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1p 또는 하기 화학식 1m의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체에 관한 것이다:
<화학식 1p>
Figure pct00002
<화학식 1m>
Figure pct00003
상기 화학식에서, A, R1, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 비치환 페닐이고, A, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 비치환 페닐이고, A, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 비치환 페닐이고, A, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1, R2, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R5가 비치환 페닐이고, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S(O)2이고, R1이 에톡시이고, R2가 메톡시이고, R5가 비치환 페닐이고, R3이 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 본 발명은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-에틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 본 발명은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p 또는 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1p의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R1, R2 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고, R3이 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이고, R5가 비치환 페닐이고, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 1m의 화합물 또는 이의 입체이성체에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 티오페난트리딘 고리계의 위치 4a 및 10b에서 입체이성체생성성 중심을 포함한다. 추가의 입체이성체생성성 중심은 A가 S(O)를 나타내는 경우 티오페난트리딘 고리계의 2 위치에서 발생할 수 있다. 위치 4a 및 10b에서의 입체이성체생성성 중심에서의 절대 배치는 고정되며, 4a 위치에서는 R이고, 10b 위치에서는 R이다[칸, 인골드 및 프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 규칙에 의한 "R" 및 "S" 명명법].
따라서, A가 S 또는 S(O)2를 나타내는 경우 단 하나의 입체이성체가 존재한다. 이러한 입체이성체의 입체이성체생성성 중심 4a 및 10b에서의 절대 배치는 위치 4a에서는 R이고, 10b 위치에서는 R이다.
A가 S(O)를 나타내는 경우 2종의 입체이성체가 존재한다. 입체이성체생성성 중심 2, 4a 및 10b에서의 절대 배치는 (2R, 4aR, 10bR) 또는 (2S, 4aR, 10bR)일 수 있다. 티오페난트리딘 고리계에서의 넘버링의 경우, 하기 화학식 1*을 참조한다:
<화학식 1*>
Figure pct00004
본 발명은 추가로 전술한 순수한 입체이성체뿐 아니라, 비와는 무관하게 전술한 입체이성체의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 화합물은 하기 반응식 1 내지 9에 의해 생성될 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, A, R1, R2 및 R3이 전술한 의미를 가지며, R5는 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물은 임의의 표준 아미드 결합 커플링 방법, 예를 들면 커플링제의 사용 또는 활성화된 산 화합물, 예컨대 산 무수물 또는 에스테르를 사용하여 화학식 2의 벤조산 화합물(여기서 A, R1 및 R2가 전술한 의미를 가짐)을 화학식 3의 2차 아민(여기서 R3이 전술한 의미를 갖고, R5는 비치환 페닐임)으로 커플링시켜 생성될 수 있다. 적절한 아미드 결합 커플링 방법의 검토는 예를 들면 문헌[C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 2의 벤조산 화합물의 제조는 하기에서 반응식 6에 기재되어 있다.
화학식 3의 2차 아민(여기서 R3이 전술한 의미를 갖고, R5는 비치환 페닐임)은 tert-부틸옥시카르보닐 기의 제거를 위한 표준 조건, 예를 들면 염화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 적절한 용매, 예컨대 디옥산 또는 디클로로메탄 중에서 그리고 필요할 경우 양이온 스캐빈저, 예를 들면 아니솔 또는 티오페놀의 존재하에서 화학식 4의 해당 N-tert-부틸옥시카르보닐 보호된 화합물로부터 생성될 수 있다. tert-부틸옥시카르보닐 기의 제거를 위한 추가의 대체 반응 조건의 예는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York 1999]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 4의 N-tert-부틸옥시카르보닐 보호된 화합물(여기서 R3이 전술한 의미를 갖고, R5는 비치환 페닐임)은 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(실험 부분 - 실시예 B50)를 화학식 5의 화합물(여기서 R3이 전술한 의미를 갖고, LG는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐화물, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 메실 또는 토실 기를 나타냄)과 반응시켜 생성될 수 있다. 반응은 적절한 용매, 예컨대 디메틸 슬폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서, 바람직하게는 고온에서, 바람직하게는 100℃에서 실시한다.
tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조는 반응식 3에서뿐 아니라, 본원의 실험 부분에 기재되어 있다.
화학식 5의 화합물은 통상적으로 입수 가능하거나 또는 당업계에 공지되거나 또는 이와 유사한 절차에 의해 생성될 수 있다. 화학식 5의 화합물의 제조에 대한 추가의 정보는 본원의 실험 부분에 제공된다.
화학식 4의 N-tert-부틸옥시카르보닐 보호된 화합물(여기서 R3이 R4로 치환된 테트라졸-5-일 고리이고, R4는 전술한 의미를 갖고, R5는 비치환 페닐임)의 제조에 대한 대체의 방법은 하기 반응식 2에 제시되어 있다. 반응식 2에 의하면, 헤테로시클릭 기 R3은 반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 5의 화합물과의 반응에 의해 도입되지 않지만, 다단계 절차에 의해 생성된다. 제1의 단계에서, tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(실험 부분 - 실시예 B50)를 적절한 용매, 예컨대 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 슬폭시드 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서 바람직하게는 고온에서, 바람직하게는 100℃에서 클로로아세토니트릴과 반응시켜 tert-부틸 4-[1-(시아노메틸)-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 생성한다(실험 부분 - 실시예 B14a). tert-부틸 4-[1-(시아노메틸)-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 시아노 기를 해당 테트라졸 부분[tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트; 실험 부분 - 실시예 14b]로 전환시키는 것은 트리에틸 염화암모늄의 존재하에서 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 중에서 고온에서, 바람직하게는 100℃에서 나트륨 아지드를 사용한 전환에 의해 달성될 수 있다. 차후의 반응 단계에서, 호변이성체 화합물 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 염기, 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 슬폭시드 중에서 고온에서, 바람직하게는 40℃에서 화학식 6의 화합물(여기서 R4가 전술한 의미를 갖고, LG는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐화물, 바람직하게는 염소 또는 브롬 또는 메실 또는 토실 기를 나타냄)을 사용하여 알킬화시켜 tert-부틸 4-{1-[(2-(R4)-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-{1-[(1-(R4)-1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 생성한다.
화합물 B50의 제조 방법은 하기 반응식 3에 제시되어 있다. 제1의 단계에서, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실레이트를 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 슬폭시드 중에서 저온에서, 바람직하게는 0℃에서 트리포스겐과 반응시킨 후, tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시킨다. 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서 고온에서, 바람직하게는 65℃에서 상기 생성된 tert-부틸 4-({[2-(메톡시카르보닐)-5-페닐-3-티에닐]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(실험 부분 - 실시예 B51)를 나트륨 메톡시드와 반응시켜 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 생성한다(실험 부분 - 실시예 B50).
반응식 4에서, 화학식 1의 화합물(여기서 A, R1, R2 및 R3은 전술한 의미를 갖고, R5는 비치환 페닐임)의 제조를 위한 대안의 경로가 기재되어 있다. 또한, 하기 반응식 4에 기재된 제조 경로는 화학식 1의 화합물(여기서 A, R1, R2 및 R3은 전술한 의미를 갖고, R5는 R6으로 치환된 페닐, 또는 R6 및 R7로 치환된 페닐임)의 제조에 특히 적절하다.
반응식 4에 의하면, 화학식 1의 화합물(여기서 A, R1, R2, R3 및 R5 전술한 의미를 가짐)은 임의의 표준 아미드 결합 커플링 방법, 예를 들면 커플링제의 사용 또는 활성화된 산 화합물, 예컨대 산 무수물 또는 에스테르의 사용에 의해 화학식 2의 벤조산 화합물(여기서 A, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)을 화학식 3의 2차 아민(여기서 R3은 전술한 의미를 갖고, R5는 비치환 페닐 또는 R6으로 치환된 페닐, 또는 R6 및 R7로 치환된 페닐임)으로 커플링시켜 생성될 수 있다.
화학식 2의 벤조산 화합물의 제조는 하기 반응식 6에 기재되어 있다.
화학식 3의 2차 아민은 화학식 4의 해당 N-tert-부틸옥시카르보닐 보호된 화합물로부터 적절한 용매, 예컨대 디옥산 또는 디클로로메탄 중에서 및 필요할 경우 양이온 스캐빈저, 예를 들면 아니솔 또는 티오페놀의 존재하에서 tert-부틸옥시카르보닐 기의 제거를 위한 표준 조건, 예를 들면 염화수소 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 생성될 수 있다.
화학식 4의 N-tert-부틸옥시카르보닐 보호된 화합물(여기서 R3 및 R5는 전술한 의미를 가짐)은 예를 들면 팔라듐 촉매화된 커플링 반응을 사용하여 생성될 수 있다.
화학식 8의 화합물(여기서 R3 전술한 의미를 가짐)은 불활성 용매, 예를 들면 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산 중에서 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 인산칼륨의 수용액 및 팔라듐 촉매, 예를 들면 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐의 존재하에서 60℃ 내지 160℃ 범위내의 온도, 바람직하게는 약 150℃에서 그리고 추가로 극초단파 조사하에서 화학식 7의 페닐 보론산 또는 페닐 보론산 에스테르[여기서 R5는 전술한 의미를 갖고, R은 수소, 1-4C-알킬일 수 있거나 또는 2개의 R 기는 함께 메틸 기로 임의로 추가로 치환된 알킬렌 가교를 형성할 수 있음(예를 들면 피나콜 에스테르를 형성함)]와 반응한다.
화학식 8의 N-tert-부틸옥시카르보닐 보호된 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(실험 부분 - 실시예 B53)를 화학식 5의 화합물(여기서 R3은 전술한 의미를 갖고, LG는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐화물, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 또는 메실 또는 토실 기를 나타냄)과 반응시켜 생성될 수 있다. 반응은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서 그리고 바람직하게는 고온에서, 바람직하게는 100℃에서 실시한다.
하기 반응식 4에서 명백하게 제시되지는 않았으나, 화학식 4의 화합물의 제조를 위한 추가의 대안의 방법이 제공된다. 이와 같은 대안의 방법은 또한 화합물 B53을 사용하여 출발하지만, R3-CH2- 기 및 R5 기의 도입 순서는 반응식 4에 비하여 역전된다. 이러한 대안의 방법에 적절한 반응 조건은 화합물 B63 및 B62의 제조의 설명에서의 실험 부분에 기재되어 있다.
하기 반응식 5에서, 화합물 B53이 합성이 기재되어 있다. 중간체 3-아미노-5-브로모-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 B54b)는 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2535-2539]에 기재된 절차에 의해 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트를 메틸 3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티오펜-2-카르복실레이트로 전환시킨 후, n-부틸리튬 및 1,2-디브로모에탄을 사용한 리튬화/브롬화 순서에 의해 메틸 5-브로모-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]티오펜-2-카르복실레이트를 얻고, 이를 염기성 조건하에서 탄산칼륨을 사용하여 가수분해하여 3-아미노-5-브로모-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 B54b)를 얻는다.
화합물 B53의 합성은 반응식 3에 이미 기재된 바와 유사하게 수행된다:
화합물 B54b를 트리포스겐과 반응시킨 후, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 슬폭시드 중에서 저온에서, 바람직하게는 0℃에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시킨다. 적절한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에서 고온에서, 바람직하게는 65℃에서 tert-부틸 4-({[5-브로모-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(실험 부분 - 실시예 B54a)를 나트륨 메톡시드로 처리하여 tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(실험 부분 - 실시예 B53)를 얻는다.
[반응식 1]
Figure pct00005
[반응식 2]
Figure pct00006
[반응식 3]
Figure pct00007
[반응식 4]
Figure pct00008
[반응식 5]
Figure pct00009
반응식 6에서, 화학식 2의 산 화합물(여기서 A는 S이고, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 제조가 제시되어 있다.
(1R)-1-(1-4C-알콕시 치환된 또는 비치환)아릴에탄아민, 예컨대 바람직하게는 (1R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 또는 (1R)-1-페닐에탄아민을 사용하여 화학식 15의 테트라히드로-티오피라논 유도체(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)를 전환시키는 것은 당업자에게 공지된 축합 반응을 위한 표준 절차에 의하여, 바람직하게는 적절한 촉매, 예를 들면 p-톨루엔술폰산의 존재하에서, 물 분리 조건하에서 적절한 용매, 예를 들면 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔 중에서, 고온에서, 바람직하게는 사용한 용매의 비점에서 실시한다.
얻은 화학식 14a/14b의 이민/에나민(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 수소화는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의하여, 예를 들면 적절한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, THF 또는 1,4-디옥산을 사용한 탄소상 팔라듐의 존재하에서 약 100 mbar의 수소압하에서, 고온에서, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃에서 실시한다.
대안으로, 얻은 화학식 14a/14b의 이민/에나민(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 수소화는 수소 전달제, 예컨대 알칼리 붕수소화물, 알칼리 시아노붕수소화물, 알칼리 트리아세톡시붕수소화물 또는 알칼리 아실옥시붕수소화물의 존재하에서 용매로서 디클로로메탄, 톨루엔 또는 THF를 사용하여 바람직하게는 실온에서 실시한다. 알칼리 아실옥시붕수소화물은 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들면 문헌[Tetrahedron Letters, 37 (1996), 3977-3980]에 기재된 바와 같이 예를 들면 NaBH4 및 각종 카르복실산(예를 들면 2-메틸-헥사노산)으로부터 생성된다.
화학식 13의 화합물로부터 수소화에 의한 (1R)-1-(1-4C-알콕시 치환된 또는 비치환)아릴에틸 기의 분리는 또한 당업자에게 공지된 표준 방법에 의하여, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량의 진한 염산 및 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에서 용매로서 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 약 0.1 내지 10 bar, 바람직하게는 0.1 내지 1 bar의 수소압하에서 고온에서, 바람직하게는 40℃ 내지 60℃에서 실시한다.
대안으로, (1R)-1-(1-4C-알콕시 또는 비치환)아릴에틸 기의 분리는 산성 조건하에서, 니트 트리플루오로아세트산 또는 니트 포름산을 사용하여 고온에서, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 실시한다.
생성된 화학식 12의 화합물(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)은 화학식 11의 화합물(여기서 X는 적절한 이탈기, 예를 들면 할로겐화물, 바람직하게는 염소 또는 브롬임)과 반응시킨다. 이러한 벤조일화는 예를 들면 아인혼(Einhorn) 공정, 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 변형예에 의해 또는 문헌[J. Chem. Soc C, 1971, 1805-1808]에 기재된 바와 같이 실시한다.
화학식 10의 화합물의 축합환화는 당업자, 예를 들면 비쉴러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski)(예를 들면 문헌[J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282]에 기재된 바와 같음) 또는 비쉴러-나피에랄스키 변형예(예를 들면 문헌[Heterocycles 60 (2003), No. 12, 2707-2715]에 기재된 바와 같음)에서 공지된 방식으로 적절한 축합제, 예를 들면 폴리인산, 오염화인, 삼염화인, 오산화인, 염화티오닐 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 적절한 불활성 용매, 예를 들면 염소화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 중에서 또는 고리형 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 또는, 기타의 불활성 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 고온에서, 특히 사용한 용매의 비점에서 실시된다.
마지막으로, 화학식 9의 화합물(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)은 적절한 염기, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 적절한 용매, 예를 들면 물, 물-메탄올, 물-디옥산 또는 물-2-프로판올 중에서 비누화하여 화학식 2의 해당 산 화합물을 얻는다.
하기 반응식 7 및 반응식 8에서, 화학식 2의 화합물(여기서 A는 S(O) 또는 S(O)2를 나타내고, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 제조가 제시된다.
반응식 7은 화학식 9의 화합물(여기서 A는 S(O) 또는 S(O)2를 나타내며, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)이 화학식 2의 해당 화합물(여기서 A는 S를 나타냄)을 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 저온에서, 바람직하게는 -50℃ 내지 0℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 얻을 수 있다는 것을 나타낸다. 부분입체이성체 술폭시드 및 술폰의 분리는 적절한 용출계, 예컨대 메틸 4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트, 메틸 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트 및 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트-EtOAc/MeOH/n-헥산의 경우 19/1/6 내지 19/1/0(v/v/v)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행된다.
마지막으로, 화학식 9의 화합물(여기서 A는 S(O) 또는 S(O)2를 나타내며, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)은 적절한 염기, 예컨대 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재하에서 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 2-프로판올 또는 테트라히드로푸란 중에서, 바람직하게는 실온에서 수행되는 에스테르 기의 비누화에 의해 화학식 2의 해당 화합물로 전환된다.
화학식 2의 화합물(여기서 A는 S(O)2를 나타내며, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 경우, 더 바람직한 제조 방법은 반응식 8에 제시된다. 이러한 경우에서, 화학식 10의 화합물(여기서 A는 S를 나타내며, R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)은 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 저온에서, 바람직하게는 0℃(얼음조)에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 화학식 16의 해당 화합물[여기서 A는 S(O)2를 나타냄]을 얻는다. 후속 반응 단계(축합환화→화학식 9의 해당 화합물 및 비누화 → 화학식 2의 해당 화합물)는 반응식 6에서 유사한 반응 단계에 대하여 설명된 바와 같이 하여 실시한다.
하기 반응식 9는 화학식 15의 테트라히드로티오피라논 유도체(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 제조가 제시되어 있다.
화학식 17의 3-(3-알콕시-4-알콕시-페닐)-1-(1-4C-알킬)-피페리딘-4-온의 라세미 혼합물을 화학식 15의 테트라히드로티오피라논으로 전환시키는 것은 적절한 용매, 예를 들면 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 바람직하게는 4-메틸-펜탄-2-온 중에서 저온에서, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃에서 적절한 알킬화제, 예를 들면 요오드화메틸, 요오드화에틸, 트리플루오로메탄술폰산 메틸에스테르 또는 트리플루오로메탄술폰산 에틸에스테르와의 반응에 의해 피페리딘-4-온 고리의 질소 원자의 4차화에 의해 개시된다. 제2의 반응 단계에서, 4차 질소 원자는 물/톨루엔, 물/디에틸에테르, 물/디클로로메탄 또는, 바람직하게는 물/4-메틸-펜탄-2-온 용매계 중의 황화수소나트륨 또는 이의 수화물 중 하나, 바람직하게는 일수화물의 존재하에서 환류 온도에서 Na2S 또는 이의 수화물 중 하나, 예를 들면 구수화물과의 반응에 의해 황 원자로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예는
R1이 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이고,
R2가 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이거나,
R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하거나 또는, 바람직하게는
R1이 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2가 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이거나,
R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하거나 또는 더욱 바람직하게는
R1이 에톡시이고,
R2가 메톡시인 화학식 15의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 15의 화합물(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가짐)의 제조 방법은
(a) 하기 화학식 17의 화합물(여기서 R1 및 R2는 전술한 의미를 가지며, R은 1-4C-알킬, 바람직하게는 메틸임)의 질소 고리-원자는 알킬화제, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산 메틸에스테르와의 반응에 의해 4차화되며:
<화학식 17>
Figure pct00010
(b) 4차 고리 질소 원자는 황화수소나트륨 또는 황화수소나트륨의 수화물 중 하나의 존재하에 Na2S 또는 Na2S의 수화물 중 하나와의 반응을 통하여 황 원자로 치환되는 것을 특징으로 한다.
화학식 15의 화합물의 대안의 제조 방법은 국제 특허 출원 WO2006027345에 기재되어 있다.
화학식 17의 화합물은 미국 특허 제3,899,494호에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 생성될 수 있다.
반응식 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화학식 2의 화합물(여기서 R1, R2 및 A는 전술한 의미를 가짐)은 핵심 중간체이다. 이는 화학식 1의 화합물에 3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소키놀린 구조를 도입할 수 있게 한다. 화학식 2의 화합물(여기서 R1, R2 및 A는 전술한 의미를 가짐)이 WO2006027345에서 일반적인(generic) 형태로 개시되어 있으나, 이와 같은 화학식 2의 화합물의 구체적인 예는 WO2006027345에 개시되어 있지 않다. 그러므로, 화학식 2의 화합물(여기서 R1, R2 및 A는 전술한 의미를 가짐)의 구체적인 예 및 화학식 1의 화합물(여기서 A, R1, R2, R3 및 R5 전술한 의미를 가짐)의 제조를 위한 이의 용도는 본 발명의 또다른 구체예가 된다.
이와 관련하여 언급할 수 있는 화학식 2의 화합물의 예로는 하기를 들 수 있다:
4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산;
4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산;
4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산;
3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산; 또는
4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산.
[반응식 6]
Figure pct00011
[반응식 7]
Figure pct00012
[반응식 8]
Figure pct00013
[반응식 9]
Figure pct00014
출발 또는 중간체 화합물에 다수의 반응성 중심이 존재할 경우, 반응이 목적하는 반응 중심에서 특이적으로 진행되도록 하기 위하여 1종 이상의 반응성 중심을 보호기로 일시적으로 차단하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 다수의 입증된 보호기의 사용을 위한 상세한 설명은 예를 들면 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.] 또는 [P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000]에서 찾는다.
본 발명에 의한 화합물은 그 자체로서 공지된 방식으로, 예를 들면 용매를 진공하에서 증류시키고, 얻은 잔류물을 적절한 용매로부터 재결정시키거나 또는 이를 통상의 정제 방법 중 하나, 예를 들면 적절한 지지 물질상의 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 분리 및 정제한다.
당업자가 숙지하고 있는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기재된 특정한 실시양태로 한정되지 않지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주내에 포함되는 모든 변형예를 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 보다 구체적으로 예시한다. 제조 방법이 구체적으로 기재되어 있지 않은 본 발명에 의한 추가의 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예에 언급된 화합물은 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
실시예
하기의 약어를 사용하였다:
TOTU: O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 COMU: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOAT: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸; EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필) 카르보디이미드 염산염; Boc: t-부톡시카르보닐; ACN: 아세토니트릴; DIP: 디이소프로필 에테르; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; m-CPBA: 메타 클로로퍼벤조산; DCM: 디클로로메탄; DME: 1,2-디메톡시에탄; EtOAc: 에틸 아세테이트; MeOH: 메탄올; THF: 테트라히드로푸란; RT: 실온: h: 시간(들); min: 분(들); calc.: 이론치; (v/v): (부피/부피); (v/v/v): (부피/부피/부피); w/w: 중량/중량; Rf: 선단의 비; ESI 전기분무 이온화; MS: 질량 스펙트럼; HRMS: 고 해상 질량 스펙트럼; TLC: 박층 크로마토그래피; HPLC: 고-성능 액체 크로마토그래피; M.p.: 융점.
반대의 의미로 명시하지 않는 한, 화합물 정제는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 분취용 TLC 및 분취용 HPLC에 의해 수행된다. HPLC 정제는 피노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5 ㎛ C18(75×30 ㎜) 또는 피노메넥스 제미니 5 ㎛ C6-페닐(75×30 ㎜) 또는 피노메넥스 제미니 5 ㎛ C18 액시아(Axia)(75×30 ㎜) 컬럼, 이성분 구배(용매 A: 물, 용매 B: 아세토니트릴), 40 ㎖/분의 유속, 완충제로서 포름산 또는 포름산과 포름산암모늄으로 이루어진 완충계 및 240 ㎚에서의 UV 검출을 사용하여 실시한다.
모든 질량 스펙트럼은 ESI 기법을 사용하여 얻는다. 실시예 1 내지 59의 HRMS 데이타는 MH+로서 보고한다.
최종 생성물
화학명은 소프트웨어 ACD/NAME 라이브러리 DLL: NAMIPLIB.dll; 버젼: 11.1.0.22379를 사용하여 생성하였다.
1. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(3 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10), 1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(191.5 ㎎; 화합물 B26) 및 HBTU(167 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.28 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 1 시간후, 추가량의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(40 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하여 반응을 완료한다. 그후, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc/MeOH, 97.5/2.5 (v/v)] 및 그후 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46N5O6S2]: 이론치: 816.2884 실측치: 816.2887
2. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(7.5 ㎖) 중의 1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-피페리딘-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(200 ㎎; 화합물 B27), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(188 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(196 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.33 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 14 시간 동안 교반한다. 추가의 DCM(10 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)]에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H43N6O6S2]: 이론치: 803.2680 실측치: 803.2659
3. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸이속사졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(3-에틸이속사졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(200 ㎎; 화합물 B28)을 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DIPEA(0.29 ㎖)의 존재하에 DCM(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(168 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(191 ㎎)와 반응시켜 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 3/1 내지 0/1 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46N5O6S2]: 이론치: 816.2884 실측치: 816.2887
4. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(200 ㎎; 화합물 B29)을 DIPEA(0.29 ㎖)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(168 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(191 ㎎)와 반응시키고, 2배 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 3/2로부터 0/1 및 DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)]로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O6S2]: 이론치: 817.2837 실측치: 817.2827
5. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(200 ㎎; 화합물 B30)을 DIPEA(0.29 ㎖)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(168 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(191 ㎎)와 반응시키고, 2배 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 3/1 내지 0/1 (v/v) 및 DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)]로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46N5O6S2]: 이론치: 816.2884 실측치: 816.2887
6. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(250 ㎎; 화합물 B31)을 DIPEA(0.38 ㎖)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(15 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(238 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(246 ㎎)와 반응시켜 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0으로부터 3/2 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44N5O6S2]: 이론치: 802.2728 실측치: 802.2728
7. 3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조일}피페리딘-4-일)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(2.5 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(99.4 ㎎; 화합물 C10), 1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-6-페닐-3-피페리딘-4-일-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(109 ㎎; 화합물 B52) 및 HOBT(38 ㎎)의 혼합물에 EDCI(48.9 ㎎)를 첨가한다. 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. EtOAc(25 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1 M 염산염 수용액(5 ㎖)(3회)으로 추출한다. 합한 수성상을 EtOAc(15 ㎖)로 세정한 후, 합한 유기상을 물(5 ㎖)(3회)로 세정하고, 그후 중탄산나트륨 포화 용액(10 ㎖)(3회)으로 세정한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: EtOAc/시클로헥산=0/100으로부터 20/80 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O6S2]: 이론치: 817.2837 실측치: 817.2826
8. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-{[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(250 ㎎; 화합물 B33)을 DIPEA(0.36 ㎖)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(15 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(223 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(232 ㎎)와 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0으로부터 3/2 (v/v)] 및 분취용 HPLC에 의해 정제하여 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O7S2]: 이론치: 833.2786 실측치: 833.2784
9. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(167 ㎎; 화합물 C10), 1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(200 ㎎; 화합물 B34), HBTU(175 ㎎), DIPEA(0.29 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)을 사용하여 생성한다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc/메탄올, 97.5/2.5 (v/v)]에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46N5O6S2]: 이론치: 816.2884 실측치: 816.2873
10. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10), 1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B35), HBTU(167 ㎎), DIPEA(0.28 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)을 사용하여 생성한다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc)로 연속 3회 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44N5O5S3]: 이론치: 818.2499 실측치: 818.2499
11. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-({3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(8 ㎖) 중의 1-({3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(202.4 ㎎; 화합물 B36), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(167 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(207 ㎎)를 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 추가의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(80 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(84 ㎎)를 첨가하여반응을 완료시킨다. 중탄산나트륨 포화 수용액(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(25 ㎖)으로 추출한다. 상을 분리하고, 수성상을 추가의 DCM(10 ㎖)으로 추출한다. 유기상을 합하고, 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)]로 2회 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O6S3]: 이론치: 849.2557 실측치: 849.2555
12. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 바와 유사하게(그러나, 교반을 12 시간 동안 실온에서 실시함) 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10), 1-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B37), HBTU(167 ㎎), DIPEA(207 ㎎) 및 DCM(10 ㎖)을 사용하여 생성한다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)]로 3회 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44N5O5S3]: 이론치: 818.2499 실측치: 818.2503
13. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10), 1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B38), HBTU(167 ㎎)(추가의 76 ㎎의 HBTU는 90 분 후 첨가함), DIPEA(0.28 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)를 사용하여 생성한다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc)에 이어서 분취용 박층 크로마토그래피[용출제: DCM/MeOH/트리에틸아민, 95/5/0.5 (v/v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44N5O5S3]: 이론치: 818.2499 실측치: 818.2494
14. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(20 ㎖)에 용해된 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(160 ㎎; 화합물 C10)에 HBTU(167 ㎎) 및 DIPEA(0.21 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 그후, 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(175 ㎎; 화합물 B39)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한다. 탄산수소나트륨의 포화 용액 및 염화나트륨의 포화 용액으로 추출한 후, 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 표제 화합물을 얻는다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O5S2]: 이론치: 817.2949 실측치: 817.2981
15. 3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조일}피페리딘-4-일)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-피페리딘-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(148 ㎎; 화합물 B40)을 DIPEA(155 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(8 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(120 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(126 ㎎)와 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 1/1.5로부터 0/1 (v/v)]로 정제하여 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O7S2]: 이론치: 833.2786 실측치: 833.2799
16. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10), 1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B41), HBTU(167 ㎎), DIPEA(207 ㎎) 및 DCM(8 ㎖)을 사용하여 실시예 11에 기재된 바와 유사하게 생성한다. 3 시간후, 추가의 HBTU(91 ㎎) 및 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(20 ㎎; 화합물 C10)을 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액(2.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2×5 ㎖)으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 상 분리기에 가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)]로 3회 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46N5O6S2]: 이론치: 816.2884 실측치: 816.2879
17. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(10 ㎖) 중의 1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(300 ㎎; 화합물 B42), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(253 ㎎; 화합물 C10), EDCI(122 ㎎) 및 HOBT 수화물(86 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.28 ㎖)를 첨가한다. 45 분후, 추가의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(126 ㎎; 화합물 C10)을 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반한다. 물 및 황산수소칼륨 수용액(10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 DCM로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H47N6O5S2]: 이론치: 815.3044 실측치: 815.3044
18. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(15 ㎖) 중의 1-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(250 ㎎; 화합물 B43), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(181 ㎎; 화합물 C10), EDCI(87 ㎎) 및 HOBT 수화물(61 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.24 ㎖)를 첨가한다. RT에서 14 시간후, 추가의 EDCI(87 ㎎) 및 HOBT 수화물(61 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 3 일간 실온에서 교반한다. 황산수소칼륨 수용액(10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H47N6O5S2]: 이론치: 815.3044 실측치: 815.3036
19. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(330 ㎎; 화합물 C4), 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(365 ㎎; 화합물 B39의 염산염 염), HBTU(322 ㎎), DIPEA(0.65 ㎖) 및 DCM(20 ㎖)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사하게(그러나, 교반은 12 시간 동안 실온에서 실시함) 생성한다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: DCM/MeOH, 19/1 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O7S2]: 이론치: 849.2847 실측치: 849.2838
20. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DIPEA(259 ㎎) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(199 ㎎; 화합물 C10), TOTU(213 ㎎) 및 HOAT(102 ㎎)의 용액을 50 분 동안 실온에서 교반한다. 그후, 1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(276 ㎎; 화합물 B44)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 60 분 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물에 DCM(15 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(3 ㎖)을 첨가한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM(10 ㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 상 분리기에 가하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 표제 화합물을 얻는다. 잔류물을 우선 플래쉬 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)]로 정제한다. 제2의 정제후, 분취용 TLC[20×20 ㎝ TLC 플레이트, 0.5 ㎜ 두께, 용출제: EtOAc/트리에틸아민, 97/3 (v/v)]를 적용하는 제2의 정제 단계후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44N5O5S3]: 이론치: 818.2499 실측치: 818.2495
21. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(10 ㎖) 중의 1-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(300 ㎎; 화합물 B45), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(217 ㎎; 화합물 C10), EDCI(104 ㎎) 및 HOBT 수화물(74 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.24 ㎖)를 첨가한다. RT에서 14 시간 후, 물 및 황산수소칼륨 수용액(10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 2배 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H46N7O5S2]: 이론치: 816.2996 실측치: 816.2997
22. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(15 ㎖) 중의 1-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(250 ㎎; 화합물 B46), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(175 ㎎; 화합물 C10), EDCI(84 ㎎) 및 HOBT 수화물(60 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.23 ㎖)를 첨가한다. RT에서 14 시간후, 추가의 EDCI(84 ㎎) 및 HOBT 수화물(60 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 3 일 동안 실온에서 교반한다. 황산수소칼륨 수용액(10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 17/3으로부터 1/1 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O5S3]: 이론치: 833.2608 실측치: 833.2607
23. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(12 ㎖) 중의 1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(250 ㎎; 화합물 B47), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(180 ㎎; 화합물 C10), EDCI(174 ㎎) 및 HOBT 수화물(123 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.24 ㎖)를 첨가한다. RT에서 1.5 시간 후, 추가의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(100 ㎎; 화합물 C10)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 5 일 동안 실온에서 교반한다. 황산수소칼륨 수용액(10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: DCM/MeOH, 95/5 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H46N7O5S2]: 이론치: 816.2996 실측치: 816.2993
24. 3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 또는 3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 중 하나
DCM(30 ㎖) 중의 산 부분입체이성체 1(4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산이거나 또는 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산임; 249 ㎎; 화합물 C2) 및 HBTU(240 ㎎)의 용액에 DIPEA(0.31 ㎖)를 첨가하고, 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반한다. 이 용액에 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(260 ㎎; 화합물 B39)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: DCM/트리에틸아민, 19/1 (v/v)]에 가하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O6S2]: 이론치: 833.2898 실측치: 833.2923 또는 833.2930
25. 3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 또는 3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 중 하나
실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 산 부분입체이성체 2(4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산이거나 또는 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산임; 249 ㎎; 화합물 C3)를 DCM(30 ㎖) 중의 HBTU(240 ㎎), 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(260 ㎎; 화합물 B39) 및 DIPEA(0.31 ㎖)와 반응시킨다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: DCM/트리에틸아민, 19/1 (v/v)]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O6S2]: 이론치: 833.2898 실측치: 833.2923 또는 833.2930
26. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(120 ㎎; 화합물 C8)을 DCM(10 ㎖) 중의 HBTU(120 ㎎), 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(132 ㎎; 화합물 B39) 및 DIPEA(0.16 ㎖)와 반응시킨다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: EtOAc)로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O5S2]: 이론치: 817.2949 실측치: 817.2968
27. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사하게 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C8), 1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-피페리딘-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B32), HBTU(167 ㎎), DIPEA(0.28 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)을 사용하여 생성한다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(아미노 상 실리카 겔, 용출제 구배: EtOAc/메탄올, 98/2로부터 95/5 (v/v))로 정제한 후, 분취용 TLC[실리카 겔, 용출제: EtOAc/MeOH/트리에틸아민, 92,5/5/2,5 (v/v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O6S2]: 이론치: 817.2837 실측치: 817.2831
28. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(8 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(251 ㎎; 화합물 C10), TOTU(270 ㎎), HOAT(129 ㎎), DIPEA(327 ㎎)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 이 혼합물에 1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(359 ㎎; 화합물 B25)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 추가의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(125 ㎎; 화합물 C10), TOTU(207 ㎎) 및 HOAT(86 ㎎)를 첨가하여 반응이 완료되도록 한다. 1 시간 동안 RT에서 교반한 후, 반응을 DCM(10 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 종결시킨다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM(5 ㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 상 분리기에 가하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O6S2]: 이론치: 833.2898 실측치: 833.2897
29. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물은 실시예 28에 기재된 바와 유사하게 DCM(8 ㎖) 중의 1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(화합물 B48)(235 ㎎), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(165 ㎎; 화합물 C10), TOTU(177 ㎎), HOAT(85 ㎎) 및 DIPEA(214 ㎎)를 사용하여 생성한다. 4.5 시간 동안 RT에서 교반한 후, 추가의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(82,5 ㎎; 화합물 C10), TOTU(177 ㎎) 및 HOAT(85 ㎎)를 첨가한다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O6S2]: 이론치: 833.2898 실측치: 833.2897
30. 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(94 ㎎; 화합물 B77)을 DIPEA(188 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(15 ㎖/1 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(72 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(151 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 65/30/5로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)]로 2회 정제한 후 표제 화합물을 얻는다.
HRMS [C44H45N8O7S2]: 이론치: 861.2847 실측치: 861.2844
31. 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(94 ㎎; 화합물 B77)을 DIPEA(188 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(14 ㎖/1 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(72 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(151 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N8O7S2]: 이론치: 861.2847 실측치: 861.2848
32. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(191 ㎎; 화합물 B78)을 DIPEA(377 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(14 ㎖/1 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(145 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(304 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 65/30/5로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H46FN8O6S2]: 이론치: 865.2960 실측치: 865.2956
33. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(191 ㎎; 화합물 B78)을 DIPEA(377 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(14 ㎖/1 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(145 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(304 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H46FN8O6S2]: 이론치: 865.2960 실측치: 865.2961
34. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B79)을 DIPEA(377 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(15 ㎖/2 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(145 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(304 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)]로 정제하고, 분취용 TLC[20×20 ㎝ TLC 플레이트, 0.5 ㎜ 두께, 용출 구배: EtOAc/메탄올/트리에틸아민, 91/5/4 (v/v/v)]로 2회 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H46FN8O6S2]: 이론치: 865.2960 실측치: 865.2954
35. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎; 화합물 B79)을 DIPEA(377 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(15 ㎖/2 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(145 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(304 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H46FN8O6S2]: 이론치: 865.2960 실측치: 865.2963
36. 6-(2,5-디메톡시페닐)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(137 ㎎; 화합물 B80)을 DIPEA(264 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(145 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(102 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H49N8O7S2]: 이론치: 877.3160 실측치: 877.3158
37. 6-(2,5-디메톡시페닐)-3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(137 ㎎; 화합물 B80)을 DIPEA(264 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(10 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(102 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(213 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H49N8O7S2]: 이론치: 877.3160 실측치: 877.3158
38. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(154 ㎎; 화합물 B81)을 DIPEA(324 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(15 ㎖/1 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(124 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(261 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H44FN8O5S2]: 이론치: 835.2855 실측치: 835.2869
39. 1-(3,5-디플루오로-4-메톡시벤질)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(154 ㎎; 화합물 B81)을 DIPEA(324 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(15 ㎖/1 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(124 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(261 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H44FN8O5S2]: 이론치: 835.2855 실측치: 835.2854
40. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(108 ㎎; 화합물 B82)을 DIPEA(227 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(18 ㎖/1 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(88 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(183 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 60/40으로부터 40/60 (v/v)] 및 분취용 TLC[20×20 ㎝ TLC 플레이트, 0.5 ㎜ 두께, 용출 구배: EtOAc/메탄올/트리에틸아민, 91/5/4 (v/v/v)]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H44FN8O5S2]: 이론치: 835.2855 실측치: 835.2851
41. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(108 ㎎; 화합물 B82)을 DIPEA(227 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM/DMF(10 ㎖/1 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(88 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(183 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 50/40/10으로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H44FN8O5S2]: 이론치: 835.2855 실측치: 835.285
42. 6-(2,3-디플루오로페닐)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(40 ㎎; 화합물 B83)을 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DIPEA(41 ㎎)의 존재하에서 DCM/DMF(15 ㎖/1 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(31 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(33 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc/DCM, 100/0/0으로부터 65/30/5로부터 30/60/10으로부터 0/90/10 (v/v/v)] 및 분취용 TLC[20×20 ㎝ TLC 플레이트, 0.5 ㎜ 두께, 용출 구배: EtOAc/메탄올/트리에틸아민, 91/5/4 (v/v/v)]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H43F2N8O5S2]: 이론치: 853.2760 실측치: 853.2770
43. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(250 ㎎; 화합물 B85)을 DIPEA(0.36 ㎖)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(7 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(205 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(215 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46FN6O7S2]: 이론치: 865.2848 실측치: 865.2849
44. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(415 ㎎; 화합물 B84)을 DIPEA(498 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(383 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(322 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46FN6O8S2]: 이론치: 881.2797 실측치: 881.2804
45. 3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(415 ㎎; 화합물 B84)을 DIPEA(498 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(10 ㎖) 중의 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(408 ㎎; 화합물 C8) 및 HBTU(322 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 0/100 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H46FN6O8S2]: 이론치: 881.2797 실측치: 881.2799
46. 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DMF(10 ㎖) 중의 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(232 ㎎; 화합물 B86) 및 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(191 ㎎; 화합물 C10)의 용액에 HOBT(74 ㎎) 및 EDCI(92 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 48 시간 동안 교반한다. 추가의 1 당량의 EDCI(92 ㎎)를 첨가하여 반응이 완료되도록 한다. 반응 혼합물을 DCM/H2O/염화나트륨 포화 용액(150 ㎖/100 ㎖/35 ㎖)으로 3회 추출한다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과하고, 모든 휘발물을 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: DCM/에탄올, 100/0으로부터 95/5 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H45N6O8S2]: 이론치: 861.2735 실측치: 861.2754
47. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(310 ㎎; 화합물 B87)을 실시예 46에 기재된 절차에 의해 DMF(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(216 ㎎; 화합물 C10) 및 HOBT(83 ㎎) 및 EDCI(104 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: DCM/에탄올, 100/0으로부터 90/10 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44FN6O6S2]: 이론치: 835.2742 실측치: 835.2754
48. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(272 ㎎; 화합물 B88)을 DIPEA(0.42 ㎖)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(7 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(237 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(249 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 1/0로부터 1/1 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H44FN6O6S2]: 이론치: 835.2742 실측치: 835.2747
49. 6-(3,4-디플루오로페닐)-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(228 ㎎; 화합물 B89)을 실시예 46에 기재된 절차에 의해 DMF(10 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(191 ㎎; 화합물 C10) 및 HOBT(74 ㎎) 및 EDCI(92 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: DCM/에탄올, 100/0으로부터 95/5 (v/v)] 및 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H43F2N6O6S2]: 이론치: 853.2648 실측치: 853.2651
50. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-{[3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(210 ㎎; 화합물 B90)을 DIPEA(207 ㎎)의 존재하에서 실시예 2에 기재된 절차에 의해 DCM(3.5 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(167 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C46H49N6O7S2]: 이론치: 861.3099 실측치: 861.3089
51. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-6-페닐-1-{[3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DMF(4 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10), TOTU(131 ㎎), HOAT(54 ㎎) 및 DIPEA(0.21 ㎖)의 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 그후, 6-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1-{[3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트(238 ㎎; 화합물 B91)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: EtOAc/MeOH, 100/0으로부터 97/3 (v/v)]에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C46H49N6O7S2]: 이론치: 861.3099 실측치: 861.3098
52. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(7.0 ㎖) 중의 1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(249 ㎎, 화합물 B92), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(210 ㎎; 화합물 C10) 및 HATU(267 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.28 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 14 시간 동안 교반한다. 중황산칼륨 수용액(10% w/w, 10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상 분리기를 사용하여 여과 후, 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H44N7O5S2]: 이론치: 802.284 실측치: 802.2847
53. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(251 ㎎; 화합물 B93)을 DIPEA(0.29 ㎖)의 존재하에서 실시예 52에 기재된 절차에 의해 DCM(7 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(218 ㎎; 화합물 C10) 및 HATU(271 ㎎)와 반응시켜 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C44H45N6O5S2]: 이론치: 801.2890 실측치: 801.2876
54. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(253 ㎎; 화합물 B94)을 DIPEA(0.27 ㎖)의 존재하에서 실시예 52에 기재된 절차에 의해 DCM(7 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(207 ㎎; 화합물 C10) 및 HATU(257 ㎎)와 반응시키고, 분취용 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C46H47N4O5S3]: 이론치: 831.2703 실측치: 831.269
55. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(4.0 ㎖) 중의 1-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(198 ㎎, 화합물 B95), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(167 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.28 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAC]로 2회 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C46H47N4O5S3]: 이론치: 831.2703 실측치: 831.269
56. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-메틸티오펜-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(3-메틸티오펜-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(191 ㎎; 화합물 B96)을 DIPEA(0.28 ㎖)의 존재하에서 실시예 55에 기재된 절차에 의해 DCM(4 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(159 ㎎; 화합물 C10) 및 HBTU(167 ㎎)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C45H45N4O5S3]: 이론치: 817.2547 실측치: 817.2545
57. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(3.0 ㎖) 중의 1-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(170 ㎎, 화합물 B97), 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(143 ㎎; 화합물 C10) 및 COMU(167 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.25 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc] 및 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C43H45N8O5S2]: 이론치: 817.2949 실측치: 817.2941
58. 1-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(1.63 g; 화합물 B98)을 DIPEA(2.38 ㎖)의 존재하에서 실시예 55에 기재된 절차에 의해 DCM(40 ㎖) 중의 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(1.39 g; 화합물 C10) 및 HBTU(1.48 g)와 반응시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc/시클로헥산, 90/10 (v/v)]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C46H49N6O6S2]: 이론치: 845.3150 실측치: 845.3138
59. 3-[1-({4-[(4aR,10bR)-8,9-디메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DCM(4.0 ㎖) 중의 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염(190 ㎎, 화합물 B39), 4-[(4aR,10bR)-8,9-디메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(220 ㎎; 화합물 C16) 및 HBTU(167 ㎎)의 현탁액에 DIPEA(0.28 ㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 사용하여 여과한다. 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출제: EtOAc]로 정제한 후, 분취용 HPLC 및 분취용 TLC[20×20 ㎝ TLC 플레이트, 0.5 ㎜ 두께, 용출제: EtOAc/MeOH/트리에틸아민, 91/5/4 (v/v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
HRMS [C42H43N8O5S2]: 이론치: 803.2792 실측치: 803.2785
중간체 및 출발 화합물
일반적인 절차 1(GP1): 화합물 B50의 알킬화
DMF 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B50)의 용액에 탄산칼륨 및, 화합물 D1-D21, D25, D27-D29, D31 및 D32 중 하나를 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 교반한다(출발 물질의 완전 전환은 일반적으로 2 내지 4 시간 이내에 달성된다). 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 반응의 후처리 및 표제 화합물의 분리는 후처리 절차 1(WU1) 또는 후처리 절차 2(WU2)를 사용하여 달성될 수 있다.
후처리 절차 1(WU1): 반응 혼합물을 빙냉수에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 화학식 4의 화합물을 얻고, 이를 반대의 의미로 명시하지 않는 한, 그 다음 합성 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.
WU2: 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 4의 화합물을 얻는다.
B1. tert-부틸 4-{1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
DMF(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(800 ㎎; 화합물 B50)의 용액에 탄산칼륨(520 ㎎) 및 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3-옥사졸(270 ㎎; 화합물 D1)을 첨가한다. 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 추가의 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3-옥사졸(200 ㎎; 화합물 D1) 및 탄산칼륨(400 ㎎)을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 추가의 30 분 동안 100℃에서 교반한다. 그후, 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 3/2 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H32N4O5S (536.65) 실측치: [MH+]=536.73; [MH+ - Boc]=437.20
B2. tert-부틸 4-{1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(65 ㎎)의 존재하에서 DMF(5 ㎖) 중의 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(62 ㎎; 화합물 D2)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C26H29N5O5S (523.61) 실측치: [MH+]=523.62; [MH+ - Boc]=424.07
B3. tert-부틸 4-{1-[(3-에틸이속사졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(242 ㎎)의 존재하에서 DMF(10 ㎖) 중의 5-(클로로메틸)-3-에틸이속사졸(255 ㎎; 화합물 D3)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H32N4O5S (536.65) 실측치: [MH+]=536.78
B4. tert-부틸 4-{1-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎; 화합물 B50)을 탄산칼륨(242 ㎎)의 존재하에서 DMF(10 ㎖) 중의 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(257 ㎎; 화합물 D4)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O5S (537.64) 실측치: [MH+]=537.76
B5. tert-부틸 4-{1-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(242 ㎎)의 존재하에서 DMF(10 ㎖) 중의 2-(클로로메틸)-4-에틸-1,3-옥사졸(255 ㎎; 화합물 D5)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H32N4O5S (536.65) 실측치: [MH+]=536.83
B6. tert-부틸 4-{1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(242 ㎎)의 존재하에서 DMF(7 ㎖) 중의 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸(231 ㎎; 화합물 D6)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30N4O5S (522.62) 실측치: [MH+]=522.76
B7. tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(7.70 g; 화합물 B50)을 탄산칼륨(2.49 g)의 존재하에서 DMF(50 ㎖) 중의 5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸(2.64 g; 화합물 D7)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 고체를 얻고, 이를 EtOAc(400 ㎖)로부터 65℃에서 재결정시켜 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O5S (537.64) 실측치: [MH+]=537.46
B8. tert-부틸 4-[1-{[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(242 ㎎)의 존재하에서 DMF(7 ㎖) 중의 2-(클로로메틸)-5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸(285 ㎎; 화합물 D8)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O6S (553.64) 실측치: [MH+]=553.82
B9. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(170 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(111 ㎎)의 존재하에서 DMF(5 ㎖) 중의 5-(클로로메틸)-2-에틸-1,3-옥사졸(60 ㎎; 화합물 D9)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc=1/2 (v/v)]로 처리후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H32N4O5S (536.65) 실측치: [MH+]=536.69
B10. tert-부틸 4-{1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(855 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(276 ㎎)의 존재하에서 DMF(15 ㎖) 중의 4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸(295 ㎎; 화합물 D10)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30N4O4S2 (538.69) 실측치: [MH+]=538.76
B11. tert-부틸 4-[1-({3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g; 화합물 B50)를 탄산칼륨(320 ㎎)의 존재하에서 DMF(20 ㎖) 중에서 5-(클로로메틸)-3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸(410 ㎎; 화합물 D11)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한다. 빙냉수를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 4회 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 1/0로부터 1/1 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O5S2 (569.70) 실측치: [MNa+]=592.08
B12. tert-부틸 4-{1-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(855 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(554 ㎎)의 존재하에서 DMF(10 ㎖) 중의 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-티아졸(366 ㎎; 화합물 D12)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30N4O4S2 (538.69) 실측치: [MH+]=538.83
B13. tert-부틸 4-{1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(855 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(276 ㎎)의 존재하에서 DMF(15 ㎖) 중에서 2-(클로로메틸)-4-메틸-1,3-티아졸(368 ㎎; 화합물 D13)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 고체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 100/0으로부터 95/5 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30N4O4S2 (538.69) 실측치: [MH+]=538.84
B14. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
B15. tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1:
DMF(45 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5 g; 화합물 B50) 및 클로로아세토니트릴(883 ㎎)의 용액에 탄산칼륨(1.62 g)을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 4-[1-(시아노메틸)-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B14a)를 고체로서 얻고, 이는 그 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 2:
DMF(120 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[1-(시아노메틸)-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(10.8 g; 화합물 B14a)의 용액에 염화암모늄 (1.86 g) 및 나트륨 아지드(2.41 g)를 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 125℃에서 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디옥산 중에서 취하고, 환류하에 가열한다. 모든 잔존하는 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B14b)의 2종의 호변이성체의 혼합물을 고체로서 얻고, 이는 그 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계 3:
DMF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(255 ㎎; 화합물 B14b)의 호변이성체 혼합물의 용액에 질소 대기하에서 수소화리튬(5.0 ㎎)을 첨가한다. RT에서 10 분후, 브로모에탄(163 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 1.5 시간 동안 40℃에서 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거한다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 헥산/EtOAc/트리에틸아민, 16/3/1 내지 5/4/1 (v/v/v)]로 정제하여 2종의 분리된 이성체 tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B15) 및 tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B14)를 고체로서 얻는다.
tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B14):
MS: 이론치: C26H31N7O4S (537.64) 실측치: [MH+]=537.7
tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 B15):
MS: 이론치: C26H31N7O4S (537.64) 실측치: [MH+]=538.0
B16. tert-부틸 4-[1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(6.41 g; 화합물 B50)를 탄산칼륨(2.07 g)의 존재하에서 DMF(45 ㎖) 중의 5-(클로로메틸)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸(2.44 g; 화합물 D14)과 반응시킨다. WU1을 사용하여 고체를 얻고, 이를 EtOAc(400 ㎖)에 65℃에서 용해시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 40 ㎖의 부피로 40℃에서 제거한다. 이 용액에 20 ㎖의 디에틸 에테르를 RT에서 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 소량의 EtOAc 및 디에틸 에테르로 세정한다. 고체를 진공하에서 60℃에서 1 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O6S (553.64) 실측치: [MH+]=553.32
B17. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(590 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(190 ㎎)의 존재하에서 DMF(15 ㎖) 중에서 4-(클로로메틸)-2-에틸-1,3-옥사졸(200 ㎎; 화합물 D15)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 3/2 (v/v)]로 처리한 후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H32N4O5S (536.65) 실측치: [MH+]=536.75
B18. tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.29 g; 화합물 B50)을 탄산칼륨(832 ㎎)의 존재하에서 DMF(20 ㎖) 중에서 4-(클로로메틸)-1-에틸-1H-피라졸(434 ㎎; 화합물 D16)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 3/2 (v/v)]로 처리하여 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H33N5O4S (535.67) 실측치: [MH+]=535.79
B19. tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(969 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(630 ㎎; 화합물 D17)의 존재하에서 DMF(15 ㎖) 중에서 3-(클로로메틸)-1-에틸-1H-피라졸(454 ㎎)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 15/1 (v/v)]로 처리한 후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H33N5O4S (535.67) 실측치: [MH+]=535.84
B20. tert-부틸 4-{1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(627 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(405 ㎎)의 존재하에서 DMF(10 ㎖) 중에서 5-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸(273 ㎎; 화합물 D18)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 1/1 (v/v)]로 처리한 후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30N4O4S2 (538.69) 실측치: [MH+ - Boc]=439.23
B21. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.20 g; 화합물 B50)를 탄산칼륨(1.42 g)의 존재하에서 DMF(39 ㎖) 중에서 4-(클로로메틸)-2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸(748 ㎎; 화합물 D19)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 3/1 내지 1/1 (v/v)]로 처리한 후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H32N6O4S (536.65) 실측치: [MH+]=537.20
B22. tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(563 ㎎; 화합물 B50)를 탄산칼륨(364 ㎎)의 존재하에서 DMF(10 ㎖) 중에서 5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-티아디아졸(226 ㎎; 화합물 D20)과 반응시킨다. 3 시간후 그리고 추가로 100℃에서 6 시간 후 DMF(5 ㎖ 각각) 중의 추가의 5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-티아디아졸(214 ㎎ 및 107 ㎎; 화합물 D20)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 또다른 5 시간 동안 교반한다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 3/1 (v/v)]로 처리한 후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O4S2 (553.70) 실측치: [MH+]=554.98
B23. tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
GP1에 의하면 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.88 g; 화합물 B50)를 탄산칼륨(1.22 ㎎)의 존재하에서 DMF(30 ㎖) 중에서 4-(클로로메틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸(827 ㎎; 화합물 D21)과 반응시킨다. WU2를 사용하여 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 1/1 (v/v)]로 처리한 후 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H32N6O4S (536.65) 실측치: [MH+]=537.05
B24. tert-부틸 4-[1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
B25. tert-부틸 4-[1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
밀폐된 시험관 내에서 7 ㎖ 무수 THF 중의 수소화나트륨(206 ㎎, 광유 중의 60% 분산액)의 교반된 현탁액에 무수 THF(7 ㎖) 및 무수 DMF(7 ㎖) 중에서 0℃에서 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-1,4-디히드로-2H-티에노[3,2-d]피리미딘-3-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.74 g; 화합물 14b)의 호변이성체 혼합물의 용액을 첨가한다. 40 분 동안 40℃에서 교반한 후, 무수 DMF(3.5 ㎖)에 용해된 클로로메틸 메틸 에테르(452 ㎎)를 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 및 16 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응은 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 종결시키고, 디에틸 에테르(2회)로 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/디에틸 에테르, 1/1 (v/v)]로 정제하여 분리된 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
tert-부틸 4-[1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
MS: 이론치: C26H31N7O5S (553.64) 실측치: [MH+ - Boc]=454.23
tert-부틸 4-[1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
MS: 이론치: C26H31N7O5S (553.64) 실측치: [MH+ - Boc]=454.24
B26. 1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
tert-부틸 4-{1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(530 ㎎; 화합물 B1)를 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(10 ㎖, 6.8 M)에 용해시킨다. 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24N4O3S (436.53) 실측치: [MH+]=437.20
B27. 1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-피페리딘-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(2.86 g; 화합물 B2)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(10 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 일 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H21N5O3S (423.49) 실측치: [MH+]=424.07
B28. 1-[(3-에틸이속사졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸이속사졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(820 ㎎; 화합물 B3)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(3 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 일 동안 실온에서 교반한다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24N4O3S (436.53) 실측치: [MH+]=437.30
B29. 1-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(750 ㎎; 화합물 B4)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(3 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O3S (437.52) 실측치: [MH+]=438.23
B30. 1-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(780 ㎎; 화합물 B5)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(3 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24N4O3S (436.53) 실측치: [MH+]=437.25
B31. 1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(841 ㎎; 화합물 B6)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.5 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22N4O3S (422.51) 실측치: [MH+]=423.19
B32. 1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-피페리딘-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(12.46 g; 화합물 B7)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(15 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O3S (437.52) 실측치: [MH+]=438.26
B33. 1-{[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[1-{[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(872 ㎎; 화합물 B8)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.5 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O4S (453.52) 실측치: [MH+]=454.21
B34. 1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(120 ㎎; 화합물 B9)를 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(5 ㎖, 6.8 M)에 용해시킨다. 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24N4O3S (436.53) 실측치: [MH+]=437.22
B35. 1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(12 ㎖, 4.0 M) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g; 화합물 B10)의 현탁액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1,4-디옥산으로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22N4O2S (438.57) 실측치: [MH+]=439.19
B36. 1-({3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[1-({3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(715 ㎎; 화합물 B11)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(3 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O3S2 (469.59) 실측치: [MH+]=470.14
B37. 1-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(5 ㎖) 및 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(980 ㎎; 화합물 B12)의 용액을 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(2.3 ㎖, 4.0 M)과 교반하에 실온에서 반응시킨다. 1 시간후 및 2.5 시간후, 추가량의 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(4.6 ㎖ 및 2.3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 또다른 10 분 동안 교반한다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리한다. 용매 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22N4O2S2 (438.57) 실측치: [MH+]=439.21
B38. 1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(7 ㎖, 4.0 M) 중의 tert-부틸 4-{1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎; 화합물 B13)의 현탁액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1,4-디옥산으로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22N4O2S2 (438.57) 실측치: [MH+]=439.21
B39. 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(12.9 g; 화합물 B14)를 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(39.3 ㎖, 4.0 M)에 용해시킨다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 표제 화합물의 염산염은 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 얻을 수 있다. 표제 화합물은 물(50 ㎖)을 첨가하고, 5.0 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 13으로 pH 조절하여 얻는다. 부피를 감압 하에 약 50 ㎖로 감소시키고, DCM(4회)으로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 후, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H23N7O2S (437.53) 실측치: [MH+]=438.18
B40. 1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-피페리딘-4-일티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
DCM(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(6.61 g; 화합물 B16)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(7.5 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O4S (453.52) 실측치: [MH+]=454.25
B41. 1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(650 ㎎; 화합물 B17)를 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(10 ㎖, 6.8 M)에 용해시킨다. 용액을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24N4O3S (436.53) 실측치: [MH+]=437.20
B42. 1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(763 ㎎; 화합물 B18)를 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(10 ㎖, 4.0 M)에 용해시킨다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 미정제 표제 화합물을 얻는다. 불순물을 제거하기 위하여, 유리 염기를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: MeOH)로 처리한다. 표제 화합물의 정제한 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 취하고, 용액을 클로로트리메틸실란으로 처리한다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H25N5O2S (435.55) 실측치: [MH+]=436.19
B43. 1-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(665 ㎎; 화합물 B19)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 취한다. 생성된 현탁액을 실온에서 교반한 후, 모든 고체를 여과하고, 진공하에서 건조시킨다. 절차를 다시 반복하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H25N5O2S (435.55) 실측치: [MH+]=436.27
B44. 1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(715 ㎎; 화합물 B20)의 용액을 실시예 B43에 기재된 절차에 의해 트리플루오로아세트산(3 ㎖)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22N4O2S2 (438.57) 실측치: [MH+]=439.23
B45. 1-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(2.10 g; 화합물 B21)의 용액을 실시예 B43에 기재된 절차에 의해 트리플루오로아세트산(10 ㎖)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H24N6O2S (436.54) 실측치: [MH+]=437.28
B46. 1-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(321 ㎎; 화합물 B22)의 용액을 실시예 B43에 기재된 절차에 의해 트리플루오로아세트산(2 ㎖)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O2S2 (453.59) 실측치: [MH+]=454.24
B47. 1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(1.27 g; 화합물 B23)의 용액을 실시예 B43에 기재된 절차에 의해 트리플루오로아세트산(5 ㎖)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H24N6O2S (436.54) 실측치: [MH+]=437.21
B48. 1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 실시예 B49에 기재된 바와 유사하게 DCM(1.2 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(196 ㎎; 화합물 B24) 및 트리플루오로아세트산(409 pℓ)을 사용하여 생성한다. 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H23N7O3S (453.53) 실측치: [MH+]=454.15
B49. 1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(1.69 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(270 ㎎; 화합물 B24)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.56 ㎖)을 0℃에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 10 분 동안 0℃에서 및 50 분 동안 실온에서 첨가한다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
MS: 이론치: C21H23N7O3S (453.53) 실측치: [MH+]=454.15
B50. tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-({[2-(메톡시카르보닐)-5-페닐-3-티에닐]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g; 화합물 B51)의 용액에 나트륨 메톡시드(300 ㎎)를 3 부분으로 나누어 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 3 일 동안 환류시킨 후, 실온이 되게 한다. 빙냉수(30 ㎖)를 첨가하고, 구연산을 첨가하여 pH를 4로 조절한다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후; 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에서 50℃에서 건조시킨다. 미정제 표제 화합물을 MeOH(25 ㎖)에서 취하고, 3 시간 동안 환류시킨다. 고온의 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 고온의 MeOH로 3회 세정하고, 진공하에서 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H25N3O4S (427.52) 실측치: [MNa+]=450.07; [MH+ - Boc]=328.24
B51. tert-부틸 4-({[2-(메톡시카르보닐)-5-페닐-3-티에닐]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(15 ㎖) 중의 트리포스겐(421 ㎎)의 용액에 질소 대기하에서 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실레이트(1.00 g)의 용액을 2 시간 이내에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 및 RT에서 추가의 14 시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(867 ㎎)의 용액을 적가한다. 0℃에서 15 분후, DIPEA(1.75 ㎖)를 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 15 분 동안 0℃에서 및 2.5 시간 동안 RT에서 교반한 후, 염화나트륨 수용액(5% w/w, 20 ㎖ 각각으로 3회) 및 염수(20 ㎖)로 세정한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS (ESI): 이론치: C23H29N3O5S (459.56) 실측치: [MH+]=459.98; [MNa+]=482.22
B52. 1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-6-페닐-3-피페리딘-4-일-1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온
DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(2.79 g; 화합물 B7)의 용액을 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(15 ㎖, 4.0 M)과 12 시간 동안 실온에서 반응시킨다. 그후, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액(5 M)을 첨가하여 pH를 약 pH 14로 조절한다. 혼합물을 DCM(3×100 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 후, 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 DCM으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
B53. tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 MeOH(205 ㎖) 중의 tert-부틸 4-({[5-브로모-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(37.6 g; 화합물 B54a)의 용액에 아르곤 대기하에서 나트륨 메톡시드(6.16 g)를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 후, 빙냉수(961 ㎖) 중의 구연산(21.9 g)의 용액에 붓는다. 침전된 고체를 여과하고, 빙냉수로 세정하고, 진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 MeOH(205 ㎖) 중에서 취하고, 생성된 현탁액을 1 시간 동안 환류시킨다. RT로 냉각시킨 후, 모든 고체를 여과하고, MeOH로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C16H20BrN3O4S (430.32) 실측치: [MH+]=431.44; [MH+ - Boc]=331.98
B54a. tert-부틸 4-({[5-브로모-2-(메톡시카르보닐)티오펜-3-일]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
트리포스겐(8.22 g)을 무수 THF(345 ㎖)에 아르곤 대기하에서 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF(173 ㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트(19.8 g)의 용액을 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 적가한다. 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 무수 THF(173 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(17.0 g)의 용액을 15 분 이내에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 첨가한다. 0℃에서 15 분 및 RT에서 추가의 3 시간후, 물(495 ㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(124 ㎖)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 THF로 3회(124 ㎖ 각각) 추출한다. 합한 유기층을 절반의 농축 염화나트륨 수용액 3회(250 ㎖ 각각) 및 염화나트륨 포화 수용액(250 ㎖) 1회 세정한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻고, 이를 정제하지 않고 사용한다.
B54b. 메틸 3-아미노-5-브로모티오펜-2-카르복실레이트
표제 화합물은 시판중인 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트로부터 출발하여 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, (2007) 2535-2539]에 기재된 바와 같이 하여 생성될 수 있다.
B55. tert-부틸 4-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(203 ㎎, B101), 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산(69 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(37 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.375 ㎖, 2.0 M)을 극초단파 시험관에 넣고, DME(10 ㎖)를 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 극초단파 조사로 150℃에서 45 분 동안 교반하면서 처리한다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출한 후, 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 여과 후, 유기층을 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N7O6S (581.65) 실측치: [MH+ - Boc]=482.16
B56. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(405 ㎎, 화합물 B101), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산(140 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(55 ㎎) 및 중탄산세슘 수용액(0.563 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H32FN7O5S (585.66) 실측치: [MH+ - Boc]=486.17
B57. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(811 ㎎, 화합물 B101), (5-플루오로-2-메톡시페닐)보론산(280 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(110 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(1.125 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H32FN7O5S (585.66) 실측치: [MH+ - Boc]=486.14
B58. tert-부틸 4-[6-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(203 ㎎, 화합물 B101), (2,5-디메톡시페닐)보론산(100 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(37 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.375 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H35N7O6S (597.69) 실측치: [MH+ - Boc]=498.18
B59. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(405 ㎎, 화합물 B101), (2-플루오로페닐)보론산(116 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(55 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.563 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 2회 정제하여 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C26H30FN7O4S (555.63) 실측치: [MH+ - Boc]=456.16
B60. tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(405 ㎎, 화합물 B101), (4-플루오로페닐)보론산(105 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(28 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.563 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v) 및 아미노 상 실리카 겔 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 2회 정제하여 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C26H30FN7O4S (555.63) 실측치: [MH+ - Boc]=456.15
B61. tert-부틸 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(405 ㎎, 화합물 B101), (2,3-디플루오로페닐)보론산(118 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(28 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.563 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v) 및 아미노 상 실리카 겔 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 2회 정제하여 고체로서 얻는다.
MS): 이론치: C26H29F2N7O4S (573.62) 실측치: [MH+ - Boc]=474.16
B62. tert-부틸 4-[6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 화합물 B63) 및 5-(클로로메틸)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸(342 ㎎)의 용액에 탄산칼륨(291 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 5 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[아미노 상 실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 100/0으로부터 50/50 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H32FN5O7S (601.65) 실측치: [MH+ - Boc]=502.17
B63. tert-부틸 4-[6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.00 g, 화합물 B53), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산(1.30 g) 및 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(257 ㎎)을 탄산세슘 수용액(5.23 ㎖, 2.0 M)의 존재하에서 DME(12 ㎖) 중에서 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시킨다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 상 분리기를 사용하여 여과한다. 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H26FN3O5S (475.53) 실측치: [MH+ - Boc]=376.18
B64. tert-부틸 4-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(18 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트 405 ㎎, 화합물 B99), 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산(368 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(137 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(1.39 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 80/20으로부터 50/50 (v/v)]로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H31N5O7S (581.65) 실측치: [MH+]=582.34; [MH+ - Boc]=482.01
B65. tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산(18 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 화합물 B99), 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(246 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(68 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.694 ㎖, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/EtOH, 100/0으로부터 70/30 (v/v)]로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30FN5O5S (555.63) 실측치: [MH+]=556.40; [MH+ - Boc]=456.21
B66. tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(250 ㎎, 화합물 B99), (2-플루오로페닐)보론산(65 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(17 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(0.35 ㎖, 2.0 M)을 극초단파 시험관에 넣고, DME(8 ㎖)를 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 150℃에서 20 분 동안 교반하면서 극초단파 조사로 처리한다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 추가의 (2-플루오로페닐)보론산(19 ㎎) 및 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(9 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 다시 150℃에서 20 분 동안 교반하면서 극초단파 조사로 처리한 후, RT로 냉각되도록 한다. 물을 첨가하고 그리고 EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 3/1 (v/v)]로 정제하여 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30FN5O5S (555.63) 실측치: [MNa+]=578.02
B67. tert-부틸 4-[6-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
DME(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(540 ㎎, 화합물 B99), (3,4-디플루오로페닐)보론산(158 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(37 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(489 ㎎, 2.0 M)을 실시예 B55에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 70/30으로부터 50/50으로부터 30/70 (v/v)]로 정제한 후, 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H29F2N5O5S (573.62) 실측치: [MNa+]=596.00; [MH+ - Boc]=474.10
B68. tert-부틸 4-[1-{[3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DCM(5 ㎖) 중의 [3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄올(450 ㎎, 화합물 D23)의 용액에 테트라브로모메탄(1.00 g) 및 트리페닐포스판(790 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한다. 이 용액을 DMF 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(800 ㎎, 화합물 B50) 및 탄산칼륨(640 ㎎)의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 65℃에서 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거한다. 잔류물을 EtOAc/시클로헥산(1/1, (v/v))에서 취하고, 모든 불용성 성분을 여과한다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 1/1 (v/v)]로 여과하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C29H35N5O6S (581.69) 실측치: [MH+]=582.66; [MH+ - Boc]=482.11
B69. tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-{[3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
DCM(5 ㎖) 중의 [3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄올(250 ㎎, 화합물 D22) 및 CBr4(620 ㎎)의 용액에 트리페닐포스핀(490 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한다. 이 용액을 DMF 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5 g; 화합물 B50) 및 탄산칼륨(323 ㎎)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 65℃에서 교반한다. 그후, 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc/시클로헥산(1:1)으로 처리하고, 현탁액을 여과한다. 여과액을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 EtOAc/시클로헥산 1:1)로 정제하고, 생성물 분획을 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C29H35N5O6S (581.69) 실측치: [MH+]=582.77; [MH+ - Boc]=482.09
B70. tert-부틸 4-{1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1
무수 DCM(0.6 ㎖) 중의 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(489 ㎎, 화합물 D24)의 용액에 테트라브로모메탄(1.87 g) 및 트리페닐포스판(1.48 g)을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 RT에서 교반하여 3-(브로모메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 얻는다. 반응 혼합물을 단계 2에 직접 사용한다.
단계 2
단계 1로부터의 용액에 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 화합물 B50), 무수 DMF(150 ㎖) 및 탄산칼륨(1.23 g)을 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 5 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 여과하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C26H30N6O4S (522.63) 실측치: [MH+]=523.88; [MH+ - Boc]=423.13
B71. tert-부틸 4-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.16 g, 화합물 B50) 및 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 염산염(500 ㎎, 화합물 D31)의 용액에 탄산칼륨(753 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 5 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 여과하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H31N5O4S (521.64) 실측치: [MH+]=522.98; [MH+ - Boc]=422.15
B72. tert-부틸 4-{1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DCM(0.6 ㎖) 중의 (4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메탄올(489 ㎎, 화합물 D26)의 용액에 테트라브로모메탄(1.87 g) 및 트리페닐포스판(1.48 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 극초단파 바이알로 옮기고, tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 화합물 B50), 무수 DMF(150 ㎖) 및 탄산칼륨(1.23 g)을 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 5 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc에서 취하고, 진공하에서 -78℃에서 건조시킨다. 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 진공하에서 3회 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C27H30N4O5S (522.62) 실측치: [MH+]=523.73; [MH+ - Boc]=423.12
B73. tert-부틸 4-{1-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 화합물 B50) 및 2-(클로로메틸)-5-에틸티오펜(480 ㎎, 화합물 D27)의 용액에 탄산칼륨(778 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 5 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시킨다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 5/1 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C29H33N3O4S2 (551.73) 실측치: [MH+]=552.71; [MH+ - Boc]=452.14
B74. tert-부틸 4-{1-[(3-메틸티오펜-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 B71에 대하여 기재된 절차에 의해 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.09 g, 화합물 B50)를 탄산칼륨(778 ㎎)의 존재하에서 무수 DMF(14 ㎖) 중에서 1 시간 동안 100℃에서 2-(클로로메틸)-3-메틸티오펜(410 ㎎, 화합물 D28)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C28H31N3O4S2 (537.70) 실측치: [MH+]=538.70; [MH+ - Boc]=438.07
B75. tert-부틸 4-{1-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
DCM 중의 5-에틸-2-{[(트리프로판-2-일실릴)옥시]메틸}-2H-테트라졸(1.53 g; 화합물 D30)의 용액에 n-Bu4NF(THF 중의 1M 용액 5.34 ㎖)를 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 모니터링, 용출계: EtOAc/c-헥산, 1/6, (v/v)) CBr4(2.13 g) 및 PPh3(1.68 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 DMF 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(913 ㎎; 화합물 B50) 및 탄산칼륨(1.33 g)의 혼합물에 첨가하고, 합한 반응 혼합물을 12 시간 동안 80℃에서 교반한다. 모든 휘발물을 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 EtOAc/시클로헥산, 1/6, (v/v))로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C26H31N7O4S (537.64) 실측치: [MH+]=538.96; [MH+ - Boc]=438.11
B76. tert-부틸 4-{1-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.565 g, 화합물 B50) 및 2-tert-부틸-5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(1,050 ㎎, 화합물 D29)의 용액에 탄산칼륨(829 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 빙냉수에 붓는다. 5 분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C29H35N5O5S (565.69) 실측치: [MH+]=565.97; [MH+ - Boc]=466.22
B77. 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(6 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(239 ㎎; 화합물 B50)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.028 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반한다. 모든 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N7O4S (481.53) 실측치: [MH+ - Boc]=482.16
B78. 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(432 ㎎, 화합물 B56)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.845 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반한다. 모든 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H24FN7O3S (485.54) 실측치: [MH+]=486.18
B79. 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(435 ㎎; 화합물 B57)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.858 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 추가량의 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(0.9 ㎖, 4.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 교반한다. 그후, 모든 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H24FN7O3S (485.54) 실측치: [MH+]=486.16
B80. 6-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(2,5-디메톡시페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(331 ㎎, 화합물 B58) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.4 ㎖ + 0.9 ㎖, 4.0 M)을 실시예 B79에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C23H27N7O4S (497.58) 실측치: [MH+]=498.14
B81. 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(364 ㎎, 화합물 B59) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.6 ㎖, 4.0 M)을 실시예 B78에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C21H22FN7O2S (455.52) 실측치: [MH+]=456.15
B82. 1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(8 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(292 ㎎, 화합물 B60) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.3 ㎖, 4.0 M)을 실시예 B78에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C21H22FN7O2S (455.52) 실측치: [MH+]=456.14
B83. 6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(2 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(2,3-디플루오로페닐)-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(44 ㎎, 화합물 B61) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(0.2 ㎖ + 0.9 ㎖, 4.0 M)을 실시예 B79에 기재된 절차에 의해 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C21H21F2N7O2S (473.51) 실측치: [MH+]=474.15
B84. 6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(13 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(890 ㎎, 화합물 B62)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(7.4 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 모든 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 처리하고, 용매를 감압 하에 제거한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24FN5O5S (501.53) 실측치: [MH+]=502.15
B85. 1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
단계 1
tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 화합물 B99), (4-플루오로-2-메톡시페닐)보론산(409 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(137 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(1.4 ㎖, 2.0 M)을 극초단파 시험관에 넣고, DME(15 ㎖)를 첨가한다.
반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 150℃에서 40 분 동안 교반하면서 극초단파 조사로 처리한다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 실리카 플러그(용출제: DCM)상에서 여과한다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/EtOAc, 1/0으로부터 4/1 (v/v)]로 정제하여 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 얻고, 이를 단계 2에 사용한다.
단계 2
DCM(15 ㎖) 중의 단계 1로부터의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(719 ㎎)의 용액을 실시예 B28에 기재된 절차에 의해 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(4.3 ㎖, 4.0 M)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H24FN5O4S (485.53) 실측치: [MH+]=486.23
B86. 6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(130 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(3.75 g; 화합물 B64)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(31 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 추가량의 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(5.0 ㎖, 4.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한다. 그후, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H23N5O5S (481.53) 실측치: [MH+]=482.18
B87. 1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(13 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(360 ㎎, 화합물 B65)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(3 ㎖, 4.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반한다. 그후, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22FN5O3S (455.51) 실측치: [MH+]=456.23
B88. 1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
단계 1
tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, B99), (2-플루오로페닐)보론산(337 ㎎), 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(137 ㎎) 및 탄산세슘 수용액(1.4 ㎖, 2.0 M)을 극초단파 시험관에 넣고, DME(15 ㎖)를 첨가한다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하면서 150℃에서 극초단파 조사로 처리한다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 하고, 추가의 (2-플루오로페닐)보론산(52 ㎎)을 첨가하고, 용기를 극초단파 조사로 150℃에서 추가의 40 분 동안 처리한다. 혼합물을 RT로 냉각되도록 한 후, 실리카 플러그(용출제: DCM)상에서 여과한다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 1/0으로부터 2/3 (v/v)]로 정제하여 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트를 얻고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시키고, 단계 2에 직접 사용한다.
단계 2
DCM(8 ㎖) 중의 단계 1로부터의 tert-부틸 4-{1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-플루오로페닐)-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(333 ㎎)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(2.5 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시키고, 40℃에서 표제 화합물을 얻고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22FN5O3S (455.51) 실측치: [MH+]=456.17
B89. 6-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(7 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[6-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400 ㎎, 화합물 B67)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(1.7 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응을 완료하기 위하여, 추가량의 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(0.9 ㎖, 4.0 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반한다. 그후, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H21F2N5O3S (473.50) 실측치: [MH+]=474.10
B90. 1-{[3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
tert-부틸 4-[1-{[3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(780 ㎎, 화합물 B68)를 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(20 ㎖, 6.8 M)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 그후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C24H27N5O4S (481.57) 실측치: [MH+]=482.11
B91. 6-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1-{[3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 트리플루오로아세테이트
DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[2,4-디옥소-6-페닐-1-{[3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 화합물 B69)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가한다. 1 시간후, RT에서 모든 휘발성 물질을 진공하에서 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 취하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C24H27N5O4S (481.57) 실측치: [MH+]=482.12
B92. 1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(25 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(944 ㎎, 화합물 B70)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(5.0 ㎖, 6.8 M)을 첨가한다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H22N6O2S (422.51) 실측치: [MH+]=423.09
B93. 1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
화합물 B92에 대하여 기재된 절차에 의해 tert-부틸 4-{1-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 화합물 B71) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(5.0 ㎖, 6.8 M)을 1,4-디옥산(25 ㎖) 중에서 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23N5O2S (421.52) 실측치: [MH+]=422.09
B94. 1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
화합물 B92에 대하여 기재된 절차에 의해 tert-부틸 4-{1-[(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(701 ㎎, 화합물 B72) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(5.0 ㎖, 6.8 M)을 1,4-디옥산(25 ㎖) 중에서 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H22N4O3S (422.51) 실측치: [MH+]=423.15
B95. 1-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
화합물 B92에 대하여 기재된 절차에 의해 tert-부틸 4-{1-[(5-에틸티오펜-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(1.18 g, 화합물 B73) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(8.0 ㎖, 6.8 M)을 1,4-디옥산(35 ㎖) 중에서 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C24H25N3O2S2 (451.61) 실측치: [MH+]=452.13
B96. 1-[(3-메틸티오펜-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
화합물 B92에 대하여 기재된 절차에 의해 tert-부틸 4-{1-[(3-메틸티오펜-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(825 ㎎, 화합물 B74) 및 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(5.0 ㎖, 6.8 M)을 1,4-디옥산(25 ㎖) 중에서 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H23N3O2S2 (437.59) 실측치: [MH+]=438.07
B97. 1-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
화합물 B90에 대하여 기재된 절차에 의해 tert-부틸 4-{1-[(5-에틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(290 ㎎, 화합물 B75)를 1,4-디옥산 중의 염화수소(5.0 ㎖, 6.8 M)와 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H23N7O2S (437.53) 실측치: [MH+]=438.11
B98. 1-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-6-페닐-3-(피페리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 염산염
1,4-디옥산(21 ㎖) 중의 tert-부틸 4-{1-[(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,4-디옥소-6-페닐-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트(4.09 g, 화합물 B76)의 용액에 1,4-디옥산 중의 염화수소의 용액(9.0 ㎖, 4.0 M)을 첨가한다. 반응 플라스크를 15 분 동안 RT에서 초음파 배쓰에 넣고, 그후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM으로 2회 처리한다. DCM의 감압 하 증발후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C24H27N5O3S (465.58) 실측치: [MH+]=466.23
B99. tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 화합물 B53) 및 탄산칼륨(1.60 g)을 무수 DMF(50 ㎖)에 현탁시키고, 5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸(1.70 g, 화합물 D7)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 빙냉수(250 ㎖)에 붓는다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시키고, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H26BrN5O5S (540.44) 실측치: [MH+ - Boc]=442.7
B100. tert-부틸 4-[6-브로모-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 B99에 대하여 기재된 절차에 의하여, tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(10.00 g; 화합물 B53)를 탄산칼륨(3.21 g)의 존재하에서 DMF(93 ㎖) 중에서 5-(클로로메틸)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸(3.78 g, D14)과 반응시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C21H26BrN5O6S (556.44) 실측치: [MH+ - Boc]=456.19, [MH+ - C4H8]=499.87
B101. tert-부틸 4-{6-브로모-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-2,4-디옥소-1,4-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-3(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 화합물 B53)의 용액에 5-(클로로메틸)-2-에틸-2H-테트라졸(5.62 g, 화합물 D32), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(11.6 ㎖, THF 중의 1.0 M 용액) 및 요오드화나트륨(348 ㎎)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 45℃에서 교반한다. 그후, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리한다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: EtOAc/시클로헥산, 1/1 (v/v)]로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C20H26BrN7O4S (540.44) 실측치: [MH+ - Boc]=440.064
C1. 메틸 4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트, 메틸 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트 및 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트
DCM(150 ㎖) 중의 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트(16 g; 화합물 C9)의 용액을 -50℃(드라이 아이스/아세톤 배쓰)에서 교반한다. m-CPBA(17.4 g)를 DCM에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 후, 200 ㎖의 최종 부피에 도달할 때까지 추가의 DCM을 교반하에 용액에 첨가한다. 모든 출발 물질이 사라질 때까지 120 ㎖의 상기 용액을 출발 용액에 -50℃(드라이 아이스/아세톤 배쓰) 미만에서 질소 대기하에서 서서히 첨가한다. 그후, 반응 용액을 Na2S2O3 용액(10% w/w, 100 ㎖) 및 탄산수소나트륨의 포화 용액(100 ㎖)의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반한다. 유기상을 추출하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 질소 대기하에서 여과한다. 용매를 진공하에 증발시켜 점성 오일을 얻고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: EtOAc/MeOH/n-헥산, 19/1/6으로부터 19/1/0 (v/v/v)]로 정제하여 3종의 분리된 화합물인 메틸 4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트, 메틸 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트 및 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트를 얻는다.
부분입체이성체 1: (Rf: 0.26; Et2O/MeOH, 19/1 (v/v))
MS: 이론치: C23H25NO5S (427.52) 실측치: [MH+]=428.0
부분입체이성체 2: (Rf: 0.14; Et2O/MeOH, 19/1 (v/v))
MS: 이론치: C23H25NO5S (427.52) 실측치: [MH+]=428.0
(부분입체이성체 1 및 2로부터의) 황에서의 절대 배치는 배정하지 않았다. 그러므로, 부분입체이성체 1이 메틸 4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트 또는 메틸 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트인지의 여부는 알 수 없으며; 부분입체이성체 2에도 마찬가지로 적용된다.
메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트(Rf: 0.81; Et2O/MeOH, 19/1 (v/v)); M.p. 178℃
MS: 이론치: C23H25NO6S (443.52) 실측치: [MH+]=444.0
C2. 4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산 또는 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(산 부분입체이성체 1) 중 하나
1,4-디옥산(150 ㎖; 질소 스트림에 의해 탈기 처리함) 중의 부분입체이성체 1(9.3 g; C1)의 용액에 수산화나트륨 수용액(20 ㎖, 2.0 M)을 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. pH가 6이 될 때까지 염화수소의 용액(20 ㎖, 2.0 M)을 적가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(250 ㎖) 및 MeOH(20 ㎖)로 처리한다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DIP(100 ㎖)로 처리하고, 생성된 현탁액을 24 시간 동안 RT에서 질소 대기하에서 교반한다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DIP로 세정하고, 진공하에서 건조시키고, 65℃에서 표제 화합물을 혼합물로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23NO5S (413.49) 실측치: [MH+]=414.0
C3. 4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산 또는 4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(BYK463324)(산 부분입체이성체 2) 중 하나
표제 화합물은 실시예 C2에 기재된 바와 유사하게 부분입체이성체 2(5.0 g; C1으로부터), 10 ㎖의 수산화나트륨 2M 용액, 10 ㎖의 염화수소 2 M 용액 및 200 ㎖의 1,4-디옥산을 사용하여 생성한다.
MS: 이론치: C22H23NO5S (413.49) 실측치: [MH+]=414.0
C4. 메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트
DCM(350 ㎖) 중의 m-CPBA(40.1 g)의 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 DCM으로 다시 최종 부피 500 ㎖로 채운다. 420 ㎖의 상기 용액을 DCM(200 ㎖) 중의 메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트(23.3 g; 화합물 C12)의 용액에 0℃에서 모든 출발 물질이 사라질 때까지 서서히 첨가한다(7 시간). 반응 용액을 30% Na2SO3 수용액(250 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(200 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 종결시키고, 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(200 ㎖)으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 고체 잔류물을 얻는다. 잔류물을 300 ㎖의 DIP로 처리하고, 현탁액을 0℃(얼음 배쓰)로 냉각시킨다. 여과 후, 진공하에서 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H27NO7S (461.53) 실측치: [MH+]=462.11
C5. 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트
무수 ACN(200 ㎖) 중의 메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트(22.8 g; 화합물 C4) 및 K2CO3(6.82 g)의 교반된 혼합물에 POCl3(13.6 ㎖)를 0℃(얼음 배쓰)에서 첨가한다. 현탁액을 1 시간 이내에 RT가 되게 하고, 그후, 85℃에서 6 시간 동안 환류한다. 그후, 혼합물을 12 시간 동안 RT에서 질소 대기하에서 교반한다. 혼합물을 물(500 ㎖)로 종결시키고, 0.4 M NaOH를 첨가하여 pH 7로 조절한다. ACN을 증류시키고, 잔존하는 현탁액에 DCM(500 ㎖)을 첨가한다. 수산화나트륨 수용액(0.4 M) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 pH 값을 8.1로 조절하며, 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(300 ㎖)으로 추출한다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 무수 상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출계: n-헥산/EtOAc/트리에틸아민 11/8/1 (v/v/v)]로 정제하여 미정제 고체를 얻는다. 잔류물을 DIP(400 ㎖)로 처리하고, 환류 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 현탁액을 0℃로 얼음 배쓰를 사용하여 냉각하고, 여과한다. 필터 케이크를 DIP로 세정하고, 진공하에서 70℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H25NO6S (443.52) 실측치: [MH+]=444.27
C6. 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트(380 ㎎; 화합물 C5)의 용액을 수산화나트륨의 2 M 수용액(1 ㎖)으로 처리하고, 반응 용액을 약 20 시간 동안 45℃ 내지 50℃에서 교반한다. 용액을 RT이 되게 하고, 그후, 염화수소 2 M 수용액(1 ㎖)을 첨가한다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공하에서 무수 상태로 증발시킨다. 그후, 잔류물을 DCM(30 ㎖)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 여과한다. 용매를 진공하에서 제거하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C22H23NO6S (429.49) 실측치: [MH+]=430.25
C7. 메틸 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트
톨루엔(60 ㎖) 중의 메틸 3-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트(2.58 g; 화합물 C11) 및 2-클로로피리딘(0.68 ㎖)의 용액에 톨루엔(6 ㎖) 중의 POCl3의 용액(1.65 ㎖)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 RT이 되게 한 후, 물(15 ㎖)을 서서히 첨가하여 종결시킨다. 추가의 물(30 ㎖)을 첨가하고, 수산화나트륨의 5 M 수용액을 첨가하여 pH를 약 9로 조절한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔(30 ㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거한다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: 시클로헥산/EtOAc, 3/1 내지 1/1 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H25NO4S (411.52) 실측치: [MH+]=411.9
C8. 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산
1,4-디옥산(8 ㎖) 중의 메틸 3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트(0.5 g; 화합물 C7)의 용액에 수산화나트륨 2 M 수용액(1.3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반한다. 염화수소 수용액(1.3 ㎖, 2.0 M)을 교반하에 첨가한다. 반응 혼합물을 진공하에서 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
MS: 이론치: C22H23NO4S (397.49) 실측치: [MH+]=398.23
C9. 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트
ACN(400 ㎖) 중의 메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트(20.5 g; 화합물 C12) 및 탄산칼륨(6.6 g)의 현탁액에 CAN(50 ㎖) 중의 POCl3 용액(13.2 ㎖)을 0℃에서 서서히 첨가한다. 그후, 혼합물을 환류하에 17 시간 동안 가열한다. 반응은 물(300 ㎖)을 RT에서 첨가하여 종결시키고, 40% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 값을 pH 7.6으로 조절한다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 디에틸 에테르를 현탁액에 첨가한다. 40% 수산화나트륨 수용액 및 탄산수소나트륨의 포화 용액을 추가로 첨가하여 pH를 pH 8.6으로 조절한다. 추출 후, 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 및 용매의 증발후 고체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용출 구배: n-헥산/이소프로필 아세테이트, 19/1 내지 12/8 (v/v))로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H25NO4S (411.52) 실측치: [MH+]=412.2
C10. 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산
디옥산(40 ㎖) 중의 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트(5.0 g; 화합물 C9)의 용액에 2.0 M 수산화나트륨 수용액(18.3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 그후, 염화수소 수용액(1.83 ㎖, 2.0 M)을 첨가하고, 모든 휘발물을 진공하에서 제거하여 염화나트륨의 일부와 함께 표제 화합물을 얻는다.
MS: 이론치: C22H23NO4S (397.49) 실측치: [MH+]=398.2
C11. 메틸 3-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트
DCM(50 ㎖) 중의 (3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염(1.82 g; 화합물 C13), 3-(메톡시카르보닐)벤조산(1.08 g) 및 HBTU(2.50 g)의 현탁액에 DIPEA(4.2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, 용출 구배: DCM/MeOH, 100/0으로부터 95/5 (v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H27NO5S (429.35) 실측치: [MH+]=430.0
C12. 메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트
DCM(300 ㎖) 중의 4-(메톡시카르보닐)벤조산(11.35 g)의 현탁액에 5 방울의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 RT에서 질소 대기하에서 교반한다. 이 현탁액에 DCM(60 ㎖)에 용해된 염화옥살릴(5.67 ㎖)을 0℃(얼음 배쓰)에서 서서히 첨가한다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한다. DCM(3×200 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 동시 증발시킨다(3회). 마지막으로, 모든 휘발물을 진공하에서 제거하여 오일을 얻고, 이를 DCM(200 ㎖)에 용해시키고, DCM(200 ㎖) 중의 (3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염(18.23 g; 화합물 C13) 및 DIPEA(41.1 ㎖)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에서 적가한다. 12 시간 동안 RT에서 교반후, 반응은 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 종결시킨다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 무수 상태로 증발시킨다. 생성된 잔류물을 DIP(300 ㎖)에 현탁시키고, 환류하에 3.5 시간 동안 가열한다. 현탁액을 2 시간 동안 RT에서 교반한 후, 0℃(얼음 배쓰)로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 소량의 DIP로 세정하고, 진공하에서 12 시간 동안 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
MS: 이론치: C23H27NO5S (429.35) 실측치: [MH+]=430.0
C13. (3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염
(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N-[(1R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염(1.0 g; 화합물 C14) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 교반하여 심적색 용액을 얻는다. RT로 냉각시키고, 용액을 증발시키고, 짙은 점성 잔류물을 디에틸에테르(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물에 용해시키고, 40% 수산화나트륨 수용액의 약간의 방울을 첨가하여 용액의 pH를 10 이하로 증가시킨다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 유기상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세정한 후, 20% 구연산 수용액으로 2회 추출한다. 수집한 산 수용액의 pH 약 2.4를 40% NaOH 용액을 첨가하여 10 이하로 증가시키고, 염기성 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 물로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일상 잔류물을 얻는다. 이를 2-프로판올(10 ㎖)에 용해시키고, 교반된 용액에 2-프로판올중의 염화수소 5-6 M 용액(1 ㎖)을 RT에서 적가하여 자발적인 결정화를 유도한다. 슬러리를 부피의 약 절반으로 농축시키고, 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 결정을 여과하고, 2-프로판올(2 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. M. p. 233℃ (분해).
MS: 이론치: C14H21NO2S (267.85) 실측치: [MH+] 268.0
[α]D 20=-40.8° (MeOH, c=1)
C14. (3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N-[(1R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-테트라히드로-4H-티오피란-4-온(0.67 g; 화합물 C15) 및 (R)-1-(4-메톡시-페닐)-에탄아민을 RT에서 12.5 ㎖의 DCM에 용해시킨다. 온도를 약 20℃에서 유지하면서 아세트산(0.3 g)을 용액에 적가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨(0.84 g)을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반한다. 약 11 ㎖의 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸에테르(8 ㎖) 및 20% 구연산 수용액으로 추출한다(3회, 각각 2.5 ㎖). 수집한 산 수용액을 디에틸에테르(2 ㎖ 각각)로 2회 세정하고, 40% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 약 2.4로부터 6.0 이하로 증가시킨다. 그후, 용액을 디에틸에테르로 추출하고(3회, 각각 4 ㎖), 수집한 유기상을 물로 2회 세정하고(2 ㎖ 각각), 여과하고, 진공하에서 무수 상태로 농축시켜 고체 잔류물을 얻는다. 이를 2-프로판올(12 ㎖)에 약 60℃에서 용해시키고, 염화수소의 진한 수용액(0.32 ㎖)을 첨가한다. 온도를 약 60℃에서 유지하면서, 용액을 약 1 시간 동안 교반하며, 이때 느린 결정화가 발생한다. 그후, 현탁액을 환류 온도로 약 1 시간 동안 가열한 후, 서서히 RT로 냉각시키고, 추가의 15 시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 고체를 여과하고, 잔류물을 2-프로판올(1 ㎖)로 세정하여 결정질 물질을 얻는다.
이를 2-프로판올(11 ㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 환류 온도로 가열하고, 물(1.6 ㎖)을 첨가하여 투명한 용액을 얻는다. 이를 연속 교반하에서 약 70℃로 서서히 냉각시켜 자발적인 결정화를 유도한다. 70℃에서 약 1 시간 동안 추가로 교반시킨 후, 현탁액을 RT로 서서히 냉각시키고, 추가의 15 시간 동안 교반한다. 결정을 여과하고, 2-프로판올(1 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 약 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. M.p. 214-214.5℃ (분해).
MS: 이론치: C23H31NO3S (유리 염기)(401.57) 실측치: [MH+] 401.7
[α]D 20=+82.5° (MeOH, c=1)
C15. 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-테트라히드로-2H-티오피란-4-온
약 2℃로 냉각시킨 8.5 ㎖의 4-메틸-펜탄-2-온 중의 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온(0.88 g)의 현탁액에 트리플루오로-메탄술폰산 메틸에스테르(0.6 g)을 약 9 분 이내에 적가한다. RT에서 20 분 교반한 후, 8.5 ㎖의 물 중의 황화수소나트륨 일수화물(0.82 g) 및 황화나트륨 구수화물(0.98 g)의 합한 용액을 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 환류 온도로 4 시간 동안 가열한다. RT로 냉각시키고, 교반을 중지하고, 생성되는 유기층을 분리한다. 물 상을 2 ㎖ 각각의 EtOAc로 3회 세정한다. 수집한 유기상을 3 ㎖ 각각의 물로 2회 세정하고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 고체 잔류물을 얻는다. 이를 2-프로판올(4 ㎖)에 현탁시키고, 현탁액을 환류 온도로 가열하여 투명한 용액을 얻는다. 연속적으로 교반한 용액을 RT로 서서히 냉각시켜 자발적인 결정화를 유도한다. 15 시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 약 2℃에서 2 시간 동안 추가로 교반한 후, 결정을 여과하고, 2-프로판올(1 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 약 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻는다. M. p. 108.5 -109.5℃
MS: 이론치: C14H18O3S (266.36) 실측치: [MH+] 266.2
C16. 4-[(4aR,10bR)-8,9-디메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산
4-[(4aR,10bR)-8,9-디메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산은 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조산(화합물 C10)에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다.
MS: 이론치: C21H21NO4S (383.47) 실측치: [MH+]=384.2
C17. 메틸 4-[(4aR,10bR)-8,9-디메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트
메틸 4-[(4aR,10bR)-8,9-디메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트는 메틸 4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조에이트(화합물 C9)에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다.
MS: 이론치: C22H23NO4S (397.49) 실측치: [MH+]=398.2
C18. 메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3,4-디메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트
메틸 4-{[(3R,4R)-3-(3,4-디메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트는 메틸 3-{[(3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-일]카르바모일}벤조에이트(화합물 C11)에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다.
MS: 이론치: C22H25NO5S (415.51) 실측치: [MH+]=416.1
C19. (3R,4R)-3-(3,4-디메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염
(3R,4R)-3-(3,4-디메톡시페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염은 (3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염((화합물 C13)에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다. M.p. 269.5℃
MS: 이론치: C13H19NO2S (253.36) 실측치: [MH+]=254.1
[α]D 20=-43.1 (c=1, MeOH)
C20. (3R,4R)-3-(3,4-디메톡시페닐)-N-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염
(3R,4R)-3-(3,4-디메톡시페닐)-N-[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염은 (3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N-[(1R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-테트라히드로-2H-티오피란-4-아민 염산염((화합물 C14)에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다. M.p. 204.5 - 205.0℃
MS 이론치: C22H29NO3S (387.54) 실측치: [MH+]=388.0
[α]D 20=77.1 (c=1, MeOH)
C21. 3-(3,4-디메톡시페닐)테트라히드로-4H-티오피란-4-온
3-(3,4-디메톡시페닐)테트라히드로-4H-티오피란-4-온은 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-테트라히드로-4H-티오피란-4-온(화합물 C15)에 대하여 기재된 절차와 유사하게 또는 US20080103168에 기재된 방법과 유사하게 생성할 수 있다.
MS: 이론치: C13H16O3S (252.33) 실측치: [M+]=252.1
C22. 3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-온
3-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-온은 국제 특허 출원 WO9855481에서 또는 DE4217401에 기재된 바와 같이 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1-메틸피페리딘-4-온의 합성에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다.
D1. 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3-옥사졸
2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3-옥사졸은 EP1813603에서 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다 (EP1813603; 실시예 13).
D2. 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸은 시판중인 화합물이다.
D3. 5-(클로로메틸)-3-에틸이속사졸
5-(클로로메틸)-3-에틸이속사졸은 시판중인 화합물이다.
D4. 2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(클로로메틸)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸은 시판중인 화합물이다.
D5. 2-(클로로메틸)-4-에틸-1,3-옥사졸
2-(클로로메틸)-4-에틸-1,3-옥사졸은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 45 (2002), 3905-3927]에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
D6. 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸
3-클로로메틸-5-메틸이속사졸은 시판중인 화합물이다.
D7. 5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸
5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-옥사디아졸은 시판중인 화합물이다.
D8. 2-(클로로메틸)-5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸
2-(클로로메틸)-5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸은 DE2047465(H. Mildenberger et al.)에 기재된 바와 같이 2-(클로로메틸)-5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸과 유사하게 생성될 수 있다.
D9. 5-(클로로메틸)-2-에틸-1,3-옥사졸
5-클로로메틸-2-에틸-1,3-옥사졸은 5-브로모메틸-2-에틸-1,3-옥사졸로부터 탄산나트륨 용액을 사용한 처리에 의한 해당 알콜로의 가수분해 및 염화티오닐을 사용한 처리에 의한 알콜의 염소화로부터 합성될 수 있다. 5-브로모메틸-2-에틸-1,3-옥사졸은 문헌[Journal of the American Chemical Society 1982, 4461-4465]에 기재된 절차와 유사하게 생성될 수 있다.
D10. 4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸
4-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸은 시판중인 화합물이다.
D11. 5-(클로로메틸)-3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸
5-(클로로메틸)-3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸은 시판중인 화합물이다.
D12. 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-티아졸
2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-티아졸은 시판중인 화합물이다.
D13. 2-(클로로메틸)-4-메틸-1,3-티아졸
2-(클로로메틸)-4-메틸-1,3-티아졸은 시판중인 화합물이다.
D14. 5-(클로로메틸)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸
5-(클로로메틸)-3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸은 시판중인 화합물이다.
D15. 4-(클로로메틸)-2-에틸-1,3-옥사졸
4-(클로로메틸)-2-에틸-1,3-옥사졸은 EP0177353(비교예 1)에서의 4-(클로로메틸)-2-프로필-1,3-옥사졸의 합성에 대하여 기재된 절차와 유사하게 생성할 수 있다.
D16. 4-(클로로메틸)-1-에틸-1H-피라졸
4-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸은 표준 조건하에서 염화티오닐을 사용한 처리에 의해 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올로부터 생성될 수 있다. (1-에틸-1H-피라졸-5-일)메탄올은 시판중인 화합물이다.
D17. 3-(클로로메틸)-1-에틸-1H-피라졸
3-클로로메틸-1-에틸-1H-피라졸은 표준 조건하에서 염화티오닐을 사용한 처리에 의해 (1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올로부터 생성될 수 있다. (1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올은 시판중인 화합물이다.
D18. 5-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸
5-(클로로메틸)-2-메틸-1,3-티아졸은 수소화리튬알루미늄을 사용한 처리에 이어서 표준 조건하에서 염화티오닐을 사용한 생성된 알콜의 처리에 의해 시판중인 에틸 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트로부터 생성될 수 있다.
D19. 4-(클로로메틸)-2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸
4-(클로로메틸)-2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸은 문헌[Bioorganic Medicinal Chemistry, 13 (2005), 363-386]에 기재된 절차와 유사하게 메틸 2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로부터 2단계로 생성될 수 있다. 메틸 2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성은 WO 98/50385 A1(실시예 97, 단계 a)에 기재되어 있다.
D20. 5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-티아디아졸
5-(클로로메틸)-3-에틸-1,2,4-티아디아졸은 DCM 중에서 염화티오닐을 사용한 전환에 의해 (3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메탄올로부터 합성될 수 있다. (3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메탄올은 EP1227084 A1(실시예 13, 단계 A 및 B)에 기재된 바와 같이 (3-이소프로필-1,2,4-티아디아졸-5-일)메탄올과 유사하게 생성될 수 있다.
D21. 4-(클로로메틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸
4-(클로로메틸)-1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸은 DCM 중의 염화티오닐을 사용한 전환에 의해 (1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올로부터 합성될 수 있다. (1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올은 WO 98/50385 A1(실시예 98, 단계 a)에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
D22. [3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄올
단계 1: (1Z)-N'-히드록시-2-프로폭시에탄이미드아미드
프로폭시아세토니트릴(3.03 g) 및 히드록실아민(2.01 g, 물 중의 50 중량%)의 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반한다. RT에서 DCM을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 얻는다.
단계 2: 메틸 3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트
Ar 대기하에서 무수 THF 중의 (1Z)-N'-히드록시-2-프로폭시에탄이미드아미드(3.1 g)의 용액에 CaH2(1.09 g) 및 분자체(4Å)를 첨가한다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 메틸 클로로(옥소)아세테이트(3.16 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 조건하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여과액을 무수 상태로 진공하에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 3/2 (v/v))로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻는다.
단계 3: [3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄올
MeOH 중의 메틸 3-(프로폭시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트(2.05 g)의 용액에 붕수소화나트륨(386 ㎎)을 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 상기 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 종결시키고, 20 분 동안 교반하고, EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다.
D23. [3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄올
단계 1: (1Z)-N'-히드록시-4-메톡시부탄이미드아미드
실시예 D28에 기재된 절차와 유사하게, 4-메톡시부탄니트릴(3.1 g) 및 히드록실아민(2.07 g, 물중의 50 중량%)은 표제 화합물을 고체로서 생성한다.
단계 2: 메틸 3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트
실시예 D27에 기재된 절차와 유사하게, (1Z)-N'-히드록시-4-메톡시부탄이미드아미드(1.29 g), CaH2(452 ㎎) 및 메틸 클로로(옥소)아세테이트(1.32 g)는 표제 화합물을 오일로서 생성한다.
단계 3: [3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄올
실시예 D26에 기재된 절차와 유사하게, MeOH 중의 메틸 3-(3-메톡시프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트(990 ㎎) 및 붕수소화나트륨(386 ㎎)은 표제 화합물을 오일로서 생성한다.
D24. (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올
(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 시판중인 화합물이다.
D25. 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸
2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸은 시판중인 화합물이다.
D26. (4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메탄올
(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)메탄올은 시판중인 화합물이다.
D27. 2-(클로로메틸)-5-에틸티오펜
2-(클로로메틸)-5-에틸티오펜은 시판중인 5-에틸티오펜-2-카르브알데히드로부터 수소화리튬알루미늄을 사용한 처리에 의해 그리고 생성된 알콜을 표준 조건하에서 염화티오닐로 처리하여 생성할 수 있다.
D28. 2-(클로로메틸)-3-메틸티오펜
2-(클로로메틸)-3-메틸티오펜은 시판중인 3-메틸티오펜-2-카르복실산으로부터 수소화리튬알루미늄을 사용한 처리에 의해 그리고 생성된 알콜을 표준 조건하에서 염화티오닐로 처리하여 생성할 수 있다.
D29. 2-tert-부틸-5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
2-tert-부틸-5-(클로로메틸)-1,3,4-옥사디아졸은 시판중인 화합물이다.
D30. 5-에틸-2-{[(트리프로판-2-일실릴)옥시]메틸}-2H-테트라졸
무수 DMF 중의 시판중인 5-에틸-1H-테트라졸(2.11 g) 및 탄산칼륨(2.98 g)의 용액에 염화트리(이소프로필실록시)-메틸(5.0 ㎖)를 첨가하고, 용액을 20 분 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름 및 물로 처리한다. 추출 후, 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제 메틸-tert-부틸에테르/시클로헥산, 1/6 (v/v))로 정제하여 표제 생성물을 오일로서 얻는다.
D31. 2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 염산염
2-(클로로메틸)-1-메틸-1H-이미다졸 염산염은 시판중인 화합물이다.
D32. 5-(클로로메틸)-2-에틸-2H-테트라졸
5-(클로로메틸)-2-에틸-2H-테트라졸은 문헌[Chemische Berichte 1975, 887-896]에 기재된 바와 같이 생성할 수 있다.
상업적 용도
의학적 용도
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 입체이성체는 이하에서 본 발명의 화합물로 지칭한다. 특히, 본 발명의 화합물은 약학적 허용 가능하다.
본 발명의 화합물은 4형/5형 포스포디에스테라제(PDE4/5) 억제제로서 중요한 약학적 성질을 가지며, 이는 상업적으로 구입 가능하다.
PDE4 억제제는 각종 질환 및 장애의 치료 또는 예방에서 유용한 것으로 판단된다. 이는 한편으로는 기관지 치료제로서(그의 확장 작용뿐 아니라, 이의 호흡률- 또는 호흡 자극-증가 작용으로 인한 기도 폐쇄의 치료를 위한) 및 이의 혈관 확장 작용으로 인한 발기 기능장애의 제거를 위하여 적절한 것으로 판단되지만, 다른 한편으로는 장애, 특히 매개체, 예컨대 히스타민, PAF(혈소판 활성 인자), 아라키돈산 유도체, 예컨대 류코트리엔 및 프로스타글란딘, 시토킨, 인터류킨, 케모킨, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 자유 라디칼 및 프로테아제에 의해 매개되는 예를 들면, 기도, 피부, 장, 눈, CNS 및 관절의 염증 성질을 갖는 장애의 치료에 적절한 것으로 판단된다.
특히, PDE4 억제제는 예를 들면 하기와 같은 각종 질환 및 장애의 치료 또는 예방에서 유용할 것으로 판단된다:
급성 또는 만성 기도 질환, 비제한적인 예로는 만성 기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, 폐기종, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 및 간질성 폐 질환, 예컨대 폐 섬유증;
폐동맥 고혈압;
상기도 부위(인두, 코) 및 이웃한 부위(부비동, 눈)에서의 알러지성 및/또는 만성, 면역학적 가반응에 기초한 질환, 비제한적인 예로는 알러지성 비염/동염, 만성 비염/동염, 알러지성 결막염 및 또한 비용종;
눈 감염성 질환, 비제한적인 예로는 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병 및 만성 및 알러지성 결막염;
특히 증식성, 염증성 및 알러지성 타입의 피부과 질환, 비제한적인 예로는 건선(보통), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피 피부염(습진), 지루 습진, 단순 태선, 일광 화상, 항문-성기 부위에서의 가려움증, 원형 탈모증, 비후 흉터, 원판상 홍반성 루푸스, 난포 및 만연 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름 및 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 장애;
TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출에 기초한 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염과 같은 관절염 유형의 질환 및 기타 관절염 병태;
섬유증 질환, 비제한적인 예로는 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증 신장 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 종격 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 비후성 반흔 또는 독성 간 손상;
바이러스성, 알콜성 또는 약물 유발 급성 및 전격 간염, 지방간(알콜성 및 비알콜 지방간);
면역계 질환, 비제한적인 예로는 AIDS, 다발성 경화증, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부반응;
악액질, 암성 악액질, AIDS 악액질;
쇼크의 유형, 비제한적인 예로는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인성 호흡 곤란 증후군);
위장관 부위에서의 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염;
PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전;
PDE 억제제의 조직 이완 작용으로 인하여 치료될 수 있는 질환, 예컨대 발기 기능장애, 신장 결석 또는 (조기분만을 치료하기 위한) 종양용해 작용과 관련된 신장 및 요관의 급통증; 신장염, 예컨대 사구체신염, 당뇨 신장병 및 요로 감염;
요붕증, 당뇨병(I형 및 특히 II형); 암(특히 림프구 및 골수성 백혈병); 골다공증;
뇌 대사 억제와 관련된 병태, 비제한적인 예로는 뇌 노쇠, 노년 치매(알츠하이머 질환), 파킨슨 질환과 관련된 기억력 손상 또는 다발경색 치매;
및 또한 중추신경계의 질환, 비제한적인 예로는 우울증, 불안 상태, 척수 손상, 정신분열병 또는 동맥경화성 치매.
PDE5 억제제는 각종 생리학적 및 병리학적 기전에 관여하는 각종 세포, 비제한적인 예로는 평활근 세포, 섬유모세포, 근섬유모세포 및 혈소판의 생리학적 및 병리학적 작용에 영향을 미칠 수 있는 것으로 판단된다. 특히, PDE5 억제제는 혈관구조의 이완에 영향을 미쳐서 폐내에서의 혈액 관류 및 환기 사이의 공간적 균형["재-조화(re-matching)" 효과]을 향상시키며, 그리하여 이른바 낮은 V/Q-면적[관류(Q)는 높지만, 환기(V)는 없거나 또는 감소된 폐내에서의 면적] 및 높은 V/Q-면적[관류는 낮지만 환기는 높은 폐내에서의 면적]의 양을 감소시키게 되며, 신경발생을 유도하며, 혈소판 작용, 예컨대 응집, 유착 및 매개체 방출을 억제하며, 그리하여 항염증성 효과를 가질 수 있을 것으로 판단된다.
특히, PDE5 억제제는 예를 들면 하기와 같은 각종 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 판단된다:
남성 및 여성 성 기능장애, 비제한적인 예로는 남성 발기 기능장애, 조루, 페로니병;
급성 또는 만성 기도 질환, 비제한적인 예로는 COPD(만성 폐쇄성 폐 질환), 기관지염, 폐기종, 폐혈관 재형성, 간질성 폐 질환, 예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF), 천식, 낭성 섬유증, 기관지확장증, 폐쇄 세기관지염, 결합 조직 질환, 사코이드증, 척주측후만증, 진폐증, 근위축성 측삭 경화증, 흉곽형성술, 외인성 알러지성 폐포염;
폐동맥 고혈압;
염증성 질환, 비제한적인 예로는 혈관계 염증, 급성 호흡 곤란 증후군, 신장염, 혈관간세포 사구체신염, 만성 염증성 장 질환, 파종성 혈관내 염증, 알러지성 혈관염, 피부병(비제한적인 예로는 건선, 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순 태선, 일광 화상, 항문-성기 부위에서의 가려움증, 원형 탈모증, 비후 흉터, 원판상 홍반성 루푸스, 난포 및 만연 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름), 관절염 유형의 장애(비제한적인 예로는 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염), 면역계의 장애[비제한적인 예로는 AIDS(후천성 면역결핍 증후군), 다발성 경화증], 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부반응 , 쇼크 [비제한적인 예로는 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인성 호흡 곤란 증후군)], 위장관 염증(비제한적인 예로는 크론병 및 궤양성 대장염); 알러지성 및/또는 만성, 면역학적 가반응에 기초한 장애(비제한적인 예로는 알러지성 비염, 알러지성 동염, 만성 비염, 만성 동염, 알러지성 결막염, 비용종);
통증, 비제한적인 예로는 염증성 통증;
우심부전, 우심장 비대증(폐심장), 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증;
허혈성 질환, 비제한적인 예로는 당뇨병(I형 및 특히 II형), 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 협심증(비제한적인 예로는 혈관경축 협심증), 심근 경색증, 말초 동맥 질환, 뇌혈관 폐쇄, 수면 무호흡, 황반 허혈, 동맥 및 정맥 폐색, 울혈성 심부전;
눈 염증성 질환, 비제한적인 예로는 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병 및 만성 및 알러지성 결막염;
당뇨병성 위마비 및 위마비 증상을 갖는 질환;
혈소판 기능을 억제하는 것이 요구되는 질환 또는 병태, 비제한적인 예로는 스텐트 이식후(비제한적인 예로는 관상 스텐팅), 우회로조성술후, 폐동맥 고혈압, 혈전 질환, 후-혈관성형술 협착증, 관상 동맥 질환, 경색증(비제한적인 예로는 심근 경색증), 불안정한 협심증, 뇌졸중 및 동맥 및 정맥 폐색 질환(비제한적인 예로는 간헐성 파행증);
뇌 혈관 반응성 및/또는 신경혈관 연결의 손상 또는 기능장애를 갖는 질환 또는 병태, 비제한적인 예로는 동맥경화성 치매, 다발 경색성 치매, 뇌 노쇠;
신경원성 손상 또는 퇴행에 기초한 질환, 비제한적인 예로는 뇌졸중, 척수 손상, 뇌 손상, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 프리온 질환 및 신경병증;
말초 동맥 질환, 만성 신부전, 만성 심부전, 패혈증, 노년 치매(알츠하이머 질환), 크로이츠펠트-야콥 질환, 패혈성 뇌병증, 동맥경화성 뇌병증, 당뇨병 관련 뇌병증, 독성 뇌병증, 혈관 및 신경원성 치매, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 다발성 경화증 및 전자간증;
문맥 고혈압, 간경화증, 독성 간 손상 (비제한적인 예로는 알콜-유발된 간 손상), 간염, 간 문맥의 혈전증, 바드-키아리 증후군, 간 정맥의 기형, 간 정맥의 압박(비제한적인 예로는 종양으로 인한), 동정맥루, 비대 비장과 관련된 질환, 주혈흡충증(주혈흡충증), 사코이드증 및 기타 육아종 질환, 원발성 담즙성 간경변증, 골수증식 장애(비제한적인 예로는 만성 골수성 백혈병, 골수섬유증), 림프계 전신성 질환, 콜라겐증(비제한적인 예로는 전신 홍반 루푸스, 피부경화증), 오슬러병(선천성 동정맥 기형, 특히 간에서), 결절 재생 과형성, 삼첨판 폐쇄부전, 교착성 심막염, 정맥 폐쇄 질환(VOD), 비-알콜성 지방성 간염(NASH);
섬유증 질환, 비제한적인 예로는 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증 신장 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 심내막심근 섬유증, 종격 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 비후성 반흔 또는 독성 간 손상;
양성 전립선 비대증;
태아 성장 지연을 갖는 임신에서의 불충분한 자궁태반 혈류;
불충분한 두뇌 기술, 비제한적인 예로는 언어 성취, 주의력, 집중, 연역적 사고, 중추 청각 정보처리, 인지, 학습, 각성, 이해력 및 반응(reagibility);
과민성 방광; LUTS=하부 요로 증상; 레이노 증후군/현상.
이와 관련하여, 용어 "폐동맥 고혈압"은 특히
- 예를 들면 콜라겐 혈관 질환, 선천성 전신-대-폐 션트, 문맥 고혈압, 사람 면역결핍 바이러스 감염, 약물 또는 독소(비제한적인 예로는 아노렉시겐), 신생아의 지속성 폐동맥 고혈압(이에 한정되지 않음)과 관련된 원발성 폐동맥 고혈압(예, 산발성 또는 가족성) 및 폐 동맥 고혈압을 비롯한 폐 동맥 고혈압;
- 예를 들면 좌 심방 또는 심실 심장 질환, 좌 판막 심장 질환, 중앙 폐 정맥의 외인성 압박(예, 섬유성 종격염, 종양과 관련된 선병증), 폐 정맥-폐쇄 질환(이에 한정되지 않음)으로 인한 폐 정맥 고혈압;
- 예를 들면 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환, 수면 호흡 장애, 폐포 저환기 장애, 높은 고도로의 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세관 이형성(이에 한정되지 않음)를 비롯한 호흡계의 장애 또는 저산소혈증과 관련된 폐동맥 고혈압;
- 근위 폐 동맥의 혈전색전성 폐쇄 및 원위 폐 동맥의 폐쇄, 예컨대 폐 색전증(혈전, 종양, 충란, 기생충 또는 이물질로 인한), 제자리(in situ) 혈전증 및 겸상 세포 질환, 특히 만성 혈전색전성 폐동맥 고혈압(CTEPH)을 비롯한 만성 혈전 또는 색전성 질환에 의해 야기되는 폐동맥 고혈압;
- 염증성 장애 (비제한적인 예로는 주혈흡충증, 사코이드증) 및 폐 모세혈관 혈관종증을 비롯한 폐 혈관구조에 직접 영향을 미치는 장애에 의해 야기되는 폐동맥 고혈압.
4형 포스포디에스테라제(PDE4) 및 5형 포스포디에스테라제(PDE5)의 억제제인 본 발명의 화합물은 상기 2종의 효소 중 하나만을 억제하는 화합물에 비하여 뚜렷한 질환 일치성의 치료에서 더욱 효과적인 잠재성을 갖는다는 것이 주목할만 한데, 이는 PDE4 및 PDE5의 억제가 예를 들면 폐 섬유증으로서의 하나의 질환내에서 발생하는 다양하고도 상이한 병태생리학을 역설하기 때문이다.
폐 섬유증과 관련하여, 4형 포스포디에스테라제의 억제제는 섬유증 진행의 특징인 폐 섬유모세포의 근섬유모세포로의 TGF-β 유도된 전이(Dunkern et al., Eur. J. Pharmacol., 572(1): 12-22, 2007)를 억제하는 것으로 기재되어 있다. 이들은 폐 섬유모세포로부터 기질 금속단백분해효소 생성을 억제하며(Martin-Chouly CA et al., Life Sci. 75(7): 823-40, 2004), 폐 섬유증의 중요한 병리학적 양상인 이들 세포의 화학주성을 방지하는 것(Kohyama T et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26(6): 694-701, 2002)으로 추가로 기재되어 있다. 또한, 선택적 4형 포스포디에스테라제 억제제 로플루밀라스트는 또한 섬유증 발생을 억제하기 위한 마우스에서의 블레오마이신-유발된 폐 섬유증 모델을 나타낸다(Cortijo J et al., Br. J. Pharmacol., 156(3): 534-44, 2009).
다른 한편으로, 폐 섬유증과 관련하여 선택적 PDE5 억제제 실데나필에 의한 PDE5 억제는 ROS 생성의 억제 및 RhoA/Rho 키나제 활성화를 통한 블레오마이신-유발된 폐 섬유증 및 폐동맥 고혈압을 약화시키는 것으로 밝혀졌으며(Hemnes AR, Zaiman A, Champion HC, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008 Jan;294(1):L24-33. Epub 2007 Oct 26), 임상적 사람 개방-표지 시험에서 실데나필이 폐 혈류역학(혈관 내성 및 환기/관류 조화)을 개선시키며, 폐 섬유증을 지닌 환자에서의 운동 내성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(Ghofrani et al., Lancet 360, 895-900, 2002; Collard et al., Chest 131, 897-899, 2007).
따라서, 본 발명은 추가로 질환, 특히 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환, 특히 상기 예시된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 하기의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다:
급성 또는 만성 기도 질환, 예컨대 간질성 폐 질환, 예컨대 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 기관지 천식, 만성 기관지염, 알레르기성 기관지염, 알러지성 비염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 폐동맥 고혈압과 관련된 COPD;
폐동맥 고혈압, 특히 혈전색전성 폐동맥 고혈압;
피부과 질환, 예컨대 건선 및 아토피 피부염(습진);
안 질환, 예컨대 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병 및 만성 및 알러지성 결막염;
류마티스 관절염; 및
위장관 부위에서의 염증, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염.
본 발명은 또한 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제를 억제하는 약학 조성물, 특히 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물, 바람직하게는 상기 예시된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 급성 또는 만성 기도 질환, 비제한적인 예로는 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 기관지 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 폐동맥 고혈압과 관련된 COPD의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폐동맥 고혈압 또는 혈전색전성 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알러지성 비염 또는 알러지성 천식의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 피부과 질환, 비제한적인 예로는 건선 또는 아토피 피부염(습진)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 안 질환, 비제한적인 예로는 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병, 또는 만성 또는 알러지성 결막염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 위장관 부위에서의 염증, 비제한적인 예로는 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 용도에서 본 발명의 화합물은 본 발명에 의한 실시예의 화합물이다.
본 발명은 추가로 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전술한 질환 중 하나의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 급성 또는 만성 기도 질환, 예를 들면 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 기관지 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 폐동맥 고혈압과 관련된 COPD(이에 한정되지 않음)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 폐동맥 고혈압 또는 혈전색전성 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 알러지성 비염 또는 알러지성 천식의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 피부과 질환, 비제한적인 예로는 건선 또는 아토피 피부염(습진)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 눈의 질환, 비제한적인 예로는 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병 또는 만성 또는 알러지성 결막염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 마찬가지로 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 바람직하게는 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 중 1종 이상의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 위장관 부위에서의 질환, 비제한적인 예로는 크론병 또는 궤양성 대장염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
상기 방법에서, 환자는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다. 게다가, 상기 방법에서, 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 중 1종 또는 2종을 사용하며, 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물 중 1종을 사용한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 질환 중 하나의 상기 치료 또는 예방 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명에 의한 실시예의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물
본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 약학 조성물은 본 발명의 화합물 중 1종 또는 2종을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 약학 조성물은 본 발명의 화합물 중 1종을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 본 발명에 의한 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 특히 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방, 특히 상기 예시된 질환의 치료 또는 예방을 위한(이에 사용하기 위한) 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제를 억제하는 본 발명에 의한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기의 질환 중 1종 이상의 치료 또는 예방을 위한(이에 사용하기 위한) 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 의한 약학 조성물에 관한 것이다:
간질성 폐 질환, 예컨대 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 기관지 천식, 만성 기관지염, 알레르기성 기관지염, 알러지성 비염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 폐동맥 고혈압과 관련된 COPD;
폐동맥 고혈압, 특히 혈전색전성 폐동맥 고혈압;
피부과 질환, 예컨대 건선 및 아토피 피부염(습진);
눈 질환, 예컨대 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병 및 만성 및 알러지성 결막염
류마티스 관절염; 및
위장관 부위에서의 염증, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염.
본 발명의 화합물을 경구 투여할 수 있기는 하나, 경구 투여는 현재로서는 바람직한 투여 경로인 것으로 판단되지는 않는다. 이는 이와 같은 데이타에 의해 한정하고자 하는 의도는 아니지만, 예비 시험에 의하면 폴리에틸렌글리콜 400(1.3%) 및 하이프로멜로즈(4%)를 사용하여 수성 현탁액중에 제제화할 경우 체중 1 ㎏당 본 발명의 화합물 약 10 ㎛ol/㎏의 투약 레벨로 래트에게 본 발명의 화합물을 경구 투여후 낮은 전신 노출을 나타낼 것으로 보이기 때문이다.
그러므로, 본 발명의 화합물 각각 본 발명의 화합물을 포함하는 각각의 약학 조성물은 바람직하게는 예를 들면 외부 국소(즉, 피부를 통하여/경피 또는 눈을 경유하여), 비경구(예, 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 관절내 또는 근육내), 흡입 또는 코 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 또한 직장 경로에 의하여, 예를 들면 좌제 또는 발포제의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 약학 조성물은 외부 국소(즉, 피부를 통하여/경피 또는 눈을 경유하여), 비경구(예, 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 관절내 또는 근육내), 흡입 또는 코 투여에 적절할(이를 위하여 변형될) 수 있다. 약학 조성물은 바람직하게는 흡입 투여에 적절하다. 흡입 투여는 예를 들면 에어로졸 또는 건조 분말 조성물에 의한 국소 투여를 포함한다.
흡입성 및 비강내 약학 조성물
흡입을 위한 제제는 바람직하게는 락토스를 포함하게 되는 분말 조성물 및, 예를 들면 수용액 또는 현탁액으로서 또는 적절한 추진제, 예를 들면 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하여 가압된 팩으로부터 전달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있는 분무 조성물을 들 수 있다.
통상의 클로로플루오로카본에 비하여 최소의 오존-고갈 효과를 갖는 것으로 판단되는 추진제 유형은 히드로플루오로카본을 포함하며, 이러한 추진제 계를 사용한 다수의 의학적 에어로졸 제제는 예를 들면 EP 0372777, W091/04011, W091/11173, W091/11495, W091/14422, W093/11743 및 EP-0553298에 개시되어 있다. 이들 출원은 모두 의약의 투여를 위한 가압 에어로졸의 제조와 관련되어 있으며, 이와 같은 새로운 유형의 추진제의 사용과 관련된 문제점, 특히 제조된 약학적 제제와 관련된 안정성 문제점을 극복하고자 한다. 이들 출원은 예를 들면 치료적으로 및 예방적으로 활성이 아닌 농도로 포함되는 1종 이상의 부형제, 예컨대 극성 공용매 또는 습윤제(예, 알콜, 예컨대 에탄올), 알칸, 디메틸 에테르, 계면활성제(불소화된 및 비-불소화된 계면활성제, 카르복실산, 예컨대 올레산, 폴리에톡실레이트 등 포함) 또는 벌킹제, 예컨대 당(예를 들면 WO02/30394 참조) 및 비이클, 예컨대 크로모글릭산 및/또는 네도크로밀의 첨가를 제안한다(WO00/07567 참조). 에어로졸 투약 제형은 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다.
현탁액 에어로졸의 경우, 본 발명의 화합물은 에어로졸 제제의 투여시 본 발명의 화합물의 실질적으로 전부가 폐로 흡입되도록 미분화되어야 하며, 그리하여 본 발명의 화합물은 평균 입자 크기(D50 값, 예를 들면 레이저 회절을 사용하여 측정함)가 100 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛ 범위내가 될 것이다.
건조 분말 흡입성 조성물: 흡입 투여에 적절한(예, 이를 위하여 변형된) 약학 조성물의 경우, 약학 조성물은 예를 들면 건조 분말 흡입성 조성물일 수 있다. 건조 분말은 존재하는 것이 바람직하며 그리고, 건조 분말 흡입 조성물 중에서 담체로서 공지된 1종 이상의 물질, 예를 들면 당류, 예컨대 단당류, 이당류, 다당류 및 당 알콜, 예컨대 아라비노스, 글루코스, 프룩토스, 리보스, 만노스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 전분, 덱스트란 또는 만니톨일 수 있는 미분 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 미분 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 담체는 특히 일수화물 형태의 락토스이다.
건조 분말은 건조 분말 흡입 디바이스에 사용하기 위한, 바람직하게는 각각의 캡슐내의 분말의 총 중량이 5 ㎎ 내지 50 ㎎이 되도록 하는 양으로 담체와 함께 본 발명의 화합물의 투약 단위로 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐내에서 또는 블리스터내에 존재할 수 있다. 대안으로, 건조 분말은 복수 투약의 건조 분말 흡입 디바이스의 저장소내에 수용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분, 바람직하게는 락토스의 분말 믹스를 포함하는 흡입기 또는 절연체에 사용하기 위한 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지 또는, 예를 들면 적층 알루미늄 호일의 블리스터가 배합될 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 건조 분말 제제의 투여시 폐에 본 발명의 화합물의 거의 전부가 흡입되도록 미분화되는 것이 적절하며, 그리하여 본 발명의 화합물은 입자 크기(D50 값, 예를 들면 레이저 회절을 사용하여 측정한 바와 같음)가 100 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛ 범위내이다. 고체 담체가 존재할 경우 일반적으로 최대 입자 직경이 300 ㎛, 바람직하게는 200 ㎛이고, 간편하게는 평균 입자 직경이 40 내지 100 ㎛, 바람직하게는 50 내지 75 ㎛이다. 건조 분말 조성물중의 본 발명의 화합물의 입자 직경 및 존재할 경우 고형 담체의 입자 직경은 통상의 방법에 의하여, 예를 들면 에어-제트 밀, 볼 밀 또는 진동체 밀, 미세침전, 분무 건조, 동결건조 또는 초임계 매체로부터의 재결정화에 의해 목적하는 레벨로 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물의 흡입성 형태가 미분 미립자 형태인 경우, 흡입 디바이스는 예를 들면 건조 분말의 투약 단위를 포함하는 캡슐 또는 블리스터 또는 복수 투약 건조 분말 흡입 디바이스로부터 건조 분말을 전달하도록 변형된 건조 분말 흡입 디바이스일 수 있다. 이러한 건조 분말 흡입 디바이스는 당업계에 공지되어 있다. 언급될 수 있는 예로는 시클로헤일러(Cyclohaler)®, 디스크헤일러(Diskhaler)®, 로타디스크(Rotadisk)®, 터보헤일러(Turbohaler)®, 노볼라이저(Novolizer)®, 이지헤일러(Easyhaler)®, 제트헤일러(Jethaler)®, 클릭헤일러(Clickhaler)® 또는 EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865 또는 EP 725725에 개시된 건조 분말 흡입 디바이스[울트라헤일러(Ultrahaler®)]를 들 수 있다.
분무에 의한 흡입을 위한 제제는 제제, 예컨대 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조절제 또는 항균제의 첨가와 함께 수성 비이클을 사용하여 배합될 수 있다. 이들은 오토클레이브내에서 여과 또는 가열에 의해 살균 처리될 수 있다. 이러한 유형의 투약에 적절한 기법은 당업계에 공지되어 있다. 예로서 미스틱(Mystic)® 기법을 들 수 있다(예를 들면 US6397838, US6454193 및 US6302331 참조).
바람직한 단위 투약 제제는 하기에 언급된 바와 같은 약학적 유효 투약량 또는 이의 적절한 비율의 활성 성분을 포함하는 것이다. 그래서, 계측 투약 가압된 에어로졸에 의한 전달을 위하여 설계된 제제의 경우, 에어로졸의 하나의 작동은 2개의 작동이 치료적으로 유효한 투약을 전달하는데 필요하도록 하는 치료학적 유효량의 절반을 전달할 수 있다.
건조 분말 흡입성 조성물에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 조성물의 중량의 약 0.1% 내지 약 70%(예, 약 1% 내지 약 50%, 예를 들면 약 5% 내지 약 40%, 예를 들면 약 20 내지 약 30%)로 존재할 수 있다.
비강내 투여의 경우, 예를 들면 액적 형태로 적용하고자 하는 스프레이 및 액제가 바람직한 제형이다. 비강내 스프레이 또는 점비제는 농조화제, 완충 염 또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조절제, 방부제 또는 산화방지제와 같은 제제의 첨가로 또는 이를 첨가하지 않고 수성 또는 비수성 비이클을 사용하여 배합될 수 있다.
외부 국소 투여에 적절한 약학 조성물
"외부 국소" 투여라는 것은 신체 외부 부분(즉, 예를 들면 폐 또는 입은 제외하지만, 입술 또는 눈은 포함함)으로의 국소 투여를 의미한다. 외부 국소 투여(예, 피부/경피를 통하여)는 예를 들면 피부과 질환, 예를 들면 아토피 피부염 또는 건선이 발생하거나 또는 이에 민감한 피부의 일부에 대한 것일 수 있다.
외부 국소 투여(즉, 피부/경피를 통하여)의 경우, 적절한 약학적 제제로는 예를 들면 연고, 크림(일반적으로 수중유 또는 유중수 약학 조성물, 일반적으로 에멀젼), 로션, 페이스트, 겔, 분말, 액제, 에멀젼, 현탁액, 오일, 스프레이 및 패취(비제한적인 예로는 경피 치료계)를 들 수 있다.
외부 국소 약학 조성물, 예를 들면 연고 또는 수중유 또는 유중수 조성물에서, 본 발명의 화합물은 조성물 중량의 적절하게는 0.05 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 5%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3%, 여전히 더욱 바람직하게는 0.5 내지 약 2.5%로 존재한다.
외부 국소 투여(예, 눈을 경유하여)는 예를 들면 안 질환, 예를 들면 포도막염, 공막염, 각막염, 망막 혈관염, 연령 관련 황반 변성, 당뇨 신장병 및 만성 및 알러지성 결막염이 발생하거나 또는 이에 민감한 눈에 대한 것일 수 있다.
눈을 위한 약학적 제제와 관련하여 언급될 수 있는 예로는 아이배쓰(eyebath) 또는 아이 로션, 눈 삽입물, 안연고, 눈 스프레이, 점안제, 안내 적용을 위한 제제(예, 유리체내 적용, 안내 주사) 및 안검 연고를 들 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 약학 조성물
예컨대 정맥내, 피하 또는 근육내 투여와 같은 투여의 비경구 방식의 경우, 바람직하게는 액제(비제한적인 예로는 멸균액, 등장액)을 사용한다. 이들은 바람직하게는 주사 또는 주입 기법에 의해 투여된다.
비경구(예, 정맥내, 피하 또는 근육내) 투여에 적절한 약학 조성물은 멸균 비경구 허용 가능한 담체(예, 멸균수) 또는 비경구 허용 가능한 오일 중의 본 발명의 화합물의 액제 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 대안으로, 액제는 동결건조될 수 있다. 비경구 투여에 적절한 동결건조된 약학 조성물은 사용시 임의로 투여 직전에 적절한 용매, 예를 들면 멸균수 또는 멸균 비경구 허용 가능한 수용액으로 재구성될 수 있다.
경구 투여는 상기 기재한 바와 같이 바람직하지 않다. 그러나, 경구 투여를 위한 약학 조성물은 액체 또는 고체일 수 있으며; 예를 들면 시럽, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며; 마찬가지로 예를 들면 정제, 피복정(당의정), 환제, 카셰제, 캡슐(캐플릿) 또는 과립의 형태일 수 있다.
액체 제제는 임의로 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린 또는 비수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중의 본 발명의 화합물의 현탁액 또는 액제로 이루어질 수 있다. 제제는 추가로 현탁제, 방부제, 향료 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
바람직하지는 않지만 정제인 경구 투여용 약학 조성물은 정제 제제를 생성하기에 적절한 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제(예를 들면 담체 및/또는 부형제)를 포함할 수 있다. 담체는 예를 들면 락토스, 셀룰로스 또는 만니톨일 수 있거나 또는 이들을 포함할 수 있다. 정제는 또한 또는 대신에 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면 결합제, 윤활제 및/또는 정제 붕해제를 포함할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위한 본 발명에 의한 약학 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 조성물의 중량(w/w)의 0.1 내지 99.9%, 더욱 바람직하게는 5 내지 95%, 특히 20 내지 80%의 총량으로 포함한다.
일반적으로, 약학적으로 허용되는 보조제로서 특정 약학 조성물을 생성하기에 적절한 것으로 공지된 임의의 보조제를 사용할 수 있다. 이의 비제한적인 예로는 용매, 부형제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 베이스, 산화방지제, 방부제, 안정화제, 담체, 충전제, 결합제, 농조화제, 착화제, 붕해제, 완충제, 투과 촉진제, 중합체, 계면활성제, 코팅제, 추진제, 등장성 조절제, 계면활성제, 착색제, 향료, 감미제 및 염료를 들 수 있다. 특히, 목적하는 제제 및 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 보조제를 사용한다.
약학 조성물/제제는 당업자에게 공지된 방식으로, 예를 들면 용해, 혼합, 과립화, 당의정 제조, 제분, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.
투약량
일반적으로, 본 발명에 의한 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 투약량이 4형 포스포디에스테라제 억제제에 대하여 통상적인 범위내에 있도록 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 화합물은 바람직하게는 유리 화합물(=화합물의 비용매화된, 비수화된, 비-염 형태)로서 계산하여 (성인 환자의 경우) 본 발명의 화합물을 예를 들면 1일 0.01 ㎎ 내지 250 ㎎, 바람직하게는 1일 0.05 ㎎ 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 1일 0.05 ㎎ 내지 10 ㎎의 경구 또는 비경구 투약량 또는, 1일 0.001 ㎎ 내지 30 ㎎, 바람직하게는 1일 0.01 ㎎ 내지 10 ㎎, 더욱 바람직하게는 1일 0.1 ㎎ 내지 4 ㎎의 코 또는 흡입 투약량인 1일 투약량으로 투여된다.
이러한 구체예에서, 투약량은 예를 들면 사용한 특정 화합물, 치료되는 종, 치료되는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비율, 치료하고자 하는 질환의 경중도 및 약물 병행에 의존하는 것에 유의한다.
본 발명의 약학 조성물은 1일 단일 투약으로 또는 1일 복수 분할투약, 예를 들면 2 내지 4회의 투약으로 투여될 수 있다. 약학 조성물의 단일 투약 단위는 흡입 투여의 경우 예를 들면 0.001 ㎎ 내지 10 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 7.5 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 4 ㎎의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 1일 단일 투약의 약학 조성물의 투여가 바람직하다.
병용
치료 또는 예방하고자 하는 특정 질환에 의존하여, 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 임의로 본 발명의 화합물과 함께 동시투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제와 함께 동시투여된다.
이러한 구체예에서, "치료제"로는 유리 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 약학적으로 허용되는 유도체(비제한적인 예로는 에스테르 유도체, N-옥시드 등), 이의 용매화물(수화물) 및 화합물, 염, 유도체 및 용매화물의 입체이성체의 형태로 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드를 들 수 있다.
1종 이상의 본 발명의 화합물과, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제의 동시투여는 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트의 형태로 실시될 수 있다.
"고정 복합제"는 본 발명의 화합물 및, 동시투여하고자 하는 치료제가 하나의 투약 단위로 또는 단일 실재(entity)로 존재하는 병용으로서 정의된다. 고정 복합제의 일례로는 본 발명의 화합물 및 치료제가 동시 투여를 위한 혼합물중에 존재하는 약학 조성물이다. 고정 복합제의 또다른 예로는 본 발명의 화합물 및 치료 화합물이 혼합되지 않고 하나의 투약 단위로 존재하는 약학 조성물이다.
"비고정 복합제" 또는 "파트 키트"는 본 발명의 화합물 및 치료제가 1 초과의 투약 단위로 존재하는 병용으로서 정의된다. 비고정 복합제 또는 파트 키트에서, 본 발명의 화합물 및 치료제는 별도의 제제로서 제공된다. 이들은 병용 치료에서 동시, 순차 또는 분리 사용을 위한 병용 팩의 별도의 성분으로서 함께 포장 및 제시될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 치료제의 동시 또는 순차 투여가 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 치료제의 순차 또는 별도 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
순차 투여는 본 발명의 화합물 및 치료제 또는 그 반대의 투여 사이의 짧은 시간(예를 들면 하나의 정제를 삼킨 후 다른 하나를 삼키는데 소요되는 시간)을 포함한다.
분리 투여는 본 발명의 화합물 및 치료제의 투여 사이의 더 긴 시간을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료제가(또는 그 반대로) 치료되는 환자에 대한 치료학적 효과를 여전히 지니면서 투여된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 1종 이상과, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제의 동시투여의 치료 효과는 추가의 치료제가 단독으로 제공되는 본 발명의 화합물의 경우에서 각각 달성되는 치료학적 효과의 합보다 더 크게 된다.
비고정 복합제 또는 파트 키트의 본 발명의 화합물 및 치료제의 배합 유형은 동일할 수 있으며, 즉 본 발명의 화합물 및 치료제 모두는 예를 들면 흡입 투여에 적절한 분말, 액제 또는 현탁액으로서 배합되거나 또는, 상이할 수 있으며, 즉 상이한 투여 제형에 적합할 수 있으며, 예를 들면 본 발명의 화합물은 흡입 투여에 적절한 분말, 액제 또는 현탁액으로서 배합되고, 치료제는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 배합된다.
따라서, 본 발명은 추가로 1종 이상의 본 발명의 화합물, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트로서 제시된 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), e2-아드레날린수용체 효능제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 살부타몰,
본 발명의 화합물 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물 및 살메테롤,
본 발명의 화합물 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물 및 빌란테롤 또는
본 발명의 화합물 및 올로다테롤,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 살부타몰의 약학적으로 허용되는 염은 살부타몰 황산염이다. 바람직한 실시양태에서, 밀베테롤의 약학적으로 허용되는 염은 밀베테롤 염산염이다. 바람직한 실시양태에서, 카르모테롤의 약학적으로 허용되는 염은 카르모테롤 염산염이다. 바람직한 실시양태에서, 살메테롤의 약학적으로 허용되는 염은 살메테롤 크시나포에이트이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 포르모테롤의 약학적으로 허용되는 염은 포르모테롤 헤미푸마레이트 일수화물이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 포르모테롤의 입체이성체는 R,R-포르모테롤이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R,R-포르모테롤의 약학적으로 허용되는 염은 R,R-포르모테롤 L-타르트레이트이다. 바람직한 실시양태에서, 빌란테롤의 약학적으로 허용되는 염은 빌란테롤 트리페나테이트이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 빌란테롤의 약학적으로 허용되는 염은 빌란테롤 α-페닐 신나메이트이다. 바람직한 실시양태에서, 올로다테롤의 약학적으로 허용되는 염은 올로다테롤 염산염이다.
바람직하게는 e2-아드레날린수용체 효능제는 지속 작용 e2-아드레날린수용체 효능제이며; 이러한 구체예에서 특히 바람직한 것은 12-24 시간에 걸친 치료 효능을 갖는 e2-아드레날린수용체 효능제이다. 게다가, e2-아드레날린수용체 효능제는 흡입 투여, 1일 1회 투여 및 동시 흡입 투여에 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 e2-아드레날린수용체 효능제를 포함하는 병용은 기관지 천식 및 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 코르티코스테로이드 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 부데소니드,
본 발명의 화합물 및 플루티카손,
본 발명의 화합물 및 벡클로메타손,
본 발명의 화합물 및 모메타손,
본 발명의 화합물 및 트리암시놀론 아세토니드 또는
본 발명의 화합물 및 시클레소니드,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 플루티카손의 약학적으로 허용되는 유도체는 플루티카손-17-프로피오네이트이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 플루티카손의 약학적으로 허용되는 유도체는 플루티카손-17-푸로에이트이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 벡클로메타손의 약학적으로 허용되는 유도체는 벡클로메타손 17,21-디프로피오네이트 에스테르이다. 바람직한 실시양태에서, 모메타손의 약학적으로 허용되는 유도체는 모메타손 푸로에이트이다.
본 발명의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 병용은 바람직하게는 기관지 천식, COPD, 알러지성 비염 또는 피부과 질환, 예를 들면 아토피 피부염의 치료 및 예방을 위한 것이다. 바람직하게는 코르티코스테로이드는 외부 국소, 비강내 또는 흡입 투여에 사용되며, 심한 경우, 코르티코스테로이드는 또한 경구 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 항콜린제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물 및 브롬화이프라트로피움 또는
본 발명의 화합물 및 브롬화다로트로피움,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 브롬화글리코피로늄의 입체이성체는 (R,R)-브롬화글리코피로늄이다. 바람직한 실시양태에서, 브롬화티오트로피움은 이의 일수화물의 형태로 사용된다.
바람직하게는, 항콜린제는 흡입 투여를 위한 것이다. 본 발명의 화합물 및 항콜린제를 포함하는 조성물은 바람직하게는 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), H1 수용체 길항제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 아젤라스틴,
본 발명의 화합물 및 올로파타딘,
본 발명의 화합물 및 로라타딘,
본 발명의 화합물 및 데슬로라타딘 또는
본 발명의 화합물 및 세티리진,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 아젤라스틴의 약학적으로 허용되는 염은 아젤라스틴 염산염이다. 바람직한 실시양태에서, 올라파타딘의 약학적으로 허용되는 염은 올라파타딘 염산염이다. 바람직한 실시양태에서, 세티리진의 약학적으로 허용되는 염은 세티리진 이염산염이다. 바람직한 실시양태에서, 세티리진의 입체이성체는 레보세티리진이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 레보세티리진의 약학적으로 허용되는 염은 레보세티리진 이염산염이다.
본 발명의 화합물 및 H1 수용체 작용제를 포함하는 병용은 바람직하게는 알러지성 비염의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 류코트리엔 수용체 길항제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 몬텔루카스트,
본 발명의 화합물 및 프란루카스트 또는
본 발명의 화합물 및 자피를루카스트,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 몬텔루카스트의 약학적으로 허용되는 염은 몬텔루카스트 나트륨이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 프란루카스트는 이의 일수화물의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 류코트리엔 수용체 길항제를 포함하는 병용은 바람직하게는 기관지 천식의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 5-리폭시게나제 억제제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 질류톤,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 5-리폭시게나제 억제제를 포함하는 병용은 바람직하게는 기관지 천식의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 엔도텔린 길항제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 보센탄,
본 발명의 화합물 및 암브리센탄,
본 발명의 화합물 및 아트라센탄,
본 발명의 화합물 및 다루센탄,
본 발명의 화합물 및 클라조센탄 또는
본 발명의 화합물 및 아보센탄,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 보센탄은 이의 일수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 클라조센탄의 약학적으로 허용되는 염은 클라조센탄의 2나트륨 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 아트라센탄의 약학적으로 허용되는 염은 아트라센탄 염산염 또는 아트라센탄의 나트륨 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 아트라센탄의 R-거울상이성체를 사용한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 다루센탄의 S-거울상이성체를 사용한다.
본 발명의 화합물 및 엔도텔린 길항제를 포함하는 복합제는 바람직하게는 폐동맥 고혈압 및 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 프로스타사이클린 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 대안의 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 일로프로스트,
본 발명의 화합물 및 에포프로스테놀 또는
본 발명의 화합물 및 트리프로스티닐,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 프로스타사이클린을 포함하는 병용은 바람직하게는 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 칼슘 통로 차단제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 대안의 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 암로디핀,
본 발명의 화합물 및 니페디핀,
본 발명의 화합물 및 딜티아젬,
본 발명의 화합물 및 베라파밀 또는
본 발명의 화합물 및 펠로디핀,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 베타-차단제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 비소프롤롤,
본 발명의 화합물 및 네비볼롤,
본 발명의 화합물 및 메토프롤롤,
본 발명의 화합물 및 카르베딜롤,
본 발명의 화합물 및 아테놀롤 또는
본 발명의 화합물 및 나돌롤,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 4형 포스포디에스테라제 억제제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 로플루밀라스트,
본 발명의 화합물 및 로플루밀라스트 N-옥시드,
본 발명의 화합물 및 아프레밀라스트 또는
본 발명의 화합물 및 오글레밀라스트,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 추가의 PDE4 억제제를 포함하는 복합제는 바람직하게는 폐동맥 고혈압 및 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 5형 포스포디에스테라제 억제제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 실데나필,
본 발명의 화합물 및 바르데나필,
본 발명의 화합물 및 타달라필,
본 발명의 화합물 및 우데나필 또는
본 발명의 화합물 및 아바나필,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 실데나필의 약학적으로 허용되는 염은 실데나필 헤미-시트레이트, 실데나필 시트레이트 및 실데나필 메실레이트이며; 특히 바람직한 것은 실데나필의 시트레이트 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 바르데나필의 약학적으로 허용되는 염은 바르데나필 염산염 또는 바르데나필 이염산염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 아바나필의 약학적으로 허용되는 염은 아바나필 베실레이트이다.
본 발명의 화합물 및 추가의 PDE5 억제제를 포함하는 병용은 바람직하게는 폐동맥 고혈압 및 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 구아닐-시클라제 활성화제/자극제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 주제의 화합물 및 BAY63-2521(리오시구에이트) 또는
본 발명의 주제의 화합물 및 아타시구에이트,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트눈 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 테트라히드로바이오프테린 또는 테트라히드로바이오프테린 유도체 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라히드로바이오프테린,
본 발명의 화합물 및 (6R,S)-5,6,7,8-테트라히드로바이오프테린,
본 발명의 화합물 및 1',2'-디아세틸-5,6,7,8-테트라히드로바이오프테린,
본 발명의 화합물 및 세피아프테린,
본 발명의 화합물 및 6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테린,
본 발명의 화합물 및 6-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테린 또는
본 발명의 화합물 및 6-페닐-5,6,7,8-테트라히드로프테린,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라히드로바이오프테린의 약학적으로 허용되는 유도체는 (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라히드로바이오프테린 이염산염이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 로바스타틴,
본 발명의 화합물 및 프라바스타틴,
본 발명의 화합물 및 심바스타틴,
본 발명의 화합물 및 아토르바스타틴,
본 발명의 화합물 및 플루바스타틴,
본 발명의 화합물 및 로수바스타틴,
본 발명의 화합물 및 피타바스타틴,
본 발명의 화합물 및 베르바스타틴,
본 발명의 화합물 및 달바스타틴 또는
본 발명의 화합물 및 글렌바스타틴,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 프라바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 프라바스타틴의 칼륨, 리튬, 나트륨 및 헤미-칼슘 염이다. 특히 바람직한 프라바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 프라바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 심바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 심바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 아토르바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 아토르바스타틴의 칼륨, 나트륨 및 헤미-칼슘 염이다. 특히 바람직한 아토르바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 아토르바스타틴의 헤미-칼슘 염이다. 아토르바스타틴의 수화물에 대한 예로는 아토르바스타틴의 헤미-칼슘 염의 삼수화물 및 세스퀴-수화물을 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 플루바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 플루바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 로수바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 로수바스타틴의 칼륨, 리튬, 나트륨, 헤미-마그네슘 및 헤미-칼슘 염이다. 로수바스타틴의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 로수바스타틴의 헤미-칼슘 염이다. 로수바스타틴의 또다른 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 로수바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 피타바스타틴의 약학적으로 허용되는 염은 피타바스타틴의 칼륨, 나트륨 및 헤미-칼슘 염이다. 피타바스타틴의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 피타바스타틴의 헤미-칼슘 염이다.
본 발명의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 병용은 바람직하게는 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 폐 계면활성제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 루수풀티드,
본 발명의 화합물 및 포라칸트 알파,
본 발명의 화합물 및 시나풀티드,
본 발명의 화합물 및 베라칸트,
본 발명의 화합물 및 보바칸트,
본 발명의 화합물 및 콜포스세릴 팔미테이트,
본 발명의 화합물 및 계면활성제-TA 또는
본 발명의 화합물 및 칼파칸트,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 폐 계면활성제를 포함하는 복합제는 바람직하게는 기관지 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 항생제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 아목시실린,
본 발명의 화합물 및 암피실린,
본 발명의 화합물 및 레보플록사신,
본 발명의 화합물 및 클라리트로마이신,
본 발명의 화합물 및 시프로플록사신,
본 발명의 화합물 및 텔리트로마이신 또는
본 발명의 화합물 및 아지트로마이신,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 아목시실린은 이의 삼수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 암피실린은 이의 삼수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 암피실린의 약학적으로 허용되는 염은 암피실린 나트륨이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 레보플록사신은 이의 헤미수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 시프로플록사신의 약학적으로 허용되는 염은 시프로플록사신 염산염 일수화물이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 아지트로마이신은 이의 일수화물의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 항생제를 포함하는 병용은 바람직하게는 기관지 천식 및 COPD과 관련된 악화의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 항응고제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 클로피도그렐,
본 발명의 화합물 및 에녹사파린,
본 발명의 화합물 및 실로스타졸,
본 발명의 화합물 및 나드로파린,
본 발명의 화합물 및 바르파린 또는
본 발명의 화합물 및 아브식시맙,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 이뇨제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 푸로세마이드,
본 발명의 화합물 및 부메타니드 또는
본 발명의 화합물 및 토르세마이드,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이뇨제를 포함하는 병용은 바람직하게는 낭성 섬유증의 치료 및 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 피르페니돈 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 피르페니돈,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 피르페니돈을 포함하는 병용은 바람직하게는 폐 섬유증의 치료 및 예방을 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 디기탈리스 글리코시드 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 디곡신 또는
본 발명의 화합물 및 디지톡신,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 코르티코스테로이드, e2-아드레날린수용체 효능제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 빌란테롤,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 올로다테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 빌란테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 올로다테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 빌란테롤,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 올로다테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 빌란테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 올로다테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 및 빌란테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 및 올로다테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 카르모테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 빌란테롤 또는
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 올로다테롤,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), e2-아드레날린수용체 효능제, 항콜린제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 카르모테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 카르모테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 카르모테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 카르모테롤 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 카르모테롤 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 빌란테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 빌란테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 빌란테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 빌란테롤 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 빌란테롤 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 올로다테롤 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 올로다테롤 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 올로다테롤 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 올로다테롤 및 브롬화이프라트로피움 또는
본 발명의 화합물, 올로다테롤 및 브롬화다로트로피움,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 부데소니드 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 벡클로메타손 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 브롬화이프라트로피움,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토니드 및 브롬화다로트로피움,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 브롬화글리코피로늄,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 브롬화아클리디늄,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 브롬화티오트로피움,
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 브롬화이프라트로피움 또는
본 발명의 화합물, 시클레소니드 및 브롬화다로트로피움,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
전술한 3중 복합제는 바람직하게는 기관지 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
특히 외부 국소 투여를 위한(예를 들면 아토피 피부염 또는 건선에 대한) 예시의 병용은 본 발명의 화합물 및 면역억제제, 예를 들면 칼시뉴린 억제제, 예컨대 피메크롤리무스 또는 타크롤리무스를 포함할 수 있다.
그러므로, 다른 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염임), 면역억제제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 피메크롤리무스,
본 발명의 화합물 및 타크롤리무스,
본 발명의 화합물 및 메노트렉세이트,
본 발명의 화합물 및 아스코마이신 또는
본 발명의 화합물 및 시클로스포린 A,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
외부 국소 투여 가능한 면역억제제는 본 발명의 화합물과는 별도로 외부 국소 조성물로 투여될 수 있거나 또는 투여 가능하거나(비고정 복합제 또는 파트 키트) 또는 이는 병용된 외부 국소 투여 가능한 조성물 중의 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다(고정 복합제). 바람직한 실시양태에서, 외부 국소 투여 가능한 조성물은 피메크롤리무스를 약 1% w/w 농도로 포함하는 크림이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 외부 국소 투여 가능한 조성물은 타크롤리무스를 약 0.03% 내지 약 0.1% w/w 농도로 포함하는 연고이다.
외부 국소 투여를 위한, 특히 아토피 피부염 및 건선의 치료 또는 예방을 위한 기타의 병용은 본 발명의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 전술한 코르티코스테로이드 병용 이외에, 또한 하기 코르티코스테로이드 병용이 유용할 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염임), 코르티코스테로이드 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 프레드니솔론,
본 발명의 화합물 및 덱사메타손,
본 발명의 화합물 및 베타메타손 또는
본 발명의 화합물 및 히드로코르티손,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 전술한 코르티코스테로이드는 에스테르, 예컨대 프레드니솔론 발레레이트 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 발레레이트, 덱사메타손 프로피오네이트, 덱사메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트 또는 프레드니솔론 발레레이트 아세테이트의 형태로 사용된다.
외부 국소 병용, 특히 건선의 치료를 위한 추가의 병용은 본 발명의 화합물 및 비타민 D 유사체를 포함할 수 있다.
그러므로, 다른 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는 본 발명의 화합물(특히 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 염임), 비타민 D 유사체 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 전술한 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트는
본 발명의 화합물 및 칼시트리올,
본 발명의 화합물 및 칼시포트리올 또는
본 발명의 화합물 및 타칼시톨,
및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
상기 정의된 복합제의 복합제 파트너 - 본 발명의 화합물 및 치료제(들) - 둘 다(또는 모두)가 모두 흡입 투여에 둘 다(또는 모두) 적절한 경우, 본 발명의 바람직한 실시양태는 병용 흡입 디바이스의 사용에 의해 병용 파트너 둘 다(또는 모두)의 동시 흡입 투여이다. 이러한 병용 흡입 디바이스는 동시 흡입 투여를 위한 병용된 약학 조성물을 포함할 수 있으며, 조성물은 특정한 병용의 개별적 화합물 둘 다(또는 모두)를 포함한다.
대안으로, 병용 흡입 디바이스는 특정 병용의 개별적인 화합물을 동시에 투여 가능하지만, 예를 들면 별도의 약학 조성물 중에서 별도로(또는 3중 병용의 경우 완전히 또는 부분적으로 별도로) 보관된다.
1종 이상의 본 발명의 화합물 및, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제를 포함하는 비고정 복합제 또는 파트 키트의 경우, 본 발명의 화합물 및 치료제는 동일한 경로에 의하여, 예를 들면 흡입(또는 외부 국소)에 의하여(이에 한정되지 않음) 또는 상이한 경로에 의하여(이에 한정되지 않음) 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물은 예를 들면 흡입에 의해 투여되며, 치료제는 경구 투여될 수 있다.
1종 이상의 본 발명의 화합물과, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제를 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트의 형태로 동시 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 투약량뿐 아니라, 치료제의 투약량은 단독요법에 통상적인 범위내일 수 있으며, 이는 개별적인 작용으로 인하여 본 발명의 화합물(들) 및 치료제의 동시 투여의 경우에서의 각각의 투약량을 감소시키기 위하여 상호 긍정적으로 영향을 미치고 그리고 보강할 수 있을 것이다.
1종 이상의 본 발명의 화합물 및, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료 화합물을 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트 키트의 형태로 동시 투여하는 경우, 각각의 약학 조성물/제제의 단일 투약 단위는 치료하고자 하는 질환에 사용되는 치료제 및 선택되는 투여 경로에 의존하여 경구 또는 비경구 투여의 경우 0.01 ㎎ 내지 250 ㎎, 바람직하게는 0.05 ㎎ 내지 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.05 ㎎ 내지 10 ㎎ 또는 비강 또는 흡입 투여의 경우 0.001 ㎎ 내지 10 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 7.5 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 4 ㎎의 본 발명의 화합물 및 0.01 ㎎ 내지 4,000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 2,000 ㎎, 더욱 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 가장 바람직하게는 1 ㎎ 내지 500 ㎎의 치료제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 치료제는 1,000:1 내지 1:1,000의 중량비, 더욱 바람직하게는 100:1 내지 1:100의 중량비, 더 더욱 바람직하게는 25:1 내지 1:25의 중량비로 약학 조성물/제제에 존재한다.
생물학적 연구
PDE4 활성 억제의 측정 방법
PDE4B1(GB 넘버 L20966)은 M. 콘티(Conti) 교수(미국 스탠포드 대학)의 기증물이다. 이를 프라이머 Rb18(5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3') 및 Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')을 사용한 PCR에 의해 초기의 플라스미드(pCMV5)로부터 증폭시키고, pCR-Bac 벡터(인비트로겐, 네덜란드 그로닝겐 소재)로 클로닝시켰다.
재조합 바쿨로바이러스는 SF9 곤충 세포에서의 동종 재조합에 의해 생성하였다. 발현 플라스미드는 표준 프로토콜(파밍겐, 독일 함부르크 소재)을 사용하여 바쿨로-골드(Baculo-Gold) DNA(파밍겐, 독일 함부르크 소재)로 동시감염시켰다. Wt 무-바이러스 재조합 바이러스 상청액은 플라크 분석 방법을 사용하여 선택하였다. 그후, 고-역가 바이러스 상청액은 3배 증폭시켜 생성하였다. 2×106 세포/㎖를 1 내지 10의 MOI(감염 다중도)로 무-혈청 배지 곤충 발현 Sf9-S2(PAA, 오스트리아 파슁 소재)중에서 감염시켜 PDE4B1을 SF21 세포중에서 발현시켰다. 세포를 28℃에서 48 내지 72 시간 동안 배양한 후, 이들을 5 내지 10 분 동안 1,000×g 및 4℃에서 펠릿으로 만들었다.
SF21 곤충 세포를 약 107 세포/㎖의 농도로 얼음 냉각된(4℃) 균질화 완충액[20 mM Tris, pH 8.2, 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM e-머캅토에탄올, 2 mM 벤자미딘, 0.4 mM 페파블록, 10 pM 류펩틴, 10 pM 펩스타틴 A, 5 pM 트립신 억제제의 첨가를 포함함]중에서 재현탁시키고, 초음파로 파열시켰다. 그후, 균질액을 10 분 동안 1,000×g에서 원심분리하고, 상청액을 그 다음의 사용시까지 -80℃에서 보관하였다(하기 참조). 단백질 함유량은 브래드포드(Bradford) 방법(BioRad, 독일 뮌헨 소재)에 의해 표준물질로서 BSA를 사용하여 측정하였다.
PDEB1 활성은 96웰 플랫폼 중에서 SPA(섬광 근접 측정법) 규산이트륨 비드[GE 헬쓰케어(GE Healthcare)로부터의 RPNQ1050]를 사용하여 측정하였다. 제1의 단계에서, PDE 활성은 [3H] cAMP(기질)를 [3H] 5'AMP로 가수분해를 작동시킨다. 제2의 단계에서, 기질 및 생성물은 SPA 규산이트륨 비드의 첨가후 식별된다. 사실상, 황산아연의 존재하에서 선형 [3H] 5'AMP는 비드에 결합되는 반면, 시클릭 [3H] cAMP는 결합되지 않는다. 그후, 결합된 [3H] 5'AMP의 클로즈 근접은 비드내에서 삼중수소로부터 섬광까지 방사를 가능케 하여 측정 가능한 신호를 생성하는 반면, 결합되지 않아서 떨어져 있는 [3H] cAMP는 이러한 시그날을 생성하지 않는다. 시험 부피는 100 pℓ이고, 20 mM 트리스 완충액(pH 7.4), 0.1 ㎎/㎖의 BSA, 5 mM Mg2+, 0.5 pM cAMP(약 50,000 cpm의 [3H]cAMP 포함), DMSO 중의 1 pℓ의 각각의 물질 희석 및 충분한 재조합 PDE(1,000×g 상청액, 상기 참조)를 포함하여 cAMP의 10-20%가 상기 실험 조건하에서 전환되는 것을 확실히 하였다. 분석에서의 DMSO의 최종 농도(1% v/v)는 조사한 PDE의 활성에 상당한 영향을 미치지 않는다. 37℃에서 5 분 동안 예비배양한 후, 반응은 기질(cAMP)을 첨가하여 개시하고, 분석은 추가의 15 분 동안 배양하고, 그후 SPA 비드(50 pℓ)를 첨가하여 중지시켰다. 제조업자의 지시사항에 의하면, SPA 비드는 물에서 미리 재현탁시키지만, 그후 물에 1:3(v/v)로 희석하며; 희석된 용액은 또한 3 mM IBMX를 포함하여 완전한 PDE 활성이 중지되었다는 것을 확인하였다. 비이드를 침전시킨 후(>30 분), MTP를 시판중인 발광 검출 장치에서 분석하였다. PDE4B1 활성의 억제에 대하여 화합물의 해당 IC50 값은 비-선형 회귀에 의한 농도-효과 곡선으로부터 측정하였다.
하기 화합물의 경우, 화합물 PDE4B1 억제값 8 미만, 8 내지 9 및 9 초과가 측정되었다[-log IC50 (mol/ℓ)로서 측정됨]. 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다:
Figure pct00015
PDE5 활성 억제의 측정 방법
사람 PDE5에 대한 공급원으로서 혈소판을 사용하였다. 그 목적을 위하여, 시트레이트[최종 농도 0.3%(w/v)]로 항응고 처리된 사람 기증자로부터의 150 ㎖ 신선한 혈액을 200 g에서 10 분 동안 원심분리하여 소위 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 상청액으로서 얻었다. 1/10 부피의 ACD 용액(85 mM Na3-시트레이트, 111 mM D-글루코스, 71 mM 시트르산, pH4.4)을 9/10 부피의 PRP에 가하였다. 원심분리(1,400 g, 10 분) 후, 세포 펠렛을 3 ㎖ 균질화 완충액(NaCl 140 mM, KCl 3.8 mM, EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산) 1 mM, MgCl2 1 mM, Tris-HCl 20 mM, 베타-메르캅토에탄올 1 mM, pH8.2) 및, 0.5 mM 페파블록(Pefablock)(로쉬)의 최종 농도로 상승시킨 프로테아제-억제제 믹스, 10 μM 루펩틴, 5 μM 트립신억제제, 2 mM 벤즈아미딘 및 10 μM 펩스타틴 A에 재현탁시켰다. 현탁액을 초음파 처리한 후, 15 분 동안 10,000 g에서 원심분리하였다. 생성된 상청액(혈소판 용해물)을 효소 시험에 사용하였다.
PDE5 활성은 96웰 플랫폼 중에서 SPA(섬광 근접 측정법) 규산이트륨 비드[GE 헬쓰케어(GE Healthcare)로부터의 RPNQ1050]를 사용하여 측정하였다. 제1의 단계에서, PDE 활성은 [3H] cGMP(기질)를 [3H] 5'GMP로 가수분해를 작동시킨다. 제2의 단계에서 기질 및 생성물은 SPA 규산이트륨 비드의 첨가후 식별된다. 사실상, 황산아연의 존재하에서 선형 [3H] 5'GMP는 비드에 결합되는 반면, 시클릭 [3H] cGMP는 결합되지 않는다. 그후, 결합된 [3H] 5'GMP의 클로즈 근접은 비드내에서 삼중수소로부터 섬광까지 방사를 가능케 하여 측정 가능한 신호를 생성하는 반면, 결합되지 않아서 떨어져 있는 [3H] cGMP는 이러한 시그날을 생성하지 않는다. 시험 부피는 100 pℓ이고, 20 mM 트리스 완충액(pH 7.4), 0.1 ㎎/㎖의 BSA(소 혈청 알부민), 5 mM Mg2+, 1 μM 모타피존(PDE3 억제제), 10 nM PDE2 억제제 2-(3,4-디메톡시벤질)-7-[(1R,2R)-2-히드록시-1-(2-페닐에틸)프로필]-5-메틸이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, 0.5 pM cGMP(시클릭 구아노신 모노포스페이트)(약 50,000 cpm의 [3H]cGMP를 트레이서로서 포함함), 디메틸슬폭시드(DMSO)중의 1 pℓ의 각각의 화합물 희석 및 충분한 PDE5-함유 혈소판 용해물(10,000×g 상청액, 상기 참조)를 포함하여 cGMP의 10-20%가 상기 실험 조건하에서 전환되는 것을 확실히 하였다. 분석에서의 DMSO의 최종 농도(1% v/v)는 조사한 PDE의 활성에 상당한 영향을 미치지 않는다. 37℃에서 5 분 동안 예비배양한 후, 반응은 기질(cGMP)을 첨가하여 개시하고, 분석은 추가의 15 분 동안 배양하고, 그후 SPA 비드(50 pℓ)를 첨가하여 중지시켰다. 제조업자의 지시사항에 의하면, SPA 비드는 물에서 미리 재현탁시키지만, 그후 물에 1:3(v/v)로 희석하며; 희석된 용액은 또한 3 mM 8-메톡시메틸-3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)를 포함하여 완전한 PDE 활성이 중지되었다는 것을 확인하였다. 비이드를 침전시킨 후(>30 분), MTP를 시판중인 발광 검출 장치에서 분석하였다. PDE 활성의 억제에 대하여 화합물의 해당 IC50 값은 비-선형 회귀에 의한 농도-효과 곡선으로부터 측정하였다.
하기 화합물의 경우, PDE5A 억제값 7 미만, 7 내지 8 및 8 초과가 측정되었다[-log IC50 (mol/ℓ)로서 측정됨]. 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다:
Figure pct00016
생체내 분석: 래트에서의 LPS-유발된 폐 염증 모델(방법 A)
서론
분무된 리포다당류(LPS)에 래트를 노출시키면 기관지폐포 세척(BAL)에 의해 평가될 수 있는 폐 주로 호중구성 염증을 야기한다. LPS-유발된 폐 염증 모델은 강하며, 통상적으로 즉시 면역 반응을 매개하는 시험 화합물의 평가에 통상적으로 사용된다. 포스포디에스테라제-4 억제제는 래트에서 코 단독의 LPS 유발 2 시간 이전에 기관내 건조 분말 흡입에 의해 투여한다. 포스포디에스테라제 억제제의 항염증성 활성은 LPS 노출후 16 시간에서 기관지폐포 세척액중에서의 폐 전체 백혈구 및 호중구 수에 기초하여 평가한다.
물질 및 방법
동물
체중이 240-300 g인 스프라그 돌리 래트 수컷을 사용한다. 래트를 실험 1 주전 배달받고, 물 및 식품에 자유로이 접근하게 한다.
기관지내 건조 분말 흡입
화합물 배합
결정질 및 미분화된 상태의 시험 화합물을 10 ㎎/㎏[레스피토스(Respitose)® SV003, DMV 인터내셔날(DMV International) 네덜란드 소재]의 흡입을 위하여 락토스와 배합한다. 레스피토스® 및 시험 화합물을 12 ㎖ 시험관으로 옮기고, 10 분 동안 배합한다. 희석 시리즈를 이러한 스톡 배합물로부터 생성한다.
화합물 흡입 기법
애보캐쓰(Abbocath)®-T 카테터(18G×51 ㎜), 1-방향 스톱-코크 및 5 ㎖ 주사기로 이루어진 장치를 시험 화합물 흡입에 사용한다. 평량한 시험 화합물 배합물을 직접 스톱-코크에 채운다. 래트의 삽관은 눈으로 안내하고, 단시간의 할로탄 마취하에서 수행한다.
화합물 투약
배합된 물질의 투여된 투약량은 10 ㎎/㎏이다. 디바이스내에서의 물질 손실 예상은 25%이며, 사용한 가중 투약량은 12.5 ㎎/㎏이다. 실험 1일전, 래트의 체중을 기록하고, 평균 체중을 사용하여 래트당 투여된 배합물 투약량을 계산한다. LPS 유발된 및 유발되지 않은 대조군 동물에게는 위약로서 약물이 없는 레스피토스®를 주었다. 시험 화합물 배합물 및 레스피토스는 LPS 유발 2 시간 전 투여한다.
LPS 유발
의식이 있고 그리고 구속된 동물을 코 단독의 노출 시스템[CR 이큅먼트 쏘시에떼 아노님(CR Equipment SA), 스위스 따네]에 연결하고, LPS 에어로졸에 30 분 동안 노출시킨다. LPS-함유 에어로졸은 압축 공기 구동 투약 분무기 장치[옥투르노 메디진테크닉 게엠베하(OCTURNO Medizintechnik GmbH) 독일]를 사용하여 생성한다. LPS 용액[이. 콜리(E. coli), 혈청형 055B5, Art.# L2880, Lot# 114K4103, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich); 0.15 ㎎/㎖, 0.1% 히드록실아민/PBS에 희석됨)을 주사기 펌프(20 ㎖/h)에 의해 분무기 장치로 연속적으로전달한다. 에어로졸을 분산시키고, 압축 공기의 혼합물에 의해 노출탑으로 수송한다. 음성 대조군을 제외하고 모든 래트를 LPS에 노출시킨다.
기관지폐포 세척
LPS 유발 16 시간후, 동물을 트라파날(Trapanal)(티오펜탈, 350 ㎎/rat, 2 ㎖/래트, 복강)로 죽이고, 최종 체중을 측정하고, BAL을 수행한다. BAL의 경우, 기관을 노출시키고, 캐뉼라를 삽입한 후, 폐를 4 ㎖ PBS 완충액으로 그 현장에서 3회 가볍게 세척한다.
전체 및 감별 세포수
BALF 중의 전체 백혈구 및 호중구 수의 측정은 자동화 백혈구 감별계[XT-2000iV, 시스멕스(Sysmex), 독일 노르데슈타트 소재]를 사용하여 수행한다.
데이타 분석
폐로의 LPS-유발된 전체 세포 및 호중구 유입의 억제는 대조군에 대한 각각의 처치군의 세포수의 평균을 사용하여 %로 계산한다:
Figure pct00017
통계 분석은 일원 배치 분산 분석(one-way ANOVA) 및 둔넷(Dunnett's) 다중 비교 사후 검정 대 양성 대조군을 사용하여 1차 세포수 데이타에 대하여 수행한다. 그룹스(Grubbs) 시험을 사용하여 이상치(outlier)를 검출한다.
방법 A를 사용하여 시험한 화합물에 대한 예시의 결과(화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당함):
화합물 14, 26 및, 24 또는 25 중 하나는 1 ㎎/㎏의 투약량에서 위약군에 비하여 전체 세포수의 25 내지 50% 범위내의 감소, 각각 25 내지 43% 범위내의 호중구의 감소를 나타낸다.
생체내 분석: 래트에서의 LPS-유발된 폐 염증 모델(방법 B)
서론
분무된 리포다당류(LPS)에 래트를 노출시키면 기관지폐포 세척(BAL)에 의해 평가될 수 있는 폐 주로 호중구성 염증을 야기한다. LPS-유발된 폐 염증 모델은 강하며, 통상적으로 즉시 면역 반응을 매개하는 시험 화합물의 평가에 통상적으로 사용된다. 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제는 래트에서 코 단독의 LPS 유발 1 시간 이전에 기관내 점적주입에 의해 투여한다. 선택적 포스포디에스테라제 억제제의 항염증성 활성은 LPS 노출후 4 시간에서 기관지폐포 세척액중에서의 폐 전체 백혈구 및 호중구 수에 기초하여 평가한다.
물질 및 방법
동물
체중이 250-300 g인 스프라그 돌리 래트 수컷을 사용한다. 래트를 실험 1 주전 배달받고, 물 및 식품에 자유로이 접근하게 한다.
기관지내 화합물 점적주입
화합물 제조
결정질 및 미분화된 상태의 시험 화합물을 기관내 점적주입을 위하여 0.02% 트윈(Tween) 20(시그마-알드리치, 독일 슈넬도르프)이 보충된 0.9% NaCl(염수)[브라운(Braun), 독일 멜숭엔]에 현탁시킨다. 시험 화합물의 현탁액을 초음파 배쓰내에서 처리하여 응집물을 전단처리하여 균질한 현탁액을 얻는다. 목적하는 투약량은 각각의 실험에서 최고 투약량의 투여를 위하여 생성한 스톡 현탁액으로부터의 희석 시리즈에 의해 생성한다.
화합물 점적주입 기법
화합물 현탁액을 기관내 투여한다. 삽관은 눈으로 안내하고, 단시간의 이소플루란 마취하에서 수행한다. 그후, 현탁액을 폐에 점적주입한다. 화합물 현탁액을 액체 점적주입에 의해 투여한다. 그리하여 기관에 뭉뚝한 캐뉼라[크기 14G, 디스포메드(Dispomed), 독일 겔른하우젠]를 포함하는 카테터로 이루어진 장치를 사용하여 삽관한다. 카테터의 길이를 조절하여 기관 분기의 파열을 방지한다. 화합물 현탁액 및 공기가 채워진 1 ㎖ 주사기를 삽관 디바이스에 루어 락(Luer Lock) 어댑터를 경유하여 연결하고, 주사기의 전체 내용물을 폐에 직접 투여한다.
화합물 투약
화합물 현탁액의 투여된 부피는 0.5-1 ㎖/㎏이다. LPS 유발된 및 유발되지 않은 대조군 동물에게는 위약로서 약물이 없는 NaCl/트윈 20 용액을 주었다. 시험 화합물 및 위약을 LPS 유발 1 시간 전 투여한다.
LPS 유발
의식이 있고 그리고 구속된 동물을 코 단독의 노출 시스템(CR 이큅먼트 쏘시에떼 아노님, 스위스 따네)에 연결하고, LPS 에어로졸에 30 분 동안 노출시킨다. LPS-함유 에어로졸은 압축 공기 구동 투약 분무기 장치[파리 LC 스프린트 스타(Pari LC Sprint Star), 파리 게엠베하, 독일 스탄베르크]를 사용하여 생성한다. LPS 용액(이. 콜리, 혈청형 055B5, Art.# L2880, Lot# L048K4126, 시그마-알드리치; PBS 중에 희석된 3 ㎎/㎖)은 미리 30 분전에 생성한다. 에어로졸을 분산시키고, 600 ℓ/h의 전단 공기 유속에 의해 노출탑으로 수송한다. 음성 대조군을 제외하고 모든 래트를 LPS에 노출시킨다.
기관지폐포 세척
LPS 유발 4 시간후, 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 경부를 탈구시켜 죽인다. BAL을 수행한다. BAL의 경우, 기관을 노출시키고, 캐뉼라를 삽입한 후, 폐를 0.5% 소 혈청 알부민[세루바(Serva), 독일 다름슈타트]이 보충된 5 ㎖ PBS 완충액으로 그 현장에서 2회 가볍게 세척한다.
전체 및 감별 세포수
BALF 중의 전체 백혈구 및 호중구 수의 측정은 자동화 백혈구 감별계[XT-2000iV, 시스멕스, 독일 노르데슈타트 소재]를 사용하여 수행한다.
데이타 분석
기준선 보정은 각각의 샘플에 대하여 하기의 수학식에 의해 수행한다:
기준선-보정된 세포수 값=세포수-중앙값(음성 대조군)
모든 추가의 계산은 기준선-보정된 값으로 수행한다.
폐로의 LPS-유발된 전체 세포 및 호중구 유입에 대한 화합물의 효과는 하기의 수학식에 의해 대조군에 대한 각각의 처치군의 세포수의 중앙값을 사용하여 %로 계산한다:
효과(%) = (Y-K)/K*100
상기 수학식에서,
Y = 화합물 처치군의 기준선-보정된 세포수 값의 중앙값
K = 위약 처치군의 기준선-보정된 세포수 값의 중앙값
통계 분석은 일원 배치 분산 분석 및 둔넷 다중 비교 사후 검정 대 양성 대조군을 사용하여 1차 세포수 데이타에 대하여 수행한다. 그룹스 시험을 사용하여 통계적 이상치를 검출한다.
방법 B를 사용하여 시험한 화합물에 대한 예시의 결과(화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당함):
화합물 14 및 58은 1 ㎎/㎏의 투약량에서 위약군에 비하여 전체 세포수의 29 내지 67% 범위내의 감소, 각각 29 내지 55% 범위내의 호중구의 감소를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체:
    <화학식 1>
    Figure pct00018

    상기 화학식에서,
    A는 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1은 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R2는 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이거나,
    R1 및 R2는 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
    R3은 R4로 치환되며 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 테트라졸-2-일 또는 테트라졸-5-일로부터 선택되는 5원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서
    R4는 1-4C-알킬, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 에톡시에틸, 메틸설파닐메틸, 메틸설파닐에틸, 메틸설파닐프로필, 에틸설파닐메틸, 프로필설파닐메틸 또는 에틸설파닐에틸이고,
    R5는 비치환 페닐, R6으로 치환된 페닐, 또는 R6 및 R7로 치환된 페닐이고, 여기서
    R6은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R7은 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이거나,
    R6 및 R7은 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R2가 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-4C-알콕시이거나,
    R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
    R3이 R4로 치환되며 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 테트라졸-5-일로부터 선택되는 5원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서
    R4가 1-4C-알킬, 메틸설파닐메틸, 에틸설파닐메틸, 메틸설파닐에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 메톡시에틸이고,
    R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2가 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이거나,
    R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
    R3이 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-에틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 3-에틸-티오펜-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-에틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로필설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 5-에틸-2H-테트라졸-2-일, 5-메틸-2H-테트라졸-2-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
    R5가 비치환 페닐, R6으로 치환된 페닐, 또는 R6 및 R7로 치환된 페닐이고, 여기서
    R6이 불소, 메틸 또는 메톡시이고,
    R7이 불소, 메틸 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2가 1-2C-알콕시, 또는 불소로 대부분 또는 완전히 치환된 1-2C-알콕시이거나,
    R1 및 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시 기를 형성하며,
    R3이 1-메틸-피라졸-3-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-메틸-이속사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-에틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-에틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-에틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2-에틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-에틸설파닐메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에톡시메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 2-에톡시메틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-에틸설파닐메틸-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸설파닐메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
    R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체.
  5. 제1항에 있어서,
    A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2가 메톡시이고,
    R3이 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 5-에틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메톡시프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-프로폭시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 5-에틸-2H-테트라졸-2-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
    R5가 페닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-메톡시-4-플루오로페닐, 2-메톡시-5-플루오로페닐 또는 2,5-디메톡시페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2가 메톡시이고,
    R3이 1-에틸-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-4-일, 4-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-4-일, 2-에틸-1,3-옥사졸-5-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1,3-티아졸-2-일, 5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메톡시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 2-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
    R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체.
  7. 제1항에 있어서,
    A가 S, S(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 에톡시이고,
    R2가 메톡시이고,
    R3이 5-에틸-1,3-옥사졸-2-일, 3-에틸-이속사졸-5-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-메틸설파닐메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1-에틸-1H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1-메톡시메틸-1H-테트라졸-5-일 또는 2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일이고,
    R5가 비치환 페닐인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체.
  8. 제1항에 있어서,
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸이속사졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(4-에틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조일}피페리딘-4-일)-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-({3-[(메틸설파닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}메틸)-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-(1-{4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]벤조일}피페리딘-4-일)-1-{[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-에틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2,2-디옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
    3-[1-({4-[(2R,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(2S,4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-2-옥시도-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({3-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-[(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및
    3-[1-({4-[(4aR,10bR)-9-에톡시-8-메톡시-3,4,4a,10b-테트라히드로-1H-티오피라노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]페닐}카르보닐)피페리딘-4-일]-1-{[1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]메틸}-6-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체를 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체, 코르티코스테로이드, 항콜린제, e2-아드레날린수용체 효능제, H1 수용체 길항제, 류코트리엔 수용체 길항제, 5-리폭시게나제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 프로스타사이클린, 칼슘 통로 차단제, 베타-차단제, 4형 포스포디에스테라제 억제제, 5형 포스포디에스테라제 억제제, 면역억제제, 비타민 D 유사체, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제, 구아닐릴-시클라제 활성화제/자극제, 테트라히드로바이오프테린 및 테트라히드로바이오프테린 유도체, 항응고제, 이뇨제, 피르페니돈 및 디기탈리스 글리코시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, 고정 복합제, 비고정 복합제 또는 파트(part) 키트.
  12. 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제를 억제하는 약학 조성물의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체의 용도.
  13. 급성 또는 만성 기도 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 급성 또는 만성 기도 질환은 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 기관지 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 폐동맥 고혈압과 관련된 COPD로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  15. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성체를 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 4형 포스포디에스테라제 및 5형 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
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