TW201305174A - 新穎呔嗪酮－吡咯并嘧啶甲醯胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於式(1)化合物，其中R1、R7、R8、R9、R10、R17、R18、R19、R20及m具有如說明書中所給出之含義，該等式(1)化合物為新穎之4型及5型磷酸二酯酶之有效抑制劑。□
Description
本發明係關於新穎的呔嗪酮-吡咯并嘧啶甲醯胺衍生物，其可在醫藥行業中用於製造醫藥組合物。
在國際專利申請案WO 02/064584、WO 02/085906、WO 04/017974、WO 04/018449、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 05/075456及WO 05/075457中，具有哌啶基取代基之呔嗪酮衍生物或噠嗪酮衍生物係描述為第4型磷酸二酯酶抑制劑。國際專利申請案WO 2009106531及WO 2011023693描述代表第5型磷酸二酯酶抑制劑之吡咯并嘧啶甲醯胺化合物。
現已發現下文更詳細描述之哌啶基噠嗪酮-吡咯并嘧啶甲醯胺衍生物化合物具有驚人且尤其有利之特性。
本發明係關於式(1)化合物：
其中
R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物：
其中R2 為1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R3 為1-4C烷氧基、3-5C環烷氧基、3-5C環烷氧基甲氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R4 為1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R5 為1-4C烷基，R6 為氫或1-4C烷基，或其中R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成視情況雜有氧或硫原子的螺接之5員、6員或7員烴環，R7 為氫，R8 為1-4C烷基，或 R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9 為氫或1-4C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形
成螺接之5員、6員或7員烴環，m 為1或2，R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-6C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、苯甲基、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為鹵素、1-4C烷氧基、1-6C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為鹵素、1-4C烷氧基、1-6C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2或-CN，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，
其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-4C烷基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3-6C環烷基，R19 為鹵素、羥基、1-4C烷氧基、主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基或1-4C氟烷基，R20 為鹵素、羥基、1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或 R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽。
1-6C烷基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為正己基、2-甲基己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。
1-4C烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。
1-3C烷基為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為丙基、異丙基、乙基及甲基。
1-2C烷基為具有1至2個碳原子之直鏈烷基。實例為乙基及甲基。
1-4C烷氧基為除氧原子之外亦含有具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團。此上下文中可提及之具有1至4個碳原子之烷氧基為例如丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基。
1-2C烷氧基為除氧原子之外亦含有具有1至2個碳原子之直鏈烷基的基團。實例為乙氧基及甲氧基。
1-2C伸烷二氧基表示例如亞甲二氧基[-O-CH2-O-]及伸乙二氧基[-O-CH2-CH2-O-]。
完全或主要經氟取代之1-4C烷氧基為除氧原子之外亦含有具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團，其中該烷基之一或多個氫原子經氟置換。實例包括(但不限於)三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、全氟乙氧基、1,1,1-三氟-2-氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、1,1-二氟-2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟-2-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1-氟-2,2-二氟乙氧基、1-氟-2-氟乙氧基、1-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、正全氟丙氧基及正全氟丁氧基，其中1,1-二氟-2,2-二氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、三氟甲氧基及氟甲氧基較佳。最佳為二氟甲氧基。「主要」就此而言意謂1-4C烷氧基之超過一半的氫原子經氟原子置換。
完全或主要經氟取代之1-2C烷氧基為除氧原子之外亦含
有具有1至2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基的基團，其中該烷基之一或多個氫原子經氟置換。實例包括(但不限於)全氟乙氧基、1,1-二氟-2,2-二氟乙氧基、1,2,2-四氟-乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、三氟甲氧基及二氟甲氧基，其中二氟甲氧基較佳。「主要」就此而言意謂1-2C烷氧基之超過一半的氫原子經氟原子置換。
1-4C氟烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中1-4C烷基之一或多個氫原子經氟置換。實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、全氟乙基、1,1,1-三氟-2-氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1,1-二氟-2,2-二氟乙基、1,1-二氟-2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-2,2-二氟乙基、1-氟-2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、正全氟丙基及正全氟丁基。較佳，1-4C氟烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中1-4C烷基之1至3個氫原子經氟置換。實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、全氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1,1-二氟-2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-2,2-二氟乙基、1-氟-2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基及2-氟乙基。
1-2C氟烷基為具有1至2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中1-2C烷基之一或多個氫原子經氟置換。實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、全氟乙基、1,1,1-三氟-2-氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1,1-二氟-2,2-二氟乙基、1,1-二氟-2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-2,2-二氟乙基、1-氟-2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基及2-氟乙
基。較佳，1-2C氟烷基為具有1至2個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中1-2C烷基之1至3個氫原子經氟置換。實例包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、全氟乙基、1,1,1-三氟乙基、1,1-二氟-2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-2,2-二氟乙基、1-氟-2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基及2-氟乙基。
3-5C環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基或環戊氧基。
3-5C環烷基甲氧基表示環丙基甲氧基、環丁基甲氧基或環戊基甲氧基。
5-7C環烷基為具有5至7個碳原子之環烷基且表示環戊基、環己基或環庚基，較佳表示環己基。
3-6C環烷基為具有3至6個碳原子之環烷基且表示環丙基、環丁基、環戊基或環己基。3-5C環烷基較佳表示環丙基、環丁基或環戊基，其中3-4C環烷基更佳表示環丙基及環丁基。最佳環烷基為環丙基。
鹵素表示氟、氯、溴或碘，其中氟、氯或溴較佳且其中氟及氯更佳。
根據-(CH)m-R10基團之定義，此基團有可能衍生自α-胺基酸，諸如苯丙胺酸、酪胺酸、甘胺酸、丙胺酸、蘇胺酸或絲胺酸，或衍生自β-胺基酸，諸如β-丙胺酸或β-苯丙胺酸。
應瞭解，若R12表示經取代之苯環，則取代基R13可於2位、3位或4位上連接至苯環。應進一步瞭解，苯環之取代基R13及R14可於2位及3位上、於2位及4位上、於2位及5
位上、於2位及6位上、於3位及4位上、於3位及5位上及於3位及6位上連接至苯環。較佳，取代基R13及R14可於3位及4位上、於3位及5位上及於2位及4位上連接至苯環。
若R12表示經R13取代或經R13及R14取代之苯環，則可提及之例示性經取代之苯環為3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-聯苯、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、4-氟-苯基、4-氰基-苯基、4-羥基-苯基、4-甲醯胺-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基或3,4-二甲氧基-苯基。
應進一步瞭解，取代基R19及R20可於4位及5位上及於5位及6位上連接至苯環，較佳R19及R20可於4位及5位上連接至苯環。在R19與R20形成1-2C伸烷二氧基的狀況下，此基團可在4,5位或5,6位上，較佳在5,6位上連接至苯環。此苯環始終具有-O-CH2-3-6C環烷基，其中-O-CH2-環丙基為最佳者。
可列出之例示性經R19及R20取代之苯環為2-(環丙基-甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基、2-(環丙基甲氧基)-4-氟-5-甲氧基苯基或5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]。
式(1)化合物及其立體異構體之鹽包括所有無機酸及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽，尤其所有醫藥學上可接受之無機酸及有機酸加成鹽以及與鹼形成之鹽，尤其藥學中常用之所有醫藥學上可接受之無機酸及有機酸加成鹽以及與
鹼形成之鹽。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽(包括D-葡糖酸鹽及L-葡糖酸鹽)、葡糖醛酸鹽(包括D-葡糖醛酸鹽及L-葡糖醛酸鹽)、苯甲酸鹽、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽(包括L-蘋果酸鹽及D-蘋果酸鹽)、乳酸鹽(包括L-乳酸鹽及D-乳酸鹽)、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乙二酸鹽、酒石酸鹽(包括L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽及內消旋酒石酸鹽)、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besilate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate/tosilate)、甲烷磺酸鹽(methanesulfonate/mesilate)、月桂基磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、乳糖酸鹽(4-O-β-D-半乳哌喃糖基-D-葡萄糖酸之鹽)、半乳糖二酸鹽、雙羥萘酸鹽及抗壞血酸鹽。
與鹼形成之鹽之實例包括(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、葡甲胺鹽及胍鎓鹽。
鹽包括水不溶性及尤其水溶性鹽。
式(1)化合物、其立體異構體、式(1)化合物或其立體異構體之鹽例如在以結晶形式分離時可能含有變化量之溶劑。因此在本發明範疇內包括式(I)化合物、其立體異構體、式(1)化合物及其立體異構體之鹽的所有溶劑合物。水合物為該等溶劑合物之較佳實例。
「立體異構體」作為短語「或化合物之立體異構體」或短語「或化合物之鹽之立體異構體」的一部分意欲意謂式(1)化合物在R7連同R8一起形成3C-5C伸烷基的狀況下在位置4a及8a上具有對掌性中心。在R1表示式(b)之苯基衍生物的狀況下，若取代基R5與-CH2-R6不相同，則在二氫呋喃環中存在另一個對掌性中心。位置4a及8a上之氫原子呈順式組態之式(1)化合物較佳，位置4a上之絕對組態為S型且位置8a上之絕對組態為R型的式(1)化合物更佳(根據坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)法則)。
若R7連同R8一起形成3C-5C伸烷基，則環系統之編號展示於下式(1*)中。虛線環描繪R7與R8之可能存在之環閉合。
然而，取代基R5與-CH2-R6相同或共同且同時包括其所鍵結之兩個碳原子形成螺接之5員、6員或7員烴環的彼等化合物較佳。
此外，式(1*)化合物在位置2上具有另一對掌性中心且若R10表示-CH(CH3)-R11基團，則存在另一對掌性中心。
所有可能立體異構體，亦即純非對映異構體及純對映異構體，以及其所有混合物(與比率無關)(包括外消旋物)處於本發明之範疇內(分別處於特定請求項之範疇內)。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R3 為1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R4 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R5 為1-2C烷基，R6 為氫或1-2C烷基，或其中R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成螺接之5員、6員或7員烴環，R7 為氫，R8 為1-4C烷基，或 R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9 為氫或1-4C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員、6員或7員烴環，R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，
其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、苯甲基、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2或-CN，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12 為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-4C烷基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3-6C環烷基，
R19 為鹵素、羥基、1-4C烷氧基、主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基或1-4C氟烷基，R20 為鹵素、羥基、1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或 R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R3 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R4 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R5 為1-2C烷基，R6 為氫或1-2C烷基，或其中R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成螺接之5員或6員烴環，R7 為氫，R8 為1-2C烷基，或R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9為氫或1-2C烷基，
或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員或6員烴環，m 為1或2，R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、苯甲基、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為鹵素或1-4C烷氧基、1-4C烷基，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基
或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-3C烷基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3-5C環烷基，R19 為鹵素或1-4C烷氧基，R20 為鹵素或1-4C烷氧基，或 R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為甲氧基，R3 為甲氧基，R4 為甲氧基，R5 為甲基，R6 為氫，R7 為氫，R8 為1-2C烷基，或R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9 為氫或1-2C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員烴環，m 為1或2，
R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、苯甲基、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為氟、氯、溴、1-2C烷氧基、1-4C烷基、1-2C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為氟、氯、溴或1-2C烷氧基，或 R12為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-3C烷基，R17 為氫或甲基，
R18 為-CH2-3-4C環烷基，R19 為1-2C烷氧基，R20 為氟、氯或溴，或 R19連同R20一起形成亞甲二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為甲氧基，R3 為甲氧基，R4 為甲氧基，R5 為甲基，R6 為氫，R7 為氫，R8 為1-2C烷基，或R7連同R8一起形成3C或4C伸烷基，R9 為氫或1-2C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員烴環，m 為1或2，R10 彼此獨立地為氫、環己基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中
R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、環己基、-N-(CH3)2、-CH2-S-CH3、苯甲基、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為氟、氯、1-2C烷氧基、甲基、第三丁基、三氟甲基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為氟、氯或甲氧基，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或異丙基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3C環烷基，R19 為甲氧基，
R20 為氟，或R19連同R20一起形成亞甲二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1、R10、R17、R18、R19及R20係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為1-4C烷氧基且R3為1-4C烷氧基，且R10、R17、R18、R19及R20係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為1-4C烷氧基且R3為1-4C烷氧基，R18為-CH2-環丙基，R19為1-4C烷氧基或鹵素，R20為1-4C烷氧基或鹵素，或R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基，且R10及R17係如上文所定義。較佳，R2表示1-2C烷氧基，更佳表示甲氧基，R2表示1-2C烷氧基，更佳
表示甲氧基，R16表示-CH2-環丙基，R19表示1-2C烷氧基，較佳表示甲氧基或鹵素，較佳表示氟、氯或溴，更佳表示氟，R20表示1-2C烷氧基，較佳表示甲氧基或鹵素，較佳表示氟、氯或溴，更佳表示氟，或較佳R19連同R20一起形成亞甲二氧基，且R10及R17係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2及R3為甲氧基，R18為-CH2-環丙基，R19連同R20一起形成亞甲二氧基，較佳在5位、6位上連接至苯環，R10表示氫、1-6C烷基、5-7C環烷基或-CH(CH3)-R11，R11為未經取代之苯基或羥基且R17係如上文所定義。若R10為1-6C烷基，則其較佳為甲基、乙基、異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基且若R10表示5-7C環烷基，則其較佳為環己基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2及R3為甲氧基，R18為-CH2-環丙基，R19連同R20一起形成亞甲二氧基，較佳在5位、6位上連接至苯環，R10為-CH2-R12，其中R12表示羥基、5-7C環烷基，較佳表示環己基、-N-(1-2C烷基)2，較佳表示
-N(CH3)2或-CH2-S-(1-2C烷基)，較佳表示-CH2-S-CH3或苯甲基且R17係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2及R3為甲氧基，R18為-CH2-環丙基，R19連同R20一起形成亞甲二氧基，較佳在5位、6位上連接至苯環，R10為-CH2-R12，其中R12為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-4C烷基，較佳為1-3C烷基，更佳為異丙基且R17係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為甲氧基且R3為甲氧基，R18為-CH2-環丙基，R19為甲氧基或氟，較佳為氟，R20表示甲氧基或氟，較佳表示甲氧基，或R19連同R20一起形成亞
甲二氧基，較佳在5位、6位上連接至苯環，R10為-CH2-R12，其中R12表示未經取代之苯基且R17係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2及R3為甲氧基，R18為-CH2-環丙基，R19表示甲氧基或氟，較佳表示氟，R20表示甲氧基或氟，較佳表示甲氧基，或R19連同R20一起形成亞甲二氧基，較佳在5位、6位上連接至苯環，R10為-CH2-R12，其中R12表示經R13取代或經R13及R14取代之苯基，其中R13及R14以及R17係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫，且R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為甲氧基且R3為甲氧基，R18為-CH2-環丙基，R19表示甲氧基或氟，較佳表示氟，R20表示甲氧基或氟，較佳表示甲氧基，或R19連同R20一起形成亞甲二氧基，較佳在5位、6位上連接至苯環，R10為-CH2-R12，其中R12表示經R13取代或經R13及R14取代之苯基，且R17係如上文所定義。若R12表示經R13取代之苯基，則R13表示1-2C烷氧基、1-4C烷基、1-2C-氟烷基、
氟、氯、溴、羥基、苯基、-C(O)NH2或-CN，較佳R13表示1-2C烷氧基、甲基、第三丁基、三氟甲基、氟、氯、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶基。若R12表示經R13及R14取代之苯基，則R13及R14彼此獨立地表示1-2C烷氧基、氟、氯或溴，較佳表示甲氧基、氟或氯，更佳R13及R14皆為甲氧基、氟或氯。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1，R7連同R8一起形成3C-4C伸烷基，較佳形成4C伸烷基，R9為氫且R1表示式(b)之苯基衍生物，其中R4為1-4C烷氧基，較佳為1-2C烷氧基，更佳為甲氧基，R5為1-4C烷基，較佳為1-2C烷基，更佳為甲基，R6為氫或R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成螺接之5員或6員烴環，較佳形成螺接之5員或6員烴環，且R10、R17、R18、R19及R20係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7為氫，R8及R9為1-2C烷基，R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為1-4C烷氧基且R3為1-4C烷氧基，且R10、R17、R18、R19及R20係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異
構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7為氫，R8及R9為1-2C烷基，較佳為甲基，R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為1-2C烷氧基，較佳為甲氧基，且R3為1-2C烷氧基，較佳為甲氧基，R10為-CH2-R12，其中R12表示未經取代之苯基或經R13取代之苯基，其中R13為鹵素，較佳為氟、氯或溴，更佳為氟，R18為-CH2-環丙基，R19表示1-2C烷氧基，較佳表示甲氧基或鹵素，較佳表示氟、氯或溴，更佳表示氟，R20表示1-2C烷氧基，較佳表示甲氧基或鹵素，較佳表示氟、氯或溴，更佳表示氟，或R19連同R20一起形成亞甲二氧基，其較佳在5位、6位上連接至苯環，且R17係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7為氫，R8及R9為1-2C烷基，較佳為甲基，R1表示式(a)之苯基衍生物，其中R2為1-2C烷氧基，較佳為甲氧基，且R3為1-2C烷氧基，較佳為甲氧基，R10為-CH2-R12，其中R12表示5-7C環烷基，較佳表示環己基、1-4C烷基，較佳表示甲基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15為-N(R16)2，其中R16彼此獨立地為氫或1-4C烷基，較佳為氫或甲基，R18為-CH2-環丙基，R19連同R20一起形成亞甲二氧基，其較佳在5位、6位上連接至苯環，且R17如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異
構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7為氫，R8為1-2C烷基，較佳為甲基，R9為1-2C烷基，較佳為甲基且R1表示式(b)之苯基衍生物，其中R4為1-4C烷氧基，較佳為1-2C烷氧基，更佳為甲氧基，R5為1-4C烷基，較佳為1-2C烷基，更佳為甲基，R6為氫或R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成螺接之5員或6員烴環，較佳形成螺接之5員或6員烴環，且R10、R17、R18、R19及R20係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7為氫，R8為1-2C烷基，較佳為甲基，R9為1-2C烷基，較佳為甲基且R1表示式(b)之苯基衍生物，其中R4為1-4C烷氧基，較佳為1-2C烷氧基，更佳為甲氧基，R5為1-4C烷基，較佳為1-2C烷基，更佳為甲基，R6為氫且R10表示氫、1-4C烷基，較佳表示氫或1-2C烷基，更佳表示氫，或R10為-CH2-R12，其中R12為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，R18為-CH2-環丙基，R19連同R20一起形成亞甲二氧基，其較佳在5位、6位上連接至苯環，且R17如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽，其中m為1或2，較佳m為1，R7為氫，R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員、6員或7員烴環，較佳形成螺接之5員烴環，且R1表示式(a)之苯
基衍生物，其中R2為1-4C烷氧基且R3為1-4C烷氧基，R18為-CH2-環丙基，R19為1-4C烷氧基或鹵素，R20為1-4C烷氧基或鹵素或R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基，且R10及R17係如上文所定義。較佳，R2表示1-2C烷氧基，更佳表示甲氧基，R2表示1-2C烷氧基，更佳表示甲氧基，R18表示-CH2-環丙基，R19連同R20一起形成亞甲二氧基，R10為氫或-CH2-R12，其中R12表示未經取代之苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，較佳表示未經取代之苯基或吡啶-3-基，且R17如上文所定義。
本發明化合物可根據反應流程1至3來製備。
如反應流程1中所示，R1、R7、R8、R9、R10、R17、R18、R19及R20具有上述含義之式1化合物可藉由使用任何標準醯胺鍵偶合方法，諸如使用諸如HBTU、HATU、TOTU、COMU、T3P®之偶合劑或使用活化酸性化合物(諸如咪唑化物(imidazolide))使式(3)之羧酸化合物與式(2)之一級胺化合物偶合來製備。對適合醯胺鍵偶合方法之評述可見於例如C.A.G.N.Montalbetti,V.Falque,Tetrahedron,61(2005),10827-10852；及A.El-Faham,R.S.Funosas,R.Prohens,F.Albericio,Chemistry-A European Journal,15(2009),9404-9416；及J.Glauder,Speciality Chemicals Magazine,24(2004),30-31中。
式(1b)、(1c)及(1e)之化合物亦用作其他反應之起始物質。化合物(1b)之苯甲酯可藉由根據為熟習此項技術者所知之標準方法，較佳使用H2/Pd-C在作為溶劑之醇(諸如甲醇或乙醇)中於環境溫度下在大氣氫氣壓力下進行氫解來裂解，得到式(1c)之相應羧酸衍生物。式(1d)之化合物可藉由使用任何標準醯胺鍵偶合方法，諸如使用諸如HBTU、HATU、TOTU或COMU之偶合劑使式(1c)之羧酸化合物與式(7)之一級或二級胺化合物偶合來製備。式(1d)化
合物之替代合成途徑描述於流程2中且包含在中間物(2)中引入取代基R22及R23，可根據流程1使中間物(2)與(3)反應，得到式(1d)之最終化合物。
式(1f)化合物可經由使用Pd(dba)2作為鈀來源，使用Xantphos作為配體，使用Cs2CO3作為鹼且使用1,4-二噁烷作為溶劑，在高溫下(較佳在約140℃下)且另外在微波照射下使化合物(1e)與式(8)之醯胺進行鈀催化偶合來製備。
式(3)之羧酸化合物之製備描述於WO 2011/023693及WO 2009/106531中或可類似於其中所述之方法來製備。在Q表示咪唑基的狀況下，此等化合物之製備為熟習此項技術者所知。
反應流程2說明式(2)化合物之合成。在第一步驟中，使用任何標準醯胺鍵偶合方法，諸如使用諸如HBTU、HATU、TOTU、COMU、T3P®之偶合劑或使用活化酸性化合物(諸如咪唑化物)使式(4)化合物與式(5)化合物反應。對適合醯胺鍵偶合方法之評述可見於例如C.A.G.N.Montalbetti,V.Falque,Tetrahedron,61(2005),10827-10852；及A.El-Faham,R.S.Funosas,R.Prohens,F.Albericio,Chemistry-A European Journal,15(2009),9404-9416；及J.Glauder,Speciality Chemicals Magazine,24(2004),30-31中。式(2)之一級胺可自式(6)之相應經N-第三丁氧羰基保護之化合物，藉由使用移除第三丁氧基羰基之標準條件，諸如在適當溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃或二氯甲烷)中氯化氫或三氟乙酸來製備。
式(5)化合物為市售可得的，或可以市售之前驅體為起始物，根據為熟習此項技術者所知之標準方法來製備。式(5c)之經N-Boc保護之胺基酸可以兩步序列合成，該序列開始於使用任何標準醯胺鍵偶合方法，諸如使用諸如HBTU、HATU、TOTU或COMU之偶合劑使(5a)與一級胺(14)進行醯胺鍵形成反應，繼而藉由根據為熟習此項技術者所知之標準方法，較佳使用H2/Pd-C在作為溶劑之醇(諸如甲醇或乙醇)中於環境溫度下在大氣氫氣壓力下進行氫解來裂解苯甲酯。
中間物(9)之合成描繪於流程3中。在氯化鋁存在下使
1,2-二甲氧基苯(10)與化合物(11)進行弗瑞德-克來福特反應(Friedels-Crafts reaction)，得到γ-酮酸(12)，可使其與4-肼基哌啶(13)反應，得到化合物(9)。
式(4)化合物之製備描述於WO 2005075457及WO 2005075456中或此等化合物可類似於其中所述之方法來製備。
式(6)化合物與式(1)化合物之醯胺偶合反應可在所用之反應條件下因C-R10立體對稱中心處之差向異構化而產生非對映異構體或對映異構體之混合物。
根據n及R10之定義，R10有可能衍生自α-胺基酸，諸如苯丙胺酸、酪胺酸、甘胺酸、絲胺酸、丙胺酸及蘇胺酸，或衍生自β-胺基酸，諸如β-丙胺酸或β-苯丙胺酸。
適用於合成R10之起始物質為N-(第三丁氧羰基)-3,5-二氟-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-甲基-L-苯丙胺酸、
N-(第三丁氧羰基)-4-第三丁基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-胺甲醯基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-胺甲醯基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-O-乙基-D-酪胺酸、(2R)-3-(聯苯-4-基)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丙酸、N-(第三丁氧羰基)-4-氰基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-甲基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-甲基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3,4-二氟-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-甲氧基-O-甲基-L-酪胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-氯-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-氟-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-酪胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-氯-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-2-氯-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-L-苯丙胺酸、(βR)-N-(第三丁氧羰基)-β-甲基-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-2-基-L-丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-4-基-L-丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-3-基-L-丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-氟-L-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-2,4-二氯-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-4-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-D-酪胺酸、N-(第三丁氧羰基)-L-酪胺酸、N-(第三丁氧羰基)-2-氯-L-苯丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-酪胺酸、N-(第三丁氧羰基)甘胺酸、N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸、N-(第三丁氧羰基)-L-丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸、N-(第三丁氧羰基)-D-蘇胺酸、(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丁酸及(2R)-2-[(第
三丁氧羰基)胺基]-4-苯基丁酸。
為熟習此項技術者所知的是，若在起始或中間化合物上存在多個反應中心，則可能需要藉由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以允許反應特定在所需之反應中心處進行。對於大量經證實保護基之使用的詳細描述見於例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑以及使所獲得之殘餘物自適合溶劑中再結晶或對其進行常用純化方法(諸如在適合載體材料上進行管柱層析)中之一者來分離及純化本發明化合物。
如熟習此項技術者所瞭解，本發明不限於本文所述之特定實施例，而包括處於如由隨附之申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內之所有修改。
下列實例更詳細說明本發明而非限制其。製備未明確描述之其他本發明化合物可以類似方式製備。
實例中提及之化合物表示本發明之較佳實施例。
使用以下縮寫：CDI：1,1'-羰基雙-1H-咪唑；TOTU：四氟硼酸O-[(乙氧羰基)氰基亞甲胺基]-N,N,N',N'-四甲基；COMU：六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)-二甲基胺
基-(N-嗎啉基)-碳離子鹽；HBTU：六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；HOAT：1-羥基-7-氮雜苯并三唑；Boc：第三丁氧羰基；HOBt：N-羥基苯并三唑；DIPEA：二異丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；EtOAc：乙酸乙酯；MeOH：甲醇；THF：四氫呋喃；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DIPCDI：N,N'-二異丙基碳化二亞胺；TEA：三乙胺；XANTPHOS：(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)；Pd(dba) 2 ：雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)；RT：室溫；h：小時；min：分鐘；d：天；calc.：計算值；(v/v)：(體積/體積)；(v/v/v)：(體積/體積/體積)；(v/v/v/v)：(體積/體積/體積/體積)；ESI：電噴霧電離；MS：質譜；HRMS：高解析質譜；TLC：薄層層析；HPLC：高效液相層析。
除非另外說明，否則藉由急驟管柱層析、製備型TLC及製備型HPLC純化化合物。使用Phenomenex Gemini 5 μm C18(75×30 mm)或Phenomenex Gemini 5 μm C6-Phenyl(75×30 mm)或Phenomenex Gemini 5 μm C18 Axia(75×30 mm)管柱，二元梯度(溶劑A：水，溶劑B：乙腈)，40毫升/分鐘之流速，使用甲酸作為緩衝劑或使用由甲酸及甲酸銨組成之緩衝系統及在240 nm下進行之UV偵測來進行HPLC純化。
如本文所用之術語「e.e.」或「對映異構體過量」係指
兩種對映異構體之混合物(E1+E2)中一種對映異構體E1過量之百分比，如由以下方程式所計算：[(E1-E2)/(E1+E2)]×100%=e.e.。
對映異構體過量(e.e.)係藉由HPLC使用Chiralcel OD-RH(150×4.6 mm)管柱[移動相：100 mM KPF6(pH值=2)/乙腈(70/30)]，0.6毫升/分鐘之流速以及在220 nm及316 nm下進行之UV偵測來測定。
所有質譜皆使用ESI技術獲得。實例1至125之HRMS資料係以MH+形式報導。
化學名稱已使用如下軟體產生：ACD/NAME Library DLL：NAMIPLIB.dll；版本：11.1.0.22379。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(110 mg；化合物B71)及DIPEA(0.20 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3,5-二氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(172 mg；化合物B14)及COMU(146 mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃
縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H49N7O8F2]：計算值：890.3683；實驗值：890.3681。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(139 mg；化合物B12)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(2 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(3-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(200 mg；化合物B13)及COMU(177 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H56N7O7F]：計算值：886.4298；實驗值：886.4297。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(71 mg；化合物B71)及DIPEA(0.13 ml)於DCM(2 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(3-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(106 mg；化合物B13)及COMU(94 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.4028；實驗值：868.4025。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(138 mg；化合物B72)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(3-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-
1(2H)-酮(200 mg；化合物B13)及COMU(177 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H55N7O8]：計算值：882.4185；實驗值：882.4176。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(142 mg；化合物B12)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(224 mg；化合物B11)及COMU(180 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C53H62N7O7F]：計算值：928.4768；實驗值：928.4763。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(71 mg；化合物B71)及DIPEA(0.13 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(115 mg；化合物B11)及COMU(95 mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C52H59N7O8]：計算值：910.4498；實驗值：910.4492。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(138 mg；化合物B71)及DIPEA(0.26 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加4-[(2R)-2-胺基-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙
基]苯甲醯胺(220 mg；化合物B9)及COMU(184 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC且之後藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H52N8O9]：計算值：897.3930；實驗值：897.3924。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(144 mg；化合物B12)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(219 mg；化合物B10)及COMU(183 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C51H58N7O8F]：計算值：916.4404；實驗值：
916.4396。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(71 mg；化合物B71)及DIPEA(0.13 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(113 mg；化合物B10)及COMU(95 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H55N7O9]：計算值：898.4134；實驗值：898.4123。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(143 mg；化合物
B72)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-乙氧基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(219 mg；化合物B10)及COMU(183 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C51H57N7O9]：計算值：912.4291；實驗值：912.4283。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(144 mg；化合物B72)及DIPEA(0.26 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加4-[(2R)-2-胺基-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙基]苯甲醯胺(220 mg；化合物B9)及COMU(184 mg)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。再添加COMU(40 mg)且攪拌反應混合物12小時以完成反應。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併
之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H54N8O9]：計算值：911.4087；實驗值：911.4082。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(140 mg；化合物B72)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(200 mg；化合物B8)及COMU(179 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C55H57N7O8]：計算值：944.4341；實驗值：944.4368。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(134 mg；化合物B71)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(聯苯-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(226 mg；化合物B8)及HBTU(158 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物且藉由急驟管柱層析使用矽膠[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C54H55N7O8]：計算值：930.4185；實驗值：930.4171。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(135 mg；化合物B72)及DIPEA(0.24 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加4-[(2R)-2-胺基-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側
氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙基]苯甲腈(200 mg；化合物B3)及COMU(173 mg)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H52N8O8]：計算值：893.3981；實驗值：893.3963。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(129 mg；化合物B72)及DIPEA(0.23 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B5)及COMU(166 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。再添加COMU(80 mg)以完成反應。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀
之標題化合物。
HRMS[C50H55N7O8]：計算值：882.4185；實驗值：882.4175。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(130 mg；化合物B71)及DIPEA(0.24 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加4-[(2R)-2-胺基-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙基]苯甲腈(200 mg；化合物B3)及COMU(173 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H50N8O8]：計算值：879.3824；實驗值：879.3811。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(129 mg；化合物B72)及DIPEA(0.23 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B4)及COMU(166 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H55N7O8]：計算值：882.4185；實驗值：882.4176。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(124 mg；化合物B72)及DIPEA(0.22 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-
1(2H)-酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B7)及COMU(159 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H51N7O8F2]：計算值：904.3840；實驗值：904.3819。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(119 mg；化合物B71)及DIPEA(0.22 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3,4-二氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B7)及COMU(159 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H49N7O8F2]：計算值：890.3683；實驗值：890.3680。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(124 mg；化合物B71)及DIPEA(0.23 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B4)及COMU(166 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.4028；實驗值：868.4014。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(124 mg；化合物B71)及DIPEA(0.23 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-
2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(200 mg；化合物B5)及COMU(166 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.4028；實驗值：868.4021。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(556 mg；化合物B59)、4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(371 mg；化合物B12)及HATU(434 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.49 ml)且在室溫下攪拌混合物75分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(15 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，
100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H55FN7O7]：計算值：872.4142；實驗值：872.4147。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(390 mg；化合物B59)、4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(250 mg；化合物B17)及HATU(319 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.36 ml)且在室溫下攪拌混合物75分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(15 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，1/1至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H53FN7O7]：計算值：858.3985；實驗值：858.3996。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(278 mg；化合物B59)、4-[2-(環丙基甲氧基)-4-氟-5-甲氧基苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(179 mg；化合物B18)及HATU(228 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.31 ml)且在室溫下攪拌混合物75分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(15 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，1/1至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H53FN7O7]：計算值：858.3985；實驗值：858.3979。
25. 4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(246 mg；化合物B71)及DIPEA(0.46 ml)於DCM(5 ml)中之混合物中添加HBTU(291 mg)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時且之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙醯基]
哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(403 mg；化合物B6)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至98/2(v/v)；2)矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，98/2至95/5(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H56N7O10]：計算值：914.4083；實驗值：914.4095。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(519 mg；化合物B52)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(368 mg；化合物B72)及COMU(493 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(162 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。再添加COMU(214 mg)且在攪拌1.5小時後，再添加一批COMU(428 mg)且在室溫下攪拌混合物12小時以完成反應。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物且使用相分離器過濾。在真空下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析
[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/94/6(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(4/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.4028；實驗值：868.4017。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(1.51 g；化合物B20)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(967 mg；化合物B71)及COMU(1.29 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.86 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)且用DCM(2×200 ml)萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。首先藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]，其次藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至9/1(v/v)]，再次藉由製備型TLC[2 mm厚之20×20 cm TLC板，溶離劑：DCM/MeOH/NEt3，87/10/3(v/v/v)且之後用溶離劑：DCM/EtOAc/MeOH，80/12/8(v/v/v)]且最終藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，
得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51ClN7O8]：計算值：888.3482；實驗值：888.3494。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1.05 g；化合物B71)及DIPEA(1.94 g)於DCM(40 ml)中之混合物中添加COMU(1.39 g)，在攪拌5分鐘後，添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.7 g；化合物B26)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，100/0至98/2至97/3(v/v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，100/0至98/2至97/3(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。將分離之產物溶解於甲醇中，用炭處理且經矽藻土塞過濾。在真空下移除溶劑且在自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51FN7O8]：計算值：872.3778；實驗值：872.3777。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(490 mg；化合物B71)及DIPEA(0.91 ml)於DCM(20 ml)中之混合物中添加HBTU(579 mg)，在攪拌5分鐘後，添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(812 mg；化合物B25)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，100/0至98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，100/0至98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H54N7O9]：計算值：884.3976；實驗值：884.3995。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3-氯苯基)丙醯基]哌
啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(1.38 g；化合物B19)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(879 mg；化合物B71)及COMU(1.17 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.69 ml)且在室溫下攪拌混合物75分鐘。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)且用DCM(2×200 ml)萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。首先藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]，其次藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，1/0至9/1(v/v)]，且最終藉由製備型TLC[2 mm厚之20×20 cm TLC板，溶離劑：DCM/MeOH/NEt3，87/10/3(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51ClN7O8]：計算值：888.3482；實驗值：888.3491。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(519 mg；化合物B52)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(353
mg；化合物B71)及COMU(493 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(162 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。再添加COMU(214 mg)且在室溫下再攪拌反應混合物1.5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物且使用相分離器過濾。在真空下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/94/6(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(5/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51N7O8]：計算值：854.3872；實驗值：854.3872。
向(4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-胺基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙醯基}哌啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(280 mg；化合物B1)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(165 mg；化合物B72)及HATU(190 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.31 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。再添加(4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-胺基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙醯基}哌啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(140 mg)
及HATU(95 mg)且在室溫下攪拌混合物20分鐘以完成反應。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H53F3N7O8]：計算值：936.3902；實驗值：936.3901。
向(4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-胺基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙醯基}哌啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(280 mg；化合物B1)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(165 mg；化合物B71)及HATU(180 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.31 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，97/3至95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H51F3N7O8]：計算值：922.3746；實驗值：922.3766。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(265 mg；化合物B23)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(195 mg；化合物B72)及COMU(289 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.46 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。再添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(106 mg；化合物B23)及COMU(289 mg)以完成反應。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一次操作：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)；第二次操作：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，94/6(v/v)]純化所得殘餘物兩次且之後藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53ClN7O8]：計算值：902.3639；實驗值：902.3654。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(265 mg；化合物B23)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(159 mg；化合物B71)及COMU(289 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.46 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]純化所得殘餘物。
HRMS[C48H51ClN7O8]：計算值：888.3482；實驗值：888.3483。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(333 mg；化合物B58)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸
(212 mg；化合物B71)及HBTU(250 mg)於DCM(5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.42 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後將飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)添加至反應混合物中，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。首先藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H52N7O8]：計算值：854.3872；實驗值：854.3870。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(114 mg；化合物B12)及DIPEA(0.20 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-胺基-3-苯基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(164 mg；化合物B40)及COMU(145 mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次且藉由製備型HPLC純化，得到
呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H56N7O7F]：計算值：886.4298；實驗值：886.4290。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(260 mg；化合物B21)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(184 mg；化合物B72)及HATU(175 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.35 ml)且在室溫下攪拌混合物40分鐘。再添加HATU(約170 mg)且在攪拌30分鐘後，再添加HATU(約170 mg)、(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(260 mg)及DIPEA(約0.18 ml)以完成反應。在室溫下攪拌30分鐘後，將飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)添加至反應混合物中，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至93/7(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H53N8O8]：計算值：869.3981；實驗值：869.3983。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(260 mg；化合物B21)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及COMU(236 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.35 ml)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在減壓下濃縮有機層且首先藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至92.5/7.5(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H51N8O8]：計算值：855.3824；實驗值：855.3822。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(545 mg；化合物B64)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(386 mg；化合物B72)及COMU(493 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.71 ml)且在室溫下攪拌混合物。在1小時後及3小時後，再添加COMU(分別添加493 mg)以完成反應。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(10 ml)且分離各相且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H53N8O8]：計算值：869.3981；實驗值：869.4003。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(545 mg；化合物B64)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(371 mg；化合物B71)及COMU(493 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.71 ml)且在室溫下攪拌混合
物45分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(10 ml)且使用相分離器分離各相。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H51N8O8]：計算值：855.3824；實驗值：855.3822。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(368 mg；化合物B22)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(260 mg；化合物B72)及HBTU(295 mg)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.48 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後添加DCM(25 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH，92/8(v/v)；2)環己烷至EtOAc/MeOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H53N8O8]：計算值：869.3981；實驗值：869.3984。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(260 mg；化合物B22)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及HBTU(209 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.34 ml)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。之後添加DCM(15 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H51N8O8]：計算值：855.3824；實驗值：855.3827。
向(4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(550 mg；化合物B67)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(349 mg；化合物B71)及HATU(429 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.48 ml)且在室溫下攪拌混合物12小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(8 ml)及DCM(20 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51N7O8]：計算值：854.3872；實驗值：854.3862。
向(4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(330 mg；78%純度，化合物B70)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及HATU(202 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.26 ml)且在室溫下攪拌混合物約1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及
DCM(25 ml)，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)；2)EtOAc/MeOH，100/0至97/3(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水(30 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51N7O8]：計算值：854.3872；實驗值：854.3862。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(143 mg；化合物B72)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-第三丁基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(224 mg；化合物B11)及COMU(183 mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C53H61N7O8]：計算值：924.4654；實驗值：924.4656。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(101 mg；化合物B71)及DIPEA(0.19 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(154 mg；化合物B15)及COMU(135 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。
藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H50N7O8F]：計算值：872.3778；實驗值：872.3772。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(102 mg；化合物B71)及DIPEA(0.19 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-
(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(170 mg；化合物B16)及COMU(136 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H49N7O8Cl2]：計算值：922.3092；實驗值：922.3086。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(116 mg；化合物B71)及DIPEA(0.22 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-胺基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯基}哌啶-4-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(193 mg；化合物B24)及COMU(155 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：
EtOAc/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H50N7O8F3]：計算值：922.3746；實驗值：922.3749。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(113 mg；化合物B71)及DIPEA(0.21 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-胺基-3-苯基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(170 mg；化合物B40)及COMU(151 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.4028；實驗值：868.4026。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(138 mg；化合物B72)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-胺基-3-苯基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(200 mg；化合物B40)及COMU(177 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H55N7O8]：計算值：882.4185；實驗值：882.4181。
在室溫下攪拌(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-羥基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(300 mg；化合物B54)及{4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}(1H-咪唑-1-基)甲酮(212 mg；化合物B53)及DIPEA(204 mg)於DCM(15 ml)中之混合物10分鐘，
接著在回流條件下攪拌約15小時且之後在室溫下攪拌約2天。之後添加DCM(35 ml)且用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×10 ml)萃取混合物。在減壓下濃縮有機相且用DCM處理所得殘餘物且經矽膠塞(溶離劑：EtOAc)過濾。在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一次操作之溶離劑：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/90/10(v/v/v)，第二次操作之溶離劑：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/95/5(v/v/v)]純化殘餘物兩次。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51N7O9]：計算值：870.3821；實驗值：870.3823。
在回流條件下攪拌(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(4-羥基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(267 mg；化合物B55)及{4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}(1H-咪唑-1-基)甲酮(202 mg；化合物B53)及DIPEA(162 mg)於DCM(10 ml)中之混合物7.5小時且接著在室溫下攪拌約18小時。之後添加DCM(10 ml)且用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物。在減壓下濃
縮有機相且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一次操作之溶離劑：EtOAc/MeOH，9/1；第二次操作之溶離劑：EtOAc/MeOH，1/0至98/2至95/5(v/v/v)；第三次操作之溶離劑：EtOAc/MeOH，9/1；第四次操作之溶離劑：DCM/MeOH，95/5]純化所得殘餘物四次。自乙腈/水(15 ml，4/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51N7O9]：計算值：870.3821；實驗值：870.3817。
在室溫下攪拌(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(277 mg；化合物B74)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)、HBTU(380 mg)及DIPEA(259 mg)於DCM(7.5 ml)中之混合物2.5小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)且藉由使用相分離器分離有機相。在減壓下濃縮有機相且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0至0/9/1(v/v/v)；矽膠，第二次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM/MeOH，1/0/0/0至0/9/1/0至0/8/1/1(v/v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水(10 ml，1/1(v/v))中凍乾
後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H50N7O8Cl]：計算值：888.3482；實驗值：888.3473。
向(4aS,7aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2,4a,5,6,7,7a-六氫-IH-環戊并[d]噠嗪-1-酮鹽酸鹽(171 mg；化合物B90)及DIPEA(123 mg)於DCM(10 ml)中之混合物中添加{4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}(1H-咪唑-1-基)甲酮(212 mg；化合物B53)且在45℃下攪拌反應混合物48小時且在室溫下攪拌72小時。之後蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，1/0至9/1(v/v)]純化殘餘物。自乙腈/水(6 ml，4/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H49N7O8]：計算值：840.3715；實驗值：840.3712。
在室溫下攪拌(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(2-氯苯基)
丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(277 mg；化合物B74)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(184 mg；化合物B72)、HBTU(380 mg)及DIPEA(259 mg)於DCM(7.5 ml)中之混合物2.5小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)且藉由使用相分離器分離有機相。在減壓下濃縮有機相且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0至0/1/0至0/9/1(v/v/v)；矽膠，第二次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM/MeOH，1/0/0/0至0/9/1/0至0/8/1/1(v/v/v/v)；矽膠，第三次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0至2/8/0至0/1/0至0/9.5/0.5(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(15 ml，2/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H52N7O8Cl]：計算值：902.3639；實驗值：902.3640。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(116.5 mg；化合物B12)及DIPEA(0.2 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(3-甲基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-
(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(173 mg；化合物B4)及COMU(143 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液，用DCM萃取混合物兩次且在真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，97/3至98/2(v/v)]純化殘餘物兩次，且最終藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H56N7O7F]：計算值：886.4298；實驗值：886.4296。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(107 mg；化合物B72)及DIPEA(0.19 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(171 mg；化合物B25)及COMU(138 mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液，用DCM萃取混合物兩次且在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合
物。
HRMS[C50H55N7O9]：計算值：898.4134；實驗值：898.4129。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(2.30 g；化合物B71)、(4aS,8aR)-2-[1-(胺基乙醯基)哌啶-4-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(2.80 g；化合物B80)及HBTU(2.71 g)於DCM(50 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(4.5 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一次操作之溶離梯度：EtOAc/MeOH，98/2至90/10(v/v)，第二次操作之溶離劑：EtOAc/MeOH，90/10(v/v)]純化所得殘餘物兩次。在真空下移除所有含有標題化合物之溶離份的有機溶劑且用乙醚(20 ml)處理所得殘餘物，濾出且用乙醚洗滌且最終在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C41H45N7O8]：計算值：764.3402；實驗值：764.3398。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(2.47 g；化合物B71)、TOTU(2.30 g)、HOAT(952 mg)及DIPEA(3.6 ml)於DMF(50 ml)中之溶液30分鐘且之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-羥基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮三氟乙酸鹽(3.21 g；化合物B78)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著在真空下移除所有揮發物且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至90/10(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C42H47N7O9]：計算值：794.3508；實驗值：794.3517。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(2.41 g；化合物B71)、(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(3.02 g；化合物B82)、HBTU(2.85 g)及DIPEA(15.91 ml)於DCM
(120 ml)中之混合物2小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)萃取混合物，且接著用半飽和檸檬酸溶液(75 ml)萃取分離之有機相且之後用鹽水及半飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用炭(8 g)及DCM(100 ml)處理有機相且經矽藻土塞過濾。在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0/0至1/1/0/0至0/1/0/0至1/0/0/0至0/0/9/1(v/v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C42H47N7O8]：計算值：778.3559；實驗值：778.3556。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(212 mg；化合物B71)、(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(266 mg；化合物B62)及HBTU(250 mg)於DCM(5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.42 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)，使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(20 ml，3/1(v/v))中凍
乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C42H47N7O8]：計算值：778.3559；實驗值：778.3561。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(2.47 g；化合物B71)、(4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3R)-2-胺基-3-羥基丁醯基]-哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(3.31 g；化合物B2)及HBTU(2.92 g)於DCM(50 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(4.9 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後將飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)添加至混合物中，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物兩次。收集含有產物之溶離份，在真空下移除溶劑且用乙醚處理殘餘物。過濾懸浮液且在真空下乾燥濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C43H49N7O9]：計算值：808.3665；實驗值：808.3662。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(147 mg；化合物B72)、(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基丁醯基]-哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(147 mg；化合物B51)及HBTU(167 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。再添加4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(75 mg；化合物B72)及HBTU(85 mg)且在室溫下攪拌反應混合物48小時。之後將飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)添加至混合物中且使用相分離器分離有機相。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，97/3至95/5(v/v)]且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H51N7O8]：計算值：806.3872；實驗值：806.3871。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(799 mg；化合物B71)及
DIPEA(1.48 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加HBTU(943 mg)且在室溫下攪拌懸浮液30分鐘。之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-4-苯基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.29 g；化合物B85)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液，用DCM萃取混合物兩次且經硫酸鎂乾燥有機相。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至98/2(v/v)；2)矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，100/0至98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。將分離之產物溶解於乙腈中且用炭處理且經矽藻土塞過濾。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至98/2(v/v)]純化，且之後自乙腈/水中凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H54N7O8]：計算值：868.4028；實驗值：868.4026。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(153 mg；化合物B72)及DIPEA(0.27 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧
基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(205 mg；化合物B87)及COMU(196 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H51N7O8]：計算值：842.3872；實驗值：842.3874。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(273 mg；化合物B71)及DIPEA(0.51 ml)於DCM(5 ml)中之混合物中添加2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(380 mg；化合物B87)及HBTU(322 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；2)矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H49N7O8]：計算值：828.3715；實驗值：
828.3713。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(250 mg；化合物B17)及DIPEA(0.13 ml)於DCM(2 ml)中之混合物中添加2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(98.5 mg；化合物B87)及COMU(94.2 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H50FN7O7]：計算值：832.3829；實驗值：832.3817。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(155 mg；化合物B12)及DIPEA(0.27 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二
甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(205 mg；化合物B87)及COMU(196 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H52FN7O7]：計算值：846.3985；實驗值：846.3978。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-環己基丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(253 mg；化合物B93)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(165 mg；化合物B72)及HATU(190 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.31 ml)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。再添加HATU(85 mg)且攪拌反應混合物20分鐘以完成反應。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H60N7O8]：計算值：874.4498；實驗值：
874.4507。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(194 mg；化合物B95)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(141 mg；化合物B71)及HBTU(167 mg)於DCM(4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。再添加HBTU(75 mg)且攪拌反應混合物30分鐘以完成反應。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，97/3至95/5(v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至90/10(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H53N7O8]：計算值：820.4028；實驗值：820.4032。
在室溫下攪拌(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-2-環己基乙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(175 mg；化合物B97)及{4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}(1H-咪唑-1-基)-甲酮(129 mg；化合物B53)及DIPEA(124 mg)於DCM(10 ml)中之混合物2天且在45℃下攪拌20小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物。在減壓下濃縮有機相且藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：EtOAc/正己烷，70/30至100/0(v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/90/10(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。
自乙腈/水(20 ml，8/2(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H55N7O8]：計算值：846.4185；實驗值：846.4183。
在室溫下將(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(356 mg；化合物B99)及{4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}(1H-咪唑-1-基)-甲酮(262 mg；化合物B53)及
DIPEA(252 mg)於DCM(15 ml)中之混合物一起攪拌約2天且在45℃下攪拌2天。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20 ml)萃取混合物。在減壓下濃縮有機相且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/90/10(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(8/2(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H55N7O8]：計算值：846.4185；實驗值：846.4179。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(噻吩-2-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(253 mg；化合物B101)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(195 mg；化合物B72)及COMU(289 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(289 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。再添加COMU(482 mg)且攪拌反應混合物2小時以完成反應。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/50/50至0/90/10(v/v)]純化所得
殘餘物。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H52N7O8S]：計算值：874.3593；實驗值：874.3599。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(噻吩-2-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(253 mg；化合物B101)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(159 mg；化合物B71)及COMU(289 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(289 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/50/50至0/90/10(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(18 ml，10/7.5(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H50N7O8S]：計算值：860.3436；實驗值：860.3446。
向(4aS,8aR)-2-[1-(3-胺基丙醯基)哌啶-4-基]-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(158 mg；化合物B102)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(117 mg；化合物B71)及HBTU(225 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)及DCM(5 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/95/5(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(15 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C42H47N7O8]：計算值：778.35589；實驗值：778.3559。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(3R)-3-胺基-4-苯基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(238 mg；化合物B105)、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(158
mg；化合物B71)及COMU(211 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.29 ml)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，98/2至97/3(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.40284；實驗值：868.4023。
向2-{1-[(3R)-3-胺基-4-苯基丁醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(216 mg；化合物B107)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(151 mg；化合物B71)及COMU(201 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，97/3
(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H51N7O8]：計算值：842.38719；實驗值：842.3873。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(167 mg；化合物B71)及DIPEA(0.31 ml)於DCM(3 ml)中之經攪拌混合物中添加HATU(215 mg)。在室溫下攪拌30分鐘後，將(2S)-2-胺基-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-(哌啶-1-基)戊烷-1,5-二酮鹽酸鹽(285 mg；化合物B128)於DCM(4 ml)中之溶液添加至反應混合物中且在室溫下攪拌混合物2小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM(2×)萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H58N8O9]：計算值：903.43995；實驗值：903.4398。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(87.5 mg；化合物B72)及DIPEA(0.16 ml)於DCM(3 ml)中之經攪拌混合物中添加COMU(112 mg)及(2S)-2-胺基-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-(哌啶-1-基)戊烷-1,5-二酮鹽酸鹽(144 mg；化合物B128)。在室溫下攪拌5小時後，再添加一批4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(33 mg；化合物B72)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後再將COMU(50 mg)添加至反應混合物中且繼續攪拌12小時以完成反應。接著添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H60N8O9]：計算值：917.45560；實驗值：917.4557。
向4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(77 mg；化合物B12)及DIPEA(0.13 ml)於DCM(2 ml)中之經攪拌混合物中添加HBTU(83 mg)及(2S)-2-胺基-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-(哌啶-1-基)戊烷-1,5-二酮鹽酸鹽(122 mg；化合物B128)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。接著添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H61N8O8F]：計算值：921.46691；實驗值：921.4670。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(263 mg；化合物B109)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及HBTU(209 mg)於DCM(5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.35 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 ml)萃
取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，98/2至94/6(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H49N8O8S]：計算值：861.3389；實驗值：861.3388。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(263 mg；化合物B111)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及HATU(209 mg)於DCM(5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.35 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。接著再添加HATU(95 mg)且在室溫下再攪拌混合物30分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H49N8O8S]：計算值：861.3389；實驗值：861.3408。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(263 mg；化合物B111)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(184 mg；化合物B72)及HATU(209 mg)於DCM(5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.35 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。接著再添加HATU(200 mg)及DIPEA(0.18 ml)且在室溫下攪拌混合物12小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H51N8O8S]：計算值：875.3545；實驗值：875.3545。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(3.81 g；化合物B112)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(2.65 g；化合物B71)及HBTU(3.13 g)於DCM(80 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(5.2 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。接著再添加HBTU(1.5 g)及DIPEA(2.6 ml)且在室溫下攪拌混合物12小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(40 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化所得殘餘物三次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H50N9O8]：計算值：844.3777；實驗值：844.3790。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(1H-咪唑-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(203 mg；化合物B114)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(141 mg；化合物B71)及HBTU(167 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)且在室溫下攪拌混合物1
小時。接著再添加HBTU(160 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(10 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相，用水(10 ml)洗滌且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，99/1至95/5(v/v)]且之後藉由製備型TLC[0.5 mm厚之20×20 cm TLC板，溶離劑：DCM/MeOH/NH3(28%水溶液)，89/10/1(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H50N9O8]：計算值：844.3777；實驗值：844.3781。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(1H-咪唑-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮三氟乙酸鹽(249 mg；化合物B116)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(141 mg；化合物B71)及HBTU(167 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.28 ml)且在室溫下攪拌混合物4小時。接著再添加HBTU(160 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(10 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相，用水(10 ml)洗滌且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析
[胺基相矽膠，溶離梯度：DCM/MeOH，99/1至95/5(v/v)]且之後藉由製備型TLC[0.5 mm厚之20×20 cm TLC板，溶離劑：DCM/MeOH/NH3(28%水溶液)，89/10/1(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H50N9O8]：計算值：844.3777；實驗值：844.3794。
在室溫下於氬氣氛圍下攪拌(4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(318 mg；化合物B119)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(200 mg；化合物B71)、EDC(109 mg)及HOBt(88 mg)於DMF(5 ml)中之混合物76小時。之後添加水(10 ml)且用DCM(3×10 ml)萃取混合物。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，在真空下蒸發有機溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/EtOH，98/2至95/5(v/v)]純化所得殘餘物。用丙酮/二異丙醚(1 ml/10 ml)處理所得產物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H52N8O8]：計算值：893.3981；實驗值：893.3979。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(611 mg；化合物B118)及4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(387 mg；化合物B71)於DMF(10 ml)中之溶液中添加EDC(210 mg)及HOBt(168 mg)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後添加水(120 ml)且用DCM(300 ml)萃取混合物。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，在真空下蒸發有機溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/EtOH，100/0至90/10(v/v)]純化所得殘餘物。用丙酮/二異丙醚(1 ml/10 ml)處理所得產物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C50H52N8O8]：計算值：893.3981；實驗值：893.3971。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(188 mg；化合物B122)、4-[5-(環丙基甲
氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(116 mg；化合物B71)及HBTU(136 mg)於DCM(2 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.23 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。接著再添加HBTU(60 mg)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(10 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相，用水(10 ml)洗滌且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：AcOEt/MeOH，100/0至95/5(v/v)]且之後藉由製備型TLC[0.5 mm厚之20×20 cm TLC板，溶離劑：DCM/MeOH/NH3(28%水溶液)，89/9/2(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C51H55N8O8]：計算值：907.4137；實驗值：907.4141。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(149 mg；化合物B71)及DIPEA(0.28 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加2-{1-[(2S)-2-胺基-3-環己基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-噠嗪-3(2H)-酮(210 mg；化合物B157)及COMU(198 mg)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸
鈉乾燥合併之有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H55N7O8]：計算值：834.41849；實驗值：834.4181。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-4-甲基戊醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(291 mg；化合物B125)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(212 mg；化合物B71)及HBTU(250 mg)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.42 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。接著再添加HBTU(240 mg)及DIPEA(0.21 ml)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(10 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：AcOEt/MeOH，100/0至95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H53N7O8]：計算值：820.4028；實驗值：820.4026。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1.14 g；化合物B71)、TOTU(2.11 g)、HOAT(1.10 g)及DIPEA(2.08 ml)於DCM/DMF(30 ml，1/2(v/v))中之溶液40分鐘且之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(二甲基-胺基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮三氟乙酸鹽(1.93 g；化合物B144)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)與DCM(50 ml)之間，使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一管柱之溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至92/8(v/v)；第二管柱之溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物兩次，且之後藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H52N8O8]：計算值：821.39808；實驗值：821.3966。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環
戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(148 mg；化合物B71)、TOTU(179 mg)、HOAT(86 mg)及DIPEA(0.21 ml)於DMF(8 ml)中之溶液75分鐘且之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(二甲胺基)-丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮三氟乙酸鹽(252 mg；化合物B159)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。在真空下濃縮混合物且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5(v/v)]且之後藉由製備型TLC[0.5 mm厚之20×20 cm TLC板，溶離劑：EtOAc/MeOH/NEt3，90/6/4(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈(20 ml)/MeOH(5 ml)/水(25 ml)之溶劑混合物中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H52N8O8]：計算值：821.39808；實驗值：821.3982。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(117 mg；化合物B71)、(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-4-(甲硫基)丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(214 mg，化合物B160)、DIPEA(0.28 ml)及HBTU(225 mg)於DCM(10 ml)中之混合物1小時。之後添
加飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM(5 ml)萃取混合物。使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/95/5(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(20 ml，1/1.5(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H51N7O8S]：計算值：838.35926；實驗值：838.3585。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-溴苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(1.89 g；化合物B126)及DIPEA(2.07 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1.12 g；化合物B71)及COMU(1.49 g)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98：2(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H50N7O8Br]：計算值：934.29565；實驗值：934.2959。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(0.93 g；化合物B71)及DIPEA(1.73 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4R)-4-胺基-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯(1.56 g；化合物B155)及COMU(1.24 g)且在室溫下攪拌混合物3.5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，8/2(v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C51H55N7O10]：計算值：926.40832；實驗值：926.4087。
向(4R)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯(921 mg；化合物100)於乙醇(40 ml)中之溶液中添加Pd/C(10%)(100 mg)且在氫氣氛圍下攪拌混合物3小時。過濾混合物，用DCM/MeOH(1：1，(v/v))洗滌且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H49N7O10]：計算值：836.36137；實驗值：836.3613。
向(4S)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸(167 mg；化合物103)、吡咯啶(14 mg)、COMU(171 mg)於DCM(6 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(103 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)與DCM(10 ml)之間，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽
膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至0/90/10(v/v/v)至EtOAc/MeOH/DCM，88/7/5(v/v/v)至EtOAc/MeOH/DCM，70/15/15(v/v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH/DCM，75/10/15(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H56N8O9]：計算值：889.42430；實驗值：889.4238。
向(4S)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯(化合物104，1.15 g)於甲醇(40 ml)中之溶液中添加Pd/C(10%)(100 mg)且在氫氣氛圍下攪拌混合物1.5小時。過濾混合物，用DCM洗滌且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H49N7O10]：計算值：836.36137；實驗值：836.3609。
向(4S)-4-胺基-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯(2.20 g；化合物B133)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(1.31 g；化合物B71)及COMU(3.19 g)於DCM(50 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(2.53 ml)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至0/100(v/v)]；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，97/3(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C51H55N7O10]：計算值：926.40832；實驗值：926.4082。
向(4R)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]-嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-
[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸(105 mg，化合物101)、吡咯啶(9 mg)、COMU(107 mg)於DCM(5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(65 mg)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)與DCM(10 ml)之間，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH/DCM，100/0/0/0至0/90/0/10至0/70/20/10(v/v/v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH/DCM，100/0/0/0至20/80/0/0至0/87/8/5(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水(10 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H56N8O9]：計算值：889.42430；實驗值：889.4236。
向(4S)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]-嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸(167 mg，化
合物103)、丙-2-胺(12 mg)、COMU(171 mg)於DCM(6 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(103 mg)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)與DCM(5 ml)之間，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，1/0/0至0/9/1(v/v/v)至EtOAc/MeOH/DCM，88/7/5(v/v/v)至EtOAc/MeOH/DCM，70/15/15(v/v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH/DCM，75/10/15(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H56N8O9]：計算值：877.42430；實驗值：877.4240。
向(4R)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]-嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸(105 mg，化合物101)、丙-2-胺(7 mg)、COMU(107 mg)於DCM(6 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(65 mg)且在室溫下攪拌混合物45分
鐘。之後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)與DCM(10 ml)之間，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH/DCM，100/0/0/0至90/0/0/10(v/v/v/v)至0/70/20/10(v/v/v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH/DCM，100/0/0/0至20/80/0/0(v/v/v/v)至0/87/8/5(v/v/v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水(10 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H56N8O9]：計算值：877.42430；實驗值：877.4242。
向2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(255 mg；化合物B134)、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及COMU(428 mg)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.34 ml)且在室溫下攪拌混合物100分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)萃取混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/
MeOH，90/10(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H48N7O8F]：計算值：846.36211；實驗值：846.3623。
向(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-(吡啶-4-基)丙醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(260 mg，化合物136)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及COMU(428 mg)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.34 ml)且在室溫下攪拌混合物100分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至AcOEt/MeOH，90/10(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H50N8O8]：計算值：855.38243；實驗值：855.3812。
向2-{1-[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(280 mg，化合物153)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(201 mg；化合物B71)及COMU(487 mg)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.39 ml)且在室溫下攪拌混合物100分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至AcOEt/MeOH，90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(25 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C46H49N7O8]：計算值：828.37154；實驗值：828.3711。
向2-{1-[(2R)-2-胺基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(208 mg，化合物B151)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(177 mg；化合物B71)及COMU(428 mg)於DCM(12 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.34 ml)且在室溫下攪拌混合物100分鐘。之後用飽和碳
酸氫鈉水溶液(5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至AcOEt/MeOH，90/10(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(25 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C40H45N7O8]：計算值：752.34024；實驗值：752.3403。
將N-[(2R)-3-(4-溴苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺(110 mg；化合物99)、氮雜環丁-2-酮(25 mg)、Xantphos(34 mg)、Pd(dba)2(34 mg)及Cs2CO3(77 mg)於1,4-二噁烷(2.5 ml)中之懸浮液置放於微波管中且在140℃下進行微波照射2.5小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，90/10(v/v)]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C51H54N8O9]：計算值：923.40865；實驗值：923.4088。
將N-[(2R)-3-(4-溴苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺(110 mg；化合物99)、吡咯啶-2-酮(30 mg)、Xantphos(34 mg)、Pd(dba)2(34 mg)及Cs2CO3(77 mg)於1,4-二噁烷(2.5 ml)中之懸浮液置放於微波管中且在140℃下進行微波照射2.5小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C52H56N8O9]：計算值：937.42430；實驗值：937.4238。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(151 mg；化合物B71)及DIPEA(0.28 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加COMU(201 mg)及2-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(228 mg；化合物B139)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H52N8O8]：計算值：869.39808；實驗值：869.3970。
向2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(186 mg；化合物B141)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(124 mg；化合物B71)及HBTU(266 mg)於
DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.12 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至AcOEt/MeOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(25 ml，2/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.40284；實驗值：868.4021。
向2-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(164 mg；化合物B142)、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(111 mg；化合物B71)及COMU(270 mg)於DCM(7.5 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.16 ml)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至AcOEt/MeOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(30 ml，4/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H53N7O8]：計算值：856.40284；實驗值：856.4025。
向2-[1-(胺基乙醯基)哌啶-4-基]-6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(180 mg；化合物B149)及DIPEA(0.25 ml)於DCM(3 ml)中之混合物中添加4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(146 mg；化合物B71)及HBTU(157 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C42H47N7O8]：計算值：778.35589；實驗值：778.3558。
將4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(184 mg；化合物
B72)、HATU(228 mg)及DIPEA(0.35 ml)懸浮於DCM(6 ml)中且在室溫下攪拌混合物45分鐘。將(4R)-4-胺基-5-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基-5-側氧基戊醯胺鹽酸鹽(269 mg；化合物B164)於DCM(10 ml)中之溶液添加至反應混合物中且繼續攪拌12小時。再添加一批DIPEA(0.25 ml)及HATU(200 mg)且在室溫下再攪拌混合物3天以完成反應。之後藉由氯化氫水溶液、水及鹽水依序萃取混合物。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(247 mg；化合物B71)、TOTU(230 mg)、HOAT(95 mg)及DIPEA(0.4 ml)於DMF(3.5 ml)中之溶液30分鐘且之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-甲基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮三氟乙酸鹽(330 mg；化合物B168)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC
純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C44H51N7O8]：計算值：806.38719；實驗值：806.3864。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(257 mg；化合物B72)、TOTU(230 mg)、HOAT(95 mg)及DIPEA(0.4 ml)於DMF(3.5 ml)中之溶液30分鐘且之後添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮三氟乙酸鹽(330 mg；化合物B168)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H53N7O8]：計算值：820.4028；實驗值：820.4020。
在室溫下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(65 mg；化合物B71)、TOTU(61 mg)、HOAT(25 mg)及DIPEA(48 mg)於DMF(2.5 ml)中之溶液45分鐘且接著添加(4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]哌啶-4-基}-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮(89 mg；化合物B169)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著在50℃下攪拌1.5小時。在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，95/5(v/v)]且之後藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C45H53N7O8]：計算值：820.4028；實驗值：820.4030。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(157 mg；化合物B71)及DIPEA(0.29 ml)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加7-[1-(胺基乙醯基)哌啶-4-基]-9-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-6-酮(191 mg；化合物B172)及HBTU(186 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用半飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離
劑：EtOAc/MeOH，99/1(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C41H45N7O8]：計算值：764.34024；實驗值：764.3404。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(124 mg；化合物B71)及DIPEA(0.12 ml)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加7-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-9-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-6-酮(182 mg；化合物B173)及HBTU(266 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物且分離有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/95/5(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C48H51N7O8]：計算值：854.38719；實驗值：854.3871。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]-嘧啶-7-甲酸(129 mg；化合物B72)及DIPEA(0.12 ml)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加7-{1-[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]哌啶-4-基}-9-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-6-酮(182 mg；化合物B173)及HBTU(266 mg)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物且分離有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/95/5(v/v/v)]純化所得殘餘物。自乙腈/水(20 ml，1/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C49H53N7O8]：計算值：868.40284；實驗值：868.4030。
向4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(106 mg；化合物B71)及DIPEA(0.20 ml)於DCM(3 ml)中之懸浮液中添加HBTU(125 mg)且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。接著添加7-{1-[(2S)-2-胺基-3-(吡啶-3-基)丙醯基]哌啶-4-基}-9-(3,4-二甲
氧基苯基)-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-6-酮(156 mg；化合物B175)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。用半飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
HRMS[C47H50N8O8]：計算值：855.38243；實驗值：855.3816。
將{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(1.10 g；化合物B61)溶解於氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(10 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。之後在真空下將混合物濃縮至乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H37F3N4O4(586.64)；實驗值：[MH+]=587.3。
在0℃下將[(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-羥基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(4.3 g；化合物B50)溶解於氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(50 ml，4.0 M)中且在0℃下攪拌反應混合物約45分鐘且接著在室溫下攪拌1.5小時。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C25H36N4O5(472.59)；實驗值：[MH+]=473.2。
在室溫下攪拌[(2R)-3-(4-氰基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.41 g；化合物B47)及三氟乙酸(14 ml)於DCM(14 ml)中之溶液3小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H37N5O4(543.66)；實驗值：[MH+]=544.2。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧
基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.05 g；化合物B30)於1,4-二噁烷(6 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.66 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物5天。
之後添加乙醚且攪拌混合物0.5小時。過濾懸浮液且用乙醚洗滌。在45℃下於真空下乾燥濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.68)；實驗值：[MH+]=533.2。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.47 g；化合物B31)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.32 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物5天。之後添加乙醚且攪拌混合物0.5小時。過濾懸浮液且用乙醚洗滌。在45℃下於真空下乾燥濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.68)；實驗值：[MH+]=533.3。
向[(2S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二
甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.7 g；化合物B33)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.50 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物3天。之後添加乙醚(200 ml)且攪拌混合物25分鐘。過濾懸浮液且用乙醚洗滌。在55℃下於真空下乾燥濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H42N4O6(578.70)；實驗值：[MH+]=579.3。
向[(2R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.43 g；化合物B32)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3.30 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物2天且之後在80℃下攪拌3小時。之後添加乙醚且攪拌混合物25分鐘。過濾懸浮液且用乙醚洗滌。在50℃下於真空下乾燥濾餅，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H36F2N4O4(554.63)；實驗值：[MH+]=555.2。
在室溫下攪拌[(2R)-3-(聯苯-4-基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.44 g；化合物B28)及三氟乙酸(14 ml)於DCM(14 ml)中之溶液2.5小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H42N4O4(594.75)；實驗值：[MH+]=595.2。
在室溫下攪拌[(2R)-3-(4-胺甲醯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.72 g；化合物B46)及三氟乙酸(17 ml)於DCM(17 ml)中之溶液3小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H39N5O5(561.67)；實驗值：[MH+]=562.2。
在室溫下攪拌[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.68 g；化合物B44)及三氟乙酸(16.8 ml)於DCM(16.8 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H42N4O5(562.70)；實驗值：[MH+]=563.2。
在室溫下攪拌[(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(945 mg；化合物B45)及三氟乙酸(9.4 ml)於DCM(9.4 ml)中之溶液3小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H46N4O4(574.75)；實驗值：[MH+]=575.2。
化合物B12可類似於WO 2011/023693中所述之方法來製
備。
MS：計算值：C19H18FN3O4(371.37)；實驗值：[MH+]=372.1。
在室溫下攪拌[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.63 g；化合物B43)及三氟乙酸(16.3 ml)於DCM(16.3 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.67)；實驗值：[MH+]=533.2。
在室溫下攪拌[(2R)-3-(3,5-二氟苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(438 mg；化合物B42)及三氟乙酸(4.4 ml)於DCM(4.4 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾
燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H36F2N4O4(554.63)；實驗值：[MH+]=555.2。
在室溫下攪拌[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(643 mg；化合物B49)及三氟乙酸(6.4 ml)於DCM(6.4 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H37FN4O4(536.64)；實驗值：[MH+]=537.2。
在室溫下攪拌[(2R)-3-(2,4-二氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.46 g；化合物B48)及三氟乙酸(14 ml)於DCM(14 ml)中之
溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H36Cl2N4O4(587.54)；實驗值：[MH+]=587.2。
化合物B17之合成係描述於PCT申請案WO 2009106531中。
MS：計算值：C18H16FN3O4(357.34)；實驗值：[MH+]=358.0。
化合物B18之合成係描述於PCT申請案WO 2009106531中。
MS：計算值：C18H16FN3O4(357.34)；實驗值：[MH+]=358.1。
類似於如對於實例B20所述，使用THF(40 ml)中之[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧
基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.15 g；化合物B37)及氯化氫水溶液(8.31 ml，2.0 M；2×1 ml，10 M)製備標題化合物。
MS：計算值：C30H37ClN4O4(553.1)；實驗值：[MH+]=554.2。
向[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.17 g；化合物B36)於THF(40 ml)中之溶液中添加氯化氫水溶液(8.31 ml，2.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘且之後在65℃下攪拌2小時且在室溫下再攪拌12小時。由於LC-MS反應控制器指示存在起始物質[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(約30%)，所以在65℃下再攪拌反應混合物9小時且在再添加濃氯化氫溶液(2×1 ml，10.0 M)且在室溫下攪拌2×45分鐘後，反應完成。在減壓下移除有機溶劑，添加DCM(100 ml)及水(50 ml)且藉由添加氫氧化鈉水溶液(5 M)將混合物鹼化至pH 14。用DCM(5×100 ml)萃取混合物，合併有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空下蒸發所有揮發物後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H37ClN4O4(553.1)；實驗值：[MH+]=554.3。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.30 g；化合物B63)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。之後在真空下將混合物濃縮至乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H37N5O4(519.64)；實驗值：[MH+]=520.2。
向[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.53 g；化合物B66)於THF(15 ml)中之溶液中添加氯化氫水溶液(10 ml，2.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在55℃下攪拌約7小時且之後在室溫下攪拌2天。之後緩慢添加氫氧化鈉水溶液(5 M)直至使溶液呈鹼性(pH 14)為止。用DCM(200 ml)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下移除所有溶劑且在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀
之標題化合物。
MS：計算值：C29H37N5O4(519.65)；實驗值：[MH+]=520.3。
向[(2R)-3-(2-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.21 g；化合物B38)於THF(15 ml)中之溶液中添加氯化氫水溶液(4.63 ml，2.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘且之後在50℃至60℃下攪拌3天。之後在真空下將混合物濃縮至乾燥，且與DCM共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H37ClN4O4(553.1)；實驗值：[MH+]=554.2。
在室溫下攪拌{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(1.36 g；化合物B41)及三氟乙酸(13.6 ml)於DCM(13.6 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有揮發物。在真空下
乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H37F3N4O4(586.64)；實驗值：[MH+]=587.2。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.34 g；化合物B35)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3.10 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。再添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.0 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物12小時以完成反應。之後添加乙醚(90 ml)且攪拌混合物10分鐘。過濾懸浮液且用乙醚洗滌。在50℃下於真空下乾燥濾餅2小時，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O5(548.67)；實驗值：[MH+]=549.2。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(4.31 g；化合物B34)於1,4-二噁烷(30 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二
噁烷溶液(10.2 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物2天。之後添加乙醚(250 ml)且攪拌混合物0.5小時。過濾懸浮液且用乙醚洗滌。在50℃下於真空下乾燥濾餅4小時，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H37FN4O4(536.64)；實驗值：[MH+]=537.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(653 mg；化合物B76)、(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丁酸(325 mg)及HBTU(667 mg)於DCM(20 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.1 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，30/70至0/100(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H44N4O6(556.71)；實驗值：[MH+]=557.1。
向(2R)-3-(聯苯-4-基)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丙酸(113 mg)及DIPEA(1.92 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加
(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.2 g；化合物B76)及COMU(1.38 g)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C41H50N4O6(694.86)；實驗值：[MH+]=695.0。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(326 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸(151 mg)及COMU(377 mg)於DCM(10 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.56 ml)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(5 ml)萃取混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O6(542.68)；實驗值：[MH+]=543.1。
向N-(第三丁氧羰基)-3-甲基-D-苯丙胺酸(994 mg)及
DIPEA(2.30 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.45 g；化合物B76)及COMU(1.68 g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。再添加COMU(360 mg)且攪拌反應混合物12小時以完成反應。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.1；[MH+-Boc]=533.3。
向N-(第三丁氧羰基)-4-甲基-D-苯丙胺酸(960 mg)及DIPEA(2.25 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.40 g，化合物B76)及COMU(1.62 g)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.1。
向N-(第三丁氧羰基)-3,4-二氟-D-苯丙胺酸(994 mg)及DIPEA(2.16 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.35 g；化合物B76)及COMU(1.55 g)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H44F2N4O6(654.74)；實驗值：[MH+]=655.0；[MNa+]=677.1；[MH+-Boc]=555.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-甲氧基-O-甲基-L-酪胺酸(960 mg)及DIPEA(1.93 ml)於DCM(23 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.20 g；化合物B76)及COMU(1.39 g)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟
管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，8/2(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C37H50N4O6(678.81)；實驗值：[MH+]=679.0。
向N-(第三丁氧羰基)-4-氟-D-苯丙胺酸(3.0 g)及DIPEA(6.93 ml)於DCM(90 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(4.32 g；化合物B76)及COMU(4.99 g)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc/MeOH，60/37/3(v/v/v)；2)矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，8/2(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45FN4O6(636.75)；實驗值：[MH+]=637.0；[MNa+]=659.2；[MH+-Boc]=537.2。
向N-(第三丁氧羰基)-O-甲基-D-酪胺酸(990 mg)及DIPEA(2.20 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六
氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.37 g；化合物B76)及COMU(1.58 g)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，8/2(v/v)]純化所得殘餘物。將分離之產物溶解於丙酮中且用炭處理，經矽藻土塞過濾且用丙酮洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O7(648.79)；實驗值：[MH+]=649.0；[MH+-Boc]=549.3。
向N-(第三丁氧羰基)-4-氯-D-苯丙胺酸(1.0 g)及DIPEA(2.27 ml)於DCM(25 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.36 g；化合物B76)及COMU(1.59 g)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)且用DCM(60 ml)萃取混合物。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且在減壓下移除有機溶劑。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，1/0至0/1至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45ClN4O6(653.21)；實驗值：[MH+]=
654.0；[MNa+]=676.1；[MH+-Boc]=553.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-氯-D-苯丙胺酸(1.0 g)及DIPEA(2.27 ml)於DCM(25 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.36 g；化合物B76)及COMU(1.59 g)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)且用DCM(60 ml)萃取混合物。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且在減壓下移除有機溶劑。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，1/0至0/1至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45ClN4O6(653.21)；實驗值：[MH+]=654.0；[MNa+]=676.2；[MH+-Boc]=554.2。
向N-(第三丁氧羰基)-2-氯-D-苯丙胺酸(567 mg)及DIPEA(1.23 ml)於DCM(25 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(734 mg；化合物B76)及HBTU(820 mg)且在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。之後添加飽和碳
酸氫鈉水溶液(10 ml)且用DCM(30 ml+10 ml)萃取混合物。使用相分離器分離合併之有機層。在減壓下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc，100/0至0/100至EtOAc/MeOH，93/7(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45ClN4O6(653.21)；實驗值：[MH+]=654.1；[MNa+]=676.2；[MH+-Boc]=554.3。
向(βR)-N-(第三丁氧羰基)-β-甲基-D-苯丙胺酸(1.0 g)及DIPEA(2.34 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.46 g；化合物B76)及COMU(1.68 g)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.0；[MNa+]=655.2；[MH+-Boc]=533.2。
在室溫下攪拌[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.80 g；化合物B39)及三氟乙酸(17 ml)於DCM(17 ml)中之溶液1小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM(2×)萃取混合物，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.67)；實驗值：[MH+]=533.2。
向N-(第三丁氧羰基)-4-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸(1.0 g)及DIPEA(1.96 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.22 g；化合物B76)及COMU(1.41 g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，55/45至1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H45F3N4O6(686.76)；實驗值：[MH+]=687.0；[MNa+]=709.2；[MH+-Boc]=587.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3,5-二氟-D-苯丙胺酸(500 mg)及DIPEA(1.08 ml)於DCM(15 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(677 mg；化合物B76)及COMU(782 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H44F2N4O6(654.74)；實驗值：[MH+]=655.0；[MNa+]=677.1；[MH+-Boc]=555.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-甲基-L-苯丙胺酸(990 mg)及DIPEA(2.32 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.45 g；化合物B76)及COMU(1.67 g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘
物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.0。
向N-(第三丁氧羰基)-O-乙基-D-酪胺酸(1.03 g)及DIPEA(2.18 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.36 g；化合物B76)及COMU(1.57 g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C37H50N4O7(662.82)；實驗值：[MH+]=663.0。
向N-(第三丁氧羰基)-4-第三丁基-D-苯丙胺酸二環己銨鹽(980 mg)及DIPEA(1.28 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(795 mg；化合物B76)及COMU(918 mg)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩
次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C39H54N4O6(674.87)；實驗值：[MH+]=675.1。
向N-(第三丁氧羰基)-4-胺甲醯基-D-苯丙胺酸(1.02 g)及DIPEA(2.17 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.35 g；化合物B76)及COMU(1.55 g)且在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，98/2(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H47N5O7(661.79)；實驗值：[MH+]=662.0。
向N-(第三丁氧羰基)-4-氰基-D-苯丙胺酸(1.0 g)及DIPEA(2.25 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.40 g；化合物B76)及COMU(1.62
g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM(2×)萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，85/15(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H45N5O6(643.77)；實驗值：[MH+]=644.0；[MNa+]=666.1；[MH+-Boc]=544.2。
向N-(第三丁氧羰基)-2,4-二氯-D-苯丙胺酸(1.0 g)及DIPEA(1.96 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.22 g；化合物B76)及COMU(1.41 g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H44Cl2N4O6(687.65)；實驗值：[MH+]=688.0。
向N-(第三丁氧羰基)-4-氟-L-苯丙胺酸(500 mg)及DIPEA(1.15 ml)於DCM(15 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(720 mg；化合物B76)及COMU(830 mg)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45FN4O6(636.75)；實驗值：[MH+]=637.0；[MNa+]=659.1；[MH+-Boc]=537.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(6.12 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-D-蘇胺酸(3.29 g)及HBTU(8.55 g)於DCM(80 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(10.5 ml)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(40 ml)萃取混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H44N4O7(572.71)；實驗值：[MH+]=573.1。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(650 mg；化合物B27)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(6 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約45分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C25H36N4O(456.59)；實驗值：[MH+]=457.2。
將氯化氫之1,4-二噁烷溶液(106.6 ml，4.0 M)添加至[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(17.59 g，化合物B60)中且在室溫下攪拌混合物90分鐘。添加DCM(150 ml)，過濾懸浮液且用DCM(100 ml)洗滌殘餘物。用水(100 ml)及DCM(250 ml)處理固體，且藉由添加氫氧化鈉水溶液(6 M)將經攪拌之混合物調節至pH 11至13。分離有機相且用DCM(3×100 ml)萃取水相。合併有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/環己烷/MeOH，70/30/0至100/0/0至85/0/15
(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O4(518.65)；實驗值：[MH+]=519.2。
在回流下攪拌4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸(2.12 g；化合物B71)及CDI(2.43 g)於DCM(30 ml)中之混合物1.5小時。過濾懸浮液且用DCM(3×5 ml)洗滌濾餅。在真空下於60℃下乾燥固體，得到標題化合物。
MS：計算值：C21H17N5O4(403.39)；實驗值：[MH+]=403.9。
將氯化氫之1,4-二噁烷溶液(19.65 ml，4.0 M)添加至[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-羥基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.0 g；化合物B56)中且在室溫下攪拌混合物90分鐘。在真空下移除所有揮發物且將殘餘物與DCM(3×)共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O5(534.65)；實驗值：[MH+]=535.2。
向[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-羥基苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.84 g，化合物B84)於THF(40 ml)中之溶液中添加氯化氫水溶液(11.19 ml，2 M)且在65℃下攪拌混合物7.5小時。之後緩慢添加水(50 ml)及氫氧化鈉水溶液(5 M)直至使溶液呈鹼性(pH 14)為止。用DCM(3×150 ml)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下移除所有溶劑且在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O5(534.65)；實驗值：[MH+]=535.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(2.04 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-D-酪胺酸(1.41 g)及COMU(2.57 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(3.4 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後添加DCM(70 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(25 ml)且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0至0/1/0至0/9/1(v/v/v)]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H46N4O7(634.76)；實驗值：[MH+]=635.1；[MH+-Boc]=519.3；[MNa+]=535.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(612 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-L-苯丙胺酸(398 mg)及HBTU(626 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.1 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：EtOAc]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS：計算值：C35H46N4O6(618.78)；實驗值：[MH+]=619.1；[MH+-Boc]=519.3；[MNa+]=641.2。
向[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg，化合物B57)中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.0 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O4(518.66)；實驗值：[MH+]=519.2。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(5.12 g，化合物B60)於1,4-二噁烷(10 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10.35 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。添加二氯甲烷(40 ml)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。蒸發所有揮發物且將所得殘餘物與DCM(3×30 ml)共蒸發。在真空中在室溫下乾燥殘餘物90分鐘，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O4(518.65)；實驗值：[MH+]=519.29。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(4.08 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(2.65 g)及COMU(4.71 g)於DCM(100 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(6.8 ml)且在室溫下攪拌混合物75分鐘。再添加DCM(50 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[1)胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，1/0至1/1至1/4(v/v)；2)矽膠，溶離
梯度：環己烷/EtOAc，1/0至3/1至1/1至1/3(v/v/)]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H46N4O6(618.77)；實驗值：[MH+]=619.1；[MH+-Boc]=519.3；[MNa+]=641.3。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(612 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸(733 mg)及COMU(1.04 g)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.53 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至97/3(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H45F3N4O6(686.76)；實驗值：[MH+]=687.1。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(350 mg；化合物B29)溶解於氯
化氫之1,4-二噁烷溶液(5 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約30分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24H34N4O4(442.56)；實驗值：[MH+]=443.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.02 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-2-基-L-丙胺酸(666 mg)及HBTU(1.04 g)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.7 ml)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，分離有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H45N5O6(619.75)；實驗值：[MH+]=620.2。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.06 g；化合物B65)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(6 ml，4.0 M)中且在
室溫下攪拌反應混合物約2小時。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H37N5O4(519.65)；實驗值：[MH+]=520.1。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(612 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-4-基-L-丙胺酸(400 mg)及HBTU(626 mg)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.0 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，使用相分離器分離有機層。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，95/5至90/10(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H45N5O6(619.77)；實驗值：[MH+]=620.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.53 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-3-基-L-丙胺酸(1.0 g)及HBTU(1.57 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.94 ml)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉
水溶液(10 ml)萃取混合物，使用相分離器分離有機層。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/環己烷，0/100至100/0(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H45N5O6(619.77)；實驗值：[MH+]=620.2。
向[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.19 g，化合物B69)於1,4-二噁烷(30 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(4.81 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物12小時，在65℃下攪拌8小時且之後在室溫下再攪拌12小時。再添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.6 ml，4.0 M)且在65℃下攪拌反應混合物4小時以完成反應。過濾懸浮液且用二噁烷洗滌濾餅。在真空下乾燥固體，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O4(518.65)；實驗值：[MH+]=519.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(791 mg；化合物
B76)、N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(515 mg)及COMU(874 mg)於DCM(20 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.83 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)處理混合物且用DCM(10 ml)萃取。使用相分離器分離有機層，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/環己烷/MeOH，0/100/0至100/0/0至95/0/5(v/v/v)]純化殘餘物。自乙腈/水(20 ml，3/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H45N5O6(619.77)；實驗值：[MH+]=620.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(816 mg，化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-L-苯丙胺酸(531 mg)及COMU(900 mg)於DCM(20 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(0.85 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)處理混合物且用DCM(10 ml)萃取。使用相分離器分離有機層，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/0/5(v/v)]純化殘餘物。自乙腈/水(20 ml，3/1(v/v))中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H46N4O6(618.78)；實驗值：[MH+]=619.0。
向[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(745 mg，化合物B68)於1,4-二噁烷(30 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3.0 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物48小時，接著在65℃下攪拌8小時且之後在室溫下再攪拌12小時。再添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3.0 ml，4.0 M)且在65℃下攪拌反應混合物4小時。在真空下移除所有揮發物且用DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)處理殘餘物。分離有機層且在真空下移除溶劑。對所得殘餘物進行急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至97.5/2.5至95/5(v/v)]，得到標題化合物以及起始物質(LC-MS控制器指示約77%標題化合物及約20%起始物質)。化合物未經進一步純化即用於下一反應步驟。
化合物B71之合成係描述於PCT申請案WO 2009106531中。
MS：計算值：C18H15N3O5(353.33)；實驗值：[MH+]=354.0。
化合物B72可類似於WO 2011/023693中所述之方法來製備。
MS：計算值：C19H17N3O5(367.36)；實驗值：[MH+]=368.1。
化合物B73可類似於WO 2005075457中所述之方法來製備。
MS：計算值：C20H27N3O3(357.45)；實驗值：[MH+]=358.2。
對映異構體過量：>97% e.e.。
將[(2S)-3-(2-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.3 g；化合物B75)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(15 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且在50℃下攪拌30分鐘。之後用DCM(50 ml)及氯化氫水溶液(25 ml，2 M)萃取混合物。分離水相，鹼化且用DCM萃取。合併有機相，在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/92/8(v/v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H37ClN4O4(553.09)；實驗值：[MH+]=553.2。
向N-(第三丁氧羰基)-2-氯-L-苯丙胺酸(1.13 g)及DIPEA(1.94 g)於DCM(35 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.53 g；化合物B76)及HBTU(2.84 g)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0至0/1/0至0/9/1(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45ClN4O6(653.22)；實驗值：[MH+]=653.0；[MH+-Boc]=553.2；[MNa+]=675.2。
化合物B76之合成係描述於PCT申請案WO 2005075457中。
MS：計算值：C21H29N3O3(371.48)；實驗值：[MH+]=372.3。
對映異構體過量：>97% e.e.。
化合物B77係類似於WO 2005075457中所述之方法來製
備。
MS：計算值：C21H29N3O3(371.48)；實驗值：[MH+]=372.3。對映異構體過量：>98% e.e.。
在0℃下向[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(3.91 g；化合物B79)於DCM(25 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(7.8 ml)。在o℃下攪拌反應混合物10分鐘且接著在室溫下攪拌2小時。之後移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24H34N4O5(458.56)；實驗值：[MH+]=459.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(8.16 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-L-絲胺酸(4.1 g)及HBTU(8.34 g)於DCM(200 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(14 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)處理混合物，分離有機層，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀
之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O7(558.68)；實驗值：[MH+]=559.1。
在0℃下將(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(4.0 g；化合物B81)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(45 ml，4.0 M)中且在0℃下攪拌反應混合物約2小時且之後在室溫下攪拌1.5小時。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C23H32N4O4(428.54)；實驗值：[MH+]=429.3。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(6.12 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(2.63 g)及HBTU(8.55 g)於DCM(80 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(10.5 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(40 ml)處理混合物，分離有機層，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H40N4O6(528.65)；實驗值：[MH+]=529.0。
向於THF(50 ml)中之[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(5.82 g，化合物B83)中添加氯化氫水溶液(80.5 ml，2 M)且在50℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌12小時。之後緩慢添加氫氧化鈉水溶液(10 M)直至使溶液呈鹼性(pH 14)為止。用DCM(3×300 ml)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層。在減壓下移除所有溶劑且在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24H34N4O4(442.56)；實驗值：[MH+]=443.2。
在室溫下攪拌(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(5.0 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-L-丙胺酸(2.44 g)、HBTU(5.35 g)及DIPEA(10.5 ml)於DCM(40 ml)中之懸浮液45分鐘。之後用DCM(25 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(15 ml)處理混合物，使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，第一次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc，1/0至0/1(v/v)；第二次操作之溶離梯度：環己烷/EtOAc，1/0至7/3(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到
呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O6(542.68)；實驗值：[MH+]=543.0。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(2.04 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-L-酪胺酸(1.41 g)及COMU(2.57 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(3.4 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後添加DCM(70 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(25 ml)且使用相分離器過濾混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，1/0/0至0/1/0至0/9/1(v/v/v)]純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H46N4O7(634.76)；實驗值：[MH+]=635.1；[MNa+]=535.2。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-4-苯基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.6 g；化合物B86)溶解於1,4-二噁烷(15 ml)中且在室溫下添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.8 ml，4.0 M)且攪拌反應混合物18小時。之後添
加乙醚(120 ml)，過濾所得懸浮液且用乙醚洗滌。在真空下於50℃下乾燥固體2小時，得到標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.67)；實驗值：[MH+]=533.3。
向(2R)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-苯基丁酸(1.1 g)及DIPEA(2.6 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.61 g；化合物B76)及COMU(1.86 g)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc/MeOH，60/37/3(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.1。
在室溫下攪拌[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(3.6 g；化合物B88)及三氟乙酸(3.6 ml)於DCM(36 ml)中之溶液48小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物兩次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減
壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H36N4O4(492.61)；實驗值：[MH+]=493.2；[MH+-Boc]=593.0。
向N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(2.03 g)及DIPEA(5.0 ml)於DCM(75 ml)中之混合物中添加6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(2.64 g；化合物B89)及COMU(3.6 g)且時在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，85/15(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H44N4O6(592.72)；實驗值：[MH+]=593.0。
化合物B89之合成係描述於PCT申請案WO 2005075457中。
MS：計算值：C19H27N3O3(345.44)；實驗值：[MH+]=346.2。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-1,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-環戊并[d]噠嗪-2-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(267 mg；化合物B91)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.5 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空下移除所有揮發物且將殘餘物與DCM共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H36N4O4(504.62)；實驗值：[MH+]=505.1。
向N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(292 mg)、(4aS,7aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,4a,5,6,7,7a-六氫-1H-環戊并[d]噠嗪-1-酮(358 mg；化合物B73)及DIPEA(0.43 ml)於DCM(5 ml)中之混合物中緩慢添加T3P®(1.27 g，50% DCM溶液)於DCM(1 ml)中之溶液。在40℃下於密封管中攪拌反應混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5 ml)且用DCM(9 ml)萃取混合物。分離有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H44N4O6(604.74)；實驗值：[MH+]=605.0。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(900 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-環己基-L-丙胺酸(600 mg)及COMU(1.04 g)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.53 ml)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至98/2(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H52N4O6(624.81)；實驗值：[MH+]=625.1。
將[(2S)-3-環己基-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.1 g；化合物B92)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約1小時。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H44N4O4(524.69)；實驗值：[MH+]=523.3。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(653 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-L-異白胺酸(370 mg)及HBTU(667 mg)於DCM(20 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.1 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(10 ml)萃取混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，30/70至0/100(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H48N4O6(584.76)；實驗值：[MH+]=585.1。
將[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基戊-2-基]胺基甲酸第三丁酯(650 mg；化合物B94)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(6 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約45分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H40N4O4(484.64)；實驗值：[MH+]=485.3。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.31 g；化合物B76)、(2R)-[(第三丁氧羰基)-胺基](環己基)乙酸(1.03 g)及HBTU(1.82 g)於DCM(15 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.63 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(3×10 ml)及DCM(50 ml)萃取混合物，分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，80/20至0/100(v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H50N4O6(610.78)；實驗值：[MH+]=611.1。
將[(1R)-1-環己基-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(1.93 g；化合物B96)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(19.8 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物且用DCM處理殘餘物且共蒸發(3×)，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O4(510.67)；實驗值：[MH+]=511.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(2.04 g；化合物B76)、(2S)-[(第三丁氧羰基)-胺基](環己基)乙酸(1.61 g)及HBTU(2.37 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(2.55 ml)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後用碳酸氫鈉水溶液(3×10 ml)萃取混合物，分離有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：EtOAc/正己烷，30/70至100/100至70/30至100/0(v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H50N4O6(610.78)；實驗值：[MH+]=611.0。
將[(1S)-1-環己基-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(3.0 g；化合物B98)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(18.4 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約20分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物且用DCM處理殘餘物且共蒸發(3×)，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O4(510.67)；實驗值：[MH+]=511.2。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(734 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-噻吩-2-基-L-丙胺酸(513 mg)及HBTU(820 mg)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.23 ml)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。之後用碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(2×20 ml)萃取混合物，分離有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/90/10(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H44N4O6S(624.81)；實驗值：[MH+]=625.0；[MNa+]=647.2；[MH+-Boc]=525.2。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(噻吩-2-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.16 g；化合物B100)溶解於THF(15 ml)中且添加氯化氫水溶液(4.68 ml，2.0 M)。在55℃下攪拌反應混合物2天。之後在減壓下移除所有揮發物且用DCM處理殘餘物且共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H36N4O4S(524.69)；實驗值：[MH+]=525.2。
將(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.38 g；化合物B103)溶解於THF(20 ml)中且添加氯化氫水溶液(6.34 ml，2.0 M)。在55℃下攪拌反應混合物約1天且之後在室溫下攪拌2天。之後在減壓下移除所有揮發物且用DCM處理殘餘物且共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24H34N4O4(442.56)；實驗值：[MH+]=443.3。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(979 mg；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-β-丙胺酸(454 mg)及HBTU(1.0 g)於DCM(25 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(1.63 ml)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後用碳酸氫鈉水溶液(10 ml)及DCM(50 ml)萃取混合物，分離有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/93/7(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O6(542.68)；實驗值：[MH+]=543.1；[MNa+]=565.2；[MH+-Boc]=443.3。
向(3R)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-苯基丁酸(0.5 g)及DIPEA(1.17 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加COMU(0.84 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(730 mg；化合物B76)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.1。
在室溫下攪拌[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-4-側氧基-1-苯基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.75 g；化合物B104)及三氟乙酸(7.5 ml)於DCM(7.5 ml)中之溶液1.5小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物，經硫酸鎂乾燥合併之有
機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.67)；實驗值：[MH+]=532.2。
向(3R)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-4-苯基丁酸(0.5 g)及DIPEA(1.17 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加COMU(0.84 g)及6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(0.62 g；化合物B89)且在室溫下攪拌混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H46N4O6(606.75)；實驗值：[MH+]=607.1。
在室溫下攪拌[(2R)-4-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-4-側氧基-1-苯基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.74 g；化合物B106)及三氟乙酸(7.5 ml)於DCM(7.5 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在
減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H38N4O4(506.64)；實驗值：[MH+]=507.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-(1,3-噻唑-4-基)-D-丙胺酸(1 g)、COMU(1.73 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.5 g；化合物B76)於DCM(20 ml)中之混合物中添加DIPEA(2.56 ml)且在室溫下攪拌混合物0.5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H43N5O6S(625.79)；實驗值：[MH+]=626.1。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(313 mg；化合物B108)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3 ml，4.0 M)中
且在室溫下攪拌反應混合物約20分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H35N5O4S(525.68)；實驗值：[MH+]=526.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-(1,3-噻唑-4-基)-L-丙胺酸(545 mg)、COMU(942 mg)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(816 mg；化合物B76)於DCM(15 ml)中之混合物中添加DIPEA(1.4 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，97/3至90/10(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H43N5O6S(625.79)；實驗值：[MH+]=626.1。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-
3-(1,3-噻唑-4-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g；化合物B110)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約30分鐘。之後在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一反應步驟。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(4.88 g；化合物B113)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(45 ml，4.0 M)中且在0℃下攪拌反應混合物約30分鐘。移除冰浴槽且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H36N6O4(508.63)；實驗值：[MH+]=509.3。
向N-(第三丁氧羰基)-3-(1H-吡唑-1-基)-L-丙胺酸(3.0 g)、HBTU(4.9 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(4.8 g；化合物B76)於DCM(100 ml)中之混合物中添加DIPEA(8.2 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後添加半飽和碳酸
氫鈉水溶液(30 ml)且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H44N6O6(608.74)；實驗值：[MH+]=609.2。
向N-(第三丁氧羰基)-D-組胺酸(962 mg)於DMF(35 ml)中之溶液中添加TBTU(4.0 g)、HOBt×H2O(1.68 g)及4-甲基嗎啉(1.37 ml)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。之後添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.54 g；化合物B76)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除所有揮發物且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，10/1(v/v)+2%氫氧化銨水溶液]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下攪拌[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯
(1.08 g；步驟1)及三氟乙酸(20 ml)於DCM(20 ml)中之溶液3小時。之後在真空下移除所有揮發物，用乙醚處理所得殘餘物，過濾且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H36N6O4(508.62)；實驗值：[MH+]=509.3。
在氮氣氛圍下將三氯化鋁(7.8 g)懸浮於DCM(60 ml)中。在0℃下緩慢添加1,2-二甲氧基苯(5 ml)於DCM(10 ml)中之溶液且隨後在0℃下將2-氧雜螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(2.0 g)於DCM(20 ml)中之溶液緩慢添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾注於水中且用DCM(3×200 ml)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空下蒸發。用乙醚處理所得殘餘物，過濾且在真空下乾燥，得到呈固體狀之1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]環戊烷甲酸。
在160℃下對1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙基]環戊烷甲酸(1 g；步驟1)、4-肼基哌啶二鹽酸鹽(0.77 g)及三乙胺(3 ml)於乙醇(15 ml)中之混合物進行微波照射5小時。之後在室溫下將水添加至反應混合物中且用DCM(3×100 ml)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且在真空下蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C21H29N3O3(371.48)；實驗值：[MH+]=372.4。
向N-(第三丁氧羰基)-L-組胺酸(962 mg)於DMF(35 ml)中之溶液中添加TBTU(4.0 g)、HOBt×H2O(1.68 g)及4-甲基嗎啉(1.37 ml)且在室溫下攪拌混合物5分鐘。之後添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.54 g；化合物B76)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下移除所有揮發物且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，10/1(v/v)+2%氫氧化銨水溶液]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下攪拌[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.05 g；步驟1)及三氟乙酸(5 ml)於DCM(5 ml)中之溶液3小時。在真空下移除所有揮發物，用乙醚處理所得殘餘物，過濾且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H36N6O4(508.62)；實驗值：[MH+]=509.3。
向N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-3-基-L-丙胺酸(652 mg)及DIPEA(1.6 ml)於DCM(20 ml)中之混合物中添加HBTU(1.03 g)及9-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-7,8-二氮雜螺[4.5]-癸-8-烯-6-酮鹽酸鹽(1.0 g；化合物B115)且在室溫下攪拌混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，99/1(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，70/30(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H45N5O6(619.75)；實驗值：[MH+]=620.1。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.46 g；化合物B120)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(20 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物24小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至中和溶液為止且用DCM(300 ml)萃取溶液。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除所有溶
劑。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：DCM/EtOH，100/0至90/10(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
將[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.2 g；化合物B121)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(20 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(80 ml)直至中和溶液為止且用DCM(100 ml)萃取溶液。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除所有溶劑。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：DCM/EtOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.0 g；化合物B76)及三乙胺(0.34 ml)於DMF(20 ml)中之混合物中添加N-(第三丁氧羰基)-L-色胺酸(746 mg)及HOBt(375 mg)。攪拌10分鐘後，添加EDC(470 mg)且在室溫下攪拌反應混合物
12小時。之後在真空下移除所有揮發物且用DCM(500 ml)及水(200 ml)萃取所得殘餘物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：DCM/EtOH，100/0至90/10(v/v)]純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
在室溫下於氮氣氛圍下攪拌N-(第三丁氧羰基)-D-色胺酸(746 mg)、(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.0 g；化合物B76)、EDC(470 mg)及HOBt(375 mg)於DMF(20 ml)中之混合物12小時。之後添加水(40 ml)且用DCM(3×30 ml)萃取混合物。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，在真空下蒸發有機溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/EtOH，95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.53 g；化合物B123)於DCM(15 ml)中之溶液中添加三氟乙酸
(15 ml)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後在真空下移除所有揮發物；用乙醚處理所得殘餘物且濾出。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/MeOH，95/5(v/v)+1%氫氧化銨水溶液]純化所得固體，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H41N5O4(571.72)；實驗值：[MH+]=572.3。
向1-甲基-D-色胺酸(2.0 g)於乙醇(29 ml)中之溶液中添加三乙胺(1.53 ml)及二碳酸二第三丁酯(2.4 g)且在室溫下攪拌反應混合物3天。在真空下移除溶劑且用DCM處理所得殘餘物且用10%檸檬酸水溶液萃取。用DCM洗滌水相且經硫酸鈉乾燥合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到呈固體狀之N-(第三丁氧羰基)-1-甲基-D-色胺酸。
在0℃下將N-(第三丁氧羰基)-1-甲基-D-色胺酸(1.5 g；步驟1)溶解於DCM(37 ml)中且接著添加DIPCDI(683 mg)、HOBt×H2O(837 mg)及4-甲基嗎啉(837 mg)。攪拌5分鐘後，添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(2.02 g；化合物B76)且在室溫下攪拌反應混合物3天。在真空下移除所有揮發物且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM+1%氫
氧化銨水溶液]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
向N-(第三丁氧羰基)-D-白胺酸(580 mg)、HBTU(1.04 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.02 g；化合物B76)於DCM(25 ml)中之混合物中添加DIPEA(1.75 ml)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液(10 ml)且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H48N4O6(584.76)；實驗值：[MH+]=585.1。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]胺基甲酸第三丁酯(760 mg；化合物B124)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(6 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在真空下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H40N4O4(484.64)；實驗值：[MH+]=485.2。
向[(2R)-3-(4-溴苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.26 g；化合物B127)於DCM(15 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(15 ml)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將混合物緩慢傾注於飽和碳酸氫鈉水溶液中。用DCM萃取後，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H37BrN4O4(597.54)；實驗值：[MH+]=599.1。
向4-溴-N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(1.5 g)及DIPEA(2.85 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加COMU(2.1 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.78 g；化合物B76)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，
溶離劑：石油醚/EtOAc，6/4(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H45BrN4O6(697.66)；實驗值：[MH+]=696.9。
將[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(哌啶-1-基)戊-2-基]胺基甲酸第三丁酯(839 mg；化合物B129)溶解於THF(13 ml)中且添加氯化氫水溶液(9.6 ml，2.0 M)。在60℃下攪拌反應混合物1.5小時。在真空下移除揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H45N5O5(567.72)；實驗值：[MH+]=568.3。
向(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-5-側氧基-5-(哌啶-1-基)戊酸(0.45 g)及DIPEA(0.93 ml)於DCM(30 ml)中之經攪拌混合物中添加HATU(0.65 g)。20分鐘後，添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(0.53 g；化合物B76)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM
萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H53N5O7(667.84)；實驗值：[MH+]=668.2。
向(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-5-側氧基-5-(哌啶-1-基)戊酸苯甲酯於MeOH(40 ml)中之溶液中添加Pd/C(10%)(80 mg)且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。過濾懸浮液且在真空下將濾液蒸發至乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C15H26N2O5(314.38)；實驗值：[MH+]=315.0。
向DIPEA(1.94 ml)於DCM(35 ml)中之經攪拌溶液中添加N-第三丁氧羰基-L-麩胺酸2-苯甲酯(1 g)及HATU(1.35 g)。在30分鐘後，添加哌啶(0.59 ml)，在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，6/4(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22H32N2O5(404.50)；實驗值：[MH+]=405.0；[MH+-Boc]=305.1。
向N-第三丁氧羰基-L-麩胺酸5-苯甲酯(3.37 g)、COMU(4.28 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(4.08 g；化合物B76)於DCM(50 ml)中之混合物中添加DIPEA(6.8 ml)且在室溫下攪拌混合物1小時。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)且用DCM(150 ml)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至60/40(v/v)；第二管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至60/40(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C38H50N4O8(690.82)；實驗值：[MH+]=691.1。
將(4S)-4-[(第三丁氧羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯(2.69 g；化合物B132)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(19.5 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。將混合物分配於氫氧化鈉水溶液(2 M)、飽和碳酸氫鈉水溶液(pH值為8)及DCM(70 ml)
之間。分離有機相，在真空下濃縮至乾燥且與DCM共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H42N4O6(590.71)；實驗值：[MH+]=591.2。
將[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.05 g；化合物B135)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(6.4 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。將混合物分配於氫氧化鈉水溶液(6 M)、飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM之間。分離有機相，濃縮至乾燥且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH/DCM，65/20/15(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H35FN4O4(510.60)；實驗值：[MH+]=511.4。
在室溫下攪拌N-(第三丁氧羰基)-4-氟-D-苯丙胺酸(666 mg)、DIPEA(1.60 ml)、COMU(2.01 g)及6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(0.81 g；化合物B89)於DCM(12 ml)中之混合物45分鐘。之後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)與DCM(25
ml)之間，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至80/20至70/30至60/40至50/50(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至90/0/10至60/30/10至40/50/10(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H43FN4O6(610.72)；實驗值：[MH+]=611.1；[MH+-Boc]=511.3。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(980 mg；化合物B137)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.9 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。將混合物分配於氫氧化鈉水溶液(6 M)、飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM之間。分離有機相，濃縮至乾燥且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH/DCM，65/20/15(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H37N5O4(519.64)；實驗值：[MH+]=520.4。
向N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-4-基-D-丙胺酸(666 mg)、COMU(2.14 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.02 g；化合物B76)於DCM(12 ml)中之混合物中添加DIPEA(1.70 ml)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)與DCM(25 ml)之間，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至85/15至70/30至50/50(v/v)；第二管柱：矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至70/30至100/100至10/90至0/100(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H45N5O6(619.75)；實驗值：[MH+]=620.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-吡啶-3-基-L-丙胺酸(294 mg)及DIPEA(0.72 ml)於DCM(10 ml)中之經攪拌混合物中添加COMU(520 mg)及6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(465 mg)。在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫
酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc/MeOH，99/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H47N5O6(633.78)；實驗值：[MH+]=634.2。
向[(2S)-1-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.64 g；化合物B138)於DCM(6 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(6 ml)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物緩慢傾注於飽和碳酸氫鈉水溶液中。用DCM萃取後，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H39N5O4(533.66)；實驗值：[MH+]=534.3。
向N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(876 mg)及DIPEA(1.53 ml)於DCM(15 ml)中之經攪拌混合物中添加HBTU(1.42 g)及6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(1.27 g)。在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水
溶液(3×5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C36H48N4O6(632.79)；實驗值：[MH+]=633.0；[MH+-Boc]=533.2。
將[(2R)-1-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.14 g；化合物B140)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(12.7 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約1小時。添加DCM(20 ml)且依序用鹽酸水溶液(2 M)及氫氧化鈉(15 ml，1 M)萃取混合物。在真空下蒸發有機相且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/90/10(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H40N4O4(532.67)；實驗值：[MH+]=533.2。
將[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二乙基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-
2-基]胺基甲酸第三丁酯(352 mg；化合物B143)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(2.1 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約1小時。添加DCM(20 ml)且依序用鹽酸水溶液(2 M)及氫氧化鈉(10 ml，1 M)萃取混合物。分離有機相，在真空下蒸發且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc/MeOH，100/0/0至0/100/0至0/90/10(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H40N4O4(520.66)；實驗值：[MH+]=521.2。
向N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(566 mg)及DIPEA(0.70 ml)於DCM(10 ml)中之經攪拌混合物中添加HBTU(656 mg)及6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二乙基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽。在室溫下攪拌混合物1小時。之後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H48N4O6(620.78)；實驗值：[MH+]=621.0；[MH+-Boc]=521.2。
在室溫下攪拌[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.25 g；化合物B145)及三氟乙酸(10 ml)於DCM(10 ml)中之溶液0.5小時。之後在真空下移除所有揮發物，用乙醚處理所得殘餘物，過濾且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26H39N5O4(485.63)；實驗值：[MH+]=486.4。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(3.97 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-(二甲胺基)-D-丙胺酸(2.26 g)及HATU(4.07 g)於DCM(45 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(4.96 ml)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。之後添加DCM(150 ml)且依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 ml)及水(50 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H47N5O6(585.73)；實驗值：[MH+]=586.2。
向3-(1H-吡唑-1-基)-L-丙胺酸(1.77 g)於MeOH(40 ml)中
之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(2.98 g)及TEA(1.38 g)且在室溫下攪拌反應混合物3天。在真空下移除所有溶劑且用DCM處理所得殘餘物且用檸檬酸溶液洗滌。用DCM(2×)萃取水層且經硫酸鈉乾燥合併之有機相。過濾且在真空下蒸發溶劑後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C11H17N3O4(255.27)；實驗值：[MH+]=255.9。
向(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(4.80 g；化合物B76)、N-(第三丁氧羰基)-3-(1H-吡唑-1-基)-L-丙胺酸(3.0 g，化合物B146)及HBTU(4.9 g)於DCM(100 ml)中之懸浮液中添加DIPEA(8.2 ml)且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)萃取混合物，分離各相且經硫酸鈉乾燥有機相。在真空下移除有機溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：EtOAc/MeOH，100/0至95/5(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H44N6O6(608.74)；實驗值：[MH+]=609.2。
在室溫下攪拌[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-
基}-1-側氧基-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(2.36 g；化合物B147)及三氟乙酸(15 ml)於DCM(20 ml)中之溶液3小時。之後在真空下移除所有揮發物，用乙醚處理所得殘餘物，過濾且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H36N6O4(508.62)；實驗值：[MH+]=509.3。
向(2-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(434 mg；化合物B150)於THF(3.9 ml)中之溶液中添加氯化氫水溶液(2 M，6.25 ml)且在50℃下攪拌反應混合物1小時且隨後在室溫下攪拌12小時。在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C24H34N4O4(442.55)；實驗值：[MH+]=443.3；[MNa+]=465.3。
向6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(391 mg)於DCM(10 ml)中之溶液中添加N-(第三丁氧羰基)
甘胺酸(178 mg)、HBTU(423 mg)及DIPEA(0.69 ml)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物多次。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H42N4O6(542.68)；實驗值：[MH+]=543.0；[MNa+]=565.2；[MH+-Boc]=443.3。
將[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]-哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.24 g；化合物B152)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(9 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約1.5小時。將混合物分配於氫氧化鈉水溶液(6 M)、飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM之間。分離有機相，在真空下濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH/DCM，65/20/15(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C22H32N4O4(416.51)；實驗值：[MH+]=417.2。
向N-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸(445 mg)及DIPEA(1.60
ml)於DCM(12 ml)中之混合物中添加COMU(2.01 g)及6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-噠嗪-3(2H)-酮(812 mg；化合物B89)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)且用DCM(25 ml)萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至85/15至60/40至50/50(v/v)；第二管柱：環己烷/EtOAc/DCM/MeOH，100/0/0/0至90/0/10/0至60/30/10/0至40/50/10/0(v/v/v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H40N4O6(516.63)；實驗值：[MH+]=517.1。
將[(2S)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(940 mg；化合物B154)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5.95 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物約1.5小時。將混合物分配於氫氧化鈉水溶液(6 M)、飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM之間。分離有機相，在真空下濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc/MeOH/DCM，65/20/15(v/v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H36N4O4(492.61)；實驗值：[MH+]=493.5。
向N-(第三丁氧羰基)-L-苯丙胺酸(624 mg)及DIPEA(1.60 ml)於DCM(12 ml)中之混合物中添加COMU(2.01 g)及6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫-噠嗪-3(2H)-酮(812 mg；化合物B89)且在室溫下攪拌混合物45分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)且用DCM(25 ml)萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[第一管柱：胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至85/15至60/40至50/50(v/v)；第二管柱：環己烷/EtOAc/DCM，100/0/0至90/0/10至60/30/10至40/50/10(v/v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H44N4O6(592.72)；實驗值：[MH+]=593.1；[MNa+]=616.3；[MH+-Boc]=493.3。
在室溫下攪拌(4R)-4-[(第三丁氧羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯(1.9 g；化合物B156)及三氟乙酸(19 ml)於DCM(19 ml)中之溶液2.5小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物，經硫酸鎂乾燥合併之
有機層且在減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C33H42N4O6(590.71)；實驗值：[MH+]=591.2。
向N-第三丁氧羰基-D-麩胺酸5-苯甲酯(1.5 g)及DIPEA(2.91 ml)於DCM(30 ml)中之混合物中添加COMU(2.1 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.81 g；化合物B76)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：甲苯/EtOAc，85/15(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C38H50N4O8(690.82)；實驗值：[MH+]=691.1。
在室溫下攪拌[(2S)-3-環己基-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(651 mg；化合物B158)及三氟乙酸(6.5 ml)於DCM(6.5 ml)中之溶液2小時。之後緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至使溶液呈鹼性為止。用DCM萃取混合物，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在
減壓下移除所有溶劑。在真空下乾燥殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H42N4O4(498.66)；實驗值：[MH+]=499.2。
向N-(第三丁氧羰基)-3-環己基-L-丙胺酸×H2O(450 mg)及DIPEA(1.02 ml)於DCM(15 ml)中之混合物中添加COMU(733 mg)及6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮(537 mg；化合物B89)且在室溫下攪拌混合物3小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，6/4(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C34H51N3O6(597.78)；實驗值：[MH+]=599.1；[MNa+]=621.3；[MH+-Boc]=499.2。
在室溫下攪拌[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(546 mg；化合物B162)及三氟乙酸(10 ml)於DCM(10 ml)中之溶
液0.5小時。之後在真空下移除所有揮發物，用乙醚處理所得殘餘物，過濾且在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26H39N5O4(485.63)；實驗值：[MH+]=486.3。
向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-4-(甲硫基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(205 mg；化合物B161)於THF(10 ml)中之溶液中添加氯化氫水溶液(2 M，0.85 ml)且在55℃至60℃下攪拌反應混合物30小時。之後在減壓下移除所有揮發物且用DCM處理殘餘物且共蒸發，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C26H38N4O4S(502.68)；實驗值：[MH+]=503.2。
向N-2-(第三丁氧羰基)-D-甲硫胺醯胺(598 mg)及DIPEA(1.63 ml)於DCM(25 ml)中之混合物中添加HBTU(1.0 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(979 mg；化合物B76)且在室溫下攪拌混合物2小時。之後添加飽和碳酸氫
鈉水溶液(10 ml)且用DCM(50 ml)萃取混合物。使用相分離器分離各相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，93：7(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H46N4O6(602.80)；實驗值：[MH+]=603.0；[MNa+]=625.2；[MH+-Boc]=503.2。
在0℃下向N-(第三丁氧羰基)-3-(二甲胺基)-L-丙胺酸(0.4 g)於DCM(10 ml)中之經攪拌溶液中添加DIPCDI(0.43 ml)、HOBt×H2O(426 mg)及N-甲基嗎啉(348 mg)。在O℃下攪拌5分鐘後，添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(718 mg；化合物B76)且在室溫下攪拌反應混合物1天。在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：DCM/二噁烷，5/1+1% NH4OH溶液(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
向N-2-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-D-麩醯胺酸(150 mg)、DIPEA(0.38 ml)及HATU(249 mg)於DCM(10 ml)中之
經攪拌懸浮液中添加6-(3,4-二甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)-4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮鹽酸鹽(209 mg；化合物B89之鹽酸鹽)且在室溫下攪拌混合物4天。之後依序藉由氯化氫水溶液、水及鹽水萃取混合物。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮有機層，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H47N5O7(601.75)；實驗值：[MH+]=602.1。
向[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-5-(二甲胺基)-1,5-二側氧基戊-2-基]胺基甲酸第三丁酯(285 mg；化合物B163)於DCM(15 ml)中之溶液中添加氯化氫之1,4-二噁烷溶液(3.0 ml，4.0 M)且在室溫下攪拌反應混合物4天。在真空下移除溶劑且所得殘餘物未經進一步純化即用於下一反應步驟。
向DIPEA(1.03 ml)於DCM(16 ml)中之經攪拌溶液中添加(4R)-5-(苯甲氧基)-4-[(第三丁氧羰基)胺基]-5-側氧基戊酸(0.5 g)及HATU(674 mg)。1小時後，添加二甲胺鹽酸鹽(242 mg)，在室溫下攪拌反應混合物12小時。之後依序藉由氯化氫水溶液、鹽水及水萃取混合物。使用相分離器分離有機相且在減壓下濃縮有機層，得到呈固體狀之標題化
合物。
MS：計算值：C19H28N2O5(364.45)；實驗值：[MH+]=364.9。
向N-2-(第三丁氧羰基)-N,N-二甲基-D-麩醯胺酸苯甲酯於MeOH(30 ml)中之溶液中添加Pd/C(10%)(75 mg)且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。過濾懸浮液且在真空下將濾液蒸發至乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C12H22N2O5(274.32)；實驗值：[MH+]=274.9。
向N-(第三丁氧羰基)-D-纈胺酸(543 mg)、HBTU(1.04 g)及(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(1.02 g；化合物B76)於DCM(20 ml)中之經攪拌混合物中添加DIPEA(1.29 g)且在室溫下攪拌混合物20分鐘。之後添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)且用DCM(15 ml)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮有機層。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：EtOAc]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C31H46N4O6(570.73)；實驗值：[MH+]=571.1；[MNa+]=593.2。
在0℃下向[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.2 g；化合物B167)於DCM(7 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(2.3 ml)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下移除所有揮發物，得到呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步。
MS：計算值：C26H38N4O4(470.62)；實驗值：[MH+]=471.2。
將[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(330 mg；化合物B170)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(5 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物16小時。之後在減壓下移除所有揮發物且藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至DCM/MeOH，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C27H40N4O4(484.64)；實驗值：[MH+]=485.2。
在室溫下攪拌N-(第三丁氧羰基)-3-甲基-D-纈胺酸(301 mg)、TOTU(427 mg)及HOAT(177 mg)於DMF(9 ml)中之溶液30分鐘且接著添加(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-1(2H)-酮鹽酸鹽(530 mg；化合物B76)及DIPEA(0.45 ml)。在室溫下攪拌反應混合物16小時且接著在70℃下攪拌約2小時。在真空下濃縮混合物且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷/EtOAc，100/0至70/30(v/v)]純化所得殘餘物兩次，得到呈蠟狀固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C32H48N4O6(584.76)；實驗值：[MH+]=585.9；[MNa+]=607.2；[MH+-Boc]=485.2。
向N-(第三丁氧羰基)甘胺酸(386 mg)及DIPEA(1.44 g)於DCM(20 ml)中之混合物中添加HBTU(0.92 g)及9-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-6-酮鹽酸鹽(0.9 g；化合物177)且在室溫下攪拌混合物2小時。之後添加半飽和碳酸氫鈉水溶液且用DCM萃取混合物。經硫酸鎂乾燥有機相且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[矽膠，溶離劑：石油醚/EtOAc，1/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C28H40N4O6(528.64)；實驗值：[MH+]=529.1；[MNa+]=551.2。
向(2-{4-[9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.01 g；化合物B171)於DCM(10 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10 ml)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物緩慢傾注於飽和碳酸氫鈉水溶液中。用DCM萃取後，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。MS：計算值：C23H32N4O4(428.52)；實驗值：[MH+]=429.2。
將[(2R)-1-{4-[9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.72 g；化合物B174)溶解於氯化氫之1,4-二噁烷溶液(10.4 ml，4.0 M)中且在室溫下攪拌反應混合物45分鐘。添加DCM(20 ml)且依序用鹽酸水溶液(2 M)及氫氧化鈉(15 ml，1 M)萃取混合物。分離有機相，在真空下蒸發且藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：環己烷至EtOAc至EtOAc/MeOH，9/1(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。
MS：計算值：C30H38N4O4(518.65)；實驗值：[MH+]=519.2。
向N-(第三丁氧羰基)-D-苯丙胺酸(1.02 g)及DIPEA(1.36 g)於DCM(15 ml)中之混合物中添加HBTU(1.66 g)及9-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-6-酮鹽酸鹽(1.43 g；化合物B115)且在室溫下攪拌混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×5 ml)萃取混合物且分離有機相，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析[胺基相矽膠，溶離梯度：EtOAc/正己烷，70/30至100/0(v/v)]純化所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C35H46N4O6(618.76)；實驗值：[MH+]=619.0；[MNa+]=641.2。
向[(2S)-1-{4-[9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.13 g；化合物B117)於DCM(11 ml)中之溶液中添加三氟乙酸(11 ml)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。將混合物緩慢傾注於飽和碳酸氫鈉水溶液中。用DCM萃取後，經硫酸鎂乾燥合併之有機層且在減壓下移除所有溶劑。自乙腈/水中凍乾後，得到呈固體狀之標題化合物。
MS：計算值：C29H37N5O4(519.64)；實驗值：[MH+]=520.3。
本發明式(1)化合物及式(1)化合物之立體異構體在下文中稱作本發明化合物。特定而言，本發明之化合物為醫藥學上可接受的。
本發明之化合物作為4型/5型雙重選擇性磷酸二酯酶(PDE4/5)抑制劑而具有有價值之醫藥特性，使其具有商業可利用性。
認為PDE4抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症。認為其一方面適用作支氣管治療劑(因其抑制肺部炎症、肺纖維變性重塑、肺實質破壞、黏膜纖毛功能失調、氧化壓力、肺血管重塑之作用而用於治療氣管阻塞)，但另一方面尤其適用於治療例如氣管、皮膚、腸、眼睛、CNS及關節之尤其發炎性質之病症，該等病症由諸如組織胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物(諸如白三烯及前列腺素)、細胞激素、介白素、趨化因子、α-干擾素、β-干擾素及γ-干擾素、腫瘤壞死因子α(TNFα)或氧自由基及蛋白酶之介體介導。
特定而言，認為PDE4抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症，諸如：急性及慢性氣管疾病，諸如(但不限於)慢性支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD(慢性阻塞性肺病)、阻塞性細支氣管炎(BOS)及間質性肺病(諸如肺纖維化)；肺高血壓；基於上部氣管(咽、鼻)之區域及相鄰區(鼻旁竇、眼睛)中
之過敏性及/或慢性免疫學偽陽性反應的疾病，諸如(但不限於)過敏性鼻炎/竇炎、慢性鼻炎/竇炎、過敏性結膜炎以及鼻息肉；眼部發炎性疾病，諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病以及慢性及過敏性結膜炎；皮膚疾病，尤其增生型、發炎型及過敏型皮膚疾病，諸如(但不限於)牛皮癬(尋常型)、毒性及過敏性接觸性濕疹、異位性皮炎(濕疹)、脂溢性濕疹、單純性苔蘚(Lichen simplex)、曬傷、會陰區搔癢症、斑形脫髮、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡性及廣泛性膿皮病、內因性及外因性痤瘡、痤瘡及其他增生性、發炎性及過敏性皮膚病症；可能由TNFα及白三烯過度釋放促成之疾病，諸如關節炎型疾病，如類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎及其他關節炎性病況；纖維變性疾病，諸如(但不限於)囊腫性纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、腎原性全身性纖維化、肥厚性瘢痕或中毒性肝損傷；病毒、酒精或藥物誘發之急性及爆發性肝炎、肝脂肪變性(酒精性及非酒精性脂肪變性肝炎)；免疫系統疾病，諸如(但不限於)AIDS、多發性硬化症、移植物抗宿主反應、急性同種異體移植排斥反應，以及在同
種異體造血幹細胞移植(HSCT)後之慢性移植物抗宿主病(CGVHD)；惡病質、癌症惡病質、AIDS惡病質；各型休克，諸如(但不限於)敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒性休克症候群及ARDS(成人呼吸窘迫症候群)；胃腸區疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎；可由PDE抑制劑治療之心臟疾病，諸如心機能不全；可因PDE4抑制劑之組織鬆弛作用而得到治療之疾病，諸如溶瘤作用(以治療早產)；腎臟疾病，諸如腎炎，諸如絲球體腎炎、糖尿病性腎病及泌尿道感染；尿崩症、糖尿病(第I型且尤其第II型)；癌症(尤其淋巴及骨髓白血病)；骨質疏鬆症；與大腦代謝抑制相關之病況，諸如(但不限於)大腦早衰、老年性癡呆(阿茲海默氏症(Alzheimer's disease))、與帕金森氏症(Parkinson's disease)或多梗塞性癡呆相關之記憶障礙；以及中樞神經系統疾病，諸如(但不限於)抑鬱症、焦慮狀態、脊髓損傷、精神分裂症或動脈硬化性癡呆。
認為PDE5抑制劑能夠影響各種細胞之生理及病理生理功能，該等細胞為例如(但不限於)平滑肌細胞、纖維母細胞、肌纖維母細胞及血小板，該等細胞涉及多種生理及病
理生理機制。特定而言，認為PDE5抑制劑能夠舒張血管結構，從而增加血流，能夠誘導神經生成、抑制血小板功能(諸如聚集、黏附及介體釋放)且因此具有消炎作用。
特定而言，認為PDE5抑制劑適用於治療或預防多種疾病及病症，諸如：男性及女性性功能障礙，諸如(但不限於)男性勃起障礙、早洩、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；急性及慢性氣管疾病，諸如(但不限於)COPD(慢性阻塞性肺病)、支氣管炎、肺氣腫、肺部血管重塑、間質性肺病(諸如特發性肺纖維化(IPF))、哮喘、囊腫性纖維化、支氣管擴張症、阻塞性細支氣管炎、結締組織疾病、類肉瘤病、脊柱後側彎、肺塵埃沈著病、肌萎縮性側索硬化、胸部整形術、外源性過敏性肺泡炎；肺高血壓；發炎性疾病，諸如(但不限於)血管結構炎症、急性呼吸窘迫症候群、腎炎、腎小球膜性絲球體腎炎、慢性發炎性腸病、播散性血管內炎症、過敏性血管炎、皮膚病(例如(但不限於)牛皮癬、毒性及過敏性接觸性皮炎、異位性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、會陰區搔癢症、斑形脫髮、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡性及廣泛性膿皮病、內因性及外因性痤瘡、紅斑痤瘡)；關節炎型病症(例如(但不限於)類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎)；免疫系統病症[例如(但不限於)AIDS(後天免疫缺乏症候群)、多發性硬化症]、移植物抗宿主反應、同種異體
移植排斥反應、休克[例如(但不限於)敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症休克、中毒性休克症候群及ARDS(成人呼吸窘迫症候群)]、胃腸炎症(例如(但不限於)克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；基於過敏性及/或慢性免疫性偽陽性反應之病症(例如(但不限於)過敏性鼻炎、過敏性竇炎、慢性鼻炎、慢性竇炎、過敏性結膜炎、鼻息肉)；疼痛，諸如(但不限於)發炎性疼痛；右側心臟衰竭、右側心臟肥大(肺原性心臟病)、高血壓、高膽固醇血症、高甘油三酯血症；糖尿病(第I型及第II型)；缺血性疾病，諸如(但不限於)中風、冠狀動脈疾病、心絞痛(包括(但不限於)血管痙攣性心絞痛)、心肌梗塞、周邊動脈疾病、腦血管阻塞、睡眠呼吸暫停、黃斑缺血、動脈及靜脈阻塞、充血性心臟衰竭；眼部發炎性疾病，諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病以及慢性及過敏性結膜炎；糖尿病性胃輕癱及具有胃輕癱症狀之疾病；需要抑制血小板功能之疾病或病況，例如(但不限於)在血管支架植入(例如(但不限於)冠狀動脈支架植入)後、繞通手術後、肺高血壓、血栓形成性疾病、血管成形術後狹窄、冠狀動脈疾病、梗塞(例如(但不限於)心肌梗塞)、不穩定型心絞痛、中風以及動脈及靜脈阻塞疾病(例如(但不限於間歇性跛行症(claudicatio intermittens)))；
伴有大腦血管反應性及/或神經血管偶合障礙或功能障礙之疾病或病況，諸如(但不限於)動脈硬化性癡呆、多梗塞性癡呆、大腦早衰；基於神經元損傷或退化之疾病，諸如(但不限於)中風、脊髓損傷、腦損傷、帕金森氏病(morbus parkinson)、肌萎縮性側索硬化、阿茲海默氏病(morbus alzheimer)、澱粉樣變性、朊病毒病及神經病；周邊動脈疾病、慢性腎衰竭、慢性心臟衰竭、敗血症、老年性癡呆(阿茲海默氏症)、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、敗血性腦病、動脈硬化性腦病、糖尿病相關性腦病、中毒性腦病、血管及神經元癡呆、亨丁頓氏舞蹈病(Huntington's disease)、帕金森氏症、多發性硬化症及子癇前期；門靜脈高壓症、肝硬化、中毒性肝損傷(例如(但不限於)酒精誘發之肝損傷)、肝炎、門靜脈血栓、巴德-基亞里症候群(Budd-Chiari syndrome)、肝靜脈畸形、肝靜脈壓迫(例如(但不限於)由腫瘤所致)、動靜脈瘺、與脾腫大相關之疾病、血吸蟲病(裂體吸蟲病(bilharziosis))、類肉瘤病及其他肉芽腫病、原發性膽汁性肝硬化、脊髓增生病(例如(但不限於)慢性粒細胞性白血病、骨髓纖維化)、淋巴系統疾病、膠原性疾病(例如(但不限於)全身性紅斑狼瘡、硬皮病)、遺傳性出血性毛細血管擴張(morbus Osler)(尤其肝內之先天性動靜脈畸形)、結節再生性增生、三尖瓣關閉不全、縮窄性心包炎、靜脈阻塞性疾病(VOD)、非酒精性脂
肪變性肝炎(NASH)；纖維變性疾病，諸如(但不限於)囊腫性纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、心內膜心肌纖維化、縱隔纖維化、腎原性全身性纖維化、肥厚性瘢痕或中毒性肝損傷；良性前列腺肥大；伴有胎兒生長受限之妊娠子宮胎盤血流不足；腦技巧不足，諸如(但不限於)口頭表達、注意力、注意力集中、演繹思維、中樞聽覺處理、認知力、學習力、警惕性、理解力及閱讀能力；膀胱過動症；LUTS=下泌尿道症狀；雷諾氏綜合症/現象(Raynauds syndrome/phenomenon)。
就此而言，術語「肺高血壓」尤其涵蓋-肺動脈高壓包括原發性肺高血壓(例如偶發性或家族性)及與例如(但不限於)膠原蛋白血管病、先天性全身至肺部分流、門靜脈高壓症、人類免疫缺乏病毒感染、藥物或毒素(例如(但不限於)食慾減退劑)、新生兒持續性肺高血壓相關之肺動脈高壓；-由例如(但不限於)左側心房或心室心臟病、左側心臟瓣膜病、中樞肺靜脈外源性壓迫(例如纖維性縱隔炎、與腫瘤有關之腺病)、肺靜脈阻塞性疾病所致之肺靜脈高壓；-與呼吸系統病症或低氧血症(包括例如(但不限於)慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、肺泡換氣不足病症、慢性高海拔暴露、新生兒肺病、肺泡-毛細
血管發育不良)有關之肺高血壓；-由慢性血栓形成性或栓塞性疾病所致之肺高血壓，該等慢性血栓形成性或栓塞性疾病包括近端肺動脈血栓栓塞性阻塞及遠端肺動脈阻塞，諸如肺栓塞(由血栓、腫瘤、蟲卵、寄生物或外來物質所致)、原位栓塞及鐮刀形紅胞病，尤其慢性血栓栓塞性肺高血壓(CTEPH)；-由直接侵襲肺部血管結構之病症(包括發炎性病症(例如(但不限於)血吸蟲病、類肉瘤病)及肺部毛細血管血管瘤病所致之肺高血壓。
值得注意的是，作為4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑及5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑之本發明化合物與僅抑制彼兩種酶之一的化合物相比在治療不同疾病特性方面可能更為有效，因為對PDE4及PDE5之抑制可能處理如例如肺纖維化之一種疾病病況中所出現的多種且不同之病理生理學。
就肺纖維化而言，已描述4型磷酸二酯酶抑制劑抑制TGF-β誘導之肺纖維母細胞向肌纖維母細胞轉變(Dunkern等人，Eur.J.Pharmacol.,572(1)：12-22,2007；Sabatini等人，Pulm Pharmacol Ther 23：283-91,2010)，其為纖維化進展之標誌。進一步描述其抑制肺纖維母細胞產生基質金屬蛋白酶(Martin-Chouly CA等人，Life Sci.75(7)：823-40,2004)且抑制由此等細胞引起之趨化性以及膠原蛋白凝膠收縮(Kohyama T等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,26(6)：694-701,2002；Togo等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 296：L959-69,2009)，該等方面為肺纖維化之
重要之病理生理態樣。另外，選擇性4型磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特(roflumilast)已經展示可在預防性及治療性方案中減輕小鼠及大鼠之由博萊黴素(bleomycin)誘發之肺纖維變性重塑而在治療性方案中在抑制纖維化進展方面優於糖皮質激素(Cortijo J等人，Br.J.Pharmacol.,156(3)：534-44,2009)。
另一方面，就肺纖維化而言，已展示藉助於選擇性PDE5抑制劑西地那非(sildenafil)對PDE5之抑制會經由抑制ROS產生及RhoA/Rho激酶活化來削弱博萊黴素誘發之肺纖維化及肺高血壓(Hemnes AR,Zaiman A,Champion HC,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.2008年1月；294(1)：L24-33.Epub 2007年10月26日)，且在臨床人類開放標籤試驗中已展示西地那非改善肺纖維化患者之肺血液動力學參數(血管阻力及換氣/灌注匹配)且提高其運動耐受力(Ghofrani等人，Lancet 360,895-900,2002；Collard等人，Chest 131,897-899,2007)。
因此，本發明進一步係關於適用於治療或預防疾病，尤其可藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而減輕之疾病，尤其上文所例示之疾病的本發明化合物。
較佳，本發明係關於適用於治療或預防以下疾病的本發明化合物：急性及慢性氣管疾病，諸如間質性肺病，諸如肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及
與肺高血壓相關之COPD；肺高血壓，尤其血栓栓塞性肺高血壓；皮膚疾病，諸如牛皮癬及異位性皮炎(濕疹)；眼部疾病，諸如葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病以及慢性及過敏性結膜炎；類風濕性關節炎；及胃腸區炎症，諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明亦關於本發明化合物的用途，其用於製造抑制4型及5型磷酸二酯酶之醫藥組合物，尤其用於治療或預防可藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而減輕之疾病的醫藥組合物，較佳用於治療或預防上文所例示之疾病之醫藥組合物。
特定而言，本發明係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防急性或慢性氣管疾病之醫藥組合物，該急性或慢性氣管疾病為諸如(但不限於)間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)或與肺高血壓相關之COPD。
本發明亦係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防肺高血壓或血栓栓塞性肺高血壓之醫藥組合物。
本發明亦係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防過敏性鼻炎或過敏性哮喘之醫藥組合物。
此外，本發明係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防皮膚疾病之醫藥組合物，該等皮膚疾病為諸如(但不限於)牛皮癬或異位性皮炎(濕疹)。
另外，本發明係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防眼部疾病之醫藥組合物，該等眼部疾病為諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病或慢性或過敏性結膜炎。
本發明亦係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防類風濕性關節炎之醫藥組合物。
另外，本發明係關於本發明化合物的用途，其用於製造用於治療或預防胃腸區炎症(諸如(但不限於)克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)之醫藥組合物。
在本發明之一尤其較佳實施例中，在上述用途中，本發明化合物為本發明之實例化合物。
本發明進一步關於治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
特定而言，本發明係關於治療或預防上述疾病中之一者的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
尤其，本發明係關於治療或預防可藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶來減輕之疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明之化合物。
較佳，本發明係關於治療或預防急性或慢性氣管疾病
(例如(但不限於)間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)或與肺高血壓相關之COPD)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦係關於治療或預防肺高血壓或血栓栓塞性肺高血壓的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦係關於治療或預防過敏性鼻炎或過敏性哮喘的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
此外，本發明較佳係關於治療或預防皮膚疾病(諸如(但不限於)牛皮癬或異位性皮炎(濕疹))之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於治療或預防眼部疾病(諸如(但不限於)葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病或慢性或過敏性結膜炎)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦係關於治療或預防類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
另外，本發明較佳係關於治療或預防胃腸區疾病(諸如(但不限於)克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
在上述方法中，患者較佳為哺乳動物，更佳為人類。此外，在上述方法中，可使用至少一種本發明化合物。較佳使用一種或兩種本發明化合物，更佳使用一種本發明化合物。
在本發明之一尤其較佳實施例中，治療或預防一種上述疾病之上述方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明實例化合物。
本發明此外係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種本發明之化合物以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
較佳，醫藥組合物包含一種或兩種本發明化合物。更佳，醫藥組合物包含一種本發明化合物。
在本發明之一尤其較佳實施例中，醫藥組合物包含本發明實例化合物以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
本發明此外係關於本發明之醫藥組合物，其抑制4型及5型磷酸二酯酶，尤其(用於)治療或預防可藉由抑制4型及5型磷酸二酯酶而減輕之疾病，尤其用於治療或預防上文所例示之疾病。
本發明涵蓋如上文所定義之本發明之醫藥組合物，其尤其(用於)治療或預防以下一或多種疾病：間質性肺病，諸如肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及與肺高血壓相關之COPD；肺高血壓，尤其血栓栓塞性肺高血壓；
皮膚疾病，諸如牛皮癬及異位性皮炎(濕疹)；眼部疾病，諸如葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病以及慢性及過敏性結膜炎；類風濕性關節炎；及胃腸區炎症，諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
儘管可經口投與本發明化合物，但經口投與目前不認為是較佳之投藥途徑。不意欲受此資料限制，此係因為初步測試看來指示當將本發明化合物調配於含聚乙二醇400(1.3%)及羥丙甲纖維素(4%)之水性懸浮液中時，在以每公斤體重約10 μmol/kg本發明化合物之劑量經口投與大鼠本發明化合物之後，全身性暴露量較低。
本發明化合物及包含本發明化合物之醫藥組合物因此分別較佳例如藉由外部局部(亦即經由皮膚/經皮或經由眼部)、非經腸(例如靜脈內、皮下、動脈內、腹膜內、關節內或肌肉內)、吸入或經鼻投藥來投與。化合物亦可例如以栓劑或泡沫劑之形式經由直腸途徑投與。
因此，醫藥組合物可適用於(例如適合於)外部局部(亦即經由皮膚/經皮或經由眼部)、非經腸(例如靜脈、皮下、動脈內、腹膜內、關節內或肌肉內)、吸入或經鼻投與。醫藥組合物較佳適用於吸入投藥。吸入投藥涉及例如藉由氣溶膠或乾粉組合物局部投與至肺中。
用於吸入之調配物包括較佳含有乳糖之粉末組合物，及
可調配為例如藉助於適合之推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、二氧化碳或其他適合之氣體)自加壓包傳遞之水性溶液或懸浮液或氣溶膠的噴霧劑組合物。
咸信與習知氯氟碳化物相比具有極小臭氧消耗影響之一類推進劑包含氫氟碳化物，且多種使用此等推進劑系統之醫藥氣溶膠調配物係揭示於例如EP 0372777、WO 91/04011、WO 91/11173、WO 91/11495、WO 91/14422、WO 93/11743及EP-0553298中。此等申請案皆涉及用於投與藥物之加壓氣溶膠的製備且設法克服與使用此新類別之推進劑相關之問題，尤其與所製備之醫藥調配物相關之穩定性問題。該等申請案提出例如添加一或多種賦形劑，諸如極性共溶劑或濕潤劑(例如醇，諸如乙醇)、烷烴、二甲醚、界面活性劑(包括氟化及非氟化界面活性劑，諸如油酸之羧酸、聚乙氧化物等)或諸如糖之增積劑(參見例如WO 02/30394)及諸如色甘酸及/或奈多羅米(nedocromil)之媒劑，其濃度不具有治療及預防活性(參見WO 00/07567)。氣溶膠劑型亦可採用泵式霧化器之形式。
對於懸浮液氣溶膠，本發明化合物應經微米尺寸化以便允許在投與氣溶膠調配物後實質上所有本發明化合物皆吸入肺中，因此，本發明化合物之平均粒度將小於100 μm，理想地小於20 μm，且較佳在1至10 μm之範圍內(D50值，例如如使用雷射繞射所量測)。
乾粉可吸入組合物：對於適於(例如適合於)吸入投與之
醫藥組合物，醫藥組合物可例如為乾粉可吸入組合物。乾粉包含細粉狀本發明化合物，視情況連同細粉狀醫藥學上可接受之載劑，該載劑較佳存在且可為一或多種已知作為乾粉吸入組合物中之載劑的物質，例如醣，包括單醣、二醣、多醣，及糖醇，諸如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、聚葡萄糖或甘露糖醇。尤佳較佳之載劑為尤其呈單水合物形式之乳糖。
乾粉可處於用於乾粉吸入器件中之明膠膠囊或塑膠膠囊或泡殼中，其較佳呈本發明化合物連同用量為使得各膠囊中粉末總重量達5 mg至50 mg之載劑的劑量單位。或者，乾粉可容納於多劑量乾粉吸入器件之貯器中。用於吸入器或隔離物中之由例如明膠製成之膠囊及藥筒或由例如層壓鋁箔製成之泡殼可經調配而含有本發明化合物與適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉，較佳為乳糖)之粉末混合物。在此態樣中，本發明化合物宜經微米尺寸化以便允許在投與乾粉調配物後實質上所有本發明化合物皆吸入肺中，因此，本發明化合物之粒度將小於100 μm，理想地小於20 μm，且較佳在1至10 μm之範圍內(D50值，例如如使用雷射繞射所量測)。可能存在之固體載劑之最大粒子直徑一般為300 μm，較佳為200 μm，且平均粒子直徑宜為40至100 μm，較佳為50至75 μm。本發明化合物及固體載劑(當存在於乾粉組合物中時)之粒度可藉由習知方法降低至所需水準，例如藉由在空氣噴射研磨機、球磨機或振動研磨
機中研磨、微量沈澱、噴霧乾燥、凍乾或自超臨界介質中再結晶。
當本發明組合物之可吸入形式為細粉狀微粒形式時，吸入器件可為例如適合於自含有乾粉劑量單位之膠囊或泡殼中傳遞乾粉之乾粉吸入器件，或多劑量乾粉吸入器件。該等乾粉吸入器件在此項技術中為已知的。可提及之實例為Cyclohaler®、Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler®、Novolizer®、Easyhaler®、Jethaler®、Clickhaler®或EP 0 505 321、EP 407028、EP 650410、EP 691865或EP 725725中所揭示之乾粉吸入器件(Ultrahaler®)。
可用水性媒劑外加諸如酸或鹼、緩衝鹽、等張性調節劑或抗微生物劑之藥劑來調配藉由霧化吸入之調配物。其可藉由過濾或在高壓釜中加熱來殺菌。適用於此型投藥之技術在此項技術中已知。舉例而言，應提及Mystic®技術(參見例如US 6397838、US 6454193及US 6302331)。
較佳之單位劑量調配物為含有如下文所述之醫藥有效劑量或其適當部分之活性成分的單位劑量調配物。因此，在設計用於藉由定劑量加壓氣溶膠來傳遞之調配物的狀況下，一次氣溶膠致動可傳遞一半治療有效量，使得需要兩次致動來傳遞治療有效劑量。
在乾粉可吸入組合物中，本發明化合物可例如以組合物之約0.1重量%至約70重量%(例如約1重量%至約50重量%，例如約5重量%至約40重量%，例如約20重量%至約30重量%)存在。
在鼻內投與之狀況下，例如欲以滴劑形式施用之噴霧劑及溶液為較佳調配物。可用水性或非水性媒劑在添加或不添加諸如增稠劑、調節pH值之緩衝鹽或酸或鹼、等張性調節劑、防腐劑或抗氧化劑之藥劑下調配鼻內噴霧劑或滴鼻劑。
「外部局部」投與意謂向外部身體部分(亦即不包括例如肺或口胺，但包括唇或眼部)局部投與。可例如向罹患或易患皮膚疾病(諸如異位性皮炎或牛皮癬)之彼等皮膚部分進行外部局部投藥(例如經由皮膚/經皮)。
在外部局部投與(亦即經由皮膚/經皮)之狀況下，適合之醫藥調配物為例如軟膏、乳膏劑(通常為水包油或油包水醫藥組合物，通常為乳液)、洗劑、糊劑、凝膠劑、散劑、溶液、乳液、懸浮液、油劑、噴霧劑及貼片(例如(但不限於)經皮治療系統)。
在外部局部醫藥組合物(例如軟膏或水包油或油包水組合物)中，本發明化合物宜以組合物之0.05重量%(w/w)至10重量%，較佳0.1重量%至5重量%，更佳0.1重量%至3重量%，更佳0.5重量%至約2.5重量%存在。
可例如向罹患或易患眼部疾病(諸如葡萄膜炎、鞏膜炎、角膜炎、視網膜血管炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病以及慢性及過敏性結膜炎)之眼部進行外部局部投藥(例如經由眼部)。
可關於用於眼部之醫藥調配物提及之實例為洗眼杯或洗
眼劑、眼用插入物、眼用軟膏、眼用噴霧劑、滴眼劑、用於眼內施用[例如玻璃體內施用、眼內注射]之製劑及眼瞼用軟膏。
對於非經腸投藥模式，諸如靜脈內、皮下或肌肉內投藥，較佳使用溶液(例如(但不限於)無菌溶液、等張溶液)。其較佳藉由注射或輸注技術投與。
適於非經腸(例如靜脈內、皮下或肌肉內)投與之醫藥組合物可包含本發明化合物於無菌非經腸可接受之載劑(例如無菌水)或非經腸可接受之油中的溶液或懸浮液。或者，可凍乾溶液。適於非經腸投與之凍乾醫藥組合物在使用時可在即將投與之前視情況以適合之溶劑(例如無菌水或無菌非經腸可接受之水溶液)復原。
如上文所述，經口投藥並非為較佳的。然而，用於經口投與之醫藥組合物可為液體或固體；例如其可為糖漿、懸浮液或乳液；其亦可為例如錠劑、包覆包衣之錠劑(糖衣藥丸)、丸劑、扁膠劑、膠囊(囊片)或呈顆粒之形式。
液體調配物可視情況由本發明化合物於醫藥學上可接受之液體載劑(例如水性溶劑，諸如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑，諸如聚乙二醇或油)中之懸浮液或溶液組成。調配物可另外含有懸浮劑、防腐劑、調味劑及/或著色劑。
呈錠劑形式之用於經口投與(儘管並非較佳)之醫藥組合物可包含一或多種適於製備錠劑調配物之醫藥學上可接受
之助劑(例如載劑及/或賦形劑)。載劑可例如為或包括乳糖、纖維素或甘露糖醇。錠劑亦可或替代地含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如黏合劑、潤滑劑及/或錠劑崩解劑。
用於經口或非經腸投與之本發明醫藥組合物較佳含有總量為組合物之0.1重量%至99.9重量%、更佳5重量%至95重量%、尤其20重量%至80重量%(w/w)的本發明化合物。
一般而言，可使用任何已知適於製備特定醫藥組合物之助劑作為醫藥學上可接受之助劑。其實例包括(但不限於)溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、成凝膠劑、軟膏基質、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、載劑、填充劑、黏合劑、增稠劑、錯合劑、崩解劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、潤滑劑、包衣劑、推進劑、張力調節劑、界面活性劑、著色劑、調味劑、甜味劑及染料。特定而言，使用適於所需調配物及所需投藥模式之類型的助劑。
醫藥組合物/調配物可以熟習此項技術者已知之方式製造，例如藉由溶解、混合、粒化、製備糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或凍乾方法。
一般而言，本發明醫藥組合物可經投與以使得本發明化合物之劑量處於4型磷酸二酯酶抑制劑常用之範圍內。
本發明之醫藥學上可接受之化合物較佳以以下日劑量投與(對於成年患者而言)：以游離化合物(=化合物之非溶劑合物、非水合物、非鹽形式)計算，例如每日0.01 mg至250
mg、較佳每日0.05 mg至100 mg、更佳每日0.05 mg至10 mg本發明化合物之經口或非經腸劑量，或每日0.001 mg至30 mg、較佳每日0.01 mg至10 mg、更佳每日0.1 mg至4 mg本發明化合物之經鼻或吸入劑量。
就此而言，應注意，劑量係視例如所用特定化合物、所治療之物種、所治療之個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投藥模式及時間、排泄速率、欲治療疾病之嚴重度及藥物組合而定。
本發明醫藥組合物可以每日單次劑量或以多個子劑量(例如每日2至4次劑量)形式投與。醫藥組合物之單次劑量單位在吸入投與之狀況下可含有例如0.001 mg至10 mg、較佳0.01 mg至7.5 mg、更佳0.1 mg至4 mg本發明化合物。以每日單次劑量投與醫藥組合物較佳。
視欲治療或預防之特定疾病而定，通常投與以治療或預防彼疾病之額外治療劑可視情況與本發明化合物共同投與。
在一較佳實施例中，至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑共同投與：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPARγ促效
劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮(pirfenidone)及毛地黃醣苷。
就此方面而言，「治療劑」包括皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPARγ促效劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，其呈游離化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥學上可接受之衍生物(例如(但不限於)酯衍生物、N-氧化物等)、其溶劑合物(水合物)及該等化合物、鹽、衍生物及溶劑合物之立體異構體的形式。
至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑共同投與可以固定組合、不固定組合或分裝部分之套組形式進行：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還
原酶抑制劑、PPARγ促效劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷。
「固定組合」定義為如下組合，其中欲共同投與之本發明化合物及治療劑係存在於一個給藥單位或單個實體中。固定組合之一個實例為如下醫藥組合物，其中本發明化合物及治療劑係以混合物形式存在以便同時投與。固定組合之另一實例為如下醫藥組合物，其中本發明化合物及治療性化合物係存在於一個給藥單位中而非以混合物形式存在。
「不固定組合」或「分裝部分之套組」定義為如下組合，其中本發明化合物及治療劑係存在於一個以上給藥單位中。在不固定組合或分裝部分之套組中，本發明化合物及治療劑係以各別調配物之形式提供。其可能以組合包裝之各別組分的形式一起封裝及提供以便在組合療法中同時、依序或單獨使用。同時或依序投與本發明化合物與治療劑較佳。在依序或單獨投與本發明化合物與治療劑的狀況下，本發明化合物可在投與治療劑之前或之後投與。
依序投與涵蓋在投與本發明化合物與投與治療劑(或反之亦然)之間存在較短時段(例如相繼吞咽錠劑所需之時間)。
單獨投與涵蓋投與本發明化合物與投與治療劑之間存在較長時段。在本發明之一較佳實施例中，本發明化合物在
治療劑(或反之亦然)仍對所治療之患者具有治療作用的同時投與。
在本發明之一尤其較佳實施例中，至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑共同投與所產生之治療作用大於在分別單獨給與本發明化合物及其他治療劑的狀況下所達成之治療作用總和：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPARγ促效劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷。
不固定組合或分裝部分之套組中的本發明化合物及治療劑之調配物類型可相同，亦即本發明化合物與治療劑皆調配成例如適於吸入投與之粉末、溶液或懸浮液；或可不同，亦即適用於不同投藥形式，諸如本發明化合物係調配成適於吸入投與之粉末、溶液或懸浮液，而治療劑係調配成經口投與之錠劑或膠囊。
因此，本發明另外係關於以固定組合、不固定組合或分裝部分之套組形式存在的醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物；至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮
質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPARγ促效劑、ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷；以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、β2-腎上腺素受體促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及沙丁胺醇(salbutamol)，本發明化合物及邁維特羅(milveterol)，本發明化合物及茚達特羅(indacaterol)，本發明化合物及卡莫特羅(carmoterol)，本發明化合物及沙美特羅(salmeterol)，本發明化合物及福莫特羅(formoterol)，本發明化合物及維蘭特羅(vilanterol)，或本發明化合物及奧達特羅(olodaterol)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，沙丁胺醇之醫藥學上可接受之鹽為硫酸沙丁胺醇。在一較佳實施例中，邁維特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸邁維特羅。在一較佳實施例中，卡莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸卡莫特羅。在一較佳實施例中，沙美特羅之醫藥學上可接受之鹽為羥萘甲酸沙美特羅。在另一較佳實施例中，福莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為單水合半反丁烯二酸福莫特羅。在另一較佳實施例中，福莫特羅之立體異構體為R,R-福莫特羅。在另一較佳實施例中，R,R-福莫特羅之醫藥學上可接受之鹽為L-酒石酸R,R-福莫特羅。在一較佳實施例中，維蘭特羅之醫藥學上可接受之鹽為三芬酸維蘭特羅(vilanterol trifenatate)。在另一較佳實施例中，維蘭特羅之醫藥學上可接受之鹽為α-苯基肉桂酸維蘭特羅。在一較佳實施例中，奧達特羅之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸奧達特羅。
較佳，β2-腎上腺素受體促效劑為長效β2-腎上腺素受體促效劑；就此方面而言，尤其較佳者為彼等在12至24小時時段內具有治療作用之β2-腎上腺素受體促效劑。此外，β2-腎上腺素受體促效劑較佳用於吸入投與、每天投與一次且同時吸入投與。
較佳，包含本發明化合物及β2-腎上腺素受體促效劑之組合用於治療或預防支氣管哮喘及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、皮質類固醇及至少一種醫藥學上
可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及布地奈德(budesonide)，本發明化合物及氟替卡松(fluticasone)，本發明化合物及倍氯米松(beclometasone)，本發明化合物及莫美他松(mometasone)，本發明化合物及曲安奈德(triamcinolone acetonide)，或本發明化合物及環索奈德(ciclesonide)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，氟替卡松之醫藥學上可接受之衍生物為氟替卡松-17-丙酸酯。在另一較佳實施例中，氟替卡松之醫藥學上可接受之衍生物為氟替卡松-17-糠酸酯。在另一較佳實施例中，倍氯米松之醫藥學上可接受之衍生物為倍氯米松17,21-二丙酸酯。在一較佳實施例中，莫美他松之醫藥學上可接受之衍生物為莫美他松糠酸酯。
包含本發明化合物及皮質類固醇之組合較佳用於治療及預防支氣管哮喘、COPD、過敏性鼻炎或皮膚疾病，諸如異位性皮膚炎。較佳，皮質類固醇用於外部局部、鼻內或吸入投與；在嚴重狀況下，皮質類固醇亦可經口使用。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、抗膽鹼激導性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：
本發明化合物及格隆溴銨(glycopyrronium bromide)，本發明化合物及阿地溴銨(aclidinium bromide)，本發明化合物及噻托溴銨(tiotropium bromide)，本發明化合物及異丙托溴銨(ipratropium bromide)，或本發明化合物及達諾溴銨(darotropium bromide)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，格隆溴銨之立體異構體為(R,R)-格隆溴銨。在一較佳實施例中，噻托溴銨係以其單水合物形式使用。
較佳，抗膽鹼激導性劑係用於吸入投與。包含本發明化合物及抗膽鹼激導性劑之組合較佳用於治療或預防COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、H1受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及氮卓斯汀(azelastine)，本發明化合物及奧洛他定(olopatadine)，本發明化合物及洛拉他定(loratadine)，本發明化合物及地氯雷他定(desloratadine)，或本發明化合物及西替利嗪(cetirizine)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，氮卓斯汀之醫藥學上可接受之鹽為
鹽酸氮卓斯汀。在一較佳實施例中，奧洛他定之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸奧洛他定。在一較佳實施例中，西替利嗪之醫藥學上可接受之鹽為西替利嗪二鹽酸鹽。在一較佳實施例中，西替利嗪之立體異構體為左西替利嗪(levocetirizine)。在另一較佳實施例中，左西替利嗪之醫藥學上可接受之鹽為左西替利嗪二鹽酸鹽。
包含本發明化合物及H1受體促效劑之組合較佳用於治療或預防過敏性鼻炎。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、白三烯受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及孟魯司特(montelukast)，本發明化合物及普侖司特(pranlukast)，或本發明化合物及紮魯司特(zafirlukast)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，孟魯司特之醫藥學上可接受之鹽為孟魯司特鈉鹽。在另一較佳實施例中，普侖司特係以其單水合物形式使用。
包含本發明化合物及白三烯受體拮抗劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物
為本發明之一個實例)、5-脂氧合酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及齊留通(zileuton)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及5-脂氧合酶抑制劑之組合較佳用於治療或預防支氣管哮喘。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、內皮素拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及波生坦(bosentan)，本發明化合物及安貝生坦(ambrisentan)，本發明化合物及阿曲生坦(atrasentan)，本發明化合物及達盧生坦(darusentan)，本發明化合物及克拉生坦(clazosentan)，或本發明化合物及阿肟生坦(avosentan)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一較佳實施例中，波生坦係以其單水合物形式使用。在另一較佳實施例中，克拉生坦之醫藥學上可接受之鹽為克拉生坦之二鈉鹽。在另一較佳實施例中，阿曲生坦之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸阿曲生坦或阿曲生坦之鈉鹽。在另一較佳實施例中，使用阿曲生坦之R型對映異構
體。在另一較佳實施例中，使用達盧生坦之S型對映異構體。
包含本發明化合物及內皮素拮抗劑之組合較佳用於治療或預防肺高血壓及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、前列環素及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一特定替代實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及伊洛前列環素(iloprost)，本發明化合物及依前列醇(epoprostenol)，或本發明化合物及曲前列環素(triprostinil)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及前列環素之組合較佳用於治療或預防肺高血壓。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、鈣通道阻斷劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一特定替代實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及胺氯地平(amlodipine)，本發明化合物及硝苯地平(nifedipine)，本發明化合物及地爾硫卓(diltiazem)，本發明化合物及維拉帕米(verapamil)，或
本發明化合物及非洛地平(felodipine)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、β-阻斷劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及比索洛爾(bisoprolol)，本發明化合物及奈必洛爾(nebivolol)，本發明化合物及美托洛爾(metoprolol)，本發明化合物及卡維地洛(carvedilol)，本發明化合物及阿替洛爾(atenolol)，或本發明化合物及納多洛爾(nadolol)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、4型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及羅氟司特，本發明化合物及羅氟司特N-氧化物，本發明化合物及阿普司特(apremilast)，本發明化合物及奧米司特(oglemilast)，本發明化合物及瑞佛司特(revamilast)，或
本發明化合物及6-({3-[(二甲胺基)羰基]苯基}磺醯基)-8-甲基-4-{[3-甲氧基)苯基]胺基}-3-喹啉甲醯胺(GSK256066)以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及其他PDE4抑制劑之組合較佳用於治療或預防肺高血壓及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、5型磷酸二酯酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及西地那非，本發明化合物及伐地那非(vardenafil)，本發明化合物及他達拉非(tadalafil)，本發明化合物及烏地那非(udenafil)，或本發明化合物及阿伐那非(avanafil)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一較佳實施例中，西地那非之醫藥學上可接受之鹽為半檸檬酸西地那非、檸檬酸西地那非及甲磺酸西地那非；尤其較佳者為西地那非之檸檬酸鹽。在另一較佳實施例中，伐地那非之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸伐地那非或伐地那非二鹽酸鹽。在另一較佳實施例中，阿伐那非之醫藥學上可接受之鹽為苯磺酸阿伐那非。
包含本發明化合物及其他PDE5抑制劑之組合較佳用於治療或預防肺高血壓及COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物與BAY63-2521(瑞絲格特(Riociguat))，或本發明化合物與阿他茲特(Ataciguat)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、四氫生物喋呤或四氫生物喋呤衍生物及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物喋呤，本發明化合物及(6R,S)-5,6,7,8-四氫生物喋呤，本發明化合物及1',2'-二乙醯基-5,6,7,8-四氫生物喋呤，本發明化合物及墨喋呤(sepiapterin)，本發明化合物及6-甲基-5,6,7,8-四氫喋呤，本發明化合物及6-羥基甲基-5,6,7,8-四氫喋呤，或本發明化合物及6-苯基-5,6,7,8-四氫喋呤，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物喋呤之醫藥學上可接受之衍生物為(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物喋
呤二鹽酸鹽。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、HMG-CoA還原酶抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及洛伐他汀(lovastatin)，本發明化合物及普伐他汀(pravastatin)，本發明化合物及辛伐他汀(simvastatin)，本發明化合物及阿托伐他汀(atorvastatin)，本發明化合物及氟伐他汀(fluvastatin)，本發明化合物及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，本發明化合物及匹伐他汀(pitavastatin)，本發明化合物及柏伐他汀(bervastatin)，本發明化合物及達伐他汀(dalvastatin)，或本發明化合物及格侖伐地汀(glenvastatin)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，普伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為普伐他汀之鉀鹽、鋰鹽、鈉鹽及半鈣鹽。普伐他汀之尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為普伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，辛伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為辛伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，阿托伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為阿托伐他汀之鉀鹽、鈉鹽及半鈣鹽。阿托伐他汀之尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為阿托伐他汀之半鈣鹽。
作為阿托伐他汀之水合物的實例，可提及阿托伐他汀之半鈣鹽的三水合物及倍半水合物。在一較佳實施例中，氟伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為氟伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，瑞舒伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為瑞舒伐他汀之鉀鹽、鋰鹽、鈉鹽、半鎂鹽及半鈣鹽。瑞舒伐他汀之尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為瑞舒伐他汀之半鈣鹽。瑞舒伐他汀之另一尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為瑞舒伐他汀之鈉鹽。在一較佳實施例中，匹伐他汀之醫藥學上可接受之鹽為匹伐他汀之鉀鹽、鈉鹽及半鈣鹽。匹伐他汀之尤其較佳之醫藥學上可接受之鹽為匹伐他汀之半鈣鹽。
包含本發明化合物及HMG-CoA還原酶抑制劑之組合較佳用於治療或預防COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、PPARγ促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及吡格列酮(pioglitazone)，本發明化合物及羅格列酮(rosiglitazone)，本發明化合物及曲格列酮(troglitazone)，本發明化合物及來格列酮(rivoglitazone)，或本發明化合物及環格列酮(ciglitazone)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及其他PPARγ促效劑之組合較佳用於
治療或預防COPD及共同罹病。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、ACE抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及卡托普利(captopril)，本發明化合物及依拉普利(enalapril)，本發明化合物及福辛普利(fosinopril)，本發明化合物及賴諾普利(lisinopril)，本發明化合物及莫昔普利(moexipril)，本發明化合物及貝那普利(benazepril)，本發明化合物及培哚普利(perindopril)，本發明化合物及雷米普利(ramipril)，本發明化合物及群多普利(trandolapril)，或本發明化合物及喹那普利(quinapril)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及其他ACE抑制劑之組合較佳用於治療或預防COPD及共同罹病。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、血管緊張素II受體拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：
本發明化合物及氯沙坦(losartan)，本發明化合物及阿齊沙坦(azilsartan)，本發明化合物及纈沙坦(valsartan)，本發明化合物及奧米沙坦(olemsartan)，本發明化合物及替米沙坦(telmisartan)，或本發明化合物及厄貝沙坦(irbesartan)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及其他血管緊張素II受體拮抗劑之組合較佳用於治療或預防COPD及共同罹病。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、肺界面活性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及盧舒普肽(lusupultide)，本發明化合物及固爾蘇(poracant alfa)，本發明化合物及西那普肽(sinapultide)，本發明化合物及伯拉坎特(beracant)，本發明化合物及伯伐坎特(bovacant)，本發明化合物及棕櫚膽磷(colfosceril palmitate)，本發明化合物及界面活性劑-TA，或本發明化合物及卡發坦(calfacant)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及肺界面活性劑之組合較佳用於治療
或預防支氣管哮喘或COPD。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、抗生素及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及阿莫西林(amoxicillin)，本發明化合物及安比西林(ampicillin)，本發明化合物及左氧氟沙星(levofloxacin)，本發明化合物及克拉黴素(clarithromycin)，本發明化合物及環丙沙星(ciprofloxacin)，本發明化合物及泰利黴素(telithromycin)，或本發明化合物及阿奇黴素(azithromycin)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，阿莫西林係以其三水合物形式使用。在另一較佳實施例中，安比西林係以其三水合物形式使用。在另一較佳實施例中，安比西林之醫藥學上可接受之鹽為安比西林鈉鹽。在另一較佳實施例中，左氧氟沙星係以其半水合物形式使用。在另一較佳實施例中，環丙沙星之醫藥學上可接受之鹽為單水合鹽酸環丙沙星。在另一較佳實施例中，阿奇黴素係以其單水合物形式使用。
包含本發明化合物及抗生素之組合較佳用於治療或預防與支氣管哮喘及COPD相關之惡化。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝
部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、抗凝血劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及氯吡格雷(clopidogrel)，本發明化合物及依諾肝素(enoxaparin)，本發明化合物及西洛他唑(cilostazol)，本發明化合物及那曲肝素(nadroparin)，本發明化合物及華法林(warfarin)，或本發明化合物及阿昔單抗(abciximab)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、利尿劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及呋喃苯胺酸(furosemide)，本發明化合物及布美他尼(bumetanide)，或本發明化合物及托西邁(torsemide)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及利尿劑之組合較佳用於治療及預防囊腫性纖維化。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物
為本發明之一個實例)、哌非尼酮及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及哌非尼酮，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
包含本發明化合物及哌非尼酮之組合較佳用於治療及預防肺纖維化。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、洋地黃醣苷及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及地高辛(digoxin)，或本發明化合物及毛地黃毒苷(digitoxin)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、皮質類固醇、β2-腎上腺素受體促效劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、布地奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、布地奈德及邁維特羅，本發明化合物、布地奈德及茚達特羅，
本發明化合物、布地奈德及卡莫特羅，本發明化合物、布地奈德及沙美特羅，本發明化合物、布地奈德及福莫特羅，本發明化合物、布地奈德及維蘭特羅，本發明化合物、布地奈德及奧達特羅，本發明化合物、氟替卡松及沙丁胺醇，本發明化合物、氟替卡松及邁維特羅，本發明化合物、氟替卡松及茚達特羅，本發明化合物、氟替卡松及卡莫特羅，本發明化合物、氟替卡松及沙美特羅，本發明化合物、氟替卡松及福莫特羅，本發明化合物、氟替卡松及維蘭特羅，本發明化合物、氟替卡松及奧達特羅，本發明化合物、倍氯米松及沙丁胺醇，本發明化合物、倍氯米松及邁維特羅，本發明化合物、倍氯米松及茚達特羅，本發明化合物、倍氯米松及卡莫特羅，本發明化合物、倍氯米松及沙美特羅，本發明化合物、倍氯米松及福莫特羅，本發明化合物、倍氯米松及維蘭特羅，本發明化合物、倍氯米松及奧達特羅，本發明化合物、莫美他松及沙丁胺醇，本發明化合物、莫美他松及邁維特羅，本發明化合物、莫美他松及茚達特羅，
本發明化合物、莫美他松及卡莫特羅，本發明化合物、莫美他松及沙美特羅，本發明化合物、莫美他松及福莫特羅，本發明化合物、莫美他松及維蘭特羅，本發明化合物、莫美他松及奧達特羅，本發明化合物、曲安奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、曲安奈德及邁維特羅，本發明化合物、曲安奈德及茚達特羅，本發明化合物、曲安奈德及卡莫特羅，本發明化合物、曲安奈德及沙美特羅，本發明化合物、曲安奈德及福莫特羅，本發明化合物、曲安西龍(triamcinolone)及維蘭特羅，本發明化合物、曲安西龍及奧達特羅，本發明化合物、環索奈德及沙丁胺醇，本發明化合物、環索奈德及邁維特羅，本發明化合物、環索奈德及茚達特羅，本發明化合物、環索奈德及卡莫特羅，本發明化合物、環索奈德及沙美特羅，本發明化合物、環索奈德及福莫特羅，本發明化合物、環索奈德及維蘭特羅，或本發明化合物、環索奈德及奧達特羅，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物
為本發明之一個實例)、β2-腎上腺素受體促效劑、抗膽鹼激導性劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、沙丁胺醇及格隆溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及阿地溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及噻托溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及異丙托溴銨，本發明化合物、沙丁胺醇及達諾溴銨，本發明化合物、邁維特羅及格隆溴銨，本發明化合物、邁維特羅及阿地溴銨，本發明化合物、邁維特羅及噻托溴銨，本發明化合物、邁維特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、邁維特羅及達諾溴銨，本發明化合物、沙美特羅及格隆溴銨，本發明化合物、沙美特羅及阿地溴銨，本發明化合物、沙美特羅及噻托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、沙美特羅及達諾溴銨，本發明化合物、福莫特羅及格隆溴銨，本發明化合物、福莫特羅及阿地溴銨，本發明化合物、福莫特羅及噻托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、福莫特羅及達諾溴銨，
本發明化合物、茚達特羅及格隆溴銨，本發明化合物、茚達特羅及阿地溴銨，本發明化合物、茚達特羅及噻托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、茚達特羅及達諾溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及格隆溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及阿地溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及噻托溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、卡莫特羅及達諾溴銨，本發明化合物、維蘭特羅及格隆溴銨，本發明化合物、維蘭特羅及阿地溴銨，本發明化合物、維蘭特羅及噻托溴銨，本發明化合物、維蘭特羅及異丙托溴銨，本發明化合物、維蘭特羅及達諾溴銨，本發明化合物、奧達特羅及格隆溴銨，本發明化合物、奧達特羅及阿地溴銨，本發明化合物、奧達特羅及噻托溴銨，本發明化合物、奧達特羅及異丙托溴銨，或本發明化合物、奧達特羅及達諾溴銨，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例)、皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑及
至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物、布地奈德及格隆溴銨，本發明化合物、布地奈德及阿地溴銨，本發明化合物、布地奈德及噻托溴銨，本發明化合物、布地奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、布地奈德及達諾溴銨，本發明化合物、氟替卡松及格隆溴銨，本發明化合物、氟替卡松及阿地溴銨，本發明化合物、氟替卡松及噻托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及異丙托溴銨，本發明化合物、氟替卡松及達諾溴銨，本發明化合物、倍氯米松及格隆溴銨，本發明化合物、倍氯米松及阿地溴銨，本發明化合物、倍氯米松及噻托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及異丙托溴銨，本發明化合物、倍氯米松及達諾溴銨，本發明化合物、莫美他松及格隆溴銨，本發明化合物、莫美他松及阿地溴銨，本發明化合物、莫美他松及噻托溴銨，本發明化合物、莫美他松及異丙托溴銨，本發明化合物、莫美他松及達諾溴銨，本發明化合物、曲安奈德及格隆溴銨，本發明化合物、曲安奈德及阿地溴銨，
本發明化合物、曲安奈德及噻托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及異丙托溴銨，本發明化合物、曲安奈德及達諾溴銨，本發明化合物、環索奈德及格隆溴銨，本發明化合物、環索奈德及阿地溴銨，本發明化合物、環索奈德及噻托溴銨，本發明化合物、環索奈德及異丙托溴銨，或本發明化合物、環索奈德及達諾溴銨，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
上述三合一組合(triple combination)可較佳用於治療或預防支氣管哮喘或COPD。
尤其用於外部局部投與(例如針對異位性皮炎或牛皮癬)之例示性組合可包括本發明化合物及免疫抑制劑，例如鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)。
因此，在另一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例或其醫藥學上可接受之鹽)、免疫抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及吡美莫司，本發明化合物及他克莫司，本發明化合物及甲胺喋呤(methotrexate)，
本發明化合物及子囊黴素(ascomycin)，或本發明化合物及環孢素A(cyclosporin A)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
可外部局部投與之免疫抑制劑可以獨立於本發明化合物之外部局部組合物投與(不固定組合或分裝部分之套組)，或其可與本發明化合物一起含於組合之可外部局部投與之組合物中(固定組合)。在一較佳實施例中，可外部局部投與之組合物為含有濃度為約1% w/w之吡美莫司的乳膏劑。在另一較佳實施例中，可外部局部投與之組合物為含有濃度為約0.03%至約0.1% w/w之他克莫司的軟膏。
其他用於外部局部投與，尤其用於治療或預防異位性皮炎及牛皮癬之組合可包括本發明化合物及皮質類固醇。除上述皮質類固醇組合之外，以下皮質類固醇組合亦適用。
在另一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例或其醫藥學上可接受之鹽)、皮質類固醇及至少一種醫藥學上可接受之助劑。在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及強的松龍(prednisolone)，本發明化合物及地塞米松(dexamethasone)，本發明化合物及倍他米松(betamethasone)，或本發明化合物及氫化可的松(hydrocortisone)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在另一較佳實施例中，上述皮質類固醇係以酯形式使用，諸如強的松龍乙酸戊酸酯、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松乙酸酯、地塞米松戊酸酯、地塞米松丙酸酯、地塞米松二丙酸酯、倍他米松丁酸丙酸酯或強的松龍乙酸戊酸酯。
其他用於外部局部組合，尤其用於治療牛皮癬之組合可包括本發明化合物及維生素D類似物。
因此，在另一較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含本發明化合物(特定而言，本發明化合物為本發明之一個實例或其醫藥學上可接受之鹽)、維生素D類似物及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在一尤其較佳實施例中，上述固定組合、不固定組合或分裝部分之套組包含：本發明化合物及鈣三醇(calcitriol)，本發明化合物及鈣泊三醇(calcipotriol)，或本發明化合物及他卡西醇(tacalcitol)，以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
在上文定義之組合之兩種(或所有)組合搭配物(本發明化合物以及治療劑)兩者(或所有)皆適於吸入投與之狀況下，本發明之較佳實施例為藉由使用組合吸入器件同時吸入投與兩種(或所有)組合搭配物。該種組合吸入器件可包含用於同時吸入投與之組合醫藥組合物，該組合物包含特定組合之兩種(或所有)個別化合物。
在一替代方案中，組合吸入器件可使得特定組合之個別
化合物可同時投與，但單獨儲存(或對於三合一組合而言，完全或部分分開)，例如呈各別醫藥組合物形式。
在包含至少一種本發明化合物及至少一種選自由以下組成之群的治療劑之不固定組合或分裝部分之套組的狀況下：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，本發明化合物與治療劑可藉由相同途徑投與，例如(不限於)藉由吸入(或外部局部)；或藉由不同途徑投與，例如(不限於)本發明化合物可例如藉由吸入投與，而治療劑可經口投與。
在以固定組合、不固定組合或分裝部分之套組的形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療劑之狀況下：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤
衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，本發明化合物之劑量以及治療劑之劑量將處於單療法常用之範圍內，在共同投與本發明化合物與治療劑之狀況下，較有可能因個別作用相互正向影響及增強而減少各別劑量。
在以固定組合、不固定組合或分裝部分之套組的形式共同投與至少一種本發明化合物與至少一種選自由以下組成之群的治療性化合物之狀況下：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮及毛地黃醣苷，各別醫藥組合物/調配物之單次劑量單位在經口或非經腸投與之狀況下可含有0.01 mg至250 mg，較佳含有0.05 mg至100 mg，更佳含有0.05 mg至10 mg本發明化合物，或在經鼻或吸入投與之狀況下可含有0.001 mg至10 mg，較佳含有0.01 mg至7.5 mg，更佳含有0.1 mg至4 mg本發明化合物，及0.01 mg至4000 mg，較佳0.1 mg至2000 mg，更佳0.5 mg至1000 mg，最佳1 mg至500 mg治療劑，視所用治療劑、欲治療之疾病及所選投藥途徑而定。較佳，至少一種本發明化合物及至少一種治療劑以1000：1至1：1000之重量比，更佳以100：1至1：100之重量比，甚至更佳以25：1至
1：25之重量比存在於醫藥組合物/調配物中。
PDE4B1(GB編號L20966)受贈於M.Conti教授(Stanford University,USA)。自原始質體(pCMV5)經由PCR用引子Rb18(5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3')及Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')對該PDE4B1進行擴增，且將其選殖至pCR-Bac載體(Invitrogen,Groningen,NL)中。
在SF9昆蟲細胞中藉助於同源重組來製備重組桿狀病毒。使用標準方案(Pharmingen,Hamburg)將表現質體與Baculo-Gold DNA(Pharmingen,Hamburg)一起共轉染。使用空斑分析法選擇無Wt病毒之重組病毒上清液。之後，藉由擴增3次來製備高力價病毒上清液。藉由在無血清之SF900培養基(GIBCO Life Technologies,Karlsruhe,Germany)中以1與10之間的感染倍率(multiplicity of infection；MOI)感染2×106個細胞/毫升來使PDE4B1表現於SF21細胞中。在28℃下培養細胞48至72小時，之後在1000×g及4℃下將其製成離心塊，歷時5至10分鐘。
將SF21昆蟲細胞以約107個細胞/毫升之濃度再懸浮於冰冷(4℃)的均質化緩衝液(20 mM Tris(pH 8.2)，含有以下添加物：140 mM NaCl、3.8 mM KCl、1 mM EGTA、1 mM MgCl2、10 mM β-巰基乙醇、2 mM苯甲脒、0.4 mM Pefablock、10 μM亮抑酶肽(leupeptin)、10 μM胃蛋白酶抑制劑A、5 μM胰蛋白酶抑制劑)中且藉由超音波處理來使其
破裂。接著以1000×g離心勻漿10分鐘且將上清液儲存於-80℃下直至後繼使用為止(參見下文)。藉由Bradford方法(BioRad,Munich)使用BSA(牛血清白蛋白)作為標準來測定蛋白質含量。
在96孔平台中使用SPA(閃爍近接分析法)矽酸釔珠粒(來自GE Healthcare之RPNQ1050)來量測PDE4B1活性。在第一步驟中，PDE活性將任一[3H]cAMP(受質)水解成[3H]5'AMP。在第二步驟中，在添加SPA矽酸釔珠粒之後，區分受質與產物。實際上，在硫酸鋅存在下，線性[3H]5'AMP結合至珠粒，而環狀[3H]cAMP不結合至珠粒。接著結合之[3H]5'AMP之緊密近接使得輻射自氚到達珠粒內之閃爍體，從而產生可量測信號，而未結合從而遠離之[3H]cAMP不產生此信號。測試體積為100 μl且最終含有20 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、0.1 mg/ml BSA、5 mM Mg2+、0.5 μM cAMP(包括約50,000 cpm之[3H]cAMP)(作為受質)、1 μl於DMSO中之各別物質稀釋液及足夠之重組PDE(1000×g上清液，參見上文)以確保10%至20%之cAMP在該等實驗條件下發生轉化。在分析中DMSO之最終濃度(1% v/v)並不實質上影響所研究PDE之活性。在37℃下預培育5分鐘後，藉由添加受質(cAMP)開始反應且再培育分析物15分鐘。藉由添加SPA珠粒(50 μl)終止反應。根據製造商說明書，先前將SPA珠粒再懸浮於水中，但接著在水中1：3(v/v)稀釋。此稀釋溶液進一步含有3 mM IBMX(異丁基甲基黃嘌呤)以確保完全阻斷PDE活性。在珠粒已沈積之
後(>30分鐘)，以市售發光偵測器件分析MTP(微量滴定盤)。藉助於非線性回歸由濃度-作用曲線測定化合物抑制PDE4B1活性之相應IC50值。
對於下列化合物，已經測定PDE4B1抑制值[量測為-logIC50(mol/l)]低於8，介於8與9之間及高於9。化合物編號對應於實例編號。
使用血小板作為人類PDE5之來源。為達成彼目的，以200 g將用檸檬酸鹽[最終濃度0.3%(w/v)]抗凝之來自人類供體之150 ml新鮮血液離心10分鐘，獲得呈上清液形式之所謂的富含血小板之血漿(PRP)。將1/10體積之ACD溶液(85 mM檸檬酸三鈉、111 mM D-葡萄糖、71 mM檸檬酸，pH 4.4)添加至9/10體積之PRP中。離心(1,400 g，10分鐘)後，將細胞離心塊再懸浮於3 ml均質化緩衝液(140 mM NaCl、3.8 mM KCl、1 mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1 mM
MgCl2、20 mM Tris-HCl、1 mM β-巰基乙醇，pH 8.2)+蛋白酶抑制劑混合物中，得到0.5 mM Pefablock(Roche)、10 μM亮抑酶肽、5 μM胰蛋白酶抑制劑、2 mM苯甲脒及10 μM胃蛋白酶抑制劑A之最終濃度。音波處理懸浮液且之後以10,000 g離心15分鐘。將所得上清液(血小板溶胞物)用於酶分析。
在96孔平台中使用SPA(閃爍近接分析法)矽酸釔珠粒(來自GE Healthcare之RPNQ1050)來量測PDE5活性。在第一步驟中，PDE活性將任一[3H]cGMP(受質)水解成[3H]5'GMP。在第二步驟中，在添加SPA矽酸釔珠粒之後，區分受質與產物。實際上，在硫酸鋅存在下，線性[3H]5'GMP結合至珠粒，而環狀[3H]cGMP不結合至珠粒。接著結合之[3H]5'GMP之緊密近接使得輻射自氚到達珠粒內之閃爍體，從而產生可量測信號，而未結合從而遠離之[3H]cGMP不產生此信號。測試體積為100 μl且含有20 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、0.1 mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5 mM Mg2+、1 μM莫他匹酮(motapizone)(PDE3抑制劑)、10 nM PDE2抑制劑2-(3,4-二甲氧基苯甲基)-7-[(1R,2R)-2-羥基-1-(2-苯基乙基)丙基]-5-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮、0.5 μM cGMP(環狀單磷酸鳥苷)(包括約50,000 cpm之[3H]cGMP作為示蹤劑)(受質)、1 μl於二甲亞碸(DMSO)中之各別化合物稀釋液及足夠之含PDE5血小板溶胞物(10,000×g上清液，參見上文)以確保10%至20%之cGMP在該等實驗條件下發生轉化。在分析中DMSO之最終
濃度(1% v/v)並不實質上影響所研究PDE之活性。在37℃下預培育5分鐘後，藉由添加受質(cGMP)開始反應且再培育分析物15分鐘。藉由添加SPA珠粒(50 μl)終止反應。根據製造商說明書，先前將SPA珠粒再懸浮於水中，但接著在水中1：3(v/v)稀釋。此稀釋溶液亦含有3 mM 8-甲氧基甲基-3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)以確保完全阻斷PDE活性。在珠粒已沈積之後(>30分鐘)，以市售發光偵測器件分析MTP。藉助於非線性回歸由濃度-作用曲線測定化合物抑制PDE活性之相應IC50值。
對於下列化合物，測定PDE5抑制值[量測為-logIC50(mol/l)]低於8，介於8與9之間及高於9。化合物編號對應於實例編號。
使大鼠暴露於霧化脂多醣(LPS)可主要引發嗜中性肺部炎症，其可藉由支氣管肺泡灌洗術(BAL)來評定。LPS誘
發之肺部炎症模型為穩固的且常用於評估調節立即型免疫反應之測試化合物。在大鼠中，在單獨鼻部LPS攻擊前1小時藉由氣管內滴注來投與選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑。基於在LPS暴露之後4小時支氣管肺泡灌洗液中之肺部總白血球及嗜中性白血球計數來評定選擇性磷酸二酯酶抑制劑之消炎活性。
使用重200-300 g之雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠。大鼠出生1週後進行實驗且使其自由獲取水及食物。
將測試化合物懸浮於補充有0.02% Tween 20(Sigma-Aldrich,Schnelldorf,Germany)之注射用水(Braun,Melsungen,Germany)或0.9% NaCl(生理食鹽水)(Braun,Melsungen,Germany)中以用於氣管內投與。在超音波槽或Covaris S2x高能超音波槽(KBiosciences,Hoddesdon Herts,UK)中處理測試化合物之懸浮液以獲得均質懸浮液。藉由自儲備懸浮液連續稀釋來製備目標劑量，該儲備懸浮液經製備以便在各實驗中投與最高劑量。
經由微型噴霧器件(Penn Century，由EMMS,Bordon Hants,UK經銷)氣管內投與化合物懸浮液。因此，藉由將微型噴霧器插入至氣管中來對大鼠進行插管術。調節微型
噴霧器件之長度以避免破壞氣管分枝部。插管術係由目測導引且在短時間異氟醚麻醉下進行。將填充有化合物懸浮液之注射器經由Luer Lock配接器連接至微型噴霧器件且將化合物懸浮液直接投與肺中。
氣管內投與化合物懸浮液。插管術係由目測導引且在短時間異氟醚麻醉下進行。藉由液體滴注法將化合物懸浮液投與肺。因此，用由含有鈍端套管(尺寸14G，Dispomed,Gelnhausen,Germany)之導管組成之器件進行氣管插管術。調節導管之長度以避免破壞氣管分枝部。將填充有化合物懸浮液及空氣之1 ml注射器經由Luer Lock配接器連接至插管器件，且將注射器之全部內容物直接投與肺中。
所投與之化合物懸浮液體積為0.5-1 ml/kg。對照動物接受作為安慰劑之無藥物水/Tween 20或NaCl/Tween 20溶液。測試化合物及安慰劑係在LPS攻擊之前1小時投與。
使有知覺且受限制之動物與單獨鼻部暴露系統(CR equipment SA,Tannay,Switzerland)連接且暴露於LPS氣溶膠30分鐘。使用壓縮空氣驅動之藥物噴霧器件(Pari master與Pari LC Sprint Star組合，Pari GmbH,Starnberg,Germany)來產生含LPS之氣溶膠。LPS溶液(大腸桿菌，血清型055B5，寄存編號L2880，批號L048K4126或109K4075，Sigma-Aldrich,Germany，1 mg/ml至3 mg/ml之於磷酸鹽緩
衝生理食鹽水(PBS)中之稀釋液)係提前30分鐘製備。藉由600 l/h之護套空氣流將氣溶膠分散且輸送至暴露塔。除陰性對照之外，使所有大鼠皆暴露於LPS。
在LPS攻擊後4小時，藉由異氟醚使動物麻醉且藉由頸椎脫位法來處死。進行BAL。對於BAL，暴露氣管且插入套管，接著以5 ml補充有0.5%牛血清白蛋白(Serva,Darmstadt,Germany)之PBS緩衝液原位平緩灌洗肺兩次。
以自動化血球計(XT-2000iV,Sysmex,Norderstedt,Germany)對BAL流體中之全白血球及嗜中性白血球計數進行測定。
根據下式對各樣品進行基線校正：經基線校正之細胞計數值=細胞計數-中值(陰性對照組)
所有其他計算皆以基線校正值進行。
根據下式使用各處理組之細胞計數中值相對於對照組之細胞計數中值以%形式計算化合物對LPS誘發之全細胞及嗜中性白血球流入至肺中的作用：%作用=(Y-K)/K＊100其中定義：Y=化合物處理組之基線校正之細胞計數值之中值K=安慰劑處理組之基線校正之細胞計數值之中值相對於陽性對照使用單因子ANOVA及杜奈特氏多重比較
事後測試(Dunnett's multiple comparison post test)對初級細胞計數資料進行統計分析。使用格拉波斯測試(Grubbs test)偵測統計離群值。
使用方法A測試化合物之例示性結果(化合物編號對應於實例編號)：化合物60及61在1 mg/kg之劑量下，相較於安慰劑組，分別展示處於28%至55%範圍內之全細胞計數減少，處於27%至49%範圍內之嗜中性白血球減少。
使用方法B測試化合物之例示性結果(化合物編號對應於實例編號)：化合物17、31及59在1 mg/kg之劑量下，相較於安慰劑組，分別展示處於36%至75%範圍內之全細胞計數減少，處於30%至67%範圍內之嗜中性白血球減少。
Claims (14)
- 一種式(1)化合物
- 如請求項1之式(1)化合物，其中R1 表示式(a)或(b)之苯基衍生物， 其中R2 為1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R3 為1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，R4 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R5 為1-2C烷基，R6 為氫或1-2C烷基，或其中R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成螺接之5員、6員或7員烴環，R7 為氫，R8 為1-4C烷基，或 R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9 為氫或1-4C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員、6員或7員烴環，R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基， 其中R13 為鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2或-CN，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-4C烷基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3-6C環烷基，R19 為鹵素、羥基、1-4C烷氧基、主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基或1-4C氟烷基，R20 為鹵素、羥基、1-4C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-4C烷氧基，或 R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基， 或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之該立體異構體之鹽。
- 如請求項1之式(1)化合物，其中R1表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R3 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R4 為1-2C烷氧基或主要或完全經氟取代之1-2C烷氧基，R5 為1-2C烷基，R6 為氫或1-2C烷基，或其中R5連同R6且同時包括其所鍵結之兩個碳原子可形成螺接之5員或6員烴環，R7 為氫，R8 為1-2C烷基，或 R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9 為氫或1-2C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員或6員烴環，m 為1或2，R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12， 其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為鹵素、1-4C烷氧基、1-4C烷基、1-4C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為鹵素或1-4C烷氧基、1-4C烷基，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-3C烷基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3-5C環烷基， R19 為鹵素或1-4C烷氧基，R20 為鹵素或1-4C烷氧基，或 R19連同R20一起形成1-2C伸烷二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之該立體異構體之鹽。
- 如請求項1之式(1)化合物，其中R1表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為甲氧基，R3 為甲氧基，R4 為甲氧基，R5 為甲基，R6 為氫，R7 為氫，R8 為1-2C烷基，或 R7連同R8一起形成3C至5C伸烷基，R9 為氫或1-2C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員烴環，m 為1或2，R10 彼此獨立地為氫、5-7C環烷基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中R11 為未經取代之苯基或羥基， R12 為羥基、5-7C環烷基、-N-(1-2C烷基)2、-CH2-S-(1-2C烷基)、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取代之苯基，其中R13 為氟、氯、溴、1-2C烷氧基、1-4C烷基、1-2C氟烷基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為氟、氯、溴或1-2C烷氧基，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或1-3C烷基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3-4C環烷基，R19 為1-2C烷氧基，R20 為氟、氯或溴， 或 R19連同R20一起形成亞甲二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之該立體異構體之鹽。
- 如請求項1之式(1)化合物，其中R1表示式(a)或(b)之苯基衍生物，其中R2 為甲氧基，R3 為甲氧基，R4 為甲氧基，R5 為甲基，R6 為氫，R7 為氫，R8 為1-2C烷基，或 R7連同R8一起形成3C或4C伸烷基，R9 為氫或1-2C烷基，或其中R8連同R9且同時包括其所鍵結之碳原子可形成螺接之5員烴環，m 為1或2，R10 彼此獨立地為氫、環己基、1-4C烷基、-CH(CH3)-R11或-CH2-R12，其中R11 為未經取代之苯基或羥基，R12 為羥基、環己基、-N-(CH3)2、-CH2-S-CH3、未經取代之苯基、經R13取代之苯基、經R13及R14取 代之苯基，其中R13 為氟、氯、1-2C烷氧基、甲基、第三丁基、三氟甲基、羥基、苯基、-C(O)NH2、-CN、2-側氧基氮雜環丁-1-基或2-側氧基吡咯啶-1-基，R14 為氟、氯或甲氧基，或R12 為選自以下之5員或6員雜環：咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-1-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-2-基或1-甲基-吲哚-3-基，或R12為-CH2-C(O)-R15，其中R15 為羥基、-N(R16)2、哌啶-1-基、吡咯啶-1-基或苯甲氧基，其中R16彼此獨立地為氫或異丙基，R17 為氫或甲基，R18 為-CH2-3C環烷基，R19 為甲氧基，R20 為氟，或 R19連同R20一起形成亞甲二氧基，或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之 該立體異構體之鹽。
- 如請求項5之式(1)化合物，其選自由以下組成之群：4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-3-(3,5-二氟苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-第三丁基-苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基- 4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-胺甲醯基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-乙氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-胺甲醯基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(聯苯-4-基)-1-{4-[(4aS,8aR)- 4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(聯苯-4-基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-氰基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-氰基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶- 7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯 胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-4-氟-5-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基-丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲 醯胺；N-[(2R)-3-(3-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-丙-2-基}-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(2-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(2-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯- 4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丁-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基- 3-(吡啶-4-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2R)-3-(4-第三丁基苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌 啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-3-(2,4-二氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丁-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-羥基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪- 2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-羥基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2S)-3-(2-氯苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-1,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-環戊并[d]噠嗪-2-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；N-[(2S)-3-(2-氯-苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(3-甲基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-甲氧基苯基)-1-側氧基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基- 4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-羥基-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-羥基-1-側氧基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丁-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}- 1-側氧基-4-苯基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺；或4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、N-[(2S)-3-環己基-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、 N-[(1R)-1-環己基-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、N-[(1S)-1-環己基-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(噻吩-2-基)丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(噻吩-2-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-側氧基丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-4-側氧基-1-苯基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-4-側氧基-1-苯基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(哌啶-1-基)戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(哌啶-1-基)戊-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[2-(環丙基甲氧基)-5-氟-4-甲氧基苯基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(哌啶-1-基)戊-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基 甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(1,3-噻唑-4-基)丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5H- 吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、N-[(2S)-3-環己基-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-4-甲基-1-側氧基戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-(二甲胺基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-4-(甲硫基)-1-側氧基丁-2-基]-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、N-[(2R)-3-(4-溴苯基)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、(4R)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸苯甲酯、(4R)-4-[({4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(吡咯啶-1-基)戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、(4S)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊酸、(4S)-4-[({4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基}羰基)胺基]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-5-側氧基戊 酸苯甲酯、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(吡咯啶-1-基)戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(丙-2-基胺基)戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1,5-二側氧基-5-(丙-2-基胺基)戊-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-3-(4-氟苯基)-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7- 甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[4-(2-側氧基氮雜環丁-1-基)苯基]丙-2-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]丙-2-基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二乙基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1- 基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-(2-{4-[3-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-5,5-二甲基-6-側氧基-5,6-二氫噠嗪-1(4H)-基]哌啶-1-基}-5-(二甲胺基)-1,5-二側氧基戊-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-側氧基-4a,5,6,7,8,8a-六氫呔嗪-2(1H)-基]哌啶-1-基}-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-(2-{4-[9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-2-側氧基乙基)-5H-吡咯 并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺、4-[5-(環丙基甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-苯基丙-2-基]-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺，及4-[5-(環丙基-甲氧基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-7,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-烯-7-基]哌啶-1-基}-1-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙-2-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-甲醯胺。
- 如請求項1至6中任一項之式(1)化合物，其用於治療或預防疾病。
- 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至6中任一項之式(1)化合物或該化合物之立體異構體或其鹽以及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
- 一種固定組合、不固定組合或分裝部分之套組，其包含至少一種如請求項1至6中任一項之式(1)化合物或該化合物之立體異構體或該化合物之鹽或該化合物之立體異構體之鹽；至少一種選自由以下組成之群的治療劑：皮質類固醇、抗膽鹼激導性劑、β2-腎上腺素受體促效劑、H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列腺環素、鈣通道阻斷劑、β-阻 斷劑、4型磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、維生素D類似物、HMG-CoA還原酶抑制劑、肺界面活性劑、抗生素、鳥苷酸環化酶活化劑/刺激劑、四氫生物喋呤及四氫生物喋呤衍生物、抗凝血劑、利尿劑、哌非尼酮(pirfenidone)及毛地黃醣苷；及至少一種醫藥學上可接受之助劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之式(1)化合物或該化合物之立體異構體或其鹽的用途，其係用於製造抑制4型及5型磷酸二酯酶之醫藥組合物。
- 一種如請求項1至6中任一項之式(1)化合物或該化合物之立體異構體或其鹽的用途，其係用於製造治療或預防急性或慢性氣管疾病之醫藥組合物。
- 如請求項11之用途，其中該急性或慢性氣管疾病係選自由以下組成之群：間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及與肺高血壓相關之COPD。
- 如請求項1至6中任一項之式(1)化合物或該化合物之立體異構體或其鹽，其用於治療或預防急性或慢性氣管疾病。
- 如請求項13之式(1)化合物或該化合物之立體異構體或其鹽，其中該急性或慢性氣管疾病係選自由以下組成之群：間質性肺病、肺纖維化、囊腫性纖維化、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)及與肺高血壓相關之COPD。
Applications Claiming Priority (1)
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| EP11017044 | 2011-06-17 |
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ID=48169011
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|---|---|---|---|
| TW101121647A TW201305174A (zh) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | 新穎呔嗪酮－吡咯并嘧啶甲醯胺衍生物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116768868A (zh) * | 2023-08-15 | 2023-09-19 | 云南省药物研究所 | 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用 |
-
2012
- 2012-06-15 TW TW101121647A patent/TW201305174A/zh unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116768868A (zh) * | 2023-08-15 | 2023-09-19 | 云南省药物研究所 | 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用 |
| CN116768868B (zh) * | 2023-08-15 | 2023-12-08 | 云南省药物研究所 | 一种哒嗪酮硫代衍生物及其制备方法和应用 |
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