JP5980318B2 - 新規のフタラジノン−ピロロピリミジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規のフタラジノン−ピロロピリミジンカルボキサミド誘導体に関し、該誘導体は、医薬品組成物の製造のために医薬品産業において使用される。
国際特許出願WO02/064584、WO02/085906、WO04/017974、WO04/018449、WO04/018451、WO04/018457、WO05/075456及びWO05/075457には、ピペリジニル置換基を有するフタラジノン誘導体又はピリダジノン誘導体が、4型ホスホジエステラーゼ阻害薬として記載されている。国際特許出願WO2009106531及びWO2011023693は、5型ホスホジエステラーゼの阻害薬を表すピロロピリミジンカルボキサミド化合物を記載している。
この度、下記でより詳細に説明している該ピペリジニルピリダジノン−ピロロピリミジンカルボキサミド誘導体化合物が、意外かつ特に有利な特性を有していることがわかった。
R1は、式(a)又は(b)
R2は、C1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
R3は、C1-4アルコキシ、C3-5シクロアルコキシ、C3-5シクロアルコキシメトキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
R4は、C1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
R5は、C1-4アルキルであり、
R6は、水素又はC1-4アルキルであり、
又は、R5及びR6は、一緒になって、かつ、それらが結合している2個の炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を、任意に酸素原子若しくは硫黄原子によって中断された形で形成する]のフェニル誘導体を表し、
R7は、水素であり、
R8は、C1-4アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5アルキレン基を形成し、
R9は、水素又はC1-4アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を形成し、
mは、1又は2であり、
R10は、互いに無関係に、水素、C5-7シクロアルキル、C1-6アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11は、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12は、ヒドロキシル、C5-7シクロアルキル、−N−(C1-2アルキル)2、−CH2−S−(C1-2アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13は、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14は、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-6 アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2又は−CNであり、
又は、R12は、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12は、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15は、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
R16は、互いに無関係に、水素又はC1-4アルキルであり、
R17は、水素又はメチルであり、
R18は、−CH2−C3-6シクロアルキルであり、
R19は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシ又はC1-4−フルオロアルキルであり、
R20は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
又は、R19及びR20は、一緒になってC1-2アルキレンジオキシ基を形成する]の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
C3-5シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシを表す。
R1が、上記式(a)又は(b)
[上記式中、
R2は、C1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
R3は、C1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
R4は、C1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R5は、C1-2アルキルであり、
R6は、水素又はC1-2アルキルであり、
又は、R5及びR6は、一緒になって、かつ、それらが結合している2個の炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を形成する]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-4アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-4アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を形成し、
R10が、互いに無関係に、水素、C5-7シクロアルキル、C1-4アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、C5-7シクロアルキル、−N−(C1-2アルキル)2、−CH2−S−(C1-2アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2又は−CNであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
R16が、互いに無関係に、水素又はC1-4アルキルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3-6シクロアルキルであり、
R19が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシ又はC1-4フルオロアルキルであり、
R20が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4アルコキシであり、
又は、R19及びR20は、一緒になってC1-2アルキレンジオキシ基を形成する、式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
R1が、上記式(a)又は(b)
[上記式中、
R2は、C1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R3は、C1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R4は、C1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R5は、C1-2アルキルであり、
R6は、水素又はC1-2アルキルであり、
又は、R5及びR6は、一緒になって、かつ、それらが結合している2個の炭素原子を含めて、スピロ結合した5員若しくは6員の炭化水素環を形成する]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-2アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-2アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員若しくは6員の炭化水素環を形成し、
mは、1又は2であり、
R10が、互いに無関係に、水素、C5-7シクロアルキル、C1-4アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、C5〜7シクロアルキル、−N−(C1-2アルキル)2、−CH2−S−(C1-2アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
R16が、互いに無関係に、水素又はC1-3アルキルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3-5シクロアルキルであり、
R19が、ハロゲン又はC1-4アルコキシであり、
R20が、ハロゲン又はC1-4アルコキシであり、
又は、R19及びR20は、一緒になってC1-2アルキレンジオキシ基を形成する、式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
R1が、上記式(a)又は(b)
[上記式中、
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素である]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-2アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-2アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員の炭化水素環を形成し、
mは、1又は2であり、
R10が、互いに無関係に、水素、C5-7シクロアルキル、C1-4アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、C5-7シクロアルキル、−N−(C1-2アルキル)2、−CH2−S−(C1-2アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、フッ素、塩素、臭素、C1-2アルコキシ、C1-4アルキル、C1-2フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、フッ素、塩素、臭素又はC1-2アルコキシであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、R16が、互いに無関係に、水素又はC1-3アルキルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3-4シクロアルキルであり、
R19が、C1-2アルコキシであり、
R20が、フッ素、塩素又は臭素であり、
又は、R19及びR20は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
R1が、上記式(a)又は(b)
[上記式中、
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素である]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-2アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C4アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-2アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員の炭化水素環を形成し、
mが、1又は2であり、
R10が、互いに無関係に、水素、シクロヘキシル、C1-4アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、シクロヘキシル、−N−(CH3)2、−CH2−S−CH3、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、フッ素、塩素、C1-2アルコキシ、メチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、フッ素、塩素又はメトキシであり、
又は、R12は、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、R16が、互いに無関係に、水素又はイソプロピルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3シクロアルキルであり、
R19が、メトキシであり、
R20が、フッ素であり、
又は、R19及びR20は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
CDI:1.1'−カルボニルビス−1H−イミダゾール;TOTU:O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート;HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;Boc:t−ブトキシカルボニル;HOBt:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル;MeOH:メタノール:THF:テトラヒドロフラン;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;DIPCDI:N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド;TEA:トリエチルアミン;XANTPHOS:(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン);Pd(dba)2:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0);RT:室温;h:時間;min:分;d:日;calc.:計算値;(v/v):(体積/体積);(v/v/v):(体積/体積/体積);(v/v/v/v):(体積/体積/体積/体積);ESI:エレクトロスプレーイオン化;MS:質量分析法;HRMS:高分解能質量分析法;TLC:薄層クロマトグラフィー;HPLC:高速液体クロマトグラフィー。
化学名は、ソフトウェアACD/NAME Library DLL:NAMIPLIB.dll;Version:11.1.0.22379を使用して生成した。
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(110mg;化合物B71)及びDIPEA(0.20ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3.5−ジフルオロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(172mg;化合物B14)及びCOMU(146mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H49N7O8F2]:calc.:890.3683 found:890.3681
DCM(2ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(139mg;化合物B12)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(3−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(200mg;化合物B13)及びCOMU(177mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H56N7O7F]:calc.:886.4298 found:886.4297
DCM(2ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(71mg;化合物B71)及びDIPEA(0.13ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(3−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(106mg;化合物B13)及びCOMU(94mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.4028 found:868.4025
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(138mg;化合物B72)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(3−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(200mg;化合物B13)及びCOMU(177mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H55N7O8]:calc.:882.4185 found:882.4176
DCM(3ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(142mg;化合物B12)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−t−ブチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(224mg;化合物B11)及びCOMU(180mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C53H62N7O7F]:calc.:928.4768 found:9282.4763
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(71mg;化合物B71)及びDIPEA(0.13ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−t−ブチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(115mg;化合物B11)及びCOMU(95mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C52H59N7O8]:calc.:910.4498 found:910.4492
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(138mg;化合物B71)及びDIPEA(0.26ml)の混合物に、4−[(2R)−2アミノ−3−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル]ベンズアミド(220mg;化合物B9)及びCOMU(184mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取HPLC及びその後にフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H52N8O9]:calc.:897.3930 found:897.3924
DCM(3ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(144mg;化合物B12)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(219mg;化合物B10)及びCOMU(183mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C51H58N7O8F]:calc.:916.4404 found:916.4396
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(71mg;化合物B71)及びDIPEA(0.13ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(113mg;化合物B10)及びCOMU(95mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H55N7O9]:calc.:898.4134 found:898.4123
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(143mg;化合物B72)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(219mg;化合物B10)及びCOMU(183mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C51H57N7O9]:calc.:912.4291 found:912.4283
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(144mg;化合物B72)及びDIPEA(0.26ml)の混合物に、4−[(2R)−2−アミノ−3−{4−[4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル]ベンズアミド(220mg;化合物B9)及びCOMU(184mg)を添加し、その反応混合物を室温で5時間撹拌した。付加的なCOMU(40mg)を添加し、該反応混合物を、反応を完了させるために12時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H54N8O9]:calc.:911.4087 found:911.4082
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(140mg;化合物B72)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(200mg;化合物B8)及びCOMU(179mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C55H57N7O8]:calc.:944.4341 found:944.4368
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(134mg;化合物B71)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(ビフェニル−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(226mg;化合物B8)及びHBTU(158mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v)]によって、かつシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C54H55N7O8]:calc.:930.4185 found:930.4171
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(135mg;化合物B72)及びDIPEA(0.24ml)の混合物に、4−[(2R)−2−アミノ−3−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル]ベンゾニトリル(200mg;化合物B3)及びCOMU(173mg)を添加し、その反応混合物を室温で5時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H52N8O8]:calc.:893.3981 found:893.3963
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(129mg;化合物B72)及びDIPEA(0.23ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(200mg;化合物B5)及びCOMU(166mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。付加的なCOMU(80mg)を、反応を完了させるために添加した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H55N7O8]:calc.:882.4185 found:882.4175
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(130mg;化合物B71)及びDIPEA(0.24ml)の混合物に、4−[(2R)−2−アミノ−3−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル]ベンゾニトリル(200mg;化合物B3)及びCOMU(173mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H50N8O8]:calc.:879.3824 found:879.3811
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(129mg;化合物B72)及びDIPEA(0.23ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(200mg;化合物B4)及びCOMU(166mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H55N7O8]:calc.:882.4185 found:882.4176
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(124mg;化合物B72)及びDIPEA(0.22ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(200mg;化合物B7)及びCOMU(159mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H51N8O2]:calc.:904.3840 found:904.3819
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(119mg;化合物B71)及びDIPEA(0.22ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(200mg;化合物B7)及びCOMU(159mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H49N7O8F2]:calc.:890.3683 found:890.3680
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(124mg;化合物B71)及びDIPEA(0.23ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(200mg;化合物B4)及びCOMU(166mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.4028 found:868.4014
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(124mg;化合物B71)及びDIPEA(0.23ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(200mg;化合物B5)及びCOMU(166mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.4028 found:868.4021
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(556mg;化合物B59)、4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(371mg;化合物B12)及びHATU(434mg)の懸濁液に、DIPEA(0.49ml)を添加し、その混合物を室温で75分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(15ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H55N7O7]:calc.:872.4142 found:872.4147
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(390mg;化合物B59)、4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(250mg;化合物B17)及びHATU(319mg)の懸濁液に、DIPEA(0.36ml)を添加し、その混合物を室温で75分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(15ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/シクロヘキサノン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、1/1〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(278mg;化合物B59)、4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロ−5−メトキシフェニル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(179mg;化合物B18)及びHATU(228mg)の懸濁液に、DIPEA(0.31ml)を添加し、その混合物を室温で75分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(15ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/シクロヘキサノン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、1/1〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H53FN7O7]:calc.:858.3985 found:858.3979
DCM(5ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(246mg;化合物B71)及びDIPEA(0.46ml)の混合物に、HBTU(291mg)を添加した。その混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(403mg;化合物B6)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、98/2〜95/5(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H56N7O10]:calc.:914.4083 found:914.4095
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(519mg;化合物B52)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(368mg;化合物B72)及びCOMU(493mg)の懸濁液に、DIPEA(162mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。付加的なCOMU(214mg)を添加し、1.5時間の撹拌後にCOMU(428g)の別のバッチを添加し、かつ、その混合物を、反応を完了させるために室温で12時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、相分離器を使用して濾過した。有機層を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/94/6(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(4/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53FN7O8]:calc.:868.4028 found:868.4017
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(1.51g;化合物B20)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(967mg;化合物B71)及びCOMU(1.29mg)の懸濁液に、DIPEA(1.86ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を添加し、該混合物をDCM(2×200ml)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、第一にフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって、第二にフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜9/1(v/v)]によって、第三に分取TLC[厚み2mmのTLCプレート(20×20cm)、溶出剤:DCM/MeOH/NEt3、87/10/3(v/v/v)、その後は溶出剤:DCM/EtOAc/MeOH、80/12/8(v/v/v)で]、そして最終的に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51ClN7O8]:calc.:888.3482 found:888.3494
DCM(40ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1.05g;化合物B71)及びDIPEA(1.94g)の混合物に、COMU(1.39mg)を添加し、5分間の撹拌後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.7g;化合物B26)を添加し、そして、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、100/0〜98/2〜97.3(v/v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、100/0〜98/2〜97/3(v/v/v)]によって2回精製した。単離された生成物をメタノール中に溶解し、チャコール処理し、かつセライトプラグに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51FN7O8]:calc.:872.3778 found:872.3777
DCM(20ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(490mg;化合物B71)及びDIPEA(0.91ml)の混合物に、HBTU(579mg)を添加し、5分間の撹拌後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(812mg;化合物B25)を添加し、そして、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、100/0〜98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、100/0〜98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H54N7O9]:calc.:884.3976 found:884.3995
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(1.38g;化合物B19)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(879mg;化合物B71)及びCOMU(1.17g)の懸濁液に、DIPEA(1.69ml)を添加し、その混合物を室温で75分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を添加し、該混合物をDCM(2×200ml)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、第一にフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって、第二にフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、1/0〜9/1(v/v)]によって、そして最終的に分取HPLC[厚み2mmのTLCプレート(20×20cm)、溶出剤:DCM/MeOH/NEt3、87/10/3(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51ClN7O8]:calc.:888.3482 found:888.3491
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(519mg;化合物B52)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(353mg;化合物B71)及びCOMU(493mg)の懸濁液に、DIPEA(162mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。付加的なCOMU(214mg)を添加し、該反応混合物を室温でもう1.5時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、相分離器を使用して濾過した。有機層を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/94/6(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(5/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51N7O8]:calc.:854.3872 found:854.3872
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−(1−{(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(280mg;化合物B1)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(165mg;化合物B72)及びHATU(190mg)の懸濁液に、DIPEA(0.31ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。付加的な(4aS,8aR)−2−(1−{(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(140mg)及びHATU(95mg)を添加し、該混合物を、反応を完了させるために室温で20分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、有機層を真空下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPCLによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H53F3N7O8]:calc.:936.3902 found:936.3901
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−(1−{(2R)−2−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(280mg;化合物B1)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(165mg;化合物B71)及びHATU(180mg)の懸濁液に、DIPEA(0.31ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、97/3〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H51F3N7O8]:calc.:922.3746 found:922.3766
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパノイル}ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(265mg;化合物B23)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(195mg;化合物B72)及びCOMU(289mg)の懸濁液に、DIPEA(0.46ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。付加的な(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(106mg;化合物B23)及びCOMU(289mg)を、反応を完了させるために添加した、その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を真空下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一の運転:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v);第二の運転:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、94/6(v/v)]によって精製し、その後に分取HPCLによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53ClN7O8]:calc.:902.3639 found:902.3654
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)]プロパノイル}ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(265mg;化合物B23)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(159mg;化合物B71)及びCOMU(289mg)の懸濁液に、DIPEA(0.46ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって精製した。
HRMS[C48H51ClN7O8]:calc.:888.3482 found:888.3483
DCM(5ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル}ピペリジン−4−イル]−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(333mg;化合物B58)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(212mg;化合物B71)及びHBTU(250mg)の懸濁液に、DIPEA(0.42ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を該反応混合物に添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって最初に精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H52N7O8]:calc.:854.3872 found:854.3870
DCM(3ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(114mg;化合物B12)及びDIPEA(0.20ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R,3R)−2−アミノ−3−フェニルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(164mg;化合物B40)及びCOMU(145mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、DCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製し、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を得た。
HRMS[C50H56N7O7F]:calc.:886.4298 found:886.4290
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル}ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(260mg;化合物B21)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(184mg;化合物B72)及びHBTU(175mg)の懸濁液に、DIPEA(0.35ml)を添加し、その混合物を室温で40分間撹拌した。付加的なHATU(約170mg)を添加し、30分間の撹拌後、さらにHATU(約170mg)、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル}ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(260mg)及びDIPEA(約0.18ml)を、反応を完了させるために添加した。室温で30分間の撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を該反応混合物に添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜93/7(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H53N8O8]:calc.:869.3981 found:8698.3983
DCM(3ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−2−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(260mg;化合物B21)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びCOMU(236mg)の懸濁液に、DIPEA(0.35ml)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を添加し、相を分離し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜92.5/7.5(v/v)]によって最初に精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H51N8O8]:calc.:855.3824 found:8558.3822
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(545mg;化合物B64)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(386mg;化合物B72)及びCOMU(493mg)の懸濁液に、DIPEA(0.71ml)を添加し、その混合物を室温で撹拌した。1時間後及び3時間後に付加的なCOMU(それぞれ493mg)を、反応を完了させるために添加した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)を添加し、相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H53N8O8]:calc.:869.3981 found:869.4003
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(545mg;化合物B64)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(371mg;化合物B71)及びCOMU(493mg)の懸濁液に、DIPEA(0.71ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5〜90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H51N8O8]:calc.:855.3824 found:855.3822
DCM(12ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(368mg;化合物B22)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(260mg;化合物B72)及びHBTU(295mg)の懸濁液に、DIPEA(0.48ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後にDCM(25ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH、92/8(v/v);2)シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH、95/5(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H53N8O8]:calc.:869.3981 found:869.3984
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(260mg;化合物B22)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びHBTU(209mg)の懸濁液に、DIPEA(0.34ml)を添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後にDCM(15ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H51N8O8]:calc.:855.3824 found:855.3827
DCM(10ml)中の(4aR,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(550mg;化合物B67)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(349mg;化合物B71)及びHBTU(429mg)の懸濁液に、DIPEA(0.48ml)を添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8ml)及びDCM(20ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51N7O8]:calc.:854.3872 found:854.3862
DCM(10ml)中の(4aR,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(330mg;78%の純度、化合物B70)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びHBTU(202mg)の懸濁液に、DIPEA(0.26ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(25ml)を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v);2)EtOAc/MeOH、100/0〜97/3(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(30ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51N7O8]:calc.:854.3872 found:854.3862
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(143mg;化合物B72)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−t−ブチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(224mg;化合物B11)及びCOMU(183mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を得た。
HRMS[C53H61N7O8]:calc.:924.4654 found:924.4656
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(101mg;化合物B71)及びDIPEA(0.19ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(154mg;化合物B15)及びCOMU(135mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を得た。
HRMS[C48H50N7O8F]:calc.:872.3778 found:872.3772
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(102mg;化合物B71)及びDIPEA(0.19ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(170mg;化合物B16)及びCOMU(136mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H49N8Cl2]:calc.:922.3092 found:922.3086
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(116mg;化合物B71)及びDIPEA(0.22ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−(1−{(2R)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(193mg;化合物B24)及びCOMU(155mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H50N8F3]:calc.:922.3746 found:922.3749
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(113mg;化合物B71)及びDIPEA(0.21ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R,3R)−2−アミノ−3−フェニルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(170mg;化合物B40)及びCOMU(151mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.4028 found:868.4026
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(138mg;化合物B72)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R,3R)−2−アミノ−3−フェニルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(200mg;化合物B40)及びCOMU(177mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H55N7O8]:calc.:882.4185 found:882.4181
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(300mg;化合物B54)及び{4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(212mg;化合物B53)及びDIPEA(204mg)の混合物を、室温で10分間、次いで還流条件下で約15時間、そして、その後に室温で約2日間撹拌した。その後にDCMを添加し(35ml)、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×10ml)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をDCMで処理し、かつシリカゲルプラグに通して濾過した(溶出剤:EtOAc)。溶媒を真空下で除去し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/90/10(v/v/v)、第二の運転における溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/95/5(v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51N7O9]:calc.:870.3821 found:870.3823
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(267mg;化合物B55)及び{4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(202mg;化合物B53)及びDIPEA(162mg)の混合物を、還流条件下で7.5時間、次いで室温で約18時間撹拌した。その後にDCMを添加し(10ml)、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出剤:EtOAc/MeOH、9/1;第二の運転における溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、1/0〜98/2〜95/5(v/v/v);第三の運転における溶出剤:EtOAc/MeOH、9/1、第四の運転における溶出剤:DCM/MeOH、95/5]によって4回精製した。アセトニトリル/水(15ml、4/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51N7O9]:calc.:870.3821 found:870.3817
DCM(7.5ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(277mg;化合物B74)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)、HBTU(380mg)及びDIPEA(259mg)の混合物を、室温で2.5時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0〜0/9/1(v/v/v);シリカゲル、第二の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM/MeOH、1/0/0〜0/9/1/0〜0/8/1/1(v/v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(10ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H50N7O8Cl]:calc.:888.3482 found:888.3473
DCM(10ml)中の(4aS,7aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン塩酸塩(171mg;化合物B90)及びDIPEA(123mg)の混合物に、{4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(212mg;化合物B53)を添加し、その反応混合物を45℃で48時間及び室温で72時間撹拌した。その後に溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、1/0〜9/1(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(6ml、4/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H49N7O8]:calc.:840.3715 found:840.3712
DCM(7.5ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(277mg;化合物B74)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(184mg;化合物B72)、HBTU(380mg)及びDIPEA(259mg)の混合物を、室温で2.5時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0〜0/1/0〜0/9/1(v/v/v);シリカゲル、第二の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM/MeOH、1/0/0/0〜0/9/1/0〜0/8/1/1(v/v/v/v);シリカゲル、第三の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0〜2/8/0〜0/1/0〜0/9.5/0.5(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(15ml、2/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H52N7O8Cl]:calc.:902.3639 found:902.3640
DCM(3ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(116.5mg;化合物B12)及びDIPEA(0.2ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(3−メチルフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)オン塩酸塩(173mg;化合物B4)及びCOMU(143mg)を添加し、その反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出し、かつ、その溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、97/3〜98/2(v/v)]によって2回精製し、そして最終的に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H56N7O7F]:calc.:886.4298 found:886.4296
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(107mg;化合物B72)及びDIPEA(0.19ml)の混合物に、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)オン塩酸塩(171mg;化合物B25)及びCOMU(138mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出し、かつ、その溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H55N7O9]:calc.:898.4134 found:898.4129
DCM(50ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2.30g;化合物B71)、(4aS,8aR)−2−[1−(アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(2.80g;化合物B80)及びHBTU(2.71g)の懸濁液に、DIPEA(4.5ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ該有機相を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、98/2〜90/10(v/v)、第二の運転における溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、90/10(v/v)]によって2回精製した。標題の化合物を含有する全てのフラクションの有機溶媒を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をジエチルエーテル(20ml)で処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、そして最終的に真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C41H45N7O8]:calc.:764.3402 found:764.3398
DCM(50ml)中に溶解した4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2.47mg;化合物B71)、TOTU(2.30g)、HOAT(952mg)及びDIPEA(3.6ml)の溶液を、室温で30分間撹拌し、その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(3.21g;化合物B78)を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜90/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C42H47N7O9]:calc.:794.3508 found:794.3517
DCM(120ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2.41g;化合物B71)、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(3.02g;化合物B82)、HBTU(2.85g)及びDIPEA(15.91ml)の混合物を、室温で2時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で抽出し、次いで分離された有機層を、半飽和クエン酸溶液(75ml)で抽出し、そして、その後に食塩水及び炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液で抽出した。有機層をチャコール(8g)及びDCM(100ml)で処理し、かつセライトプラグに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DMC/シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0/0〜1/1/0/0〜0/1/0/0〜1/0/0/0〜0/0/9/1(v/v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C42H47N7O8]:calc.:778.3559 found:778.3556
DCM(5ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(212mg;化合物B71)、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(266mg;化合物B62)及びHBTU(250mg)の懸濁液に、DIPEA(0.42ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を添加し、相分離器を使用して有機相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(20ml、3/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C42H47N7O8]:calc.:778.3559 found:778.3561
DCM(50ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2.47g;化合物B71)、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(3.31g;化合物B2)及びHBTU(2.92mg)の懸濁液に、DIPEA(4.9ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を該反応混合物に添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって2回精製した。生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を真空下で除去し、かつ残留物をエチルエーテルで処理した。該懸濁液を濾過し、かつ濾過ケーキを真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C43H49N7O9]:calc.:808.3665 found:808.3662
DCM(4ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(147mg;化合物B72)、(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(147mg;化合物B51)及びHBTU(167mg)の懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。付加的な4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(75mg;化合物B72)及びHBTU(85mg)を添加し、該反応混合物を室温で48時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を該混合物に添加し、相分離器を使用して有機相を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、97/3〜95/5(v/v)]及び分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H51N7O8]:calc.:808.3872 found:806.3871
DCM(30ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(799mg;化合物B71)及びDIPEA(1.48ml)の混合物に、HBTU(943mg)を添加し、その懸濁液を室温で30分間撹拌した。その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−4−フェニルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.29g;化合物B85)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出し、かつ有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、100/0〜98/2(v/v)]によって2回精製した。単離された生成物をアセトニトリル中に溶解し、チャコール処理し、かつセライトプラグに通して濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜98/2(v/v)]による精製及びその後のアセトニトリル/水からの凍結乾燥から標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H54N7O8]:calc.:868.4028 found:868.4026
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(153mg;化合物B72)及びDIPEA(0.27ml)の混合物に、2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(205mg;化合物B87)及びCOMU(196mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H51N7O8]:calc.:842.3872 found:842.3874
DCM(5ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(273mg;化合物B71)及びDIPEA(0.51ml)の混合物に、2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(380mg;化合物B87)及びHBTU(322mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);2)シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H49N7O8]:calc.:828.3715 found:828.3713
DCM(2ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(250mg;化合物B17)及びDIPEA(0.13ml)の混合物に、2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(98.5mg;化合物B87)及びCOMU(94.2mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物を分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H50FN7O7]:calc.:832.3829 found:832.3817
DCM(3ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(155mg;化合物B12)及びDIPEA(0.27ml)の混合物に、2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(205mg;化合物B87)及びCOMU(196mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物を分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H52FN7O7]:calc.:846.3985 found:846.3978
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(253mg;化合物B93)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(165mg;化合物B72)及びHATU(190mg)の懸濁液に、DIPEA(0.31ml)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。付加的なHATU(85mg)を添加し、その反応混合物を、反応を完了させるために20分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)で抽出し、相分離器を使用して濾過し、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H60N7O8]:calc.:874.4498 found:874.4507
DCM(4ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S,3S)−2−アミノ−3−メチルペンタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(194mg;化合物B95)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(141mg;化合物B71)及びHBTU(167mg)の懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その混合物を室温で20分間撹拌した。付加的なHBTU(75mg)を添加し、その反応混合物を、反応を完了させるために30分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)で抽出し、相分離器を使用して濾過し、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、97/3〜95/5(v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜90/10(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H53N7O8]:calc.:820.4028 found:820.4032
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−2−シクロヘキシルアセチル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(175mg;化合物B97)及び{4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(129mg;化合物B53)及びDIPEA(124mg)の混合物を、室温で2日間及び45℃で20時間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/n−ヘキサン、70/30〜100/0(v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/90/10(v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(20ml、8/2(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H55N7O8]:calc.:846.4185 found:846.4183
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシルアセチル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(356mg;化合物B99)及び{4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−イル}(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(262mg;化合物B53)及びDIPEA(252mg)の混合物を、全体的に室温で約2日間及び45℃で20日間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×20ml)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/90/10(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(8/2(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H55N7O8]:calc.:846.4185 found:846.4179
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(253mg;化合物B101)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(195mg;化合物B72)及びCOMU(289mg)の懸濁液に、DIPEA(289mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。付加的なCOMU(482mg)を添加し、その反応混合物を、反応を完了させるために2時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/50/50〜0/90/10(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H52N7O8]:calc.:874.3593 found:874.3599
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(253mg;化合物B101)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(159mg;化合物B71)及びCOMU(289mg)の懸濁液に、DIPEA(289mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/50/50〜0/90/10(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(18ml、10/7.5(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H50N7O8S]:calc.:860.3436 found:860.3446
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−[1−(3−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル]−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(158mg;化合物B102)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(117mg;化合物B71)及びHBTU(225mg)の懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)及びDCM(5ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/95/5(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(15ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C42H47N7O8]:calc.:778.35589 found:778.3559
DCM(3ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−(3R)−3−アミノ−4−フェニルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(238mg;化合物B105)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(158mg;化合物B71)及びCOMU(211mg)の懸濁液に、DIPEA(0.29ml)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);第二のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、98/2〜97/3(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.40284 found:868.4023
DCM(3ml)中の2−{1−[(3R)−3−アミノ−4−フェニルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(216mg;化合物B107)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(151mg;化合物B71)及びCOMU(201mg)の懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);第二のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、97/3(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H51N7O8]:calc.:842.38719 found:842.3873
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(167mg;化合物B71)及びDIPEA(0.31ml)の撹拌混合物に、HATU(215mg)を添加した。室温で30分間撹拌した後、DCM(4ml)中に溶解した(2S)−2−アミノ−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a、5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−1,5−ジオン塩酸塩(285mg;化合物B128)の溶液を、その反応混合物に添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCM(×2)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H58N8O9]:calc.:903.43995 found:903.4398
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(87.5mg;化合物B72)及びDIPEA(0.16ml)の撹拌混合物に、COMU(112mg)及び(2S)−アミノ−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a、5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−1,5−ジオン塩酸塩(144mg;化合物B128)を添加した。室温で5時間撹拌した後、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(33mg;化合物B72)の付加的なバッチを添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に、付加的なCOMU(50mg)を、該反応混合物に添加し、かつ反応を完了させるために撹拌を12時間継続した。次いで半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H60N8O9]:calc.:917.45560 found:917.4557
DCM(2ml)中の4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3.2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(77mg;化合物B12)及びDIPEA(0.13ml)の撹拌混合物に、HBTU(83mg)及び(2S)−2−アミノ−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a、5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−1,5−ジオン塩酸塩(122mg;化合物B128)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H61N8O8F]:calc.:921.46691 found:921.4670
DCM(5ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(263mg;化合物B109)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びHBTU(209mg)の懸濁液に、DIPEA(0.35ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、98/2〜94/6(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H49N8O8S]:calc.:861.3389 found:861.3388
DCM(5ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(263mg;化合物B111)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びHBTU(209mg)の懸濁液に、DIPEA(0.35ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、付加的なHATE(95mg)を添加し、その混合物を室温でもう30分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H49N8O8S]:calc.:861.3389 found:861.3408
DCM(5ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(263mg;化合物B111)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(184mg;化合物B72)及びHATU(209mg)の懸濁液に、DIPEA(0.35ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、付加的なHATU(200mg)及びDIPEA(0.18ml)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H51N8O8S]:calc.:875.3545 found:875.3545
DCM(80ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(3.81mg;化合物B112)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2.65g;化合物B71)及びHBTU(3.13g)の懸濁液に、DIPEA(5.2ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、付加的なHBTU(1.5g)及びDIPEA(2.6ml)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって三度精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H50N9O8]:calc.:844.3777 found:844.3790
DCM(3ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(203mg;化合物B114)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(141mg;化合物B71)及びHBTU(167mg)の懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。付加的なHBTU(160mg)を添加し、該混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、該相を水(10ml)で洗浄し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、99/1〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取TLC[厚み0.5mmのTLCプレート(20×20cm)、溶出剤:DCM/MeOH/NH3(28%の水溶液)、89/10/1(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H50N9O8]:calc.:844.3777 found:844.3781
DCM(3ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(249mg;化合物B116)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(141mg;化合物B71)及びHBTU(167mg)の懸濁液に、DIPEA(0.28ml)を添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、付加的なHBTU(160mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、該相を水(10ml)で洗浄し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、99/1〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取TLC[厚み0.5mmのTLCプレート(20×20cm)、溶出剤:DCM/MeOH/NH3(28%の水溶液)、89/10/1(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H50N9O8]:calc.:844.3777 found:844.3794
DCM(5ml)中の(4aR,8aS)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(318mg;化合物B119)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(200mg;化合物B71)、EDC(109mg)及びHOBt(88mg)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で室温にて76時間撹拌した。その後に水を添加し(10ml)、その混合物をDCM(3×10ml)で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を真空下で蒸発させ、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/EtOH、98/2〜95/5(v/v)]によって精製した。得られた生成物をアセトン/ジイソプロピルエーテル(1ml/10ml)で処理することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H52N8O8]:calc.:893.3981 found:893.3979
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(611mg;化合物B118)及び4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(387mg;化合物B71)の溶液に、EDC(210mg)及びHOBt(168mg)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に水を添加し(120ml)、該混合物をDCM(300ml)で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を真空下で蒸発させ、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/EtOH、100/0〜90/10(v/v)]によって精製した。得られた生成物をアセトン/ジイソプロピルエーテル(1ml/10ml)で処理することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C50H52N8O8]:calc.:893.3981 found:893.3971
DCM(2ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(188mg;化合物B122)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(116mg;化合物B71)及びHBTU(136mg)の懸濁液に、DIPEA(0.23ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、付加的なHBTU(60mg)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、該相を水(10ml)で洗浄し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:AcOEt/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取TLC[厚み0.5mmのTLCプレート(20×20cm)、溶出剤:DCM/MeOH/NH3(28%の水溶液)、89/9/2(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C51H55N8O8]:calc.:907.4137 found:907.4141
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(149mg;化合物B71)及びDIPEA(0.28ml)の混合物に、2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(210mg;化合物B157)及びCOMU(198mg)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物を分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H55N7O8]:calc.:834.41849 found:834.4181
DCM(3ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−4−メチルペンタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(291mg;化合物B125)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(212mg;化合物B71)及びHBTU(250mg)の懸濁液に、DIPEA(0.42ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、付加的なHBTU(240mg)及びDIPEA(0.21ml)を添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(10ml)で抽出し、相を分離し、そして該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:AcOEt/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H53N7O8]:calc.:820.4028 found:820.4026
DCM/DMF(30ml、1/2(v/v))中に溶解した4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1.14g;化合物B71)、TOTU(2.11g)、HOAT(1.10g)及びDIPEA(2.08ml)の溶液を室温で40分間撹拌し、その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(ジメチルアミノ)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(1.93g;化合物B144)を添加した。その反応混合物を室温で6時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)とDCM(50ml)とに分配し、相分離器を使用して有機相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一のカラムにおける溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜92/8(v/v);第二のカラムにおける溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって2回精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H52N8O8]:calc.:821.39808 found:821.3966
DMF(8ml)中に溶解した4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(148mg;化合物B71)、TOTU(179mg)、HOAT(86mg)及びDIPEA(0.21ml)の溶液を室温で75分間撹拌し、その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ジメチルアミノ)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(252mg;化合物B159)を添加した。その反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取TLC[厚み0.5mmのTLCプレート(20×20cm)、溶出剤:EtOAc/MeOH/NEt3、90/6/4(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル(20ml)/MeOH(5ml)/水(25ml)の溶媒混合物からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H52N8O8]:calc.:821.39808 found:821.3982
DMF(10ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(117mg;化合物B71)、(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−4−(メチルスルファニル)ブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(214mg;化合物B160)、DIPEA(0.28ml)及びHBTU(225mg)の混合物を室温で1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCM(5ml)で抽出した。相分離器を使用して相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/95/5(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1.5(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H51N7O8S]:calc.:838.35926 found:838.3585
DMF(30ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−ブロモフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(1.89mg;化合物B126)及びDIPEA(2.07ml)の混合物に、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1.12g;化合物B71)及びCOMU(1.49g)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、98:2(v/v);第二のカラム:シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H50N7O8Br]:calc.:934.29565 found:934.2959
DCM(30ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(0.93g;化合物B71)及びDIPEA(1.73ml)の混合物に、ベンジル(4R)−4−アミノ−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート(1.56g;化合物B155)及びCOMU(1.24g)を添加し、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、8/2(v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C51H55N7O10]:calc.:926.40832 found:926.4087
エタノール(40ml)中のベンジル(4R)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート(921mg;化合物B100)の溶液に、Pd/C(10%)(100mg)を添加し、その混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。該混合物を濾過し、DCM/MeOH(1:1、(v/v))で洗浄し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H49N7O10]:calc.:836.36137 found:836.3613
DCM(6ml)中の(4S)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタン酸(167mg;化合物B103)、ピロリジン(14mg)及びCOMU(171mg)の懸濁液に、DIPEA(103mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)とDCM(10ml)とに分配し、相を分離し、該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜0/90/10(v/v/v)〜EtOAc/MeOH/DCM、88/7/5(v/v/v)〜EtOAc/MeOH/DCM、70/15/15(v/v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH/DCM、75/10/15(v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H56N8O9]:calc.:889.42430 found:889.4238
メタノール(40ml)中のベンジル(4S)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート(化合物104;1.15g)の溶液に、Pd/C(10%)(100mg)を添加し、その混合物を水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。該混合物を濾過し、DCMで洗浄し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H49N7O10]:calc.:836.36137 found:836.3609
DCM(50ml)中の(4S)−4−アミノ−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート(2.20g;化合物B133)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(1.31g;化合物B71)及びCOMU(3.19g)の懸濁液に、DIPEA(2.53ml)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その後に該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100(v/v)];第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、97/3(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C51H55N7O10]:calc.:926.40832 found:926.4082
DCM(5ml)中の(4R)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]−ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタン酸(105mg、化合物101)、ピロリジン(9mg)、COMU(107mg)の懸濁液に、DIPEA(65mg)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)とDCM(10ml)とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH/DCM、100/0/0〜0/90/0/10〜0/70/20/10(v/v/v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH/DCM、100/0/0/0〜20/80/0/0〜0/87/8/5(v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(10ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H56N8O9]:calc.:889.42430 found:889.4236
DCM(6ml)中の(4S)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]−ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタン酸(167mg、化合物103)、プロパン−2−アミン(12mg)、COMU(171mg)の懸濁液に、DIPEA(103mg)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)とDCM(5ml)とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、1/0/0〜0/9/1(v/v/v)〜EtOAc/MeOH/DCM、88/7/5(v/v/v)〜EtOAc/MeOH/DCM、70/15/15(v/v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH/DCM、75/10/15(v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H56N8O9]:calc.:877.42430 found:877.4240
DCM(6ml)中の(4R)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]−ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタン酸(105mg、化合物101)、プロパン−2−アミン(7mg)、COMU(107mg)の懸濁液に、DIPEA(65mg)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)とDCM(10ml)とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH/DCM、100/0/0/0〜90/0/0/10(v/v/v/v)〜0/70/20/10(v/v/v/v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH/DCM、100/0/0/0〜20/80/0/0(v/v/v/v)〜0/87/8/5(v/v/v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H56N8O9]:calc.:877.42430 found:877.4242
DCM(12ml)中の2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(255mg;化合物B134)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3.2−d]−ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びCOMU(428mg)の懸濁液に、DIPEA(0.34ml)を添加し、その混合物を室温で100分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、90/10(v/v)]で精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H48N7O8F]:calc.:846.36211 found:846.3623
DCM(12ml)中の(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−(ピリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(260mg、化合物136)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びCOMU(428mg)の懸濁液に、DIPEA(0.34ml)を添加し、その混合物を室温で100分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜AcOEt/MeOH、90/10(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H50N8O8]:calc.:855.38243 found:855.3812
DCM(12ml)中の2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(280mg、化合物153)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(201mg;化合物B71)及びCOMU(487mg)の懸濁液に、DIPEA(0.39ml)を添加し、その混合物を室温で100分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜AcOEt/MeOH、90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(25ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H49N7O8]:calc.:828.37154 found:828.3711
DCM(12ml)中の2−{1−[(2R)−2−アミノプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(208mg、化合物151)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(177mg;化合物B71)及びCOMU(428mg)の懸濁液に、DIPEA(0.34ml)を添加し、その混合物を室温で100分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜AcOEt/MeOH、90/10(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(25ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C46H45N7O8]:calc.:752.34024 found:752.3403
1,4−ジオキサン(2.5ml)中のN−[(2R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド(110mg;化合物99)、アゼチジン−2−オン(25mg)、キサントホス(34mg)、Pd(dba)2(34mg)及びCs2CO3(77mg)の懸濁液をマイクロ波管内に設置し、140℃で2.5時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、90/10(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C51H54N8O9]:calc.:923.40865 found:923.4088
1,4−ジオキサン(2.5ml)中のN−[(2R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド(110mg;化合物99)、ピロリジン−2−オン(30mg)、キサントホス(34mg)、Pd(dba)2(34mg)及びCs2CO3(77mg)の懸濁液をマイクロ波管内に設置し、140℃で2.5時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C52H56N8O9]:calc.:937.42430 found:937.4238
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(151mg;化合物B71)及びDIPEA(0.28ml)の混合物に、COMU(201mg)及び2−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(228mg;化合物B139)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H52N8O8]:calc.:869.39808 found:869.3970
DCM(10ml)中の2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(186mg、化合物141)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(124mg;化合物B71)及びHBTU(266mg)の懸濁液に、DIPEA(0.12ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜AcOEt/MeOH、95/5(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(25ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.40284 found:868.4021
DCM(7.5ml)中の2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−6−(3,4−ジメトキシメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(164mg;化合物B142)、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(111mg;化合物B71)及びCOMU(270mg)の懸濁液に、DIPEA(0.16ml)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜AcOEt/MeOH、95/5(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(30ml、4/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H53N7O8]:calc.:856.40284 found:856.4025
DCM(3ml)中の2−{1−(アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(180mg;化合物B149)及びDIPEA(0.25ml)の混合物に、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(146mg;化合物B71)及びHBTU(157mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C42H47N7O8]:calc.:778.35589 found:778.3558
4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(184mg;化合物B72)、HATU(228mg)及びDIPEA(0.35ml)をDCM(6ml)中に懸濁し、その混合物を室温で45分間撹拌した。DCM(10ml)中に溶解した(4R)−4−アミノ−5−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−N,N−ジメチル−5−オキソペンタンアミド塩酸塩(269mg;化合物B164)の溶液を、その反応混合物に添加し、撹拌を12時間継続した。DIPEA(0.25ml)及びHATU(200mg)の付加的なバッチを添加し、該混合物を、反応を完了させるために室温でもう3日間撹拌した。その後に、該混合物を、塩化水素の水溶液、水及び食塩水によって順次に抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DMF(3.5ml)中に溶解した4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(2474mg;化合物B71)、TOTU(230mg)、HOAT(95mg)及びDIPEA(0.4ml)の溶液を室温で30分間撹拌し、その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−メチルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(330mg;化合物B168)を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C44H51N7O8]:calc.:806.38719 found:806.3864
DMF(3.5ml)中に溶解した4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(257mg;化合物B72)、TOTU(230mg)、HOAT(95mg)及びDIPEA(0.4ml)の溶液を室温で30分間撹拌し、その後に(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3−メチルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オントリフルオロ酢酸塩(330mg;化合物B168)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H53N7O8]:calc.:820.4028 found:820.4020
DMF(2.5ml)中に溶解した4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(65mg;化合物B71)、TOTU(61mg)、HOAT(25mg)及びDIPEA(48mg)の溶液を室温で45分間撹拌し、次いで(4aS,8aR)−2−{1−[(2R)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]ピペリジン−4−イル}−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン(89mg;化合物B169)を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/MeOH、95/5(v/v)]によって精製し、その後に分取HPLCによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C45H53N7O8]:calc.:820.4028 found:820.4030
DMF(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(157mg;化合物B71)及びDIPEA(0.29ml)の懸濁液に、7−[1−(アミノアセチル)ピペリジン−4−イル]−9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−6−オン(191mg;化合物B172)及びHBTU(186mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル:溶出剤:EtOAc/MeOH、99/1(v/v);第二のカラム:シリカゲル:溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C41H45N7O8]:calc.:764.34024 found:764.3404
DCM(10ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(124mg;化合物B71)及びDIPEA(0.12ml)の懸濁液に、7−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル}−9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−6−オン(182mg;化合物B173)及びHBTU(266mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル:溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/95/0(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C48H51N7O8]:calc.:854.38719 found:854.3871
DCM(10ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(129mg;化合物B72)及びDIPEA(0.12ml)の懸濁液に、7−{1−[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパノイル]ピペリジン−4−イル]−9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−6−オン(182mg;化合物B173)及びHBTU(266mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル:溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/95/0(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(20ml、1/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C49H53N7O8]:calc.:868.40284 found:868.4030
DCM(3ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2.d]ピリミジン−7−カルボン酸(106mg;化合物B71)及びDIPEA(0.20ml)の懸濁液に、HBTU(125mg)を添加し、その反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いで7−{1−[(2S)−2−アミノ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]ピペリジン−4−イル}−9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−6−オン(156mg;化合物B175)を添加し、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。その混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル:溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v);第二のカラム;シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、98/2(v/v)]によって2回精製した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
HRMS[C47H50N8O8]:calc.:855.38243 found:855.3816
B1. (4aS,8aR)−2−(1−{(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}ピペリジン−4−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩
t−ブチル{(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバメート(1.10g;化合物B61)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(10ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を真空下で濃縮乾固することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H37F3N4O4(586.64) found:[MH+]=587.3
t−ブチル[(2R,3S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート(4.3g;化合物B50)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(50ml、4.0M)中に0℃で溶解し、その反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C25H36N4O5(472.59) found:[MH+]=473.2
DCM(14ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(4−シアノフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.41g;化合物B47)及びトリフルオロ酢酸(14ml)の溶液を、室温で3時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物を2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H37N5O4(543.66) found:[MH+]=544.2
1,4−ジオキサン(6ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.05g;化合物B30)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(1.66ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で5日間撹拌した。その後にジエチルエーテルを添加し、該混合物を0.5時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で45℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.68) found:[MH+]=533.2
1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.47g;化合物B31)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(2.32ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で5日間撹拌した。その後にジエチルエーテルを添加し、該混合物を0.5時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で45℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.68) found:[MH+]=533.3
1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.7g;化合物B33)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(2.50ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で3日間撹拌した。その後にジエチルエーテル(200ml)を添加し、該混合物を25分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で55℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H42N4O6(578.70) found:[MH+]=579.3
1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.43g;化合物B32)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(3.30ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で2日間撹拌し、その後に80℃で3時間撹拌した。その後にジエチルエーテルを添加し、該混合物を25分間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で50℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H36F2N4O4(554.63) found:[MH+]=555.2
DCM(14ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(ビフェニル−4−イル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.44g;化合物B28)及びトリフルオロ酢酸(14ml)の溶液を、室温で2.5時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H42N4O4(594.75) found:[MH+]=595.2
DCM(17ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(4−カルバモイルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.72g;化合物B46)及びトリフルオロ酢酸(17ml)の溶液を、室温で3時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H39N5O5(561.67) found:[MH+]=562.2
DCM(16,8ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−エトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.68g;化合物B44)及びトリフルオロ酢酸(16.8ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H42N4O5(562.70) found:[MH+]=563.2
DCM(9.4ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(945mg;化合物B45)及びトリフルオロ酢酸(9.4ml)の溶液を、室温で3時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H46N4O4(574.75) found:[MH+]=575.2
化合物B12は、WO2011/023693に記載の方法と同じに製造することができる。
MS:calc.:C19H18FN3O4(371.37) found:[MH+]=372.1
DCM(16.3ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.63mg;化合物B43)及びトリフルオロ酢酸(16.3ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.67) found:[MH+]=533.2
DCM(4.4ml)中に溶解したt−ブチル{(2R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(438mg;化合物B42)及びトリフルオロ酢酸(4.4ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H36F2N4O4(554.63) found:[MH+]=552.2
DCM(6.4ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(643mg;化合物B49)及びトリフルオロ酢酸(6.4ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H37FN4O4(536.64) found:[MH+]=537.2
DCM(14ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.46g;化合物B48)及びトリフルオロ酢酸(14ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H36FN4O4(587.54) found:[MH+]=587.2
化合物B17の合成は、PCT出願2009106531に記載されている。
MS:calc.:C18H16FN3O4(357.34) found:[MH+]=358.0
化合物B18の合成は、PCT出願2009106531に記載されている。
MS:calc.:C18H16FN3O4(357.34) found:[MH+]=358.1
標題の化合物を、例B20で記載したのと同じように、t−ブチル[(2R)−3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(2.15g;化合物B37)及びTHF(40ml)中に溶解した塩化水素の水溶液(8.31ml、2.0M;2×1ml、10M)を使用して製造した。
MS:calc.:C30H37ClN4O4(553.1) found:[MH+]=554.2
THF(40ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(4−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(2.17g;化合物B36)の溶液に、塩化水素の水溶液(8.31ml、2.0M)を添加し、その反応混合物を室温で90分間撹拌し、その後に65℃で2時間撹拌し、そして再び室温で12時間撹拌した。LC−MSによる反応制御が、出発材料t−ブチル[(2R)−3−(4−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(約30%)の存在を示してから、その反応混合物を65℃でもう9時間撹拌し、塩化水素の濃縮溶液(2×1ml、10.0M)の更なる添加及び室温で2×45分間の撹拌後に反応を完了させた。有機溶媒を減圧下で除去し、DCM(100ml)及び水(50ml)を添加し、そして、その混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(5M)の添加によってpH値14にアルカリ化した。該混合物を、DCM(5×100ml)で抽出し、有機層を合して、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での全ての揮発分の蒸発後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H37ClN4O4(553.1) found:[MH+]=554.3
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(1.30g;化合物B63)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(10ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、該混合物を真空下で濃縮乾固することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H37N5O4(519.64) found:[MH+]=520.2
THF(15ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(1.53g;化合物B66)の溶液に、塩化水素の水溶液(10ml、2.0M)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで55℃で約7時間撹拌し、その後に室温で2時間撹拌した。その後に水酸化ナトリウムの水溶液(5M)を、該溶液がアルカリ化する(pH14)までゆっくりと添加した。その混合物をDCM(200ml)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去し、かつ残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H37N5O4(519.65) found:[MH+]=520.3
THF(15ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(2−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.21g;化合物B38)の溶液に、塩化水素の水溶液(4.63ml、2.0M)を添加し、その反応混合物を室温で90分間撹拌し、その後に50〜60℃で3日間撹拌した。その後に、該混合物を真空下で濃縮乾固しかつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H37ClN4O4(553.1) found:[MH+]=554.2
DCM(13.6ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル]カルバメート(1.36g;化合物B41)及びトリフルオロ酢酸(13.6ml)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H37F3N4O4(586.64) found:[MH+]=587.2
1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.34g;化合物B35)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(3.10ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の付加的な溶液(1.0ml、4.0M)を添加し、該反応混合物を、反応を完了させるために室温で12時間撹拌した。その後にジエチルエーテル(90ml)を添加し、該混合物を10分間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で50℃にて2時間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O5(548.67) found:[MH+]=549.2
1,4−ジオキサン(30ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(4.31g;化合物B34)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(10.2ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で2日間撹拌した。その後にジエチルエーテル(250ml)を添加し、該混合物を0.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で50℃にて4時間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H37FN4O4(536.64) found:[MH+]=537.2
DCM(20ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(653mg;化合物B76)、(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸(325mg)及びHBTU(667mg)の懸濁液に、DIPEA(1.1ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、30/70〜0/100(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H44N4O6(556.71) found:[MH+]=557.1
DCM(30ml)中の(2R)−3−(ビフェニル−4−イル)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸(113mg)及びDIPEA(1.92ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.2g;化合物B76)及びCOMU(1.38g)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C41H50N4O6(694.86) found:[MH+]=695.0
DCM(10ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(326mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−D−アラニン(151mg)及びCOMU(377mg)の懸濁液に、DIPEA(0.56ml)を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H42N4O6(542.68) found:[MH+]=543.1
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−メチル−D−フェニルアラニン(994mg)及びDIPEA(2.30ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.45g;化合物B76)及びCOMU(1.68g)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。付加的なCOMU(360mg)を添加し、該反応混合物を、反応を完了させるために12時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48N4O6(632.79) found:[MH+]=633.1;[MH+−Boc]=533.3
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−メチル−D−フェニルアラニン(960mg)及びDIPEA(2.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.40g;化合物B76)及びCOMU(1.62g)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48N4O6(632.79) found:[MH+]=633.1
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3,4−ジフルオロ−D−フェニルアラニン(994mg)及びDIPEA(2.16ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.35g;化合物B76)及びCOMU(1.55g)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H44N4O6(654.74) found:[MH+]=655.0;[MNa+]=677.1;[MH+−Boc]=555.2
DCM(23ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−メトキシ−O−メチル−L−チロシン(960mg)及びDIPEA(1.93ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.20g;化合物B76)及びCOMU(1.39g)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、8/2(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C37H50N4O6(678.81) found:[MH+]=679.0
DCM(90ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−D−フェニルアラニン(3.0g)及びDIPEA(6.93ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(4.32g;化合物B76)及びCOMU(4.99g)を添加し、その反応混合物を室温で5時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc/MeOH、60/37/3(v/v/v);2)シリカゲル、溶出剤、トルエン/EtOAc、8/2(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45FN4O6(636.75) found:[MH+]=637.0;[MNa+]=659.2:[MH+−Boc]=537.2
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−O−メチル−D−チロシン(990mg)及びDIPEA(2.20ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.37g;化合物B76)及びCOMU(1.58g)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、8/2(v/v)]によって精製した。単離された生成物をアセトン中に溶解し、チャコール処理し、セライトプラグに通して濾過し、かつアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48N4O7(648.79) found:[MH+]=649.0;[MH+−Boc]=549.3
DCM(25ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−クロロ−D−フェニルアラニン(1.0g)及びDIPEA(2.27ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.36g;化合物B76)及びCOMU(1.59g)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、該混合物をDCM(60ml)で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機溶媒を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜0/1〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45ClN4O6(653.21) found:[MH+]=654.0;[MNa+]=676.1;[MH+−Boc]=553.2
DCM(25ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−クロロ−D−フェニルアラニン(1.0g)及びDIPEA(2.27ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.36g;化合物B76)及びCOMU(1.59g)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、該混合物をDCM(60ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機溶媒を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜0/1〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45ClN4O6(653.21) found:[MH+]=654.0;[MNa+]=676.2;[MH+−Boc]=554.2
DCM(25ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−D−フェニルアラニン(567mg)及びDIPEA(1.23ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(734mg;化合物B76)及びHBTU(820mg)を添加し、その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、該混合物をDCM(30ml+10ml)で抽出した。合した有機層を、相分離器を使用して分離した。有機溶媒を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜0/100〜EtOAc/MeOH、93/7(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45ClN4O6(653.21) found:[MH+]=654.1;[MNa+]=676.2;[MH+−Boc]=554.3
DCM(30ml)中の(βR)−N−(t−ブトキシカルボニル)−β−メチル−D−フェニルアラニン(1.0g)及びDIPEA(2.34ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.46g;化合物B76)及びCOMU(1.68mg)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48ClN4O6(632.79) found:[MH+]=633.0;[MNa+]=655.2;[MH+−Boc]=533.2
DCM(17ml)中のt−ブチル[(2R,3R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]カルバメート(1.80g;化合物B39)及びトリフルオロ酢酸(17ml)の溶液を室温で1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCM(2×)で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.67) found:[MH+]=533.2
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−(トリフルオロメチル)−D−フェニルアラニン(1.0g)及びDIPEA(1.96ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.22g;化合物B76)及びCOMU(1.41mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、55/45〜1/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H45N4O6(686.76) found:[MH+]=687.0;[MNa+]=709.2;[MH+−Boc]=587.2
DCM(15ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3,5−ジフルオロ−D−フェニルアラニン(500mg)及びDIPEA(1.08ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(677mg;化合物B76)及びCOMU(782mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H44F2N4O6(654.74) found:[MH+]=655.0;[MNa+]=677.1;[MH+−Boc]=552.2
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−メチル−L−フェニルアラニン(990mg)及びDIPEA(2.32ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.45g;化合物B76)及びCOMU(1.67g)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48F2N4O6(632.79) found:[MH+]=633.0
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−O−エチル−D−チロシン(1.03g)及びDIPEA(2.18ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.36g;化合物B76)及びCOMU(1.57g)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C37H50F2N4O7(662.82) found:[MH+]=663.0
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−t−ブチル−D−フェニルアラニンジシクロヘキシルアンモニウム塩(980mg)及びDIPEA(1.28ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(795mg;化合物B76)及びCOMU(918mg)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C39H54N4O6(674.87) found:[MH+]=675.1
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−カルバモイル−D−フェニルアラニン(1.02g)及びDIPEA(2.17ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.35g;化合物B76)及びCOMU(1.55g)を添加し、その反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、98/2(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H47N5O7(661.79) found:[MH+]=662.0
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−シアノ−D−フェニルアラニン(1.0g)及びDIPEA(2.25ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.40g;化合物B76)及びCOMU(1.62g)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCM(2×)で2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、85/15(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H45N5O6(643.77) found:[MH+]=644.0;[MNa+]=666.1;[MH+−Boc]=544.2
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−2,4−ジクロロ−D−フェニルアラニン(1.0g)及びDIPEA(1.96ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.22g;化合物B76)及びCOMU(1.41g)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、1/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H44Cl2N4O6(687.65) found:[MH+]=688.0
DCM(30ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−L−フェニルアラニン(500mg)及びDIPEA(1.15ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(720mg;化合物B76)及びCOMU(830mg)を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、1/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45FN4O6(636.75) found:[MH+]=637.0;[MNa+]=659.1;[MH+−Boc]=537.2
DCM(80ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−オン塩酸塩(6.12g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−D−トレオニン(3.29g)及びHBTU(8.55g)の懸濁液に、DIPEA(10.5ml)を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H44N4O7(572.71) found:[MH+]=573.1
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート(650mg;化合物B27)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(6ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約45分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C25H36N4O(456.59) found:[MH+]=457.2
1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(106.6ml、4.0M)を、t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(17.59g;化合物B60)に添加し、その混合物を室温で90分間撹拌した。DCM(150ml)を添加し、懸濁液を濾過し、かつ残留物をDCM(100ml)で洗浄した。この固体を水(100ml)及びDCM(250ml)で処理し、撹拌混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(6M)の添加によってpH11〜13に調節した。有機相を分離し、そして水相をDCM(3×100ml)で抽出した。有機相を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/シクロヘキサン/MeOH、70/30/0〜100/0/0(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O4(518.65) found:[MH+]=519.2
DCM(30ml)中の4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボン酸(2.12g;化合物B71)及びCDI(2.43g)の混合物を、還流下で1.5時間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつ濾過ケーキをDCM(3×5ml)で洗浄した。この固体を真空下で60℃にて乾燥させることで標題の化合物を得た。
MS:calc.:C21H17N5O4(403.39) found:[MH+]=403.9
1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(106.6ml、4.0M)を、t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(2.0g;化合物B56)に添加し、その混合物を室温で90分間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、かつ残留物をDCM(3×)と一緒に同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O5(534.65) found:[MH+]=535.2
THF(40ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(2.84g;化合物B84)の溶液に、塩化水素の水溶液(11.19ml、2M)を添加し、その混合物を65℃で7.5時間撹拌した。その後に水(50ml)及び水酸化ナトリウムの水溶液(5M)を、該溶液がアルカリ化する(pH14)までゆっくりと添加した。該混合物をDCM(3×150ml)で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去し、かつ残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O5(534.65) found:[MH+]=535.2
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(2.04g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−D−チロシン(1.41g)及びCOMU(2.57g)の懸濁液に、DIPEA(3.4ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、DCM(70ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を添加し、相分離器を使用して該混合物を濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0〜0/1/0〜0/9/1(v/v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H46N4O7(634.76) found:[MH+]=635.1;[MH+−Boc]=519.3;[MNa+]=535.2
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(612mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(398mg)及びHBTU(626mg)の懸濁液に、DIPEA(1.1ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、有機層を分離し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H46N4O6(618.78) found:[MH+]=619.1;[MH+−Boc]=519.3;[MNa+]=641.2
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(700mg;化合物B57)に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(5.0ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O4(518.66) found:[MH+]=519.2
1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(5.12mg;化合物B60)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(10.35ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。ジクロロメタン(40ml)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させ、結果生じる残留物をDCM(3×30ml)と一緒に同時蒸発させた。該残留物を真空中で室温にて90分間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O4(518.65) found:[MH+]=519.29
DCM(100ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(4.08mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(2.65g)及びCOMU(4.71g)の懸濁液に、DIPEA(6.8ml)を添加し、その混合物を室温で75分間撹拌した。付加的なDCM(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、該混合物を、相分離器を使用して濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[1)アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜1/1〜1/4(v/v);2)シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜1/1〜1/3(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H46N4O6(618.77) found:[MH+]=619.1;[MH+−Boc]=519.3;[MNa+]=641.3
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(612mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−2−(トリフルオロメチル)−D−フェニルアラニン(733mg)及びCOMU(1.04g)の懸濁液に、DIPEA(1.53ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、有機層を分離し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜97/3(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H45F3N4O6(686.76) found:[MH+]=687.1
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(350mg;化合物B29)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(5.0ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C24H34N4O4(442.56) found:[MH+]=443.2
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.02g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピリジン−2−イル)−L−アラニン(666mg)及びHBTU(1.04g)の懸濁液に、DIPEA(1.7ml)を添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、有機層を分離し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H45N5O6(619.75) found:[MH+]=620.2
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(1.06mg;化合物B65)を、1,4−ジオキサン(6ml、4.0M)中の塩化水素の溶液中に溶解し、その反応混合物を室温で約2時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H37N5O4(519.65) found:[MH+]=520.1
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(612g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピリジン−4−イル−L−アラニン(400mg)及びHBTU(626mg)の懸濁液に、DIPEA(1.0ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、95/5〜90/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H45N5O6(619.77) found:[MH+]=620.2
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.53g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピリジン−3−イル−L−アラニン(1.0g)及びHBTU(1.57g)の懸濁液に、DIPEA(1.94ml)を添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/シクロヘキサン、0/100〜100/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H45N5O6(619.77) found:[MH+]=620.2
1,4−ジオキサン(30ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aR,8aS)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(1.19mg;化合物B69)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(4.81ml、4.0M)に添加し、その反応混合物を室温で12時間、次いで65℃で8時間撹拌し、その後に再び室温で12時間撹拌した。1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の付加的な溶液(1.6ml、4.0M)を添加し、該混合物を、反応を完了させるために65℃で4時間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつ濾過ケーキをジオキサンで洗浄した。この固体を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O4(518.65) found:[MH+]=519.2
DCM(20ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(791g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(515mg)及びCOMU(874mg)の懸濁液に、DIPEA(0.83ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で処理し、かつDCM(10ml)で抽出した。有機層を、相分離器を使用して分離し、減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/シクロヘキサン/MeOH、0/100/0〜100/0/0〜95/0/5(v/v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(20ml、3/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H45N5O6(619.77) found:[MH+]=620.2
DCM(20ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(816g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(531mg)及びCOMU(900mg)の懸濁液に、DIPEA(0.85ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で処理し、かつDCM(10ml)で抽出した。有機層を、相分離器を使用して分離し、減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/0/5(v/v)]によって精製した。アセトニトリル/水(20ml、3/1(v/v))からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H46N4O6(618.78) found:[MH+]=619.0
1,4−ジオキサン(30ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aR,8aS)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(745mg;化合物B68)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(3.0ml、4.0M)に添加し、その反応混合物を室温で48時間、次いで65℃で8時間撹拌し、その後に再び室温で12時間撹拌した。1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の付加的な溶液(3.0ml、4.0M)を添加し、該反応混合物を65℃で4時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、かつ残留物をDCM及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30ml)で処理した。有機層を分離し、かつ溶媒を真空下で除去した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜97.5/2.5〜95/5(v/v)]によって精製することで、出発材料と一緒に標題の化合物を固体として得た(LC−MS制御により、約77%の標題の化合物及び約20%の出発材料が判明した)。該化合物を、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために使用した。
化合物B71の合成は、PCT出願2009106531に記載されている。
MS:calc.:C18H15N3O5(353.33) found:[MH+]=354.0
化合物B72は、WO2011/023693に記載の方法と同じに製造することができる。
MS:calc.:C19H17N3O5(367.36) found:[MH+]=368.1
化合物B73は、WO2005075457に記載の方法と同じに製造することができる。
MS:calc.:C20H27N3O3(357.45) found:[MH+]=358.2
鏡像体過剰率:>97%e.e.
t−ブチル[(2S)−3−(2−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(2.3g;化合物B75)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(15ml、4.0M)中で溶解し、その反応混合物を室温で30分間及び50℃で30分間撹拌した。その後に、該混合物をDCM(50ml)及び塩化水素の水溶液(25ml、2M)で抽出した。水相を分離し、アルカリ化し、かつDCMで抽出した。有機相を合し、溶媒を真空下で除去し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0〜0/92/8(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H37ClN4O4(553.09) found:[MH+]=553.2
DCM(35ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−2−クロロ−L−フェニルアラニン(1.13g)及びDIPEA(1.94g)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.53g;化合物B76)及びHBTU(2.84g)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0〜0/1/0〜0/9/1(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45ClN4O6(653.22) found:[MH+]=653.0;[MH+−Boc]=553.2;[MNa+]=675.2
化合物B76の合成は、PCT出願2005075457に記載されている。
MS:calc.:C21H29N3O3(371.48) found:[MH+]=372.3
鏡像体過剰率:>97%e.e.
化合物B77は、WO2005075457に記載の方法と同じに製造することができる。
MS:calc.:C21H29N3O3(371.48) found:[MH+]=372.3
鏡像体過剰率:>98%e.e.
DCM(25ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(3.91g;化合物B79)の溶液に、トリフルオロ酢酸(7.8ml)を0℃で添加した。その反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。その後に全ての揮発分を除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C24H34 N 4O5(458.56) found:[MH+]=459.2
DCM(200ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(8.16g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−セリン(4.1g)及びHBTU(8.34g)の懸濁液に、DIPEA(14ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で処理し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H42N4O7(558.68) found:[MH+]=559.1
t−ブチル(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)カルバメート(4.0g;化合物B81)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(45ml、4.0M)中に0℃で溶解し、その反応混合物を0℃で約2時間撹拌し、その後に室温で1.5時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C23H32ClN4O4(428.54) found:[MH+]=429.3
DCM(80ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(6.12g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)グリシン(2.63g)及びHBTU(8.55g)の懸濁液に、DIPEA(10.5ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で処理し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H40N4O6(528.65) found:[MH+]=529.0
THF(50ml)中のt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(5.82g;化合物B83)に、塩化水素の水溶液(80.5ml、2M)を添加し、その混合物を50℃で1時間及び室温で12時間撹拌した。その後に水酸化ナトリウムの水溶液(10M)を、該溶液がアルカリ化する(pH14)までゆっくりと添加した。該混合物をDCM(3×300ml)で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去し、かつ残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C24H34N4O4(442.56) found:[MH+]=443.2
DCM(40ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(5.0g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−アラニン(2.44g)及びHBTU(5.35g)及びDIPEA(10.5ml)の懸濁液を、室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物をDCM(25ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)で処理し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜0/1(v/v)、第二の運転における溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、1/0〜7/3(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H42N4O6(542.68) found:[MH+]=543.0
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(2.04g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−チロシン(1.41g)及びCOMU(2.57g)の懸濁液に、DIPEA(3.4ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、DCM(70ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を添加し、該混合物を、相分離器を使用して濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、1/0/0〜0/1/0〜0/9/1(v/v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H46N4O7(634.76) found:[MH+]=635.1;[MNa+]=535.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル]カルバメート(2.6g;化合物B86)を、1,4−ジオキサン(15ml)中に溶解し、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(5.8ml、4.0M)を室温で溶解し、かつ、その反応混合物を18時間撹拌した。その後にジエチルエーテル(120ml)を添加し、反応懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で50℃にて2時間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.67) found:[MH+]=533.3
DCM(30ml)中の(2R)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フェニルブタン酸(1.1g)及びDIPEA(2.6ml)の混合物に、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.61g;化合物B76)及びCOMU(1.86g)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc/MeOH、60/37/3(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48N4O6(632.79) found:[MH+]=633.1
DCM(36ml)中のt−ブチル[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1−4(H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(3.6g;化合物B88)及びトリフルオロ酢酸(3.6ml)の溶液を室温で48時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H36N4O4(492.61) found:[MH+]=493.2;[MH+−Boc]=593.0
DCM(75ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(2.03g)及びDIPEA(5.0ml)の混合物に、6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(2.64g;化合物B89)及びCOMU(3.6g)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、85/15(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H44N4O6(592.72) found:[MH+]=593.0
化合物B89の合成は、PCT出願2005075457に記載されている。
MS:calc.:C19H27FN3O3(345.44) found:[MH+]=346.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,7aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−1,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(267mg;化合物B91)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(2.5ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、かつ残留物をDCMと一緒に同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H36N4O4(504.62) found:[MH+]=505.1
DCM(5ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(292mg)、(4aS,7aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−2,4a、5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリダジン−1−オン(358mg;化合物B73)及びDIPEA(0.43ml)の混合物に、DCM(1ml)中に溶解したT3P(R)の溶液(1.27g、DCM中に溶解した50%溶液)をゆっくりと添加した。その反応混合物を、封管内で40℃にて1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)を添加し、その混合物をDCM(9ml)で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、95/15(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H44N4O6(604.74) found:[MH+]=605.0
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(900mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−シクロヘキシル−L−アラニン(600mg)及びCOMU(1.04g)の懸濁液に、DIPEA(1.53ml)を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜98/2(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H52N4O6(624.81) found:[MH+]=625.1
t−ブチル[(2S)−3−シクロヘキシル−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.1g;化合物B92)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(10ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約1時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H44N4O4(524.69) found:[MH+]=523.3
DCM(20ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(653mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−イソロイシン(370mg)及びHBTU(667mg)の懸濁液に、DIPEA(1.1ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、30/70〜0/100(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H48N4O6(584.76) found:[MH+]=585.1
t−ブチル[(2S,3S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]カルバメート(650mg;化合物B94)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(6ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約45分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H40N4O4(484.64) found:[MH+]=485.3
DCM(15ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.31g;化合物B76)、(2R)−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(1.03g)及びHBTU(1.82g)の懸濁液に、DIPEA(1.63ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(3×10ml)及びDCM(50ml)で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、80/20〜0/100(v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H50N4O6(610.78) found:[MH+]=611.1
t−ブチル[(1R)−1−シクロヘキシル−2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル]カルバメート(1.93g;化合物B96)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(19.8ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で90分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をDCMで処理し、かつ同時蒸発させる(3×)ことで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H42N4O4(510.67) found:[MH+]=511.2
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(2.04g;化合物B76)、(2S)−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(1.61g)及びHBTU(2.37g)の懸濁液に、DIPEA(2.55ml)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(3×10ml)で抽出し、有機相を分離し、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/n−ヘキサン、30/70〜100/100〜70/30〜100/0(v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H50N4O6(610.78) found:[MH+]=611.0
t−ブチル[(1S)−1−シクロヘキシル−2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル]カルバメート(3,0mg;化合物B98)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(18.4ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約20分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をDCMで処理し、かつ同時蒸発させる(3×)ことで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H42N4O4(510.67) found:[MH+]=511.2
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(734mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−チオフェン−2−イル−L−アラニン(513mg)及びHBTU(820mg)の懸濁液に、DIPEA(1.23ml)を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(2×20ml)で抽出し、有機相を分離し、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/90/10(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H44N4O6S(624.81) found:[MH+]=625.0;[MNa+]=647.2;[MH+−Boc]=525.2
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(1.16g;化合物B100)を、THF(15ml)中に溶解し、かつ塩化水素の水溶液(4.68ml、2.0M)を添加した。その反応混合物を55℃で2時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をDCMで処理し、かつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H36N4O4S(524.69) found:[MH+]=525.2
t−ブチル(3−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)カルバメート(1.38g;化合物B103)を、THF(20ml)中に溶解し、かつ塩化水素の水溶液(6.34ml、2.0M)を添加した。その反応混合物を55℃で約1日間撹拌し、その後に室温で2日間撹拌し、その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をDCMで処理し、かつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C24H34N4O4S(442.56) found:[MH+]=443.3
DCM(25ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(979mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−β−アラニン(454mg)及びHBTU(1.0g)の懸濁液に、DIPEA(1.63ml)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)及びDCM(50ml)で抽出し、有機相を分離し、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/93/7(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H42N4O6(542.68) found:[MH+]=543.1;[MNa+]=565.2;[MH+−Boc]=443.3
DCM(30ml)中の(3R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フェニルブタン酸(0.5g)及びDIPEA(1.17ml)の混合物に、COMU(0.84g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(730mg;化合物B76)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、1/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48N4O6(632.79) found:[MH+]=633.1
DCM(7.5ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−4−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル]カルバメート(0.75g;化合物B104)及びトリフルオロ酢酸(7.5ml)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.67) found:[MH+]=532.2
DCM(30ml)中の(3R)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−フェニルブタノン酸(0.5g)及びDIPEA(1.17ml)の混合物に、COMU(0.84g)及び6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(0.62g;化合物B89)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、1/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H46N4O6(606.75) found:[MH+]=607.1
DCM(7.5ml)中のt−ブチル[(2R)−4−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル]カルバメート(0.74g;化合物B106)及びトリフルオロ酢酸(7.5ml)の溶液を室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H38N4O4(506.64) found:[MH+]=507.2
DCM(20ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−D−アラニン(1g)、COMU(1.73g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.5g;化合物B76)の混合物に、DIPEA(2.56ml)を添加し、その混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H43N5O6S(625.79) found:[MH+]=626.1
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(313mg;化合物B108)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(3ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約20分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H35N5O4S(525.68) found:[MH+]=526.2
DCM(15ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−L−アラニン(545mg)、COMU(942mg)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(816mg;化合物B76)の混合物に、DIPEA(1.4ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、97/3〜90/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H43N5O6S(625.79) found:[MH+]=626.1
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(1.0g;化合物B110)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(10ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約30分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得て、これを、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために直接使用した。
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(4.88g;化合物B113)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(45ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を0℃で約30分間撹拌した。氷浴を除去し、その混合物を室温で3時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H36N6O4(508.63) found:[MH+]=509.3
DCM(100ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−L−アラニン(3.0g)、HBTU(4.9g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)オン塩酸塩(4.6g:化合物B76)の混合物に、DIPEA(8.2ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H44N6O6S(608.74) found:[MH+]=609.2
ステップ1:
DMF(35ml)中に溶解したN−(t−ブトキシカルボニル)−D−ヒスチジン(962mg)の溶液に、TBTU(4.0g)、HOBt・H2O(1.68g)及び4−メチルモルホリン(1.37ml)を添加し、その混合物を室温で5分間撹拌した。その後に(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.54g;化合物B76)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、10/1(v/v)+水酸化アンモニウムの2%水溶液]よって精製することでt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメートを固体として得た。
DCM(20ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.08g;ステップ1)及びトリフルオロ酢酸(20ml)の溶液を室温で3時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H36N6O4(508.62) found:[MH+]=509.3
ステップ1:
三塩化アルミニウム(7.8g)を、窒素雰囲気下でDCM(60ml)中に懸濁させた。DCM(10ml)中に溶解した1,2−ジメトキシベンゼン(5ml)の溶液を、0℃でゆっくりと添加し、引き続きDCM(20ml)中に溶解した2−オキサスピロ[4.4]ノナン−1,3−ジオン(2.0g)の溶液を、その反応混合物に0℃でゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、かつDCM(3×200ml)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させた。結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル]シクロペンタンカルボン酸を固体として得た。
エタノール(15ml)中の1−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル]シクロペンタンカルボン酸(1g;ステップ1)、4−ヒドラジニルピペリジン二塩酸塩(0.77g)及びトリエチルアミン(3ml)の混合物を、160℃で5時間マイクロ波照射に供した。その後に水を該反応混合物に室温で添加し、該混合物をDCM(3×100ml)で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C21H29N3O3(371.48) found:[MH+]=372.4
ステップ1:
DMF(35ml)中に溶解したN−(t−ブトキシカルボニル)−L−ヒスチジン(962mg)の溶液に、TBTU(4.0g)、HOBt・H2O(1.68g)及び4−メチルモルホリン(1.37ml)を添加し、その混合物を室温で5分間撹拌した。その後に(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.54g;化合物B76)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM/MeOH、10/1(v/v)+水酸化アンモニウムの2%水溶液]によって精製することでt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメートを固体として得た。
DCM(5ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.05g;ステップ1)及びトリフルオロ酢酸(5ml)の溶液を室温で3時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H36N6O4(508.62) found:[MH+]=509.3
DCM(20ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピリジン−3−イル−L−アラニン(652mg)及びDIPEA(1.6ml)の混合物に、HBTU(1.03g)及び9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)−7,8−ジアザスピロ[4.5]−デカ−8−エン−6−オン塩酸塩(1.0g:化合物B115)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、99/1(v/v);第二のカラム:シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、70/30(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H45N5O6S(619.75) found:[MH+]=620.1
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.46g;化合物B120)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(20ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約24時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液が中和するまでゆっくりと添加し、そして該溶液をDCM(300ml)で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:DCM/EtOH、100/0〜90/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.2g;化合物B121)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(20ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約12時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)を、該溶液が中和するまでゆっくりと添加し、そして該溶液をDCM(100ml)で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:DCM/EtOH、95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DMF(20ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.0g;化合物B76)及びトリエチルアミン(0.34ml)の混合物に、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−トリプトファン(746mg)及びHOBt(375mg)を添加した。10分間の撹拌後にEDC(470mg)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をDCM(500ml)及び水(200ml)で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮乾固した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:DCM/EtOH、100/0〜90/10(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DCM(20ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−トリプトファン(746mg)、(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.0g;化合物B76)、EDC(470mg)及びHOBt(375mg)の混合物を、窒素雰囲気下で室温にて12時間撹拌した。その後に水を添加し(40ml)、その混合物をDCM(3×30ml)で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を真空下で蒸発させ、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM/EtOH、95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DCM(15ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.53g;化合物B123)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15ml)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去した;結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、かつ濾過した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM/EtOH、95/5(v/v)+水酸化アンモニウムの1%水溶液]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H41N5O4(571.72) found:[MH+]=572.3
ステップ1:
エタノール(29ml)中に溶解した1−メチル−D−トリプトファン(2.0g)の溶液に、トリエチルアミン(1.53ml)及びジ−t−ブチルジカーボネート(2.4g)を添加し、その反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をDCMで処理し、かつクエン酸の10%水溶液で抽出した。水相をDCMで洗浄し、そして合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮することでN−(t−ブトキシカルボニル)−1−メチル−D−トリプトファンを固体として得た。
N−(t−ブトキシカルボニル)−1−メチル−D−トリプトファン(1.5g;ステップ1)を、DCM(37ml)中に0℃で溶解し、次いでDIPCDI(683mg)、HOBt・H2O(837mg)及び4−メチルモルホリン(837g)を添加した。5分間の撹拌後に(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(2.02g;化合物B76)を添加し、その反応混合物を室温で3日間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM+水酸化アンモニウムの水溶液1%]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DCM(25ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−ロイシン(580mg)、HBTU(1.04g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.02g;化合物B76)の混合物に、DIPEA(1.75ml)を添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H48N4O6(584.76) found:[MH+]=585.1
t−ブチル[(2R)−4−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]カルバメート(760mg;化合物B124)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(6ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で30分間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H40N4O4(484.64) found:[MH+]=485.2
DCM(15ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(2.26g;化合物B127)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15ml)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。DCMによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H37BrN4O4(597.54) found:[MH+]=599.1
DCM(30ml)中の4−ブロモ−N−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(1.5g)及びDIPEA(2.85ml)の混合物に、COMU(2.1g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.78g;化合物B76)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、6/4(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H45BrN4O6(697.66) found:[MH+]=696.9
t−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−ジオキソ−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル]カルバメート(839mg;化合物B129)を、THF(13m)中に溶解し、かつ塩化水素の水溶液(9.6ml、2.0M)を添加した。その反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H45N5O5(567.72) found:[MH+]=568.3
DCM(30ml)中の(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソ−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン酸(0.45g)及びDIPEA(0.93ml)の撹拌混合物に、HATU(0.65g)を添加した。20分後に(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(0.53g;化合物B76)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H53N5O7(667.84) found:[MH+]=668.2
MeOH(40ml)中に溶解したベンジル(2S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソ−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタノエートの溶液に、Pd/C(10%)(80mg)を添加し、その反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾固することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C15H26N2O5(314.38) found:[MH+]=315.0
DCM(35ml)中に溶解したDIPEA(1.94ml)の撹拌溶液に、N−t−ブトキシカルボニル−L−グルタミン酸2−ベンジルエステル(1g)及びHATU(1.35g)を添加した。30分後にピペリジン(0.59ml)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、6/4(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C22H32N2O5(404.50) found:[MH+]=405.0;[MH+−Boc]=305.1
DCM(50ml)中に溶解したN−t−ブトキシカルボニル−L−グルタミン酸5−ベンジルエステル(3.37g)、COMU(4.28g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(4.08g;化合物B76)の混合物に、DIPEA(6.8ml)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を添加し、該混合物をDCM(150ml)で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜60/40(v/v);第二のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜60/40(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C38H50N4O8(690.82) found:[MH+]=691.1
ベンジル(4S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート(2.69g;化合物B132)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(19.5ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(2M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(pH値8)及びDCM(70ml)に分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固し、かつDCMと一緒に同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H42N4O6(590.71) found:[MH+]=591.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.05g;化合物B135)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(6.4ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(6M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMに分配した。有機相を分離し、濃縮乾固し、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、65/20/15(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H35FN4O4(510.60) found:[MH+]=511.4
DCM(12ml)のN−(t−ブトキシカルボニル)−4−フルオロ−D−フェニルアラニン(666mg)、DIPEA(1.60ml)、COMU(2.01g)及び6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(0.81g;化合物B89)の混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)とDCM(25ml)とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜80/20〜70/30〜60/40〜50/50(v/v);第二のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0〜90/0/10〜60/30/10〜40/50/10(v/v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H43FN4O6(610.72) found:[MH+]=611.1;[MH+−Boc]=511.3
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(980mg;化合物B137)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(5.9ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(6M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMに分配した。有機相を分離し、濃縮乾固し、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH/DCM、65/20/15(v/v/v))]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H37N5O4(519.64) found:[MH+]=520.4
DCM(12ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピリジン−4−イル−D−アラニン(666mg)、COMU(2.14g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.02g;化合物B76)の混合物に、DIPEA(1.70ml)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)及びDCM(25ml)に分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜85/15〜70/30〜50/50(v/v);第二のカラム:シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜70/30〜100/100〜10/90〜0/100(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H45N5O6(619.75) found:[MH+]=620.2
DCM(10ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピリジン−3−イル−L−アラニン(294mg)及びDIPEA(0.72ml)の混合物に、COMU(520mg)及び6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(465mg)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc/MeOH、99/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H47N5O6(633.78) found:[MH+]=634.2
DCM(6ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−4−{3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(0.64g;化合物B138)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6ml)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。DCMによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H39N5O4(533.66) found:[MH+]=534.3
DCM(15ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(876mg)及びDIPEA(1.53ml)の撹拌混合物に、HBTU(1.42g)及び6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(1.27g)を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C36H48N4O6(632.79) found:[MH+]=633.0;[MH+−Boc]=533.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(2.14g;化合物B140)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(12.7ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約1時間撹拌した。DCM(20ml)を添加し、該混合物を、塩酸塩の酸水溶液(2M)及び水酸化ナトリウム(15ml、1M)で順次に抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/90/0(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H40N4O4(532.67) found:[MH+]=533.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジエチル−6−オキソ−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(352g;化合物B143)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(2.1ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約1時間撹拌した。DCM(20ml)を添加し、該混合物を、塩酸塩の酸水溶液(2M)及び水酸化ナトリウム(10ml、1M)で順次に抽出した。有機相を分離し、真空下で蒸発させ、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc/MeOH、100/0/0〜0/100/0〜0/90/10(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H40N4O4(520.66) found:[MH+]=521.2
DCM(10ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(566mg)及びDIPEA(0.70ml)の撹拌混合物に、HBTU(656mg)及び6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジエチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩を添加した。その混合物を室温で1時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H48N4O6(620.78) found:[MH+]=621.0;[MH+−Boc]=521.2
DCM(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.25g;化合物B145)及びトリフルオロ酢酸の溶液を、室温で0.5時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C26H39N5O4(485.63) found:[MH+]=486.4
DCM(45ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(3.97mg;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−(ジメチルアミノ)−D−アラニン(2.26g)及びHATU(4.07g)の懸濁液に、DIPEA(4.96ml)を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。その後にDCM(150ml)を添加し、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)及び水(50ml)で順次に抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H47N5O6(585.73) found:[MH+]=586.2
MeOH(40ml)中に溶解した3−(1H−ピラゾール−1−イル)−L−アラニン(1.77g)の溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(2.98g)及びTEA(1.38g)を添加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をDCMで処理し、かつクエン酸溶液で洗浄した。水層をDCM(2×)で抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での溶媒の濾過及び蒸発後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C11H17N3O4(255.27) found:[MH+]=255.9
DCM(100ml)中の(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(4.80g;化合物B76)、N−(t−ブトキシカルボニル)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−L−アラニン(3.0g;化合物B146)及びHBTU(4.9g)の懸濁液に、DIPEA(8.2ml)を添加し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で抽出し、層を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/MeOH、100/0〜95/5(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C32H44N6O6(608.74) found:[MH+]=609.2
DCM(20ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(2.36g;化合物B147)及びトリフルオロ酢酸(15ml)の溶液を、室温で3時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H36N6O4(508.62) found:[MH+]=509.3
THF(3.9ml)中に溶解したt−ブチル(2−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル]カルバメート(434mg;化合物B150)の溶液に、塩化水素の水溶液(2M、6.25ml)を添加し、その反応混合物を50℃で1時間撹拌し、引き続き室温で12時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C24H34N4O4(442.55) found:[MH+]=443.3;[MNa+]=465.3
DCM(10ml)中に溶解した6−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(391mg)の溶液に、N−(t−ブトキシカルボニル)グリセリン(178mg)、HBTU(423mg)及びDIPEA(0.69ml)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C 29 H 42 N 4 O 6 (542.68) found:[MH + ]=543.0;[MNa + ]=565.2;[MH + −Boc]=443.3
t−ブチル[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(1.24g;化合物B152)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(9ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約1.5時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(6M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMに分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH/DCM、65/20/15(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C22H32N4O4(416.51) found:[MH+]=417.2
DCM(12ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−アラニン(445mg)及びDIPEA(1.60ml)の混合物に、COMU(2.01g)及び6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(812mg;化合物B89)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、該混合物をDCM(25ml)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜85/15〜60/40〜50/50(v/v);第二のカラム:シクロヘキサン/EtOAc/DCM/MeOH、100/0/0/0〜90/0/10/0〜60/30/10/0〜40/50/10/0(v/v/v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H40N4O6(516.63) found:[MH+]=517.1
t−ブチル[(2S)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(940mg;化合物B154)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(5.95ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で約1.5時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液(6M)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMに分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc/MeOH/DCM、65/20/15(v/v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H36N4O4(492.61) found:[MH+]=493.5
DCM(12ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニン(624mg)及びDIPEA(1.60ml)の混合物に、COMU(2.01g)及び6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(812mg;化合物B89)を添加し、その混合物を室温で45分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、該混合物をDCM(25ml)で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[第一のカラム:アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜85/15〜60/40〜50/50(v/v);第二のカラム:シクロヘキサン/EtOAc/DCM、100/0/0〜90/0/10〜60/30/10〜40/50/10(v/v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H44N4O6(592.72) found:[MH+]=593.1;[MNa+]=616.3:[MH+−Boc]=493.3
DCM(19ml)中に溶解したベンジル(4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート(1.9g;化合物B156)及びトリフルオロ酢酸(19ml)の溶液を、室温で2.5時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C33H42N4O6(590.71) found:[MH+]=591.2
DCM(30ml)中に溶解したN−t−ブトキシカルボニル−D−グルタミン酸5ベンジルエステル(1.5g)及びDIPEA(2.91ml)の混合物に、COMU(2.1g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.81mg;化合物B76)を添加し、該混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:トルエン/EtOAc、85/15(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C38H50N4O8(690.82) found:[MH+]=691.1
DCM(6.5ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−3−シクロヘキシル−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(651mg;化合物B158)及びトリフルオロ酢酸(6.5ml)を、室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をDCMで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H42N4O4(498.66) found:[MH+]=499.2
DCM(15ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−3−シクロヘキシル−L−アラニン水和物(450mg)及びDIPEA(1.02ml)の混合物に、COMU(733mg)及び6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン(537mg;化合物B89)を添加し、その混合物を室温で3時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、6/4(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C34H51 N3O6(597.78) found:[MH+]=599.1;[MNa+]=621.3:[MH+−Boc]=499.2
DCM(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]カルバメート(546mg;化合物B162)及びトリフルオロ酢酸(10ml)の溶液を、室温で0.5時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C26H39N5O4(485.63) found:[MH+]=486.3
THF(10ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−(メチルスルファニル)−2−イル]カルバメート(205mg;化合物B161)の溶液に、塩化水素の水溶液(2M、0.85ml)を添加し、その反応混合物を55〜60℃で30時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、そして残留物をDCMで処理し、かつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C26H38N4O4S(502.68) found:[MH+]=503.2
DCM(25ml)中のN−2−(t−ブトキシカルボニル)−D−メチオニンアミド(589mg)及びDIPEA(1.63ml)の混合物に、HBTU(1.0g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(979mg;化合物B76)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を添加し、該混合物をDCM(50ml)で抽出した。相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、93:7(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H46N4O6(602.80) found:[MH+]=603.0;[MNa+]=625.2:[MH+−Boc]=503.2
DCM(10ml)中に溶解したN−(t−ブトキシカルボニル)−3−(ジメチルアミノ)−L−アラニン(0.4g)の撹拌溶液に、DIPCDI(0.43ml)、HOBt・H2O(426mg)及び4−メチルモルホリン(348mg)を0℃で添加した。0℃で5分間撹拌した後に(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(718mg;化合物B76)を添加し、その反応混合物を室温で1日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:DCM/ジオキサン、5/1+NH4OHの1%溶液(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
DCM(10ml)中のN−2−(t−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−D−グルタミン(150mg)、DIPEA(0.38ml)及びHATU(249mg)の撹拌懸濁液に、6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピリダジン−3(2H)−オン塩酸塩(209mg;化合物B89の塩酸塩)を添加し、その混合物を室温で4日間撹拌した。その後に、該混合物を、塩化水素の水溶液、水及び食塩水によって順次に抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、そして有機相を減圧下で濃縮することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H47N5O7(601.75) found:[MH+]=602.1
DCM(15ml)中に溶解したt−ブチル[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)−1,5−ジオキソペンタン−2−イル]カルバメート(285mg;化合物B163)の溶液に、1,4−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液(3.0ml、4.0M)を添加し、その反応混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物を、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために使用した。
DCM(16ml)中に溶解したDIPEA(1.03ml)の撹拌溶液に、(4R)−5−(ベンジルオキシ)−4−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−オキソペンタン酸(0.5g)及びHATU(674mg)を添加した。1時間後にジメチルアミン塩酸塩(242mg)を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌した。その後に、該混合物を、塩化水素の水溶液、食塩水及び水によって順次に抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、そして有機相を減圧下で濃縮することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C19H28N2O5(364.45) found:[MH+]=364.9
MeOH(30ml)中に溶解したベンジルN−2−(t−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−D−グルタミン酸塩の溶液に、Pd/C(10%)(75mg)を添加し、その反応混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させることで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C12H22N2O5(274.32) found:[MH+]=274.9
DCM(20ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−バリン(543mg)、HBTU(1.04g)及び(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(1.02mg;化合物B76)の撹拌混合物に、DIPEA(1.29g)を添加し、その混合物を室温で20分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、該混合物をDCM(15ml)で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:EtOAc]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C31H46N4O6(570.73) found:[MH+]=571.1;[MNa+]=593.2
DCM(7ml)中のt−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート(1.2g;化合物B167)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.3ml)を0℃で添加した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得て、これを、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために使用した。
MS:calc.:C26H38N4O4(470.62) found:[MH+]=471.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート(330mg;化合物B170)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(5ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜DCM/MeOH、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C27H40N4O4(484.64) found:[MH+]=485.2
DCM(9ml)中に溶解したN−(t−ブトキシカルボニル)−3−メチル−D−バリン(301mg)、TOTU(427mg)及びHOAT(177mg)の溶液を、室温で30分間撹拌し、次いで(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−1(2H)−オン塩酸塩(530mg;化合物B76)及びDIPEA(0.45ml)を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで70℃で約2時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン/EtOAc、100/0〜70/30(v/v)]によって精製することで標題の化合物をろう状固体として得た。
MS:calc.:C32H48N4O6(584.76) found:[MH+]=585.9;[MNa+]=607.2;[MH+−Boc]=485.2;
DMF(20ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)グリセリン(386mg)及びDIPEA(1.44g)の混合物に、HBTU(0.92g)及び9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−6−オン塩酸塩(0.9g;化合物177)を添加し、その混合物を室温で2時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をDCMで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、溶出剤:石油エーテル/EtOAc、1/1(v/v)]によって2回精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C28H40N4O6(528.64) found:[MH+]=529.1;[MNa+]=551.2
DCM(10ml)中に溶解したt−ブチル(2−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)カルバメート(1.01g;化合物B171)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10ml)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。DCMによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C23H32N4O4(428.52) found:[MH+]=429.2
t−ブチル[(2R)−1−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]カルバメート(1.72g;化合物B174)を、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(10.4ml、4.0M)中に溶解し、その反応混合物を室温で45分間撹拌した。DCM(20ml)を添加し、その混合物を、塩化水素の水溶液(2M)及び水酸化ナトリウム(15ml、1M)で順次に抽出した。有機相を分離し、真空下で蒸発させ、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:シクロヘキサン〜EtOAc〜EtOAc/MeOH、9/1(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C30H38N4O4(518.65) found:[MH+]=519.2
DCM(15ml)中のN−(t−ブトキシカルボニル)−D−フェニルアラニン(1.02g)及びDIPEA(1.36g)の混合物に、HBTU(1.66g)及び9−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)−7,8−ジアザスオピロ[4.5]デカ−8−エン−6−オン塩酸塩(1.43g;化合物B115)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×5ml)で抽出し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント:EtOAc/n−ヘキサン、70/30〜100/0(v/v)]によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C35H46N4O6(618.76) found:[MH+]=619.0;[MNa+]=641.2
DCM(11ml)中に溶解したt−ブチル[(2S)−1−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]カルバメート(1.13g;化合物B117)の溶液に、トリフルオロ酢酸(11ml)を添加し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。DCMによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。アセトニトリル/水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
MS:calc.:C29H37N5O4(519.64) found:[MH+]=520.3
医療用の使用
本発明による式(1)の化合物及び式(1)の化合物の立体異性体を、以下で本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に認容性である。
急性及び慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、閉鎖性気管支梢炎(BOS)及び間質性肺疾患、例えば、肺線維症;
肺高血圧症;
アレルギー性及び/又は慢性の、上部気道(咽頭、鼻)の領域及び近接する領域(副鼻腔、目)における免疫学的な疑似反応に基づく疾患、例えば、限定されずに、アレルギー性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ;
目の炎症性疾患、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎;
特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病、例えば、限定されずに、乾癬(尋常性)、毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性皮膚炎(湿疹)、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域内のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞、及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性にきび、酒さ性ざ瘡、及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病;
TNFα及びロイコトリエンの過剰な放出が寄与し得る疾患、例えば、関節炎の類の疾患、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎の状態;
線維症疾患、例えば、限定されずに、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕又は毒性肝臓障害;
ウイルス、アルコール又は薬物によって誘導される急性、かつ劇症の肝炎、肝脂肪変性(アルコール及び非アルコール脂肪性肝炎);
免疫系の疾患、例えば、限定されずにAIDS、多発性硬化症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、さらに、同種造血幹細胞移植(HSCT)後の慢性移植片対宿主病(CGVHD);
悪液質、癌悪液質、AIDS悪液質;
ショックの類、例えば、限定されずに、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血性ショック、毒性ショック症候群及びARDS(成人性呼吸促迫症候群);
胃腸領域の疾患、例えばクローン病、及び潰瘍性大腸炎;
PDE阻害薬によって治療できる心臓疾患、例えば心不全;
(早期産を治療するための)PDE4阻害薬の組織弛緩作用、例えば腫瘍崩壊作用ゆえに治療できる疾患;
腎臓疾患、例えば腎炎、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び尿路感染症;
尿崩症、真性糖尿病(I型、及び特にII型); 癌(特にリンパ、及び骨髄性白血病); 骨粗鬆症;
脳代謝阻害と関連する状態、例えば、限定されずに、脳老衰、老人性認知症(アルツハイマー病)、パーキンソン病又は多発梗塞性認知症と関連する記憶障害;
及び、中枢神経系の疾患、例えば、限定されずに、鬱病、不安状態、脊髄損傷、統合失調症又は動脈硬化性認知症。
男性及び女性の性的機能不全、例えば、限定されずに、男性の勃起機能障害、早発射精、ペーロニー病;
急性及び慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、気管支炎、気腫、肺血管のリモデリング、間質性肺疾患、例えば特発性の肺の肺線維症(IPF)、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張、閉鎖性気管支梢炎、結合組織症、サルコイドーシス、脊柱後側弯、塵肺症、筋萎縮性側索硬化症、胸郭形成術、外因性アレルギー性肺胞炎;
肺高血圧症;
炎症性の疾患、例えば、限定されずに、脈管の炎症、急性呼吸窮迫症候群、腎炎、メサンギウム糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患、播種性血管炎症、アレルギー性血管炎、皮膚病(例えば、限定されずに、乾癬、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域内のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞及び広範の膿皮症、内因性及び外因性のにきび、酒さ性ざ瘡)、関節炎の類の疾患(例えば、限定されずに、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症)、免疫系の疾患[例えば、限定されずにAIDS(後天性免疫不全症候)、多発性硬化症]、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、ショック[例えば、限定されずに、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血性ショック、毒性ショック症候群及びARDS(成人性呼吸促迫症候群)]、胃腸部の炎症(例えば、限定されずに、クローン病、及び潰瘍性大腸炎); アレルギー性及び/又は慢性の、免疫学的な疑似反応に基づく疾患(例えば、限定されずに、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ);
痛み、例えば、限定されずに、炎症性の痛み;
右心不全、右心肥大(肺性心)、高血圧、高コレステロール血症、高グリセリド血症; 真性糖尿病(I型及びII型);
虚血性疾患、例えば、限定されずに、卒中、冠動脈疾患、アンギナ(限定されずに、血管攣縮性アンギナを含む)、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳血管障害、睡眠時無呼吸症、黄斑虚血、動脈及び静脈閉塞、うっ血性心不全;
目の炎症性疾患、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎;
糖尿病性胃不全麻痺及び胃不全麻痺の症状を有する疾患;
血小板機能を抑制することが望ましい疾患又は状態、例えば、限定されずに、ステント移植後(例えば、限定されずに冠動脈ステント)、バイパス手術後、肺高血圧症において、血栓疾患、血管形成後の狭窄、冠動脈疾患、梗塞(例えば、限定されずに、心筋梗塞)、不安定狭心症、卒中、及び動脈及び静脈閉塞疾患(例えば、限定されずに間欠跛行);
脳血管反応性及び/又は神経血管カップリングの血管又は機能不全を有する疾患又は状態、例えば、限定されずに、動脈硬化性認知症、多発梗塞性認知症、脳老衰;
ニューロンの損傷又は劣化に基づく疾患、例えば、限定されずに、卒中、脊髄損傷、脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、プリオン病及び神経障害;
末梢動脈疾患、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、老人性認知症(アルツハイマー病)、クロイツフェルト−ヤコブ病、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病関連脳症、毒性脳症、血管及び神経性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症及び子癇前症;
門脈高血圧、肝硬変、毒性肝臓障害(例えば、限定されずに、アルコール誘導肝損傷)、肝炎、門脈血栓症、バッド-キアーリ症候群、肝静脈の形成異常、肝静脈の圧迫(例えば、限定されずに、腫瘍によるもの)、動静脈瘻、脾腫と関連する疾患、住血吸虫症(住血吸虫症)、サルコイドーシス及び他の肉芽腫性疾患、原発性胆汁性肝硬変、骨髄増殖性疾患(例えば、限定されずに、慢性骨髄性白血病、骨骨髄線維症)、リンパ全身性疾患、膠原(例えば、限定されずに、全身性エリテマトーデス、強皮症)、オスラー病(とりわけ肝臓内の、先天性動静脈形成異常)、結節性再生性過形成、三尖弁閉鎖不全症、収縮性心膜炎、静脈閉塞症(VOD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);
線維症疾患、例えば、限定されずに、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕又は毒性肝臓障害;
良性前立腺肥大;
胎児の発育不全を有する妊娠における不十分な子宮胎盤血流;
不充分な脳の能力、例えば、限定されずに、言語技能、注意力、集中力、演繹的思考、中央聴覚処理、認識、学習、警戒、不安や可読性(reagibility);
過活動膀胱; LUTS=下部尿路症状; レイノー症候群/現象。
・ (例えば散発性又は家族性の)原発性肺高血圧を含む肺動脈高血圧、及び、例えば限定されずに膠原血管病、先天性の全身〜肺シャント、門脈高血圧、ヒト免疫不全ウイルス感染症、薬物又は毒物(例えば限定されずに食欲抑制因子)、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧;
・ 肺静脈高血圧、例えば、限定されずに、左側位心房又は心室の心疾患、左側位弁膜の心疾患、中心肺静脈の外因性圧迫(例えば線維性縦隔炎、腫瘍に関連するアデノパシー)、肺静脈閉塞性疾患によるもの;
・ 呼吸器系の障害又は低酸素症に関連する肺高血圧症、例えば、限定されずに、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高い高度への慢性的な曝露、新生児の肺疾患、肺胞−毛細血管異形成を含む;
・ 近位肺動脈の血栓塞栓閉塞及び遠位肺動脈の閉塞を含む慢性血栓又は血栓性疾患によって引き起こされる肺高血圧症、例えば肺塞栓症(血栓、腫瘍、卵子、寄生物、又は異物によるもの)、局所血栓、及び鎌状赤血球疾患、特に慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH);
・ 炎症性の疾患(例えば、限定されずに、住血吸虫症、サルコイドーシス)及び肺毛細血管の血管腫症を含む、肺の血管系に直接影響することによって引き起こされる肺高血圧症。
急性及び慢性の気道疾患、例えば、間質性肺疾患、例えば、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び肺高血圧症に関連するCOPD;
肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症;
皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎(湿疹);
眼病、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎;
関節リウマチ; 及び
胃腸領域の炎症、例えばクローン病、及び潰瘍性大腸炎。
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも1つを、少なくとも1つの薬学的に許容される助剤と共に含む医薬組成物に関する。
間質性肺疾患、例えば、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び肺高血圧症に関連するCOPD;
肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症;
皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎(湿疹);
眼病、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎;
関節リウマチ; 及び
胃腸領域の炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎。
吸入のための配合物は、好ましくはラクトースを含有する粉末組成物、及び、例えば、水溶液又は懸濁液として、又はエアロゾルとして配合することができる噴霧組成物(加圧されたパックから適した噴射剤、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適したガスを使用して放出される)を含む。
「外部局所的」投与とは、身体の外部への局所的な投与を意味する(即ち、例えば肺又は口を除外するが、唇又は目は含む)。外部局所的投与(例えば皮膚を通じて/経皮的に)は、例えば、皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬にかかった部位又はかかりやすい部位の皮膚のためであってよい。
非経口方式の投与、例えば静脈内、皮下、又は筋肉内投与のために、好ましくは、溶液(例えば限定されずに、滅菌溶液、等張液)を使用する。それらは好ましくは、注射又は注入法によって投与される。
一般に、本発明による医薬組成物を、本発明の化合物の用量が4型ホスホジエステラーゼ阻害薬について慣例的な範囲内であるように投与できる。
治療又は予防されるべき特定の疾患に依存して、追加的に、通常その疾患を治療又は予防するために投与される治療剤を、随意に本発明の化合物と併用投与することができる。
本発明の化合物、及びサルブタモール、
本発明の化合物、及びミルベテロール、
本発明の化合物、及びインダカテロール、
本発明の化合物、及びカルモテロール、
本発明の化合物、及びサルメテロール、
本発明の化合物、及びホルモテロール、
本発明の化合物、及びビランテロール、又は
本発明の化合物、及びオロダテロール、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びブデソニド、
本発明の化合物、及びフルチカゾン、
本発明の化合物、及びベクロメタゾン、
本発明の化合物、及びモメタゾン、
本発明の化合物、及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物、及びシクレソニド、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、及び臭化イプラトロピウム、又は
本発明の化合物、及び臭化ダロトロピウム、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びアゼラスチン、
本発明の化合物、及びオロパタジン、
本発明の化合物、及びロラタジン、
本発明の化合物、及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物、及びセチリジン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びモンテルカスト、
本発明の化合物、及びプランルカスト、又は
本発明の化合物、及びザフィルルカスト、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びジロイトン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びボセンタン、
本発明の化合物、及びアンブリセンタン、
本発明の化合物、及びアトラセンタン、
本発明の化合物、及びダルセンタン、
本発明の化合物、及びクラゾセンタン、又は
本発明の化合物、及びアボセンタン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びイロプロスト、
本発明の化合物、及びエポプロステノール、又は
本発明の化合物、及びトレプロスチニル、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びアムロジピン、
本発明の化合物、及びニフェジピン、
本発明の化合物、及びジルチアゼム、
本発明の化合物、及びベラパミル、又は
本発明の化合物、及びフェロジピン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びビソプロロール、
本発明の化合物、及びネビボロール、
本発明の化合物、及びメトプロロール、
本発明の化合物、及びカルベジロール、
本発明の化合物、及びアテノロール、又は
本発明の化合物、及びナドロール、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びロフルミラスト、
本発明の化合物、及びロフルミラストN−オキシド、
本発明の化合物、及びアプレミラスト、
本発明の化合物、及びオグレミラスト(oglemilast)、
本発明の化合物、及びレバミラスト(revamilast)、又は
本発明の化合物、及び6−({3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}スルホニル)−8−メチル−4−{[3−メチルオキシ)フェニル]アミノ}−3−キノリンカルボキサミド(GSK256066)
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びシルデナフィル、
本発明の化合物、及びバラデナフィル、
本発明の化合物、及びタダラフィル、
本発明の化合物、及びウデナフィル、又は
本発明の化合物、及びアバナフィル、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本願の主題の化合物、及びBAY63−2521(リオシグアト)、又は
本願の主題の化合物、及びアタシグアト(Ataciguat)、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及び(6R)−L−エリトロ−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、及び(6R,S)−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、及び1’,2’−ジアセチル−5,6,7,8−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、及びセピアプテリン、
本発明の化合物、及び6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリン、
本発明の化合物、及び6−ヒドロキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリン、又は
本発明の化合物、及び6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロプテリン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びロバスタチン、
本発明の化合物、及びプラバスタチン、
本発明の化合物、及びシンバスタチン、
本発明の化合物、及びアトルバスタチン、
本発明の化合物、及びフルバスタチン、
本発明の化合物、及びロスバスタチン、
本発明の化合物、及びピタバスタチン、
本発明の化合物、及びベルバスタチン、
本発明の化合物、及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物、及びグレンバスタチン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びピオグリタゾン、
本発明の化合物、及びロシグリタゾン、
本発明の化合物、及びトログリタゾン、
本発明の化合物、及びリボグリタゾン、又は
本発明の化合物、及びシグリタゾン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びカプトプリル、
本発明の化合物、及びエナラプリル、
本発明の化合物、及びホシノプリル、
本発明の化合物、及びリシノプリル、
本発明の化合物、及びモエキシプリル、
本発明の化合物、及びベナゼプリル、
本発明の化合物、及びペリンドプリル、
本発明の化合物、及びラミプリル、
本発明の化合物、及びトランドラプリル、又は
本発明の化合物、及びキナプリル、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びロサルタン、
本発明の化合物、及びアジルサルタン、
本発明の化合物、及びバルサルタン、
本発明の化合物、及びオルメサルタン、
本発明の化合物、及びテルミサルタン、又は
本発明の化合物、及びイルベサルタン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びルスプルチド、
本発明の化合物、及びポラクタントアルファ(poracant alfa)、
本発明の化合物、及びシナプルチド(sinapultide)、
本発明の化合物、及びベラクタント(beracant)、
本発明の化合物、及びボバクタント(bovacant)、
本発明の化合物、及びパルチミン酸コルホスセリル、
本発明の化合物、及び界面活性剤−TA、又は
本発明の化合物、及びカルファクタント、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びアモキシシリン、
本発明の化合物、及びアンピシリン、
本発明の化合物、及びレボフロキサシン、
本発明の化合物、及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物、及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物、及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物、及びアジスロマイシン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びクロピドグレル、
本発明の化合物、及びエノキサパリン、
本発明の化合物、及びシロスタゾール、
本発明の化合物、及びナドロパリン、
本発明の化合物、及びワルファリン、又は
本発明の化合物、及びアブシキマブ、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びフロセミド、
本発明の化合物、及びブメタニド、又は
本発明の化合物、及びトラセミド、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びピルフェニドン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びジゴキシン、又は
本発明の化合物、及びジギトキシン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、ブデソニド、及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びホルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びビランテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びオロダテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びビランテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びビランテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びビランテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン、及びビランテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びビランテロール、又は
本発明の化合物、シクレソニド、及びオロダテロール、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化イプラトロピウム、又は
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化ダロトロピウム、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化イプラトロピウム、又は
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化ダロトロピウム、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びピメクロリムス、
本発明の化合物、及びタクロリムス、
本発明の化合物、及びメトトレキサート、
本発明の化合物、及びアスコマイシン、又は
本発明の化合物、及びシクロスポリンA、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びプレドニゾロン、
本発明の化合物、及びデキサメタゾン、
本発明の化合物、及びベタメタゾン、又は
本発明の化合物、及びヒドロコルチゾン、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
本発明の化合物、及びカルシトリオール、
本発明の化合物、及びカルシポトリオール、又は
本発明の化合物、及びタカルシトール、
及び少なくとも1つの薬学的に許容される助剤。
PDE4活性の阻害の測定方法
PDE4B1 (GB no.L20966)はM.Conti教授(スタンフォード大学、米国)から提供された。それを、元のプラスミド(pCMV5)から、プライマーRb18 (5’−CAGACATCCTAAGAGGGGAT−3’)及びRb10 (5’−AGAGGGGGATTATGTATCCAC−3’)を用いたPCRを介して増幅し、かつpCR−Bacベクターへとクローニングした(Invitrogen、フローニンゲン、オランダ)。
ヒトのPDE5の原料として、血小板を使用した。このために、ヒトのドナーからの、クエン酸で血液凝固阻止された新鮮血150ml[最終濃度0.3%(w/v)]を、10分間、200gで遠心分離して、いわゆる多血小板血漿(PRP)が上清として得られた。1/10の容積のACD溶液(85mMのクエン酸Na3、111mMのD−グルコース、71mMのクエン酸、pH4.4)を、9/10の容積のPRPに添加した。遠心分離(1400g、10分)後、該細胞のペレットを、3mlの均質化バッファー(NaCl 140mM、KCl 3.8mM、EGTA(エチレングリコール三酢酸) 1mM、MgCl2 1mM、トリス−HCl 20mM、β−メルカプトエタノール1mM、pH8.2)、加えて、最終濃度0.5mMのPefablock(Roche)、10μMのロイペプチン、5μMのトリプシン阻害薬、2mMのベンズアミジン及び10μMのペプスタチンAをもたらすプロテアーゼ阻害薬混合物に再懸濁させた。懸濁液を音波処理し、その後、15分間、10000gで遠心分離した。生じる上清(血小板溶解産物)を、酵素アッセイのために使用した。
序文
エアロゾル化されたリポ多糖類(LPS)にラットを曝露すると、肺の、主に好中球性の炎症を引き起こし、それを気管支肺胞洗浄(BAL)によって評価することができる。LPS誘導肺炎モデルは強固であり、かつ直接の免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的なホスホジエステラーゼ4阻害薬を、ラットにおける鼻のみのLPS攻撃の1時間前に気管内注入によって投与する。選択的なホスホジエステラーゼ阻害薬の抗炎症活性を、LPS曝露の4時間後の気管支肺胞洗浄液中の肺の白血球と好中球との合計数に基づいて評価する。
動物
200〜300gの重さのオスのSDラットを使用した。ラットは実験の1週間前に納入され、水及び食物に自由に手に入れることができた。
化合物の作製
試験化合物を、気管内滴下のために、注射用水(Braun、メルズンゲン、ドイツ)又は0.9%のNaCl(食塩水)(Braun、メルズンゲン、ドイツ)に0.02%のTween20(Sigma−Aldrich、シュネルドルフ、ドイツ)を補充したものの中に懸濁させた。試験化合物の懸濁液を、超音波浴又はCovaris S2×高エネルギー超音波浴(KBiosciences、ホッデストンハーツ、英国)中で処理して、均質な懸濁液が得られた。目的の用量を、各々の実験における最高の用量の投与のために作製された原液の懸濁液から続けて希釈することによって作製した。
化合物の懸濁液を、MicroSprayer器具(Penn Century、EMMSによって分配、Bordon Hants,UK)を介して気管内投与した。したがって、ラットへの挿管は、該MicroSprayerを気管内に挿入することによって行った。該MicroSprayer器具の長さを、気管分岐部の破裂を回避するように調節した。挿管は目で確認して誘導し、短時間型イソフルラン麻酔下で実施した。該化合物の懸濁液を充填したシリンジを、ルアーロックアダプターを介してMicroSprayer器具に接続し、かつ該化合物の懸濁液を肺に直接的に投与した。
化合物の懸濁液を気管内投与した。挿管を目で確認して誘導し、かつ短時間型イソフルラン麻酔下で行った。化合物の懸濁液を、液体滴下によって肺に投与した。したがって、気管は、鈍端カニューレ(サイズ14G、Dispomed、ゲルンハウゼン、ドイツ)を有するカテーテルからなる器具で挿管した。カテーテルの長さを、気管分岐部の破裂を回避するように調節した。化合物の懸濁液及び空気を充填した1mlのシリンジを、ルアーロックアダプターを介して挿管器具に接続し、かつシリンジの中身の全てを肺に直接投与した。
化合物の懸濁液の投与された容積は0.5〜1ml/kgである。コントロール動物は、プラセボとしての薬剤を含まない水/Tween20又はNaCl/Tween20溶液を受けた。試験化合物及びプラセボを、LPS攻撃の1時間前に投与した。
意識があり、かつ拘束された動物を、鼻のみの曝露システム(CR equipment SA、タネー、スイス)につなぎ、LPSのエアロゾルに30分間曝露した。LPS含有エアロゾルを、圧縮空気駆動の投薬ネブライザ装置(Pari LC Sprint Starと組み合わせたPari master、Pari GmbH、シュタルンベルク、ドイツ)を使用して生成した。LPS溶液(大腸菌、血清型055B5、Art.#L2880、Lot# L048K4126又は109K4075、Sigma−Aldrich、ドイツ、1mg/ml〜3mg/ml、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で希釈)を、30分前に作製した。エアロゾルを分散させ、かつ600l/hのシース空気流によって曝露塔に輸送した。ネガティブコントロールを除く全てのラットをLPSに曝露させた。
LPS攻撃の4時間後、動物をイソフルランによって麻酔をかけ、かつ脊椎脱臼によって殺した。BALを実施した。BALのために気管を露出し、かつカニューレを挿入し、次に、5mlのPBSバッファーに0.5%のウシ血清アルブミン(Serva、ダルムシュタット、ドイツ)を補充したものを用いて、in situで穏やかに2回、肺を洗浄した。
BAL液中の白血球及び好中球の合計数の測定を、自動化血球計算器(XT−2000iV、Sysmex、ノルダーシュテット、ドイツ)を用いて実施した。
以下の式に従い、各々の試料について、基線補正を行った:
基線補正された細胞数の値=細胞数−中央値(ネガティブコントロール群)
全ての更なる計算を、基線補正された値を用いて実施した。
作用率%= (Y−K)/K×100
[式中、以下のとおり定義される:
Y=化合物で治療された群の基線補正された細胞数の値の中央値
K=プラセボで治療された群の基線補正された細胞数の値の中央値]。
化合物60及び61は、1mg/kgの投薬で、プラセボ群と比較してそれぞれ、全細胞数の28〜55%の範囲の低減、好中球の27〜49%の範囲の低減を示した。
化合物17、31及び59は、1mg/kgの投薬で、プラセボ群と比較してそれぞれ、全細胞数の36〜75%の範囲の低減、好中球の30〜67%の範囲の低減を示した。
Claims (19)
- 式(1)
R1は、式(a)又は(b)
R2は、C1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
R3は、C1-4−アルコキシ、C3-5−シクロアルコキシ、C3-5−シクロアルコキシメトキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
R4は、C1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
R5は、C1-4−アルキルであり、
R6は、水素又はC1-4−アルキルであり、
又は、R5及びR6は、一緒になって、かつ、それらが結合している2個の炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を、任意に酸素原子若しくは硫黄原子によって中断された形で形成する]のフェニル誘導体を表し、
R7は、水素であり、
R8は、C1-4−アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5−アルキレン基を形成し、
R9は、水素又はC1-4−アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を形成し、
mは、1又は2であり、
R10は、互いに無関係に、水素、C5-7−シクロアルキル、C1-6−アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11は、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12は、ヒドロキシル、C5-7−シクロアルキル、−N−(C1-2−アルキル)2、−CH2−S−(C1-2−アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13は、ハロゲン、C1-4−アルコキシ、C1-6−アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14は、ハロゲン、C1-4−アルコキシ、C1-6−アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2又は−CNであり、
又は、R12は、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12は、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15は、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
R16は、互いに無関係に、水素又はC1-4−アルキルであり、
R17は、水素又はメチルであり、
R18は、−CH2−C3-6−シクロアルキルであり、
R19は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシ又はC1-4−フルオロアルキルであり、
R20は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
又は、R19及びR20は、一緒になってC1-2−アルキレンジオキシ基を形成する]の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。 - R1が、前記式(a)又は(b)
[前記式中、
R2は、C1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
R3は、C1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
R4は、C1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2−アルコキシであり、
R5は、C1-2−アルキルであり、
R6は、水素又はC1-2−アルキルであり、
又は、R5及びR6は、一緒になって、かつ、それらが結合している2個の炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を形成する]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-4−アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5−アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-4−アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員、6員若しくは7員の炭化水素環を形成し、
R10が、互いに無関係に、水素、C5-7−シクロアルキル、C1-4−アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、C5-7−シクロアルキル、−N−(C1-2−アルキル)2、−CH2−S−(C1-2−アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、ハロゲン、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、ハロゲン、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2又は−CNであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
R16が、互いに無関係に、水素又はC1-4−アルキルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3-6−シクロアルキルであり、
R19が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシ又はC1-4−フルオロアルキルであり、
R20が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-4−アルコキシであり、
又は、R19及びR20は、一緒になってC1-2−アルキレンジオキシ基を形成する、請求項1記載の式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。 - R1が、前記式(a)又は(b)
[前記式中、
R2は、C1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R3は、C1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R4は、C1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたC1-2アルコキシであり、
R5は、C1-2−アルキルであり、
R6は、水素又はC1-2−アルキルであり、
又は、R5及びR6は、一緒になって、かつ、それらが結合している2個の炭素原子を含めて、スピロ結合した5員若しくは6員の炭化水素環を形成する]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-2−アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5−アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-2−アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員若しくは6員の炭化水素環を形成し、
mは、1又は2であり、
R10が、互いに無関係に、水素、C5-7−シクロアルキル、C1-4−アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、C 5-7 −シクロアルキル、−N−(C1-2−アルキル)2、−CH2−S−(C1-2−アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、ハロゲン、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルキル、C1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、ハロゲン、C1-4−アルコキシ又はC1-4−アルキルであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
R16が、互いに無関係に、水素又はC1-3−アルキルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3-5−シクロアルキルであり、
R19が、ハロゲン又はC1-4−アルコキシであり、
R20が、ハロゲン又はC1-4−アルコキシであり、
又は、R19及びR20は、一緒になってC1-2−アルキレンジオキシ基を形成する、請求項1記載の式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。 - R1が、前記式(a)又は(b)
[前記式中、
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素である]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-2−アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C5−アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-2−アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員の炭化水素環を形成し、
mは、1又は2であり、
R10が、互いに無関係に、水素、C5-7−シクロアルキル、C1-4−アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、C5-7−シクロアルキル、−N−(C1-2−アルキル)2、−CH2−S−(C1-2−アルキル)、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、フッ素、塩素、臭素、C1-2−アルコキシ、C1-4−アルキル、C1-2−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、フッ素、塩素、臭素又はC1-2−アルコキシであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、R16が、互いに無関係に、水素又はC1-3−アルキルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3-4−シクロアルキルであり、
R19が、C1-2−アルコキシであり、
R20が、フッ素、塩素又は臭素であり、
又は、R19及びR20は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、請求項1記載の式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。 - R1が、前記式(a)又は(b)
[前記式中、
R2は、メトキシであり、
R3は、メトキシであり、
R4は、メトキシであり、
R5は、メチルであり、
R6は、水素である]のフェニル誘導体を表し、
R7が、水素であり、
R8が、C1-2−アルキルであり、
又は、R7及びR8は、一緒になってC3〜C4−アルキレン基を形成し、
R9が、水素又はC1-2−アルキルであり、
又は、R8及びR9は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した5員の炭化水素環を形成し、
mが、1又は2であり、
R10が、互いに無関係に、水素、シクロヘキシル、C1-4−アルキル、−CH(CH3)−R11又は−CH2−R12であり、ここで、
R11が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
R12が、ヒドロキシル、シクロヘキシル、−N−(CH3)2、−CH2−S−CH3、ベンジル、非置換のフェニル、R13によって置換されたフェニル、R13及びR14によって置換されたフェニルであり、ここで、
R13が、フッ素、塩素、C1-2−アルコキシ、メチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、−C(O)NH2、−CN、2−オキソアゼチジン−1−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルであり、
R14が、フッ素、塩素又はメトキシであり、
又は、R12が、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピラゾール−1−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、1−メチル−インドール−2−イル若しくは1−メチル−インドール−3−イルから選択され、
又は、R12が、−CH2−C(O)−R15であり、ここで、
R15が、ヒドロキシル、−N(R16)2、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル又はベンジルオキシであり、ここで、R16が、互いに無関係に、水素又はイソプロピルであり、
R17が、水素又はメチルであり、
R18が、−CH2−C3−シクロアルキルであり、
R19が、メトキシであり、
R20が、フッ素であり、
又は、R19及びR20は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、請求項1記載の式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。 - 4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−カルバモイルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−エトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−エトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−エトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−カルバモイルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(ビフェニル−4−イル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(ビフェニル−4−イル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−シアノフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−シアノフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−4−フルオロ−5−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン
−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(3−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−{(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−プロパン−2−イル}−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−{(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル}ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(2−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(2−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R,3R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aS)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aR,8aS)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2R)−3−(4−t−ブチルフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−{(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−2−イル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R,3R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R,3R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルブタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベン
ゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2S)−3−(2−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,7aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−1,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]ピリダジン−2−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2S)−3−(2−クロロフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S,3R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−ヒドロキシ−1−オキソブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソブタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド又は4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S,3S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド;N−[(2S)−3−シクロヘキシル−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、N−[(1R)−1−シクロヘキシル−2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−(3−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−4−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−4−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソ−1−フェニルブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オ
キソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[2−(シクロプロピルメトキシ)−5−フルオロ−4−メトキシフェニル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(ピペリジン−1−イル)ペンタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、N−[(2S)−3−シクロヘキシル−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(ジメチルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−4−(メチルスルファニル)−1−オキソブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、N−[(2R)−3−(4−ブロモフェニル)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、ベンジル(4R)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート、(4R)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタン酸、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、(4S)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタン酸、ベンジル(4S)−4−[({4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}カルボニル)アミノ]−5−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−オキソペンタノエート、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(ピロリジン−1−イル)ペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(プロパン−2−イルアミノ)ペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1,5−ジオキソ−5−(プロパン−2−イルアミノ)ペンタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(4−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−イル]−5
H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−{[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)フェニル]プロパン−2−イル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−{[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]プロパン−2−イル}−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジエチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−(2−{4−[3−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,5−ジメチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロピリダジン−1(4H)−イル]ピペリジン−1−イル}−5−(ジメチルアミノ)−1,5−ジオキソペンタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−(2−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド、4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド及び4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2S)−1−{4−[9−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−7,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−エン−7−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミドから成る群から選択される、請求項5記載の式(1)の化合物。 - 4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−3−(3−メチルフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル]−6−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド又はその塩である、請求項1記載の式(1)の化合物。
- 4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−[(2R)−1−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド又はその塩である、請求項1記載の式(1)の化合物。
- 4−[5−(シクロプロピルメトキシ)−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル]−N−(2−{4−[(4aS,8aR)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−オキソ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロフタラジン−2(1H)−イル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルボキサミド又はその塩である、請求項1記載の式(1)の化合物。
- 疾患の治療又は予防における使用のための、請求項1から6までのいずれか1項記載の式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
- 疾患の治療又は予防における使用のための、請求項7から9までのいずれか1項記載の式(1)の化合物又は該化合物の塩。
- 請求項1から6までのいずれか1項記載の式(1)の少なくとも1種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩を、薬学的に許容される少なくとも1種の助剤と一緒に有する薬学的組成物。
- 請求項7から9までのいずれか1項記載の式(1)の化合物又は該化合物の塩を、薬学的に許容される少なくとも1種の助剤と一緒に有する薬学的組成物。
- 請求項1から9までのいずれか1項記載の式(1)の少なくとも1種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作動薬、H1受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタシクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、5型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンD類似体、HMG−CoA還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性化剤/刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリスグリコシドから成る群から選択される少なくとも1種の治療薬、
並びに薬学的に許容される少なくとも1種の助剤を有し、
式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩と治療薬とが、混合物で1つの投薬単位中に存在する組合せ物。 - 請求項1から9までのいずれか1項記載の式(1)の少なくとも1種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β 2 −アドレナリン受容体作動薬、H1受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタシクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、5型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンD類似体、HMG−CoA還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性化剤/刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリスグリコシドから成る群から選択される少なくとも1種の治療薬、並びに
薬学的に許容される少なくとも1種の助剤を有し、
式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩と治療薬とが、混合されることなく、1つの投薬単位中に存在する組合せ物。 - 請求項1から9までのいずれか1項記載の式(1)の少なくとも1種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β 2 −アドレナリン受容体作動薬、H1受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、5−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタシクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、5型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンD類似体、HMG−CoA還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性化剤/刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリスグリコシドから成る群から選択される少なくとも1種の治療薬、
並びに薬学的に許容される少なくとも1種の助剤を有し、
式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩と治療薬とが、別々の配合物として提供される組合せ物。 - 急性若しくは慢性の呼吸器疾患の治療又は予防のための薬学的組成物の製造における、請求項1から6までのいずれか1項記載の式(1)の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩の使用。
- 急性若しくは慢性の呼吸器疾患の治療又は予防のための薬学的組成物の製造における、請求項7から9までのいずれか1項記載の式(1)の化合物又は該化合物の塩の使用。
- 前記急性若しくは慢性の呼吸器疾患が、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び肺高血圧症に伴うCOPDから成る群から選択される、請求項17又は18記載の使用。
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