MX2013014888A - Novedosos derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida. - Google Patents

Novedosos derivados de ftalazinona-pirrolopirimidinacarboxamida.

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MX2013014888A
MX2013014888A MX2013014888A MX2013014888A MX2013014888A MX 2013014888 A MX2013014888 A MX 2013014888A MX 2013014888 A MX2013014888 A MX 2013014888A MX 2013014888 A MX2013014888 A MX 2013014888A MX 2013014888 A MX2013014888 A MX 2013014888A
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Rolf-Peter Hummel
Thomas Stengel
Thomas Maier
Alexander Mann
Josef Stadlwieser
Dieter Flockerzi
Andreas Pahl
Ewald Benediktus
Manuela Hessmann
Tobias Kanacher
Ragna Hussong
Christof Zitt
Hans Cristof Holst
Martin Viertelhaus
Hermann Tenor
Torsten Dunkern
Armin Hatzelmann
Christian Hesslinger
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Takeda Gmbh
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Abstract

Los compuestos de fórmula (1), en los cuales R1, R7, R8, R9, R10, R17, R18, R19, R20 y m tienen los significados que se dan en la descripción, son novedosos inhibidores efectivos de la fosfodiesterasa del tipo 4 y 5. (Ver Formula).

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE FTALAZI NONA - PIRROLOPI RI MIDI NACARBOX AMIDA Campo de la invención La invención se refiere a novedosos derivados de ftalazinona -pirrolopirimidinacarboxamida, que se utilizan en la industria farmacéutica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes de la invención En las solicitudes de patentes internacionales WO02/064584, WO02/085906, WO04/01 7974, WO04/018449, WO04/018451 , WO04/01 8457 , WO 05/075456 y WO05/075457 se descri be n derivados de ftalazinona o piridazinona con un sustituyente piperidinilo como inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4. Las solicitudes de patentes internacionales WO20091 06531 y WO201 1 023693 describen compuestos de pirrolopirimidincarboxámida que representan inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5.
Descripción de la invención Ahora se ha encontrado que los compuestos derivados de piperidinil piridazinona- pirrolopirimidincarboxámida, los cuales se describen en mayor detalle a continuación , tienen perfiles particularmente ventajosos y sorprendentes.
La invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) en donde R2 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R3 es alcoxi 1 -4C, cicloalcoxi 3-5C, cicloalcoxi metoxi 3-5C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R4 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R5 es alquilo 1-4C, R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, interrumpido en forma opcional por un átomo de oxígeno o azufre, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1-4C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1-4C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-6C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1- 4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopyrrolidin-1 -ilo, R14 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-6C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 o -CN, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-4C, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-cicloalquilo 3-6C, R19 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor o 1-4C-fluoroalkilo, R20 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
El alquilo 1-6C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son n- hexilo, 2-metilhexilo, 3-metilpentilo, 2,2 ,-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbuti!o, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El alquilo 1 -4C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El alquilo 1 -3C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos son propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El alquilo 1 -2C es un grupo alquilo de cadena recta que tiene desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Algunos ejemplos son etilo y metilo.
El alcoxi 1 -4C es un grupo que, además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Los grupos alcoxi que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono que pueden mencionarse en este contexto son, por ejemplo, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, iso-propoxi, etoxi y metoxi.
El alcoxi 1 -2C es un grupo, el cual además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena recta que tiene desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Algunos ejemplos son etoxi y metoxi.
El alquilendioxi 1 -2C representa, por ejemplo, el grupo metilendioxi [-O-C H2-O-] y etilendioxi [-0-CH2-CH2-0-].
El alcoxi 1 -4C, el cual está completamente o en forma predominante sustituido por flúor, es un grupo que, además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo están reemplazados por flúor. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a éstos, grupo trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, perfluoroetoxi, 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-fluoroeto i, 1 , 1 , 1 -trifluoroetoxi, 1 , 1 -difluoro-2,2-difluoroetoxi, 1 , 1 -difluoro-2-fluoroetoxi , 1 , 1 -difluoroetoxi, 1 -fluoro-2,2-d¡fluoroetox¡, 1 -fluoro-2-fluoroetoxi, 1 -fluoroetoxi, 2 ,2-difluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi, n-perfluoropropoxi, y n-perfluorobutox¡ , de los cuales el grupo 1 , 1 -difluoro-2,2-difuoroetoxi , 1 , 1 , 1 -trifluoroetoxi, trifluorometoxi y fluorometoxi son los preferidos. El más preferido es el g rupo d ifl uorom etoxi .
"En forma predominante" en este contexto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi 1 -4C están reemplazados por átomos de flúor.
El alcoxi 1 -2C, el cual está completamente o en forma predominante sustituido por flúor, es un grupo que, además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 2 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo están reemplazados por flúor. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a éstos, perfluoroetoxi, 1 , 1 -difluoro-2,2-difluoroetoxi, el grupo 1 ,2,2-tetrafluoro-etoxi, 1 , 1 , 1 -trifluoroetoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi, de los cuales el preferido es el grupo difluorometoxi. "En forma predominante" en este contexto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi 1-2C están reemplazados por átomos de flúor.
El fluoroalquilo 1-4C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo 1-4C están reemplazados por flúor. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a éstos, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1 ,1 , 1 -trifluoro-2-fluoroetilo, 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, 1 ,1-difluoro-2,2-difluoroetilo, 1 , 1 -difluoro-2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 1-fluoro-2,2-difluoroetilo, 1-fluoro-2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, n-perfluoropropilo y n-perfluorobutilo. Con preferencia, el fluoroalquilo 1-4C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, en donde uno hasta tres de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo 1-4C están reemplazados por flúor. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a éstos, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1 , 1 -difluoro-2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 1 -fluoro-2,2-difluoroetilo, 1 -fluoro-2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2-fluoroetilo.
El fluoroalquilo 1-2C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 2 átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo 1-2C están reemplazados por flúor. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a éstos, a trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1,1,1 -trifluoro-2-fluoroetilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroetilo, 1 , 1 -difluoro-2, 2-difluoroetilo, 1 , 1 -difluoro-2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 1 -fluoro-2 ,2-difluoroetilo, 1 -fluoro-2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2-fluoroetilo. Con preferencia, el fluoroalquilo 1 -2C es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 2 átomos de carbono, en donde uno hasta tres de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo 1 -2C están reemplazados por flúor. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a éstos, un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, perfluoroetilo, 1 .1 .1 -trifluoroetilo. 1 , 1 -difluoro-2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 1 -fluoro-2, 2-difluoroetilo, 1 -fluoro-2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2-fluoroetilo.
El cicloalcoxi 3-5C se refiere a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi o ciclopentiloxi.
El cicloalquilmetoxi 3-5C se refiere a ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi.
El cicloalquilo 5-7C es un grupo cicloalquilo que tiene 5 hasta 7 átomos de carbono y se refiere a ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, con preferencia ciclohexilo.
El cicloalquilo 3-6C es un grupo cicloalquilo que tiene 3 hasta 6 átomos de carbono y se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo ciclopentilo o ciclohexilo. el cicloalquilo 3-5C se refiere con preferencia a ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en donde el cicloalquilo 3-4C se prefiere más para referirse a ciclopropilo y ciclobutilo. El cicloalquilo más preferido es el ciclopropilo.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, con flúor, cloro o bromo como los preferidos y donde flúor y cloro son los más preferidos.
De acuerdo con la definición del grupo -(CH)m-R 1 0 es posible que este grupo derive tanto de alfa-aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina, glicina, alanina, treonina o serina o de beta-aminoácidos tales como beta-alanina o beta-fenilalanina Se debe entender que, si R1 2 representa un anillo fenilo sustituido, el sustituyente R 1 3 puede estar unido en la posición 2, posición 3 o posición 4 del anillo de fenilo. Se debe entender en forma adicional que los sustituyentes R1 3 y R14 del anillo de fenilo puede estar unido en la posición 2 y 3, en la posición 2 y 4, en la posición 2 y 5, en la posición 2 y 6, en la posición 3 y 4, en la posición 3 y 5 y en la posición 3 y 6 del an i l lo de fen i l o . Co n preferen ci a , los s u stitu ye ntes R 1 3 y R 1 4 pued e estar unido en la posición 3 y 4, posición 3 y 5 y en la posición 2 y 4 del anillo de fenilo.
Si, R1 2 representa un anillo de fenilo, que está sustituido por R 1 3 o que está sustituido por R 1 3 y 14, los anillos fenilo sustituidos ejemplificativos, que pueden mencionarse, son 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-ter-butil-fenilo, 4-bifenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 4-trifluo-rometil-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cyano-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 4-carboxamida-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3, 5-difluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo o 3,4-dimetoxi-fenilo.
Se debe entender en forma adicional que los sustituyentes R19 y R20 pueden estar unidos en la posición 4 y 5 y en la posición 5 y 6 del anillo de fenilo, con preferencia R1 9 y R20 puede estar unido en la posición 4 y 5 del anillo de fenilo. En el caso que R19 y R20 formen un grupo alquilendioxi 1-2C, este grupo puede estar unido en la posición 4, 5 o en la posición 5, 6, con preferencia en la posición 5, 6, del anillo de fenilo. Este anillo de fenilo siempre tiene un grupo -0-CH2-cicloalquilo 3-6C del cual el grupo -0-CH2-ciclopropilo es el más preferido.
Algunos anillos fenilo ejemplificativos sustituidos por R19 y R20, que pueden enumerarse son 2-(ciclopropil-metox¡)-5-fluoro-4-metoxifenilo, 2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenilo o 5-(ciclopropil-metoxi)-l ,3-benzodioxol-4-ilo].
Las sales de los compuestos de fórmula (1) y sus estereoisómeros incluyen todas las sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos y sales con bases, especialmente todas las sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sales con bases, en particular todas las sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sales con bases usadas como costumbre en la farmacia.
Algunos ejemplos de sales de adición con ácidos incluyen aunque no se limitan a éstos, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, trifluoroacetatos, citratos, gluconatos incluyendo D-gluconatos y L-gluconatos, glucuronatos incluyendo D-glucuronatos y L-glucuronatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, salicilatos, sulfosalicilatos, maleatos, lauratos, malatos incluyendo L-malatos y D-malatos, lactatos incluyendo L-lactatos y D-lactatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, tartaratos incluyendo L-tartaratos, D-tartaratos y meso-tartaratos, estearatos, bencensulfonatos (besilatos), toluenosulfonatos (tosilatos), metansulfonatos (mesilatos) , lauril sulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, lactobionatos (sales de ácido 4-0-beta-D-galactopiranosil-D-glucón¡co), galactaratos, embonatos y ascorbatos.
Algunos ejemplos de sales con bases incluyen aunque no se limitan a éstos, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina y guanidinio.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y, en particular, sales solubles en agua.
Los compuestos de fórmula ( 1 ), sus estereoisómeros, las sales de los compuestos de fórmula (1 ) o su estereoisómero, pueden contener, por ej . , cua nd o está n aisladas e n forma crista l i n a, ca ntid ades variables de solventes. Se incluyen dentro del alcance de la invención, por lo tanto, todos los solvatos de los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, las sales de los compuestos de fórmula ( 1 ) y estereoisómeros de los anteriores. Los hidratos son un ejemplo preferido de dichos.
"Estereoisómero" como parte de la frase "o un estereoisómero del compuesto" o de la frase "o un estereoisómero de una sal del compuesto" pretende significar que los compuestos de fórmula (1 ) tienen centros quirales en las posiciones 4a y 8a, en el caso que R7 y R8 formen juntos un grupo alquileno 3C-5C . En el caso que R 1 represente un derivado fenilo de fórmula (b) hay un centro quiral adicional en el anillo de tetrahidrofurano, si los sustituyentes R5 y -CH2-R6 no son idénticos. Los compuestos de fórmula (1 ) son los preferidos en los cuales los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a tienen configuración cis, se prefieren aún más los compuestos de fórmula (1 ) en los cuales la configuración absoluta es S en la posición 4a y R en la posición 8a (de acuerdo con las reglas de Cahn, I ngold y Prelog) .
La numeración del sistema anular, si R7 y R8 forman juntos un grupo alquileno 3C-5C se muestra en la fórmula que sigue (1 *). El anillo punteado muestra el posible cierre del anillo de R7 y R8.
Sin embargo, esos compuestos son los preferidos, en los cuales los sustituyentes R5 y -CH2-R6 son idénticos o juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo de hidrocarburo conectado por espiro de 5, 6 o 7 miembros.
En forma adicional, los compuestos de fórmula ( 1 *) tienen un centro quiral adicional en la posición 2 y si, R1 0 representa un grupo -CH(CH3)-R1 1 , un centro quiral adicional se encuentra presente.
Todos los posibles estereoisómeros, es decir, diasterómeros puros y enantiómeros puros, así como también todas sus mezclas, en forma independiente de la proporción , incluyendo los racematos, ' se encuentran dentro del alcance de la invención (respectivamente dentro del alcance de la reivindicación particular).
En una modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) , en donde R1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o com pletamente por flúor, R3 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R4 es a lcoxi 1 -2C o a lcoxi 1 -2C sustitu ido en form a predominante o completamente por flúor, R5 es alquilo 1 -2C, R6 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1 -4C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1 -4C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1 -No, R14 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 o -CN, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, t¡azol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-4C, R17 es hidrógeno o metilo, R 18 es -CH2-cicloalquilo 3-6C, R 19 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1 -4C, alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor o fluoroalquilo 1 -4C, R20 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, o R 19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1 -2C o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ), en donde R 1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es alcoxi 1 -2C o alcoxi 1 -2C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R3 es alcoxi 1 -2C o alcoxi 1 -2C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R4 es alcoxi 1 -2C o alcoxi 1 -2C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R5 es alquilo 1 -2C, R6 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1 -2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1-2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alqu¡lo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo, R14 es halógeno o alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, p¡rrol¡d¡n-1 -ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-3C, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-el cicloalquilo 3-5C, R19 es halógeno o alcoxi 1-4C, R20 es halógeno o alcoxi 1-4C, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
Incluso en otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1), en donde R1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1-2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1-2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es flúor, cloro, bromo, 1-2C alcoxi, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-2C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R14 es flúor, cloro, bromo o 1-2C alcoxi, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1 -3C, R17 es hidrógeno o metilo, R 18 es -CH2-el cicloalquilo 3-4C, R19 es alcoxi 1 -2C, R20 es flúor, cíoro o bromo, o R1 9 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
Incluso en otra modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ), en donde R1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en don de R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1 -2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C o 4C, R9 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, ciclohexilo, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, ciclohexilo, -N-(CH3)2, -CH2-S-CH3, bencilo, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es flúor, cloro, alcoxi 1-2C, metilo, ter-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R14 es flúor, cloro o metoxi, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o isopropilo, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-cicloalquilo 3C, R 19 es metoxi, R20 es flúor, o R1 9 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno y R 1 , R 10, R1 7, R1 8, R 1 9 y R20 son como se los definió con anteriori d ad .
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es alcoxi 1 -4C y R3 es alcoxi 1 -4C, y R 10, R1 7, R 1 8, R 1 9 y R20 son como se los definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional , la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno, y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es alcoxi 1 -4C y R3 es alcoxi 1 -4C, R 18 es -CH2-ciclopropilo, R 19 es alcoxi 1 -4C o halógeno, R20 es alcoxi 1 -4C o halógeno o R1 9 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1 -2C y R 10 y R 1 7 son como se los definió con anterioridad. Con preferencia, R2 representa alcoxi 1 -2C, more con preferencia metoxi, R2 representa alcoxi 1 -2C, con mayor preferencia metoxi, R16 representa -CH2-ciclopropilo, R19 representa alcoxi 1 -2C, con preferencia metoxi, o halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia flúor, R20 representa alcoxi 1 -2C, con preferencia metoxi, o halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia flúor, o R 1 9 y R20 con preferencia juntos forman un grupo metilendioxi y R10 y R17 son como se los definió con anterioridad .
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno, y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 y R3 son metoxi , R 18 es -CH2-ciclopropilo, R 19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo, R1 0 representa hidrógeno, alquilo 1 -6C, cicloalquilo 5-7C o -CH(CH3)-R1 1 , R 1 1 es fenilo no sustituido o hidroxi y R17 es como se definió con anterioridad. Si , R 10 es alquilo 1 -6C, es con preferencia metilo, etilo, iso-propilo iso-butilo, sec-butilo o ter-butilo y si, R1 0 representa cicloalquilo 5-7C con preferencia es ciclohexilo.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C , R9 es hidrógeno, y R 1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R1 8 es -CH2-ciclopropilo, R 19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo, R10 es -CH2-R12, en donde R 12 representa hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, con preferencia ciclohexilo, -N-(alquilo 1 -2C)2, con preferencia -N ( C H 3)2 o -C H2-S-(a lq u i lo 1 -2C), co n preferenci a -C H2-S-CH3 o bencilo y R 1 7 es como se definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno, y R 1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo, R 10 es -CH2-R1 2, en donde R12 es un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros seleccionados de im idazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol- 3-¡lo, 1 -metil-indol-2-ilo o 1 -metil-indol-3-ilo, o R1 2 es -CH2-C(0)-R1 5, en donde R 15 es hidroxilo, -N(R16)2 , piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1 -4C, con preferencia alquilo 1 -3C, con mayor preferencia isopropilo y R1 7 es como se definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 . R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno, y R 1 representa un derivado fenilo de fórmula (a) , en donde R2 es metoxi y R3 es metoxi , R1 8 es — C H2-cicloprop i lo , R 1 9 metoxi o flúor, con preferencia flúor, R20 representa metoxi o flúor, con preferencia metoxi, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo, R1 0 es -CH2-R 12, en donde R12 representa fenilo no sustituido y R 1 7 es como se definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno, y R 1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 y R3 son metoxi, R 1 8 es -CH2-ciclopropilo, R19 representa metoxi o flúor, con preferencia flúor, R20 representa metoxi o flúor, con preferencia metoxi, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo ya sea sustituido por R13 o sustituido por R13 y R14, en donde R13 y R14 así como también R17 son como se los definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1, R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno, y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es metoxi y R3 es metoxi, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 representa metoxi o flúor, con preferencia flúor, R20 representa metoxi o flúor, con preferencia metoxi, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo ya sea sustituido por R13 o sustituido por R13 y R14, y R17 es como se definió con anterioridad. Si, R12 representa fenilo sustituido por R13, R13 representa alcoxi 1-2C, alquilo 1-4C, el fluoroalquilo 1-2C, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 o -CN, con preferencia R13 representa alcoxi 1-2C, metilo, ter-butilo, trifluorometilo, flúor, cloro, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2, -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidinilo. Si, R12 representa fenilo sustituido por R13 y R14, R13 y R14 independientemente de cada uno representan alcoxi 1-2C, flúor, cloro o bromo, con preferencia metoxi, flúor o cloro, con mayor preferencia R13 y R14 son ambos metoxi, flúor o cloro.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 , R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C-4C, con preferencia un grupo alquileno 4C, R9 es hidrógeno y R 1 representa un derivado fenilo de fórmula (b), en donde R4 es alcoxi 1 -4C, con preferencia alcoxi 1 -2C, more con preferencia, metoxi, R5 es alquilo 1 -4C, con preferencia alquilo 1 -2C, con mayor preferencia metilo, R6 es hidrógeno o R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo hidrocarburo de 5 o 6 m iembros ligado por espiro, con preferencia un anillo hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, y R1 0, R17, R1 8, R1 9 y R20 son com o se los defi n ió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 es hidrógeno, R8 y R9 are alquilo 1 -2C, R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es alcoxi 1 -4C y R3 es alcoxi 1 -4C, y R10, R1 7, R 1 8, R 1 9 y R20 son como se los definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1 , R7 es hidrógeno, R8 y R9 are alquilo 1 -2C, con preferencia metilo, R 1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es alcoxi 1-2C, con preferencia metoxi, y R3 es alcoxi 1-2C, con preferencia metoxi, R10 es -CH2-R12, en donde R12 o bien representa fenilo no sustituido o fenilo sustituido por R13, en donde R13 es halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia flúor, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 representa alcoxi 1-2C, con preferencia metoxi, o halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia flúor, R20 representa alcoxi 1-2C, con preferencia metoxi, o halógeno, con preferencia flúor, cloro o bromo, con mayor preferencia flúor, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, que está con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo y R17 es como se definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1, R7 es hidrógeno, R8 y R9 are alquilo 1-2C, con preferencia metilo, R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es alcoxi 1-2C, con preferencia metoxi, y R3 es alcoxi 1-2C, con preferencia metoxi, R10 es -CH2-R12, en donde R12 representa cicloalquilo 5-7C, con preferencia ciclohexilo, alquilo 1-4C, con preferencia metilo o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es -N(R16)2 donde R16 es en forma independiente de los otros hidrógeno o alquilo 1-4C, con preferencia hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, que está con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo y R17 es como se definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1-2C, con preferencia metilo, R9 es alquilo 1-2C, con preferencia metilo y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (b), en donde R4 es alcoxi 1-4C, con preferencia alcoxi 1-2C, con mayor preferencia metoxi, R5 es alquilo 1-4C, con preferencia alquilo 1-2C, con mayor preferencia metilo, R6 es hidrógeno o R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, con preferencia un anillo hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, y R10, R17, R18, R19 y R20 son como se los definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1-2C, con preferencia metilo, R9 es alquilo 1-2C, con preferencia metilo y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (b), en donde R4 es alcoxi 1-4C, con preferencia alcoxi 1-2C, con mayor preferencia metoxi, R5 es alquilo 1-4C, con preferencia alquilo 1-2C, con mayor preferencia metilo, R6 es hidrógeno y R10 representa hidrógeno, alquilo 1-4C, con preferencia hidrógeno o alquilo 1-2C, con mayor preferencia hidrógeno, o R10 es -CH2-R12, en donde R12 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o p¡ridin4-ilo, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, que está con preferencia unido en la posición 5-, 6- del anillo de fenilo y R17 es como se definió con anterioridad.
En otra modalidad preferida adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto, en donde m es 1 o 2, con preferencia m es 1, R7 es hidrógeno, R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, con preferencia un anillo de hidrocarburo de 5 miembros ligado por espiro, y R1 representa un derivado fenilo de fórmula (a), en donde R2 es alcoxi 1-4C y R3 es alcoxi 1-4C, R18 es -CH2-ciclopropilo, R19 es alcoxi 1-4C o halógeno, R20 es alcoxi 1-4C o halógeno o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C y R10 y R17 son como se los definió con anterioridad. Con preferencia, R2 representa alcoxi 1-2C, con mayor preferencia metoxi, R2 representa alcoxi 1-2C, con mayor preferencia metoxi, R18 representa -CH2-ciclopropilo, R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi, R10 es hidrógeno o -CH2-R12, en donde R12 representa fenilo no sustituido, piridine-2-ilo, piridin-3-ilo o piridine-4-ilo, con preferencia fenilo no sustituido o piridine-3-ilo, y R17 es como se definió con anterioridad.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción 1 a 3.
Como se muestra en el Esquema de Reacción 1 los compuestos de fórmula 1, en donde R1, R7, R8, R9, R10, R17, R18, R19 y R20 tienen los significados que se les asignó con anterioridad y pueden prepararse por acoplamiento de un compuesto ácido carboxílico de fórmula (3) con un compuesto amina primaria de fórmula (2) usando cualquier método de acoplamiento de unión de amida estándar, tales como por ejemplo el uso de agentes de acoplamiento tales como HBTU, HATU , TOTU , COMU, T3P® o el uso de compuestos ácido activados tales como imidazolidas. Una revisión de los métodos apropiados de acoplamiento de la unión de amida pueden encontrarse, por ejemplo, en C. A. G . N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-1 0852 y en A. El-Faham, R. S. Funosas, R. Prohens, F. Albericio, Chemistry - A European Journal, 15 (2009), 9404-941 6 y en J. Glauder, Speciality Chemicals Magazine, 24( 2004), 30-31 .
Esquema de Reacción 1 : Los compuestos de la fórmula (1 b), ( 1 c) y ( 1 e) también sirven como materiales de partida para reacciones adicionales. El éster de bencilo de los compuestos ( 1 b) puede descomponerse por hidrogenólisis que puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos estándar conocidos para la persona con experiencia en el arte, con preferencia con el uso de H2 / Pd-C en un alcohol, tales como metanol o etanol como solvente a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno atmosférico para dar los correspondientes derivados de ácido carboxilico de fórmula (1 c). Los compuestos de la fórmula ( 1 d) pueden prepararse por medio del acoplamiento de un compuesto ácido carboxilico de fórmula (1 c) con un compuesto am ina primaria o secundaria de fórmula (7) con el uso de cualquier método de acoplamiento con unión de amida estándar, tales como por ejemplo el uso de agentes de acoplamiento tales como H BTU, HATU , TOTU o COMU . Una vía de síntesis alternativa para los compuestos de la fórmula (1 d) se describe en el esquema2 y comprende la introducción de sustituyentes R22 y R23 en el intermediario (2) que puede hacerse reaccionar con (3) para obtener los compuestos finales de fórmula ( 1 d) de acuerdo con el esquema 1 .
Los compuestos de la fórmula ( 1 f) pueden prepararse a través de acoplamiento catalizado con Paladio de los compuestos (1 e) y amidas compuestos de la fórmula (8) con el uso de Pd(dba)2 como fuente de paladio, Xantphos como ligando, Cs2C03 como la base y 1 ,4-dioxano como el solvente a temperaturas elevadas (con preferencia a alrededor de 140 °C) y en forma adicional, bajo radiación de microondas.
La pre paración de los compuestos con estructu ra de ácido carboxílico compuestos de la fórmula (3) se describe en WO201 1 /023693 y WO2009/106531 o puede prepararse en forma análoga con los métodos que se describen aquí. En el caso que Q represente un imidazolilo la preparación de estos compuestos resulta conocida para una persona con experiencia en el arte.
El Esquema de Reacción 2 ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula (2). En una primera etapa los compuestos de la fórmula (4) se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (5) con el uso de cualquier método de acoplamiento con unión de amida estándar, tales como por ejemplo el uso de agentes de acoplamiento tales como H BTU, HATU, TOTU , COMU , T3P® ° el uso de compuestos ácido activados tales como imidazolidas. Una revisión de los métodos apropiados de acoplamiento de la unión de amida pueden encontrarse, por ejemplo, en C. A. G. N . Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 1 0827-1 0852 y en A. El-Faham , R. S. Funosas, R. Prohens, F. Albericio, Chemistry - A European Journal , 1 5 (2009), 9404-9416 y en J . Glauder, Speciality Chemicals Magazine, 24( 2004) , 30-31 . La amina primaria de fórmula (2) puede prepararse a partir de los correspondientes compuestos N-ter-butiloxicarbonilo protegidos de fórmula (6) por medio del uso de condiciones estándar para la eliminación del grupo ter-butiloxicarbonilo, tales como por ejemplo cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en un solvente apropiado, tales como dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano.
Los compuestos de la fórmula (5) se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepa ra rse comenza ndo co n precu rsores dispon i bles en el mercado de acuerdo con métodos estándar conocidos para la persona con experiencia en el arte. Los aminoácidos protegidos con N-Boc de fórmula (5c) pueden sintetizarse en una secuencia de dos etapas comenzando con una reacción de formación de uniones amida de (5a) con una amina primaria ( 14) con el uso de cualquier método de acoplamiento con unión de amida estándar, tales como por ejemplo el uso de agentes de acoplamiento tales como HBTU , HATU , TOTU o COMU seguido de la descomposición del éster de bencilo por hidrogenólisis que puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos estándar conocidos para la persona con experiencia en el arte, con preferencia con el uso de H2 / Pd-C en un alcohol , tales como metanol o etanol como solvente a temperatura ambiente bajo presión de hidrógeno atmosférico.
Esquema de Reacción 2: La síntesis del intermediario (9) se muestra en el esquema 3. La reacción de Friedels-Crafts del 1 ,2-dimetoxi benceno (1 0) con el compuesto ( 1 1 ) en presencia de cloruro de aluminio produce a-ceto ácido (1 2) que puede hacerse reaccionar con 4-hidrazinilpiperidina (1 3) para dar el compuesto (9).
La preparación de los compuestos de la fórmula (4) se describe en WO2005075457 y WO2005075456 o estos compuestos puede prepararse en forma análoga con los métodos que se describen aqu í.
Las reacciones de acoplamiento con amida para los compuestos de la fórmula (6) y compuestos de la fórmula ( 1 ) pueden conducir a mezclas de diasterómeros o enantiómeros en las condiciones de reacción usadas debido a la epimerización en el centro estereogénico C-R 1 0.
Esquema de Reacción 3: De acuerdo con la definición de n y R1 0 es posible que R 10 o bien derive de alfa-aminoácidos tales como fenilalanina, tirosina, glicina, serina, alanina y treonina o de beta-aminoácidos tales como beta-alanina o beta-fenilalanina.
Los materiales de partida apropiados de partida para la síntesis de R1 0 son N-(ter-butoxicarbonil)-3, 5-difluoro-D-fenilalanina , N-(ter-butoxicarbonil)-3-metil-L-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-ter-butil-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-carbamoil-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-carbamoil-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-0-etil- D-tirosina, ácido (2R)-3-(bifenilo-4-il)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]propanoico, N-(ter-butoxicarbonil)-4-ciano-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-metil-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-3-metil-D-fenilalanina, N-(ter-butoxi carbón i l)-3,4-difluoro-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-3-metoxi-0-metil-L-tirosina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-cloro-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-fluoro-D-fenilalanina , N-(ter-butoxicarbonil)-0-metil-D-tirosina, N-(ter-butoxicarbonil)-3-cloro-D-fenilalanina, N-(ter-butox ¡carbón i l)-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-2-(trifluorometil)-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-2-cloro-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanina, (betaR)-N-(ter-butoxicarbonil)-beta-metil-D-fenilalanina, N-(ter-butoxica rbon i l )-3-pi rid i n-2-i l-L-a la n i na , N-(ter-butoxica rbon i l)-3-piridin-4-il-L-alanina, N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-fluoro-L-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-2,4-dicloro-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)-D-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-D-tirosina, N-(ter-butox¡ carbón i l)-L-tirosina, N-(ter-butoxicarbonil)-2-cloro-L-fenilalanina, N-(ter-butoxicarbonil)-0-metil-D-tirosina, N-(ter-butoxicarbonil)glicina, N-(ter-butoxicarbonil)-L-serina, N-(ter-butoxicarbonil)-L-alanina, N-(ter-butoxicarbonil)-D-alanina, N-(ter-butoxicarbonil)-D-treonina , ácido (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]butanoico y ácido (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-4-fenilobutanoico.
Resulta conocido para la persona con experiencia en el arte que, si hay una cantidad de centros reactivos sobre un compuesto inicial o intermediario, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos en forma temporaria por grupos protectores con el fin de permitir que una reacción proceda en forma específica en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de una cantidad grande de grupos protectores demostrados se encuentra, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed. , o in P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Los compuestos de acuerdo con la invención se aislan y se purifican de un modo conocido en si mismo, por ej . , eliminando por destilación el solvente al vacío y recristalizando el residuo obtenido de un solvente apropiado o sometiéndolo a los métodos de purificación usu a les , tal es com o cromatog rafía e n co lu m na en u n m ateria l de soporte apropiado.
Tal como lo apreciarán las personas con experiencia en el arte, la invención no se limita a las modalidades particulares que se describen aquí, pero cubre todas las modificaciones que están dentro del espíritu y el alcance de la invención como lo definen las reivindicaciones anexas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en gran detalle, sin restringirla. Los compuestos adicionales de acuerdo con la invención, cuya preparación no se describe en forma expl ícita, pueden prepararse de un modo análogo.
Los compuestos, que se mencionan en los ejemplos, representan modalidades preferidas de la invención.
Ejemplos Se usan las siguientes abreviaturas: CDI: 1,1'-Carbonilbis-1H-imidazol ; TOTU: tetrafluoroborato de O- [(Etoxicarbonil)cianometilenamino]-A,A/,/\/',/\/'-tetrametiluronio; COMU: hexafluorofosfato de (1 -Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolino-carbenio; HBTU: hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-Ay,/N/,/N/',/N/'-tetrametiluronio¡ HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-/\/,A/,Ay',/V'-tetrametil-uronio; TBTU: tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; Boc: t-butoxicarbonilo; HOBt: N-Hidroxibenzo-trizol; DIPEA: diisopropiletilamina; DC : diclorometano; EtOAc: acetato de etilo; MeOH: metanol; THF: tetrahidrofurano; DMF: /V,/V-dimetilformamida; DIPCDI: ?,?'-Diisopropilcarbodiimida; TEA: trietilamina; XANTPHOS: (9,9-Dimetil-9H-xantan-4,5-diil)bis(difenilofosfina); Pd(dba)2 : Bis(dibenciloidenaceton)paladio(0); Temp. Amb.: temperatura ambiente; h: hora(s); min: minuto(s); d: día(s); cale: calculado; (v/v): (volumen/volumen); (v/v/v): (volumen/volumen/volumen); (v/v/v/v): (volumen/volumen/ volumen /volumen); ESI: ionización por electro aspersión; MS: espectrometría de masa; HRMS: espectrometría de masa de alta resolución; TLC: cromatografía de fase delgada; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución.
Salvo que se indique de otro modo la purificación de los compuestos se logra por flash cromatografía en columna, TLC preparativa y HPLC preparativa. Las purificaciones por HPLC se llevan a cabo con el uso de a Phenomenex Gemini 5 pm C18 (75 x 30 mm) o una columna Phenomenex Gemini 5 Mm C6-Fenilo (75 x 30 mm) o una columna Phenomenex Gemini 5 µ?? C18 Axia (75 x 30 mm), un gradiente binario (solvente A: agua, solvente B: acetonitrilo), un caudal de flujo de 40 ml/min, ácido fórmico como amortiguador o un sistema amortiguador que consiste en ácido fórmico y formiato de amonio y detección UV a 240 nm.
Como se usa aquí el término "e.e." o "exceso enantiomérico" se refiere al porcentaje por el cual un enantiómero, E1 está en exceso en una mezcla de ambos enantiómeros (E1+E2), como se calcula por medio de la ecuación, [(E1-E2)/(E1+E2)] x100% = e.e.
El exceso enantiomérico (e.e.) se determinó por HPLC con el uso de una columna Chiralcel OD-RH (150 x 4,6 mm) [fase móvil: 100mM KPF6 pH=2 / acetonitrilo (70/30)], un caudal de flujo de 0,6 mi / min y detección UV a 220 & 316 nm.
Todos los espectros de masa se obtienen con el uso de una técnica de ESI. Los datos de HRMS de los ejemplos 1 a 125 se informan como MH*.
Productos finales Los nombres químicos se han generado con el uso del software ACD/NAME Library DLL: NAMIPLIB.dll; Versión: 11,1,0,22379. 1. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,5-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (110 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,20 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(3,5-difluorofenilo)propano¡l]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (172 mg; compuesto B14) y COMU (146 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofi lización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H49 708F2]: cale: 890,3683 experimental: 890,3681 2. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4- metoxifenilo]-6-rnetil-5H-pirrolo[3,2-d]pirirnidina-7-carboxilico (1 39 mg; compuesto B 12)) y DI PEA (0,25 mi) en DCM (2 mi) se agregó (4aS,8aR)- 2- {1 -[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-4a,5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin- 1 (2H)-ona (200 mg; compuesto B1 3) y COMU ( 1 77 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la m itad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoH se N/O/ F] : cale : 886,4298 experimental: 886,4297 3. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)- , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (71 mg ; compuesto B71 ) y DI PEA (0, 1 3 mi) en DCM (2 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino- 3- (3-metilfenilo)propanoil]piperid¡n-4-il}-4-(3,4-d¡metoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona ( 1 06 mg ; compuesto B 1 3) y COMU (94 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por H PLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C49H 53 N7O8] : cale : 868,4028 experimental: 868,4025 4. 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d] pi ri m idi na-7-ca rboxam ida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 138 mg; compuesto B72) y DI PEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (200 mg ; compuesto B 1 3) y COMU (1 77 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoHssN/Oe]: cale : 882,41 85 experimental: 882,41 76 5. N-[(2R)-3-(4-ter-butilfen¡lo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin- 1 - il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 142 mg; compuesto B 1 2) y DI PEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)- 2- {1 -[(2R)-2-amino-3-(4-ter-butilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (224 mg; com puesto B1 1 ) y COMU ( 1 80 mg ) y la m ezcla d e reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C53H62N707F]: cale : 928,4768 experimental: 928,4763 6. N-[(2R)-3-(4-ter-butilfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxam ida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (71 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,13 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-ter-butilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (115 mg; compuesto B 11 ) y COMU (95 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C52H59N708]: cale: 910,4498 experimental: 910,4492 7. N-[(2R)-3-(4-carbamoylfenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxilico (138 mg; compuesto B71)and DIPEA (0,26 mi) en DCM (3 mi) se agregó 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-oxopropil]benzamida (220 mg; compuesto B9) y COMU (184 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp.
Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por H PLC preparativa y a continuación por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH , 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49 H 52 N809]: cale : 897,3930 experimental: 897,3924 8. 4-[2-(cicl opropi l metoxi )-5-fl uoro-4-m etoxifen il o]-N -[(2 R)- 1 -{4-[(4aS,8a R)-4-(3,4-dimetoxífenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7, 8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-etoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (144 mg; compuesto B1 2) y DI PEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (21 9 mg; compuesto B1 0) y COMU ( 1 83 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C51 H58N708F]: cale : 91 6,4404 experimental: 916,4396 9. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)- 1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-etoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (71 mg ; compuesto B71 ) y DI PEA (0, 1 3 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (1 1 3 mg; compuesto B 10) y COMU (95 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C5oH55 709]: cale : 898,41 34 experimental: 898,41 23 10. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4- [(4aS,8aR)-4-(3, -dimetoxifenilo)-1-oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-etoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)- ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxílico (143 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenilo)propanoil]piperidin-4-¡l}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona (219 mg; compuesto B10) y COMU (183 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C5iH57 7Og]: cale: 912,4291 experimental: 912,4283 11. N-[(2R)-3-(4-carbamoylfenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (144 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,26 mi) en DCM (3 mi) se agregó 4-[(2R)-2-amino-3-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piper¡din-1 -il}-3-oxopropil]benzamida (220 mg ; compuesto B9) y COMU (1 84 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a Temp. Amb. COMU adicional (40 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 2 h con el fin de completar la reacción. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C50H54 N8O9]: cale : 91 1 ,4087 experimental: 91 1 ,4082 12. N-[(2R)-3-(bifenilo-4-il)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- 1 - il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 140 mg; compuesto B72) y DI PEA (0, 25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)- 2- amino-3-(bifenilo-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (200 mg ; compuesto B8) y COMU (1 79 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C 55 H 57 N 7O8] : cale : 944,4341 experimental: 944,4368 13. N-[(2R)-3-(bifenilo-4-il)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1— i I > - 1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A u na mezcla de á cido 4-[5-(cicl opro pi l m etoxi )- 1 , 3-be nzod ioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1 34 mg ; compuesto B71 ) y DI PEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(bifenilo-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)- 4a,5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (226 mg ; compuesto B8) y HBTU ( 1 58 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/ MeOH, 98/2 (v/v)] y dos veces por cromatografía flash en columna con el uso de gel de sílice [gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C54H55N7O8]: cale: 930,4185 experimental: 930,4171 14. N-[(2R)-3-(4-cianofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)- ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (135 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,24 mi) en DCM (3 mi) se agregó 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-oxopropil]benzonitril (200 mg; compuesto B3) y COMU (173 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoHszNeOe]: cale: 893,3981 experimental: 893,3963 15. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenMo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡l]piperidin-1 -il}-3-(4-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rimid¡na-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxíl¡co (129 mg; compuesto B72) y DI PEA (0,23 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{ 1 -[(2R)-2-amino-3-(4-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (200 mg; compuesto B5) y COMU (166 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. COMU adicional (80 mg) se agregó con el fin de completar la reacción. A continuación se agregó una solución saturada a la m itad de bi ca rbo nato de sod i o acu oso y la mezcl a se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C5oH55N708]: cale : 882,41 85 experimental: 882,41 75 1 6. N-[(2R)-3-(4-cianofenilo)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo ro an-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 130 mg; compuesto B71 ) y DIPEA (0,24 mi) en DCM (3 mi) se agregó 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-¡l]p¡peridin-1-il}-3-oxoprop¡l]benzonitr¡l (200 mg; compuesto B3) y COMU (173 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H50N8O8]: cale: 879,3824 experimental: 879,3811 17. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (129 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,23 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (200 mg; compuesto B4) y COMU (166 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoHss yOfj]: cale: 882,4185 experimental: 882,4176 18. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (124 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,22 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (200 mg; compuesto B7) y COMU (159 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C49H51N708F2]: cale: 904,3840 experimental: 904,3819 19. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (119 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,22 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(3,4-difluorofenilo)propano¡l]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (200 mg; compuesto B7) y COMU (159 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H49N708F2]: cale: 890,3683 experimental: 890,3680 20. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- 2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (124 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,23 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (200 mg; compuesto B4) y COMU (166 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 ( v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilizacion a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H53N708]: cale: 868,4028 experimental: 868,4014 21. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4- ¡l]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxílico (124 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,23 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (200 mg; compuesto B5) y COMU (166 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilizacion a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H53 7O8]: cale: 868,4028 experimental: 868,4021 22. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (556 mg; compuesto B59), ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H- pirrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxílico (371 mg; compuesto B12) y HATU (434 mg) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (0,49 mi) y la mezcla se agitó durante 75 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (15 mi) se agregaron, se separan las fases con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C49H5SFN7O7]: cale: 872,4142 experimental: 872,4147 23. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (390 mg; compuesto B59), ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (250 mg; compuesto B17) y HATU (319 mg) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (0,36 mi) y la mezcla se agitó durante 75 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (15 mi) se agregaron, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/CicIohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 1/1 a 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H53FN7O7]: cale: 858,3985 experimental: 858,3996 24. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (278 mg; compuesto B59), ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenilo]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (179 mg; compuesto B18) y HATU (228 mg) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (0,31 mi) y la mezcla se agitó durante 75 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (15 mi) se agregaron, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/CicIohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 1/1 hasta 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H53FN707]: cale: 858,3985 experimental: 858,3979 25. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-3-(3,4- dimetoxifenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-?]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (246 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,46 mi) en DCM (5 mi) se agregó HBTU (291 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb., y a continuación (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (403 mg; compuesto B6) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, gradiente para elución: DCM/MeOH, 98/2 hasta 95/5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C50H56N7O10]: cale: 914,4083 experimental: 914,4095 26. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- 2(1 H)-il]piperidin-1-M}-1-oxo-3-fenilopropan-2-M]-6-metM-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (519 mg; compuesto B52), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (368 mg; compuesto B72) y COMU (493 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (162 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. Se agregó COMU adicional (214 mg) y después de agitar durante 1,5 h otro lote de COMU (428 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante 12 h a Temp. Amb., con el fin de completar la reacción. La mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x5 mi) y se filtró con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/94/6 (v/v/v)]. Después de la liof ilización a partir de acetonitrilo / agua (4/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [Cí.HssNyOs]: cale: 868,4028 experimental: 868,4017 27. N-[(2R)-3-(4-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4- clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a , 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (1 , 51 g ; compuesto B20) , ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxilico (967 mg; compuesto B71 ) y COMU (1 ,29 g) en DCM (25 ml) se agregó DI PEA (1 , 86 ml) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa saturada a la mitad de bicarbonato de sodio (100 ml) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó primero por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9 /1 (v/v)] segundo por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución : DCM / MeOH, 1 / 0 hasta 9 /1 (v/v)] tercero por TLC preparativa [placas de TLC de 20x20cm con 2 mm de espesor, eluyente: DCM/MeOH/N Et3, 87/1 0/3 (v/v/v) y a continuación con eluyente: DCM/EtOAc/MeOH, 80/12/8 (v/v/v) ] y finalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C 8H5i CIN708]: cale : 888,3482 experimental: 888, 3494 28. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-fluorofenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4- ¡l]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midina-7-carboxílico (1 ,05 g; compuesto B71 ) y DIPEA (1 ,94 g) en DCM (40 mi) se agregó COMU (1 ,39 g) después de agitar durante 5 minutos (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- (2H)-ona , como clorhidrato (1 ,7 g; compuesto B26) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1 ) gel de sílice de fase amino, eluyente: DCM/MeOH, 1 00/0 hasta 98/2 hasta 97, 3 (v/v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 1 00/0 hasta 98/2 hasta 97/3 (v/v/v)]. El producto aislado se disolvió en metanol tratado con carbón activado y se filtró a través de un taco de Celite. El solvente se eliminó al vacío y después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48 H 51 F N 7 O8] : cale : 872, 3778 experimental: 872,3777 29. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-metoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4- ¡l]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡na-7-carboxíl¡co (490 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,91 mi) en DCM (20 mi) se agregó HBTU (579 mg) después de agitar durante 5 minutos (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-metoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (812 mg; compuesto B25) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H54N7O9]: cale: 884,3976 experimental: . 884,3995 30. N-[(2R)-3-(3-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(3-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (1,38 g; compuesto B19) , ácido 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-l , 3-benzodioxol-4-¡l]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (879 mg; compuesto B71 ) y COMU ( 1 , 1 7 g) en DCM (25 mi) se agregó DI PEA ( 1 ,69 mi) y la mezcla se agitó durante 75 min a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa saturada a la mitad de bicarbonato de sodio (100 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó primero por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v)] segundo por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución : DC M / MeOH , 1 /0 hasta 9/1 (v/v)] y finalmente por TLC preparativa [placas de TLC de 20x20cm con 2 mm de espesor, eluyente DCM / MeOH / NEt3, 87/10/3 (v/v/v). Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H5i CI N708]: cale : 888, 3482 experimental: 888, 3491 31 . 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS, 8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a ,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (51 9 mg; compuesto B52) , ácido 4-[5-(cíclopropilmetoxí)-l , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (353 mg ; compuesto B71 ) y COMU (493 mg) en DCM (1 0 mi) se agregó DI PEA (162 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. COMU adicional (214 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante otras 1 , 5 h a Temp. Amb. La mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x5 mi) y se filtró con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/1 00/0 hasta 0/94/6 (v/v/v)]. Después de la liofilizacion a partir de acetonitrilo / agua (5/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48 H 51 N708]: cale : 854,3872 experimental: 854, 3872 32. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propan-2-il}-6-metil-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS, 8aR)-2-(1 -{(2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (280 mg; compuesto B1 ) , ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 165 mg ; compuesto B72) y HATU ( 1 90 mg) en DCM (4 mi) se agregó DI PEA (0, 31 mi) y la mezcla se agitó durante 0, 5 h a Temp. Amb. Un adicional de (4aS, 8aR)-2-(1 -{(2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4- dimetoxifenilo)-4a , 5,6,7l8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ( 140 mg) y HATU (95 mg) se agregaron y la mezcla se agitó durante 20 m in a Temp. Amb. , con el fin de completar la reacción. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 mi) se agregó, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida . El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc / MeOH , 1 00/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para producir el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C go H ss Fa N /O s] : cale : 936, 3902 experimental: 936, 3901 33. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperid¡n-1 -il}-1 -oxo-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS, 8aR)-2-( 1 -{(2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (280 mg; compuesto B1 ), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (165 mg ; compuesto B71 ) y HATU (1 80 mg) en DCM (4 mi) se agregó DI PEA (0, 31 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 mi) se agregó, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc / MeOH, 97/3 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para producir el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C49H5iF3N708]: cale: 922,3746 experimental: 922,3766 34. N-[(2R)-3-(2-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(2-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (265 mg; compuesto B23) ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (195 mg; compuesto B72) y COMU (289 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (0,46 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. Un adicional de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(2-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (106 mg; compuesto B23) y COMU (289 mg) se agregaron con el fin de completar la reacción. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2,5 mi) se agregó, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera corrida: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v); segunda corrida: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 94/6 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C49H53CIN708]: cale: 902,3639 experimental: 902,3654 35. N-[(2R)-3-(2-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(2-clorofen ilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (265 mg; compuesto B23), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (159 mg; compuesto B71) y COMU (289 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (0,46 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2,5 mi) se agregó, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v)].
HRMS [C48H51CIN7O8]: cale: 888,3482 experimental: 888,3483 36. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6 ,7 ,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fen¡lopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡dina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6, 7, 8, 8a-hexahidroftalaz'm-1 (2H)-ona, como clorhidrato (333 mg ¡ compuesto B58), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (212 mg; compuesto B71 ) y H BTU (250 mg) en DCM (5 mi) se agregó DIPEA (0,42 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso ( 1 0 mi) se agregó a la mezcla de reacción , las fases se sepa ra ron con el uso de u n separador de fases y la fase org á n ica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó primero por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH , 95/5 hasta 90/1 0 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H 52 708]: cale : 854,3872 experimental: 854,3870 37. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R, 3R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilobutan-2-íl]-6-met¡l-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenílo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1 14 mg; compuesto B12) y DIPEA (0,20 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-amino-3-fenilobutanoil]p¡perid¡n-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (164 mg; compuesto B40) y COMU (145 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)] y por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C50H56N7O7F]: cale: 886,4298 experimental: 886,4290 38. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pírimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (260 mg; compuesto B21 )ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (184 mg; compuesto B72) y HATU (175 mg) en DCM (4 mi) se agregó DIPEA (0,35 mi) y la mezcla se agitó durante 40 min a Temp. Amb. Un adicional de HATU (alrededor de 170 mg) se agregó y después de agitar durante 30 min HATU adicional (alrededor de 170 mg), (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(piridin-2-il)propanoil]piperidm-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (260 mg) y DIPEA (alrededor de 0,18 mi) se agregaron con el fin de completar la reacción. Después de agitar durante 30 min a Temp. Amb. Una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 mi) se agregó a la mezcla de reacción, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc / MeOH, 100 / 0 hasta 93 / 7 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H53 808]: cale: 869,3981 experimental: 869,3983 39. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperid¡n-1-il}-1-oxo-3-(p¡ridin-2-il)propan-2-il]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{ -[(2S)-2-amino-3-(pir¡din-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (260 mg; compuesto B21), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxíl¡co (177 mg; compuesto B71) y COMU (236 mg) en DCM (3 mi) se agregó DIPEA (0,35 mi) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 mi) se agregó, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó primero por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc / MeOH, 100 / 0 hasta 92,5 / 7,5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H5iN808]: cale: 855,3824 experimental: 855,3822 40. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8a R)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-S-Ípiridin^-i propan-a-ilJ-e-metil-SH-pirrololS^-dlpirimidina^-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (545 mg; compuesto B64), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (386 mg; compuesto B72) y COMU (493 mg) en DCM (4 mi) se agregó DIPEA (0,71 mi) y la mezcla se agitó durante a Temp. Amb. Después de 1 h y después de 3 h COMU adicional (493 mg, respectivamente) se agregó con el fin de completar la reacción. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM ( 10 mi) se agregaron y las fases se separaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H 53N80e]: cale : 869, 3981 experimental: 869,4003 41 . 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3, 2-d] piri m id i na-7-ca rboxa m ida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(pirid¡n-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (545 mg; compuesto B64), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (371 mg ; compuesto B71 ) y COMU (493 mg) en DCM (4 mi) se agregó DIPEA (0,71 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM ( 10 mi) se agregaron y las fases se separaron con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH , 1 00/0 hasta 95/5 hasta 90/10 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H51N808]: cale: 855,3824 experimental: 855,3822 42. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (368 mg; compuesto B22) , ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (260 mg; compuesto B72) y HBTU (295 mg) en DCM (12 mi) se agregó DIPEA (0,48 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación DCM (25 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) se agregaron, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc / MeOH, 92 / 8 (v/v); 2) Ciclohexano a EtOAc / MeOH, 95 / 5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H53N808]: cale: 869,3981 experimental: 869,3984 43. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (260 mg; compuesto B22), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (177 mg; compuesto B71) y HBTU (209 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (0,34 mi) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a Temp. Amb. A continuación DCM (15 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi) se agregaron, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH, 90/10 (v/v). Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H5iN808]: cale: 855,3824 experimental: 855,3827 44. 4-[5-(ciclopropílmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-amino-3- fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7 ,8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (550 mg; compuesto B67, ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (349 mg ; compuesto B71 ) y HATU (429 mg) en DCM (1 0 mi) se agregó DI PEA (0,48 mi) y la mezcla se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (8 mi) y DCM (20 mi) se agregaron, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino , gradiente para elución: EtOAc / MeOH , 1 00/0 hasta 95 / 5 (v/v)] para dar el compuesto de l títu lo com o u n só l id o .
HRMS [C48H 51 N708]: cale : 854,3872 experimental: 854, 3862 45. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4- [(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aR, 8aS)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8, 8a-hexahldroftalazin-1 (2H)-ona (330 mg; 78% de pureza, compuesto B70), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (177 mg ; compuesto B71 ) y HATU (202 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (0,26 mi) y la mezcla se agitó durante alrededor de 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (25 mi) se agregaron, las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, gradiente para elución EtOAc / MeOH, 100/0 hasta 95 / 5 (v/v); 2) EtOAc / MeOH, 100/0 hasta 97 / 3 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (30 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C4eHsiN7Oe]: cale: 854,3872 experimental: 854,3862 46. N-[(2R)-3-(4-ter-butilfenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- 1- M}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxam¡da A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (143 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)- 2- amino-3-(4-ter-butilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (224 mg; compuesto B11) y COMU (183 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C53H61N708]: cale: 924,4654 experimental: 924,4656 47. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzod¡oxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (101 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,19 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofen¡lo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (154 mg; compuesto B15) y COMU (135 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H50N7O8F]: cale: 872,3778 experimental: 872,3772 48. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(2,4-diclorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (102 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,19 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (170 mg; compuesto B16) y COMU (136 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C 8H 9N708Cl2]: cale: 922,3092 experimental: 922,3086 49. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-S-^- rifluororneti fenilolpropan^-ilJ-SH-pirrololS^-dlpirÍmÍdina^-carboxarnida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílíco (116 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,22 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[4-(trifluorometil)fenilo]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (193 mg; compuesto B24) y COMU (155 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilizacíón a partir de acetonítrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H5o 708F3]: cale: 922,3746 experimental: 922,3749 50. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (113 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,21 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R,3R)-2-amino-3-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (170 mg; compuesto B40) y COMU (151 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp.
Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1 ) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM / MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H 53 N708]: cale : 868,4028 experimental: 868,4026 51 . 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin- 1 -il}-1 -oxo-3-fenilobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 1 38 mg; compuesto B72) y DI PEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R,3R)-2-am ino-3-fenilobutanoil]piperidín-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (200 mg ; compuesto B40) y COMU ( 1 77 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C50H55N7O8]: cale: 882,4185 experimental: 882,4181 52. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-hidroxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (300 mg; compuesto B54) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1 H-imidazol-1 -il)metanona (212 mg; compuesto B53) y DIPEA (204 mg) en DCM (15 mi) se agitó durante 10 min a Temp. Amb., luego durante aproximadamente 15 h en condiciones de reflujo y a continuación durante alrededor de 2 d a Temp. Amb. A continuación DCM se agregó (35 mi) y la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3x10 mi). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se trató con DCM y se filtró a través de un taco de gel de sílice (eluyente: EtOAc). El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, primer ciclo eluyente: Ciclohexano / EtOAc / MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/90/10 (v/v/v), segundo ciclo eluyente: Ciclohexano / EtOAc / MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/95/5 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 1/1(v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H5iN709]: cale: 870,3821 experimental: 870,3823 53. 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-h¡droxifenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-am¡no-3-(4-hidroxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (267 mg; compuesto B55) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1 H-imidazol-1-il)metanona (202 mg; compuesto B53) y DIPEA (162 mg) en DCM (10 mi) se agitó durante 7,5 h en condiciones de reflujo y a continuación durante alrededor de 18 h a Temp. Amb. A continuación DCM se agregó (10 mi) y la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3x5 mi). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó cuatro veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, primer ciclo eluyente: EtOAc / MeOH, 9/1; gradiente para elución segunda corrida: EtOAc / MeOH, 1/0 hasta 98/2 hasta 95/5 (v/v/v); tercer ciclo eluyente: EtOAc / MeOH, 9/1, cuarto ciclo eluyente: DCM / MeOH, 95 / 5].
Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (15 mi, 4/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H51N709]: cale: 870,3821 experimental: 870,3817 54. N-[(2S)-3-(2-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxo 4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- (2H)-ona (277 mg; compuesto B74), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (177 mg; compuesto B71), HBTU (380 mg) y DIPEA (259 mg) en DCM (7,5 mi) se agitó durante 2,5 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi) se agregó y la fase orgánica se separó por medio del uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución para la primera corrida: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 hasta 0/9/1 (v/v/v); gel de sílice, gradiente para elución para la segunda corrida: CicIohexano/EtOAc/DCM/MeOH, 1/0/0/0 hasta 0/9/1/0 hasta 0/8/1/1 (v/v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (10 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H5oN708CI]: cale: 888,3482 experimental: 888,3473 55. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS, 7a R)-4-(3,4-dimetoxifeni lo)- 1-oxo- 1,4a, 5,6,7, 7a-hexahidro-2H-ciclopenta[d]piridazin-2-il]piperidin-1 -il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de (4aS,7aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-2,4a,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[d]piridazin-1 -ona, como clorhidrato (171 mg; compuesto B90) y DIPEA (123 mg) en DCM (10 mi) se agregó {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirim¡din-7-il}(1 H-imidazol-1 -il)metanona (212 mg; compuesto B53) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h at 45 °C y durante 72 h a Temp. Amb.' A continuación el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc / MeOH, 1/0 hasta 9/1(v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (6 mi, 4/1(v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H49N708]: cale: 840,3715 experimental: 840,3712 56. N-[(2S)-3-(2-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6- metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamicla Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (277 mg; compuesto B74) ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (184 mg; compuesto B72), HBTU (380 mg) y DIPEA (259 mg) en DCM (7,5 mi) se agitó durante 2,5 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi) se agregó y la fase orgánica se separó por medio del uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución para la primera corrida: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 hasta 0/1/0 hasta 0/9/1 (v/v/v); gel de sílice, gradiente para elución para la segunda corrida: CicIohexano/EtOAc/DCM/MeOH, 1/0/0/0 hasta 0/9/1/0 hasta 0/8/1/1 (v/v/v/v); gel de sílice, gradiente para elución para el tercer ciclo: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 hasta 2/8/0 hasta 0/1/0 hasta 0/9,5/0,5 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (15 mi, 2/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H52 708CI]: cale: 902,3639 experimental: 902,3640 57. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2- il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirirnidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1 16,5 mg; compuesto B1 2) y DI PEA (0,2 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-am¡no-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 73 mg ; compuesto B4) y COMU ( 143 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2, 5 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso, la mezcla se extrajo dos veces con DCM y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1 ) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, gradiente para elución: DCM / MeOH, 97/3 hasta 98/2 (v/v)] y finalmente por H PLC preparativa para dar el compuesto del titulo como un sólido.
HRMS [C5o H 56N707F]: cale : 886,4298 experimental: 886,4296 58. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-metoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 1 07 mg; compuesto B72) y DI PEA (0, 1 9 mi) en DCM (3 mi) se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)- 2-amino-3-(4-metoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 71 mg; compuesto B25) y COMU (1 38 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso, la mezcla se extrajo dos veces con DCM y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por H PLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoHS5N709]: cale : 898,41 34 experimental: 898,41 29 59. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-be nzod i oxo l-4-il]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxílico (2, 30 g ; compuesto B71 ) (4aS, 8aR)-2-[1 -(aminoacetil)piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7 ,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (2,80 g; compuesto B80) y H BTU (2,71 g) en DCM (50 mi) se agregó DI PEA (4, 5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (30 mi) se agregó, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida . El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución del primer ciclo: EtOAc/MeOH, 98/2 hasta 90/1 0 (v/v), eluyente del segundo ciclo: EtOAc/MeOH, 90/1 0 (v/v)]. El solvente orgánico de la totalidad de las fracciones que contienen el compuesto del título se elim inó al vacío y el residuo resultante se trató con éter dietílico (20 mi), se eliminó por filtración y se lavó con éter etílico y finalmente se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C4i H45 N708]: cale : 764,3402 experimental: 764,3398 60. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7,8,8a-hexa h id rofta lazi n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxamida Una solución de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,47 g; compuesto B71 ) , TOTU (2, 30 g), HOAT (952 mg) y DIPEA (3,6 mi) en DMF (50 mi) se agitó durante 30 min a Temp. Amb. , y a continuación se agregó (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato (3,21 g; compuesto B78). La mezcla de reacción se agitó durante 1 , 5 h a Temp. Amb. , a continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH , 100/0 hasta 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido, HRMS [C42H47N7O9]: cale: 794,3508 experimental: 794,3517 61. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,41 g; compuesto B71) , (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (3,02 g; compuesto B82), HBTU (2,85 g) y DI PEA (15,91 mi) en DCM (120 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 mi), y a continuación la fase orgánica separada se extrajo con solución medio saturada de ácido cítrico (75ml) y a continuación con salmuera y una solución medio saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se trató con carbón activado (8 g) y DCM (100ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: DCM/CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0/0 hasta 1/1/0/0 hasta 0/1/0/0 hasta 1/0/0/0 hasta 0/0/9/1 (v/v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C42H47N708]: cale: 778,3559 experimental: 778,3556 62. 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazm-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (212 mg; compuesto B71), (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]p¡peridin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (266 mg; compuesto B62) y HBTU (250 mg) en DCM (5 mi) se agregó DIPEA (0,42 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 mi) se agregó, la fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 95/5 hasta 90/10 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 3/1(v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C42H47N708]: cale: 778,3559 experimental: 778,3561 63. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,47 g ; compuesto B71 ) (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S, 3R)-2-amino-3-hidroxibutanoil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (3, 31 g ; compuesto B2) y HBTU (2,92 g) en DCM (50 mi) se agregó DI PEA (4,9 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) se agregó a la mezcla, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH , 95/5 hasta 90/10 (v/v)]. Las fracciones que contenían producto se recolectaron, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se trató con éter etílico. La suspensión se eliminó por filtración y la torta del filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C43 H 49 N 7O9] : cale : 808,3665 experimental: 808,3662 64. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxilico (147 mg; compuesto B72) , (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-aminobutanoil]-piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (147 mg; compuesto B51 ) y HBTU (167 mg) en DCM (4 mi) se agregó DI PEA (0,28 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. Un adicional de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxílico (75 mg; compuesto B72) y HBTU (85 mg) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó durante 48h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 mi) se agregó a la mezcla y la fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/ eOH , 97/3 hasta 95/5 (v/v)] y por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C44H 5i N708]: cale : 806, 3872 experimental: 806,3871 65. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- 1 -il}-1 -oxo-4-fenilobutan-2-il]-5H-plrrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxam ida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxílico (799 mg ; compuesto B71 ) y DI PEA (1 ,48 mi) en DCM (30 mi) se agregó HBTU (943 mg) y la suspensión se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-d¡metoxifen¡lo)-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,29 g; compuesto B85) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso, la mezcla se extrajo dos veces con DCM y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, gradiente para elución: DCM/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v)]. El producto aislado se disolvió en acetonitrilo y se trató con carbón activado y se filtró a través de un taco de Celite. La purificación por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v)] y a continuación liofilización a partir de acetonitrilo/agua dio el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C49H54N708]: cale: 868,4028 experimental: ,868,4026 66. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3- (3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (153 mg; compuesto B72) y DI PEA (0,27 mi) en DCM (3 mi) se agregó 2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-d¡metoxifenilo)-4,4-dimet¡ 1-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (205 mg; compuesto B87) y COMU ( 196 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C47H51 N708]: cale : 842, 3872 experimental: 842,3874 67. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piper¡din-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxílico (273 mg ; compuesto B71 ) y DI PEA (0,51 mi) en DCM (5 mi) se agregó 2-{ -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piper¡din-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (380 mg; compuesto B87) y HBTU (322 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); 2) gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C46H49N708]: cale: 828,3715 experimental: 828,3713 68. 4-[2-(c¡clopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (250 mg; compuesto B17) y DIPEA (0,13 mi) en DCM (2 mi) se agregó 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (98,5 mg; compuesto B87) y COMU (94,2 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C46H5oFN707]: cale: 832,3829 experimental: 832,3817 69. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1- {4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metox¡fenilo]-6-met¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxíl¡co ( 1 55 mg; compuesto B1 2) y DI PEA (0,27 mi) en DCM (3 mi) se agregó 2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dih¡drop¡ridaz¡n-3(2H)-ona (205 mg ; compuesto B87) y COMU ( 196 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM . La fase orgánica se conce ntró baj o pres ión red ucida y el residuo resu ltante se pu rificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C47 H 52F N 7O7] : cale : 846, 3985 experimental: 846,3978 70. N-[(2S)-3-ciclohexil-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3 ,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5, 6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-di-metoxifenilo)-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (253 mg ; compuesto B93), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (165 mg; compuesto B72) y HATU (190 mg) en DCM (4 mi) se agregó DIPEA (0,31 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a Temp. Amb. Un adicional de HATU (85 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min con el fin de completar la reacción. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/ MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/ agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HR S [?49?60?7??]: cale: 874,4498 experimental: 874,4507 71. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoil]pi eridin-4-il}-4-(3,4-di-metoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (194 mg; compuesto B95), ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (141 mg; compuesto B71) y HBTU (167 mg) en DCM (4 mi) se agregó DIPEA (0,28 mi) y la mezcla se agitó durante 20 min a Temp. Amb. Un adicional de HBTU (75 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min con el fin de completar la reacción.
A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH , 97/3 hasta 95/5 (v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 1 00/0 hasta 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C45H 53 N7O8] : cale : 820,4028 experimental: 820,4032 72. N-[( 1 R)-1 -ciclohex¡ l-2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-d¡ metox¡fenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahídroftalazin-2(1 H )-i l]pi perid i n- 1 -il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirímidina-7-carboxamida Una mezcla de (4aS, 8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,818a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 75 mg; compuesto B97) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pírimidin-7-il}( 1 H-imidazol-1 -il)-metanona (1 29 mg ; compuesto B53) y DIPEA ( 1 24 mg) en DCM ( 1 0 mi) se agitó durante 2 d a Temp. Amb. , y durante 20 h a 45 °C. La mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3x5 mi) . La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/n-hexano, 70/30 hasta 100/0 (v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH , 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/90/10 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (20 ml, 8/2 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H 55 N7O8] : cale : 846,41 85 experimental: 846,41 83 73. N-[(1 S)-1 -ciclohexil-2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7 , 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-ca rboxa m ida Una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a , 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (356 mg ; compuesto B99) y {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1 H-imidazol-1 -il)-metanona (262 mg ; compuesto B53) y DI PEA (252 mg) en DCM (1 5 ml) se agitó todo junto durante alrededor de 2 d a Temp. Amb. , y durante 2 d a 45 °C. La mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3x20 ml). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución : CicIohexano/EtOAc/MeOH , 1 00/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/90/10 (v/v/v)] . Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (8/2 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H55N708]: cale: 846,4185 experimental: 846,4179 74. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6l7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (253 mg; compuesto B101), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (195 mg; compuesto B72) y COMU (289 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (289 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. COMU adicional (482 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h con el fin de completar la reacción. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2,5 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano/ EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/50/50 hasta 0/90/10 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (20 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H52N708S]: cale: 874,3593 experimental: 874,3599 75. "4-[5-(cicloprop¡lmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1H)-il]piper¡din-1-il}-1-oxo-3-(t¡ofen-2-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (253 mg; compuesto B101), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (159 mg; compuesto B71) y COMU (289 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (289 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2,5 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/50/50 hasta 0/90/10 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (18 mi, 10/7,5 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C46H50N7O8S]: cale: 860,3436 experimental: 860,3446 76. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-(3-{4-[(4aS, 8a R)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-oxopropil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-[1-(3-aminopropanoil)piperidin-4- ¡l]-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (158 mg; compuesto B102), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (117 mg; compuesto B71) y HBTU (225 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (0,28 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 mi) y DCM (5 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/95/5 (v/v/v). Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (15 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C42H47N7O8]: cale: 778,35589 experimental: 778,3559 77. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS, 8a R)-4-(3, 4-di metoxifenilo)- 1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(3R)-3-amino-4-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (238 mg; compuesto B105) , ácido 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (158 mg; compuesto B71) y COMU (211 mg) en DCM (3 mi) se agregó DIPEA (0,29 mi) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp.
Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/ eOH, 98/2 (v/v); segunda columna: gel de sílice, gradiente para elución: DCM/MeOH, 98/2 hasta 97/3 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H53N708]: cale: 868,40284 experimental: 868,4023 78. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]píperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 2-{1 -[(3R)-3-amino-4-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (216 mg; compuesto B107), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (151 mg; compuesto B71) y COMU (201 mg) en DCM (3 mi) se agregó DIPEA (0,28 mi) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida . El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); segunda columna: gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 97/3 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H 51 N7OB] : cale : 842,3871 9 experimental: 842, 3873 79. 4-[5-(cicloprop¡lmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7, 8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1 -il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pi ri m idi na-7-ca rboxam ida A una mezcla agitada de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-¡l]-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rimid¡na-7-carboxílico ( 167 mg; compuesto B71 ) y DI PEA (0,31 mi) en DCM (3 mi) se agregó HATU (21 5 mg). Después de agitar durante 30 min a Temp. Amb. una solución de (2S)-2-amino-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-(piperidin-1 -il)pentano-1 , 5-diona, como clorhidrato (285 mg ; compuesto B128) en DCM (4 mi) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C4gH58N809]: cale: 903,43995 experimental: 903,4398 83. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla agitada de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (87,5 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,16 mi) en DCM (3 mi) se agregó COMU (112 mg) y (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-(piperidin-1 -il)pentano-1 ,5-diona, como clorhidrato (144 mg; compuesto B128). Después de agitar durante 5 h a Temp. Amb., un lote adicional de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (33 mg; compuesto B72) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación COMU adicional (50 mg) se agregó a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación durante 12 h con el fin de completar la reacción. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v) y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoHeoNeOe]: cale: 917,45560 experimental: 917,4557 84. 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla agitada de ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (77 mg; compuesto B12) y DIPEA (0,13 mi) en DCM (2 mi) se agregó HBTU (83 mg) y (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-(piperidin-1-il)pentano-1 ,5-diona, como clorhidrato (122 mg; compuesto B128). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C5oH6iN808F]: cale: 921 ,46691 experimental: 921 ,4670 85. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (263 mg; compuesto B109), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 1 77 mg; compuesto B71 ) y H BTU (209 mg) en DCM (5 mi) se agregó DI PEA (0, 35 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 98/2 hasta 94/6 (v/v). Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C45 H 9 N 808S]: cale : 861 , 3389 experimental: 861 , 3388 86.4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzod¡oxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-( 1 ,3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (263 mg ; compuesto B1 1 1 ), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ( 177 mg ; compuesto B71 ) y HATU (209 mg) en DCM (5 mi) se agregó DI PEA (0,35 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación un adicional de HATU (95 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante otros 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH , 95/5 hasta 90/1 0 (v/v). Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C45 H 49 N 808S]: cale : 861 ,3389 experimental: 861 , 3408 87. 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzod¡oxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-( 1 , 3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (263 mg; compuesto B1 1 1 ), ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1 84 mg; compuesto B72) y HATU (209 mg) en DCM (5 mi) se agregó DI PEA (0,35 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación un adicional de HATU (200 mg) y DIPEA (0, 1 8 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/ eOH, 95/5 hasta 90/10 (v/v). Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C46H5iN808S]: cale: 875,3545 experimental: 875,3545 88. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡i]piper¡d¡n-i-ii}-i-oxo-3-(i H-pirazoi-1 -¡ propan-z-iij-SH-pirroloIS^-dlpirimidina^-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1 H-pirazol-1-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (3,81 g; compuesto B 112), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,65 g; compuesto B71) y HBTU (3,13 g) en DCM (80 mi) se agregó DIPEA (5,2 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación HBTU adicional (1,5 g) y DIPEA (2,6 mi) se agregaron y la mezcla se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (40 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 95/5 hasta 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C45H5oN908]: cale: 844,3777 experimental: 844,3790 89.4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(1 H-ímidazol- 4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (203 mg; compuesto B114) , ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pírrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (141 mg; compuesto B71) y HBTU (167 mg) en DCM (3 mi) se agregó DIPEA (0,28 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación HBTU adicional (160 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mí) y DCM (10 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases, se lavó con agua (10 mi) y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: DCM/MeOH, 99/1 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por TLC preparativa [placas de TLC de 20x20cm con 0,5 mm de espesor, eluyente: DCM/MeOH/ NH3 (solución acuosa al 28%), 89/10/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C45H5oN908]: cale: 844,3777 experimental: 844,3781 90.4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1 H-imidazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato (249 mg; compuesto B116), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (141 mg; compuesto B71) y HBTU (167 mg) en DCM (3 mi) se agregó DIPEA (0,28 mi) y la mezcla se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación HBTU adicional (160 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (10 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases, se lavaron con agua (10 mi) y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: DCM/MeOH, 99/1 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por TLC preparativa [placas de TLC de 20x20cm con 0,5 mm de espesor, eluyente: DCM/MeOH/A/H3 (solución acuosa al 28%), 89/10/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C45H50N9O8]: cale: 844,3777 experimental: 844,3794 91. 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una mezcla de (4aR,8aS)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (318 mg; compuesto B119), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxilico (200 mg; compuesto B71), EDC (109 mg) y HOBt (88 mg) en D F (5 mi) se agitó durante 76 h a Temp. Amb., bajo atmósfera de argón. A continuación se agregó agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, el solvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: DCM/EtOH, 98/2 hasta 95/5 (v/v)]. El producto obtenido se trató con acetona / éter diisopropílico (1 mi / 10 mi) para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C5oH52N8Oe]: cale: 893,3981 experimental: 893,3979 92. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina-7-carboxamida A una solución de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(1 H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (611 mg; compuesto B118) y ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (387 mg; compuesto B71) en DMF (10 mi) se agregó EDC (210 mg) y HOBt (168 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación se agregó agua (120 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (300 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, el solvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: DCM/EtOH, 100/0 hasta 90/10 (v/v)]. El producto obtenido se trató con acetona / éter diisopropílico (1 mi / 10 mi) para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsoHszNgOe]: cale: 893,3981 experimental: 893,3971 93. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1-metil-1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(1-metil-1 H-indol-3-il)propanoil] piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxif en ilo)-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (188 mg; compuesto B122) , ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (1 1 6 mg; compuesto B71 ) y HBTU ( 1 36 mg) en DCM (2 mi) se agregó DIPEA (0, 23 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación HBTU adicional (60 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso ( 10 mi) y DCM (1 0 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases, se lavaron con agua (1 0 mi) y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: AcOEt/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por TLC preparativa [placas de TLC de 20x20cm con 0,5 mm de espesor, eluye nte : DCM/MeOH/ NH3 (solución acuosa al 28%) , 89/9/2 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [Csi Hss eOe] : cale : 907,41 37 experimental: 907,4141 94. N-[(2S)-3-ciclohexM-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5, 5-dimetil-6-0X0-5, 6-d ihidro-piridazi n- 1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)- 1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (149 mg; compuesto B71 ) y DIPEA (0,28 mi) en DCM (3 mi) se agregó 2-{1 -[(2S)-2-amino-3-c¡clohexilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4, 5-dihidro-piridazin-3(2H)-ona (21 0 mg ; compuesto B 157) y COMU (198 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C46H 55N70B]: cale . 834,41 849 experimental: 834,4 81 95. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-4-metil-1 -oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d] pir¡ m ¡d i na-7-carboxa m ida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-4-metilpentanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-di-metoxifenilo)-4a,5,6, 7,818a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (291 mg; compuesto B 1 25), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxílico (21 2 mg; compuesto B71 ) y HBTU (250 mg) en DCM (3 mi) se agregó DIPEA (0,42 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación HBTU adicional (240 mg) y DIPEA (0,21 mi) se agregaron y la mezcla se agitó durante 1 ,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso ( 1 0 mi) y DCM (1 0 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: AcOEt/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C45H53 7O8]: cale: 820,4028 experimental: 820,4026 96. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una solución de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1,14 g; compuesto B71), TOTU (2,11 g), HOAT (1,10 g) y DI PEA (2,08 mi) en DCM/DMF (30 mi, 1/2 (v/v)) se agitó durante 40 min a Temp. Amb., y a continuación (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(dimetil-amino)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato (1,93 g; compuesto B144) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a Temp. Amb. La mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (50 mi), la fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución para la primera columna: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 92/8 (v/v); gradiente para elución para la segunda columna: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C44H52 8O8]: cale: 821,39808 experimental: 821,3966 97. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una solución de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxílico (148 mg; compuesto B71), TOTU (179 mg), HOAT (86 mg) y DIPEA (0,21 mi) en DMF (8 mi) se agitó durante 75 min a Temp. Amb., y a continuación (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(dimetilamino)-propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato (252 mg; compuesto B159) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h a Temp. Amb. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 95/5 (v/v) y a continuación por TLC preparativa [placas de TLC de 20x20cm con 0,5 mm de espesor, eluyente: EtOAc/MeOH/NEt3, 90/6/4 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de una mezcla de solvente de acetonitrilo (20 mi) / MeOH (5ml) / agua (25 mi) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C44H52N808]: cale: 821,39808 experimental: 821,3982 98. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazín- 2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡na-7-carboxamida Una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (117 mg; compuesto B71), (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-(metilsulfanil)butanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-:dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (214 mg, compuesto B160), DIPEA (0,28 mi) y HBTU (225 mg) en DCM (10 mi) se agitó a Temp. Amb., durante 1h. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (5 mi). Las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/95/5 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 1/1,5 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C44H5iN708S]: cale: 838,35926 experimental: 838,3585 99. N-[(2R)-3-(4-bromofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-bromofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona (1,89 g; compuesto B126) y DIPEA (2,07 mi) en DCM (30 mi) se agregó ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1,12 g; compuesto B71) y COMU (1,49 g) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98:2 (v/v); segunda columna: gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C^HsoNyOeBr]: cale: 934,29565 experimental: 934,2959 100. Bencil (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (0,93 g; compuesto B71) y DIPEA (1,73 mi) en DCM (30 mi) se agregó bencil (4R)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato (1,56 g; compuesto B155) y COMU (1,24 g) y la mezcla se agitó durante 3,5 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 8/2 (v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 0/100] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [CsiHssN/O^]: cale: 926,40832 experimental: 926,4087 101. ácido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentano¡co A una solución de bencil (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato (921 mg; compuesto 100) en etanol (40 mi) se agregó Pd/C (10%) (100 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se eliminó por filtración, se lavó con DCM/MeOH (1:1, (v/v)) y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C44H49 7O10]: cale: 836,36137 experimental: 836,3613 102. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1,5-dioxo-5-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico (167 mg; compuesto 103) , pirrolidina (14 mg), COMU (171 mg) en DCM (6 mi) se agregó DIPEA (103 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) y DCM (10 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: Ciclohexano/EtOAc/DCM, 100/0/0 hasta 0/90/10 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 88/7/5 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 70/15/15 (v/v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 75/10/15 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H56N8O9]: cale: 889,42430 experimental: 889,4238 103. ácido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoico A una solución de bencil (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3- benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]p¡peridin-1-il}-5-oxopentanoato (compuesto 104, 1,15 g) en metanol (40 mi) se agregó Pd/C (10%) (100 mg) y la mezcla se agitó durante 1,5 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se eliminó por filtración, se lavó con DCM y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C44H49N7O10]: cale: 836,36137 experimental: 836,3609 104. Bencil (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-M]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato A una suspensión de bencil (4S)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato (2,20 g; compuesto B133), ácido 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1,31 g; compuesto B71) y COMU (3,19 g) en DCM (50 mi) se agregó DIPEA (2,53 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 0/100 (v/v)]; segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH 97/3 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C51H55N7OK,]: cale: 926,40832 experimental: 926,4082 105. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(pirrolidin-1 -il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-oxopentanoico (105 mg, compuesto 101), pirrolidina (9 mg), COMU (107 mg) en DCM (5 mi) se agregó DIPEA (65 mg) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi) y DCM (10 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH/DCM, 100/0/0/0 hasta 0/90/0/10 hasta 0/70/20/10 (v/v/v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH/DCM, 100/0/0/0 hasta 20/80/0/0 hasta 0/87/8/5 (v/v/v)]. Después de la liof ilización a partir de acetonitrilo / agua (10 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H56N8O9]: cale: 889,42430 experimental: 889,4236 106. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-oxopentanoico (167 mg, compuesto 103), propan-2-amina (12 mg), COMU (171 mg) en DCM (6 mi) se agregó DIPEA (103 mg) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi) y DCM (5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/ DCM, 1/0/0 hasta 0/9/1 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 88/7/5 (v/v/v) a EtOAc/MeOH/DCM, 70/15/15 (v/v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 75/10/15 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H66N809]: cale: 877,42430 experimental: 877,4240 107. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 ,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-oxopentanoico ( 1 05 mg , compuesto 101 ), propan-2-amina (7 mg), COMU ( 1 07 mg) en DCM (6 mi) se agregó DIPEA (65 mg) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se repartió entre una solución saturada de bica rbonato de sod io acuoso (5 mi) y DCM ( 1 0 mi) , la s fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc /MeOH/DCM, 1 00/0/0/0 hasta 90/0/0/1 0(v/v/v/v) a 0/70/20/1 0 (v/v/v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH/DCM, 100/0/0/0 hasta 20/80/0/0(v/v/v/v) a 0/87/8/5 (v/v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (10 mi, 1 /1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H 5eNeOo]: cale : 877,42430 experimental: 877,4242 108. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)- il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 2-{1 -[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxi-fenilo)-4,4-dimetil-4,5-dih¡dropiridazin-3(2H)-ona (255 mg; compuesto B134), ácido 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (177 mg; compuesto B71) y COMU (428 mg) en DCM (12 mi) se agregó DIPEA (0,34 mi) y la mezcla se agitó durante 100 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi), las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc /MeOH, 90/10 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C46H48 708F]: cale: 846,36211 experimental: 846,3623 109. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (260 mg, compuesto 136), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7- carboxílico (177 mg; compuesto B71) y COMU (428 mg) en DCM (12 mi) se agregó DIPEA (0,34 mi) y la mezcla se agitó durante 100 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 90/10 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C47H5oNe08]: cale: 855,38243 experimental: 855,3812 110. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 2-{1 -[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (280 mg, compuesto 153), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (201 mg; compuesto B71) y COMU (487 mg) en DCM (12 mi) se agregó DIPEA (0,39 mi) y la mezcla se agitó durante 100 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 90/10 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (25 ml, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C46H49N708]: cale: 828,37154 experimental: 828,3711 111. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetox¡fen¡lo)-4,4-dimet¡l-4,5-dih¡drop¡r¡dazin-3(2H)-ona (208 mg, compuesto B151 ), 4-[5-(cicloprop¡lmetoxi)-1 ,3-benzo-dioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico ácido (177 mg; compuesto B71) y COMU (428 mg) en DCM (12 ml) se agregó DIPEA (0,34 ml) y la mezcla se agitó durante 100 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a AcOEt / MeOH, 90/10 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (25 ml, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C40H45N7O8]: cale: 752,34024 experimental: 752,3403 112. 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(2-oxoazetidin-1-il)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡dina-7-carboxamida Una suspensión de N-[(2R)-3-(4-bromofenilo)-1 -^-[^aS.eaR -ÍS dimetoxifenilo)-! -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida (110 mg¡ compuesto 99), azetid¡n-2-ona (25 mg), Xantphos (34 mg), Pd(dba)2 (34 mg) y Cs2C03 (77mg) en 1,4-dioxano (2,5 mi) se colocó en un tubo para microondas y se sometió a radiación con microondas a 140 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 90/10 (v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C5iH54N809]: cale: 923,40865 experimental: 923,4088 113. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una suspensión de N-[(2R)-3-(4-bromofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4al5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)- il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(c¡clopropil-metoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida (1 10 mg; compuesto 99), pirrolidin-2-ona (30 mg) , Xantphos (34 mg), Pd(dba)2 (34 mg) y Cs2C03 (77mg) en 1 ,4-dioxano (2, 5 mi) se colocó en un tubo para microondas y se sometió a radiación con microondas a 140 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: Ciciohexano a EtOAc a EtOAc / MeOH, 9/1 (v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 1 /1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C52H 56 8O9] : cale : 937,42430 expe ri m e nta l : 937,4238 1 14. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-5,5-dimet¡l-6-oxo- 5,6-dihidropiridazin- 1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡na-7-carboxamida A una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (1 51 mg ; compuesto B71 ) y DI PEA (0, 28 m i) en DCM (3 mi) se agregó COMU (201 mg) y 2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (228 mg ; compuesto B1 39). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C48H52N808]: cale: 869,39808 experimental: 869,3970 115. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 ( H)-il]piper¡din-1 -M}-1 -oxo-S-fenilopropan^-in-S-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (186 mg; compuesto B141), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (124 mg; compuesto B71) y HBTU (266 mg) en DCM (10 mi) se agregó DIPEA (0,12 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 95/5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (25 mi, 2/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H53N7O8]: cale: 868,40284 experimental: 868,4021 116. 4-[5-(c¡clopropilmetoxi)-1 ,3-benzodloxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dietil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-M]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dietil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (164 mg; compuesto B142), ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (111 mg; compuesto B71) y COMU (270 mg) en DCM (7,5 mi) se agregó DIPEA (0,16 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a AcOEt/MeOH, 95/5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrílo / agua (30 mi, 4/1 (v/v)) el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H53N708]: cale: 856,40284 experimental: 856,4025 117. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-¡l]piperidin-1 -il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una mezcla de 2-[1 -(aminoacetil)piperidin-4-il]-6-(7-metoxi-2,2- dimetil-2, 3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona, como clorhidrato (180 mg; compuesto B149) y DIPEA (0,25 mi) en DCM (3 mi) se agregó ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (146 mg; compuesto B71) y HBTU (157 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C42H47N708]: cale: 778,35589 experimental: 778,3558 118. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-5-(dimetilamino)-1 ,5-dioxopentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxamida Se suspendieron ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (184 mg; compuesto B72), HATU (228 mg) y DIPEA (0,35 mi) en DCM (6 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. Una solución de (4R)-4-amino-5-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-N,N-dimetil-5-oxopentanamida, como clorhidrato (269 mg; compuesto B164) en DCM (10 mi) se agregó a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación durante 12 h. Un lote adicional de DIPEA (0,25 mi) y HATU (200 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante otras 3 d a Temp. Amb. , con el fin de completar la reacción. A continuación la mezcla se extrajo en forma consecutiva por el uso de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno, agua y salmuera. La fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido. 1 19. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]p¡ rim id i na-7-carboxa m ida Una solución de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (247 mg ; compuesto B71 ), TOTU (230 mg), HOAT (95 mg) y DI PEA (0,4 mi) en DMF (3,5 mi) se agitó durante 30 min a Temp. Amb. , y a continuación (4aS , 8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-metilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato (330 mg; compuesto B1 68) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Am b. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 1 00/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C44 H 51 N7O8] : cale : 806, 38719 experimental: 806,3864 120.4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-rnetil-1-oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una solución de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]- 6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (257 mg; compuesto B72), TOTU (230 mg), HOAT (95 mg) y DIPEA (0,4 mi) en DMF (3,5 mi) se agitó durante 30 min a Temp. Amb., y a continuación se agregó (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-metil-butanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato (330 mg; compuesto B168). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc / MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C45H53N708]: cale: 820,4028 experimental: 820,4020 121. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida Una solución de ácido 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (65 mg; compuesto B71), TOTU (61 mg), HOAT (25 mg) y DI PEA (48 mg) en DMF (2,5 mi) se agitó durante 45 min a Temp. Amb. , y a continuación (4aS,8aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona (89 mg ; compuesto B 169) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. , y a continuación durante 1 ,5 h a 50°C. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 95/5 (v/v)] y a continuación por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido HRMS [C45 H 53 708]: cale : 820,4028 experimental: 820,4030 122. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4, 5]dec-8-en-7-il]piperidin-1— i I >— 2— oxoetil)-5H-pirrolo[3, 2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxilico ( 1 57 mg; compuesto B71 ) y DIPEA (0,29 mi) en DCM (3 mi) se agregó 7-[1 -(amino-acetíl)piperidin-4-il]-9-(3,4-dimetoxifenílo)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona (1 91 mg; compuesto B 1 72) y HBTU ( 1 86 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. La mezcla se extrajo con solución medio acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 99/1 (v/v); segunda columna: gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
HRMS [C iH45N70e]: cale: 764,34024 experimental: 764,3404 123.4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (124 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,12 mi) en DCM (10 mi) se agregó 7-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenilo)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona (182 mg; compuesto B173) y HBTU (266 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. La mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x5 mi) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/95/5 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (20 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C48H51N708]: cale: 854,38719 experimental: 854,3871 124. 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}- 1- oxo-3-fen¡lopropan-2-¡l]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]-pirimidina-7-carboxílico ácido (129 mg; compuesto B72) y DIPEA (0,12 mi) en DCM (10 mi) se agregó 7-{1-[(2R)- 2- amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenilo)-7,8-diazaspiro [4,5]dec-8-en-6-ona (182 mg; compuesto B173) y HBTU (266 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. La mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x5 mi) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/95/5 (v/v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo/agua (20 mi, 1/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C49H53N7O8]: cale: 868,40284 experimental: 868,4030 125. 4-[5-(cicloprop¡lmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida A una suspensión de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (106 mg; compuesto B71) y DIPEA (0,20 mi) en DCM (3 mi) se agregó HBTU (125 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a Temp. Amb. A continuación 7-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenilo)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona (156 mg; compuesto B175) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. La mezcla se extrajo con solución medio acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 98/2 (v/v); segunda columna: gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 98/2 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
HRMS [C47H50N8O8]: cale: 855,38243 experimental: 855,3816 Intermediarios de síntesis B1. (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil {(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[2- (trifluorometil)fenilo]propan-2-il}carbamato (1,10 g; compuesto B61) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se concentró hasta la sequedad al vacío para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H37F3N4O4 (586,64) experimental: [MH+] = 587,3 B2. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3R)-2-amino-3-hidroxibutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-1(2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperid¡n-1-il}-3-hidrox¡-1-oxobutan-2-il]carbamato (4,3 g; compuesto B50) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (50 mi, 4,0 M) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 45 min a 0°C y a continuación durante 1,5 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C25H36N405 (472,59) experimental: [MH+] = 473,2 B3. 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8l8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-oxopropiljbenzonitrilo Una solución de ter-Butil [(2R)-3-(4-cianofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,41 g; compuesto B47) y ácido trifiuoroacético (14 mi) en DCM (14 mi) se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3iH37N504 (543,66) experimental: [MH+] = 544,2 B4. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,05 g; compuesto B30) en 1,4 dioxano (6 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1,66 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 d a Temp. Amb. A continuación se agregó éter dietílico y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La suspensión se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. La torta del filtro se secó al vacío a 45°C para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H4oN404 (532,68) experimental: [MH+] = 533,2 B5. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalaz¡n-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato ( 1 ,47 g; compuesto B31 ) en 1 ,4 dioxano ( 10 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (2, 32 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 d a Temp. Amb. A continuación se agregó éter dietíiico y la mezcla se agitó durante 0, 5 h. La suspensión se eliminó por filtración y se lavó con éter dietíiico. La torta del filtro se secó al vacío a 45°C para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C31 H4o 04 (532,68) experimental: [MH+] = 533,3 B6. (4aS, 8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2S)-3-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato ( 1 , 7 g ; compuesto B33) en 1 ,4 dioxano ( 10 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (2, 50 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d a Temp. Amb. A continuación éter dietíiico (200 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 25 min. La suspensión se eliminó por filtración y se lavó con éter dietíiico. La torta del filtro se secó al vacío a 55°C para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C32H42 406 (578,70) experimental: [MH+] = 579,3 B7. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amíno-3-(3,4-difluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-3-(3,4-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato (1,43 g; compuesto B32) en 1,4 dioxano (10 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3,30 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 d a Temp. Amb., y a continuación durante 3 h a 80 °C. A continuación se agregó éter dietílico y la mezcla se agitó durante 25 min. La suspensión se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. La torta del filtro se secó al vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3oH36F2N404 (554,63) experimental: [MH+] = 555,2 B8. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(bifenilo-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-3-(bifenilo-4-il)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡l]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,44 g; compuesto B28) y ácido trifluoroacético (14 mi) en. DCM ( 14 mi) se agitó durante 2,5 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C36 H42 N4 O4 (594,75) experimental: [MH+] = 595,2 B9. 4-[(2R)-2-amino-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperid¡n- 1 -i I >- 3-oxopropiljbenzamida Una solución de ter-Butil [(2R)-3-(4-carbamoylfenilo)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)- 1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato ( 1 , 72 g; compuesto B46) y ácido trifluoroacético ( 17 mi) en DCM ( 1 7 mi) se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : CS I HS BNSOS (561 ,67) experimental : [MH+] = 562,2 B10. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-etoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifen¡lo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,68 g; compuesto B44) y ácido trifluoroacético (16,8 mi) en DCM (16,8 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C32H42N4O5 (562,70) experimental: [MH+] = 563,2 B11. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-ter-butilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-d¡metoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-3-(4-ter-butilfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (945 mg; compuesto B45) y ácido trifluoroacético (9,4 mi) en DCM (9,4 mi) se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H46 4O4 (574,75) experimental: [MH+] = 575,2 B12. ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico El compuesto B12 puede prepararse en forma análoga con los métodos que se describen en WO2011/023693.
MS: cale: C19H18FN304 (371,37) experimental: [MH+] = 372,1 B13. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(3-metilfenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,63 g; el compuesto B43) y ácido trifluoroacético (16,3 mi) en DCM (16,3 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H40N4O4 (532,67) experimental: [MhT] = 533,2 B14. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3,5-difluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-3-(3,5-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (438 mg; el compuesto B42) y ácido trifluoroacético (4,4 mi) en DCM (4,4 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3oH36F2N404 (554,63) experimental: [MH+] = 555,2 B15. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (643 mg; el compuesto B49) y ácido trifluoroacético (6,4 mi) en DCM (6,4 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezclase extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H37FN4O4 (536,64) experimental: [MH+] = 537,2 B16. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2,4-diclorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-3-(2,4-diclorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,46 g; el compuesto B48) y ácido trifluoroacético (14 mi) en DCM (14 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CaoHaeCIz^O, (587,54) experimental: [MH+] = 587,2 B17. ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico La síntesis del compuesto B17 se describe en la solicitud de PCT WO2009106531.
MS: cale: C18H16FN304 (357,34) experimental: [MH+] = 358,0 B18. ácido 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenilo]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico La síntesis del compuesto B18 se describe en la solicitud de PCT WO2009106531.
MS: cale: C18H16FN304 (357,34) experimental: [MhT] = 358,1 B19. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(3-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona El compuesto del titulo se preparó en forma análoga como se describió para el ejemplo B20 con el uso de ter-Butil [(2R)-3-(3-clorofen¡lo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (2,15 g; el compuesto B37) y en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (8,31 mi, 2,0 M; 2 x1 mi, 10 M) en THF (40 mi).
MS: cale: C30H37CIN4O4 (553,1) experimental: [MH+] = 554,2 B20. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2R)-3-(4-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato (2,17 g; el compuesto B36) en THF (40 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (8, 31 mi, 2,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min a Temp. Amb. , y a continuación durante 2 h a 65 °C y nuevamente durante 12 h a Temp. Amb. Dado que el control de la reacción por LC-MS indica la presencia de material de partida ter-Butil [(2R)-3-(4-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato (ca 30 %) la mezcla de reacción la mezcla de reacción se agitó durante otras 9 h a 65 °C y después de la incorporación adicional de una solución concentrada de cloruro de hidrógeno (2x1 ml, 10,0 M) y agitando durante 2x45 min a temperatura ambiente la reacción se completó. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida, DCM ( 100 mi) y agua (50 mi) se ag regaron y la mezcla se alcalinizó hasta un pH 14 por la i ncorporación de una solución acuosa de hidróxido de sodio (5M) . La mezcla se extrajo con DCM (5x1 00 mi), las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de todos los volátiles al vacío el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
MS: cale : C30H37CI N4O4 (553, 1 ) experimental: [MH+] = 554,3 B21 . (4aS, 8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(píridin-2-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona , como clorhidrato Ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]carbamato (1 ,30 g; el compuesto B63) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se concentró hasta la sequedad al vacío para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H37 5O4 (519,64) experimental: [MH+] = 520,2 B22. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-il]p¡per¡d¡n-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato (1,53 g; el compuesto B66) en THF (15 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (10 mi, 2,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb., a continuación durante alrededor de 7 h a 55°C y a continuación durante 2 d a Temp. Amb. A continuación en solución acuosa de hidróxido de sodio (5M) se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó (pH 14). La mezcla se extrajo con DCM (200 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H37N5O4 (519,65) experimental: [MH+] = 520,3 B23. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(2-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-3-(2-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,21 g; el compuesto B38) en THF (15 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4,63 mi, 2,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min a Temp. Amb., y a continuación durante 3 d a 50-60 "C. A continuación la mezclase concentró hasta la sequedad al vacío y se co-evaporó con DCM para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H37CIN (553,1) experimental: [MH+] = 554,2 B24. (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-amino-3-[4-(trifluorometil)fenilo]propanoil}piperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona Una solución de ter-Butil {(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenilo]propan-2-il}carbamato (1,36 g; el compuesto B41) y ácido trifluoroacético (13,6 mi) en DCM (13,6 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalínizó. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: experimental: [MH+] = 587,2 B25. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-metoxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,34 g; el compuesto B35) en 1,4 dioxano (10 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3,10 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. Un adicional de solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1,0 mi, 4,0 M) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb., con el fin de completar la reacción. A continuación éter dietílico (90 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 10 min. La suspensión se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. La torta del filtro se secó al vacío a 50°C durante 2 h para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H40N4O5 (548,67) experimental: [MH+] = 549,2 B26. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡l]piperidin-1 -il}-3-(4-fluorofenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato (4,31 g; el compuesto B34) en 1 ,4 dioxano (30 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano ( 10,2 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 d a Temp. Amb. A continuación éter dietílico (250 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 0, 5 h. La suspensión se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. La torta del filtro se secó al vacío a 50°C durante 4 h para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C30 H 37 FN 4 O4 (536,64) experimental: [MH+] = 537,2 B27. ter-butil [(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡l]piperidin-1 -il}- 1 -oxobutan-2-¡IJcarbamato A una suspensión de (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (653 mg; el compuesto B76), ácido (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]butanoico (325 mg) y HBTU (667 mg) en DCM (20 mi) se agregó DI PEA (1 , 1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 30/70 hasta 0/100 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H 4N O13 (556,71) experimental: [MH+] = 557,1 B28. ter-Butil [(2R)-3-(bifenilo-4-il)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de ácido (2R)-3-(bifenilo-4-il)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]propanoico (113 mg) y DIPEA (1,92 ml) en DCM (30 ml) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,2 g; el compuesto B76) y COMU (1,38 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C41H50N4O6 (694,86) experimental: [MhT] = 695,0 B29. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-i I] pi perid in- 1 -il}-1 -oxopropan-2-iljcarbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperid¡n-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (326 mg ; el compuesto B76) , N-(ter-butoxicarbonil)-D-alanina ( 151 mg) y COMU (377 mg) en DCM ( 1 0 mi) se agregó DI PEA (0,56 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 mi) , la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : CzghUz^Oe (542,68) experimental: [MhT] = 543, 1 B30. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenílo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7,8, 8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-metil-D-fenilalanina (994 mg) y DIPEA (2,30 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ( 1 ,45 g; el compuesto B76) y COMU ( 1 ,68 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. , se agregó COMU adicional (360 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h con el fin de completar la reacción. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CseH eN-jOe (632,79) experimental: [MH+] = 633,1; [MH+ - Boc] = 533,3 B31. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metílfenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-metil-D-fenilalanina (960 mg) y DI PEA (2,25 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,40 g el compuesto B76) y COMU (1,62 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C36H48N4O6 (632,79) experimental: [MH+] = 633,1 B32. ter-Butil [(2R)-3-(3,4-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenilo)-1-oxo-4al5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-MJ-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3,4-difluoro-D-fenilalanina (994 mg) y DIPEA (2,16 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metoxifenilo)-2-(piperid¡n-4-il)-4a,5,6,7>8,8a-hexahidro-ftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,35 g; el compuesto B76) y COMU (1,55 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H44F2N4O6 (654,74) experimental: [MH+] = 655,0; [MNa+] = 677,1; [MH+ - Boc] = 555,2 B33. ter-Butil [(2S)-3-(3,4-dimetoxifenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-metoxi-0-metil-L-tirosina (960 mg) y DIPEA (1,93 mi) en DCM (23 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,20 g; el compuesto B76) y COMU (1,39 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 8/2 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C37 H5o 406 (678,81 ) experimental : [MH+] = 679,0 B34. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-fluorofenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-fluoro-D-fenilalanina (3,0 g) y DI PEA (6, 93 m i) en DCM (90 m i) se ag reg ó (4aS , 8a R)-4-(3,4-dimetoxifen i lo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8, 8a-hexa h id ro-ftalazi n-1 (2H)-ona, como clorhidrato (4,32 g ; el compuesto B76) y COMI) (4,99 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extraj o dos veces con DCM. Las fases org á nicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1 ) gel de sílice de fase amino, eluyente: éter de petróleo / EtOAc / MeOH , 60/37/3 (v/v/v); 2) gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 8/2 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : CasH sFI^Oe (636,75) experimental: [Mf-T] = 637,0; [MNa+] = 659,2; [MhT - Boc] = 537,2 B35. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-metoxifem'lo)-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butox¡carbonil)-0-metil-D-tirosina (990 mg) y DIPEA (2,20 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,37 g; el compuesto B76) y COMU (1,58 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 8/2 (v/v)]. El producto aislado se disolvió en acetona y se trató con carbón activado, se filtró a través de un taco de Celite y se lavó con acetona. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3eH4eN 07 (648,79) experimental: [MH+] = 649,0; [MH+ - Boc] = 549,3 B36. ter-Butil [(2R)-3-(4-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-cloro-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,27 mi) en DCM (25 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-M)-4al5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,36 g; el compuesto B76) y CO U (1,59 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (60 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: Ciclohexano/EtOAc, 1/0 hasta 0/1 hasta EtOAc/MeOH, 9/1 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3sH45CIN4Oe (653,21) experimental: [MH+] = 654,0; [MNa+] = 676,1; [MH+ - Boc] = 553,2 B37. ter-Butil [(2R)-3-(3-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]p¡peridin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-cloro-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,27 mi) en DCM (25 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dímetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,36 g; el compuesto B76) y COMU (1,59 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (60 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: CicIohexano/EtOAc, 1/0 hasta 0/1 hasta EtOAc/MeOH, 9/1 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H45CI 4O6 (653,21) experimental: [MH+] = 654,0; [MNa+] = 676,2; [MH+ - Boc] = 554,2 B38. ter-Butil [(2R)-3-(2-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato - A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-2-cloro-D-fenilalanina (567mg) y DIPEA (1,23 mi) en DCM (25 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (734 mg; el compuesto B76) y HBTU (820 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (30 mi + 10 mi). Las fases orgánicas combinadas se separaron con el uso de un separador de fases. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 0/100 hasta EtOAc/MeOH, 93/7 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H45CIN406 (653,21) experimental: [MhT] = 654,1; [MNa*] = 676,2; [MhT - Boc] = 554,3 B39. ter-Butil [(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1-oxo-3-fenilobutan-2-il]carbamato A una mezcla de (betaR)-N-(ter-butoxicarbonil)-beta-metil-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,34 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,46 g; el compuesto B76) y COMU (1,68 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CseHUe^Oe (632,79) experimental: [MH+] = 633,0; [MNa+] = 655,2; [MH+ - Boc] = 533,2 B40. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-amino-3-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilobutan-2-il]carbamato (1,80 g; el compuesto B39) y ácido trifluoroacético (17 mi) en DCM (17 mi) se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo con DCM (2 x), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H40N4O4 (532,67) experimental: [MH+] = 533,2 B41. ter-Butil {(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenilo]propan-2-il}carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-(trifluorometil)-D-fenilalanina (1,0 g) y DI PEA (1,96 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,22 g; el compuesto B76) y COMU (1,41 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Éter de petróleo / EtOAc, 55/45 hasta 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C36H45F3N4O6 (686,76) experimental: [MhT] = 687,0; [MNa+] = 709,2; [MH+ - Boc] = 587,2 B42. ter-Butil [(2R)-3-(3,5-difluorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3,5-difluoro-D-fenilalanina (500 mg) y DIPEA (1,08 mi) en DCM (15 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-¡l)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (677 mg; el compuesto B76) y COMU (782 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: Cssr^FzlS^Oe (654,74) experimental: [MH+] = 655,0; [MNa+] = 677,1; [MH* - Boc] = 555,2 B43. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-metil-L-fenilalanina (990 mg) y DIPEA (2,32 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,45 g; el compuesto B76) y COMU (1,67 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C36H48N406 (632,79) experimental: [MhT] = 633,0 B44. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-etoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A u na mezcla de N-(te r-butox¡ carbo n i l)-0-etil-D-ti ros in a (1 ,03 g) y DIPEA (2, 1 8 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ( 1 ,36 g; el compuesto B76) y COMU (1 ,57 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C37 H5oN407 (662,82) experimental: [MhT] = 663,0 B45. ter-Butil [(2R)-3-(4-ter-butilfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de sal de N-(ter-butoxicarbonil)-4-ter-butil-D-fenilalanina diciclohexilamonio (980 mg) y DIPEA (1,28 ml) en DCM (30 ml) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-¡l)-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-1 (2H)-ona, como clorhidrato (795 mg; el compuesto B76) y COMU (918 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3gH54N406 (674,87) experimental: [Mhf] = 675,1 B46. ter-Butil [(2R)-3-(4-carbamoylfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-carbamoil-D-fenilalanina (1,02 g) y DIPEA (2,17 ml) en DCM (30 ml) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,35 g; el compuesto B76) y COMU (1,55 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc / MeOH, 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C36H47N507 (661,79) experimental: [MH+] = 662,0 B47. ter-Butil [(2R)-3-(4-cianofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-ciano-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (2,25 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,40 g; el compuesto B76) y COMU (1,62 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno / EtOAc, 85/15 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C36H45N506 (643,77) experimental: [MH+] = 644,0; [MNa+] = 666,1; [MH+ - Boc] = 544,2 B48. ter-Butil [(2R)-3-(2,4-diclorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-2,4-dicloro-D-fenilalanina (1,0 g) y DIPEA (1,96 mi) en DCM (30 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,22 g; el compuesto B76) y COMU (1,41 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Éter de petróleo/EtOAc, 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: Cash^CIzl^Oe (687,65) experimental: [Mhf] = 688,0 B49. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-fluoro-L-fenilalanina (500 mg) y DIPEA (1,15 mi) en DCM (15 mi) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (720 mg; el compuesto B76) y COMU (830 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezclase extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Éter de petróleo/EtOAc, 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CasH sFISUOe (636,75) experimental: [MH+] = 637,0; [MNa+] = 659,1; [MH+ - Boc] = 537,2 B50. ter-Butil [(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-¡l]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (6,12 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-D-treonina (3,29 g) y HBTU (8,55 g) en DCM (80 mi) se agregó DIPEA (10,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (40 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H44N4O7 (572,71) experimental: [MH+] = 573,1 B51. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-aminobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-1 (2H)-ona, como clorhidrato ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxobutan-2-il]carbamato (650 mg; el compuesto B27) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 45 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C25H36 4O (456,59) experimental: [MH+] = 457,2 B52. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (106,6 mi, 4,0 M) se agregó a ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (17,59 g, el compuesto B60) y la mezcla se agitó durante 90 min a Temp. Amb. DCM (150 mi) se agregó, la suspensión se eliminó por filtración y el residuo se lavó con DCM (100 mi). El sólido se trató con agua (100 mi) y DCM (250 mi) y la mezcla agitada se ajustó hasta un pH 11-13 por la incorporación de una solución acuosa de hidróxido de sodio (6M). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x100 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/CicIohexano/MeOH, 70/30/0 hasta 100/0/0 hasta 85/0/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H38 4O4 (518,65) experimental: [MH+] = 519,2 B53. {4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}(1 H-imidazol-1 -il)metanona Una mezcla de ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico (2,12 g; el compuesto B71) y CDI (2,43 g) en DCM (30 ml) se agitó a reflujo durante 1,5 h. La suspensión se eliminó por filtración y la torta del filtro se lavó con DCM (3x5 ml). El sólido se secó al vacío a 60 °C para dar el compuesto del titulo.
MS: cale: C2iH17N504 (403,39) experimental: [MH+] = 403,9 B54. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (19,65 ml, 4,0 M) se agregó a ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4- hidroxifenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (2,0 g; el compuesto B56) y la mezcla se agitó durante 90 min a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se co-evaporó con DCM (3x) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3oH38N405 (534,65) experimental: [MH+] = 535,2 B55. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenilo)-1-oxopropan-2-il]carbamato (2,84 g, el compuesto B84) en THF (40 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (11,19 mi, 2M) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 7,5 h. A continuación agua (50 mi) y en solución acuosa de hidróxido de sodio (5M) se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó (pH 14). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 150ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H38N4O5 (534,65) experimental: [MH+] = 535,2 B56. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-hidroxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (2,04 g; el compuesto B76) , N-(ter-butoxicarbonil)-D-tirosina (1,41 g) y COMU (2,57 g) en DCM (25 mi) se agregó DIPEA (3,4 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación DCM (70 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) se agregaron y la mezcla se filtró con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 hasta 0/1/0 hasta 0/9/1 (v/v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H46N4O7 (634,76) experimental: [Mhf] = 635,1; [MH* - Boc] = 519,3; [MNa+] = 535,2 B57. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (612 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (398 mg) y HBTU (626mg) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (1,1 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: EtOAc] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H46N406 (618,78) experimental: [MhT] = 619,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 641,2 B58. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amíno-3-fenilpropanoil]p¡per¡din-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazín-1 (2H)-ona, como clorhidrato A ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (700 mg, el compuesto B57) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5,0 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H38N4O4 (518,66) experimental: [MhT] = 519,2 B59. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxífen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- 1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (5,12 g, el compuesto B60) en 1,4 dioxano (10 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10,35 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp. Amb. Diclorometano (40 mi) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se evaporaron y el residuo resultante se co-evaporó con DCM (3x 30 mi). El residuo se secó al vacío durante 90 min a Temp. Amb., para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H38N4O4 (518,65) experimental: [MH+] = 519,29 B60. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin- 4-¡l)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (4,08 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (2,65 g) y COMU (4,71 g) en DCM (100 mi) se agregó DIPEA (6,8 mi) y la mezcla se agitó durante 75 min a Temp. Amb. Un adicional de DCM (50 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) se agregaron y la mezcla se filtró con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [1) gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 1/0 hasta 1/1 hasta 1/4 (v/v); 2) gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 1/0 hasta 3/1 hasta 1/1 hasta 1/3 (v/v/)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H4eN4Oe (618,77) experimental: [MH+] = 619,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 641,3 B61. ter-Butil {(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-[2-(triflgorometil)fenilo]propan-2-il}carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (612 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-2-(trifluorometil)-D-fenilalanina (733 mg) y COMU (1,04 g) en DCM (15 ml) se agregó DIPEA (1,53 ml) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 97/3 (v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: Cse sFal^ Oe (686,76) experimental: [MH+] = 687,1 B62. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato (350 mg; el compuesto B29) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 30 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido.
MS: cale: C24H34N4O4 (442,56) experimental: [MH*] = 443,2 B63. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-¡l]piper¡d¡n-1 -il}-1 -oxo-3-(p¡r¡d¡n-2-il)propan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,02 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-2-il-L-alanina (666 mg) y HBTU (1,04 g) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (1,7 mi) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 95/5 hasta 90/10 (v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H45N5O6 (619,75) experimental: [MH+] = 620,2 B64. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato (1,06 g; el compuesto B65) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 2 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H37N5O4 (519,65) experimental: [MH+] = 520,1 B65. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡l]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (612 mg; el compuesto B76) , N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-4-il-L-alanina (400 mg) y HBTU (626 mg) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (1,0 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 95/5 hasta 90/10 (v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H45N506 (619,77) experimental: [Mhf ] = 620,2 B66. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,53 g; el compuesto B76) , N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina (1,0 g) y HBTU (1,57 g) en DCM (25 mi) se agregó DIPEA (1,94 mi) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/CicIohexano, 0/100 hasta 100/0 (v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H45N506 (619,77) experimental: [MH+] = 620,2 B67. (4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}- 4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahiclroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H )-i I ] pi perid in-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (1,19 g, el compuesto B69) en 1,4 dioxano (30 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4,81 ml, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb., durante 8 h a 65°C y a continuación nuevamente a Temp. Amb., durante 12 h. Un adicional de solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1,6 ml, 4,0 M) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 65°C con el fin de completar la reacción. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con dioxano. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3oH38N 04 (518,65) experimental: [MhT] = 519,2 B68. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin- 4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (791 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (515 mg) y COMU (874 mg) en DCM (20 ml) se agregó DIPEA (0,83 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con DCM ( 10 mi) . La fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución : EtOAc/CicIohexano/MeOH , 0/1 00/0 hasta 1 00/0/0 hasta 95/0/5 (v/v/v)] . Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 3/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
MS: cale : C34 H 45 5O6 (619,77) experimental: [MhT] = 620,2 B69. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo- 4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6, 7,8, 8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (816 mg el compuesto B76) , N-(ter-butoxicarbonil)-L-fenilalanina (531 mg) y COMU (900 mg) en DCM (20 mi) se agregó DI PEA (0,85 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se trató ,con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y se extrajo con DCM ( 10 mi) . La fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución : EtOAc/MeOH , 1 00/0 hasta 95/0/5 (v/v)]. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua (20 mi, 3/1 (v/v)) el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
MS: cale : C35 H46 N406 (618,78) experimental: [MH+] = 619,0 B70. (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fen¡lopropan-2-il]carbamato (745 mg, el compuesto B68) en 1,4 dioxano (30 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3,0 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h a Temp. Amb., a continuación durante 8 h a 65°C y a continuación nuevamente a Temp. Amb., durante 12 h. Un adicional de solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3,0 mi, 4,0 ) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 65°C. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se trató con DCM y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi). La fase orgánica se separó y el solvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 97,5/2,5 hasta 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título junto con material de partida (El control por LC-MS indicó alrededor de 77% del compuesto del título y alrededor de 20% material de partida). El compuesto se usó para la siguiente etapa de la reacción sin purificación adicional.
B71. ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico La síntesis de El compuesto B71 se describe en la solicitud de PCT WO20091 06531 .
MS: cale : C^H^NaOs (353,33) experimental: [??- ] = 354,0 B72. ácido 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxílico El compuesto B72 puede prepararse en forma análoga con los métodos que se describen en WO201 1 /023693.
MS: cale : C1 9H1 7 305 (367,36) experimental: [MH+] = 368, 1 B73. (4aS, 7aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piper¡d¡n-4-il)-2,4a, 5,6,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[d]piridazin-1 -o na El compuesto B73 puede prepararse en forma análoga con los métodos que se describen en WO2005075457.
MS: cale : C20 H27 3O3 (357,45) experimental: [MH+] = 358,2 Exceso enantiomérico: >97% e.e.
B74. (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- (2H)-ona Ter-Butil [(2S)-3-(2-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato (2, 3 g; el compuesto B75) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (1 5 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. , y durante 30 min a 50°C. A continuación la mezcla se extrajo con DCM (50 mi) y en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (25 mi , 2M) . La fase acuosa se separó, se alcalinizó y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1 00/0/0 hasta 0/92/8 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C30 H 37C I N4O4 (553,09) experimental: [MH+] = 553,2 B75. ter-Butil [(2S)-3-(2-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarboníl)-2-cloro-L-fenilalanina ( 1 , 1 3 g) y DI PEA ( 1 ,94 g) en DCM (35 mi) se agregó (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ( 1 ,53g ; el compuesto B76)) y HBTU (2,84 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: Ciclohexano/EtOAc/ MeOH, 1/0/0 hasta 0/1/0 hasta 0/9/1 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H45CIN406 (653,22) experimental: [MH+] = 653,0; [MH+ - Boc] = 553,2; [MNa+] = 675,2 B76. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato La síntesis de El compuesto B76 se describe en la solicitud de PCT WO2005075457.
MS: cale: C21H29 3O3 (371 ,48) experimental: [MH+] = 372,3 Exceso enantiomérico: >97% e.e.
B77. (4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato El compuesto B77 se preparó en forma análoga con los métodos que se describen en WO2005075457.
MS: cale: C21H29N3O3 (371 ,48) experimental: [MH+] = 372,3 Exceso enantiomérico: >98% e.e.
B78. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como trifluoroacetato Una solución de ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-il]carbamato (3,91 g ; el compuesto B79) en DCM (25 mi) se agregó ácido trifluoroacético (7, 8 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0°C y a continuación durante 2h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron para dar el compuesto del titulo como un sólido.
MS: cale : C24H34 N4O5 (458,56) experimental: [MH+] = 459,2 B79. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-hidroxi-1 -oxopro pa n-2-il]ca rba mato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8, 8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (8, 16 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxi-carbonil)-L-serina (4, 1 g) y HBTU (8,34 g) en DCM (200 mi) se agregó DIPEA (14 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C29 H42 N4O7 (558,68) experimental: [MH+] = 559, 1 B80. (4aS,8aR)-2-[1-(aminoacetil)piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil (2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato (4,0 g; el compuesto B81) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (45 mi, 4,0 M) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 2 h a 0°C y a continuación durante 1,5 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C23H32N4O4 (428,54) experimental: [MH+] = 429,3 B81. ter-Butil (2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (6,12 g; el compuesto B76)), N-(ter-butoxicarbonil)glicina (2,63 g) y HBTU (8,55 g) en DCM (80 mi) se agregó DIPEA (10,5 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C28H40N4O6 (528,65) experimental: [MH+] = 529,0 B82. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-¡l]carbamato (5,82 g, el compuesto B83) en THF (50 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (80,5 mi, 2M) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 h y a Temp. Amb., durante 12 h. A continuación en solución acuosa de hidróxido de sodio (10M) se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó (pH 14). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 300ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C24H34N404 (442,56) experimental: [MH+] = 443,2 B83. ter-Butíl [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dímetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-MJcarbamato Una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4- il)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (5,0 g; el compuesto B76) , N-(ter-butoxicarbonil)-L-alanina (2,44 g) HBTU (5, 35 g) y DIPEA (1 0,5 mi) en DCM (40 mi) se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezclase trató con DCM (25 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio ( 1 5 mi) , las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución para la primera corrida: Ciclohexano/EtOAc, 1 /0 hasta 0/1 (v/v), gradiente para elución para la segunda corrida: Ciclohexano/EtOAc, 1 /0 hasta 7/3 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C29H42 N4O6 (542,68) experimental: [MH+] = 543,0 B84. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin- 1 -il}-3-(4-hidroxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (2,04 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-L-tirosina (1 ,41 g) y COMU (2, 57 g) en DCM (25 mi) se agregó DI PEA (3,4 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación DCM (70 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) se agregaron y la mezcla se filtró con el uso de un separador de fases. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 1/0/0 hasta 0/1/0 hasta 0/9/1 (v/v/v)] para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H4e 407 (634,76) experimental: [MH+] = 635,1; [MNa+] = 535,2 B85. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-¡l]p¡peridin-1-¡l}-1-oxo-4-fenilobutan-2-il]carbamato (2,6 g; el compuesto B86) se disolvió en 1,4-dioxano (15 mi) y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5,8 mi, 4,0 M) se agregó a Temp. Amb., y la mezcla de reacción se agitó durante 18h. A continuación éter dietílico (120 mi) se agregó, la suspensión resultante se eliminó por filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido se secó al vacío a 50 °C durante 2 h para dar el compuesto del título.
MS: cale: C31H40N4O4 (532,67) experimental: [MH+] = 533,3 B86. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-4-fenilobutan-2-il]carbamato A una mezcla de ácido (2R)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-4-fenilobutanoico ( 1 , 1 g) y DI PEA (2, 6 ml) en DCM (30 ml) se agregó (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7, 8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 ,61 g; el compuesto B76) y COMU ( 1 ,86 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: Éter de petróleo/EtOAc/MeOH , 60/37/3 (v/v/v)] para da r el com puesto del t ítu lo co m o u n só lido .
MS: cale : Cae HUe ^Oe (632,79) experimental: [MhT] = 633, 1 B87. 2-{1 -[(2R)-2-amíno-3-fen¡lpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetíl-4, 5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (3,6 g ; el compuesto B88) y ácido trifluoroacétíco (3,6 ml) en DCM (36 ml) se agitó durante 48 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezclase extrajo dos veces con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C28H36 4O4 (492,61) experimental: [MH+] = 493,2; [MH+ - Boc] = 593,0 B88. ter-Butil [(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo- 5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-iljcarbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (2,03 g) y DIPEA (5,0 mi) en DCM (75 mi) se agregó 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (2,64 g; el compuesto B89) y COMU (3,6 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 85/15 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CaaH ^Oe (592,72) experimental: [MH+] = 593,0 B89. 6-(3,4-dimetoxífenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona La síntesis de El compuesto B89 se describe en la solicitud de PCT WO2005075457.
MS: cale: C19H27N303 (345,44) experimental: [MH+] = 346,2 B90. (4aS , 7aR)-2-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2,4a, 5,6,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[d]piridazin-1 -ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-dimétoxifenilo)-1 -oxo-1 ,4a, 5,6,7,7a-hexahidro-2H-ciclopenta[d]piridazin-2-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (267 mg; el compuesto B91 ) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (2,5 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se co-evaporó con DCM para producir el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : (504,62) experimental: [MH+] = 505 , 1 B91 . ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-1 ,4a, 5,6, 7, 7a-hexah idro-2H-ciclopenta[d]piridazin-2-i l]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (292 mg), (4aS,7aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-2-(piperidin-4-il)-2,4a, 5,6,7,7a-hexahidro-1 H-ciclopenta[d]piridazin-1 -ona (358 mg ; el compuesto B73) y DIPEA (0,43 mi) en DCM (5 mi) se agregó lentamente una solución de T3P® (1 , 27 g , solución al 50% en DCM) en DCM ( 1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40 °C en un tubo sellado. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (5 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (9 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: EtOAc/MeOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H44 406 (604,74) experimental: [MH+] = 605,0 B92. ter-Butil [(2S)-3-ciclohexil-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H )- i I ] pi per ¡d i n- 1 -il}-1-oxopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(p¡peridin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (900 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina (600 mg) y CO U (1,04 g) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (1,53 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 98/2 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H52N 0e (624,81) experimental: [MH+] = 625,1 B93. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1- oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato (1,1 g; el compuesto B92) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H44N4O4 (524,69) experimental: [MH+] = 523,3 B94. ter-Butil [(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxífenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-metil-1 -oxopentan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (653 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-L-isoleucina (370 mg) y HBTU (667 mg) en DCM (20 mi) se agregó DIPEA (1,1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 30/70 hasta 0/100 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C32H48N4O6 (584,76) experimental: [MH+] = 585,1 B95. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoil]piperidin- 4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1-oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1- oxopentan-2-il]carbamato (650 mg; el compuesto B94) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 45 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C27H40N4O4 (484,64) experimental: [MhT] = 485,3 B96. ter-Butil [(1 R)-1 -c¡clohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- 1-il}-2-oxoetil]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin- 4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,31 g; el compuesto B76), ácido (2R)-[(ter-butoxicarbonil)- amino](ciclohexil)etanoico (1,03 g) y HBTU (1,82 g) en DCM (15 mi) se agregó DIPEA (1,63 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa ¡de bicarbonato de sodio (3x10 mi) y DCM (50 mi), la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 80/20 hasta 0/100 (v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H5oN406 (610,78) experimental: [MH+] = 611 ,1 B97. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato ter-Butil [(1 R)-1 -ciclohexil-2-{4-[(4áS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-2-oxoetil]carbamato (1,93 g; el compuesto B96) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (19,8 ml, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con DCM y se co-evaporó (3x) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H42N4O4 (510,67) experimental: [MH+] = 511 ,2 B98. ter-Butil [(1S)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(p¡peridin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-h¡droftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (2,04 g; el compuesto B76), ácido (2S)-[(ter-butoxicarbonil)-amino](ciclohexil)etanoico (1,61 g) y HBTU (2,37 g) en DCM (25 ml) se agregó DIPEA (2,55 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (3x1 0 mi), la fase orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/n-hexano, 30/70 hasta 100/100 hasta 70/30 to100/0 (v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C34 H 5oN4Os (61 0,78) experimental: [MH+] = 61 1 ,0 B99. (4aS ,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-2-ciclohexilacetil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorh id rato Ter-Butil [( 1 S)-1 -ciclohexil-2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7 ,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-2-oxoetiljcárbamato (3,0 g ; el compuesto B98) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (18,4 mi, 4, 0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 20 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con DCM y se co-evaporó (3x) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C29 H 42 N4O4 (510,67) experimental : [MH+] = 51 1 ,2 B100. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dímetoxífen¡lo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (734 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-3-tiofen-2-il-L-alanina (513 mg) y HBTU (820 mg) en DCM (25 ml) se agregó DIPEA (1,23 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) y DCM (2x20 ml), la fase orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/90/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C33H44 4O6S (624,81) experimental: [MH+] = 625,0; [MNa+] = 647,2; [MH+ - Boc] = 525,2 B101. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(tiofen-2-il)propanoil]p¡peridin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-il]carbamato (1,16 g; el compuesto B100) se disolvió en THF (15 ml) y en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (4,68 ml, 2,0 M) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 2 d a 55 °C. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con DCM y se co-evaporó para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C28H36N4O4S (524,69) experimental: [MH+] = 525,2 B102. (4aS,8aR)-2-[1-(3-aminopropanoil)piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil (3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-oxopropil)carbamato (1,38 g; el compuesto B103) se disolvió en THF (20 mi) y en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (6,34 mi, 2,0 M) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1 d a 55 °C y a continuación durante 2 d a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con DCM y se co-evaporó para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C24H34N4O4 (442,56) experimental: [MH+] = 443,3 B103. ter-Butil (3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piper¡din-1-M}-3-oxopropil)carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (979 mg; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-beta-alanina (454 mg) y HBTU (1,0 g) en DCM (25 mi) se agregó DIPEA (1,63 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi) y DCM (50 mi), la fase orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/93/7 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H42N4O6 (542,68) experimental: [MH+] = 543,1; [MNa+] = 565,2; [MH+ - Boc] = 443,3 B104. ter-Butil [(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilobutan-2-il]carbamato A una mezcla de ácido (3R)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-4-fenilobutanoico (0,5 g) y DIPEA (1,17 ml) en DCM (30 ml) se agregó COMU (0,84 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (730 mg; el compuesto B76) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: éter de petróleo/ EtOAc, 1/1 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C36H48 406 (632,79) experimental: [MH+] = 633,1 B105. (4aS,8aR)-2-{1-[(3R)-3-amino-4-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexa-hidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-4-oxo- 1 -fenilobutan-2-il]carbamato (0,75 g; el compuesto B104) y ácido trifluoroacético (7, 5 mi) en DCM (7, 5 mi) se agitó durante 1 , 5 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C31 H40 N4O4 (532,67) experimental: [MH+] = 532,2 B 106. ter-Butil [(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin- 1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-4-oxo-1 -fenilobutan-2-iljcarbamato A una mezcla de ácido (3R)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-4-fenilobutanoico (0, 5 g) y DI PEA ( 1 , 1 7 mi) en DCM (30 mi) se agregó COMU (0,84 g) y 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (0,62 g ; el compuesto B89) y la mezcla se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: Éter de petróleo/EtOAc, 1/1 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H46N406 (606,75) experimental: [MH+] = 607,1 B107. 2-{1-[(3R)-3-amino-4-fenilobutanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-4-oxo-1 -fenilobutan-2-il]carbamato (0,74 g; el compuesto B106) y ácido trifluoroacético (7,5 mi) en DCM (7,5 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H38N404 (506,64) experimental: [MH+] = 507,2 B108. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-héxahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-(1 ,3-tiazol-4-il)-D-alanina (1 g), COMU (1,73 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (1,5 g; el compuesto B76) en DCM (20 mi) se agregó DIPEA (2,56 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C32H43N506S (625,79) experimental: [MH+] = 626,1 B109. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1,3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a- exahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-¡l]carbamato (313 mg; el compuesto B108) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 20 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C27H35N5O4S (525,68) experimental: [MH+] = 526,2 B110. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-(1 ,3-tiazol-4-il)-L-alanina (545 mg), COMU (942 mg) y (4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (816 mg ; el compuesto B76) en DCM ( 1 5 mi) se agregó DI PEA ( 1 ,4 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa saturada a la mitad de bicarbonato de sodio (1 0 mi) se agregó y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/MeOH, 97/3 hasta 90/1 0 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS : cale : C32H43 506S (625, 79) experimental : [M H+] = 626, 1 B1 1 1 . (4aS, 8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-( 1 , 3-tiazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxífenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-M]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]carbamato (1 ,0 g; el compuesto B1 1 0) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano ( 10 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 30 min a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido que se usó directamente para la siguiente etapa de la reacción sin purificación adicional.
B112. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-pirazol-1-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato Ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-M}-1 -oxo-3-(1 H-pirazol-1-il)propan-2-il]carbamato (4,88 g; el compuesto B113) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (45 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 30 min a 0°C. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. Todos tos volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido MS: cale: C 3eNe04 (508,63) experimental: [MH+] = 509,3 B113. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(1 H-pirazol-1 -il)propan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbon¡l)-3-(1 H-pirazol-1-il)-L-alanina (3,0 g), HBTU (4,9 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (4,8 g; el compuesto B76) en DCM (100 mi) se agregó DIPEA (8,2 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa saturada a la mitad de bicarbonato de sodio (30 mi) se agregó y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: EtOAc/MeOH, 100/0 hasta 95/5 (v/v) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C32H44N606 (608,74) experimental: [MH+] = 609,2 B114. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato Etapa 1: A una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-D-histidina (962 mg) en DMF (35 mi) se agregó TBTU (4,0 g), HOBt x HzO (1,68 g) y 4-metilmorfolina (1,37 mi) y la mezcla se agitó durante 5 min a Temp.
Amb. A continuación (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,54 g; el compuesto B76) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 10/1 (v/v) + solución acuosa al 2% de hidróxido de amonio) para dar ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1 H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato como un sólido.
Etapa 2: Una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,08 g; etapa 1) y ácido trifluoroacético (20 mi) en DCM (20 mi) se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo resultante se trató con éter dietílico, se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C27 H 36 N6O4 (508,62) experimental : [MH+] = 509,3 B1 1 5. 9-(3,4-dimetoxifenilo)-7-(piperidin-4-il)-7, 8-diazaspiro[4, 5]dec-8-en-6-ona, como clorhidrato Etapa 1 : Tricloruro de aluminio (7,8 g) se suspendió en DCM (60 mi) bajo atmósfera de nitrógeno. Una solución de 1 ,2-dimetoxibenceno (5 mi) en DCM (10 mi) se agregó lentamente a 0°C y posteriormente una solución de 2-oxaspi ro[4 ,4] nona no- 1 , 3-d iona (2 , 0 g ) e n DC M (20 m i) se ag reg ó lentamente a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 2 h a Temp. Amb. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM (3x200 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera , se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío. El residuo resultante se trató con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar ácido 1 -[2-(3,4-dimetoxifenilo)-2 oxoetil] ciclopentanocarboxílico como un sólido.
Etapa 2: Una mezcla de ácido -[2-(3,4-dimetoxifenilo)-2-oxoetiljciclopentanocarboxílico (1 g; etapa 1 ), diclorhidrato de 4-hidrazinilpiperidina (0,77 g) y trietilamina (3 mi) en etanol (1 5 mi) se sometió a radiación con microondas a 160 "C durante 5 h. A continuación se agregó agua a la mezcla de reacción a Temp. Amb. , y la mezcla se extrajo con DCM (3x100 mi). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C2iH29N303 (371,48) experimental: [MH+] = 372,4 B116. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato Etapa 1.
A una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-L-histidina (962 mg) en DMF (35 mi) se agregó TBTU (4,0 g), HOBt x H20 (1,68 g) y 4-metilmorfolina (1,37 mi) y la mezcla se agitó durante 5 min a Temp. Amb. A continuación (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,54 g; el compuesto B76) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 10/1 (v/v) + solución acuosa al 2% de hidróxido de amonio) para dar ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1 H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato como un sólido.
Etapa 2: Una solución de ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1 H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,05 g; etapa 1) y ácido trifluoroacético (5 mi) en DCM (5 mi) se agitó durante 3 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo resultante se trató con éter dietílico, se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C27H36N604 (508,62) experimental: [MH+] = 509,3 B117. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-iljcarbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina (652 mg) y DIPEA (1,6 mi) en DCM (20 mi) se agregó HBTU (1,03 g) y 9-(3,4-dimetoxifenilo)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaspiro[4,5]-dec-8-en-6-ona, como clorhidrato (1,0 g; el compuesto B115) y la mezcla se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación solución medio acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 99/1 (v/v); segunda columna: gel de sílice, eluyente: tolueno/EtOAc, 70/30 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C^I-UsNsOe (619,75) experimental: [MH+] = 620,1 B118. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a- hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-¡l}-3-(1H-¡ndol-3-¡l)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,46 g; el compuesto B120) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (20 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se neutralizó y la solución se extrajo con DCM (300 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: DCM/EtOH, 100/0 hasta 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
B119. (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,2 g; el compuesto B121) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (20 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (80 mi) se agregó lentamente hasta que la solución se neutralizó y la solución se extrajo con DCM (100 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: DCM/EtOH , 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
B120. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6, 7,8, 8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidro-ftalazin- 1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 ,0 g; el compuesto B76) y trietilamina (0,34 mi) en DMF (20 mi) se agregó N-(ter-butoxicarbonil)-L-triptófano (746 mg) y HOBt (375 mg). Después de agitar durante 10 min EDC (470 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se extrajo con DCM (500 mi) y agua (200 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta la sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: DCM/EtOH, 100/0 hasta 90/10 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
B121 . ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2-il]carbamato Una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-D-triptófano (746 mg), (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,0 g; el compuesto B76), EDC (470 mg) y HOBt (375 mg) en DMF (20 mi) se agitó durante 12 h a Temp. Amb., bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se agregó agua (40 mi) y la mezcla se extrajo con DC (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, el solvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM/EtOH, 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
B122. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(1-metil-1H-indol-3-¡l)propano¡l]p¡per¡din-4-M}-4-(3,4-d¡metox¡fen¡lo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,53 g; el compuesto B123) en DCM (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío; el residuo resultante se trató con éter dietílico y se eliminó por filtración. El sólido obtenido se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM/MeOH, 95/5 (v/v) + solución acuosa al 1% de hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C33H41N5O4 (571,72) experimental: [Mhf] = 572,3 B123. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-( 1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2-il]carbamato Etapa 1 : A una solución de 1 -metil-D-triptofano (2,0 g) en etanol (29 mi) se agregó trietilamina ( 1 ,53 mi) y dicarbonato de di-ter-butilo (2,4 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d a Temp. Amb. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se trató con DCM y se extrajo con solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La fase acuosa se lavó con DCM y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar N-(ter-butoxicarbonil)-1 -metil-D-triptofa no com o un sólido.
Etapa 2: N-(ter-butoxicarbonil)-1 -metil-D-triptofano ( 1 ,5 g ; etapa 1 ) se disolvió en DCM (37 mi) a 0°C y a continuación DI PCDI (683 mg), HOBt x H20 (837 mg) y 4-metilmorfolina (837 mg) se agregaron. Después de agitar durante 5 min (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidro-ftalazin- 1 (2H)-ona, como clorhidrato (2,02 g; el compuesto B76) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM + solución acuosa al 1 % de hidróxido de amonio] para dar el compuesto del título como un sólido.
B124. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-4-metil-1-oxopentan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-D-leucina (580 mg), HBTU (1,04 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,02 g; el compuesto B76) en DCM (25 mi) se agregó DIPEA (1,75 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa saturada a la mitad de bicarbonato de sodio (10 mi) se agregó y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C32H48N406 (584,76) experimental: [MH+] = 585,1 B125. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-metilpentanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-4-metil-1-oxopentan-2-il]carbamato (760 mg; el compuesto B124) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C27H4oN404 (484,64) experimental: [MH+] = 485,2 B126. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-bromofen¡lo)propanoil]p¡per¡din-4-il}-4-(314-d¡metoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2R)-3-(4-bromofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (2,26 g; el compuesto B127) en DCM (15 mi) se agregó ácido trifluoroacético (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a Temp. Amb. La mezcla se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. Después de la extracción con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CaoHayBrlSUC^ (597,54) experimental: [MH+] = 599,1 B127. ter-Butil [(2R)-3-(4-bromofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de 4-bromo-N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (1,5 g) y DIPEA (2,85 mi) en DCM (30 mi) se agregó COMU (2,1 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(p¡peridin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,78 g; el compuesto B76) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa a la mitad saturada de bicarbonato de sodio se agregó y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Éter de petróleo/EtOAc, 6/4 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H45BrN406 (697,66) experimental: [MH+] = 696,9 B128. (2S)-2-amino-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-(piperidin-1 -il)pentano- ,5-diona, como clorhidrato ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5- (piperidin-1-il)pentan-2-il]carbamato (839 mg; el compuesto B129) se disolvió en THF (13 mi) y en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (9,6 mi, 2,0 M) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 60 °C. Los volátiles se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C3iH45N505 (567,72) experimental: [MH+] = 568,3 B129. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahldroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1 -il)pentan-2-il]carbamato A una mezcla agitada de (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-l-il)pentanoico ácido(0,45 g) y DIPEA (0,93 mi) en DCM (30 mi) se agregó HATU (0,65 g). Después de 20 min (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (0,53 g; el compuesto B76) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CaeHssNsOz (667,84) experimental: [MH+] = 668,2 B130. ácido (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-1-il)pentanoico A una solución de bencil (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin-l-il)pentanoato en MeOH (40 mi) se agregó Pd/C (10%) (80 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h bajo atmósfera de hidrógeno. La suspensión se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: dsHze zOj (314,38) experimental: [MH+] = 315,0 B131. bencil (2S)-2-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-oxo-5-(piperidin- 1-il)pentanoato A una solución agitada de DIPEA (1,94 mi) en DCM (35 mi) se agregó 2-bencil éster del ácido N-ter-Butoxicarbonil-L-glutámico (1 g) y HATU (1,35 g). Después de 30 min piperidina (0,59 mi) se agregó la mezcla de reacción se agitó a Temp. Amb., durante 12 h. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Éter de petróleo/EtOAc, 6/4 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C22H32N205 (404,50) experimental: [Mhf] = 405,0; [MH+ - Boc] = 305, 1 B 132. Bencil (4S)-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3 ,4-d i metox¡fen ¡ lo)- 1 -oxo-4a, 5,6,7, 8 , 8a-hexa h id rofta lazi n-2 ( 1 H )-il]piperidin-1 -il}-5-oxopentanoato A una mezcla de 5-bencil éster del ácido N-ter-Butoxicarbonil-L-glutámico (3, 37 g), COMU (4,28 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (4,08 g; el compuesto B76) en DCM (50 mi) se agregó DI PEA (6,8 mi) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM ( 150 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 1 00/0 hasta 60/40 (v/v); segunda columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano/EtOAc, 100/0 hasta 60/40 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C38H5oN408 (690,82) experimental: [MH+] = 691 ,1 B133. Bencil (4S)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato Bencil (4S)-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato (2,69 g; el compuesto B132) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (19,5 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a Temp. Amb. La mezcla se repartió entre en solución acuosa de hidróxido de sodio (2M), una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (nivel de pH de 8) y DCM (70 mi). La fase orgánica se separó, se concentró hasta la sequedad al vacío y se co-evaporó con DCM para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C33H42 40e (590,71) experimental: [MhT] = 591,2 B134. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-(4-fluorofenilo)propanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]-piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenilo)-1 -oxopropan-2-il]carbamato (1,05 g; el compuesto B135) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6,4 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 ,5 h a Temp. Amb. La mezcla se repartió entre en solución acuosa de hidróxido de sodio (6M), una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y DCM. La fase orgánica se separó, se concentró hasta la sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM , 65/20/1 5 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C28H35FN404 (510,60) experimental: [MH+] = 51 1 ,4 B135. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo- 5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-fluorofenilo)-1 -oxopropan-2-il]ca rba m ato Una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-4-fluoro-D-fenilalanina (666 mg), DI PEA ( 1 ,60 mi), COMU (2,01 g) y 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (0,81 g ; el compuesto B89) en DCM (12 mi) se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) y DCM (25 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CícIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 80/20 hasta 70/30 hasta 60/40 hasta 50/50 (v/v) ; segunda columna: gel de sílice, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/DCM, 100/0/0 hasta 90/0/1 0 hasta 60/30/10 hasta 40/50/1 0 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C33H43FN40e (610,72) experimental: [MH+] = 611,1; [Mhf - Boc] = 511,3 B136. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-(piridin-4-il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazín-1 (2H)-ona ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1 -oxo- 4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-¡l}-1 -oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato (980 mg; el compuesto B137) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5,9 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a Temp. Amb. La mezcla se repartió entre en solución acuosa de hidróxido de sodio (6M), una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y DCM. La fase orgánica se separó, se concentró hasta la sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 65/20/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H37N504 (519,64) experimental: [MH+] = 520,4 B137. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-4-il-D-alanina (666 mg), COMU (2, 14 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 ,02 g; el compuesto B76) en DCM ( 1 2 mi) se agregó DI PEA ( 1 ,70 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación la mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) y DCM (25 mi) , las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 85/1 5 hasta 70/30 hasta 50/50 (v/v) ; segunda columna: gel de sílice, gradiente para elución: C icIo hexa no/EtOAc, 1 00/0 h asta 70/30 h asta 1 00/1 00 h asta 1 0/90 h asta 0/100 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C34 H45 N506 (61 9,75) experimental: [MH+] = 620,2 B138. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[3-(7-metoxi-2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato A una mezcla agitada de N-(ter-butoxicarbonil)-3-piridin-3-il-L-alanina (294 mg) y DI PEA (0,72 mi) en DCM ( 1 0 mi) se agregó COMU (520 mg) y 6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona , como clorhidrato (465 mg). La mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc/MeOH, 99/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : Cas^^Oe (633,78) experimental: [MH+] = 634,2 B139. 2-{1 -[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimet¡l-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona A una solución de ter-Butil [(2S)-1 -{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2, 3-dih id ro- - be nzofu ran-4-il)-5, 5-d imeti l-6-oxo-5,6-d i h id ro pi ridaz i n-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]carbamato (0,64 g; el compuesto B 1 38) en DCM (6 mi) se agregó ácido trifluoroacético (6 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. La mezcla se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. Después de la extracción con DCM , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido.
MS: cale : C30H39N5O, (533,66) experimental: [MH+] = 534,3 B 140. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(7-metoxi-2, 2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una mezcla agitada de N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (876 mg) y DIPEA (1,53 mi) en DCM (15 mi) se agregó HBTU (1,42 g) y 6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona, como clorhidrato (1,27 g). La mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C36H 8N O6 (632,79) experimental: [MH+] = 633,0; [MH+ - Boc] = 533,2 B141. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-¡l}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato (2,14 g; el compuesto B140) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (12,7 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1 h a Temp. Amb. DCM (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo en forma consecutiva con una solución acuosa de ácido de clorhidrato (2M) y con hidróxido de sodio (15 mi, 1M). La fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/90/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C^hUoN^ (532,67) experimental: [MH+] = 533,2 B1 2. 2-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dietil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dietil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-¡l]carbamato (352 mg; el compuesto B143) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (2,1 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1 h a Temp. Amb. DCM (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo en forma consecutiva con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2M) y con hidróxido de sodio (10 mi, 1M). La fase orgánica se separó, se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc/MeOH, 100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/90/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C30H40N4O (520,66) experimental: [MH+] = 521,2 B143. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dietil-6-oxo- 5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una mezcla agitada de N-(ter-butoxicarbonil)-D-fenilalanina (566 mg) y DIPEA (0,70 mi) en DCM (10 mi) se agregó HBTU (656 mg) y 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dietil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin- 3(2H)-ona, como clorhidrato. La mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (3 x 5 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacio y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C35H48N4O6 (620,78) experimental: [MH+] = 621,0; [MH* - Boc] = 521,2 B144. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3- (dimetilamino)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato Una solución de ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenílo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato (1,25 g; el compuesto B145) y ácido trifluoroacético (10 mi) en DCM (10 mi) se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo resultante se trató con éter dietílico, se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C26H39N5O (485,63) experimental: [MH+] = 486,4 B145. ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalaz¡n-1 (2H)-ona, como clorhidrato (3,97 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-3-(dimetilamino)-D-alanina (2,26 g) y HATU (4,07 g) en DCM (45 mi) se agregó DIPEA (4,96 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación DCM (150 mi) se agregó y la mezcla se extrajo en forma consecutiva con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (50 mi) y agua (50 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc] para dar el compuesto del titulo como un sólido.
MS: cale: C3iH47 506 (585,73) experimental: [MH+] = 586,2 B146. N-(ter-butoxicarbonil)-3-(1 H-pirazol-1 -il)-L-alanina A una solución de 3-(1H-pirazol-1-il)-L-alanina (1,77 g) en MeOH (40 mi) se agregó di-ter-butilo dicarbonato (2,98 g) y TEA (1,38 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d a Temp. Amb. Todos los solventes se eliminaron al vacío y el residuo resultante se trató con DCM y se lavó con solución de ácido cítrico. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de filtración y evaporación del solvente al vacío el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
MS: cale: C H^NaC^ (255,27) experimental: [MhT] = 255,9 B147. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1-oxo-3-(1 H-pirazol-1-il)propan-2-il]carbamato A una suspensión de (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin- 4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (4,80 g; el compuesto B76), N-(ter-butoxicarbonil)-3-(1 H-pirazol-1-il)-L-alanina (3,0 g, el compuesto B146) y HBTU (4,9 g) en DCM (100 mi) se agregó DIPEA (8,2 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp.
Amb. La mezcla se extrajo con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (30 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: EtOAc/MeOH 100/0 hasta 95/5 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: Csz^NeOe (608,74) experimental: [MH+] = 609,2 B 148. (4aS,8aR)-2-{1 -[(2S)-2-amino-3-( 1 H-pirazol-1 -il)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dirnetoxifenilo)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-( 1 H-pirazol-1 -il)propan-2-il]carbamato (2,36 g; el compuesto B147) y ácido trifluoroacético (1 5 mi) en DCM (20 mi) se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo resultante se trató con éter dietílico, se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: ca le : Cz HseNgO^ (508 ,62) ex peri menta l : [MhT] = 509,3 B149. 2-[1 -(aminoacetil)piperídin-4-il]-6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-4, 5-dihídropiridazin-3(2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil (2-{4-[3-(7-metoxi-2,2-d¡metil-2, 3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperid¡n-1 -il}-2-oxoetil)carbamato (434 mg ; el compuesto B1 50) en THF (3,9 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2M, 6,25 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 50 °C y posteriormente durante 12 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C24H34N4O4 (442,55) experimental: [MH+] = 443,3; [MNa+] = 465,3 B150. ter-Butil (2-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato A una solución de 6-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dih¡dro-1 -benzofuran-4-il)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona, como clorhidrato (391 mg) en DCM (10 mi) se agregó N-(ter-butoxi-carbonil)glicina (178 mg), HBTU (423 mg) y DIPEA (0,69 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución saturada a la mitad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C29H42N406 (542,68) experimental: [MhT] = 543,0; [MNa+] = 565,2; [MhT - Boc] = 443,3 B 51. 2-{1-[(2R)-2-aminopropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidro iridaz¡n-3(2H)-ona Ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]-piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato(1 ,24 g; el compuesto B152) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (9 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1 , 5 h a Temp. Amb. La mezcla se repartió entre en solución acuosa de hidróxido de sodio (6M), una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y DCM. La fase orgánica se separó, se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM , 65/20/1 5 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C22 H 32 N4C>4 (416,51 ) experimental: [MH+] = 41 7,2 B152. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-d i m eto xife n i l o)-5, 5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-D-alanina (445 mg) y DI PEA (1 ,60 mi) en DCM ( 1 2 mi) se agregó COMU (2, 01 g) y 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4, 5-dihidro-piridazin-3(2H)-ona (812 mg ; el compuesto B89) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 85/15 hasta 60/40 hasta 50/50 (v/v); segunda columna: CicIohexano/EtOAc/DCM/MeOH , 100/0/0/0 hasta 90/0/10/0 hasta 60/30/10/0 hasta 40/50/10/0 (v/v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C27H40N4O6 (516,63) experimental: [MH+] = 517,1 B153. 2-{1-[(2S)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Ter-Butil [(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato(940 mg; el compuesto B154) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5,95 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1,5 h a Temp. Amb. La mezcla se repartió entre en solución acuosa de hidróxido de sodio (6M), una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y DCM. La fase orgánica se separó, se concentró hasta la sequedad al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc/MeOH/DCM, 65/20/15 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C28H36N404 (492,61) experimental: [MH+] = 493,5 B154. ter-Butil [(2S)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbon¡l)-L-fenilalanina (624 mg) y DIPEA (1,60 mi) en DCM (12 mi) se agregó COMU (2,01 g) y 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidro-piridazin-3(2H)-ona (812 mg; el compuesto B89) y la mezcla se agitó durante 45 min a Temp. Amb. A continuación solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [primera columna: gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 85/15 hasta 60/40 hasta 50/50 (v/v); segunda columna: CicIohexano/EtOAc/DCM , 100/0/0 hasta 90/0/10 hasta 60/30/10 hasta 40/50/10 (v/v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C33H44 406 (592,72) experimental: [MH+] = 593,1; [MNa+] = 616,3; [MH+ - Boc] = 493,3 B155. Bencil (4R)-4-amino-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato Una solución de Bencil (4R)-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- -il}-5-oxopentanoato (1,9 g; el compuesto B156) y ácido trifluoroacético (19 mi) en DCM (19 mi) se agitó durante 2,5 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : Caa^^Oe (590,71 ) experimental: [MH+] = 591 ,2 B156. Bencil (4R)-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-oxopentanoato A u na mezcla de 5-be nci l éste r de l ácido N-ter- Butoxi ca rbon il-D-glutámico (1 , 5 g) y DIPEA (2,91 mi) en DCM (30 mi) se agregó COMU (2, 1 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1 ,81 g; el compuesto B76) y la mezcla se agitó durante 1 ,5 h a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa a la mitad saturada de bicarbonato de sodio se agregó y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: Tolueno/EtOAc, 85/15 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C38 H5o 408 (690,82) experimental: [MH+] = 691 , 1 B157. 2-{1-[(2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoil]piperidin-4-il}-6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona Una solución de ter-Butil [(2S)-3-ciclohexil-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-di-hidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]carbamato (651 mg; el compuesto B158) y ácido trifluoroacético (6,5 mi) en DCM (6,5 mi) se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso se agregó lentamente hasta que la solución se alcalinizó. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el compuesto del titulo como un sólido.
MS: cale: C28H42N404 (498,66) experimental: [MH+] = 499,2 B158. ter-Butil [(2S)-3-ciclohexil-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidrop¡ridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-iljcarbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina x H20 (450 mg) y DIPEA (1,02 mi) en DCM (15 mi) se agregó COMU (733 mg) y 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (537 mg; el compuesto B89) y la mezcla se agitó durante 3 h a Temp. Amb. A continuación una solución acuosa a la mitad saturada de bicarbonato de sodio se agregó y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: éter de petróleo/EtOAc, 6/4 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C34H51N30e (597,78) experimental: [MH+] = 599,1; [MNa+] = 621,3; [MH+ - Boc] = 499,2 B159. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-amino-3-(dimetilamino)propanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato Una solución de ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]carbamato (546 mg; el compuesto B162) y ácido trifluoroacético (10 mi) en DCM (10 mi) se agitó durante 0,5 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo resultante se trató con éter dietíl ico, se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: CzeHagNsC (485,63) experimental: [MH+] = 486.3 B160. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-4-(metilsulfanil)butanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1 -oxobutan-2-il]carbamato (205 mg; el compuesto B 161 ) en THF (10 mi) se agregó en solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2M, 0,85 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 h a 55-60 °C. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se trató con DCM y se co-evaporó para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C26H38N O4S (502,68) experimental: [MH+] = 503,2 B161. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-4-(metilsulfanil)-1-oxobutan-2-il]carbamato A una mezcla de N-2-(ter-butoxicarbonil)-D-metion¡namida (598 mg) y DIPEA (1,63 mi) en DCM (25 mi) se agregó HBTU (1,0 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1(2H)-ona, como clorhidrato (979 mg; el compuesto B76) y la mezcla se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (50 mi). Las fases se separaron con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc/ MeOH, 93:7 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H46N406 (602,80) experimental: [MH+] = 603,0; [MNa+] = 625,2; [MH+ - Boc] = 503,2 B162. ter-Butil [(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dímetoxifenilo)-1-oxo- 4a, 5, 6 ,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(dimetilarnino)-1 -oxopropan-2-il]carbamato A una solución agitada de N-(ter-butoxicarbonil)-3-(dimetilam¡no)-L-alanina (0,4 g) en DCM ( 10 mi) se agregó DI PCDI (0,43 mi), HOBt x H20 (426 mg) y N-metilmorfolina (348 mg) a 0°C. Después de agitar durante 5 min a 0°C (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-¡l)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (71 8 mg; el compuesto B76) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 1 d a Temp. Amb. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: DCM/dioxano, 5/1 + solución al 1 % de NH4OH (v/v)] para dar el com puesto del t ítu l o com o u n sól ido .
B 163. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin- 1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-5-(dimetilamino)-1 ,5-dioxopentan-2-il]carbamato A una suspensión agitada de N-2-(ter-butoxícarbonil)-N, N-dimetil-D-glutamina ( 1 50 mg), DI PEA (0, 38 mi) y HATU (249 mg) en DCM (1 0 mi) se agregó 6-(3,4-dimetoxifenilo)-4,4-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4,5-d¡hidropiridazin-3(2H)-ona, como clorhidrato (209 mg; sal de clorhidrato del compuesto B89) y la mezcla se agitó durante 4 d a Temp. Amb. A continuación la mezcla se extrajo en forma consecutiva por el uso de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno, agua y salmuera. La fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H47 507 (601,75) experimental: [MH+] = 602,1 B164. (4R)-4-amino-5-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dih¡dropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-N,N-dimetil-5-oxopentanamida, como clorhidrato A una solución de ter-Butil [(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-5-(dimetilamino)-l ,5-dioxopentan-2-il]carbamato (285 mg; el compuesto B163) en DCM (15 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (3,0 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó 4 d a Temp. Amb. El solvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se usó para la siguiente etapa de la reacción sin purificación adicional.
B165. Bencilo N~2— (ter-butoxicarbonil)-N, N-dimetil-D-glutaminato A una solución agitada de DIPEA (1,03 mi) en DCM (16 mi) se agregó (4R)-5-(benciloxi)-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-5-oxopentanoico ácido(0,5 g) y HATU (674 mg). Después de 1 h dimetilamina clorhidrato (242 mg) se agregó la mezcla de reacción se agitó a Temp. Amb., durante 12 h. A continuación la mezcla se extrajo en forma consecutiva por el uso de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno, salmuera y agua. La fase orgánica se separó con el uso de un separador de fases y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: Ci9H28N2Os (364,45) experimental: [MH+] = 364,9 B166. N~2~-(ter-butoxicarbon¡l)-N,N-d¡met¡l-D-glutamina A una solución de Bencilo N-2-(ter-butoxicarbonil)-N,N-dimetil-D-glutaminato en MeOH (30 mi) se agregó Pd/C (10%) (75 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h bajo atmósfera de hidrógeno. La suspensión se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó hasta la sequedad al vacío para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C12H22N205 (274,32) experimental: [MH+] = 274,9 B167. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-M]carbamato A una mezcla agitada de N-(ter-butoxicarbonil)-D-valina (543 mg), HBTU (1,04 g) y (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (1,02 g; el compuesto B76) en DCM (20 mi) se agregó DIPEA (1,29 g) y la mezcla se agitó durante 20 min a Temp. Amb. A continuación solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (15 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: EtOAc] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C31H4eN4Oe (570,73) experimental: [MH+] = 571,1; [MNa+] = 593,2 B168. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3-metilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como trifluoroacetato A una solución de ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-¡l}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato (1,2 g; el compuesto B167) en DCM (7 mi) se agregó ácido trifluoroacético (2,3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C y a continuación durante 1,5 h a Temp. Amb. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS: cale: C26H38N4O (470,62) experimental: [MH+] = 471,2 B169. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]piperidin-4-il}-4-(3,4-dimetoxifenilo)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona Ter-Butil [(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato (330m g; el compuesto B170) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a Temp. Amb. A continuación todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a DCM/MeOH, 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C27H40 4O4 (484,64) experimental: [MH+] = 485,2 B170. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il]carbamato Una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-3-metil-D-valina (301 mg), TOTU (427 mg) y HOAT (177 mg) en DMF (9 mi) se agitó durante 30 min a Temp. Amb., y a continuación (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-1 (2H)-ona, como clorhidrato (530 mg; el compuesto B76) y DIPEA (0,45 mi) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a Temp. Amb., y a continuación durante alrededor de 2 h a 70°C. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó dos veces por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: CicIohexano/EtOAc, 100/0 hasta 70/30 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido con aspecto de cera.
MS: cale: C32H48N4O6 (584,76) experimental: [MH+] = 585,9; [MNa+] = 607,2; [MH+ - Boc] = 485,2 B171. ter-Butil (2-{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxicarbonil)glicina (386 mg) y DIPEA (1,44 g) en DCM (20 mi) se agregó HBTU (0,92 g) y 9-(3,4-dimetoxifenilo)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona, como clorhidrato (0,9 g; compuesto 177) y la mezcla se agitó durante 2 h a Temp. Amb. A continuación se agregó una solución acuosa a la mitad saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice, eluyente: éter de petróleo/EtOAc, 1/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale: C2eH oN4Oe (528,64) experimental: [MH+] = 529,1; [MNa+] = 551,2 B172. 7-[1 -(aminoacetil)piperídin-4-il]-9-(3,4-dimetoxifenilo)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona A una solución de ter-Butil (2-{4-[9-(3,4-d¡metoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)carbamato (1,01 g; el compuesto B171) en DCM (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Temp. Amb. La mezcla se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato.de sodio acuoso. Después de la extracción con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
MS: cale: C23H32 4O (428,52) experimental: [MH+] = 429,2 B173. 7-{1-[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenilo)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona Ter-Butil [(2R)-1 -{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-iljcarbamato ( 1 ,72 g ¡ el compuesto B 174) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano ( 10,4 mi, 4,0 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a Temp. Amb. DCM (20 mi) se agregó y la mezcla se extrajo en forma consecutiva con una solución acuosa de ácido clorh ídrico (2M) y con hidróxido de sodio ( 1 5 mi, 1 M). La fase orgánica se separó, se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: Ciclohexano a EtOAc a EtOAc/MeOH 9/1 (v/v)] para dar el compuesto del título como un aceite.
MS: cale : C3 0 H 38N4 O4 (518,65) experimental: [MH*] = 519,2 B174. ter-Butil [(2R)-1 -{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4, 5]dec-8-en-7-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]carbamato A una mezcla de N-(ter-butoxícarbonil)-D-fenilalanina (1 ,02 g) y DI PEA (1 ,36 g) en DCM ( 1 5 mi) se agregó HBTU ( 1 ,66 g) y 9-(3,4-dimetoxifenilo)-7-(piperidin-4-il)-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona, como clorhidrato ( 1 ,43 g; el compuesto B1 1 5) y la mezcla se agitó durante 1 h a Temp. Amb. La mezcla se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3x5 mi) y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna [gel de sílice de fase amino, gradiente para elución: EtOAc/n-hexano, 70/30 hasta 100/0 (v/v)] para dar el compuesto del título como un sólido.
MS: cale : C35 H46 N406 (61 8,76) experimental: [MH+] = 619,0; [MNa+] = 641 ,2 B175. 7-{1 -[(2S)-2-amino-3-(piridin-3-il)propanoil]piperidin-4-il}-9-(3,4-dimetoxifenilo)-7, 8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-6-ona A una solución de ter-Butil [(2S)-1 -{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-3-¡l)propan-2-M]carbamato (1 , 13 g; el compuesto B 1 17) en DCM (1 1 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1 1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Tem p. Amb. La mezcla se vertió lentamente en una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. Después de la extracción con DCM , las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y todos los solventes se elim inaron bajo presión reducida. Después de la liofilización a partir de acetonitrilo / agua el compuesto del título se obtuvo como un sólido.
MS: cale : C29 H 37 504 (51 9,64) experimental: [MH+] = 520,3 Utilidad Comercial Usos médicos Los compuestos de fórmula (1 ) y los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (1 ) de acuerdo con la invención se denominan de aquí en adelante los compuestos de la invención . En particular, los compuestos de la invención son aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la invención tienen - como inhibidores selectivos mixtos de fosfodiesterasas del tipo 4/ tipo 5 (PDE4/5) - propiedades farmacéuticas valiosas, lo que los hace valiosos desde el punto de vista comercial.
Se considera que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos. Se considera que son apropiados por un lado como productos terapéuticos para uso bronquial (para el tratamiento de obstrucciones de las vías aéreas como justificación de sus efectos para la inflamación pulmonar, remodelación fibrótica pulmonar, destrucción parenquimal de pulmón, mal funcionamiento m ucoci l ia r, estrés oxidativo, remodelación vascular pulmonar), pero por otro lado especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de naturaleza inflamatoria, por ej . , de las vías aéreas, de la piel, del intestino, de los ojos, del SNC y de las articulaciones, que están mediados por mediadores tales como histamina, PAF (factor activador de plaquetas), derivados del ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citoquinas, interleucinas, quimiocinas; alfa-, beta- y gamma-interferón, factor de necrosis del tumor a (TNFa) o radicales libres de oxígeno y proteasas.
En particular, los inhibidores de PDE4 se consideran útiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos, tales como por ejemplo: enfermedades agudas y crónicas de las vías aéreas, tales como, aunque sin limitarse a, bronquitis crónica, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronquiolitis olbiterante (BOS) y enfermedad intersticial pulmonar tales como fibrosis pulmonar; hipertensión pulmonar; enfermedades que se basan en reacciones alérgicas y/o crónicas, reacciones falsas inmunológicas en la región de las vías aéreas superiores (faringe, nariz) y las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos) , tales como, aunque sin limitarse a, rinitis alérgica/ sinusitis, sinusitis/ rinitis crónica, conjuntivitis alérgica y además pólipos nasales; enfermedades inflamatorias oculares tales como, aunque sin l im ita rse a , uveitis , escle ritis, q ueratitis , vascu l itis reti ni a na , degeneración macular relacionada con la edad, nefropatía diabética, y conjuntivitis alérgica y crónica; enfermedades dermatológicas especialmente del tipo alérgico, inflamatorio y proliferativo, tales como, aunque sin limitarse a psoriasis (vulgaris), eczema de contacto tóxico y alérgico, dermatitis atópica (eczema), eczema seborreico, Lichen simplex, quemadura de sol, prurito en el área ano-genital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y dispersas, acné endógeno y exógeno, rosácea del acné y otros trastornos proliferativos, inflamatorios y alérgicos de la piel ; enfermedades a las cuales puede contribuir una excesiva liberación de TNFa y leucotrienos, tales como, por ejemplo, enfermedades del tipo de la artritis como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteopatía degenerativa y otras afecciones artríticas; enfermedades fibróticas, tales como, aunque sin limitarse a, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática fibrosis renal, mielofibrosis, fibrosis retro-peritoneana, fibrosis de endomiocardio, fibrosis mediastinal, fibrosis sistémica nefrogénica, cicatrices hipertróficas o daño tóxico hepático; hepatitis viral, alcohólica, o aguda y fulminante inducida por las drogas, esteatosis hepática (esteatio-hepatitis alcohólica y no alcohólica); enfermedades del sistema inmunológico, tales como, aunque sin limitarse a, SIDA, esclerosis múltiple, reacción de injerto versus huésped, rechazos agudos a los aloinjertos, aunque también enfermedad crónica de huésped versus huésped (CGVHD) después del transplante alogénico hematopoyético de células falciformes (HSCT); caquexia, caquexia producida por cáncer, caquexia producida por SIDA; tipos de shock, tales como, aunque sin limitarse a, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de shock tóxico y ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos); enfermedades en la región gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; enfermedades del corazón que pueden tratarse con el uso de inhibidores de PDE, tales como insuficiencia cardíaca; enfermedades que pueden tratarse a cuenta de la acción como relajante muscular de los inhibidores de PDE4, tales como, por ejemplo, acción oncol ítica (para tratar el parto prematuro) ; enfermedades renales tales como nefritis tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética E infecciones del tracto urinario; diabetes insípida, diabetes mellitus (tipo I y en particular tipo I I); cáncer (en particular linfoide y leucemia mieloide) ; osteoporosis; alteraciones asociadas con inhibición metabólica cerebral, tales como, aunque sin limitarse a, senilidad cerebral, demencia senil (Enfermedad de Alzheimer) , insuficiencia de memoria asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia por múltiples infartos; y además enfermedades del sistema nervioso central , tales como, aunque sin limitarse a, depresiones, estados de ansiedad , lesión en la médu la espi n a l , esq u izofren ia o dem e ncia ateroescle rótica .
Se cree que los inhibidores de PDE5 son capaces de influir en la función fisiológica y patofisiológica de varias células, por ej. , aunque sin limitarse a, células del músculo liso, fibroblastos, miofibroblastos y plaquetas, que están involucrados en una gran variedad de mecanismos fisiológicos y patofisiológicos. En particular, se considera que los inhibidores de PDE5 son capaces de lograr la relajación de la vasculatura, de este modo aumentando el flujo sanguíneo, inducir la neurogénesis, inhibir la función de las plaquetas, tales como agregación, adhesión , inhibición y liberación del mediador y, de este modo, tienen un efecto antiinflamatorio.
En particular, los inhibidores de PDE5 se consideran útiles en el tratamiento o la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos, tales como por ejemplo: disfunción sexual masculina y femenina , tales como, aunque sin limitarse a, disfunción eréctil masculina, eyaculación precoz, enfermedad de Peyronie; enfermedades agudas y crónicas de las vías aéreas, tales como, aunque sin limitarse a, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronquitis, enfisema, remodelación vascular pulmonar, enfermedad intersticial pulmonar tales como fibrosis pulmonar idiopática (I PF), asma, fibrosis qu ística, bronquiectasis, bronquiolitis olbiterante, enfermedades del tejido conectivo , sarcoidosis, quifoescoliosis, neumoconiosis, esclerosis amiotrófica lateral, toraxoplastía , alveolitis alérgica extrínseca; h i pertens ión pu l monar; enfermedades inflamatorias, tales como, aunque sin limitarse a, inflamación de la vasculatura, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, nefritis, glomerulonefritis mesangial, enfermedad inflamatoria crónica del intestino, inflamación intravascular diseminada, vasculitis alérgica, dermatosis (por ej . , aunque sin limitarse a, psoriasis, eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, Lichen simplex, quemadura de sol, prurito en el área ano-genital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y dispersas, acné endógeno y exógeno, rosácea del acné), trastornos del tipo de la artritis (por ej . , aunque sin limitarse a, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteopatía degenerativa), trastornos del sistema inmunológico [por ej . , aunque sin limitarse a, SI DA (síndrome de inmunodeficíencia adquirida), esclerosis múltiple], reacción de injerto versus huésped, rechazos al aloinjerto, shock [por ej. , aunque sin limitarse a, shock séptico, shock endotóxico, shock séptico por bacterias gram negativas, síndrome de shock tóxico y ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos)], inflamaciones gastrointestinales (por ej. , aunque sin limitarse a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ; trastornos que se basan en reacciones alérgicas y/o crónicas, reacciones falsas inmunológicas (por ej ., aunque sin limitarse a, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, rinitis crónica, sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica, pólipos nasales); dolor, tales como, aunque sin limitarse a, dolor inflamatorio; insuficiencia cardiaca derecha, hipertrofia cardiaca derecha (cor pu l m ona le) , h iperte ns ión , h ipercolesterol e mi a , h i pertrig l iceridem ia ; diabetes mellitus (tipo I y tipo I I); enfermedades isquémicas, tales como, aunque sin limitarse a, accidente cerebrovascular, arteriopatía coronaria, angina (incluyendo, aunque sin limitarse a , angina vasoplástica), infarto de miocardio, enfermedad de la arteria periférica, obstrucción cerebrovascular, apnea del sueño, isquemia macular, oclusión arterial o venosa, insuficiencia cardiaca congestiva; enfermedades inflamatorias oculares tales como, aunque sin limitarse a, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retiniana, degeneración macular relacionada con la edad, nefropatía diabética, y conjuntivitis alérgica y crónica; gastroparesis diabética y enfermedades con síntomas de gastroparesis; enfermedades o alteraciones en las cuales se desea suprimir la función de las plaquetas, por ejemplo, aunque sin lim itarse a, después de implantes de stent (por ej . , aunque sin limitarse a, stent coronario) , después de operaciones de bypass, en hipertensión pulmonar, enfermedades trombóticas, estenosis post-angioplastía, arteriopatía coronaria, infarto (por ej. , aunque sin limitarse a, infarto de miocardio), angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, y enfermedades de oclusión arterial y venosa (por ej. , aunque sin limitarse a, claudicación intermitente); enfermedades o alteraciones con una insuficiencia o disfunción de la capacidad de reacción vascular cerebral y/o acoplamiento neu rovascu la r, ta les como , a unq ue sin l i mita rse a , demenci a ateroesclerótica, demencia por múltiples infartos, senilidad cerebral; enfermedades que se basan en el daño o la degradación neuronal, tales como aunque sin limitarse a , accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal, lesión cerebral, Parkinson morboso, esclerosis amiotrófica lateral, Alzheimer morboso, amiloidosis, enfermedades priónicas y neuropatía; enfermedades de las arterias periféricas, insuficiencia renal crónica, insuficiencia card íaca crónica , sepsis, demencia senil (Enfermedad de Alzheimer), Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, encefalopatía séptica, encefalopatía ateroesclerótica, encefalopatía asociada con diabetes, encefalopatía tóxica, demencia vascular y neuronal, Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y preeclampsia; hipertensión portal , cirrosis hepática, daño tóxico hepático (por ej. , aunque sin limitarse a, daño al hígado inducido por el alcohol), hepatitis, trombosis de la vena portal , Síndrome de Budd-Chiari , malformación de las venas hepáticas, compresión de las venas hepáticas (por ej . , aunque sin limitación, producida por tumores) , fístula ateriovenosa, enfermedades asociadas con un bazo agrandado, esquistosomiasis (bilharziosis), sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas, cirrosis biliar primaria, trastornos mieloproliferativos (por ej . , aunque sin limitarse a, leucemia mieloide crónica, osteomielofibrosis), enfermedades sistémicas linfáticas, colagenosis (por ej. , aunque sin limitarse a, lupuos eritematoso sistémico, esclerodermia) , Osler morboso (malformaciones a rteriovenosas congén itas , í nter a l i a e n el hígado), hiperplasia nodular regenerativa, insuficiencia de tricúspide, pericarditis constrictiva, enfermedad de oclusión venosa (VOD) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH); enfermedades fibróticas, tales como, aunque sin limitarse a, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática fibrosis renal, mielofibrosís, fibrosis retro-peritoneana, fibrosis de endomiocardio, fibrosis mediastinal, fibrosis sistémica nefrogénica, cicatrices hipertróficas o daño tóxico hepático; hiperplasia prostática benigna; insuficiencia del flujo sanguíneo útero-placentario en embarazos con restricción del crecimiento fetal; habilidades cerebrales insuficientes, tales como aunque sin limitarse a, logros verbales, atención, concentración, pensamiento deductivo, procesamiento auditivo central , cognición, aprendizaje, vigilancia, aprehensión y regibilidad; Vesícula Súper activa; LUTS = síntomas del tracto urinario inferior; síndrome /fenómeno de Raynauds.
En este aspecto, el término "hipertensión pulmonar" en particular abarca - hipertensión arterial pulmonar incluyendo hipertensión pulmonar primaria (por ej . , esporádica o familiar) y hipertensión arterial pulmonar relacionada, por ejemplo, aunque sin limitación , co n la enfermedad vascular del colágeno, truncaciones congénitas sistémicas a pulmonares, hipertensión portal, infección por el virus de i n m u n odeficie ncia h u ma na , drogas o toxi nas ( por ej . , a u nque si n limitarse a, anorexígenos), hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; - hipertensión venosa pulmonar producida a , por ejemplo, aunque sin limitación , enfermedad del ventrículo o aurícula izquierdo, enfermedad ca rd íaca de la válvula izquierda, compresión intrínseca de las venas pulmonares (por ej . , mediastinitis fibrosante, adenopatía con relación a tumores), enfermedad de oclusión venosa pulmonar; - hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio o hipoxemia incluyendo, por ejemplo, aunque sin limitación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intersticial pulmonar, perturbación de la respiración durante el sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a alturas elevadas, enfermedad pulmonar del neonato, displasia alveolar-capilar; - hipertensión pulmonar causada por enfermedades trombóticas o embólicas enfermedades incluyendo obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales y obstrucción de arterias pulmonares distales, tales como embolia pulmonar (debido a trombo, tumor, huevos, parásitos, o material extraño), trombosis in situ y enfermedad de células falciformes, en particular hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH); - hipertensión pulmonar causada por trastornos que afectan directamente la vasculatura pulmonar incluyendo trastornos inflamatorios (por ej. , aunque sin limitarse a, esquistosomiasis, sarcoidosis) y hemangiomatosis capilar pulmonar.
Cabe se ña la r q ue com puestos de la i nvenció n , q ue son i nh i bidores de fosfodiesterasa del tipo 4 (PDE4) y de fosfodiesterasa del tipo 5 (PDE5), tienen como potencial ser más efectivos en el tratamiento de distintas identidades de enfermedades que los compuestos que inhiben solamente una de las dos enzimas, ya que la inhibición de PDE4 y PDE5 podría abordar patofisiolog ías diferentes y diversas que ocurren dentro de un estado patológico como por ej. , fibrosis pulmonar.
Con respecto a la fibrosis pulmonar se ha descrito que los inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4 inhiben la transición inducida por TGF-a de los fibroblastos pulmonares en miofibroblastos (Dunkern et al. , Eur. J . Pharmacol. , 572( 1 ): 1 2-22, 2007; Sabatini et al. , Pulm Pharmacol Ther 23: 283-91 , 2010), que es el hito de la progresión de la fibrosis. Se ha descrito en forma adicional que inhiben la producción de metaloproteinasa de matriz de los fibroblastos pulmonares (Martin- Chouly CA et al. , Life Sci. 75(7): 823-40, 2004) y previenen la quimiotaxis así como también la contracción del gel de colágeno por estas células (Kohyama T et al. , Am. J. Respir. Cell Mol . Biol. , 26(6): 694-701 , 2002; Togo et al . , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 296: L959-69, 2009), que son aspectos patofisiológicos importantes de la fibrosis pulmonar. Además se demostró que el inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa del tipo 4 roflumilast alivia la remodelación fibrótica pulmonar inducida por bleomicina en ratones y ratas en protocolos preventivos y terapéuticos que cumplen la función de en los últimos para inhibir el desarrollo de fibroblastos (Cortijo J et al . , Br. J . Pharmacol. , 156(3): 534-44, 2009) .
Por otro lado se ha dem ostrado con res pecto a la fibrosis pul m onar que la inhibición de PDE5 por medio del inhibidor selectivo de PDE5 sildenafil atenúa la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y la hipertensión pulmonar a través de la inhibición de la generación de ROS y activación de la quinasa RhoA/Rho (Hemnes AR, Zaiman A, Champion HC, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol . 2008 Jan ;294(1 ): L24-33. Epub 2007 Oct 26) y se ha demostrado en estudios abiertos a nivel clínico en humanos que sildenafil mejora los parámetros de hemodinamia pulmonar (resistencia vascular y equivalencia de ventilación/ perfusión) y aumenta la tolerancia a los ejercicios en pacientes con fibrosis pulmonar (Ghofrani et al. , Lancet 360, 895-900, 2002; Collard et al . , Chest 1 31 , 897-899, 2007).
Como consecuencia , la invención se refiere en forma adicional a los compuestos de la invención para usar en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente enfermedades aliviadas por la inhibición de fosfodiesterasa del tipo 4 y 5, en particular las enfermedades ejemplificadas con anterioridad.
Con preferencia, la invención se refiere a los compuestos de la invención para usar en el tratamiento o la profilaxis de las siguientes enfermedades: enfermedades agudas y crónicas de las vías aéreas, tales como enfermedad intersticial pulmonar tales como fibrosis pulmonar, fibrosis quística, asma bronquial, bronquitis crónica, bronquitis alérgica, rinitis alérgica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y COPD asociada con hipertensión pulmonar; h i pertensión pu l mon ar, en pa rti cu la r h i perten sión trom boem ból ica pulmonar; enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis y dermatitis atópica (eczema); ocular enfermedades, tales como uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retiniana, degeneración macular relacionada con la edad, nefropatía diabética, y conjuntivitis alérgica y crónica; artritis reumatoide; y inflamaciones en la región gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
La invención se refiere, además, al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica que inhibe la fosfodiesterasa del tipo 4 y del tipo 5, en particular una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades aliviadas por la inhibición de fosfodiesterasa del tipo 4 y 5, con preferencia, una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades ejemplificadas con anterioridad.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o crónica de las vías aéreas, tales como, aunque sin limitarse a, enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, asma bronquial, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o COPD asociada con hipertensión pulmonar.
La invención se refiere, además, al uso de un compuesto de la invenci ón en la fa bricación de u n a co m posició n farm acéutica pa ra el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión pulmonar o hipertensión tromboembólica pulmonar.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de rinitis alérgica o asma alérgica.
En forma adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades dermatológicas, tales como, aunque sin limitarse a, psoriasis o dermatitis atópica (eczema).
En forma adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de ocular enfermedades, tales como, aunque sin limitarse a uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retiniana, degeneración macular relacionada con la edad, nefropatía diabética, o crónica o conjuntivitis alérgica.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de artritis reumatoide.
En forma adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de inflamaciones en la región gastrointestinal, tales como, aunque sin limitarse a, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
En una modalidad preferida en particular de la invención, en los usos mencionados con anterioridad el compuesto de la invención es un compuesto de los ejemplos de acuerdo con la invención.
La invención se refiere en forma adicional a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención .
En particular, la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una de las enfermedades mencionadas con anterioridad que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
Especialmente, la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, la cual se alivia por la inhibición de la fosfodiesterasa del tipo 4 y del tipo 5 que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
Con preferencia, la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad aguda o crónica de las vías aéreas, por ejemplo, aunque sin limitarse a enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, asma bronquial, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o COPD asociada con hipertensión pulmonar que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
La i nvención se refiere tam bién a u n método de tratam iento o prevención de hipertensión pulmonar o hipertensión tromboembólica pulmonar que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
La invención se refiere también a un método de tratamiento o prevención de rinitis alérgica o asma alérgica que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
En forma adicional, la invención con preferencia se refiere a un método de tratamiento o prevención de enfermedades dermatológicas, tales como, aunque sin limitarse a, psoriasis o dermatitis atópica (eczema) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
En forma adicional, la invención con preferencia se refiere a un método de tratamiento o prevención de enfermedades del ojo, tales como, aunque sin limitarse a, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retiniana, degeneración macular relacionada con la edad , nefropatía diabética o crónica o conjuntivitis alérgica que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
La invención se refiere también a un método de tratamiento o prevenció n de a rtritis reu m atoide que com prende ad m i n istra r a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
En forma adicional, la invención con preferencia se refiere a un método de tratamiento o prevención de enfermedades en la región gastrointestinal , tales como, a u nq ue s i n l i m ita rse a, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos uno de los compuestos de la invención.
En los métodos anteriores, el paciente es con preferencia un mamífero, con mayor preferencia un humano. En forma adicional, en los métodos anteriores, por lo menos uno de los compuestos de la invención puede utilizarse. Con preferencia, uno o dos de los compuestos de la invención se usan, con mayor preferencia, se usa uno de los compuestos de la invención.
En una modalidad preferida en particular de la invención, los métodos anteriores de tratamiento o prevención de una de las enfermedades mencionadas con anterioridad comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de los ejemplos de acuerdo con la presente invención .
Composiciones farmacéuticas La invención en forma adicional se refiere a una composición farmacéutica, que comprende por lo menos uno de los compuestos de la i nvención j u nto con por lo menos un a uxi l iar aceptable desde e l pu nto de vista farmacéutico.
Con preferencia, la composición farmacéutica comprende uno o dos de los compuestos de la invención . Con mayor preferencia, la composición farmacéutica comprende uno de los compuestos de la invención.
En una modalidad preferida en particular de la invención, la composición farmacéutica comprende a compuesto de los ejemplos de acuerdo con la presente invención junto con por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La invención en forma adicional se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que inhibe la fosfodiesterasa del tipo 4 y del tipo 5, especialmente para (usar en) el tratamiento o la profilaxis de enfermedades aliviadas por la inhibición de fosfodiesterasa del tipo 4 y 5, en particular para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades ejemplificadas con anterioridad.
La invención abarca composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, como se definió con anterioridad, en particular para (usar en) el tratamiento o la profilaxis de una o más de las siguientes enfermedades: enfermedad intersticial pulmonar tales como fibrosis pulmonar, fibrosis qu ística, asma bronquial, bronquitis crónica, bronquitis alérgica, rinitis alérgica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y COPD asociada con hipertensión pulmonar; hipertensión pulmonar, en particular hipertensión pulmonar tromboem ból ica ; enfermedades dermatológicas, tales como psoriasis y dermatitis atópica (eczema); enfermedades oculares, tales como uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retiniana, degeneración macular relacionada con la edad, nefropatía diabética, y conjuntivitis alérgica y crónica artritis reumatoide; y inflamaciones en la región gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, la administración oral no se considera actualmente una vía de administración preferida. Esto se debe a que, sin pretender obligarse a estos datos, los análisis preliminares indican una baja exposición sistémica después de la administración oral de los compuestos de la invención en ratas a un nivel de administración de la dosis de alrededor de 10 µ????/kg del compuesto de la invención por kg de peso corporal cuando se formula en suspensión acuosa con polietilenglicol 400 (1,3%) e hipromelosa (4%).
Los compuestos de la invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención por lo tanto con preferencia pueden administrarse, por ejemplo, por administración tópica externa (es decir a través de la piel/ por vía transdérmica o a través del ojo), parenteral (por ej., intravenosa, subcutánea, intraarterial, intraperitoneana, intraarticular, o intramuscular), por administración nasal o por inhalación. Los compuestos también pueden administrarse por vía rectal, por ejemplo en forma de un supositorio o una espuma.
Como consecuencia, la composición farmacéutica puede ser apropiada para (por ej., adaptarse para) administración tópica externa (es decir a través de la piel / transdérmica o a través del ojo), parenteral (por ej., intravenosa, subcutánea, intraarterial, intraperitoneana, intraarticular, o intramuscular), por administración nasal o por inhalación. La composición farmacéutica es con preferencia apropiada para administración por inhalación. La administración por inhalación incluye la administración tópica al pulmón por ej., por medio de una composición en aerosol o polvo seco.
Composiciones farmacéuticas para inhalación e intranasales Las formulaciones para inhalación incluyen composiciones en polvo, las cuales contendrán , con preferencia, lactosa, y composiciones en aerosol que pueden formularse, por ejemplo, como suspensiones o soluciones acuosas o como aerosoles administrados a partir de envases presurizados, con el uso de un propelente apropiado, por ej . 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoretano, 1 , 1 , 1 , 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas apropiado.
Una clase de propelentes, que se considera que tienen m ínimos efectos de daño a la capa de ozono, cuando se los compara con los clorofluorocarburos convencionales comprenden hidrofluorocarburos y una cantidad de formulaciones medicinales en aerosol con el uso de dichos sistemas propelentes se divulgan en, por ejemplo, EP 0372777, W091 /0401 1 , W091 /1 1 1 73, W091 /1 1495 , W091 /14422 , W093/1 1743 , y EP-0553298. Estas aplicaciones se refieren todas a la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y buscan superar los problemas asociados con el uso de esta nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Las solicitudes proponen, por ejemplo, la incorporación de uno o más de los excipientes tales como co-solventes polares o agentes humectantes (por ej . , alcoholes tales como etanol), alcanos, éter dimetílico, agentes surfactantes (incluyendo agentes surfactantes fluorados y no fluorados, carboxílico ácidos tales como ácido oleico, polietoxilatos etc.) o agentes que brindan volumen tales como un azúcar (véase por ejemplo WO02/30394) y veh ículos tales como ácido cromoglícico y/o nedocromil que se incluyen en concentraciones, que no son activas desde el punto de vista terapéutico y profiláctico (véase WO00/07567). La forma de administración en aerosol también puede tomar la forma de un atomizador con bombeador.
Para aerosoles en suspensión, el compuesto de la invención debe micronizarse de manera tal que permita la inhalación de sustancialmente la totalidad del compuesto de la invención a los pulmones después de la administración de la formulación en aerosol, de este modo el compuesto de la invención tendrá un tamaño promedio de partículas de menos de 100 µ??, en forma deseable menos de 20 pm , y con preferencia en el rango de 1 hasta 1 0 µ?t? (valor de D50, por ej. , según la medición realizada con el uso de difracción con láser).
Com pos ici o nes de polvo seco pa ra i n hal aci ó n : Pa ra las composiciones farmacéuticas apropiadas (por ej. , adaptadas para) la administración por inhalación, la composición farmacéutica puede ser por ejemplo una composición para inhalación de polvo seco. El polvo seco comprende el compuesto finamente dividido de la invención en forma opcional junto con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico finamente dividido, que está presente, con preferencia y puede ser uno o más materiales conocidos como vehículos en las composiciones para inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos y alcoholes azucarados tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextran o manitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa, en particular en la forma de monohidrato.
El polvo seco puede ser en cápsulas de gelatina o plástico, o en blísteres, para usar en un dispositivo de inhalación de polvo seco, con preferencia en unidades de dosificación del compuesto de la invención junto con el vehículo en cantidades para lograr el peso total de polvo en cada cápsula para formar 5 mg hasta 50 mg. En forma alternativa el polvo seco puede contenerse en un reservorio de un dispositivo de inhalación de múltiples dosis de polvo seco. Las cápsulas y los cartuchos de por ejemplo gelatina, o blísteres de por ejemplo papel aluminio laminado, para usar en un dispositivo para inhalación o aislante puede formularse que contiene una mezcla de polvos de los compuestos de la invención y una base de polvo apropiado tales como lactosa o almidón, con preferencia lactosa. En este aspecto, el compuesto de la invención se microniza en forma apropiada para permitir la inhalación de sustancialmente la totalidad del compuesto de la invención a los pulmones después de la administración de la formulación del polvo seco, de este modo el compuesto de la invención tendrá un tamaño de partículas de menos de 100 µ?t?, en forma deseable menos de 20 µ??, y con preferencia en el rango de 1 hasta 10 µ?? (valor de D50, por ej., según la medición realizada con el uso de difracción con láser). El vehículo sólido, cuando está presente, en general tiene un diámetro máximo de partículas de 300 pm, con preferencia 200 pm, y en forma conveniente tiene un diámetro promedio de partículas de 40 hasta 100 pm, con preferencia 50 hasta 75pm. El tamaño de partículas del compuesto de la invención y del de un vehículo sólido donde está presente en las composiciones en polvo seco, puede reducirse hasta el nivel deseado por aplicación de métodos convencionales, por ejemplo por molienda en un molino de chorro de aire, molino de bola o molino vibrador, microprecipitación, secado por aspersión, liofilización o recristalización de medios súper críticos.
Donde la forma inhalable de la composición de la invención es la forma en partículas finamente divididas, el dispositivo para inhalación puede ser, por ejemplo un dispositivo para inhalación de polvo seco adaptado para administrar polvo seco a partir de una cápsula o bl ister que contiene una unidad de administración de la dosis del polvo seco o un dispositivo de inhalación de polvo seco para múltiples dosis. Dichos dispositivos para inhalación de polvo seco se conocen en el arte. Alg u nos ejem plos que pueden menciona rse son C icl oha le r®, Diskha ler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Jethaler®, Clickhaler® o los dispositivos de inhalación de polvo seco divulgados en EP 0 505 321 , EP 407028, EP 650410, EP 691 865 o EP 725725 (Ultrahaler®).
Las formulaciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un veh ículo acuoso con la incorporación de agentes tales como ácido o álcali, sales tamponadoras, agentes de ajuste de la isotonicidad y antimicrobianos. Estos pueden esterilizarse por filtración y aplicación de calor en un autoclave. Las tecnologías apropiadas para este tipo de administración se conocen en el arte. Como ejemplo, debe mencionarse la tecnología Mystic® (véase por ejemplo US6397838, US64541 93 y US6302331 ).
Las formulaciones preferidas de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis farmacéutica efectiva, como se describió con anterioridad, o una de sus fracciones apropiadas, del principio activo. De este modo, en el caso de las formulaciones diseñadas para administración por aerosoles presurizados de dosis medidas, un accionamiento puede administrar la mitad de la cantidad terapéutica efectiva de manera tal que dos accionamientos son necesarios para administrar la dosis terapéuticamente efectiva.
En la composición para inhalar de polvo seco, el compuesto de la invención puede estar presente, por ejemplo, en alrededor de 0, 1 % hasta alrededor de 70% (por ej . , alrededor de 1 % hasta alrededor de 50%, por ej . , alrededor de 5% hasta alrededor de 40%, por ej . , alrededor de 20 h asta alrededo r de 30% ) en peso de l a com posición de la composición.
En el caso de la administración intranasal, por ejemplo, aerosoles y soluciones que se administrarán en forma de gota son las formulaciones preferidas. Los aerosoles intranasales o gotas nasales pueden formularse con vehículos acuosos y no acuosos con o sin la incorporación de agentes tales como agentes aglutinantes, sales reguladoras del pH o ácido o álcali para ajustar el pH , agentes para el ajuste de la isotonicidad, conservadores o antioxidantes.
Composiciones farmacéuticas apropiadas para administración externa Administración "tópica externa" significa administración tópica a una parte externa del cuerpo (es decir sin incluir, por ejemplo, el pulmón o la boca, pero incluyendo los labios o el ojo). La administración tópica externa (por ej . , a través de la piel / transdérmica) puede ser por ejemplo a aquellas partes de la piel afectadas por o susceptibles de sufrir una enfermedad dermatológica, tales como por ejemplo, dermatitis atópica o psoriasis.
En el caso de la administración tópica externa (es decir a través de la piel / transdérmica) , las formulaciones farmacéuticas apropiadas son, por ejemplo, ungüentos, cremas (usualmente una composición farmacéutica de aceite en agua o agua en aceite, usualmente una emulsión), lociones, pastas, geles, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, aceites, aerosoles y parches (por ej . , aunque sin limitarse a, sistemas terapéuticos transdérmicos).
En una com pos ici ón fa rm acéuti ca tópica exte rn a , por ej. , un ungüento o una composición de aceite en agua o agua en aceite, el compuesto de la invención está presente de manera apropiada en 0,05 hasta 10%, con preferencia 0, 1 hasta 5% , con mayor preferencia 0, 1 hasta 3% , incluso con mayor preferencia 0,5 hasta alrededor de 2,5 %, en peso de la composición de la composición (p/p).
La administración tópica externa (por ej . , a través del ojo) puede ser, por ejemplo, al ojo afectado por o susceptible de sufrir una enfermedad ocular, tales como por ejemplo, uveitis, escleritis, queratitis, vasculitis retiniana, degeneración macular relacionada con la edad, nefropatía diabética, y conjuntivitis alérgica y crónica.
Ejemplos, que pueden mencionarse en conexión con formulaciones farmacéuticas para el ojo son los baños oculares o lociones oculares, insertos para los ojos, ungüentos oftálmicos, aerosoles oftálmicos, gotas oftálmicas, preparaciones para aplicación intraocular [por ej. , aplicación intra-cristalino, inyección intraocular] y ungüentos para los párpados.
Composiciones farmacéuticas para administración oral o parenteral Para los modos de administración parenteral tales como, por ejemplo, administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, con preferencia se usan soluciones (por ej . , aunque sin limitarse a, soluciones estériles, soluciones isotónicas) . Estas se administran con preferencia por técnicas de inyección o infusión.
Una composición farmacéutica apropiada para administración parenteral (por ej . , intravenosa, subcutánea o intramuscular) puede comprender una solu ción o suspens ión del com puesto de la i nvenció n en un vehículo estéril aceptable para uso parenteral (por ej. , agua estéril) o aceite aceptable para uso parenteral. En forma alternativa, la solución puede liofilizarse. Una composición farmacéutica liofilizada apropiada para administración parenteral puede, en el uso, en forma opcional reconstituirse con un solvente apropiado, por ej. , agua estéril o una solución acuosa aceptable para uso parenteral, inmediatamente antes de la administración.
La administración oral no se prefiere, como se describió con anterioridad. Sin embargo, una composición farmacéutica para administración oral puede ser líquida o sólida; por ejemplo, puede ser un jarabe, suspensión o emulsión; también puede ser, por ejemplo, un comprimido, comprimido recubierto (gragea), pildora, sobre, cápsula (caplet), o en forma de gránulos.
Una formulación l íquida puede consistir en forma opcional en una suspensión o solución del compuesto de la invención en un vehículo líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo un solvente acuoso tales como agua, etanol o glicerina, o un solvente no acuoso, tales como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener en forma adicional, un agente de suspensión , un conservador, un agente saborizante y/o colorante.
Una composición farmacéutica para administración oral que es un comprimido, aunque no se prefiere, puede comprender uno o más auxiliares aceptables desde el punto de vista farmacéutico (por ejemplo, vehículos y/o excipientes) apropiados para preparación de formulaciones de com pri m idos. E l ve h ícu lo puede , po r ejem pl o , se r o i ncl ui r lactosa , celulosa o manitol. El comprimido puede contener también o en su lugar uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, un agente aglutinante, un lubricante y/o un desintegrante de comprimidos.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración oral o parenteral con preferencia contienen el compuesto o los compuestos de la invención en una cantidad total de desde 0, 1 hasta 99, 9%, con mayor preferencia 5 hasta 95% , en particular 20 hasta 80% en peso de la composición de la composición (p/p) .
En general, como auxiliares aceptables desde el punto de vista farmacéutico, puede usarse cualquier auxiliar conocido porque es apropiado para preparar una composición farmacéutica particular. Ejemplos de los anteriores incluyen aunque no se limitan a éstos, solventes, excipientes, dispersantes, emulsionantes, solubilizantes, formadores de gel, ungüentos para bases, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, veh ículos, rellenos, aglutinantes, espesantes, agentes formadores de complejos, agentes desintegrantes, amortiguadores, promotores de permeación , pol ímeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propelentes, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes surfactantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes y colorantes. En particular, los auxiliares del tipo apropiado para la formulación deseada y el modo de administración deseado son los que se usan.
Las composiciones farmacéuticas/formulaciones pueden fabricarse de un modo conocido para una persona con experiencia en el arte, por ej. , por disolución , mezclado, granulado , modalidad de grageas, levigación , emulsión , encapsulamiento, atrapamiento o procesos de liofilización.
Dosificaciones En general, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden administrarse de manera tal que la dosis del compuesto de la invención está en el rango usual para inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4.
Los compuestos aceptables desde el punto de vista farmacéutico de la invención se administran, con preferencia, en una dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo una dosis oral o parenteral de 0,01 mg hasta 250 mg por día, con preferencia 0,05 mg hasta 100 mg por día, con mayor preferencia 0,05 mg hasta 1 0 mg por día, o una dosis nasal o inhalada de 0, 001 mg hasta 30 mg por día, con preferencia 0,01 mg hasta 10 mg por d ía, con mayor preferencia 0, 1 mg hasta 4 mg por d ía, del compuesto de la invención, calculado como compuesto de base libre (= la forma no solvatada, deshidratada, no salina del compuesto).
En este aspecto, se debe observar que la dosis depende, por ejemplo, del compuesto específico usado, la especie tratada, edad, peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta del sujeto tratado, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la severidad de la enfermedad que desea tratarse y la combinación de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ad mi n istrarse e n u n a dosis ú n ica por d í a o en m ú ltip les su b-dos is , por ejemplo, 2 hasta 4 dosis por día. Una unidad de dosificación individual de la composición farmacéutica puede contener, en el caso de administración por inhalación por ej . , desde 0,001 mg hasta 10 mg, con preferencia 0,01 mg hasta 7, 5 mg , con mayor preferencia 0, 1 mg hasta 4 mg del compuesto de la invención . La administración de la composición farmacéutica en una dosis única por d ía es la preferida.
Combinaciones Dependiendo de la enfermedad particular que desea tratarse o prevenirse, en forma adicional los agentes terapéuticos, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa enfermedad, pueden co-administrarse en forma opcional con los compuestos de la invención.
En una modalidad preferida, por lo menos uno de los compuestos de la invención se co-administra con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H 1 , antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, inhibidores del receptor de angiotensina I I , agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicosidos digitalis.
En este aspecto, el "agentes terapéuticos" incluye los corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H 1 , antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, inhibidores del receptor de angiotensina I I , agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis en forma de los compuestos libres, sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, sus derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico (por ej., aunque sin limitarse a, derivados éster, N-óxidos etc.), sus solvatos (hidratos) y los estereoisómeros de los compuestos, sales, derivados y solvatos.
La administración concomitante de por lo menos uno de los compuestos de la invención con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, inhibidores del receptor de angiotensina II, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis pueden tener lugar en forma de una combinación fija, una combinación no fija, o un kit de partes.
Una "combinación fija" se define como una combinación en donde el compuesto de la invención y los agentes terapéuticos destinados a la administración concomitante están presentes en una unidad de dosificación o en una entidad simple. Un ejemplo de una combinación fija es una composición farmacéutica en donde el compuesto de la invención y los agentes terapéuticos están presentes en una mezcla para administración simultánea. Otro ejemplo de una combinación fija es una composición farmacéutica en donde el compuesto de la invención y el compuesto terapéutico están presentes en una unidad de dosificación sin encontrarse mezclados.
Una "combinación no fija" o "kit de partes" se define como una combinación en donde el compuesto de la invención y los agentes terapéuticos están presentes en más de una unidad de administración de la dosis. En una combinación no fija o un kit de partes el compuesto de la i nvención y los ag entes tera péuticos se proveen como formulaciones separadas. Podrían envasarse y presentarse juntas como componentes separados de un envase combinado para uso simultáneo, secuencial o separado en el tratamiento combinado. Se prefiere la administración secuencial o simultánea del compuesto de la invención y los agentes terapéuticos. En el caso de la administración secuencial o separada del compuesto de la invención y los agentes terapéuticos, el compuesto de la invención puede administrarse antes o después de la administración de los agentes terapéuticos.
La administración secuencial abarca un corto período de tiempo entre la administración del compuesto de la invención y los agentes terapéuticos o vice versa (por ejemplo, el tiempo que se necesita para tragar un comprimido después del otro).
La administración separada abarca períodos más extensos entre la administración del compuesto de la invención y los agentes terapéuticos. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la invención se administra mientras que los agentes terapéuticos (o viceversa) aún tiene un efecto terapéutico sobre el paciente sometido a tratamiento.
En una modalidad preferida en particular de la invención la administración concomitante de por lo menos uno de los compuestos de la invención con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agonistas de PPARy, inhibidores de ACE, inhibidores del receptor de angiotensina II, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis conduce a un efecto terapéutico que es mayor que la suma de los efectos terapéuticos que se lograrán en el caso que el compuesto de la invención con relación a los agentes adicionales terapéuticos se administren solos.
El tipo de formulación del compuesto de la invención y los agentes terapéuticos de una combinación no fija o un kit de partes puede ser idéntico, es decir ambos, el compuesto de la invención y los agentes terapéuticos están formulados, por ejemplo, como un polvo, solución o suspensión apropiados para administración por administración por inhalación, o pueden ser diferentes, es decir aptos para diferentes formas de administración, tales como por ej., el compuesto de la invención se formula como polvo, solución o suspensión apropiada para administración por inhalación y los agentes terapéuticos se formula como un comprimido o cápsula para administración oral.
Como consecuencia, la invención en forma adicional se refiere a una composición farmacéutica presentada tanto como una combinación fija, una combinación no fija o kit de partes que comprende por lo menos uno de los compuestos de la invención, por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H1, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agonistas de PPARv, inhibidores de ACE, inhibidores del receptor de angiotensina II, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un agonista del receptor adrenérgico ß2 y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y salbutamol, un compuesto de la invención y milveterol, un compuesto de la invención y indacaterol, un compuesto de la invención y carmoterol, un compuesto de la invención y salmeterol, un compuesto de la invención y formoterol, un. compuesto de la invención y vilanterol, o un compuesto de la invención y olodaterol, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de salbutamol es sulfato de salbutamol. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de milveterol es milveterol clorhidrato. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de carmoterol es carmoterol clorhidrato. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de salmeterol es salmeterol xinafoato. En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de formoterol es formoterol hemifumarato monohidrato. En otra modalidad preferida, el estereoisómero de formoterol es R,R-formoterol. En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de R,R-formoterol es R,R-formoterol L-tartrato. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de vilanterol es vilanterol trifenatato. En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de vilanterol es vilanterol a-fenil cinamato. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de olodaterol es olodaterol clorhidrato.
Con preferencia el agonista del receptor adrenérgico ß2 es un agonista del receptor adrenérgico ß2 de acción prolongada; se prefieren en particular en este aspecto aquellos agonistas del receptor adrenérgico ß2 que tienen un efecto terapéutico durante un período de 12-24 horas. En forma adicional, el agonista del receptor adrenérgico ß2 es con preferencia para la administración por inhalación, para administración una vez por día y para la administración simultánea por inhalación.
Con preferencia, la combinación que comprende un compuesto de la invención y un agonista del receptor adrenérgico ß2 es para el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención) , un corticosteroide y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y budesonida, un compuesto de la invención y fluticasona, un compuesto de la invención y beclometasona, un compuesto de la invención y mometasona, un compuesto de la invención y triamcinolona acetonida, o un compuesto de la invención y ciclesonida, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico .
En una modalidad preferida, el derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico de fluticasona es fluticasona-1 7-propionato. En otra modalidad preferida, el derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico de fluticasona es fluticasona-17-furoato. En otra modalidad preferida, el derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico de beclometasona es éster de beclometasona 1 7, 21 -dipropionato. En una modalidad preferida, el derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico de mometasona es mometasona furoato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un corticosteroide con preferencia es para el tratamiento y la profilaxis del asma bronquial, COPD, rinitis alérgica o una enfermedad dermatológica, tales como por ejemplo dermatitis atópica. Con preferencia el corticosteroide se usa para tópica externa, intranasal o la administración por inhalación ; en casos severos, el corticosteroide también puede usarse por vía oral.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un anticolinérgico y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención y bromuro de aclidinio, u n com pu esto de la i nvenció n y brom u ro de tiopropi o , un compuesto de la invención y bromuro de ipratropio, o un compuesto de la invención y bromuro de darotropio, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, el estereoisómero de bromuro de glicopirronio es bromuro de (R, R)-glicopirronio. En una modalidad preferida, bromuro de tiopropio se usa en forma de su monohidrato.
Con preferencia, el anticolinérgico es para la administración por inhalación. La combinación que comprende un compuesto de la invención y un anticolinérgico es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antagonista del receptor H 1 y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y azelastina, un compuesto de la invención y olopatadina, un compuesto de la invención y loratadina, un compuesto de la invención y desloratadina, o un compuesto de la invención y cetirizina , y por lo menos u n a uxi l iar acepta ble desde el pu nto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de azelastina es azelastina clorhidrato. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de olapatadina es olapatadina clorhidrato. En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cetirizina es cetirizina diclorhidrato. En una modalidad preferida, el estereoisómero de cetirizina es levocetirizina. En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de levocetirizina es levocetirizina diclorhidrato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un agonista del receptor H 1 es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de rinitis alérgica.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antagonista del receptor de leucotrieno y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden : un compuesto de la invención y montelukast, un compuesto de la invención y pranlukast, o un compuesto de la invención y zafirlukast, y por l o menos u n a uxi l ia r acepta bl e desde e l pu nto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de montelukast es montelukast sodio. En otra modalidad preferida, pranlukast se usa en forma de su monohidrato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de leucotrieno es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención) , un inhibidor de 5-lipoxigenasa y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y zileuton, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de 5-lipoxigenasa es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antagonista de endotelina y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y bosentan, un compuesto de la invención y ambrisentan, un compuesto de la invención y atrasentan, un compuesto de la invención y darusentan, un compuesto de la invención y clazosentan, o un compuesto de la invención y avosentan, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En otra modalidad preferida, bosentan se usa en forma de su monohidrato. En otra modalidad preferida la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de clazosentan es la sal de disodio de clazosentan . En otra modalidad preferida las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de atrasentan son atrasentan clorhidrato o la sal de sodio de atrasentan. En otra modalidad preferida se usa el R-enantiómero de atrasentan. En otra modalidad preferida se usa el S-enantiómero de darusentan.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antagonista de endotelina es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión pulmonar y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención) , una prostaciclina y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad alternativa particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y iloprost, un compuesto de la invención y epoprostenol, o un compuesto de la invención y triprostinil, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y una prostaciclina es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión pulmonar.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un bloqueador del canal de calcio y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad alternativa particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y amlodipina, un compuesto de la invención y nifedipina, un compuesto de la invención y diltiazem , u n com puesto de la i nvenció n y verapam i l , o un compuesto de la invención y felodipina, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un bloqueador beta y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden : un compuesto de la invención y bisoprolol, un compuesto de la invención y nebivolol, un compuesto de la invención y metoprolol, un compuesto de la invención y carvedilol, un compuesto de la invención y atenolol , o un compuesto de la invención y nadolol, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un inhibidor de fosfodiesterasa del tipo 4 y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, com bi na ci ón n o fija o kit de pa rtes menci onad os con a nteriorid ad comprenden: un compuesto de la invención y roflumilast, un compuesto de la invención y N-óxido de roflumilast, un compuesto de la invención y apremilast, un compuesto de la invención y oglemilast, un compuesto de la invención y revamilast, o un compuesto de la invención y 6-({3- [(dimetilamino) carbonil]fenilo}sulfonil)-8-metil-4-{ [3-metiloxi)fenilo]amino}-3-quinolinecarboxamida (GSK256066) y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de PDE4 es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión pulmonar y COPD.
En una modalidad preferida , la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un inhibidor de fosfodiesterasa del tipo 5 y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y sildenafil , un compuesto de la invención y vardenafil, u n com puesto de la i nven ción y tada lafil , un compuesto de la invención y udenafil, o un compuesto de la invención y avanafil, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En otra modalidad preferida, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de sildenafil son semi-citrato de sildenafil, citrato de sildenafil y mesilato de sildenafil; se prefiere en particular la sal de citrato de sildenafil. En otra modalidad preferida, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de vardenafil son vardenafil clorhidrato o vardenafil diclorhidrato. En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de avanafil es avanafil besilato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de PDE5 adicional es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión pulmonar y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un activador /estimulante de guanil-ciclasa y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto del tema que se abarca en esta invención y BAY63-2521 ( R iocig uat) , o un compuesto del tema que se abarca en esta invención y Ataciguat, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), tetrahidrobiopterina o un derivado tetrahidrobiopterina y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y (6R)-L-erythro-5,6, 7, 8- tetrahidrobiopterina, un compuesto de la invención y (6R,S)-5, 6,7, 8-tetrahidrobiopterina, un compuesto de la invención y 1 ' ,2'-diacetil-5,6, 7,8-tetra-hidrobiopterina, un compuesto de la invención y sepiapterina, un compuesto de la invención y 6-metil-5,6, 7,8-tetrahidropterina, un compuesto de la invención y 6-hidroximetil-5,6,7,8-tetrah¡dro-pterina, o un compuesto de la invención y 6-fenilo-5,6, 7,8-tetrahidropterina, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
E n u na moda l id ad preferida , el derivado acepta ble desde el pu nto de vista farmacéutico de (6R)-L-eritro-5,6, 7,8-tetrahidrobiopterina es (6R)-L-eritro-5,6, 7, 8-tetrahidrobiopterina diclorhidrato.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un inhibidor de la H MG-CoA reductasa y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y lovastatina, un compuesto de la invención y pravastatina, un compuesto de la invención y simvastatina, un compuesto de la invención y atorvastatina, un compuesto de la invención y fluvastatina, un compuesto de la invención y rosuvastatina, un compuesto de la invención y pitavastatina, un compuesto de la invención y bervastatina, un compuesto de la invención y dalvastatina, o un compuesto de la invención y glenvastatina, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de pravastatina son la sal de potasio, litio, sodio y semi-ca lcio de pravastati na . U na sal pa rti cu la rmente preferida, aceptable desde el punto de vista farmacéutico de pravastatina es la sal de sodio de pravastatina. En una modalidad preferida la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de simvastatina es la sal de sodio de simvastatina. En una modalidad preferida las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de atorvastatina la sal de potasio, sodio y semi-calcio de atorvastatina. Una sal particularmente preferida, aceptable desde el punto de vista farmacéutico de atorvastatina es la sal de semi-calcio de atorvastatina. Como ejemplo para un hidrato de atorvastatina puede mencionarse el trihidrato y el sesqui-hidrato de la sal de semi calcio de atorvastatina. En una modalidad preferida de la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de fluvastatina es la sal de sodio de fluvastatina. En una modalidad preferida las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de rosuvastatina son la sal de potasio, litio, sodio, hemi-magnesio y la sal de semi calcio de rosuvastatina. Una sal particularmente preferida, aceptable desde el punto de vista farmacéutico de rosuvastatina es la sal de semi-calcio de rosuvastatina. Otra sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico preferida en particular de rosuvastatina es la sal de sodio de rosuvastatina. En una modalidad preferida las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de pitavastatina la sal de potasio, sodio y semi-calcio de pitavastatina. Una sal particularmente preferida, aceptable desde el punto de vista farmacéutico de pitavastatina es la sal de semi-calcio de pitavastatina.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un inhibidor de la H MG-CoA red uctasa es con preferen cia pa ra el tratamiento o la profilaxis de COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un agonista de PPARy y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden : un compuesto de la invención y pioglitazona, un compuesto de la invención y rosiglitazona, un compuesto de la invención y troglitazona, un compuesto de la invención y rivoglitazona, o un compuesto de la invención y ciglitazona, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un agonista de PPARy adicional es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de COPD y comorbilidades.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un inhibidor de ACE y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden. un compuesto de la invención y captopril, un compuesto de la invención y enalapril, un compuesto de la invención y fosinopril, un compuesto de la invención y lisinopril, un compuesto de la invención y moexipril, un compuesto de la invención y benazepril, un compuesto de la invención y perindopril un compuesto de la invención y ramipril un compuesto de la invención y trandolapril, o un compuesto de la invención y quinapril, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y inhibidor de ACE adicional es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de COPD y comorbilidades.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antagonista del receptor de angiotensina II y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y losartan, un compuesto de la invención y azilsartan, un compuesto de la invención y valsarían, un compuesto de la invención y olemsartan, un compuesto de la invención y telmisartan, o un compuesto de la invención y irbesartan, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de angiotensina II adicional es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de COPD y comorbilidades.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un surfactante pulmonar y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y lusupultida, un compuesto de la invención y poracant alfa, un compuesto de la invención y sinapultida, un compuesto de la invención y beracant, un compuesto de la invención y bovacant, un compuesto de la invención y colfosceril palmitato, un compuesto de la invención y surfactante-TA, o un compuesto de la invención y calfacant, y por lo menos u n a uxi lia r acepta bl e desde e l pu nto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un surfactante pulmonar es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial o COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un antibiótico y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y amoxicilina, un compuesto de la invención y ampicilina, un compuesto de la invención y levofloxacin, un compuesto de la invención y claritromicina, un compuesto de la invención y ciprofloxacin, un compuesto de la invención y telitromicina, o un compuesto de la invención y azitromicina, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, amoxicilina se usa en forma de su trihidrato. En otra modalidad preferida, ampicilina se usa en forma de su trihidrato. En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de ampicilina es natrio de ampicilina. En otra m oda l idad preferida levofloxaci n se usa en forma de s u se m i hi d rato En otra modalidad preferida, la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de ciprofloxacina es ciprofloxacina clorhidrato monohidrato. En otra modalidad preferida, azitromicina se usa en forma de su monohidrato.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un antibiótico es con preferencia para el tratamiento o la profilaxis de exacerbaciones asociadas con asma bronquial y COPD.
En una modalidad preferida, la combinación fija , combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un anticoagulante y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y clopidogrel, un compuesto de la invención y enoxaparina , un compuesto de la invención y cilostazol , un compuesto de la invención y nadroparina, un compuesto de la invención y warfarina, o un compuesto de la invención y abciximab, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un diurético y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden : un compuesto de la invención y furosemida, un compuesto de la invención y bumetanida, o un compuesto de la invención y torsemida, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y un diurético con preferencia es para el tratamiento y la profilaxis de fibrosis quística.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), pirfenidona y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y pirfenidona, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La combinación que comprende un compuesto de la invención y pirfenidona con preferencia es para el tratamiento y la profilaxis de la fibrosis pu l m o nar.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un glicósido digitalis y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija , combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y digoxina , o un compuesto de la invención y digitoxina , y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un corticosteroide, un agonista del receptor adrenérgico ß2 y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención, budesonida y salbutamol , un compuesto de la invención, budesonida y milveterol, un compuesto de la invención, budesonida y indacaterol, un compuesto de la invención, budesonida y carmoterol, un compuesto de la invención , budesonida y salmeterol, u n com pu esto de la i nvenció n , budeson ida y formoterol , un compuesto de la invención, budesonida y vilanterol, un compuesto de la invención, budesonida y olodaterol, un compuesto de la invención , fluticasona y salbutamol, un compuesto de la invención, fluticasona y milveterol, un compuesto de la invención, fluticasona y indacaterol, un compuesto de la invención, fluticasona y carmoterol, un compuesto de la invención, fluticasona y salmeterol , un compuesto de la invención, fluticasona y formoterol, un compuesto de la invención, fluticasona , y vilanterol, un compuesto de la invención, fluticasona y olodaterol, un compuesto de la invención, beclometasona y salbutamol, un compuesto de la invención, beclometasona y milveterol, un compuesto de la invención, beclometasona y indacaterol un compuesto de a invención, beclometasona y carmoterol un compuesto de a invención, beclometasona y salmeterol, un compuesto de a invención, beclometasona y formoterol, * un compuesto de a invención, beclometasona y vilanterol, un compuesto de a invención, beclometasona y olodaterol, un compuesto de a invención , mometasona y salbutamol, un compuesto de a invención, mometasona y milveterol, un compuesto de a invención, mometasona y ¡ndacaterol , un compuesto de a invención, mometasona y carmoterol, un compuesto de a invención, mometasona y salmeterol, un compuesto de a invención, mometasona y formoterol, un compuesto de a invención, mometasona y vilanterol, un compuesto de a invención , mometasona y olodaterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y salbutamol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y milveterol, un compuesto de la invención , triamcinolona acetonida y ¡ndacaterol , un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y carmoterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y salmeterol, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y formoterol, un compuesto de la invención, triamcinolona y vilanterol, un compuesto de la invención , triamcinolona y olodaterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y salbutamol, un compuesto de la invención, ciclesonida y milveterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y indacaterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y carmoterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y salmeterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y formoterol, un compuesto de la invención, ciclesonida y vilanterol, o un compuesto de la invención, ciclesonida y olodaterol, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un agonista del receptor adrenérgico ß2, un anticolinérgico y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, salbutamol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, milveterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, salmeterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, formoterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, indacaterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención , carmoterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, carmoterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, vilanterol y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, vilanterol y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, vilanterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, vilanterol y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, vilanterol y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, olodaterol y bromuro de glicopirronio, u n com pu esto de la i nvenció n , ol odate ro l y brom u ro de acl id i n i o , un compuesto de la invención, olodaterol y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, olodaterol y bromuro de ipratropio, o un compuesto de la invención, olodaterol y bromuro de darotropio, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprende un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención), un corticosteroide, un anticolinérgico y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, budesonida y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención , fluticasona y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, fluticasona y bromuro de ipratropio, u n com puesto de la i nvención , fl uticasona y brom u ro de d a rotropio , un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de g licopirro n i o , un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, beclometasona y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, mometasona y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de ipratropio, un compuesto de la invención, triamcinolona acetonida y bromuro de darotropio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de glicopirronio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de aclidinio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de tiopropio, un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de ipratropio, o un compuesto de la invención, ciclesonida y bromuro de darotropio, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Las combinaciones triples mencionadas con anterioridad pueden usarse con preferencia en el tratamiento o la profilaxis del asma bronquial o COPD.
Las combinaciones ejemplificativas, en particular para la administración tópica externa (por ejemplo versus dermatitis atópica o psoriasis), pueden incluir un compuesto de la invención y un inmunosupresor, por ejemplo un inhibidor de calcineurina, tales como pimecrolimo o tacrolimo.
Por lo tanto, en otra modalidad preferida , la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una de sus sa les ace ptab les desde el pu nto de vi sta fa rm acéutico) , u n inmunosupresor y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y pimecrolimo, un compuesto de la invención y tacrolimo, un compuesto de la invención y metotrexato, un compuesto de la invención y ascomicina, o un compuesto de la invención y ciclosporina A, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
El inmunosupresor que puede administrarse en forma tópica por vía externa puede administrarse o es administrabie en una composición tópica externa por separado del compuesto de la invención (combinación no fija o kit de partes) o pueden incluirse en el compuesto de la invención en una composición combinada que puede administrarse en forma tópica-externa (combinación fija). En una modalidad preferida la composición susceptible de administrase en forma tópica externa es una crema que contiene pimecrolimo a aproximadamente una concentración de 1 % p/p. En otra modalidad preferida la composición susceptible de administrase en forma tópica externa es un, ungüento que contiene tacrolimo a una concentración desde alrededor de 0, 03% hasta alrededor de 0, 1 % p/p).
Otras combinaciones para la administración tópica externa, en particu l ar pa ra el trata m ie nto o la profi laxi s de de rmatitis atópi ca y psoriasis, pueden incluir un compuesto de la invención y un corticosteroide. Además de las combinaciones de corticosteroides mencionadas con anterioridad también pueden ser útiles las siguientes combinaciones de corticosteroides.
En otra modalidad preferida, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico), un corticosteroide y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden : un compuesto de la invención y prednisolona, un compuesto de la invención y dexametasona, un compuesto de la invención y betametasona, o un compuesto de la invención y hidrocortisona, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En otra modalidad preferida, los corticosteroides mencionados con anterioridad se usan en forma de un éster, tales como, por ejemplo, valerato de prednisolona acetato, butirato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de dexametasona, propionato de dexametasona, dipropionato de dexametasona, butirato de betametasona propionato o valerato de prednisolona acetato.
Otras co m bi n aci ones pa ra un a com bi n aci ón tópica exte rna , en particular para el tratamiento de psoriasis, pueden incluir un compuesto de la invención y un análogo de la vitamina D.
Por lo tanto, en otra modalidad preferida la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden un compuesto de la invención (en particular el compuesto de la invención es uno de los ejemplos de la invención o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico) , un análogo de la vitamina D y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una modalidad preferida en particular, la combinación fija, combinación no fija o kit de partes mencionados con anterioridad comprenden: un compuesto de la invención y calcitriol, un compuesto de la invención y calcipotriol, o un compuesto de la invención y tacalcitol, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En el caso que ambos (o todos) pares de la combinación - el compuesto de la invención así como también los agentes terapéuticos(s) - de las combinaciones definidas con anterioridad son ambos (o todos) apropiados para administración por inhalación, una modalidad preferida de la invención es la administración simultánea por inhalación de ambos (o todos) pares de la combinación por medio del uso de un dispositivo para inhalación de la combinación. Dicho dispositivo para inhalación de la combinación puede comprender una composición farmacéutica com bi n ada pa ra la ad m i nistración sim u ltá nea por i nhalación , l a composición comprende ambos (o todos) compuestos individuales de la combinación particular.
Un dispositivo alternativo para inhalación de la combinación puede ser de manera tal que los compuestos individuales de la combinación particular son susceptibles de administrarse en forma simultánea pero se almacenan por separado (o separarse en forma total o parcial para las combinaciones triples), por ejemplo en composiciones farmacéuticas separadas.
En el caso de combinaciones no fijas o kit de partes que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la invención y por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H 1 , antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis, el compuesto de la invención y los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía, por ej. , sin limitación, por inhalación (o tópica externa) , o por vías diferentes, por ej . , sin lim itación , el com puesto de la i nvenci ón pu ede , po r ej em plo, administrarse por inhalación y los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral.
En el caso de la administración concomitante de por lo menos un compuesto de la invención con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H1 , antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis, en forma de una combinación fija, combinación no fija o kit de partes la dosis del compuesto de la invención así como también la dosis de los agentes terapéuticos se encontrará en el rango usual para la mono terapia, probablemente es más posible, a cuenta de la acción individual, que recibe influencia mutuamente positiva y refuerzo, para reducir la respectiva dosis en el caso de la administración concom itante del compuesto(s) de la invención y los agentes terapéuticos.
En el caso de la administración concomitante de por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un compuesto terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H 1 , antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis, en forma de una combinación fija , una combinación no fija o un kit de partes una unidad de dosificación individual de la respectiva composición /formulación farmacéutica puede contener, en el caso de la administración parenteral u oral 0,01 mg hasta 250 mg, con preferencia 0,05 mg hasta 100 mg, con mayor preferencia 0,05 mg hasta 10 mg, o en el caso de nasal o administración por inhalación 0,001 mg hasta 10 mg, con preferencia 0,01 mg hasta 7,5 mg, con mayor preferencia 0,1 mg hasta 4 mg del compuesto de la invención y desde 0,01 mg hasta 4000 mg, con preferencia 0,1 mg hasta 2000 mg, con mayor preferencia 0,5 mg hasta 1000 mg, con mayor preferencia 1 mg hasta 500 mg, de los agentes terapéuticos, dependiendo de los agentes terapéuticos que se usan, la enfermedad que desea tratarse y la vía de administración seleccionada. Con preferencia, el por lo menos un compuesto de la invención y el por lo menos un agente terapéutico están presentes en las composiciones farmacéuticas/formulaciones en una proporción en peso de desde 1000:1 hasta 1:1000, con mayor preferencia en una proporción en peso de desde 100:1 hasta 1:100, incluso con mayor preferencia en una proporción en peso de desde 25:1 hasta 1:25.
Investigaciones Biológicas Método para medir la inhibición de la actividad de PDE4 El PDE4B1 (GB no. L20966) fue un regalo del Prof. M. Conti (Stanford University, EE UU). Se amplificó a partir del plásmido original (pCMV5) por medio de PCR con cebadores Rb18 (5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT -3') y Rb10 (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3') y se clonó en el vector pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL).
El baculovirus recombinante se preparó por medio de recombinación homologa en células de insectos SF9. Los plásmidos de expresión se co-transfectaron con ADN de Baculo-Gold (Pharmingen, Hamburg) con el uso de un protocolo estándar (Pharmingen, Hamburgo). Los sobrenadantes del virus recombinante libre de virus del tipo salvaje se seleccionaron con el uso de métodos de ensayo en placa. Después de eso, se prepararon los sobrenadantes con virus de alta titulación amplificando 3 veces. El PDE4B1 se expresó en células SF21 infectando 2 x 106 células/ml con una MOI (multiplicidad de infección) entre 1 y 10 en el medio de SF900 que no contiene suero (GI BCO Life Technologies, Karlsruhe, Alemania) The células se cultivaron a 28°C durante 48 - 72 horas, después de lo cual se escamaron durante 5- 1 0 min a 1000xg y 4°C.
Las células de insectos SF21 se suspendieron, a una concentración de aproximadamente 1 07 células/ml, en amortiguador de homogenización enfriado con hielo (4°C) (20 mM Tris, pH 8,2, que contiene las siguientes incorporaciones: 140 mM NaCI, 3,8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM mgCI2, 10 mM a-mercaptoetanol, 2 mM benzamidina, 0,4 mM Pefablock, 10 µ? leupeptina, 10 µ ? pepstatina A, 5 µ? inhibidor de tripsina) y se interrumpe por ultrasonicación. A continuación se centrifugó el homogenado durante 10 min a 1000pg y el sobrenadante se almacenó a -80°C hasta el posterior uso (véase más abajo). El contenido de proteínas se determinó por el método de Bradford (BioRad, Munich) con el uso de BSA (Albúmina de suero de bovino) como estándar.
Las actividades de PDE4B1 se midieron en una plataforma de 96 pocilios con el uso de SPA (ensayo de proximidad por centelleo) perlas de silicato de itrio (RPNQ 1 050 de GE Healthcare) . En una primera etapa la actividad de PDE operó la hidrólisis de cualquiera de [3H] cAMP (sustrato) en [3H] 5 'AMP. En una segunda etapa sustrato y producto se distinguieron después de la incorporación de perlas de SPA de silicato de itrio. Por cierto, en presencia de sulfato de zinc el [3H] 5 ??? lineal se unió a las perlas mientras que el [3H] cAMP cíclico no. La cercana proximidad de [3H] 5 ??? unido a continuación permitió la radiación del tritio al centelleo dentro de las perlas, lo que produjo una señal mensurable mientras que no estaba hundido, por consiguiente el [3H] cAMP distante no generó esta señal. El volumen del test fue 1 00 µ? y finalmente contenía 20 mM Tris amortiguador (pH 7,4) , 0, 1 mg /mi de BSA, 5 mM mg2*, 0, 5 µ? cAMP (incluyendo al rededor de 50,000 cpm de [3H]cAMP) como sustrato, 1 µ? de la respectiva dilución de la sustancia en DMSO y suficiente PDE recombinante ( 1000 pg de sobrenadante, véase más arriba) para asegurar que 1 0-20% de el cAMP se convirtiera en las mencionadas condiciones experimentales. La concentración final de DMSO en los ensayos (1 % v/v) no afectó en forma sustancial la actividad de la PDE investigada. Después de una pre-incubación de 5 min a 37°C, la reacción se comenzó mediante el agregado del sustrato (cAMP) y los ensayos se incubaron durante otros 15 min. Las reacciones se terminaron mediante el agregado perlas de SPA (50 µ?). En concordancia con las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se habían suspendido con anterioridad en agua, pero a continuación se diluyeron 1 : 3 (v/v) en agua. Esta solución diluida conten ía además 3 mM I BMX (isobutilmetilxantina) para asegurar un bloqueo completo de la actividad de PDE. Una vez que las perlas se sedimentaron (> 30 min), las MTP (placa de micro titulación) se analizaron en dispositivos de detección de luminiscencia disponibles en el mercado. Los correspondientes valores de IC5o de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE4B 1 se determinaron a partir de las curvas de concentración-efecto por medio de regresión no lineal.
Para los siguientes compuestos los valores de inhibición de PDE4B1 [medidos como -loglC50 (mol/l)] por debajo de 8, entre 8 y 9 y por encima de 9 se han determinado. Los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Método para medir la inhibición de la actividad de PDE5 Como fuente para PDE5 humana, se usaron plaquetas. Para ese fin, 1 50 mi de sangre recién obtenida de donantes humanos anticoagulados con citrato [concentración final 0, 3% (p/v)] se centrifugó a 200 g durante 10 min para obtener el llamado plasma con alto contenido de plaquetas (PRP) como sobrenadante. Solución a 1 /10 volumen de ACD (85 mM Na3-citrato, 1 1 1 mM D-glucosa, 71 mM ácido cítrico, pH 4,4) se agregó a 9/10 volumen de PRP. Después del centrifugado (1 ,400 g , 1 0 min) la escama celular se suspendió n ueva mente e n 3 mi amortig uador de hom ogen iza ci ón ( N a C I 140 m M , KCI 3,8 mM, EGTA (ácido etilenglicol tetraacético) 1 mM, mgCI2 1 mM, Tris-HCI 20 mM, beta-mercaptoetanol 1 mM, pH 8,2) más mezcla de inhibidor-proteasa lo que produce concentraciones finales de 0,5 mM Pefablock (Roche), 10 µ? Leupeptin, 5 µ? Inhibidor de tripsina, 2 mM Benzamidina y 1 0 µ? Pepstatin A. La suspensión se sónico y a continuación se centrifugó durante 1 5 min a 1 0,000 g . El sobrenadante resultante (Usado de plaquetas) se usó para ensayos enzimáticos.
Las actividades de PDE5 se midieron en una plataforma de 96 pocilios con el uso de perlas para SPA (ensayo de proximidad por centelleo) de silicato de itrio (RPNQ 1050 de GE Healthcare). En una primera etapa la actividad de PDE activó la hidrólisis de cualquier [3H] cGMP (sustrato) en [3H] 5 'GMP. En una segunda etapa sustrato y producto se distinguieron después de la incorporación de perlas de SPA de silicato de itrio. Por cierto, en presencia de sulfato de zinc el [3H] 5'GMP lineal se unió a las perlas mientras que el [3H] cGMP cíclico no. La cercana proximidad de [3H] 5'GMP unido a continuación permitió la radiación del tritio al centelleo dentro de las perlas, lo que produjo una señal mensurable mientras no se unió, por lo tanto [3H] cGMP no generó esta señal. El volumen de prueba fué de 1 00 µ? y contenía 20 mM Amortiguador de Tris (pH 7,4), 0, 1 mg de BSA (albúmina de suero de bovino)/ml, 5 mM mg2+, 1 µ? motapizona (I nhibidor de PDE3), 10 nM inhibidor de PDE2 2-(3,4-dimetoxibencilo)-7-[(1 R,2R)-2-hidroxi-1 -(2-feniloetil)propil]-5-metilimidazo[5, 1 -f][1 ,2,4]triazin-4(3/-/)-ona, 0,5 µ? cGMP (guanosina cíclica monofosfato) (incluyendo alrededor de 50.000 cpm de [3H]cGMP com o rastreador) (s ustrato) , 1 µ? de la respectiva dilución del compuesto en dimetil sulfóxido (DMSO) y suficiente lisado de plaquetas que contiene PDE5 ( 10,000µg sobrenadante, véase más arriba) para asegurar que 1 0-20% del cGMP se cubrió bajo dichas condiciones experimentales. La concentración final de DMSO en el ensayo (1 % v/v) no afectó en forma sustancial la actividad de la PDE investigada. Después de una pre-incubación de 5 min a 37°C, la reacción se comenzó mediante el agregado del sustrato (cGMP) el ensayo se incubó durante un adicional de 1 5 min. La reacción se terminó mediante el agregado perlas de SPA (50 µ?). En concordancia con las instrucciones del fabricante, las perlas de SPA se habían suspendido con anterioridad en agua, pero a continuación se diluyeron 1 : 3 (v/v) en agua. Esta solución diluida también contenía 3 mM 8-metoximetil-3-isobutil-1 -metilxantina (I BMX) para asegurar un bloqueo completo de la actividad de PDE. Una vez que las perlas se sedimentaron (> 30 min), los MTP's se analizaron en dispositivos de detección de luminiscencia disponibles en el mercado. Los correspondientes valores de IC50 de los compuestos para la inhibición de la actividad de PDE se determinaron a partir de las curvas de concentración-efecto por medio de regresión no lineal.
Para los siguientes compuestos los valores inhibidores de PDE5 [medidos como -loglC50 (mol/1)] por debajo de 8, entre 8 y 9 y por encima de 9 se han determinado. Los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos.
Valores de inhibición de PDE5 medidos como -loglC50 (mol/I) Por debajo de 8 Entre 8 y 9 Por encima de 9 Ejemplo 14 Ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6 11, 7, 8 , 9, 10, 17, 20, 21, 12, 13, 15, 16, 18, 19, 22, 26, 27, 28, 29, 31, 33, 23, 24, 25, 30, 32, 36, 37, 34, 35, 38, 39, 40, 41, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 42, 43, 48, 52, 63, 64, 53, 55, 59, 60, 61, 62, 67, 65, 66, 74, 83, 84, 85, 68, 69, 71, 72, 73, 75, 76, 87, 89, 90, 91, 92, 94, 77, 78, 79, 88, 97, 93, 96, 95, 98, 108, 109, 112, 99, 100, 101, 102, 104, 105, 113 114, 118, 1 19 106 107, 110, 111, 115, 116 117, 120, 121, 122, 123 124, 125 Ensayo in vivo: Modelo de inflamación pulmonar inducido por LPS en ratas (Método A+B) Introducción La exposición de las ratas a lipopolisacárido en aerosol (LPS) produce una inflamación pulmonar principalmente neutrofílica, que puede evaluarse por lavaje broncoalveolar (BAL). Los modelos de inflamación pulmonar inducidos por LPS son robustos y se usan comúnmente para la evaluación de los compuestos de prueba que modulan la respuesta inmunológica inmediata. Los inhibidores selectivos de fosfodiesterasa-4 se administran por instilación intratraqueal 1 h antes de la provocación previa de LPS solo por nariz en ratas. La actividad anti-inflamatoria de los inhibidores selectivos de fosfod iesteras as se eva l ú a e n base a los recuentos de ne utrófi los y leucocitos totales pulmonares en el fluido de lavaje broncoalveolar 4 h después de la exposición a LPS.
Materiales y Métodos Animales Se usaron ratas Macho de Sprague Dawley 200 - 300 g . Las ratas nacieron 1 semana antes de los experimentos y tuvieron libre acceso a agua y alimento.
I nstilación de compuesto intratraquial Preparación del compuesto El compuesto de prueba se suspendió en Aqua ad injectabilia (Braun, Melsungen, Alemania) o 0,9 % NaCI (Solución salina) (Braun, Melsungen, Alemania) con suplemento de 0, 02% Tween20 (Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Alemania) para administración intratraqueal. Las suspensiones de compuesto de prueba se trataron en un baño ultrasónico o un baño ultrasónico de alta energ ía Covaris S2x (KBiosciences, Hoddesdon Herts, U K) para obtener una suspensión homogénea. Las dosis buscadas se prepararon por series de dilución de la suspensión stock, que se preparó para la administración de la dosis más lata en cada experimento.
Técnica de instilación del compuesto (Método A) El compuesto suspensión se administró por vía intratraqueal a través de u n d ispos itivo de m icroaspersión ( Pen n Ce ntu ry , d i stribuido por EMMS, Bordón Hants, U K). Por lo tanto , las ratas se incubaron insertando el micro aspersor en la tráquea. La extensión del dispositivo micro aspersor se ajustó para evitar la interrupción de la bifurcación traqueal. La intubación se guió a vista y se realizó bajo una anestesia breve de isoflurano. Se conectó una jeringa, llenada con la suspensión del compuesto, se conectó al dispositivo micro-aspersor a través del adaptador Luer Lock y la suspensión del compuesto se administró directamente a los pulmones.
Técnica de instilación del compuesto (Método B) La suspensión del compuesto se administró por vía intratraqueal. La intubación se guió a simple vista y se realizó con una breve dosis de anestesia de isoflurano. La suspensión del compuesto se administró a los pulmones por instilación de líquido. Por lo tanto, la tráquea se intubó con un dispositivo que consiste en un catéter que contenía una cánula truncada (tamaño 14G, Dispomed, Gelnhausen, Alemania). La extensión del catéter se ajustó para evitar la interrupción de la bifurcación traqueal. Una jeringa de 1 mi, llenada con la suspensión del compuesto y aire, se conectó al dispositivo de intubación a través del adaptador Luer Lock y el contenido completo de la jeringa se administró directamente a los pulmones.
Administración del compuesto El volumen administrado de la suspensión del compuesto fue de 0,5 - 1ml/kg. Los animales de control recibieron solución libre de droga Aqua/Tween20 o NaCI/Tween20 como placebo. Los compuestos de prueba y placebo se administraron 1 h antes de la provocación con LPS.
Provocación con LPS Se conectaron animales conscientes y anestesiados a un sistema de exposición sólo de la nariz (CR equipment SA, Tannay, Suiza) y se expusieron al aerosol de LPS durante 30 min. El aerosol que contiene LPS se generó con el uso de un dispositivo nebulizador de medicación accionado con aire comprimido (Pari master en combinación con Parí LC Sprint Star, Pari GmbH, Starnberg, Alemania). La solución de LPS (E. coli, Serotipo 055B5, Art.# L2880, Lot# L048K4126 o 109K4075, Sigma-Aldrich, Alemania, 1 mg/ml - 3 mg/ml diluida en Solución salina tamponada con Fosfato (PBS)) se preparó con 30 minutos de anticipación. El aerosol se dispersó y se transportó a la torre de exposición o un flujo de aire en vaina de 6001/h . Todas las ratas, excepto los controles negativos se expusieron a LPS .
Lavaje alveolar 4 horas después de la provocación con LPS, se anestesiaron los animales con isoflurano y se sacrificaron por dislocación cervical. Se realizaron los BALs. Para el BAL, la tráquea se expuso y se canuló, seguido de un suave lavaje de los pulmones dos veces situ con 5 mi de amortiguador de PBS con suplemento de con 0, 5% Albúmina de suero de bovino (Serva, Darmstadt, Alemania).
Recuentos de células totales y diferenciales La determinación de los recuentos totales de leucocitos y neutrófilos en el fluido de BAL se realizó con un hemocitómetro automático (XT-2000ÍV, Sysmex, Norderstedt, Alemania).
Análisis de los Datos La corrección basal se realizó para cada muestra de acuerdo con la fórmula: Valor de recuento de células corregido al inicio = recuento de células - Mediana (grupo de control negativo) Todos los cálculos adicionales se realizaron con los valores corregidos al inicio.
El efecto de un compuesto sobre el recuento total inducido por LPS y el influjo de neutrofilos a los pulmones se calculó en % con el uso de la mediana de recuento celular de cada grupo de tratamiento con relación a la mediana del grupo de control de acuerdo con la fórmula: % de efecto = (Y-K)/K*100 Con la siguiente definición: Y= mediana del valor de recuento celular corregido al inicio del grupo tratado con compuesto K= mediana del valor de recuento celular corregido al inicio del grupo tratado con placebo Se realizó un análisis estadístico sobre el recuento de células primarias con el uso de ANOVA de una cola y comparación múltiple de Dunnett después de la prueba vs. Control positivo. El test de Grubbs se usó para detectar definiciones estadísticas.
Resultados ejemplificativos para los compuestos evaluados con el uso de Método A (los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos): Los compuestos 60 y 61 mostraron a una dosificación de 1 mg/kg una reducción en el rango de 28 a 55 % del recuento celular total, respectivamente una reducción en el rango de 27 a 49 % de neutrofilos cuando se compara con el grupo de placebo.
Resultados ejemplificativos para los compuestos evaluados con el uso de Método B (los números de los compuestos corresponden a los números de los ejemplos): Los compuestos 17, 31 y 59 mostraron a una dosificación de 1 mg/kg una reducción en el rango de 36 hasta 75 % del recuento celular total, respectivamente una reducción en el rango de 30 hasta 67 % de neutrófilos cuando se compara con el grupo de placebo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (1 ) en donde R2 es alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R3 es alcoxi 1 -4C , cicloalcoxi 3-5C, cicloalcoxi metoxi 3-5C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R4 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o com pletamente por flúor, R5 es alquilo 1 -4C, R6 es hidrógeno o alquilo 1 -4C o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, interrumpido en forma opcional por un átomo de oxígeno o azufre, R7 es hidrógeno, R8 es alq u il o 1 -4C , o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1 -4C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R 10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1 -6C, -CH(CH3)-R1 1 o -CH2-R1 2, en donde R1 1 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1 -2C)2, -CH2-S-(alquilo 1 -2C), fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R1 3, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R14 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 o -CN, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1-metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-4C, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-cicloalquilo 3-6C, R19 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor o fluoroalquilo 1-4C, R20 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C o alcoxi 1-4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
2. Un compuesto de fórmula ( 1 ) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R 1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R3 es alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R4 es alcoxi 1 -2C o alcoxi 1 -2C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R5 es a lq u i l o 1 -2C, R6 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1 -4C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1 -4C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5-, 6- o 7 miembros ligado por espiro, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1 -4C, -CH(CH3)-R1 1 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R14 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 o -CN, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1-metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2i piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-4C, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-cicloalquilo 3-6C, R19 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1-4C, alcoxi 1-4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor o fluoroalquilo 1-4C, R20 es halógeno, hidroxilo, alcoxi 1 -4C o alcoxi 1 -4C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, o R1 9 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1 -2C o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
3. Un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es alcoxi 1 -2C o alcoxi 1 -2C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R3 es a lcoxi 1 -2C o a lcoxi 1 -2C sustitu i d o en forma predominante o completamente por flúor, R4 es alcoxi 1 -2C o alcoxi 1 -2C sustituido en forma predominante o completamente por flúor, R5 es alquilo 1 -2C, R6 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R5 y R6 juntos y con la inclusión de los dos átomos de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1 -2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 o 6 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2l -CH2-S-(alquilo 1-2C), fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es halógeno, alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-4C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1-ilo, R14 es halógeno o alcoxi 1-4C, alquilo 1-4C, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ílo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, ¡ndol-3-ilo, 1-metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-3C, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-el cicloalquilo 3-5C, R19 es hidrógeno o alcoxi 1-4C, R20 es hidrógeno o alcoxi 1-4C, o R19 y R20 juntos forman un grupo alquilendioxi 1-2C o un estereoisomero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisomero del compuesto.
4. Un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es metoxi, R3 es metoxi, R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1-2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C hasta 5C, R9 es hidrógeno o alquilo 1-2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre sí hidrógeno, cicloalquilo 5-7C, alquilo 1-4C, -CH(CH3)-R11 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, cicloalquilo 5-7C, -N-(alquilo 1-2C)2, -CH2-S-(alquilo 1-2C), fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es flúor, cloro, bromo, alcoxi 1-2C, alquilo 1-4C, fluoroalquilo 1-2C, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1 -ilo o 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R14 es flúor, cloro, bromo o alcoxi 1-2C, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, 1-metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo 1-3C, R17 es hidrógeno o metilo, R1 8 es -CH2-el cicloalquilo 3-4C, R19 es alcoxi 1 -2C, R20 es flúor, cloro o bromo, o R1 9 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
5. Un compuesto de fórmula (1 ) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 representa un derivado fenilo de las fórmulas (a) o (b), en donde R2 es metoxi, R3 es metoxi , R4 es metoxi, R5 es metilo, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es alquilo 1 -2C, o R7 y R8 juntos forman un grupo alquileno 3C o 4C, R9 es hidrógeno o alquilo 1 -2C, o en donde R8 y R9 juntos y con la inclusión del átomo de carbono, a los cuales están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5 miembros ligado por espiro, m es 1 o 2, R10 es en forma independiente entre si hidrógeno, ciclohexilo, alquilo 1 -4C, -CH(CH3)-R1 1 o -CH2-R12, en donde R11 es fenilo no sustituido o hidroxi, R12 es hidroxilo, ciclohexilo, -N-(CH3)2, -CH2-S-CH3, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R13, fenilo sustituido por R13 y R14, en donde R13 es flúor, cloro, alcoxi 1-2C, metilo, ter-butilo, trifluorometilo, hidroxilo, fenilo, -C(0)NH2 -CN, 2-oxoazetidin-1-ilo o 2-oxopirrolidin-1 -ilo, R14 es flúor, cloro o metoxi, o R12 es un anillo heterocíclico de cinco miembros o de seis miembros seleccionado de imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-1 -ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-2-ilo, ¡ndol-3-ilo, 1-metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo, o R12 es -CH2-C(0)-R15, en donde R15 es hidroxilo, -N(R16)2, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo o benciloxi, en donde R16 es en forma independiente entre sí hidrógeno o isopropilo, R17 es hidrógeno o metilo, R18 es -CH2-cicloalquilo 3C, R19 es metoxi, R20 es flúor, o R19 y R20 juntos forman un grupo metilendioxi o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal del estereoisómero del compuesto.
6. Un compuesto de fórmula ( 1 ) de acuerdo con la reivindicación 5, que se selecciona del grupo que consiste en 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,5-difluorofenilo)-1 -{4-[(4aS ,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)- 1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxa m id a ; 4-[5-(ci clopropi l metoxi)-1 , 3-benzod i oxo l-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carbox-amida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-ter-butilfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5>6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1— i I > 1 -oxopropan-2-il]-4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-ter-butil-fenilo)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3- (4-carbamoylfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-M]piperidin-1-il}-1-oxo-propan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenilo)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-etoxifenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-etoxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-carbamoylfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-M]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-M]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(bifenilo-4-il)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(bifenilo-4-il)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-cianofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4- d¡metox¡fenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]p¡r¡midina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]-6-met¡l-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡na-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-cianofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metoxifen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzod¡oxol-4-M]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡na-7-carboxamida; 4-[5-(cicloprop¡lmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-il]p¡peG¡din-1-¡l}-3-(3-met¡lfen¡lo)-1-oxopropan-2-¡l]-6-met¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carboxamida; 4-[5-(cicloprop¡lmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]p¡per¡d¡n-1-il}-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midina-7-carboxamida; 4-[5-(cicloprop¡lmetoxi)-1 ,3-benzod¡oxol-4-il]-N-[(2R)-3-(3,4-difluorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-2(1 H)-il]piperid¡n-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-¡l]piperidin-1-il}-3-(3-metilfenilo)-1-oxopropan-2-¡l]-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin- 2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metilfenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifen¡lo]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]p¡peridin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetox¡)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-5-metoxifenilo]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7l8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-3-(3,4-dimetoxifenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidro-ftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan-2-M]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metM-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-fluorofenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5- (ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzod¡oxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piper¡din-1-il}-3-(4-metoxifenilo)-1-oxo-propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(3-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-¡l}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzod¡oxol-4-M]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxam¡da; 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-M]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxam¡da¡ 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-l ,3-benzodioxol-4-¡l]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metox¡fen¡lo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-¡l]p¡peridin-1 -il}-1 -oxo-3-[2-(trifluoromet¡l)fen¡lo]-propan-2-il}-6-met¡l-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡mid¡na-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-[2-(trifluorometil)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡dina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(2-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifen¡lo)-1 -oxo-4a, 5, 6,7,8, 8a-hexah¡drof talazin-2(1 H)-il] pipe ridin-1-il}-1-oxo-propan-2-il]-4-[5-(cicloprop¡lmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡na-7-carboxamida; - N-[(2R)-3-(2-clorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metox¡-fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piper¡d¡n-1 -il}-1 -oxopropan-2-¡l]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡mid¡na-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4- [(4aS, 8a R)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a, 5,6,7, 8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-2-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)- 1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzod¡o?ol- -il]- -[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)- -(3,4-d¡metox¡fen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7l8,8a-hexahidroftalaz¡n-2(1H)-il]p¡per¡din-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4al5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-3- il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5 (ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1 -{4 [(4aR,8aS)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2R)-3-(4-ter-butilfenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR) 4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5 (ciclopropii-metoxi)-i ,3-benzodioxol-4-¡l]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3l4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1 -M}-3-(4-fluorofenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-3-(2,4-diclorofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-[4-(trifluorometil)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3- benzodioxol-4-il]-N-[(2R,3R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il] iperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-M]piperidin- 1 - il}-3-(4-hidroxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a, 5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-hidroxifenilo)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxam ida; N-[(2S)-3-(2-clorofenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-i l]-4-[5-(cicl opro pi l metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l , 3-benzod¡oxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS, 7aR)-4-(3,4-d i metoxifen i lo)- 1 -oxo-1 ,4a ,5,6, 7, 7a-hexahidro-2 H-ciclopenta[d] piridazin- 2- il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; N-[(2S)-3-(2-cloro-fenilo)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2( 1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-(3-metilfenilo)-1 -oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6, 7,8,8a-hexahidroftalazin- 2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(4-metoxifenilo)-1-oxopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metox¡fen¡lo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-M]piperidin-1-il}-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1 -H-^aS.eaR -ÍS^-dimetoxifeniloJ-l -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxanriida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S,3R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-3-hidroxi-1 -oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-4-fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo- 5,6-d¡h¡dropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midina-7-carboxamida; 4-[5-(c¡cloprop¡lmetox¡)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]pipendin-1-il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida; 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida o 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-1-oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida,4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2S,3S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-d¡metoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-metil-1-oxopentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, N-[(2S)-3-ciclo-hexil-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 -oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, N-[(1 R)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, N-[(1S)-1-ciclohexil-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-2-oxoetil]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzod ioxol-4-il]-5H -pirrólo [3, 2-d]pirimidin a-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenilo)-1-oxo-4a,5,6 J,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-¡l]p¡perid¡n-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-¡l)propan-2-¡l]-6-met^^ pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(tiofen-2-il)propan-2-M]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-l ,3-benzodioxol-4-M]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-oxopropil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 - il}-4-oxo-1 -fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida,4-[5-(ciclopropil-metoxi)- ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-4-oxo-1-fenilobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1 -M)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1-il)pentan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-fluoro-4-metoxifenilo]-N-[(2S)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(piperidin-1 -il)pentan-2- il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[( aS,8aR)-4-(3, -d¡meto ¡fenilo)-1-oxo-4al5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin- 1- M}-1-oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -0X0-48,5,6,7,8, 8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1 ,3-tiazol-4-il)propan- 2- il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetox¡fen¡lo)-1 -oxo-4a,5)6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(1 H-pirazol-1-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1 H-imidazol-4-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1 -oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperid in-1 -il}-3-(1 H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4- [(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1 H-indol-3-¡l)-1-oxopropan-2-??]-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡dina-7-carboxam¡da, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(1-metil-1 H-indol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, N-[(2S)-3-ciclohexil-1 -{4-[3-(3,4-d¡ metoxifen i lo)-5,5-d i met il-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-4-metil-1 -oxopentan-2-M]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida,4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2( H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-3-(dimetilamino)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-4-(met¡lsulfan¡l)-1-oxobutan-2-il]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirim¡dina-7-carboxamida, N-[(2R)-3-(4-bromofenilo)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxopropan-2-il]-4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, Bencil (4R)-4-[({4-[5- (ciclopropilmetoxi)-l ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-M}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato, ácido (4R)-4-[({4-[5-(ciclopropil-metox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentano¡co, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 ,5-dioxo-5-(pirrolidin-1 -il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, ácido (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-5-oxopentanoico, Bencil (4S)-4-[({4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il}carbonil)amino]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-5-oxopentanoato, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5- (pirrolidin-1-il)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropiimetoxi)-1,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1 -il}-1 ,5-dioxo-5-(propan-2-i lamino) pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3- benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexah¡droftalaz¡n-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1 ,5-dioxo-5-(propan-2-ilamino)pentan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1,3-benzodioxol-4-¡l]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifeni lo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1 -il}-3-(4-fluorofenilo)-1-oxopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡midina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-(piridin-4-il)propan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclo-propilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1(4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxopropan^-in-SH-pirrolo ^-dlpirimidina^-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-il]piperidin-1-il}-1-oxo-3-[4-(2-oxoazetidin-1 -il)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-{(2R)-1-{4-[(4aSl8aR)-4-(3l4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il] pipe ri din- 1-il}-1 -oxo-3-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenilo]propan-2-il}-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-il]piperidin- 1-il}-1-oxo-3-(piridin-3-M)propan-2-il]-5H-p¡rrolo[3,2-d]pirimid¡na-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-M]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-d¡h¡dro-1 -benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dih¡drop¡ridazin-1 ( H)-il]p¡per¡dín-1-¡l}-1-oxo-3-fen¡lopGopan-2-¡l]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rimid¡na-7-carboxamida, 4-[5-(ciclo-propilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetox¡fenilo)-5,5-dietil-6-oxo-5,6-d¡h¡dropiridazin-1 (4H)-il]piperidin-1-il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-¡l]-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡dina-7-carboxam¡da, 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzod¡oxol-4-¡l]-N-(2-{4-[3-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropir¡dazin-1(4H)-il]p¡per¡d¡n-1-M}-2-oxoetil)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡mid¡na-7-carboxamida, 4-[5-(cicloprop¡l-metoxi)-1, 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[3-(3,4-dimetoxifenilo)-5,5-dimetil-6-oxo-5,6-dihidropiridazin-1 (4H)-iljpi peridi n- -il}-5-(d¡metilam¡no)-1 ,5-dioxopentan-2-¡l]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡dina-7-carboxamida, 4-[5-(cicloprop¡lmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]p¡peridin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(c¡cloprop¡lmetoxi)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxifenilo)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahidroftalazin-2(1 H)-il]piperidin-1-¡l}-3-metil-1 -oxobutan-2-il]-6-met¡l-5H-p¡rrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡na-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1-{4-[^aS.eaR^-^^-dimetoxifenilo^l-oxo^a.S.e ,8,8a-hexahidroftalazin-2(1H)-¡ljp¡per¡din-1-il}-3,3-dimet¡l-1-oxobutan-2-il]-5H-p¡^ d]pirimid¡na-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetox¡)-1 ,3-benzodioxol-4- il]-N-(2-{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4, 5]dec-8-en-7-¡l]p¡peridin-1 -il}-2-oxoetil)-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[9-(3,4-d¡metox¡-fenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1 -il}- 1 -0X0-3-fenilopropan-2-il]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, 4-[5-(ciclopropilmetoxi)-l , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2R)-1 -{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4,5]dec-8-en-7-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-fenilopropan-2-il]-6-metil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida y 4-[5-(ciclopropil-metoxi)-1 , 3-benzodioxol-4-il]-N-[(2S)-1 -{4-[9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-oxo-7,8-diazaspiro[4, 5]dec-8-en-7-il]piperidin-1 -il}-1 -oxo-3-(piridin-3-il)propan-2-M]-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina-7-carboxa m ida .
7. Un compuesto de fórmula ( 1 ) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para usar en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
8. La composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos de fórmula (1 ) o un estereoisómero del compuesto o una de sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 junto con por lo menos un auxiliar aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
9. Una combinación fija, combinación no fija o kit de partes que comprende por lo menos un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una sal del compuesto o una sal de a estereoisómero del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en corticosteroides, anticolinérgicos, agonistas del receptor adrenérgico ß2, antagonistas del receptor H 1 , antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores beta, inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 4, inhibidores de la fosfodiesterasa del tipo 5, supresores inmunológicos, análogos de vitamina D, inhibidores de la H MG-CoA reductasa, agentes surfactantes pulmonares, antibióticos, activadores /estimulantes de la guanilil-ciclasa, tetrahidrobiopterina y derivados de la tetrahidrobiopterina, anticoagulantes, diuréticos, pirfenidona y glicósidos digitalis, y por lo menos un auxiliar aceptable desde el pu nto de vi sta fa rm acéutico .
10. El uso de un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una de sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 en la fabricación de una composición farmacéutica que inhibe la fosfodiesterasa del tipo 4 y tipo 5.
1 1 . El uso de un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una de sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o crónica de las vías aéreas.
1 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde la enfermedad aguda o crónica de las vías aéreas es seleccionado del grupo que consiste en enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis qu ística, asma bronquial, bronquitis crónica, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y COPD asociada con hipertensión pulmonar.
1 3. Un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una de sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para usar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad aguda o crónica de las vías aéreas.
14. Un compuesto de fórmula ( 1 ) o un estereoisómero del compuesto o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad aguda o crónica de las vías aéreas se selecciona del grupo que consiste en enfermedad intersticial pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, asma bronquial, bronquitis crónica, enfisem a , enfermedad pu l m on ar obstructiva cró n i ca (COP D) y COP D asociada con hipertensión pulmonar. 1 5. Método de tratamiento o prevención de una enfermedad, la cual se alivia por la inhibición de la fosfodiesterasa del tipo 4 y del tipo 5 que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de fórmula 1 o un estereoisómero del compuesto o una de sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6.
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