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Diese
Erfindung betrifft medizinische Aerosolformulierungen und insbesondere
Suspensionsaerosolformulierungen, die Arzneistoffpartikel und nanoteilchenförmiges Hilfsmittelpulver
enthalten und zur Verabreichung an die Atemwege geeignet sind.
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Seit
mehr als vierzig Jahren sind medizinische Aerosolformulierungen
in unter Druck stehenden Behältern
erhältlich.
Während
der meisten Zeit sind Chlorfluorkohlenstoffe als Treibmittel verwendet
worden. Die Arzneistoffe sind in Abhängigkeit von ihren Löslichkeitseigenschaften
und anderen Faktoren entweder als Lösungen oder als Suspensionen
formuliert worden. Nach Umweltbedenken hinsichtlich ihrer Verwendung
sind andere Treibmittel eingeführt
worden, und dies erwies sich als Herausforderung zur Umformulierung
oder Einführung
neuer Arzneistoffe sowie als Gelegenheit, verbesserte pharmazeutische
Leistung zur Verfügung
zu stellen.
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Zwei
Treibmittel, die sich als Favoriten herausgestellt haben, sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan
(HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227). Diese haben
vollkommen andere Lösungsmitteleigenschaften als
die Chlorfluorkohlenstoffe, und dies hat sich für die Eigenschaften der Formulierungen
als Bürde
erwiesen.
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Wenn
Suspensionen formuliert werden, wird mikronisiertes Arzneistoff
in einem Treibmittelsystem dispergiert, wobei nach Bedarf andere
Bestandteile zugefügt
werden, um die Stabilität
der Formulierung aufrechtzuerhalten. Ein Aspekt der Stabilität ist die
Homogenität
des dispergierten Arzneistoffs, welcher in Abhängigkeit von der Dichtedifferenz
zwischen Arzneistoff und Treibmittel sedimentieren (sich absetzen)
oder aufrahmen (sich oben abscheiden) kann, oder ausflocken kann,
wodurch ein gewisses Man an Bewegung erforderlich ist, um ihn zu
entflocken. Derartige Herausforderungen ergeben sich bei der Formulierung
von Suspensionen von jeglichem Arzneistoff, sind jedoch von besonderer
Bedeutung, wenn hochpotente Arzneistoffe, wie Formoterol, Fluticasonpropionat,
Salmeterol, Procaterol und Ipratropium und deren Salze, formuliert
werden.
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Wenn
potentere Arzneistoffe als Suspensionen formuliert werden, ist die
erforderliche Arzneistoffkonzentration geringer als bei weniger
potenten Arzneistoffen. Sedimentieren, Aufrahmen oder Ausflocken
von Arzneistoff führt
zu größerer Inhomogenität des Arzneistoffs,
was wiederum zur Abgabe falscher Dosen führen kann, wenn die Formulierung
aus dem Dosierventil abgegeben wird.
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Formulierungen
potenterer Arzneistoffe sind als Suspensionen in Hydrofluoralkanen
hergestellt worden, wie jenen, die in WO-A-97/47286 (hier zitiert
zum Zweck der Bezugnahme) offenbart sind, es ist jedoch noch möglich, an
der Homogenität
derartiger Formulierungen weitere Verbesserungen vorzunehmen.
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Es
wurden verschiedene Vorschläge
zur Verbesserung der Qualität
von pharmazeutischen Aerosolformulierungen gemacht.
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WO-A-00/27363
und US-A-5,747,001 offenbaren Aerosolformulierungen, die Tröpfchen einer
wässrigen
Dispersion von Nanoteilchen umfassen, die unlöslichen Arzneistoff mit einem
Oberflächenmodifizierungsmittel
auf seiner Oberfläche
umfassen. Die Nanoteilchen haben allgemein eine effektive durchschnittliche
Partikelgröße von weniger
als etwa 1000 nm.
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EP-A-0
768 114 offenbart ein Verfahren zum Homogenisieren und Mikronisieren
von Aerosolformulierungen in einer geschlossenen Apparatur unter
erhöhtem
Druck. Diese Apparatur weist eine geschlossene Schleife auf, die
ein Reaktionsgefäß und einen
Homogenisierer enthält.
Der Homogenisierer weist eine Interaktionskammer und eine Intensivierungspumpe
auf; die Interaktionskammer enthält
einen Stromteiler, um einen Strom der Aerosolformulierung in zwei
Ströme
zu teilen, und eine Stoßkammer
zum Kombinieren der Ströme.
Offenbart werden Aerosolformulierungen, die Ipratropiumbromid und
Albuterolsulfat und gegebenenfalls oberflächenaktives Mittel in CFC-Treibmitteln
und HFA 227 enthalten, mit Partikelgrößen von 5 bis 10 μm.
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US-A-5,711,934
offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Aerosolformulierungen
durch Mahlen der Formulierung in Aerosoltreibmittel bei einer Temperatur
zwischen –80°C und 10°C. Es werden
Partikelgrößen von
weniger als 10 μm
erhalten.
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EP-A-0
726 088 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Aerosolzusammensetzungen,
bei dem die Zusammensetzung unter Hochdruckbedingungen konstant
im Umlauf gelassen und durch Platten mit mehreren Mikrolöchern gepresst
wird, bis eine gleichförmige
Dispersion erhalten wird. Es werden keine Partikelgrößen offenbart.
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WO-A-00/25746
offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Suspensionen von Arzneistoffteilchen
zur Inhalationsabgabe, das die Stufe des Homogenisierens der Formulierung
in einem Turboemulgator aufweist, der mit einer Hochpotenzturbine
ausgestattet ist, wobei gegebenenfalls eine Behandlung in einem
Hochdruckhomogenisierer folgt. Die Beispiele zeigen die Herstellung
einer wässrigen
Suspension von Beclomethasondipropionat.
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US-A-6,086,376
offenbart Aerosolformulierungen, die stabilisierte Arzneistoffteilchen
mit einem mittleren Größenbereich
von 0,1 bis 10 Mikrometern enthalten, die mit einem membranbildenden
amphiphatischen Lipid beschichtet und in HFA 134a oder HFA 227 Treibmittel
dispergiert sind.
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US-A-5,858,410
offenbart einen Arzneistoffträger,
der Teilchen von mindestens einer reinen aktiven Verbindung umfasst,
welche in Wasser, wässrigen
Medien und/oder organischen Lösungsmitteln
unlöslich,
nur wenig löslich
oder mäßig löslich ist,
wobei der aktive Bestandteil bei Raumtemperatur fest ist und einen
durch Photonenkorrelationsspektroskopie bestimmten durchschnittlichen
Durchmesser von 10 nm bis 1000 nm hat, wobei der Anteil der Teilchen,
die größer als
5 Mikrometer sind, in der Gesamtpopulation kleiner als 0,1 % (Zahlenverteilung)
ist. Es ist vorgeschlagen worden, dass bei Dosieraerosolen, die
ein Pulver versprühen,
die Arzneistoffträger
im Nanometerbereich auf Trägerteilchen
wie Lactose im Mikrometerbereich gesprüht werden. Die Lactose löst sich
in der Lunge unter Freisetzung der Arzneistoffträger.
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Kurzfassung
der Erfindung
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Gemäß einem
Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines teilchenförmigen Füllmittels
mit einem massengemittelten Durchmesser von weniger als einem Mikrometer
in pharmazeutischen Aerosolformulierungen, die Arzneistoff in einer
Suspension von Partikeln in einem Treibmittel umfassen.
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Gemäß einem
zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Aerosolformulierung
bereitgestellt, die in einem Treibmittel dispergierte Arzneistoffpartikel
und ein Füllmittel
mit einem massengemittelten Durchmesser von weniger als einem Mikrometer
umfasst.
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Es
hat sich herausgestellt, dass verbesserte Suspensionsaerosolformulierungen
des Arzneistoffs hergestellt werden können, indem ein Füllmittel
mit einem massengemittelten Durchmesser von weniger als einem Mikrometer
eingeführt
wird. Das Füllmittel
verbessert die Stabilität
der Suspension von Arzneistoffpartikeln, die mikronisierte Arzneistoffpartikel
oder andere Arzneistoff partikel mit einem massengemittelten Durchmesser
gleich oder größer als
1 Mikrometer (insbesondere 1 bis 10 Mikrometer, besonders bevorzugt
1 bis 5 Mikrometer) oder kleinere Partikel mit einem massengemittelten
Durchmesser von weniger als einem Mikrometer sein können. Es
ist nicht erforderlich, dass die Oberfläche des Füllmittels oder des Arzneistoffs
mit einem Oberflächenmodifizierungsmittel
beschichtet wird, um verbesserte Stabilität zu erhalten.
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Massengemittelter
Durchmesser (der zu dem volumengemittelten Durchmesser äquivalent
ist) kann mit jedem konventionellen Partikelgrößenmessverfahren bestimmt werden,
das Fachleuten bekannt ist. Zu geeigneten Verfahren gehören beispielsweise
Laserdiffraktion, Photonenkorrelationsspektroskopie (z. B. unter Verwendung
eines Spektrometers, das unter der Handelsbezeichnung Brookhaven
PCS von Brookhaven Inc. erhältlich
ist), Zentrifugalscheibenzentrifugieren (unter Verwendung eines
Instruments, das unter der Handelsbezeichnung CPS Disc Centrifuge
von Chemical Process Specialists Inc. erhältlich ist) und Rasterelektronenmikroskopie
(SEM). Der massengemittelte Durchmesser wird vorzugsweise durch
Laserdiffraktion bestimmt, insbesondere durch Laserdiffraktion unter
Verwendung eines Analysegeräts,
das unter der Handelsbezeichnung Malvern Mastersizer 2000 Laserlichtdiffraktions-Partikelgrößenanalysegerät von Malvern
Instruments Ltd. erhältlich
ist.
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Obwohl
potente Arzneistoffe (d. h. Arzneistoffe mit einer derartigen Potenz,
dass Konzentrationen des Arzneistoffs in einer Formulierung von
weniger als 0,1 % Gew./Gew. therapeutisch wirksam sind), wie Formoterol,
Fluticasonpropionat, Salmeterol, Procaterol, Ipratropium und deren
Salze, von dieser Erfindung besonders profitieren, ist sie auf jegliches
Medikament anwendbar, das als Suspensionsformulierung hergestellt
werden soll. Andere Arzneistoffe, die in Aerosolformulierungen verwendet
werden, sind wohl bekannt und werden in den obigen Literaturzitaten
genannt. Zu nicht-einschränkenden
Beispielen für
andere geeignete Arzneistoffe gehören Antiallergika, Analgetika,
Bronchodilatoren, Antihistamine, therapeutische Proteine und Peptide,
Antitussiva, Anginapräparate,
Antibiotika, antientzündliche
Präparate,
Hormone oder Sulfonamide, wie beispielsweise ein vasokonstriktorisches
Amin, ein Enzym, ein Alkaloid oder ein Steroid, und Kombinationen
dieser speziellen Beispiele oder Arzneistoffe, die verwendet werden
können,
sind: Isoproterenol [alpha-(Isopropylaminomethyl)protocatechuylalkohol],
Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin,
Epinephrin, Ephedrin, Narcotin, Codein, Atropin, Heparin, Morphin,
Dihydromorphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Cyanocobalamin,
Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Isoprenalin, Fenoterol, Oxitropiumbromid, Reproterol,
Budesonid, Flunisolid, Ciclesonid, Triamcinolonacetonid, Mometasonfuroat,
Colchicin, Pirbuterol, Beclomethasondipropionat, Orciprenalin, Fentanyl
und Diamorphin. Andere sind Antibiotika, wie Neomycin, Streptomycin,
Penicillin, Procainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und
Hydroxytetracyclin; adrenocorticotropes Hormon und adrenocortikale
Hormone, wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon;
antiallergische Verbindungen wie Cromolyn-Natrium, Nedocromil, Protein- und Peptidmoleküle, wie
Insulin, Pentamidin, Calcitonin, Amilorid, Interferon, LHRH-Analoga,
DNAase, Heparin, usw. Die oben beispielhaft angegebenen Arzneistoffe
können
entweder als freie Base oder als ein oder mehrere Salze verwendet werden,
wie in der Technik bekannt ist. Auch Vakzine können von diesem Ansatz profitieren.
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Zu
bevorzugten Füllmitteln
gehören
Lactose, DL-Alanin, Ascorbinsäure,
Glucose, Sucrose, D(+)-Trehalose sowie ihre verschiedenen Hydrate,
Anomere und/oder Enantiomere. Lactose (einschließlich ihrer verschiedenen Formen,
wie α-Lactosemonohydrat
und β-Lactose)
ist wegen z. B. Verarbeitungsüberlegungen
als Füllmittel
besonders bevorzugt. Zu geeigneten anderen Füllmitteln gehören andere
Saccharide, z. B. D-Galactose, Maltose, D(+)-Raffinosepentahydrat,
Natrium-Saccharin, Polysaccharide, z. B. Stärken, modifizierte Cellulosen,
Dextrine oder Dextrane, andere Aminosäuren, z. B. Glycin, Salze,
z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat, Natriumtartrat, Calciumlactat,
oder andere organische Verbindungen, z. B. Harnstoff oder Propyliodon.
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Das
Gewichtsverhältnis
von Arzneistoff zu Füllmittel
liegt allgemein im Bereich von 1:0,1 bis 1:100. Das Gewichtsverhältnis liegt
vorzugsweise im Bereich von 1:5 bis 1:40, obwohl für weniger
potente Arzneistoffe niedrigere Verhältnisse von Arzneistoff zu
Füllmittel
erforderlich sind.
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Die
Konzentration des Arzneistoffs hängt
im Wesentlichen von seiner Potenz ab. Diese Erfindung ist in besonderem
Maße anwendbar
auf Arzneistoffe, die in einer Konzentration von weniger als 0,1
Gew./Gew. formuliert werden.
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Für Arzneistoffe,
die in einer Konzentration von weniger als 0,1 % Gew./Gew. formuliert
werden, hat sich ein Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Füllmittel
im Bereich von 1:10 bis 1:30 als besonders geeignet erwiesen, und
ein Gewichtsverhältnis
von etwa 1:20 hat sich als am geeignetsten herausgestellt. Für Arzneistoffe,
die in einer Konzentration gleich oder größer als 0,1 % Gew./Gew. formuliert
werden, hat sich ein Gewichtsverhältnis von Arzneistoff zu Füllmittel
im Bereich von 1:0,1 bis 1:10 als besonders geeignet erwiesen, ein
Gewichtsverhältnis
im Bereich von 1:0,5 bis 1:5 ist geeigneter und ein Gewichtsverhältnis von
1:1 bis 1:2 ist am geeignetsten.
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In
anderen bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung enthalten Füllmittel einen aktiven Bestandteil.
Bei pharmazeutischen Aerosolformulierungen, die zwei (oder mehr)
Arzneistoffe umfassen, kann insbesondere ein Arzneistoff neben der
Wirkung als aktiver Bestandteil wünschenswerterweise in der Formulierung
als erfindungsgemäßes teilchenförmiges Füllmittel
verwendet werden. Obwohl die Konzentration jedes Arzneistoffs in
einer derartigen Formulierung im Wesentlichen von seiner Potenz
abhängt,
sind die oben beschriebenen Gewichtsverhältnisse von Arzneistoff zu
Füllmittel
anwendbar, wobei der als Füllmittel verwendete
Arzneistoff als "Füllmittel" verstanden wird
und der andere Arzneistoff (oder die anderen Arzneistoffe), die
aufgefüllt
werden sollen, als "Arzneistoff" aufgefasst wird
bzw. werden. Dieser Ansatz ist zur Verbesserung der Stabilität von Suspensionsformulierungen
besonders erwünscht,
bei denen der als Füllmittel verwendete
Arzneistoff (oder die als Füllmittel
verwendeten Arzneistoffe) einen massengemittelten Durchmesser gleich
oder größer als
1 Mikrometer hat bzw. haben (insbesondere 1 bis 10 Mikrometer, am
meisten bevorzugt 1 bis 5 Mikrometer). Dieser Ansatz ist auch für pharmazeutische
Aerosolformulierungen besonders vorteilhaft, die einen potenten
Arzneistoff und einen zweiten, vorzugsweise einen weniger potenten
Arzneistoff umfassen, wobei der zweite Arzneistoff als teilchenförmiges Füllmittel
in der Formulierung verwendet wird. Zu bevorzugten Arzneistoffkombinationen
gehören:
ein potenter Bronchodilator, wie Formoterol, Salmeterol, Procaterol,
Ipratropiumbromid und deren Salze, in Kombination mit einem antientzündlichen
Mittel, wie Budesonid, Flunisolid, Ciclesonid, Triamcinolonacetonid,
Mometasonfuroat und Beclomethasondipropionat, als Füllmittel;
und ein potentes antientzündliches
Mittel, wie Fluticasonpropionat, in Kombination mit einem Bronchodilator,
wie Isoproterenol, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Reproterol,
Pirbuterol, Orciprenalin und deren Salzen, als Füllmittel.
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Das
Füllmittel
kann nach jedem zweckmäßigen Verfahren,
z. B. Zerreiben, Luftstrahlmahlen, usw., zu der erforderlichen Partikelgröße zerkleinert
werden. Das Füllmittel
wird vorzugsweise in einem Hochdruckhomogenisierer, wie den im Handel
erhältlichen
Avestin Emulsiflex-Homogenisierern
und den Microfluidics Microfluidizer-Homogenisierern, auf Nanopartikelgröße zerkleinert.
Bei der Verarbeitung mit Hochdruckhomogenisierern können bestimmte
Füllmittel überraschenderweise
mit niedrigeren Drücken
zu der gewünschten
Partikelgröße zerkleinert
werden, als für
andere Füllmittel
verwendet wird. Es hat sich beispielsweise herausgestellt, dass
Lactose, spezieller α-Lactosemonohydrat,
mit Drücken
zwischen etwa 10.000 und etwa 21.000 psi effektiv zu der gewünschten
Partikelgröße zerkleinert
werden kann, während
für effektive
Partikelgrößenreduktion
von Alanin oder Sucrose höhere
Drücke
von etwa 25.000 psi verwendet worden sind. Der massengemittelte
Durchmesser des Füllmittels
kann vorteilhaft so niedrig wie 300 Nanometern sein, wünschenswerterweise so
niedrig wie 250 Nanometern, und am meisten erwünscht liegt der massengemittelte
Durchmesser im Bereich von 100 bis 250 Nanometern.
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Das
Füllmittel
kann in einem Aufschlämmungshilfsmittel
hergestellt werden, das ein Lösungsmittel
mit niedriger Flüchtigkeit
ist, wie Ethanol. Es kann in einem Aufschlämmungshilfsmittel hergestellt
werden, das eine Komponente der fertigen Aerosolformulierung ist,
oder es kann in einem Lösungsmittel
hergestellt werden, das anschließend nach irgendeinem Verfahren
wie Zentrifugieren und Dekantieren, Dialyse, Verdampfen, usw. entfernt
oder durch eine Komponente der Formulierung ausgetauscht wird. Flüchtige Bestandteile
der Formulierung können
als Aufschlämmungshilfsmittel
verwendet werden, wie Treibmittel, vorausgesetzt, dass der Homogenisierer
und jegliche zugehörigen
Leitungen oder Produktreservoirs so gebaut sind, dass sie dem Druck
des Treibmittels standhalten.
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Besonders
zweckmäßig ist
die Verwendung eines Aufschlämmungshilfsmittels
in dem Hochdruckhomogenisierer, welches eine Komponente der Aerosolformulierung
mit geringer Flüchtigkeit
ist, und die Aufschlämmung
kann, nachdem die Partikelgrößenreduktion
erreicht worden ist, nach Bedarf eingestellt werden, z. B. durch
Zentrifugieren, Dekantieren, usw. konzentriert werden. Obwohl gefunden
wurde, dass sich Aufschlämmungen
mit übermäßig hohen
Pulverbeladungen wegen ihrer rheologischen Eigenschaften möglicherweise
schwer verarbeiten lassen, ist es allgemein vorteilhaft, Aufschlämmungen
mit Pulverbeladungskonzentrationen zu verarbeiten, die sich diesem
Verarbeitungsgrenzwert annähern,
um die gewünschte
Partikelgrößenverteilung
in der kürzesten
Verarbeitungszeit zu erreichen. Das Gewichtsverhältnis von Flüssigkeit:Feststoff
liegt somit allgemein im Bereich von 5:1 bis 100:1, vorzugsweise
5:1 bis 20:1 und am meisten bevorzugt etwa 10:1.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung
einer Aerosolformulierung bereitgestellt, die eine Suspension von
Partikeln in Treibmittel umfasst, wobei in dem Verfahren eine Aufschlämmung von
Füllmittel
mit einer Komponente der Aerosolformulierung gebildet wird, die
Aufschlämmung
Hochdruckhomogenisierung zur Reduktion der Partikelgröße des Füllmittels
unterzogen wird und anschließend
die resultierende Aufschlämmung
mit anderen Komponenten der Aerosolformulierung gemischt wird.
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Die
erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen
können
Ethanol allgemein in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-%,
vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-%, insbesondere etwa 1 bis
etwa 2 Gew.-% enthalten.
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Die
erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen
können
gegebenenfalls oberflächenaktives
Mittel enthalten. In der Technik sind geeignete oberflächenaktive
Mittel bekannt, und hierzu gehören
Sorbitantrioleat, Ölsäure und
Lecithin. Es können
oberflächenaktive
Mittel wie Oligomilchsäurederivate,
die in WO-A-94/21228 und WO-A-94/21229
offenbart sind, und andere in der Literatur offenbarte oberflächenaktive
Mittel verwendet werden.
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Die
Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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α-Lactosemonohydrat,
das unter der Handelsbezeichnung Pharmatose 325M von DMV International Pharma
erhältlich
ist, wurde durch Mahlen in der Strahlmühle in einem einzigen Durchgang
mikronisiert (hier und anschließend
als "mikronisiertes
Lactosemonohydrat" bezeichnet).
Mikronisiertes Lactosemonohydrat (15 g) wurde danach in wasserfreiem
Ethanol (500 g) dispergiert. Diese Dispersion wurde in das Produktreservoir eines
Acestin Emulsiflex C50 Homogenisierers gegeben. Der Druck wurde
schrittweise gemäß dem folgenden Protokoll
eingestellt:
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Mikroskopische
Analyse des Produkts nach 40 Minuten zeigte, dass es erheblich unter
1 Mikrometer lag. Das Produkt wurde auch durch Rasterelektronenmikroskopie
(SEM) untersucht, und die Partikelgröße wurde auf 100 nm geschätzt. Nach
5 Minuten und nach 40 Minuten des obigen Protokolls aufgefangene
Probemengen der Dispersion (1,5 g) wurden in klare druckbeständige 20
ml-Kunststoffampullen gegeben, und Ventile ohne Dosierfunktion wurden
danach in Position gepresst. Durch jedes Ventil wurde dann HFA 134a
(20 g) injiziert. Es war zu sehen, dass die Suspensionsformulierung
aus der 40 Minuten-Probe eine deutlich geringere Sedimentierungsgeschwindigkeit
und ein größeres Sedimentvolumen
beim Stehen hatte, verglichen mit der 5 Minuten-Probe, wobei beide
Merkmale für
ein Füllmittel
in Suspensionsformulierungen für
Inhaliergeräte mit
Dosierfunktion vorteilhaft sind. Somit wurde eine Technik zur Bereitstellung
einer stabilen Suspension eines Hilfsstoffs (Lactose) gefunden,
der in dem typischerweise für
die Inhalation verwendeten Partikelgrößenbereich (2 bis 5 Mikrometer)
eine zu rasche Sedimentierungsgeschwindigkeit hätte, um adäquat stabil zu sein, jedoch
bei weiterer Größenreduktion
auf 300 Nanometer eine stabile Dispersion liefert. Die Technik ist
wahrscheinlich auf einen weiten Bereich anderer Verbindungen anwendbar,
die gemäß dem Maß ihrer
Dichtedifferenz bezogen auf HFA-Treibmittel im Größenbereich,
der in der Regel in Inhaliersuspensionsformulierungen verwendet
wird, Dispersionen mit geringer Stabilität liefern würden.
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Beispiel 2
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Eine
Aufschlämmung
von mikronisiertem Lactosemonohydrat (15 g) in wasserfreiem Ethanol
(500 g) wurde gemäß Beispiel
1 verarbeitet.
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Die
Lactoseaufschlämmung
wurde 5 Minuten mit 5000 UpM unter Verwendung von 10 g pro Röhrchen zentrifugiert,
um sie zu konzentrieren. Nachdem überschüssiges Ethanol abdekantiert
wurde, wurde ein Verhältnis
von Lactose zu Ethanol von 1:4 erreicht. Dies wurde als dicke Paste
auf die inneren Wände
von PET-Ampullen gegeben, in die mikronisiertes Formoterolfumarat
gegeben worden war, danach wurden sie mit Treibmittel beschickt,
um Formulierungen wie folgt herzustellen:
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Jede
Formulierung wurde in einem Wasserbad eine Minute Ultraschallbehandlung
unterzogen, um vollständige
Dispersion zu gewährleisten.
Das physikalische Aussehen wurde visuell und unter Verwendung einer
optischen Messtechnik bewertet, die in Proceedings of Drug Delivery
to the Lung VI, Seiten 10-13 (Dezember 1995), gedruckt von der Aerosol
Society, beschrieben ist.
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Die
Formulierungen wurden mit drei Formulierungen mit derselben Zusammensetzung
verglichen, bei denen das Lactosemonohydrat mit einer Luftstrahlmühle auf
einen mikronisierten Größenbereich ähnlich demjenigen
des Arzneistoffs gemahlen worden war.
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Alle
der Formulierungen mit Lactose, die gemäß Beispiel 1 verarbeitet worden
war, sedimentierten langsamer als alle derjenigen mit luftstrahlgemahlener
Lactose, und sie waren daher in dieser Hinsicht stabiler.
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Beispiel 3
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Weitere
Formulierungen wurden in ähnlicher
Weise wie in Beispiel 2 mit nanoteilchenförmiger Lactose und mikronisierter
Lactose, jedoch ohne Arzneistoff, wie folgt hergestellt:
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Ähnliche
Ergebnisse wie jene, die mit den Formulierungen von Beispiel 2 erhalten
worden waren, wurden mit der optischen Messtechnik erhalten. Proben,
die nanoteilchenförmige
Lactose enthielten, sedimentierten langsamer als all jene Proben,
die luftstrahlgemahlene mikronisierte Lactose enthielten.
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Beispiel 4
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Weitere
Formulierungen wurden wie folgt in der Größenordnung von etwa 20 Inhaliergeräten hergestellt:
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Die
Formulierungen zeigten gute visuelle Stabilität.
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Beispiel 5
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Weitere
Formulierungen von Formoterolfumarat wurden im Kleinserienmaßstab (300
Inhaliergeräte) hergestellt,
wobei eine dicke Aufschlämmung
von Lactose von Nanometergröße verwendet
wurde, die wie in Beispiel 2 hergestellt war, jedoch ein Gewichtsverhältnis von
Lactose:Ethanol von 1:2 hatte.
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Die
Aufschlämmung
wurde in ein Gefäß aus rostfreiem
Stahl gegeben. Es wurde Ölsäure mit
jeglichem erforderlichem zusätzlichem
Ethanol zugefügt.
Die Mischung wurde 5 Minuten homogenisiert.
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Treibmittel
wurden in ein Verwiegegefäß gegeben.
Die Aufschlämmung
wurde zu den Treibmitteln gegeben. Es wurde etwas weiteres Treibmittel
verwendet, um das Gefäß aus rostfreiem
Stahl zu spülen.
Dann wurde Arzneistoff in das Verwiegegefäß gegeben und mit einem Mischer
mit hoher Scherung eine Minute mit 8000 UpM dispergiert. Die Formulierung
wurde dann durch Kaltabfüllung
in Kanister abgegeben, danach wurden Ventile aufgepresst.
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Weitere
Formulierungen ohne Lactose wurden zum Vergleich wie folgt in einem
Kleinserienmaßstab hergestellt:
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Anfangsmedikamentenabgabedaten
für die
im Kleinmaßstab
hergestellten Inhaliergeräte
zeigten, dass diese Formulierungen mit Lactose im Nanometergrößenbereich
genauere Dosierung des Arzneistoffs ergaben.
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Beispiel 6
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Mikronisiertes
Lactosemonohydrat (100 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (600 g)
eine Minute lang mit einem Silverson-Mischer mit hoher Scherung
dispergiert. Diese Dispersion wurde in das Produktreservoir eines
Avestin Emulsiflex C50 Homogenisierers gegeben und durchlief den
Homogenisierer mit 10.000 psi und abermals mit 21.000 psi. Ein Teil
der resultierenden Dispersion (411 g) wurde mit wasserfreiem Ethanol
auf ein Gewicht von 645 g verdünnt,
um ein Verhältnis
von Flüssigkeit:Feststoff
von 10:1 zu erreichen und weitere Verarbeitung zu ermöglichen.
Diese Zusammensetzung durchlief den Homogenisierer mit 20.000 psi.
Es wurde eine Charge für
die Partikelanalyse (siehe unten) verwendet, und eine weitere Charge
wurde zum Testen der Formulierung verwendet (siehe unten).
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Beispiel 7
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Mikronisiertes
Lactosemonohydrat (59,7 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (435,8
g) eine Minute lang mit einem Silverson-Mischer mit hoher Scherung
dispergiert. Diese Dispersion wurde in das Produktreservoir eines
Avestin Emulsiflex C50 Homogenisierers gegeben und durchlief den
Homogenisierer mit 10.000 psi und abermals mit 20.000 psi. Zu Beginn
von jedem Durchlauf wurde die Dispersion kurz umgepumpt, um zu gewährleisten,
dass das gesamte aufgefangene Produkt mit dem Zieldruck den Homogenisierer
durchlaufen hatte. Die Dispersion wurde danach kontinuierlich 5
Minuten lang mit ungefähr
20.000 psi durch den Homogenisierer umge pumpt, und danach wurden
Proben genommen. Es wurde eine Partikelanalyse durchgeführt (siehe unten).
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Beispiel 8
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Mikronisiertes
Lactosemonohydrat (60,1 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (438,7
g) eine Minute lang mit einem Silverson-Mischer mit hoher Scherung
dispergiert. Diese Dispersion wurde in das Produktreservoir eines
Avestin Emulsiflex C50 Homogenisierers gegeben und durchlief den
Homogenisierer mit 10.000 psi und abermals zwei Mal mit 20.000 psi.
Zu Beginn von jedem Durchlauf wurde die Dispersion kurz umgepumpt,
um zu gewährleisten,
dass das gesamte aufgefangene Produkt mit dem Zieldruck den Homogenisierer
durchlaufen hatte. Es wurden danach Proben der Dispersion genommen.
Es wurde eine Partikelanalyse durchgeführt (siehe unten).
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Partikelgrößenanalyse
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Zur
Analyse einer Lactose/Ethanol-Aufschlämmung wurde eine (0,5 ml) Probe
der Aufschlämmung, die
mindestens eine Minute geschüttelt
wurde, um Homogenität
zu gewährleisten,
zu einer Lösung
von 0,05 % Lecithin in Isooctan (20 ml) gegeben und durch milde
Ultraschallbehandlung eine Minute lang erneut dispergiert.
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Zur
Analyse von pulverisierter Lactose (hier doppelt mikronisiertem α-Lactosemonohydrat)
wurde eine Probe (500 mg) des Pulvers, das zuvor geschüttelt worden
war, um Homogenität
zu gewährleisten,
in eine Lösung
von 0,05 % Lecithin in Isooctan (20 ml) gegeben und durch milde
Ultraschallbehandlung eine Minute lang dispergiert.
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Die
resultierende Suspension wurde tropfenweise in die Vorlegezelle
(eine Hydro 2000 SM Vorlegezelle für kleine Proben) eines Malvern
Mastersizer 2000 Laserdiffraktions-Partikelgrößenanalysegeräts eingebracht, bis
die Abdeckung im Arbeitsbereich war (bei einem roten Laser zwischen
10 und 12), und wurde eine Minute zirkulieren gelassen, um vollständiges Mischen
und das Erreichen des Temperaturgleichgewichts zu ermöglichen.
In Intervallen von 20 Sekunden wurden zehn Ablesungen genommen,
um sicherzustellen, dass die Partikelgröße stabil war. Es wurde das
Allzweckanalysemodell, wie in der Betriebsanleitung von Malvern Instruments
beschrieben, mit Brechungsindixen von 1,533 (Lactose), 1,392 (Isooctan)
und einer Extinktion von 0,001 (Lactose) verwendet. Die Ergebnisse
basieren auf den durchschnittlichen berechneten Ergebnissen von zehn
aufeinanderfolgend genommenen Ablesungen. Das Verfahren wurde zwei
Mal durchgeführt.
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Ergebnisse
der Partikelgrößenanalyse
mittels Malvern Mastersizer 2000
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Testen der Formulierung
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Die
Lactosedispersion aus Beispiel 6 wurde zum Formulieren von Inhaliergeräten mit
den folgenden Formulierungen verwendet:
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Diese
wurden mit äquivalenten
Formulierungen verglichen, in denen die Lactose durch doppeltes
Mikronisieren mit einer Strahlmühle
hergestellt war, die jeweils die angegebenen Formulierungen 9a bis
12a sind. (Massengemittelter Durchmesser, der Mittelwert der beiden oben
in der Tabelle wiedergegebenen Werte, fasst die Ergebnisse der Partikelgrößenanalyse
zusammen, für
Lactose (Beispiel 6) und doppelt mikronisierte Lactose 193 nm beziehungsweise
3,486 μm.)
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Es
wurde gefunden, dass die Gleichförmigkeit
der abgegebenen Dosis, gemessen durch die relative Standardabweichung,
bei den Inhaliergeräten
signifikant besser war, die unter Verwendung der in Beispiel 6 hergestellten
Lactose hergestellt worden waren, verglichen mit jenen, die mit
doppelt mikronisierter Lactose hergestellt worden waren.
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Formulierungen,
bei denen das Verhältnis
von Lactose zu Arzneistoff 10:1 (Beispiel 11) und 30:1 (Beispiel
12) war, wurden mit der Formulierung von Beispiel 10 (Verhältnis 20:1)
verglichen. Es wurde überraschenderweise
gefunden, dass das Verhältnis
von 20:1 bessere Gleichförmigkeit
des Inhalts als jene mit den Verhältnissen 10:1 oder 30:1 ergab.
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Der
Dosisverlust aus dem Dosiertank des Ventils, der stattfindet, wenn
das Produkt für
einen längeren Zeitraum
in der Orientierung Ventil nach oben stehen gelassen wird, wurde
außerdem
bei den Formulierungen 9 und 10 und den jeweiligen Formulierungen
9a und 10a verglichen, die aus doppelt mikronisierter Lactose hergestellt
worden waren. Es wurde ein reduzierter Dosisverlust gefunden, wenn
die Inhaliergeräte
unter Verwendung von in Beispiel 6 hergestellter Lactose hergestellt
wurden, verglichen mit jenen, die mit doppelt mikronisierter Lactose
hergestellt worden waren.
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Beispiel 13
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Mikronisiertes
Lactosemonohydrat (100 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (840 g)
mit einem Silverson-Mischer mit hoher Scherung dispergiert. Diese
Dispersion wurde in das Produktreservoir eines Acestin Emulsiflex
C50 Homogenisierers gegeben und 20 Minuten mit 10.000 psi umgepumpt.
Die Dispersion wurde danach mit 20.000 psi aus dem Homogenisierer
herausgeleitet.
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Beispiel 14
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Mikronisiertes
Lactosemonohydrat (1.063 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (8.929
g) 10 Minuten lang mit einem Silverson-Mischer mit hoher Scherung
dispergiert. Die Mischung wurde in ein 20 Liter-Gefäß aus rostfreiem
Stahl gegeben und durch einen Avestin Emulsiflex C160 Hochdruckhomogenisierer
50 Minuten lang mit einer Druckeinstellung von 10.000 psi umgepumpt.
Die resultierende Lactose/Ethanol-Aufschlämmung wurde zur Herstellung
der folgenden Suspensionsformulierung von Salbutamolsulfat mit Lactose-Füllmittel verwendet:
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Die
Formulierung wurde durch Einwiegen des Salbutamolsulfats in eine
klare Kunststoff- (PET)-Ampulle und anschließendes Zugeben der Lactose/Ethanol-Aufschlämmung und
Ethanol hergestellt. Ein Ventil ohne Dosierfunktion wurde dann in
Position gepresst und die Ampulle in einem Ultraschallwasserbad
eine Minute geschallt, um die Feststoffe zu dispergieren. Das HFA
134a wurde dann in die Ampulle injiziert, um die Formulierung zu
komplettieren. Eine zweite Ampulle (Formulierung ohne Füllmittel)
wurde hergestellt, bei der die Lactose/Ethanol-Aufschlämmung weggelassen
und durch eine weitere Menge Ethanol (0,51 g) ersetzt wurde.
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Die
Formulierungen von Salbutamolsulfat mit Lactose-Füllmittel
und ohne Füllmittel
wurden danach visuell verglichen, und es wurde bemerkt, dass die
Sedimentierungsgeschwindigkeit für
die Formulierung mit Füllmittel
viel langsamer war. Die Flockungshöhen wurden zwei Minuten nach
Schütteln
beider Ampullen gemessen. Nach zwei Minuten füllte die Flockungshöhe der Formulierung
ohne Füllmittel
33 % des Formulierungsvolumens, während die Flockungshöhe der Formulierung
mit Füllmittel
95 % des Formulierungsvolumens füllte.
Diese Beobachtung zeigt, dass durch Einbringung von Submikrometer-Lactose
in die Formulierung eine besser dispergierte und gleichförmigere
Suspension erreicht worden ist.
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Beispiel 15
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DL-Alanin
(10 g, verwendet wie von Fisher Chemicals, Loughborough, GB, erhalten)
wurde in wasserfreiem Ethanol (200 g) mit einem Silverson-Mischer
mit hoher Scherung, der auf 10.000 UpM eingestellt war, eine Minute
lang gemischt. Die resultierende Dispersion wurde in das Produktgefäß eines
M110EH Mikrofluidisierers gegeben. Der Mikrofluidisierer war mit
einem Hilfsverarbeitungsmodul mit 100 Mikrometer Kanaldurchmesser
und einer G10Z Diamant-Interaktionskammer mit 87 Mikrometer Kanaldurchmesser
ausgestattet. Die G10Z- Kammer
wurde stromabwärts
von dem Hilfsverarbeitungsmodul angeordnet. Die Dispersion wurde
120 Minuten lang mit 25.000 psi verarbeitet.
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In
analoger Weise wie oben für
Lactose beschrieben wurde eine Partikelgrößenanalysemessung mit einem
Malvern Mastersizer 2000 Laserdiffraktions-Partikelgrößenmessgerät durchgeführt, außer dass
für DL-Alanin
ein Brechungsindex von 1,55 verwendet wurde.
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Ergebnisse
der Partikelgrößenanalyse
mittels Malvern Mastersizer 2000
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Beispiel 16
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Sucrose
(20 g, verwendet wie sie von British Sugar unter der Bezeichnung "Silk Sugar" angeboten wird (d.
h. feinkörniger
Puderzucker) wurde in wasserfreiem Ethanol (400 g) mit einem Silverson-Mischer
mit hoher Scherung, der auf 10.000 UpM eingestellt war, eine Minute
lang dispergiert. Die resultierende Dispersion wurde in das Produktgefäß eines
M110EH Microfluidizers gegeben. Der Mikrofluidisierer wurde mit
einem Hilfsverarbeitungsmodul mit 100 Mikrometer Kanaldurchmesser
und einer G10Z Diamant-Interaktionskammer mit 87 Mikrometer Kanaldurchmesser
ausgestattet. Die G10Z-Kammer war stromabwärts von dem Hilfsverarbeitungsmodul
angeordnet. Die Dispersion wurde 60 Minuten lang mit 25.000 psi
verarbeitet. Eine Probe der verarbeiteten Teilchen wurde mit SEM
untersucht, die beobachtete Partikelgröße wurde im Bereich von 200
bis 800 Nanometern gefunden.
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Beispiel 17
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Eine
Formulierung von Salbutamolsulfat wurde unter Verwendung von DL-Alanin/Ethanol-Aufschlämmung aus
Beispiel 15 wie folgt hergestellt.
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Die
Formulierung wurde durch Einwiegen des Salbutamolsulfats in eine
klare Kunststoff- (PET)-Ampulle und anschließendes Zugeben der DL-Alanin/Ethanol-Aufschlämmung hergestellt.
Ein Ventil ohne Dosierfunktion wurde dann in Position gepresst und
die Ampulle in einem Ultraschallwasserbad 1 Minute geschallt, um
die Feststoffe zu dispergieren. Das P134a wurde dann in die Ampulle
injiziert, um die Formulierung zu komplettieren. Eine zweite Ampulle
(Formulierung ohne Füllmittel)
wurde dann hergestellt, in der die DL-Alanin/Ethanol- Aufschlämmung durch
Ethanol (2,45 g) ersetzt worden war.
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Die
Formulierungen von Salbutamolsulfat mit DL-Alanin-Füllmittel und ohne Füllmittel
wurden visuell verglichen, und es wurde bemerkt, dass die Sedimentierungsgeschwindigkeit
für die
Formulierung mit Füllmittel
viel langsamer war. Die Flockungshöhen wurden zwei Minuten nach
Schütteln
beider Ampullen gemessen. Nach zwei Minuten füllte die Flockungshöhe der Formulierung
ohne Füllmittel
34 % des Formulierungsvolumens, während die Flockungshöhe der Formulierung
mit Füllmittel
99 % des Formulierungsvolumens füllte. Diese
Beobachtung zeigt, dass durch Einbringung von Submikrometer-DL-Alanin
in die Formulierung eine gleichförmigere
und besser dispergierte Suspension erreicht worden ist.
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Beispiel 18
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Eine
Formulierung von Salbutamolsulfat wurde unter Verwendung von Sucrose/Ethanol-Aufschlämmung aus
Beispiel 16 wie folgt hergestellt.
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Die
Formulierung wurde durch Einwiegen des Salbutamolsulfats in eine
klare Kunststoff- (PET)-Ampulle und anschließendes Zugeben der Sucrose/Ethanol-Aufschlämmung hergestellt.
Ein Ventil ohne Dosierfunktion wurde dann in Position gepresst und
die Ampulle in einem Ultraschallwasserbad 1 Minute geschallt, um
die Feststoffe zu dispergieren. Das P134a wurde dann in die Ampulle
injiziert, um die Formulierung zu komplettieren.
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Die
Formulierungen von Salbutamolsulfat mit Sucrose-Füllmittel
und ohne Füllmittel
wurden visuell verglichen, und es wurde bemerkt, dass die Sedimentierungsgeschwindigkeit
für die
Formulierung mit Füllmittel
viel langsamer war. Die Flockungshöhen wurden zwei Minuten nach
Schütteln
beider Ampullen gemessen. Nach zwei Minuten füllte die Flockungshöhe der Formulierung
ohne Füllmittel
34 % des Formulierungsvolumens, während die Flockungshöhe der Formulierung
mit Sucrose-Füllmittel
80 % des Formulierungsvolumens füllte.
Diese Beobachtung zeigt, dass durch Einbringung von Submikrometer-Sucrose in die Formulierung
eine gleichförmigere
und besser dispergierte Suspension erreicht worden ist.
