DE60109202T2

DE60109202T2 - Pharmazeutische aerosolformulierung

Info

Publication number: DE60109202T2
Application number: DE60109202T
Authority: DE
Inventors: Graham Buckton; Angela Loughborough COLUMBANO; Martin Loughborough GROSVENOR; Philip Wikeley
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-12-19
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2006-04-06
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: EP1345591A1; JP2004516261A; US7163672B2; US20040082520A1; SE0004750D0; ATE289803T1; WO2002049616A1; DE60109202D1; AU2002216576A1; EP1345591B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Aerosolformulierung für die Verabreichung eines Medikaments zur Inhalation.
Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegs- und Nasenstörungen werden häufig in Aerosolformulierungen durch den Mund oder die Nase verabreicht. Ein weit verbreitetes Verfahren zum Verteilen einer solchen Aerosolformulierung beinhaltet das Herstellen einer Suspensionsformulierung des Arzneimittels als fein verteiltes Pulver in einem verflüssigten Treibgas. Alternativ dazu kann eine Lösung hergestellt werden, in welcher das Arzneimittel in einem Treibsystem gelöst ist, wobei diese möglicherweise Löslichmacher und Co-Lösungsmittel enthält, um die Auflösung des Arzneimittels zu unterstützen. Dosierinhalatoren unter Druck (pMDIs) werden gewöhnlicherweise verwendet, um solche Formulierungen an einen Patienten abzugeben. Tenside sind üblicherweise eingeschlossen, um die Verteilung des Arzneimittels im Treibmittel zu unterstützen und eine Ansammlung der Arzneimittelteilchen zu verhindern und die Gleitfähigkeit zu verbessern. In Lösungsformulierungen werden sie verwendet, um das Anlösen des Arzneimittels zu unterstützen. Infolge der Auswirkung von Treibmitteln aus Chlorfluorkohlenstoffen (CFC) bei der Zerstörung der Ozonschicht werden CFCs durch Treibmittel aus Fluorwasserstoffalkanen (HFA) ersetzt. Jedoch erwies sich der Bereich an üblicherweise in den CFC-Systemen verwendeten Tensiden im Allgemeinen zur Verwendung in HFA-Systemen als ungeeignet. Verschiedene alternative Tenside wurden vorgeschlagen.
Zum Beispiel offenbart WO92/00061 polyethoxylierte Tenside zur Verwendung mit HFA-Treibmitteln. WO91/11173 offenbart fluorierte Tenside. WO91/14422 offenbart Tenside aus perfluorierten Carbonsäuren zur Verwendung mit HFA-Treibmitteln. WO92/00107 offenbart die Verwendung eines in Treibmittel löslichen Tensids mit Treibmittel 134a, 1,1,1,2-Tetrafluorethan. WO96/19198 offenbart Aerosolformulierungen, die ein HFA-Treibmittel, ein Medikament zur Inhalation und ein Tensid, bei welchem es sich um eine C_8-16-Fettsäure oder ein Salz davon handelt, ein Gallsalz, ein Phospholipid oder ein Alkylsaccharid umfassen.
Wir fanden eine Klasse an Tensiden, die zur Verwendung in Hydrofluoralkan-Treibsystemen besonders geeignet sind. Die Tenside sind äußerst oberflächenaktiv und erlauben die Bildung der Dispersion oder Lösung, die in Formulierungen mit HFA-Treibmitteln geeignet ist. Weitere Vorteile der Tenside sind deren geringe Ökotoxizität und die Fähigkeit zum Synthetisieren von Tensidbereichen mit einem Bereich an Eigenschaften wie Molekulargewicht, Polymerisationsgrad.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, umfassend ein Hydrofluoralkan-Treibmittel, ein Medikament für das Inhalieren und ein Tensid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Tensid um ein Alkylpolyglykosid der Formel I:
wobei DP der durchschnittliche Polymerisationsgrad ist und einen Wert von 1 bis 4 aufweist und R für eine Alkylkette oder eine Mischung von Alkylketten mit einer Kettenlänge von 6 bis 22 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Derivat desselben handelt, dadurch gekennzeichnet dass
R für 2-Ethyl-1-hexylglykosid steht und der DP 1,6 beträgt;
R für eine Mischung von C₈- und C₁₀-Alkylketten im Verhältnis von 60 C₈ : 40 C₁₀ steht und der DP 1,5 beträgt;
R für eine Mischung von C₁₆- und C₈-Alkylketten steht und der DP 1,2–1,3 beträgt oder
R für eine Mischung von C₂₀- und C₂₂-Alkylketten steht und der DP 1,2–1,3 beträgt oder das Alkylpolyglykosid n-Dodecyl-β-D-maltosid (C₁₂G₂), C₁₀ d.p. 2,7 oder C_10-12 d.p. 1,4 und C_12-14 d.p. ist.
Die Alkylkette R kann linear oder verzeigt und zum Beispiel von einem primären, sekundären oder tertiären Alkohol abgeleitet sein.
Derivate der Alkylpolyglykoside der Formel 1 schließen Butylether, Carbonate und Sulfosuccinate ein.
Die Nomenklatur für Alkylpolyglykoside lautet C_nG_m für „reine Tenside", wobei n als die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Alkylkette und m als die Anzahl als an die Kopfgruppe angelagerten Glukoseeinheiten definiert ist. Der Begriff „rein" ist ein relativer Begriff, da die reinen Tenside im Hinblick auf die oberflächenchemischen Vorgänge nicht rein sind, sondern homogener als Tenside von technischer Qualität sind. Tenside von technischer Qualität sind durch einen Alkylkettenlängenbereich (C_a-b), beschrieben, da sie von natürlichen Alkoholen abgeleitet sind, die einen Alkylkettenlängenbereich und eine mittlere Glukosegruppenanzahl pro Molekül, die als Polymerisationsgrad (d.p.) ausgedrückt ist, aufweisen können. Folglich weist C_10-12 d.p. 1,4 einen Alkylkettenbereich von Decyl bis Dodecyl und einen Mittelwert von 1,4 Glukoseeinheiten pro Alkylkette in der Probe auf.
Alkylpolyglykoside sind im Handel erhältlich. Beispiele für im Handel erhältliche Alkylpolyglykoside, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen ein:
„Berol AG6202^TM" von Akzo Nobel, ein Alkylpolyglykosid der Formel I, in welchem R für 2-Ethyl-1-hexylglykosid steht und DP 1,6 beträgt;
„Glucopon 215CS^TM" von Henkel, ein Alkylpolyglykosid der Formel I, in welchem R für eine Mischung von C₈- und C₁₀-Alkylketten im Verhältnis von 60 C₈ : 40 C₁₀ steht und DP 1,5 beträgt;
„Montanov 68^TM" von SEPPIC, ein Alkylpolyglykosid der Formel I, in welchem R für eine Mischung von C₁₆- und C₈-Alkylketten steht und DP 1,2 bis 1,3 beträgt; und
„Montanov 202^TM" von SEPPIC, ein Alkylpolyglykosid der Formel I, in welchem R für eine Mischung von C₂₀- und C₂₂-Alkylketten steht und DP 1,2 bis 1,3 beträgt.
n-Dodecyl-β-D-maltosid (C₁₂G₂) ist von Sigma erhältlich.
C₁₀ d.p. 2,7 ist von Akzo-Nobel erhältlich.
C_10-12 d.p. 1,4 und C_12-14 d.p. 1,4 sind von Henkel erhältlich.
Bei dem Treibmittel kann es sich um ein beliebiges Fluorwasserstoffalkan-Treibmittel handeln; bevorzugte Treibmittel schließen 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA-227ea) und eine Mischung von HFA- 134a und HFA-227ea, zum Beispiel eine auf die Dichte abgestimmte Mischung von HFA-134a und HFA-227ea ein.
Bei zum Einschluss in die Formulierung der vorliegenden Erfindung geeigneten Medikamenten handelt es sich um beliebige, die durch Inhalation abgegeben werden können.
Geeignete inhalierbare Medikamente können zum Beispiel β2-Adrenorezeptoragonisten, zum Beispiel Salbutamol, Terbutalin, Rimiterol, Phenoterol, Reproterol, Adrenalin, Pirbuterol, Isoprenalin, Orziprenalin, Bitolterol, Salmeterol, Formoterol, Klenbuterol, Prokaterol, Broxaterol, Pleumeterol, TA-2005 und Malbuterol; anticholinerge Bronchodilatoren, zum Beispiel Ipratropiumbromid, Oxitropium und dessen Salze und Tiotropium und dessen Salze; Glucocorticosteroide, zum Beispiel Beklomethason, Flutikason, Budesonid, Tipredan, Dexamethason, Betamethason, Fluzinolon, Triamzinolon, Azetonoid, Flunisollid, Mometason und 16, 17-Acetale von Pregnan-Derivaten, zum Beispiel Rofleponidpalmitat und Oliclonid; antiallergene Medikamente, zum Beispiel Natriumcromoglykat und Nedokromilnatrium; Leukotrinantagonisten, zum Beispiel Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, Zileuton, Antihistamine, zum Beispiel Tefenadin, Zetirizin, Loratadin und Azelastin; Antibiotika; schmerzregulierende Substanzen, zum Beispiel Morphium, Kodein, Pethidin usw., einschließen.
In einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem Medikament um eine Verbindung der Formel (I): Ar-CH₂-CH₂-NH-CR¹R²-A-Z (1)wobei Ar eine Gruppe
darstellt;
A eine C_1-12-Alkylenkette darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann und durch eine oder mehrere Gruppen unterbrochen oder beendet ausgewählt unter -5-, -SO-, SO₂-, -O-, SO₂NH, NHSO₂, C,R⁶R⁷, Phenylmethin, -NH-, -CONH-, -NHCO- und NHCONH-; Z eine Arylgruppe von fünf oder sechs Atomen in einem Einzelringsystem, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann ausgewählt unter N, O und S, welches Einzelringsystem wahlweise substituiert sein kann unter Bildung eines mehrfachen kondensierten Ringsystems von bis zu 10 Atomen, wobei die Arylgruppe wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt unter -OH, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, =O, -NR⁸R⁹ oder NO₂; oder eine C_3-12-Cycloalkylgruppe, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann ausgewählt unter N, O und S, wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ausgewählt unter -OH, Halogen, C_1-8-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, =O, -NH₂ oder NO₂, darstellt;
R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellen; und
R³ und R⁴ Wasserstoff darstellen; und
R³ und R⁴ zusammen eine -S-, -NR⁸- oder CH₂-Gruppe bilden;
und pharmazeutisch annehmbare Derivate derselben.
Bei spezifischen Verbindungen, die in den Formulierungen der Erfindung verwendet werden können, handelt es sich um:
4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulphonyl]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on;
4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on;
N-[2-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]ethyl]-2-(phenylethoxy)ethansulfonamid;
4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-(1-naphthalenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on; und
3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, insbesondere Hydrochloridsalze.
Bevorzugte Medikamente, die in den Formulierungen der Erfindung verwendet werden können, schließen Formoterol, Terbutalin, Budesonid, eine Formoterol/Budesonid-Kombination (zum Beispiel Symbicort^®), 4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-Phenylethoxy)propoxy]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on-Hydrochlorid und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid ein.
Kombinationen von Medikamenten, zum Beispiel Formoterol/Budesonid; Formoterol/Fluticason; Formoterol/Mometason; Salmeterol/Fluticason; Formoterol/Tiotropiumsalze; Zafiriukast/Formoterol, Zarfiriukast/Budesonid; Montelukast/Formoterol; Montelukast/Budesonid; Loratadin/Montelukast und Loratadin/Zafiriukast, können ebenso eingesetzt werden.
Weitere Kombinationen schließen Tiotropium und Fluticason, Tiotropium und Budesonid, Tiotropium und Mometason, Mometason und Salmeterol, Formoterol und Rofleponid, Salmeterol und Budesonid, Salmeterol und Rofleponid und Tiotropium und Rofleponid ein.
Die vorstehend erwähnten Verbindungen können als Salze und Ester sowie als Solvate (Hydrate) vorliegen, und alle solche Formen können in den Formulierungen der Erfindungderart eingeschlossen sein, dass sie als Racemate und alle Stereoisomere der vorstehenden Verbindungen vorliegen, in welchen solche möglich sind, zum Beispiel (R,R)-Formoterol und 22R Budesonid.
Die Menge an in der pharmazeutischen Aerosolformulierung der vorliegenden Erfindung vorliegendem Tensid kann im Bereich von etwa 0,00001 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung bis etwa 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung liegen. Vorzugsweise beträgt die Menge an vorliegendem Tensid mindestens 0,001 Gew.-%. Vorzugsweise beträgt die Menge an vorliegendem Tensid bis zu 1 Gew.-%.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können ein Medikament in einer Menge von etwa 0,01 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung bis etwa 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Formulierung enthalten. Vorzugsweise liegt das Medikament mit etwa 0,01 bis etwa 1,0 Gew.-% vor.
Das Medikament kann im Treibmittel gelöst oder dispergiert sein. Soll das Medikament im Treibmittel dispergiert werden, besteht das Medikament vorzugsweise größtenteils aus Teilchen von 400 nm–0 μm, stärker bevorzugt 400 nm–6 μm, insbesondere 500 nm–5 μm. In einigen Fällen können Teilchen von mindestens 0,001 μm, zum Beispiel mindestens 0,1 μm erwünscht sein.
Vorzugsweise bestehen mindestens 50% des Medikaments aus Teilchen mit dem gewünschten Größenbereich. Zum Beispiel bestehen mindestens 60%, vorzugsweise mindestens 70%, stärker bevorzugt mindestens 80% und besonders bevorzugt mindestens 90% der Medikamente aus Teilchen im gewünschten Größenbereich.
Das Medikament zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann vor dem Einschluss in die Formulierungen bearbeitet werden müssen, um Teilchen im gewünschten Größenbereich herzustellen. Zum Beispiel kann das Medikament, zum Beispiel unter Verwendung einer geeigneten Apparatur, zum Beispiel einer Luftstrahlmühle, einer Hammermühle, einer Kugelmühle oder unter Verwendung eines Mikrofluidisators gemahlen oder fein zerkleinert werden. Alternativ dazu können Teilchen im gewünschten Teilchenbereich zum Beispiel durch Sprühtrocknen oder gesteuerte Kristallisationsverfahren, zum Beispiel Kristallisation unter Verwendung von überkritischen Fluids, oder durch ein Emulsionsverfahren, zum Beispiel Mikrofluidisation oder Homogenisierung erhalten werden.
In einer besonderen Ausführungsform können die Oberflächen der Medikamentteilchen vor der Dispersion zum Beispiel durch Sprühtrocknen einer Lösung des Arzneimittels und Tensids oder durch Adsorption des Tensids auf Medikamentteilchen modifiziert werden. Weitere Techniken zur Modifikation der Oberflächen der Medikamentteilchen wie Gefriertrocknen, Mikrofluidisieren und Mahlen können ebenso verwendet werden.
Falls gewünscht, können andere Inhaltsstoffe der Formulierung der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden. Solche Inhaltsstoffe können zum Beispiel andere pharmazeutische Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Träger, Geschmacksstoffe, Puffer, Antioxidationsmittel, chemische Stabilisatoren, Polymere und andere Tenside sein.
Die Menge an in der vorliegenden Formulierung eingeschlossenen zusätzlichen Inhaltsstoffen kann bis zu 1% G/G betragen.
Dispersionsformulierungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel durch Zugabe des Alkylpolyglycosid-Tensids zu dem Treibmittel durch Druck- oder Kaltfüllverfahren, Homogenisieren und Zugabe des Medikaments hergestellt werden. Die erhaltene Dispersion kann gerührt werden, um eine Dispersionsgleichförmigkeit zu gewährleisten. Dispersionsformulierungen können auch durch Ausfällung von Teilchen zusammen mit einem Exzipienten, zum Beispiel durch Sprühtrocknen unter Bildung von Verbundteilchen hergestellt werden.
Lösungsformulierungen der vorliegenden Erfindung können durch Zugabe des Alkylpolyglycosid-Tensids und Wasser zu dem Treibmittel durch Druck- oder Kaltfüllverfahren, Homogenisieren und Medikamentzugabe hergestellt werden. Die Mischung wird gerührt, beschallt oder erwärmt, bis das Medikament gelöst ist.
Aerosolbehälter zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel eine Metallkanne, zum Beispiel eine mit einem Dosierventil verschlossene Aluminiumdose umfassen. In einer besonderen Ausführungsform können die Innenflächen der Metalldose zum Beispiel mit einem Fluorpolymer beschichtet sein. Geeignete Fluorpolymere schließen PTFE, PFA und FEP ein.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung ist für die örtliche oder systemische Behandlung von Erkrankungen nützlich und kann zum Beispiel über den oberen und unteren Atemtrakt, einschließlich des Nasenwegs verabreicht werden. Als solche stellt die vorliegende Erfindung auch die Formulierung zur Verwendung bei der Therapie; die Verwendung der Formulierung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen über den Atemtrakt; und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der eine solche Therapie benötigt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Formulierung der vorliegenden Erfindung an den Patienten bereit.
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht.
Formulierungsherstellung
Treibmittel HFA-134a oder HFA-227ea wurde gekühlt (bei –55°C) in eine offene Aluminiumdose mit 400 ml gegeben. Ein Ventil mit 1 Zoll wurde dann auf die Dose gefalzt, und man ließ das Treibmittel auf Umgebungstemperatur (20°C) aufwärmen. Das Arzneimittel (oder die Arzneimittel/Tensid-Mischung) wurde in ein klares Fläschchen aus Polyethylenterephthalat (PET) gewogen, das mit einem Ventil, bei welchem es sich um kein Dosierventil handelte, verschlossen war. Das Treibmittel wurde dann unter Druck durch das Ventil eingefüllt, um die gewünschten Arzneimittel- und Tensidkonzentrationen zu erhalten. Das Fläschchen wurde anschließend für eine Dauer von einer Minute in ein Ultraschallbad gegeben, um die Dispersion der Teilchen zu unterstützen. 11 Proben wurden gemäß diesem Verfahren hergestellt.
Beispiel 1
Beclomethasondipropionat (BDP) B. P. (SICOR) wurde in ein Glasfläschchen mit 30 ml gewogen (0,2 g), und 20 ml Tensidlösung in Wasser (C₁₂G₂, 0,8 g/l) wurden zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Schüttelbad bei 25°C für eine Dauer von drei Stunden inkubiert, um eine Adsorption des Tensids an der Oberfläche des Arzneimittels zu gewähren und ein Arzneimittel-Tensid-Verhältnis von 10 mg Tensid/g Arzneimittel zu erhalten. Die Suspension wurde zentrifugiert (15.000 UpM, 20 Minuten), und die Teilchen aus Arzneimittel-Tensid wurden von dem Überstand abgetrennt und in einem Ofen bei 50°C für eine Dauer von mindestens 24 Stunden getrocknet. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Beclomethasondipropionat + C₁₂G₂: 0,2%
HFA-134a: auf 100%
Beispiel 2
Beclomethasondipropionat B. P. (SICOR) wurde in ein Glasfläschchen mit 30 ml gewogen (0,2 g), und 20 ml Tensidlösung in Wasser (C₁₂G₂, 0,8 g/l) wurden zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Schüttelbad bei 25°C für eine Dauer von drei Stunden inkubiert, um eine Adsorption des Tensids an der Oberfläche des Arzneimittels zu gewähren und ein Arzneimittel-Tensid-Verhältnis von 10 mg Tensid/g Arzneimittel zu erhalten. Die Suspension wurde dann zentrifugiert (15.000 UpM, 20 Minuten), und die Teilchen aus Arzneimittel-Tensid wurden von dem Überstand abgetrennt und in einem Ofen bei 50°C für eine Dauer von mindestens 24 Stunden getrocknet. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Beclomethasondipropionat + C₂G₂: 0,2%
HFA-227ea: auf 100%
Beispiel 3:
Beclomethasondipropionat B. P. (SICOR) wurde ein Glasfläschchen mit 30 ml gewogen (0,2 g), und 20 ml Tensidlösung in Wasser (C_10-12 d.p. 1,4, 0,8 g/l) wurden zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Schüttelbad bei 25°C für eine Dauer von drei Stunden inkubiert, um eine Adsorption des Tensids an der Oberfläche des Arzneimittels zu gewähren und ein Arzneimittel/Tensid-Verhältnis von 10 mg Tensid/g Arzneimittel zu erhalten. Die Suspension wurde dann zentrifugiert (15.000 UpM, 20 Minuten), und die Teilchen aus Arzneimittel-Tensid wurden von dem Überstand abgetrennt und in einem Ofen bei 50°C für eine Dauer von mindestens 24 Stunden getrocknet. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Beclomethasondipropionat + C_10-12 d.p. 1,4: 0,2%
HFA-134a: auf 100%
Beispiel 4:
Beclomethasondipropionat B. P. (SICOR) wurde in ein Glasfläschchen mit 30 ml gewogen (0,2 g), und 20 ml Tensidlösung in Wasser (C_10-12 d.p. 1,4, 0,8 g/l) wurden zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Schüttelbad bei 25°C für eine Dauer von drei Stunden inkubiert, um eine Adsorption des Tensids an der Oberfläche des Arzneimittels zu gewähren und ein Arzneimittel/Tensid-Verhältnis von 10 mg Tensid/g Arzneimittel zu erhalten. Die Suspension wurde dann zentrifugiert (15.000 UpM, 20 Minuten), und die Teilchen aus Arzneimittel-Tensid wurden von dem Überstand abgetrennt und in einem Ofen bei 50ºC für eine Dauer von mindestens 24 Stunden getrocknet. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
BDP C_10-12 d.p. 1,4: 0,2%
HFA-227ea: auf 100%
Beispiel 5:
Mikroteilchen von Salbutamolsulfat-C_12-14 d.p. 1,4 wurden durch Sprühtrocknen aus Lösung in Wasser unter Verwendung eines Minisprühtrockners des Typs Büchi 190, ausgestattet mit einer pneumatischen Düse von 7 mm, hergestellt. Eine 10%ige G/V Salbutamolsulfatlösung mit 0,06 g/l C_12-14 d.p. 1,4 wurde sprühgetrocknet. Die Bedingungen und Sprühtrocknungsparameter lauteten: Pumpengeschwindigkeit 5 ml Min^–1, Luftflussgeschwindigkeit 800 1 Std^–1, Aspiratorgrad 5; Einlasstemperatur 150°C (±5°C) und Auslasstemperatur 80°C (±5°C). Das Material wurde unmittelbar nach dem Trocknen entwässert. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Sprühgetrocknetes (SD) Salbutamolsulfat + C_12-14 d.p. 1,4: 0,08%
HFA-134a: auf 100%
Beispiel 6:
Mikroteilchen von Salbutamolsulfat-C₁₂G₂ wurden durch Sprühtrocknen aus Lösung in Wasser unter Verwendung eines Miniosprühtrockners des Typs Büchi 190, ausgestattet mit einer pneumatischen Düse von 7 mm, hergestellt. Eine 10%ige G/V Salbutamolsulfatlösung mit 0,08 g/l C₁₂G₂ wurde sprühgetrocknet. Die Bedingungen und Sprühtrocknungsparameter lauteten: Pumpengeschwindigkeit 5 ml Min^–1, Luftflussgeschwindigkeit 800 l Std^–1, Aspiratorgrad 5; Einlasstemperatur 150°C (±5°C) und Auslasstemperatur 80°C (±5°C). Das Material wurde unmittelbar nach dem Trocknen entwässert. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
SD Salbutamolsulfat + C₁₂G₂: 0,08%
HFA-134a: auf 100%
Beispiel 7:
Salbutamolsulfat wurde in ein Glasfläschchen mit 30 ml gewogen (0,2 g), und 20 ml Tensidlösung in CH₂Cl₂ (C₁₄ d.p. 1,4, 0,6 g/l) wurden zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Schüttelbad bei 25°C für eine Dauer von 3 Stunden inkubiert, um die Adsorption des Tensids an der Oberfläche zu gewähren. Dies wurde dann unter Vakuum filtriert, und die Teilchen aus Arzneimittel-Tensid wurden aufgefangen und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Salbutamolsulfat + C₁₄ d.p. 1,4: 0,08%
HFA-134a: auf 100%
7
Kontrolle 1:
Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Beclomethasondipropionat: 0,2%
HFA-134a: auf 100%
Kontrolle 2:
Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Beclomethasondipropionat: 0,2%
HFA-227ea: auf 100%
Kontrolle 3:
Mikroteilchen von Salbutamolsulfat wurden durch Sprühtrocknen aus einer wässrigen Lösung unter Verwendung eines Minisprühtrockners des Typs Büchi 190, ausgestattet mit einer pneumatischen Düse von 7 mm, hergestellt. Eine 10%ige G/V Salbutamolsulfatlösung in Wasser wurde verwendet. Die Sprühtrocknungsparameter lauteten: Pumpengeschwindigkeit 5 ml Min^–1, Luftflussgeschwindigkeit 800 1 Std^–1, Aspiratorgrad 5; Einlasstemperatur 150°C (±5°C) und Auslasstemperatur 80°C (±5°C). Das Material wurde unmittelbar nach dem Trocknen entwässert. Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
SD Salbutamolsulfat: 0,08%
HFA-134a: auf 100%
Kontrolle 4:
Die Formulierung wurde wie im Herstellungsabschnitt beschrieben mit den folgenden Konzentrationen hergestellt:
Salbutamolsulfat: 0,08%
HFA-134a: auf 100%
Die folgende Tabelle fasst die Liste der hergestellten Proben zusammen:
Produktbewertung
OSCAR-Analyse (Optische Suspensionscharakterisierung)
In dieser Technik wurden zwei aufeinander abgestimmte Paare von Infrarot-Emitter/Detektor-Sonden auf das klare PET-Fläschchen gerichtet. Die oberen Detektoren wurden 3 mm unter der Suspensionsoberfläche und die unteren Detektoren mit einem Abstand von 3 mm vom Boden des Fläschchens platziert. Die Infrarotsonden ermitteln jegliche Änderung in der Lichttransmission durch die Suspension. Die Messung startet automatisch, wenn der obere Lichtstrahl beim Einsetzen des Fläschchens gebrochen wird. Ein PC verarbeitet dann das Spannungssignal, und ein Lichttransmissionsprofil wird erhalten. Ist die Suspension stabil, ist dann das transmittierte Signal gering. Ist jedoch die Suspension instabil, und hat sie sich entweder abgesetzt oder ist rahmt auf, ist die Transmission hoch. Eine Grundmessung dessen, wie schnell sich die Probe absetzt oder aufrahmt, wird dadurch erhalten, wie lange es dauert, bis sich das obere (wenn sie sich absetzt) oder das untere (wenn sie aufrahmt) Detektorsignal ändert und eine Gleichgewichtsablesung erreicht. Weiter gilt, dass, wenn die Schwankung der Signale im Laufe der Zeit groß ist, dies ein Hinweis darauf ist, dass die Probe ausflockt (die Aggregatgröße wird erhöht), was darauf hinweist, dass die Suspension instabil ist.
Ergebnisse für die vorstehenden Proben sind nachstehend aufgelistet. Alle Proben zeigen bessere Stabilitätseigenschaften als die Kontrollproben. Typischerweise erhöhen sich die Stabilitätszeiten einer zweiten Zeitskala auf Minuten. Die Gegenwart des APG verbessert die Eigenschaften der pMDI-Suspension beträchtlich. Die Proben zeigen auch sehr gute Eigenschaften bei Lagerung, wie aus den Stabilitätsdaten einer einmonatigen Lagerung gezeigt.
Die Proben 1 und 3 (BDP mit APGs in HFA-134a) können mit Kontrolle 1 verglichen werden. In beiden Fällen nimmt die Stabilität der Suspension von 10 Sekunden für die Kontrollprobe auf über 1 Minute für die Proben mit APGs zu.
Die Proben 2 und 4 (BDP mit APGs in HFA-227) können mit Kontrolle 2 verglichen werden. Die Stabilitätszeiten nehmen von 20 Sekunden auf gut über 10 Minuten zu. Im Falle der Probe 2 liegt die Stabilität über 60 Minuten, was auf eine extrem geringe Geschwindigkeit des Aufrahmens hinweist.
Die Salbutamolsulfatproben zeigen ähnliche Neigungen, obwohl die Zeitskala für die Verbesserungen unterschiedlich ist. In diesem Fall handelt es sich bei den besten Indikatoren für die Verbesserungen um die Profile nach einmonatiger Lagerung. Zum anfänglichen Zeitpunkt ist die Suspensionsstabilität von Salbutamolsulfat, das mit APGs formuliert wurde (Probe 5 und 6 – SD Salbutamolsulfat mit APGs in HFA-134a) nicht so gut wie bei der Kontrolle (Kontrolle 3). Jedoch hat sich nach einmonatiger Lagerung die Kontrolle verschlechtert, haben sich die Suspensionen aber, die mit APGs formuliert wurden, deutlich verbessert.
Probe 7 (Salbutamolsulfat mit APG in HFA-134a) ist mit Kontrolle 7 zu vergleichen. Wieder verbessert die Gegenwart des APG die Suspensionsstabilität durch Zunahme der Aufrahmzeiten mit einem besonders förderlichen Einfluss nach Lagerung.
Visuelle Einschätzung
Eine visuelle Einschätzung wurde über die OSCAR-Proben durchgeführt. Nach Entfernen der Proben aus dem Ultraschallbad wurden Beobachtungen zum Einschätzen des Ausflockungsgrads der Arzneimittelsuspensionen und auch der Kinetiken des Absetzens oder Aufrahmens durchgeführt.
Bei allen Systemen verbesserte die Gegenwart von APG die Suspensionseigenschaften. Anfängliche Beobachtungen sind in der vorstehenden Tabelle zusammengefasst. Nach einmonatiger Lagerung zeigten die sprühgetrockneten Salbutamolproben verglichen den Kontrollproben (Kontrolle 3) eine deutliche Verbesserung.
Einmonatige Stabilität
IGC
Die Oberflächenenergie des Arzneimittels und der Arzneimittel-Tensid-Teilchen wurde durch Umkehrgaschromatographie gemessen. Eine silanisierte U-förmige Säule (3 mm Innendurchmesser, 30 cm Länge) wurde mit etwa 400 mg des Testpulvers bepackt und unter Stickstoff für eine Dauer von 24 Stunden bei 50°C getrocknet. Man ließ das Pulverbett dann für eine Dauer von 24 Stunden bei 35°C (während den Versuchen verwendete Temperatur) unter Stickstoff absetzen. Bei den verwendeten Testsonden handelte es sich um: Hexan, Heptan, Octan, Chloroform, CCl₄, Benzol, Aceton, Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Diethylether. Ein ml Luft, enthaltend eine winzige Konzentration jeder gasförmigen Probe, wurde in die Säule injiziert, und die Retentionszeit wurde. gemessen.
Das APG reduzierte die Oberflächenenergie der Teilchen deutlich.

Claims

Pharmazeutische Aerosolformulierung umfassend ein Hydrofluoralkan-Treibmittel, ein Medikament für das Inhalieren und ein Tensid, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Tensid um ein Alkylpolyglykosid der Formel I:
wobei DP der durchschnittliche Polymerisationsgrad ist und einen Wert von 1 bis 4 aufweist und R für eine Alkylkette oder eine Mischung von Alkylketten mit einer Kettenlänge von 6 bis 22 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Derivat desselben handelt, dadurch gekennzeichnet, dass R für 2-Ethyl-1-hexylglykosid steht und der DP 1,6 beträgt; R für eine Mischung von C₈- und C₁₀-Alkylketten im Verhältnis von 60 C₈ : 40 C₁₀ steht und der DP 1,5 beträgt; R für eine Mischung von C₁₆- und C₈-Alkylketten steht und der DP 1,2–1,3 beträgt oder R für eine Mischung von C₂₀- und C₂₂-Alkylketten steht und der DP 1,2–1,3 beträgt oder das Alkylpolyglykosid n-Dodecyl-β-D-maltosid (C₁₂G₂), C₁₀ , d.p. 2,7 oder C_10-12 d.p. 1,4 und C_12-14 d.p. ist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Treibmittel um HFA-134a oder HFA-227ea oder Mischungen derselben handelt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei es sich bei dem Medikament um einen β2-Adrenorezeptoragonist, einen anticholinergen Bronchodilatator oder ein 16,17-Acetal eines Pregnanderivats handelt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Medikament um Formoterol, Terbutalin, Budesonid oder eine Formoterol-/Budesonid-Kombination handelt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Medikament um eine Verbindung der Formel (I): Ar-CH₂-CH₂-NH-CR¹R²-A-Z (I)wobei Ar eine Gruppe
darstellt, A eine C_1-12-Alkylenkette darstellt, die geradkettig oder verzweigt sein kann und die durch eine oder mehrere Gruppen unterbrochen oder beendet ist ausgewählt unter -5-, -SO-, SO₂-, -O-, SO₂NH, NHSO₂, CR⁶R⁷, Phenylmethyn, -NH-, -CONH-, -NHCO- und -NHCONH-; Z eine Arylgruppe von fünf oder sechs Atomen in einem Einzelringsystem, das 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann ausgewählt unter N, Ound S, welches Einzelringsystem wahlweise substituiert sein kann unter Bildung eines mehrfachen kondensierten Ringsystems von bis zu 10 Atomen, wobei die Arylgruppe wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sein kann ausgewählt unter -OH, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, =O, -NR⁸R⁹ oder NO₂; oder eine C_3-12-Cycloalkylgruppe darstellt, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann ausgewählt unter N, O und S, wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ausgewählt unter -OH, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, =O, -NH₂ oder NO₂; R¹, R², R⁵, R⁶, R₇, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellen und R³ und R⁴ Wasserstoff darstellen oder R³ und R⁴ zusammen eine -S-, -NR⁸- oder -CH₂-Gruppe bilden und pharmazeutisch annehmbare Derivate derselben handelt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Medikament um 4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on; 4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]ethylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on; N-[2-[2-[4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]ethyl]-2-(phenylethoxy)ethansulfonamid; 4-Hydroxy-7-[2-[3-[2-[2-(1-naphthalenyl)ethoxy]ethylsulfonyl]propylamino]ethyl]-1,3-benzothiazol-2(3H)-on und 3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]propansulfonamid und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben handelt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Medikament um eine Kombination von Formoterol/Budesonid; Formoterol/Fluticason; Formoterol/Mometason; Salmeterol/Fluticason; Formoterol/Tiotropiumsalzen; Zafirlukast/Formoterol; Zafirlukast/Budesonid; Montelukast/Formoterol; Montelukast/Budesonid; Loratadin/Montelukast und Loratadin/Zafirlukast, Tiotropium und Fluticason, Tiotropium und Budesonid, Tiotropium und Mometason, Mometason und Salmeterol, Formoterol und Rofleponid, Salmeterol und Budesonid, Salmeterol und Rofleponid oder Tiotropium und Rofleponid handelt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Menge an vorliegendem Tensid mindestens 0,001 Gew.-% beträgt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Menge an vorliegendem Medikament 0,01 bis 1,0 Gew.-% beträgt.
Medizinisches Aerosol enthaltend eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.