DE60132828T2 - Zusammensetzung enthaltend Formoterol und ein Glucocorticosteroid - Google Patents

Zusammensetzung enthaltend Formoterol und ein Glucocorticosteroid Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Pulverformulierung, die Formoterol oder Enantiomere von Formoterol, ein Glucocorticosteroid und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungsleiden bzw. Störungen, insbesondere respiratorischen Störungen, wie Asthma, COPD und Rhinitis, umfasst.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Stabilität ist einer der wichtigsten Faktoren, der bestimmt, ob eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen zu einem therapeutisch geeigneten Arzneimittelprodukt entwickelt werden kann. Beim Mischen verschiedener Inhaltsstoffe zu einer Arzneimittelformulierung besteht die Möglichkeit, dass es zu Wechselwirkungen zwischen den Komponenten kommt. Zudem kann jede Komponente verschiedene Zersetzungseigenschaften haben.
  • Formoterol ist ein hochleistungsfähiger und selektiver β2-Agonist mit einer langen Wirkungsdauer beim Einatmen. Verglichen mit anderen β-adrenergen Verbindungen hat es eine einzigartige chemische Struktur mit einer Formamidogruppe, die am Benzolring substituiert ist. Es hat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Molekül, so dass vier Stereoisomere ermöglicht werden. Die meisten klinischen und vorklinischen Untersuchungen scheinen mit dem Fumarat (als Dihydrat) des Enantiomerengemischs, das als R;R + S;S bezeichnet wird, durchgeführt worden zu sein. Das R;R-Enantiomer ist das leistungsfähigste der vier Enantiomere.
  • Das Stabilitätsprofil des Medikaments Formoterol (vorwiegend als Fumarat-Dihydrat) wurde durch Untersuchen des Einflusses von Variablen, wie Lagerungsdauer, Temperatur, relative Feuchtigkeit, Licht und pH-Wert auf den Gehalt an Formoterol und Bestimmen der Menge an chromatographischen Verunreinigungen bewertet. Es wurde gezeigt, dass Formoterol (als Fumaratdihydrat) unter Langzeitlagerung selbst bei hohen Temperaturen und hohen relativen Feuchtigkeiten stabil ist.
  • Die chemische Struktur von Formoterol macht das Molekül anfällig gegenüber chemischer Zersetzung, wenn es bspw. in Kontakt mit einer reaktiven Spezies, wie einem Aldehyd, unter Stressbedingungen, bspw. Mahlverfahren, ist.
  • Leistungsfähige Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation werden gewöhnlich zusammen mit Trägern/Verdünnungsmitteln, wie Lactose, zur Erleichterung einer genauen Dosierung aus einem Inhalator formuliert. Diese Formulierungen bestehen gewöhnlich aus groben Teilchen eines Trägers zusammen mit Feinteilchen des oder der Medikamente, gegebenenfalls zusammen mit kleinen Träger/Verdünnungsmittel-Teilchen, wobei die Kombination gewöhnlich als geordnetes Gemisch bekannt ist. Eine Alternative für eine solche Formulierung ist die Agglomeration der kleinen Teilchen des oder der Medikamente und des Trägers/Verdünnungsmittels zu Agglomeraten.
  • Formoterol (als Fumaratdihydrat) sowie ein Kohlenhydrat, wie Lactose (vorzugsweise als Monohydrat), sind einzeln sehr stabile Verbindungen, aber die Zersetzungsprodukte werden gebildet, wenn die beiden Verbindungen gemischt werden. Ein Gemisch aus Formoteroldihydrat und Lactose-Monohydrat kann als Dreikomponentensystem angesehen werden, das aus Formoterolfumarat, Lactose und Wasser zusammengesetzt ist. Durch Sorption von Wasser wird eine wässrige Lactoselösung an der Oberfläche des Pulvergemischs gebildet. Eine gewisse Menge Formoterolfumarat löst sich in dieser wässrigen Lösung und wird dadurch anfällig gegenüber Zersetzung. Daher beeinflusst die relative Feuchtigkeit sowie die Lagerungstemperatur die Stabilität des Pulvergemischs.
  • Bei der Zugabe eines dritten Inhaltsstoffes in das Gemisch ist die Bildung von Zersetzungsprodukten aufgrund der Komplexität und der Möglichkeit für viele Zersetzungsprozesse erwartungsgemäß höher. Es ist daher wünschenswert, eine Formulierung mit guter Stabilität anstelle des komplexen Gemischs von Verbindungen mit reaktiven chemischen Funktionen, wie ein Amin (Formoterol), Formamid (Formoterol), Kohlenhydrat (bspw. Lactose), und einer Ketofunktion (Glucosteroid) zu entwickeln. Die Anwesenheit von Hydraten (Formoterolfumaratdihydrat, Lactosemonohydrat) macht dieses noch komplexer.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung im festen Zustand bereitgestellt, umfassend in einer Beimischung einen ersten Wirkstoff, der mikronisiertes Formoterol oder ein Enantiomer davon ist, einen zweiten Wirkstoff, der mikronisiertes Glucocorticosteroid ist, und einen Träger oder ein Verdünnungsmittel, wobei die Zusammensetzung eine hohe Lagerungsstabilität hat.
  • Der Begriff "hohe Lagerungsstabilität" bedeutet, dass die Zersetzung von Formoterol in der Formulierung niedriger als 10% ist, wenn sie in offenen Schalen bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit 6 Monate lang aufbewahrt wird und wenn der Gehalt an Formoterol kleiner als etwa 1,0% (w/w), vorzugsweise kleiner als 0,8% (w(w) und am stärksten bevorzugt kleiner als etwa 0,6% (w/w) in der Formulierung ist, oder, wenn sie in einer Trockenpulvervorrichtung aufbewahrt wird, eine Zersetzung von weniger als etwa 2,5% unter den gleichen Bedingungen.
  • Die Formulierungen mit der gewünschten Stabilität werden mit Hilfe eines neuen Verfahrens hergestellt, umfassend:
    • 1. Herstellen eines Gemischs aus mikronisiertem erstem Wirkstoff und mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel
    • 2. gegebenenfalls Zugeben von weiterem mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel zu dem Gemisch
    • 3. Zugeben und Mischen von vormikronisiertem hydrophobem zweitem Wirkstoff, wobei der zweite Wirkstoff gegebenenfalls mit mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel vorgemischt wird, und
    • 4. Zugeben von grobem Träger/Verdünnungsmittel.
  • Der erste Wirkstoff und Träger/Verdünnungsmittel können gemäß Schritt 1 durch gemeinsames Mikronisieren der beiden Komponenten hergestellt werden, oder jedes kann einzeln mikronisiert und dann kombiniert werden, so dass ein mikronisiertes Gemisch erhalten wird. Die beiden Komponenten werden vorzugsweise zusammen gemischt und dann mikronisiert.
  • Die Enfindung stellt daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die in einer Beimischung einen ersten Wirkstoff, der mikronisiertes Formoterol, gegebenenfalls in Form eines Salzes oder Solvats oder eines Solvats eines Salzes, ist, einen zweiten Wirkstoff, der ein mikronisiertes Glucocorticosteroid ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger/ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, wobei die Zusammensetzung durch das folgende Verfahren erhalten werden kann:
    • 1. Herstellen eines Gemischs aus mikronisiertem erstem Wirkstoff und mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel, wobei der erste Wirkstoff und der Träger/das Verdünnungsmittel zunächst miteinander vermischt und dann mikronisiert werden,
    • 2. gegebenenfalls Zugeben von weiterem mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel zu dem Gemisch,
    • 3. Zugeben und Mischen von vormikronisiertem hydrophobem zweitem Wirkstoff, wobei der zweite Wirkstoff gegebenenfalls mit mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel vorgemischt wird,
    wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass grober Träger/grobes Verdünnungsmittel nach Schritt 3 hinzugefügt wird, und die Zusammensetzung eine hohe Lagerbeständigkeit hat, so dass die Zersetzung von Formoterol in der Formulierung weniger als 10% beträgt, wenn sie in offenen Schalen bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit 6 Monate gelagert wird, wenn der Gehalt an Formoterol weniger als etwa 1,0% (w/w) beträgt, oder bei Lagerung in einer trockenen Pulvervorrichtung eine Zersetzung von weniger als etwa 2,5% unter den gleichen Bedingungen auftritt.
  • Vorzugsweise bei Schritt 3 wird der vormikronisierte hydrophobe zweite Wirkstoff allein, in Abwesenheit von weiterem Träger/Verdünnungsmittel, zugegeben.
  • Der Ausdruck "mikronisiert" bedeutet das Mahlen, so dass die gewünschte Teilchengröße erhalten wird oder eine gewünschte Teilchengröße durch eine andere Maßnahme zur Produktion kleiner Teilchen, wie direkte Fällung, erhalten wird.
  • Gegebenenfalls kann das Gemisch/die Inhaltsstoffe in einem beliebigen Zustand des Verfahrens konditioniert werden, wie zwischen den Schritten 1 und 2, und/oder der/das weitere vormikronisierte Träger/Verdünnungsmittel kann vor der Zugabe bei Schritt 2 konditioniert werden, und/oder der/das weitere vormikronisierte Träger/Verdünnungsmittel kann vor der Zugabe bei Schritt 3 konditioniert werden, und/oder das Gemisch kann zwischen der Agglomeration und der Sphäronisierung in Schritt 4 konditioniert werden.
  • Die Konditionierung kann nach den in WO 95/05805 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden oder durch ein derartiges Auswählen der Verfahrensparameter, wie relative Feuchtigkeit, dass das Endprodukt, wenn es Wasserdampf ausgesetzt wird, Wärme von weniger als 1,2 Joule pro Gramm an die Teilchen abgibt, die eine mittlere Teilchengröße von weniger als 10 μm aufweisen, wie in US 5 874 063 beschrieben und gemessen wurde.
  • Die Erfindung stellt daher eine pharmazeutische Formulierung im festen Zustand bereit, umfassend in der Beimischung einen ersten Wirkstoff, der mikronisiertes Formoterol oder ein Enantiomer davon ist, einen zweiten Wirkstoff, der ein mikronisiertes Glucocorticosteroid ist und ein(en) Träger/Verdünnungsmittel, und die eine hohen Lagerungsstabilität aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung hergestellt wird durch Mikronisierung des ersten Wirkstoffs und des Trägers/Verdünnungsmittels, gegebenenfalls gefolgt von Mischen des vormikronisierten Trägers/Verdünnungsmittels, Mischen mit dem mikronisierten hydrophoben zweiten Wirkstoff und schließlich Zugeben des groben Trägers/Verdünnungsmittels.
  • Das Formoterol kann in Form eines Enantiomerengemischs vorliegen. Vorzugsweise ist das Formoterol in der Form eines einzelnen Enantiomers, vorzugsweise des R;R-Enantiomers. Das Formoterol kann in der Form der freien Base, eines Salzes oder Solvates oder eines Solvates eines Salzes vorliegen; vorzugsweise ist das Formoterol in der Form seines Fumarat-Dihydratsalzes. Andere geeignete physiologische Salze umfassen Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Ascorbat, Acetat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat, Tricaballat, Hydroxynapanaphthalencarboxylat oder Oleat.
  • Der zweite Wirkstoff ist vorzugsweise ein mikronisiertes Glucocorticosteroid, wie Budesonid, Fluticasonpropionat, Mometasonfurcat, Ciclesonid und Epimere, Ester, Salze und Solvate dieser Verbindungen. Der Wirkstoff ist stärker bevorzugt Budesonid oder ein Epimer davon, am stärksten bevorzugt das 22R-Epimer von Budesonid.
  • Der Träger ist vorzugsweise ein Kohlenhydrat mit hoher Lagerungsstabilität, vorzugsweise ein reduzierendes Kohlenhydrat, wie Lactose, Glucose, Galactose, Mannose, Xylose, Maltose, Cellobiose, Mellibiose, Maltotriose (bspw. als Monohydrat). Der Träger ist stärker bevorzugt Lactose.
  • Der Begriff mikrovisierter/mikronisiertes Träger/Verdünnungsmittel, wie er hier verwendet wird, betrifft Träger/Verdünnungsmittel mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als etwa 25 μm, vorzugsweise weniger als etwa 10 μm, stärker bevorzugt weniger als etwa 5 μm. Der mikronisierte Träger kann mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, wie die Mikronisierung oder die direkte Fällung, hergestellt werden. Der Begriff grober/grobes Träger/Verdünnungsmittel betrifft ein(en) Träger/Verdünnungsmittel mit einer mittleren Teilchengröße von mehr als etwa 25 μm.
  • Der Begriff mikronisierter erster Wirkstoff oder mikronisierter zweiter Wirkstoff steht für einen Wirkstoff mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als etwa 10 μm, vorzugsweise weniger als etwa 5 μm.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung oder Prophylaxe einer respiratorischen Störung, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, Rhinitis oder COPD, verwendet werden.
  • Bei einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung von wie hier definierten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen, insbesondere Asthma, Rhinitis oder COPD, bei einem Säugetier bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können aus einem Zerstäuber, aus einem unter Druck stehenden Messdosisinhalator oder als Trockenpulver aus einem Trockenpulver, bspw. Mehrdosis-Behältersystem von AstraZeneca (Turbuhaler®) oder Schering-Plough oder aus einem Trockenpulverinhalator mittels Gelatine, Kunststoff oder anderen Kapseln, Kartuschen oder Blister-Packungen eingeatmet werden. Die Dosen hängen von der Schwere der Erkrankung und dem Patiententyp ab.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist in 3 schematisch gezeigt.
  • Experimenteller Abschnitt
  • In den Beispielen erfolgt die Mikronisierung derart, dass sich der Teilchengrößenbereich für die Wirkstoffe jeweils zur Verabreichung durch Inhalation eignet. Die Bestimmung der Zersetzungsprodukte von Formoterol erfolgte durch Umkehrphasen-Flüssigkeitschromatographie auf einem Zweisäulensystem mit LiChrospher-60RP-select-B-5-μm Teilchen mit Octylsilan als stationäre Phase. UV-Detektor bei 214 nm. Die Bewertung erfolgte als Flächenprozent, da die Zersetzungsprodukte nicht vollständig bekannt sind.
  • Beispiel 1
  • Das folgende Beispiel ist ein Bezugsbeispiel, bei dem die Formulierung auf herkömmliche Weise hergestellt wurde.
  • Formoterolfumarat-Dihydrat (26 g) und Lactose-Monohydrat (4,974 kg) wurden 1 bis 2 Std. in einem Taumelmischer gemischt. Dieses Gemisch wurde in einer Spiralstrahlmühle mikronisiert, um eine Teilchengröße zu erzielen, die sich zur Inhalation eignet. Die Mikronisierung der Substanzen in den unteren Mikronbereich (1–5 μm) können Störungen in der Kristallinität der Substanz induzieren. Amorphe bereiche werden, insbesondere an den Oberflächen der mikronisierten Substanz, eingebracht. Diese morphologische Änderung der Substanzen erhöht die Empfindlichkeit gegenüber Feuchtigkeit und ist dadurch ein potentielles Hilfsmittel für Stabilitätsprobleme. Die Kristallstruktur des Substanzgemischs wurde auf kontrollierte Weise gemäß US 5 874 063 oder US 5 709 884 gesteuert.
  • Die Fließfähigkeit des zusammenhängenden Pulvers wurde durch Sphänorisierung verbessert, so dass es bei Raumtemperatur bei einer gesteuerten relativen Feuchtigkeit von weniger als 50 agglomeriert.
  • Stabilitätsdaten eines mikronisierten Gemischs von Formoterolfumarat-Dihydrat (5 mg/g) und Lactose-Monohydrat (995 mg/g), das in offenen Schalen bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit für 6 Monate aufbewahrt wurde. Die Ergebnisse sind in der 1(A) gezeigt.
  • Beispiel 2
  • Das folgende Beispiel ist ein Bezugsbeispiel, bei dem die Formulierung auf herkömmliche Weise hergestellt wurde.
  • Die mikrovisierte und sphäronisierte Formulierung aus Formoterolfumarat-Dihydrat/Lactose-Monohydrat gemäß Beispiel 1 wurde in die Pulvervorrichtung Turbuhaler® (AstraZeneca) gefüllt und 6 Monate bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit aufbewahrt. Die Ergebnisse sind in der 2(A) gezeigt.
  • Beispiel 3
  • Formoterolfumarat-Dihydrat (0,2 kg) und Lactose-Monohydrat (34 kg) wurden für 1 oder 2 Std. in einem Taumelmischer gemischt. Das Gemisch wurde in einer Spiralstrahlmühle mikronisiert, damit eine zur Inhalation geeignete Teilchengröße erzielt wurde. Die Kristallstruktur wurde auf kontrollierte Weise gemäß US 5 874 063 oder US 5 709 884 wiederhergestellt. Das konditionierte Produkt wurde mit mikronisiertem Budesonid (3 kg) für 30 bis 60 Min in einem Taumelmischer gemischt. Als zweiter Mischschritt wurde das Pulver in eine modifizierte Spiralstrahlmühle geleitet, die bei sehr niedrigem Mahldruck und einem hohen Stickstofffluss arbeitete. Dies bricht die Agglomerate auf, ohne dass eine weitere Größenreduktion der Teilchen verursacht wird (und dadurch amorphe Bereiche verursacht werden und somit als Folge ein Stabilitätsverlust entsteht), während die homogene Verteilung von Budesonid im Pulver verbessert wird. Die Fließfähigkeit des zusammenhängenden Pulvers wurde durch Sphäronisierung bei Raumtemperatur und einer kontrollierten relativen Feuchtigkeit von weniger als 50% zu Agglomeraten verbessert.
  • Die Stabilitätsdaten eines mikronisierten Gemischs von Formoterolfumarat-Dihydrats (5 mg/g)/Budesonid (90 mg/g) und Lactose-Monohydrat (905 mg/g), das in offenen Schalen bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit für 6 Monate aufbewahrt wurde. Die Ergebnisse sind in der 1(B) gezeigt.
  • Beispiel 4
  • Das mikronisierte und sphäronisierte Formoterolfumarat-Dihydrat (5 mg/g)/Budesonid (90 mg/g)/Lactose-Monohydrat (905 mg/g) gemäß Beispiel 3 wurde in die Trockenpulvervorrichtung Turbuhaler® (AstraZeneca) gefüllt und 6 Monate bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit aufbewahrt. Die Ergebnisse sind in der 2(B) gezeigt.

Claims (9)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die in einer Beimischung einen ersten Wirkstoff, der mikronisiertes Formoterol, gegebenenfalls in Form eines Salzes oder Solvats oder eines Solvats eines Salzes, ist, einen zweiten Wirkstoff, der ein mikronisiertes Glucocorticosteroid ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger/ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, wobei die Zusammensetzung durch das folgende Verfahren erhalten werden kann: 1. Herstellen eines Gemischs aus mikronisiertem erstem Wirkstoff und mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel, wobei der erste Wirkstoff und der Träger/das Verdünnungsmittel zunächst miteinander vermischt und dann mikrovisiert werden, 2. gegebenenfalls Zugeben von weiterem mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel zu dem Gemisch, 3. Zugeben und Mischen von vormikronisiertem hydrophobem zweitem Wirkstoff, wobei der zweite Wirkstoff gegebenenfalls mit mikronisiertem Träger/Verdünnungsmittel vorgemischt wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass grober Träger/grobes Verdünnungsmittel nach Schritt 3 hinzugefügt wird, und die Zusammensetzung eine hohe Lagerbeständigkeit hat, so dass die Zersetzung von Formoterol in der Formulierung weniger als 10% beträgt, wenn sie in offenen Schalen bei 40°C und 75% relativer Feuchtigkeit 6 Monate gelagert wird, wenn der Gehalt an Formoterol weniger als etwa 1,0% (w/w) beträgt, oder bei Lagerung in einer trockenen Pulvervorrichtung eine Zersetzung von weniger als etwa 2,5% unter den gleichen Bedingungen auftritt.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der Formoterol die Form seines Fumaratdihydrat-Salzes hat.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der Formoterol die Form des einzelnen R,R-Enantiomers hat.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher der zweite Wirkstoff Budesonid ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher der zweite Wirkstoff das 22R-Epimer von Budesonid ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher der/das Träger/Verdünnungsmittel Lactose ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der die Teilchengröße der Wirkstoffe kleiner als etwa 10 μm ist.
  8. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer respiratorischen Störung.
  9. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Asthma, Rhinitis oder COPD.
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