ES2223844T3 - Oricedunuebti oara oridycur yba cinoisucuib nucribuzada estable de formoterol con un glucocorticosteroide. - Google Patents
Oricedunuebti oara oridycur yba cinoisucuib nucribuzada estable de formoterol con un glucocorticosteroide.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, opcionalmente en forma de una sal, o solvato, o un solvato de una sal, un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se puede obtener mediante el siguiente procedimiento: - etapa 1: preparando una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado; - etapa 2: añadiendo opcionalmente a la mezcla otro vehículo/diluyente micronizado; - etapa 3: añadiendo y mezclando el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado, premezclando opcionalmente el segundo ingrediente activo con vehículo/diluyente micronizado; y - caracterizándose el procedimiento porque el vehículo/diluyente grueso se añade después de la etapa 3; y dicha composición obtenida tiene una elevada estabilidad durante el almacenamiento, de forma que la descomposición de formoterol en la formulación será menor que 10% cuando se almacena en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 6 meses, cuando el contenido de formoterol es menor que 1, 0% (p/p), o, cuando se almacena en un dispositivo de polvo seco, una descomposición menor que 2, 5% en las mismas condiciones.
Description
Procedimiento para producir una composición
micronizada estable de formoterol con un glucocorticosteroide.
La presente invención se refiere a una
formulación en polvo estable que comprende formoterol, o
enantiómeros de formoterol, un glucocorticosteroide, y un vehículo
o diluyente, para uso en el tratamiento de afecciones/trastornos
inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias tales como
asma, COPD y rinitis.
La estabilidad es uno de los factores más
importantes que determina si un compuesto, o una mezcla de
compuestos, puede ser desarrollado en un producto farmacéutico
terapéuticamente útil. Cuando se mezclan ingredientes diferentes en
una formulación farmacéutica existe la posibilidad de que ocurran
interacciones entre los componentes. Además, cada componente puede
tener características diferentes de degradación.
El formoterol es un
\beta2-agonista tremendamente potente y selectivo,
con una duración prolongada de acción cuando se inhala. Comparado
con otros compuestos \beta-adrenérgicos, tiene
una estructura química única, con un grupo formamido sustituido en
el anillo bencénico. Tiene dos átomos de carbono asimétricos en la
molécula, produciendo cuatro posibles estereoisómeros. La mayoría
de los estudios, tanto clínicos como preclínicos, parece que se han
realizado con el fumarato (como dihidrato) de la mezcla enantiómera
denominada R;R + S;S. El enantiómero R;R es el más potente de los
cuatro enantiómeros.
Se ha evaluado el perfil de estabilidad del
fármaco formoterol (principalmente como fumarato dihidratado)
investigando la influencia de variables tales como el tiempo de
almacenamiento, la temperatura, la humedad relativa, la luz y el pH
sobre el contenido de formoterol, y determinando la cantidad de
impurezas cromatográficas. Se ha demostrado que el formoterol (como
fumarato dihidratado) es estable en un almacenamiento a largo plazo,
incluso a temperaturas elevadas y humedades relativas elevadas.
Sin embargo, la estructura química del formoterol
hace que la molécula tienda a la degradación química cuando entra
en contacto, por ejemplo, con especies reactivas como un aldehído,
o en condiciones de esfuerzo, por ejemplo un procedimiento de
molienda.
Los fármacos potentes para administrarlos
mediante inhalación se formulan generalmente en asociación con
vehículos/diluyentes tales como lactosa para facilitar la
dosificación exacta desde un inhalador. Estas formulaciones
generalmente han constado de partículas gruesas de un vehículo junto
con partículas finas del fármaco o fármacos, opcionalmente junto
con partículas pequeñas de vehículo/diluyente, combinación la cual
generalmente se sabe que es una mezcla ordenada. Una alternativa a
tal formulación es aglomerar las partículas pequeñas del fármaco o
fármacos y el vehículo/diluyente en aglomerados.
El formoterol (como fumarato dihidratado), así
como un hidrato de carbono tal como lactosa (preferiblemente como
el monohidrato), son compuestos muy estables de forma individual,
pero se producen productos de degradación cuando se mezclan los dos
compuestos. Una mezcla de fumarato de formoterol dihidratado y de
lactosa monohidratada se puede considerar como un sistema de tres
componentes compuesto de fumarato de formoterol, lactosa y agua.
Mediante la absorción de agua, se forma una disolución acuosa
saturada de lactosa en la superficie de la mezcla en polvo. En esta
disolución acuosa se disuelve cierta cantidad de fumarato de
formoterol, y de ese modo es susceptible a la degradación. Por lo
tanto, la humedad relativa, así como la temperatura de
almacenamiento, influirán en la estabilidad de la mezcla en
polvo.
Cuando se añade un tercer ingrediente en la
mezcla, sería de esperar que la formación de productos de
degradación fuese mayor debido a la complejidad y a la posibilidad
de muchos procesos de degradación. Por lo tanto, sería deseable
desarrollar una formulación con una buena estabilidad a pesar de la
mezcla compleja de compuestos que tienen funciones químicas
reactivas, tales como una amina (formoterol), una formamida
(formoterol), un hidrato de carbono (por ejemplo, lactosa) y una
función ceto (glucocorticosteroide). La presencia de hidratos
(fumarato de formoterol dihidratado, lactosa monohidratada) hará
todo esto incluso más complejo.
Según la presente invención, se proporciona una
composición farmacéutica en estado sólido que comprende, en mezcla,
un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, o un
enantiómero del mismo, un segundo ingrediente activo, que es
glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo o diluyente,
teniendo la composición una elevada estabilidad durante el
almacenamiento.
Mediante la expresión "elevada estabilidad
durante el almacenamiento" se quiere decir que la descomposición
de formoterol en la formulación será menor que 10% cuando se
almacena en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa
durante 6 meses cuando el contenido de formoterol es menor que
alrededor de 1,0% (p/p), preferiblemente menor que 0,8% (p/p), y lo
más preferible menor que alrededor de 0,6% (p/p) en la formulación,
o, cuando se almacena en un dispositivo para polvo seco, una
descomposición menor que alrededor de 2,5% en las mismas
condiciones.
Las formulaciones que tienen la estabilidad
deseada se preparan usando un nuevo procedimiento que implica:
- 1.
- preparar una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado;
- 2.
- añadir opcionalmente a la mezcla otro vehículo/diluyente micronizado;
- 3.
- añadir y mezclar el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado, premezclándose opcionalmente el segundo ingrediente activo con un vehículo/diluyente micronizado; y
- 4.
- añadir un vehículo/diluyente grueso.
El documento de patente US 6.030.604 describe una
composición micronizada de formoterol y budesonida, y un método para
fabricarla, pero no dice que, después de la etapa 3, se añade un
material grueso.
El primer ingrediente activo y el
vehículo/diluyente se pueden preparar según la etapa 1 micronizando
los dos componentes juntos, o cada uno se puede micronizar
individualmente y después se pueden combinar para dar una mezcla
micronizada. Preferiblemente, los dos componentes se mezclan juntos
y después se micronizan.
Preferiblemente, en la etapa 3, el segundo
ingrediente activo hidrófobo premicronizado se añade solo, es decir,
en ausencia de ningún vehículo/diluyente micronizado.
Por "micronizado" se quiere decir molido,
para dar el tamaño deseado de partículas, o para obtener un tamaño
deseado de partículas mediante cualquier otro medio para producir
pequeñas partículas, tales como precipitación directa.
Opcionalmente, la mezcla/ingredientes se pueden
acondicionar en cualquier etapa adecuada del procedimiento, tal como
en las etapas 1 y 2, y/o el vehículo/diluyente premicronizado
adicional se puede acondicionar antes de la adición en la etapa 2,
y/o el vehículo/diluyente premicronizado adicional se puede
acondicionar antes de la adición en la etapa 3, y/o la mezcla se
puede acondicionar entre la aglomeración y la esferonización en la
etapa 4.
El acondicionamiento se puede llevar a cabo según
los procedimientos descritos en el documento WO 95/05805, o
seleccionando los parámetros del procedimiento, tales como humedad
relativa, de forma que el producto final, cuando se somete a vapor
de agua, elimina una cantidad de calor menor que 1,2 julios por
gramo para las partículas que tienen un tamaño medio de partículas
menor que 10 \mum, como se describe y se mide en el documento US
5.874.063.
Por lo tanto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica, en estado sólido, que comprende, en
mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado,
o un enantiómero del mismo, un segundo ingrediente activo que es un
glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo/diluyente, y que
tiene una elevada estabilidad durante el almacenamiento,
caracterizada porque la formulación se prepara micronizando el
primer ingrediente activo y el vehículo/diluyente, opcionalmente
después mezclando el vehículo/diluyente más grueso premicronizado,
mezclándolo con el segundo ingrediente activo hidrófobo
micronizado, y finalmente añadiendo el vehículo/diluyente
grueso.
El formoterol puede estar en forma de una mezcla
de enantiómeros. Preferiblemente, el formoterol está en forma de un
enantiómero individual, preferiblemente el enantiómero R;R. El
formoterol puede estar en forma de la base libre, de la sal o del
solvato, o de un solvato de una sal; preferiblemente, el formoterol
está en forma de su sal dihidratada de fumarato. Otras sales
fisiológicamente adecuadas incluyen el cloruro, bromuro, sulfato,
fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato,
4-metoxibenzoato, 2- ó
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, ascorbato,
acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricaballato,
hidroxinaftalencarboxilato u oleato.
Preferiblemente, el segundo ingrediente activo es
un glucocorticosteroide micronizado, tal como budesonida, propionato
de fluticasona, furcato de mometasona, ciclesonida y epímeros,
ésteres, sales y solvatos de estos compuestos. Más preferiblemente,
el segundo ingrediente activo es budesonida, o un epímero de la
misma, lo más preferible el epímero 22R de budesonida.
Preferiblemente, el vehículo es un hidrato de
carbono que tiene una elevada estabilidad durante el
almacenamiento, preferiblemente un hidrato de carbono reductor tal
como lactosa, glucosa, galactosa, manosa, xilosa, maltosa,
celobiosa, melibiosa, maltotriosa (por ejemplo, como monohidrato).
Más preferiblemente, el vehículo es lactosa.
Como se usa en este documento, la expresión
vehículo/diluyente micronizado se refiere a un vehículo/diluyente
que tiene un tamaño medio de partículas menor que alrededor de 25
\mum, preferiblemente menor que alrededor de 10 \mum, lo más
preferible menor que alrededor de 5 \mum. El vehículo micronizado
se puede producir usando procedimientos conocidos en la técnica,
tales como micronización o precipitación directa. La expresión
vehículo/diluyente grueso se refiere a un vehículo/diluyente que
tiene un tamaño medio de partículas mayor que alrededor de 25
\mum.
Como se usa en este documento, la expresión
primer ingrediente activo micronizado, o segundo ingrediente activo
micronizado, significa un ingrediente activo que tiene un tamaño
medio de partículas menor que alrededor de 10 \mum,
preferiblemente menor que alrededor de 5 \mum.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de un
trastorno respiratorio; en particular, el tratamiento o profilaxis
de asma, rinitis o COPD.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de composiciones farmacéuticas según la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno
respiratorio, en particular asma, rinitis o COPD, en un
mamífero.
Las composiciones de la invención se pueden
inhalar desde un nebulizador, desde un inhalador a presión de dosis
medida, o como un polvo seco a partir de un inhalador de polvo
seco, por ejemplo, sistemas de depósito de múltiples dosis de
AstraZeneca (Turbuhaler®) o de Schering-Plough, o a
partir de un inhalador de polvo seco utilizando gelatina, plástico,
u otras cápsulas, cartuchos o paquetes de blísters. Las dosis
dependerán de la gravedad de la enfermedad, y del tipo de
paciente.
El procedimiento de la invención se muestra
esquemáticamente en la Figura 3.
En los ejemplos, la micronización se lleva a cabo
de forma que el intervalo de tamaños de partículas, para cada uno
de los componentes activos, sea adecuado para la administración por
inhalación. La determinación de los productos de degradación del
formoterol se llevó a cabo mediante cromatografía de líquidos de
fase inversa, en un sistema de dos columnas usando partículas de 5
\mum, LiChrospher 60 RP-select B, con octilsilano
como fase estacionaria, y el detector de UV a 214 nm. La
evaluaciones se realizó como % del área, puesto que los productos
de degradación no se conocieron de forma completa.
El siguiente ejemplo es un ejemplo de referencia
en el que se prepara la formulación de manera convencional.
El fumarato de formoterol dihidratado (26 g) y la
lactosa monohidratada (4,974 kg) se mezclaron durante una o dos
horas en una mezcladora de tambor giratorio. Esta mezcla se
micronizó en un molino de chorro en espiral, a fin de lograr un
tamaño de partículas adecuado para la inhalación. La micronización
de las sustancias en el intervalo bajo de micrómetros
(1-5 \mum) puede inducir alteraciones en la
cristalinidad de la sustancia. Se introducen áreas amorfas,
especialmente en las superficies de la sustancia micronizada. Este
cambio morfológico de las sustancias aumentará la sensibilidad a la
humedad, y de ese modo será un instrumento potencial de los
problemas de estabilidad. La estructura cristalina de la mezcla de
sustancias se restauró de forma controlada según los documentos US
5.874.063 o US 5.709.884.
Para mejorar la capacidad de fluidez del polvo
cohesivo, se esferonizó en aglomerados a temperatura ambiente, a una
humedad relativa controlada menor que 50%.
Véase la figura 1(A) para los resultados
de los datos de estabilidad de una mezcla micronizada de fumarato
de formoterol dihidratado (5 mg/g)/lactosa monohidratada (995 mg/g)
y almacenada en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa,
durante 6 meses.
El siguiente ejemplo es un ejemplo de referencia
en el que se prepara la formulación de forma convencional.
La formulación micronizada y esferonizada de
fumarato de formoterol dihidratado/lactosa monohidratada, según el
ejemplo 1, se rellenó en el dispositivo para polvo Turbuhaler®
(AstraZeneca), y se almacenó durante 6 meses a 40ºC y 75% de
humedad relativa. Véase la figura 2(A) para los
resultados.
El fumarato de formoterol dihidratado (0,2 kg) y
la lactosa monohidratada (34 kg) se mezclaron durante una o dos
horas en una mezcladora de tambor giratorio. Esta mezcla se
micronizó en un molino de chorro en espiral, a fin de lograr un
tamaño de partículas adecuado para la inhalación. La estructura
cristalina se restauró de forma controlada según los documentos US
5.874.063 o US 5.709.884. Este producto acondicionado se mezcló con
budesonida micronizada (3 kg) durante treinta a sesenta minutos en
una mezcladora de tambor giratorio. Como segunda etapa de
mezclamiento, el polvo se alimentó a un molino de chorro en espiral
modificado, que funciona a una presión de molienda muy baja y a un
caudal elevado de nitrógeno. Esto romperá los aglomerados sin
provocar una reducción adicional del tamaño de las partículas (y
sin crear de ese modo áreas amorfas y, como consecuencia, una
pérdida de estabilidad), a la vez que se mejora la distribución
homogénea de la budesonida en el polvo.
Para mejorar la capacidad de fluidez del polvo
cohesivo, se esferonizó en aglomerados a temperatura ambiente, a una
humedad relativa controlada menor que 50%.
Véase la figura 1(B) para los resultados
de los datos de estabilidad de una mezcla micronizada de fumarato
de formoterol dihidratado (5 mg/g)/budesonida (90 mg/g)/lactosa
monohidratada (905 mg/g) y almacenada en platos abiertos a 40ºC y
75% de humedad relativa, durante 6 meses.
El fumarato de formoterol dihidratado (5
mg/g)/budesonida (90 mg/g)/lactosa monohidratada (905 mg/g)
micronizada y esferonizada, según el ejemplo 3, se rellenó en el
dispositivo para polvo Turbuhaler® (AstraZeneca), y se almacenó
durante 6 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa. Véase la figura
2(B) para los resultados.
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que comprende, en
mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado,
opcionalmente en forma de una sal, o solvato, o un solvato de una
sal, un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide
micronizado, y un vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable, en
la que la composición se puede obtener mediante el siguiente
procedi-
miento:
miento:
- -
- etapa 1: preparando una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado;
- -
- etapa 2: añadiendo opcionalmente a la mezcla otro vehículo/diluyente micronizado;
- -
- etapa 3: añadiendo y mezclando el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado, premezclando opcionalmente el segundo ingrediente activo con vehículo/diluyente micronizado; y
- -
- caracterizándose el procedimiento porque el vehículo/diluyente grueso se añade después de la etapa 3;
y dicha composición obtenida tiene
una elevada estabilidad durante el almacenamiento, de forma que la
descomposición de formoterol en la formulación será menor que 10%
cuando se almacena en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad
relativa durante 6 meses, cuando el contenido de formoterol es menor
que 1,0% (p/p), o, cuando se almacena en un dispositivo de polvo
seco, una descomposición menor que 2,5% en las mismas
condiciones.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el formoterol está en forma de su sal
dihidratada de fumarato.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el formoterol está en forma de su
enantiómero R,R individual.
4. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el segundo
ingrediente activo es budesonida.
5. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el segundo
ingrediente activo es el epímero 22R de budesonida.
6. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el
vehículo/diluyente es lactosa.
7. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el tamaño de
partículas de los ingredientes activos es menor que alrededor de 10
\mum.
8. Uso de una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno
respiratorio.
9. Uso de una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de asma, rinitis o
COPD.
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| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| SE0200312D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| GB0219511D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
| GB0219512D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| EP1556018A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-07-27 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| GB0312148D0 (en) * | 2003-05-28 | 2003-07-02 | Aventis Pharma Ltd | Stabilized pharmaceutical products |
| SE526509C2 (sv) * | 2003-06-19 | 2005-09-27 | Microdrug Ag | Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd |
| GB0315889D0 (en) | 2003-07-08 | 2003-08-13 | Aventis Pharma Ltd | Stable pharmaceutical products |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| CN1856296A (zh) * | 2003-09-30 | 2006-11-01 | 阿库斯菲尔公司 | 可注射的、口服、或局部用缓释药物制剂 |
| GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
| US20050277602A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Grunstein Michael M | Methods employing agonists of P38 map kinase for the treatment of asthma |
| GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
| RU2007133547A (ru) | 2005-02-10 | 2009-03-20 | Глаксо Груп Лимитед (GB) | Способы получения лактозы с использованием методов предварительной сортировки и приготовляемые из нее фармацевтические композиции |
| EP1896002A4 (en) * | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| JP4778053B2 (ja) | 2005-07-14 | 2011-09-21 | リセラ，インコーポレイテッド | 局所的脂肪組織処置のための徐放性増強脂肪分解処方物 |
| TW200738634A (en) * | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200734305A (en) * | 2005-08-02 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New salt III |
| TW200738635A (en) * | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| MX2009004198A (es) * | 2006-10-17 | 2009-10-19 | Lithera Inc | Metodos, composiciones y formulaciones para el tratamiento de enfermedad ocular tiroidea. |
| EP2022796A1 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Nycomed GmbH | Amorphous ciclesonide |
| CN101474191B (zh) * | 2009-01-21 | 2011-03-23 | 李虎山 | 一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物组合物 |
| EP2221048A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition for inhalation |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
| GB2487868B (en) * | 2010-01-15 | 2014-12-10 | Neothetics Inc | Lyophilized cake formulations |
| PT2538922T (pt) | 2010-02-25 | 2016-07-11 | Andi-Ventis Ltd | Formulação de composições para o tratamento de doenças inflamatórias |
| EP2646012A4 (en) | 2010-11-24 | 2014-12-10 | Neothetics Inc | MONOTHERAPEUTIC FORMULATIONS OF SELECTIVE, LIPOPHILIC AND PROLONGED BETA AGONISTS AND METHODS OF COSMETIC TREATMENT OF SILHOUETTE ADPOSITY AND REINFORCEMENT |
| WO2013091006A1 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Monash University | Process for dry powder blending |
| UA118861C2 (uk) * | 2013-12-06 | 2019-03-25 | Оріон Корпорейшн | Спосіб отримання сухих порошкових композицій для інгаляцій |
| WO2016052897A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Dry powder for inhalation formulation having improved stability of combined active ingredients |
| AU2020356243A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-03-24 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
| WO2023128918A1 (en) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process including a feeding gas system for preparing dry powder inhalation compositions |
| CN115364075B (zh) * | 2022-09-16 | 2023-11-10 | 苏州易合医药有限公司 | 一种吸入颗粒组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5795564A (en) * | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| DE69232462T2 (de) * | 1991-12-18 | 2002-10-10 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | Formoterol und budesonide enthaltende zusammensetzung |
| SE9700134D0 (sv) | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9603669D0 (sv) * | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | New combination |
| AU722859B2 (en) * | 1996-11-11 | 2000-08-10 | Sepracor, Inc. | Process for the preparation of optically pure isomers of formoterol |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
| SE9703407D0 (sv) * | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| IT1302657B1 (it) * | 1998-10-13 | 2000-09-29 | Farmabios Srl | Processo stereoselettivo per la preparazione di budesonide nella formadi epimero 22-r. |
| NZ511527A (en) | 1998-11-13 | 2002-10-25 | Jago Res A | Dry powder for inhalation |
| GB9903759D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9904919D0 (en) | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE9900834D0 (sv) * | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Astra Ab | Novel combination |
| DE19947235A1 (de) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Asta Medica Ag | Neue Kombination von Loteprednol und beta¶2¶-Adrenorezeptor-Agonisten |
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| GB0009607D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical compositions |
| GB0009584D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0009591D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical combinations |
| GB0012260D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
-
2000
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