KR100799432B1 - 신규 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 천식, 비염 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 호흡기 장애의 치료에 유용한 신규 제약 조성물에 관한 것이다.
호흡기 장애, 포르모테롤, 글루코코르티코스테로이드, 미분화

Description

신규 조성물 {Novel Composition}
본 발명은 포르모테롤 또는 포르모테롤의 거울상이성질체, 글루코코르티코스테로이드, 및 담체 또는 희석제를 포함하는, 염증 상태/장애, 특히 천식, COPD 및 비염과 같은 호흡기 질환 치료용 안정한 분말 제형에 관한 것이다.
안정성은 화합물 또는 화합물들의 혼합물이 치료학상 유용한 제약 제품으로 개발될 수 있는지를 결정하는 가장 중요한 인자 중 하나이다. 상이한 성분들을 제약 제형으로 혼합하는 경우, 성분들 간에 상호작용이 발생할 가능성이 있다. 또한 각 성분은 상이한 분해 특성을 가질 수 있다.
포르모테롤은 흡입시 활성이 장기간 지속되는 매우 효능이 있으며 선택적인 β2-아고니스트이다. 다른 β-아드레날린성 화합물과 비교해 벤젠 고리 상에 치환된 포름아미도기를 갖는 독특한 화학 구조를 갖고 있다. 분자 내에 2개의 비대칭 탄소원자를 가져 4개의 입체이성질체가 가능해진다. 대부분의 임상시험 및 전임상시험은 R;R+S;S로 나타낸 거울상이성질체 혼합물의 푸마레이트(2수화물 형태)로 수행되는 것으로 나타난다. R;R 거울상이성질체가 4개의 거울상이성질체 중 가장 효능이 있다.
약물 포르모테롤 (주로 푸마레이트 2수화물 형태)의 안정성 프로필은 포르모 테롤 함량에 대한 저장시간, 온도, 상대습도, 광 및 pH와 같은 변수의 영향을 조사하고 크로마토그래피상 불순물의 양을 측정함으로써 평가되었다. 포르모테롤 (푸마레이트 2수화물 형태)은 고온 및 높은 상대 습도에서조차 장기간 저장에 안정한 것으로 입증되었다. 그러나, 포르모테롤의 화학 구조는 알데히드와 같은 반응성 형태와 접촉할 때나, 또는 압박 조건, 예를 들어 분쇄 공정 하에서 분자가 화학적으로 분해되기 쉽다.
흡입에 의한 투여에 효능있는 약물은 일반적으로 락토스와 같은 담체/희석제와 함께 제형화하여 흡입기로부터 정확한 투여를 용이하게 한다. 이들 제형은 일반적으로 약물(들)의 미립자와 함께, 임의로 담체/희석제의 소립자와 함께 담체의 조립자로 구성되며, 그 배합물은 처방 혼합물로서 공지되어 있다. 이러한 제형에 대한 대안으로 약물 및 담체/희석제의 소립자를 응집물로 응집시킨다.
포르모테롤 (푸마레이트 2수화물 형태) 뿐만 아니라, 락토스 (바람직하게는 1수화물 형태)와 같은 탄수화물은 개별적으로는 매우 안정한 성분이나, 2개의 성분이 혼합되면 분해 생성물이 형성된다. 포르모테롤 푸마레이트 2수화물 및 락토스 1수화물의 혼합물은 포르모테롤 푸마레이트, 락토스 및 물로 구성된 3성분계로서 간주될 수 있다. 물의 수착에 의해 락토스 포화 수용액이 분말 혼합물의 표면에 형성된다. 포르모테롤 푸마레이트의 특정량이 이 수용액 중에 용해되어 분해되기 쉽다. 따라서, 상대 습도 뿐만 아니라 저장 온도가 분말 혼합물의 안정성에 영향을 미칠 것이다.
혼합물 중에 제3 성분을 첨가하면, 각종 분해 공정에 대한 복잡성 및 가능성 으로 인하여 분해 생성물 형성이 더 늘어날 것으로 기대된다. 따라서, 아민 (포르모테롤), 포름아미드 (포르모테롤), 탄수화물 (예, 락토스) 및 케토 작용기 (글루코코르티코스테로이드)와 같은 반응성 화학 작용기를 갖는 화합물의 복잡한 혼합물에도 불구하고 우수한 안정성을 갖는 제형을 개발할 것이 요망된다. 수화물 (포르모테롤 푸마레이트 2수화물, 락토스 1수화물)의 존재는 화합물을 더욱 복잡하게 할 것이다.
본 발명에 따르면, 미분화된 포르모테롤 또는 그의 거울상이성질체인 제1 활성성분, 미분화된 글루코코르티코스테로이드인 제2 활성성분, 및 담체 또는 희석제를 혼합물로 포함하는 고체 상태의, 저장 안정성이 높은 제약 조성물이 제공된다.
용어 "저장 안정성이 높은"이란, 제형 중 포르모테롤 함량이 약 1.0 ％(w/w) 미만, 바람직하게는 약 0.8 ％(w/w) 미만, 가장 바람직하게는 약 0.6 ％(w/w) 미만일 때, 40 ℃ 및 75 ％ 상대 습도 중에서 6개월간 개방된 접시 중에 저장시 제형 중의 포르모테롤의 분해가 10 ％ 미만이거나, 또는 동일한 조건에서 건조 분말 장치 중에 저장시 분해가 약 2.5 ％ 미만인 것을 의미한다.
목적하는 안정성을 갖는 제형은
1. 미분화된 제1 활성성분 및 미분화된 담체/희석제의 혼합물을 제조하고,
2. 혼합물에 추가의 미분화된 담체/희석제를 임의로 첨가하고,
3. 임의로 미분화된 담체/희석제와 예비 혼합된, 예비 미분화된 소수성 제2 활성성분을 첨가하여 혼합하고,
4. 혼합물을 응집화 또는 구형화하거나, 또는 굵은 담체/희석제를 첨가하는 것을 포함하는 신규 방법을 사용하여 제조한다.
제1 활성성분 및 담체/희석제는 2가지 성분을 함께 미분화함으로써 단계 1에 따라 제조할 수 있거나, 또는 개별적으로 미분화한 다음, 혼합하여 미분화된 혼합물을 제공할 수 있다. 바람직하게는 2가지 성분을 함께 혼합한 다음, 미분화한다.
바람직하게는 단계 3에서 예비 미분화된 소수성 제2 활성성분을 단독으로, 즉 추가의 미분화된 담체/희석제 없이 첨가한다.
바람직하게는 단계 4는 혼합물을 응집화 또는 구형화하는 것을 포함한다.
"미분화된"이란 용어는 분쇄하여 원하는 입도를 제공하거나, 또는 직접 침전과 같은 소립자를 제조하기 위한 다른 임의의 수단에 의해 원하는 입도를 수득하는 것을 의미한다.
임의로 혼합물/성분이 단계 1 및 단계 2 사이와 같은 공정의 임의의 적합한 단계에서 컨디셔닝될 수 있으며(있거나) 추가의 예비 미분화된 담체/희석제가 단계 2에 첨가되기 전에 컨디셔닝될 수 있으며(있거나) 추가의 예비 미분화된 담체/희석제가 단계 3에서 첨가되기 전에 컨디셔닝될 수 있으며(있거나) 혼합물이 단계 4의 응집화 및 구형화 사이에 컨디셔닝될 수 있다.
컨디셔닝은 WO95/05805호에 기재된 절차에 따라, 또는 US 5,874,063호에 기재되고 측정된 바와 같이 상대 습도와 같은 공정 파라미터를 최종 생성물이 수증기에 제공시 10 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 입자에 대해 1.2 J/g 미만의 열을 발생하도록 하는 방법으로 선택함으로써 수행할 수 있다.
따라서 본 발명은 미분화된 포르모테롤인 제1 활성성분 또는 그의 거울상이성질체, 미분화된 글루코코르티코스테로이드인 제2 활성성분, 및 담체/희석제를 혼합물로 포함하는 고체 상태인, 높은 저장 안정성을 갖는 제약 제형으로서, 제1 활성성분 및 담체/희석제를 미분화하고, 임의로 예비 미분화된 보다 굵은 담체/희석제를 미분화된 소수성 제2 활성성분과 혼합하고, 마지막으로 혼합물을 응집화 및 구형화하거나 또는 굵은 담체/희석제를 첨가함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제약 제형을 제공한다.
포르모테롤은 거울상이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 바람직하게는 포르모테롤은 단일 거울상이성질체, 바람직하게는 R;R 거울상이성질체 형태이다. 포르모테롤은 유리 염기, 염 또는 용매화물 또는 염의 용매화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 포르모테롤은 그의 푸마레이트 2수화물 염 형태이다. 기타 생리학적으로 적합한 염에는 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2- 또는 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트, 글루코네이트, 트리카발레이트, 히드록시나프탈렌카르복실레이트 또는 올레에이트가 있다.
바람직하게는 제2 활성성분은 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드 및 이들 화합물의 에피머, 에스테르, 염 및 용매화물과 같이 미분화된 글루코코르티코스테로이드이다. 더욱 바람직하게는 제2 활성성분은 부데소니드 또는 그의 에피머, 가장 바람직하게는 부데소니드의 22R-에피머 이다.
바람직하게는 담체는 저장 안정성이 높은 탄수화물, 바람직하게는 환원 탄수화물, 예컨대 락토스, 글루코스, 갈락토스, 만노스, 자일로스, 말토스, 셀로비오스, 멜리비오스, 말토트리오스 (예, 1수화물 형태)가 있다. 더욱 바람직하게는 담체는 락토스이다.
본원에서 사용된 용어 미분화된 담체/희석제란 평균 입도가 약 25 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만인 담체/희석제를 말한다. 미분화된 담체는 미분화 또는 직접 침전법과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 굵은 담체/희석제란 용어는 평균 입도가 약 25 ㎛보다 큰 담체/희석제를 의미한다.
본원에서 사용된 미분화된 제1 활성성분 또는 미분화된 제2 활성성분이란 평균 입도가 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 5 ㎛ 미만인 활성성분을 의미한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 호흡기 장애의 치료 또는 예방, 특히 천식, 비염 또는 COPD의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 포유류의 호흡기 장애, 특히 천식, 비염 또는 COPD의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 분무기로부터, 가압 계량된 투여 흡입기로부터, 또는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말로서, 예를 들면 아스트라제네카의 다중투여 저장계 (터뷰헤일러(Turbuhaler, 등록상표)) 또는 셰링-플라우로부터, 또는 젤라틴, 플 라스틱 또는 기타 캡슐, 카트릿지 또는 블리스터 팩을 이용하는 건조 분말 흡입기로부터 흡입할 수 있다. 투여량은 질병의 심도 및 환자의 유형에 의존할 것이다.
본 발명의 공정은 도 3에 개략적으로 나타낸다.
실험
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 이는 본원의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 실시예에서, 미분화는 활성성분의 각각의 입도 범위가 흡입에 의한 투여에 적합하도록 행한다. 포르모테롤 분해 생성물의 측정은 리크로스퍼 (LiChrospher) 60RP-셀렉트 B를 사용하는 2 칼럼계 상에서 역상 액체 크로마토그래피에 의해 행하였다. 고정상으로서 옥티실란을 갖는 5 ㎛ 입자. UV 검출기 - 214 nm. 분해 생성물이 완전히 공지된 것이 아니기 때문에 평가는 면적％로서 행하였다.
실시예 1
하기 실시예는 제형이 종래 방법으로 제조되는 참고예이다.
포르모테롤 푸마레이트 2수화물 (26 g) 및 락토스 1수화물 (4.974 ㎏)을 텀블러 혼합기 중에서 1 또는 2시간 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 나선형 제트 밀 중에서 미분화하여 흡입에 적합한 입도를 얻었다. 물질을 작은 미크론 범위 (1 내지 5 ㎛)로 미분화하는 것은 물질의 결정화성을 방해할 수 있다. 무정형 영역이 특히 미분화된 물질의 표면에 도입된다. 이러한 물질의 형태학적 변화가 습도에 대한 감도를 증가시킴으로써 안정성 문제를 일으키는 잠재적인 수단이 된다. 물질 혼합물의 결정 구조는 US 5,874,063호 또는 US 5,709,884호에 따라 제어된 방법으 로 복원시켰다.
응집성이 있는 분말은, 유동성을 향상시키기 위해, 실온 및 50 ％ 미만의 제어된 상대 습도에서 응집물로 구형화하였다.
포르모테롤 푸마레이트 2수화물 (5 ㎎/g)/락토스 1수화물 (995 ㎎/g)의 미분화된 혼합물을 40 ℃ 및 75 ％ 상대습도에서 개방된 접시 중에서 6개월간 저장한 안정성 데이타 결과를 도 1(A)에 나타낸다.
실시예 2
하기 실시예는 제형이 종래 방법으로 제조되는 참고예이다.
실시예 1에 따른 미분화되고 구형화된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물/락토스 1수화물 제형을 건조 분말 장치인 터뷰헤일러 (등록상표, 아스트라제네카)에 충전하고 40 ℃ 및 75 ％ 상대 습도에서 6개월간 저장하였다. 결과를 도 2(A)에 나타낸다.
실시예 3
포르모테롤 푸마레이트 2수화물 (0.2 ㎏) 및 락토스 1수화물 (34 ㎏)을 텀블러 혼합기 중에서 1 또는 2시간 혼합하였다. 이 혼합물을 나선형 제트 밀 중에서 미분화하여 흡입에 적합한 입도를 얻었다. 결정 구조를 US 5,874,063호 또는 US 5,709,884호에 따라 제어된 방법으로 복원하였다. 이 컨디셔닝된 생성물을 텀블러 혼합기 중에서 30 내지 60 분간 미분화된 부데소니드 (3 ㎏)와 함께 혼합하였다. 제2 혼합 단계로서, 매우 낮은 분쇄 압력 및 높은 질소 흐름 하에 조작되는 변형된 나선형 제트 밀에 분말을 공급하였다. 이는 분말 중의 부데소니드의 균질한 분포 를 향상시키면서, 더이상의 입도 감소를 일으키지 않고 (또한 그에 따라 무정형 영역, 결과적으로 안정성의 손실을 일으키면서) 응집물을 파괴할 것이다.
응집성이 있는 분말의 유동성을 향상시키기 위해 실온 및 50 ％ 미만의 조절된 상대습도에서 응집물로 구형화하였다.
포르모테롤 푸마레이트 2수화물 (5 ㎎/g)/부데소니드 (90 ㎎/g)/락토스 1수화물 (905 ㎎/g)의 미분화된 혼합물을 40 ℃ 및 75 ％ 상대습도에서 개방된 접시 중에서 6개월간 저장한 안정성 데이타 결과를 도 1(B)에 나타낸다.
실시예 4
실시예 3에 따른 미분화되며 구형화된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물 (5 ㎎/g)/부데소니드 (90 ㎎/g)/락토스 1수화물 (905 ㎎/g)을 건조 분말 장치인 터뷰헤일러 (등록상표, 아스트라제네카)에 충전하고 40 ℃ 및 75 ％ 상대습도에서 6개월간 저장한 결과를 도 2(B)에 나타낸다.

Claims (10)

  1. 미분화된 포르모테롤 또는 미분화된 포르모테롤의 염 또는 미분화된 포르모테롤 푸마레이트 2수화물인 제1 활성성분,
    미분화된 부데소니드인 제2 활성성분, 및
    제약학상 허용되는 담체/희석제
    를 혼합물 형태로 포함하고;
    미분화된 제1 활성성분 및 미분화된 담체/희석제의 혼합물을 제조하는 제1 단계,
    상기 혼합물에 추가의 미분화된 담체/희석제를 첨가하는 제2 단계, 및
    미분화된 담체/희석제와 예비-혼합된 것일 수 있는 예비-미분화된 소수성 제2 활성성분을 첨가하여 혼합하는 제3 단계
    를 포함하거나, 상기 제1 단계 및 제3 단계를 포함하고, 상기 제3 단계 후에는 평균 입도 25 ㎛ 초과의 담체/희석제를 첨가하는 것을 특징으로 하는 공정으로 수득될 수 있으며;
    포르모테롤 함량이 1％ (w/w) 미만인 경우에 40℃ 및 75％ 상대 습도에서 6개월 동안 개방된 접시 중에서의 저장시에는 제제 중의 포르모테롤 분해율이 10％ 미만이거나, 또는 동일한 조건하에 건조 분말 장치 중에서의 저장시에는 포르모테롤 분해율이 2.5％ 미만인 높은 저장 안정성을 갖는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 포르모테롤이 푸마레이트 2수화물 염 형태인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포르모테롤이 단일 R,R-거울상이성질체 형태인 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 활성성분이 부데소니드의 22R-에피머인 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담체/희석제가 락토스인 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성성분의 입도가 10 ㎛ 미만인 제약 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 천식, 비염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한 것인 제약 조성물.
  10. 삭제
KR1020027015535A 2000-05-19 2001-05-17 신규 조성물 KR100799432B1 (ko)

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