DE60129542T2

DE60129542T2 - Partikuläre Zusammensetzung

Info

Publication number: DE60129542T2
Application number: DE60129542T
Authority: DE
Inventors: Paul Alfred Tytherington DICKINSON; Ian Walter Kellaway; Stephen Wyn Howells
Original assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Cardiff University
Current assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Cardiff University
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2001-04-18
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2021-04-19
Also published as: ATE367804T1; US20060093557A1; EP1274403A2; CA2405659A1; DE60129542D1; ES2288940T3; EP1274403B1; DK1274403T3; WO2001078689A3; US7018657B2; AU4859601A; GB0009773D0; WO2001078689A2; US20030161886A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen einer partikulären Zusammensetzung. Insbesondere, aber nicht ausschließlich, bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf eine Aerosolzusammensetzung, umfassend die vorliegende partikuläre Zusammensetzung, und auf die Verwendung einer solchen Aerosolzusammensetzung bei der Verabreichung eines Medikaments, beispielsweise zur Behandlung einer Atemwegserkrankung.
Es gab viele Vorschläge zur Bereitstellung partikulärer Zusammensetzungen, die so genannte Nanoteilchen umfassen. „Nanoteilchen" sind Teilchen, deren mittlere Größe innerhalb des Bereiches von 1 nm bis zu, aber nicht einschließlich, 1000 nm liegt.
EP-A-0526666 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen fester Lipidmikrokügelchen mit einem mittleren Durchmesser von kleiner als einem Mikrometer. Das Verfahren umfaßt das Bilden einer Mikroemulsion, umfassend ein geschmolzenes Lipid, das ein Arzneimittel enthalten kann, und ein Gemisch aus Wasser und grenzflächenaktivem Mittel, Dispergieren der Mikroemulsion in Wasser bei einer Temperatur zwischen 2 und 10 °C, Waschen der erhaltenen Lipidmikrokügelchen mit Wasser durch Diafiltration zur Entfernung des grenzflächenaktiven Mittels und jeglichem freiem Arzneimittel und Lyophilisierung.
WO 93/00076 beschreibt Nanoteilchen als ein Trägersystem für Arzneimittel. Die Teilchen werden aus einem Biopolymer durch Lösungsmittelaustreibung, thermische Denaturierung, Reaktion mit einem Kopplungsreagens und/oder Reaktion mit einer Verbindung mit zwei oder mehr funktionellen Gruppen gebildet. Das Arzneimittel kann in oder auf das sphärische Teilchen entweder zum Zeitpunkt der Herstellung des Trägersystems oder danach durch die Zugabe einer Suspension aus sphärischen Teilchen zu einer geeigneten Arzneimittellösung geladen werden. Die Herstel lung umfaßt gegebenenfalls die Zugabe von 0,1 bis 2 % eines grenzflächenaktiven Mittels.
EP-A-0877033 beschreibt eine Vernetzungsumkehrmicellenemulsionspolymerisation zur Herstellung von Teilchen von bis zu 100 nm. Das polymerisierte Reaktionsprodukt wird zur Entfernung von Lösungsmittel getrocknet, und die getrockneten Teilchen werden in einem wässerigen Puffer dispergiert. Das grenzflächenaktive Mittel und andere toxische Materialien werden dann von den Teilchen abgetrennt.
WO 96/25919 beschreibt ein Aerosol, umfassend Tröpfchen einer wässerigen Nanoteilchendispersion. Die Nanoteilchen umfassen Beclomethazonteilchen mit einem Oberflächenmodifikator auf ihrer Oberfläche. Die Beclomethazonnanoteilchen können durch Mahlen oder ein Mikropräzipitationsverfahren hergestellt werden.
EP-A-0274431 beschreibt das Bilden eines Gemisches aus einen oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln, Wasser und einer oder mehreren physiologisch aktiven Verbindungen und das Emulgieren des Gemisches mittels einer Kolloidmühle und/oder eines Mikrofluidisierers zur Herstellung einer zweiphasigen Koazervatzusammensetzung.
JP 1-561236 A offenbart einen Liposompräkursor, erhalten durch Lyophilisierung einer W/Ö-Emulsion.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum Herstellen einer partikulären Zusammensetzung.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Aerosolzusammensetzung, umfassend die partikuläre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und ein flüssiges Aerosoltreibmittel.
Gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer partikulären Zusammensetzung, umfassend Teilchen mit einem mittle ren Durchmesser innerhalb des Bereiches von 1 nm bis zu weniger als 1000 nm, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfaßt:

(i) das Bilden eines kolloidalen Systems, umfassend eine kontinuierliche Phase und entweder L₁-Micellen oder L₂-Micellen, wobei die Micellen grenzflächenaktives Material umfassen,
(ii) das Bilden einer Mikroemulsion durch Mischen des kolloidalen Systems von Schritt (i) mit einer Lösung eines in einem Lösungsmittel gelösten Medikaments, wobei die Lösung eine disperse Phase innerhalb der Micellen von grenzflächenaktivem Material bildet,
(iii) das Abschrecken zumindest der dispersen Phase zu einem festen Zustand und
(iv) das Entfernen der kontinuierlichen Phase und des Lösungsmittels, um die Teilchen zu ergeben.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Aerosolzusammensetzung, umfassend (A) ein flüssiges Aerosoltreibmittel und (B) eine partikuläre Zusammensetzung, hergestellt durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung, oder eine partikuläre Zusammensetzung, umfassend Teilchen, wobei die Teilchen:

(a) ein Medikament einschließen und, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, mehr als 2 Gew.-% an grenzflächenaktivem Material umfassen;
(b) einen mittlerer Durchmesser von mehr als 1 nm und weniger als 1000 nm aufweisen;
(c) sphäroidisch oder sphärisch in der Form sind und
(d) kein vernetztes Polymer, gebildet aus einem Monomer oder vorgeformten Polymer mit einem Vernetzungsmittel und Initiator, enthalten,

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann bei der Herstellung der partikulären Zusammensetzung, umfassend Teilchen, wie oben in bezug auf die Aerosolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung definiert, eingesetzt werden. Die Bildung der dispersen Phase in den Micellen aus dem grenzflächenaktiven Material stellt sicher, daß die fertigen Teilchen eine sphäroidische oder sphärische Form haben.
Die Aerosolzusammensetzung kann in einer zur oralen Inhalation, nasalen und/oder okularen Verabreichung an einen Patienten geeigneten Form vorliegen.
Das grenzflächenaktive Material, das in der vorliegenden partikulären Zusammensetzung enthalten ist, kann die Oberflächeeigenschaften der Teilchen bestimmen. Genauer gesagt kann durch die Wahl des grenzflächenaktiven Materials die äußere Oberfläche der Teilchen auf eine spezielle Anwendung zugeschnitten werden.
Ist das grenzflächenaktive Material beispielsweise in einer Aerosolzusammensetzung enthalten, kann das in der vorliegenden partikulären Zusammensetzung enthaltene grenzflächenaktive Material die Dispersion der Teilchen durch das flüssige Treibmittel unterstützen.
Die nanometergroßen oder kleineren vorliegenden Teilchen ermöglichen die Abgabe in Form eines oralen oder nasalen Aerosolinhalators an die unteren Lungengewebe, einschließlich die Alveoli und unteren Atemwege.
Die Gegenwart des grenzflächenaktiven Mittels in der vorliegenden partikulären Zusammensetzung kann sicherstellen, daß die Teilchen eine glatte äußere Oberfläche haben.
Das Fehlen eines vernetzten Polymers, das unter Verwendung eines Vernetzungsmittels und Initiators gebildet wurde, in den Teilchen der vorliegenden partikulären Zusammensetzung, stellt sicher, daß kein restliches Monomer, vorgeformtes Polymer, Vernetzungsmittel oder Initiator vorhanden ist. Diese Reste liegen, wenn auch in kleinen Mengen, zwangsläufig in einem vernetzten Polymerprodukt, das unter Verwendung eines Vernetzungsmittels und Initiators gebildet wurde, vor und sind in In-vivo-Anwendungen potentiell toxisch und können die Stabilität des Medikaments nachteilig beeinträchtigen.
Die vorliegenden Teilchen umfassen bevorzugt ein Kernmaterial, das das Medikament und eine Beschichtung auf dem Kernmaterial, umfassend das grenzflächenaktive Material, umfaßt.
Bevorzugt umfaßt die partikuläre Zusammensetzung Teilchen, in denen das Kernmaterial hydrophil und von einer grenzflächenaktiven Beschichtung umgeben ist. Solche partikulären Zusammensetzungen mit einem hydrophilen Kern sind insbesondere zur Herstellung von Peptid-, Nucleinsäure- und/oder Protein-enthaltenden Teilchen geeignet. Einige dieser Systeme können für die Inhalation, insbesondere aus Dosierungsinhalatoren, geeignet sein.
Alternativ kann die partikuläre Zusammensetzung jedoch Teilchen umfassen, in denen das Kernmaterial hydrophob und von einer grenzflächenaktiven Beschichtung umgeben ist. Eine solche Anordnung kann für ein nützliches Vehikel für die orale Abgabe von lipophilen schwerlöslichen Arzneimitteln, die aufgrund ihrer langsamen Auflösungsgeschwindigkeit eine langsame Absorption zeigen, sorgen. Der Einschluß solcher Arzneimittel in der vorliegenden partikulären Zusammensetzung mit einem lipophilen Kern kann zu einer höheren Auflösungsgeschwindigkeit führen. Einige dieser Systeme können für die Inhalation, insbesondere aus Dosierungsinhalatoren, geeignet sein.
Die Teilchen haben einen mittleren Durchmesser innerhalb des Bereiches von 1 nm bis weniger als 1000 nm. Stärker bevorzugt haben die Teilchen einen mittleren Durchmesser innerhalb des Bereiches von 10 nm bis 800 nm, noch stärker bevorzugt innerhalb des Bereiches von 20 nm bis 400 nm.
Zur Verwendung in einer Aerosolzusammensetzung, die für die tiefe Lungenabgabe eines Medikaments vorgesehen ist, umfaßt die vorliegende partikuläre Zusammensetzung idealerweise Teilchen mit einem mittleren Durchmesser innerhalb des Bereiches von 1 nm bis weniger als 1000 nm.
In der vorliegenden Beschreibung ist unter dem Ausdruck „mittlerer Durchmesser" der mittlere Durchmesser, berechnet aus der Photonenspektroskopiemessung, zu verstehen.
Bevorzugt umfassen die Teilchen der vorliegenden partikulären Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, bis zu 80 Gew.-% grenzflächenaktives Material, stärker bevorzugt bis zu 60 Gew.-% grenzflächenaktives Material. Die Teilchen umfassen bevorzugt mehr als 10 Gew.-%, stärker bevorzugt mehr als 20 Gew.-%, noch stärker bevorzugt mehr als 30 Gew.-% grenzflächenaktives Material, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen. Die tatsächliche Menge an ausgewähltem grenzflächenaktivem Material wird von den jeweiligen Vorteilen, die den resultierenden trockenen Teilchen verliehen werden sollen, abhängen.
Das verwendete grenzflächenaktive Material kann aus der Gruppe, umfassend ionische (einschließlich anionische und kationische), nicht-ionische, zwitterionische und amphotere grenzflächenaktive Mittel und Gemische davon, ausgewählt sein. In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Ausdruck „grenzflächenaktives Mittel" in seinem Umfang „Emulgator". Das grenzflächenaktive Mittel kann auch ein grenzflächenaktives Hilfsmittel umfassen. Geeigneterweise ist ein grenzflächenaktives Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Phospholipide; Sorbitanester (von denen einige als SPANs bekannt sind); Poloxamere; Polyoxyethylensorbitanester (von denen einige als TWEENs bekannt sind); Polyoxyethylenester (von denen einige als Brij bekannt sind); Gallensalze; Natriumbis-(2-ethylhexyl)-sulphosuccinat (kommerziell erhältlich als Aerosol OT und bekannt als AOT) und Gemische davon. Nach Bedarf kann das grenzflächenaktive Hilfsmittel für das ausgewählte grenzflächenaktive Mittel einbezogen werden.
Ein bevorzugtes grenzflächenaktives Mittel zur Verwendung in einer Aerosolzusammensetzung ist Lecithin in Kombination mit Propan-2-ol bei einem Gewichtsverhältnis von Lecithin zu Propan-2-ol im Bereich von 1:3 bis 1:10, bevorzug bei einem Gewichtsverhältnis von 1:3.
Die vorliegende partikuläre Zusammensetzung kann Teilchen in einem trockenen Zustand bereitstellen, worunter ein partikuläres Material zu verstehen ist, das sich trocken anfühlt und wie ein Pulver fließt.
Das Medikament kann ein Medikament sein, das geeigneterweise in Form von Teilchen mit einer Größe von 1 nm bis zu 1000 nm abgegeben wird.
Medikamente, die zur Abgabe in Form einer Aerosolzusammensetzung zur Verwendung als ein Inhalator geeignet sind, umfassen Medikamente zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Asthma und anderen Zuständen, die mit reversiblem Atemwegsverschluß verbunden sind. Solche Medikamente können entweder allein oder in Kombination aus der Gruppe, umfassend:

(i) Salbutamol, Salbutamolsulphat, Gemische davon und physiologisch verträgliche Salze und Solvate davon,
(ii) Terbutalin, Terbutalinsulphat, Gemische davon und physiologisch verträgliche Salze und Solvate davon,
(iii) Beclomethasondipropionat und physiologisch verträgliche Solvate davon,
(iv) Budesonid und physiologisch verträgliche Solvate davon,
(v) Triamcinolonacetonid und physiologisch verträgliche Solvate davon,
(vi) Ipratropiumbromid und physiologisch verträgliche Salze und Solvate davon,
(vii) Corticosteroid oder Bronchodilator und
(viii) Leukotrienantagonisten

Andere Beispiele für partikuläre Medikamente, die für die orale oder nasale Inhalation mittels der vorliegenden Aerosolzusammensetzung geeignet sind, umfassen:

(ix) Peptide, Proteine, Nucleinsäuren und Derivate davon zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Krankheitszuständen und
(x) Insulin, Calcitonin, Wachstumshormon, lutenisierendes Hormon freisetzendes Hormon bzw. Luteotropin-Freisetzungsfaktor (LHRH), Leuprolid, Oxytocin und physiologisch verträgliche Salze und Solvate davon zur Verwendung bei der Behandlung und Vorbeugung von Krankheitszuständen einschließlich Diabetes.

Weitere Beispiele für geeignete Medikamente, die zu den vorliegenden partikulären Zusammensetzungen geformt werden können, können zusätzlich beispielsweise aus Analgetika, z. B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginapräparaten, z. B. Diltiazem; Antiallergika, z. B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; Antiinfektiva, z. B. Cephalosporinen, Penizillinen, Streptomycin, Sulphonamiden, Tetracyclinen und Pentamidinen; Antihistaminen, z. B. Methapyrilen; Entzündungshemmern, z. B. Beclomethasondipropionat, Fluticasonpropionat, Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometasonfuroat oder Triamcinolonacetonid; Antitussiva, z. B. Noscapin; Bronchodilatoren, z. B. Albuterol, Salmeterol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol oder (–)-4-Amino-3,5-dichlor-α[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z. B. Amilorid; Anticholinergika, z. B. Ipratropium, Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z. B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z. B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutischen Proteinen und Peptiden, z. B. Insulin oder Glucagon ausgewählt sein. Ein Fachmann wird erkennen, daß die Medikamente nach Bedarf in Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) zur Optimierung der Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments verwendet werden können.
Bevorzugte Medikamente sind ausgewählt aus Salbutamol, Salmeterol, Fluticasonpropionat und Beclomethasondipropionat und Salzen oder Solvaten davon, z. B. dem Sulfat von Albuterol und dem Xinafoat von Salmeterol.
Die Medikamente können auch in Kombinationen abgegeben werden. Bevorzugte Formulierungen, die Wirkstoffkombinationen enthalten, enthalten Salbutamol (z. B. als die freie Base oder das Sulfatsalz) oder Salmeterol (z. B. als das Xinafoatsalz) in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid, wie einem Beclomethasonester (z. B. Dipropionat) oder einem Fluticasonester (z. B. Propionat).
Beispiele für Nucleinsäuresysteme umfassen Korrekturplasmid-DNA-Konstrukte (pDNA-Konstrukte), die ein therapeutisches Gen exprimieren können. Bevorzugte Nucleinsäuresysteme sind pDNA-Konstrukte, deren Stabilität und Aktivität durch Präkondensation mit einem polykationischen Peptid, beispielsweise einem Protamin, wie Protaminsulfat, verstärkt worden sind. Geeigneterweise wird ein Protamin in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg/mg, stärker bevorzugt 0,8 bis 2 mg/mg, bezogen auf die Nucleinsäure, einbezogen.
Die Dosiervoraussetzungen für irgendein Medikament sind die, die beispielsweise in Inhalatoren angewandt werden. Wo beispielsweise das aktive Material Salbutamol zur Verwendung bei Asthma ist, wird der Inhalator nach Bedarf für gewöhnlich mit 1 oder 2 Auslösungen (d. h. Stöße) zwischen 0 und 4 Mal pro Tag eingesetzt, wobei eine einzelne abgemessene Dosis 100 Mikrogramm Salbutamol in einem Volumen von abgemessenem flüssigem Treibmittel zwischen 20 und 150 μl umfaßt.
Nach Bedarf können die Teilchen der vorliegenden partikulären Zusammensetzung neben dem aktiven Material und dem grenzflächenaktiven Material weiteres Material umfassen. Solch ein weiteres Material kann als eine Matrix oder ein Träger agieren. Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis des aktiven Materials zu irgendeinem weiteren in den Teilchen vorhandenen Material, daß nicht das grenzflächenaktive Material ist, innerhalb des Bereiches von 99:1 bis 1:99. Stärker bevorzugt liegt ein solches Verhältnis innerhalb des Bereiches von 99:1 bis etwa 20:80.
Geeigneterweise kann ein solches weiteres Material ein polymeres Material sein. Bevorzugt hat ein solches polymeres Material ein Molekulargewicht innerhalb des Bereiches von 250 bis 10 × 10⁶ Dalton. Die Gegenwart eines polymeren Materials in einer partikulären Zusammensetzung kann beispielsweise die verzögerte und kontrollierte Freisetzung des aktiven Materials, beispielsweise nachdem die partikuläre Zusammensetzung einem Patienten verabreicht worden ist, ermöglichen. Geeignete Beispiele solcher polymeren Materialien umfassen Polyacrylsäure; Chitosan; Polymilchglycolsäure; Polymilchsäure; Albumin und Hyaluronsäure. Zum Erhalt der gewünschten Eigenschaften kann ein oder mehr als ein polymeres Material enthalten sein.
Das Gewichtsverhältnis des aktiven Materials wie eines Medikaments zur Gesamtmenge an vorhandenem polymerem Material liegt bevorzugt innerhalb des Berei ches von 99:1 bis 1:99, stärker bevorzugt innerhalb des Bereiches von 99:1 bis etwa 20:80.
Ein weiteres Beispiel für ein weiteres Material, das nutzbringend in den Teilchen, die die vorliegende partikuläre Zusammensetzung umfassen, enthalten sein kann, ist ein Zucker. Der Zucker kann mit dem oder ohne das polymere Material vorliegen.
Beispiele für geeignete Zucker umfassen Mono- und/oder Disacharide, wie beispielsweise Lactose, Saccharose und Trehalose. Der Einschluß eines Zuckers in die vorliegenden Teilchen kann für Stabilität auf dem aktiven Material während der Verarbeitung und Lagerung der partikulären Zusammensetzung sorgen. Beispiele für aktive Materialien, deren Stabilität in Gegenwart von Zucker erhöht werden kann, umfassen Nuleinsäure-, Peptid- und/oder Protein-basierende Arzneimittel. Saccharose ist zur Verwendung mit Nucleinsäuren besonders bevorzugt.
Das Gewichtsverhältnis des aktiven Materials wie eines Medikaments zu einem Zucker, der in den Teilchen vorliegt, liegt bevorzugt innerhalb des Bereiches von 99:1 bis 1:99, stärker bevorzugt von 99:1 bis etwa 20:80.
Weitere Beispiele für weitere Materialien, die nutzbringend in den vorliegenden Teilchen enthalten sein können, insbesondere, wenn das aktive Material eine Nucleinsäure ist und die partikuläre Zusammensetzung als eine Aerosolzusammensetzung verwendet werden soll, umfassen ein oder mehrere kationische Lipide, da diese den Zelleintritt von genetischem Material und eines Peptids zum Schutz der Nucleinsäure erleichtern. Ein Beispiel eines geeigneten kationischen Lipids ist 1,2-Dioleoyl-3-trimethylammoniumpropan (DOTAP).
Jedes weitere vorhandene Material hat geeigneterweise die Form einer Matrix, die das aktive Material enthält.
Die vorliegende partikuläre Zusammensetzung kann daher Nanoteilchen sowie Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als 1 nm, die ein Arzneimittel als einen Hauptteil der Teilchen umfassen, liefern. Ist das grenzflächenaktive Material eine Beschichtung, kann das Medikament 100 Gew.-% des Kernmaterials umfassen.
In einer Aerosolzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann das flüssige Treibmittel aus der Gruppe, umfassend Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, Chlorkohlenstoffe, Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Fluorkohlenwasserstoffe, Fluorkohlenstoffe und Gemische davon, ausgewählt sein. Fluorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenstoffe sind in bezug auf Umweltbetrachtungen und lokale gesetzliche Erfordernisse bevorzugt. Bevorzugte Treibmittel zur Verwendung in einer Aerosolzusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten umfassen Fluoralkane, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und Gemische davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem geringfügigen Anteil n-Alkan, beispielsweise n-Hexan.
Geeigneterweise umfaßt die Aerosolzusammensetzung ein flüssiges Aerosoltreibmittel und die partikuläre Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis von flüssigem Treibmittel zu partikulärer Zusammensetzung innerhalb des Bereiches von 10.000:1 bis 25:1, stärker bevorzugt innerhalb des Bereiches von 1.000:1 bis 100:1. Nach Bedarf können weitere Inhaltsstoffe in der Aerosolzusammensetzung enthalten sein.
Vorzugsweise wird die Aerosolzusammensetzung in Form eines Dosierungsinhalators geliefert.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Dosierungsinhalator, umfassend die Aerosolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung, bereitgestellt.
Der Dosierungsinhalator kann durch herkömmliche Herstellungsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können unter dem geeigneten Druck die partikuläre Zusammensetzung und das flüssige Treibmittel lose gemischt, in den Behälter eines Inhalators dosiert und unter einem Druck zwischen etwa 689,476 Pa (10 psig) und etwa 8273,712 Pa (120 psig) verschlossen werden. Alternativ können die partikuläre Zu sammensetzung, die nach Bedarf in einer organischen Flüssigkeit in einem bevorzugten Gewichtsverhältnis der Teilchen zu organischer Flüssigkeit innerhalb des Bereiches von etwa 1:10 bis etwa 1:100 dispergiert ist, und das flüssige Treibmittel separat in den Behälter eines Inhalators dosiert werden, bevor dieser unter Druck verschlossen wird. Dann kann in beiden Fällen das geeignete Dosier- und Meßventil eingeführt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Aerosolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Verabreichung an die Lunge eines Medikaments an einen dessen bedürftigen Patienten vorgesehen.
Ein solcher Verabreichungsmodus kann zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie beispielsweise Asthma und/oder zur Abgabe eines Medikaments zur systemischen Absorption durch den Patienten eingesetzt werden. Beispiele für Medikamente, die nutzbringend durch tiefe systemische Lungenabsorption abgegeben werden, umfassen Medikamente, die eine Nucleinsäure, ein Peptid und/oder ein Protein enthalten. Medikamente zur Abgabe tief in der Lunge, die ein Peptid und/oder ein Protein enthalten, wie beispielsweise Insulin, werden beispielsweise zur Behandlung von Diabetes eingesetzt. Medikamente zur Abgabe tief in der Lunge, die eine Nucleinsäure enthalten, wie beispielsweise pDNA-Konstrukte zur Expression von Korrekturproteinen, immunostimulierenden Proteinen und Enzymen, Ribonucleinsäuren und Antisense-Oligonucleotiden, können beispielsweise zur Behandlung von Mukoviszidose und Krebs eingesetzt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung der vorliegenden partikulären Zusammensetzung bei der Herstellung einer Aerosolzusammensetzung zur Abgabe an die Lunge eines Medikaments beispielsweise zur Behandlung von Atemwegserkrankungen in einem Patienten bereitgestellt.
Die Aerosolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren zur Verabreichung einer partikulären Zusammensetzung an einen dessen bedürftigen Patienten verwendet werden, umfassend das Sprühen des Aerosols aus der Aerosolzusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf oder in Richtung des Bereiches, der die partikuläre Zusammensetzung aufnehmen soll.
Liegt die Aerosolzusammensetzung in einer Form zur oralen oder nasalen Applikation vor, umfaßt das Verfahren das Inhalieren der partikulären Zusammensetzung durch den Patienten.
Bevorzugt umfaßt Schritt (iii) das Schnellgefrieren der kontinuierlichen Phase und der dispersen Phase, geeigneterweise in flüssigem Stickstoff. Die kontinuierliche Phase und die disperse Phase können durch Gefriertrocknen entfernt werden, auch als Lyophilisierung bekannt.
Alternativ können die Schritte (iii) und (iv) das Abschrecken der dispersen Phase auf eine Temperatur höher als der Gefrierpunkt der kontinuierlichen Phase, das Abtrennen, beispielsweise durch Zentrifugation oder Ultrafiltration, der verfestigten dispersen Phase und der flüssigen kontinuierlichen Phase, und das Entfernen des Lösungsmittels aus der dispersen Phase durch Gefriertrocknen umfassen.
Bevorzugt ist die kontinuierliche Phase eine apolare Flüssigkeit und das Lösungsmittel ist Wasser. Geeigneterweise ist die apolare Flüssigkeit ein Kohlenwasserstoff, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, umfassend iso-Octan, Octan, Heptan, Hexen, Cyclohexan und Gemische davon. Die Kombination eines apolaren Lösungsmittels und einer wässerigen Lösung in Umkehrmicellen (bekannt als L₂-Micellen) aus grenzflächenaktivem Material kann Teilchen ergeben, die ein hydrophiles Kernmaterial umfassen, das das aktive Material und eine Beschichtung, die das grenzflächenaktive Material umfaßt, enthält.
Alternativ kann das Lösungsmittel eine lipophile, die Verbindung solubilisierende Flüssigkeit oder eine mit einer lipophilen Verbindung mischbare Flüssigkeit umfassen, und die kontinuierliche Phase umfaßt eine flüssige mit dem Lösungsmittel nicht mischbare Flüssigkeit, wie eine wasserbasierende Phase. Die Kombination einer wasserbasierenden kontinuierlichen Phase und einer Lipid-enthaltenden dispersen Phase, die in normalen Micellen (bekannt als L₁-Micellen) enthalten sind, kann Teil chen ergeben, die ein hydrophobes Kernmaterial umfassen, das das aktive Material und eine Beschichtung, die das grenzflächenaktive Material umfaßt, enthält.
Das grenzflächenaktive Material ist geeigneterweise ausgewählt aus der Gruppe, umfassend anionische, kationische, nicht-ionische, zwitterionische, amphotere grenzflächenaktive Mittel und Gemische davon. Wie oben erläutert, kann das grenzflächenaktive Material ein Emulgator sein, und das grenzflächenaktive Material kann ein grenzflächenaktives Hilfsmittel umfassen. Geeignete und bevorzugte grenzflächenaktive Mittel sind die oben angegebenen.
Bevorzugt umfaßt das in Schritt (i) gebildete kolloidale System ein Gewichtsverhältnis von kontinuierlicher Phase zu grenzflächenaktivem Material innerhalb des Bereiches von 10.000:1 bis 30:70, bevorzugt innerhalb des Bereiches von 100:1 bis 40:60.
Die Medikamentenlösung aus Schritt (ii) liegt bevorzugt in einer Konzentration von 2.000 bis 0,1 μg/g Medikament in dem Lösungsmittel vor. Die geringeren Konzentrationsniveaus des Medikaments können nützlich sein, wenn das aktive Material eine Nucleinsäure ist.
Das kolloidale System aus Schritt (i) wird bevorzugt mit der Lösung aus Schritt (ii) bei einem Gewicht von kolloidalem System zu Lösung innerhalb des Bereiches von 45:55 bis 100:1, bevorzugt innerhalb des Bereiches von 60:40 bis 95:5 gemischt.
Die Lösung aus Schritt (ii) kann neben dem aktiven Material gelöstes Material umfassen. Das weitere Material kann in der Lösung bei einer Konzentration von 2000 bis 0,1 mg/g, bevorzugt bei einer Konzentration von 1500 bis 10 mg/g, bezogen auf das Lösungsmittel, enthalten sein. Wie oben erklärt, kann das weitere Material geeigneterweise aus der Gruppe, umfassend nicht-vernetzte polymere Materialien, Zucker, andere nutzbringende Inhaltsstoffe, wie beispielsweise kationische Lipide und Peptide und Gemische davon ausgewählt sein. Umfaßt das Medikament eine Nucleinsäure, kann geeigneterweise ein polykationisches Peptid wie beispielsweise Protaminsulfat bei einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/mg, bevorzugt 0,8 bis 2 mg/mg, bezogen auf die Nucleinsäure, enthalten sein. Die Nucleinsäure wird geeigneterweise mit dem polykationischen Peptid vorkondensiert. Das kationische Lipid ist bevorzugt 1,2-Dioleoyl-3-trimethylammoniumpropan und kann nutzbringend eingeführt werden, wenn das aktive Material eine Nucleinsäure ist.
Das Medikament kann irgendeines der oben genannten sein, wobei das Lösungsmittel so ausgewählt wird, daß es das ausgewählte Medikament löst.
Das Produkt aus der partikuläre Zusammensetzung des vorliegenden Verfahrens kann bei der Herstellung der vorliegenden Aerosolzusammensetzung, der vorliegenden Verwendung bei der Herstellung einer Aerosolzusammensetzung zur Abgabe an die Lunge eines Medikaments beispielsweise zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bei einem Patienten und in dem vorliegenden Verfahren zur Verabreichung einer partikulären Zusammensetzung an einen dessen bedürftigen Patienten, umfassend das Sprühen des Aerosols, gebildet aus der vorliegenden Aerosolzusammensetzung auf oder in Richtung des Bereiches, der die partikuläre Zusammensetzung aufnehmen soll, eingesetzt werden.
Nach Bedarf können die durch das vorliegende Verfahren gebildeten Teilchen gewaschen werden, um den Gehalt an grenzflächenaktivem Material zu reduzieren.
Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun nur beispielhaft anhand der folgenden Beispiele und der anhängenden Zeichnungen beschrieben, worin:
1 ein ternäres Phasendiagramm eines AOT/Wasser/iso-Octan-Systems bei 20 °C ist;
2 eine rasterelektronenmikrographische Aufnahme von Teilchen, die die vorliegende Erfindung verkörpern, ist;
3 ein ternäres Phasendiagramm eines Lecithin:Propan-2-ol 1:3/Wasser/iso-Octan-Systems bei 20 °C ist;
4 eine rasterelektronenmikrographische Aufnahme von Teilchen, die die vorliegende Erfindung verkörpern, ist;
5 ein vertikaler Querschnitt eines Dosierungsinhalators ist und
6 ein vertikaler Querschnitt eines Federmechanismus des Dosierungsinhalators aus 5 ist.
Allgemeine experimentelle Verfahren
Konstruktion ternärer Phasendiagramme
Wasser-in-iso-Octan-Mikroemulsionen wurden durch die Zugabe von filtriertem destilliertem Wasser zu einer Lösung aus grenzflächenaktivem Mittel/iso-Octan hergestellt. Jedes Gemisch wurde vorsichtig mit einem Tischverwirbler für mehrere Sekunden bewegt und wurde dann 15 Minuten stehengelassen, um die Ruhelage des Gemisches sicherzustellen. Anschließend wurde wieder Wasser zugegeben, um so die Phasengrenze zwischen der kristallklaren Micellenphase und der opaken mehrphasigen Phase des Systems bestimmten zu können.
Nach dem obigen experimentellen Verfahren wurde ein ternäres Phasendiagramm für das ternäre System aus Wasser/Natrium-bis-(2-ethylhexyl)sulphosuccinat/iso-Octan bei 20 °C konstruiert. Das Phasendiagramm ist in 1 gezeigt. AOT steht für Aerosol OT, der Name für eine kommerziell erhältliche Probe von Natrium-bis-(2-ethylhexyl)sulphosuccinat. Die Zusammensetzungen rechts der Phasengrenzlinie, gezeigt in 1, sind Wasser-in-iso-Octan-Mikroemulsionen.
Nach dem obigen experimentellen Verfahren wurde ein ternäres Phasendiagramm für das ternäre System aus Wasser/Lecithin:Propan-2-ol (1:3 bezogen auf das Gewicht)/iso-Octan konstruiert. Das Phasendiagramm ist in 3 gezeigt. Die Zusammensetzungen rechts der Phasengrenzlinie, gezeigt in 3, sind Wasser-in-iso-Octan-Mikroemulsionen.
Beispiele
Ein Arzneimittel mit oder ohne Matrix wurde in Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde dem ausgewählten kolloidalen System aus grenzflächenaktivem Mittel/iso-Octan zugegeben, wodurch eine endgültige wäßrige Phase, umfassend 1 bis 30 Gew.-% der Gesamtemulsionszusammensetzung, erhalten wurde.
Die Arzneimittel-enthaltende Mikroemulsionszusammensetzung wurde durch Submersion in flüssigem Stickstoff schnellgefroren.
Das Produkt wurde bei –55 °C gefriergetrocknet, um iso-Octan und Wasser zu entfernen.
Teilchengrößeanalyse
Die hergestellten Teilchen wurden in filtriertem iso-Octan dispergiert und 3 Minuten mit Ultraschall behandelt, in eine Quarzküvette überführt und verschlossen, um das Verdampfen von iso-Octan zu verhindern. Die Küvette wurde zur Messung der Teilchengröße in einen Coulter N4 plus eingeführt. Unter Verwendung der Coulter N4 plus-Standardverteilung-Prozessortechnologie wurde eine Kombinationsanalyse durchgeführt. Die Teilchengrößenanalyse wurde für n > 7 wiederholt.
Rasterelektronenmikroskopie (REM) der Nanoteilchen
Das überschüssige grenzflächenaktive Mittel wurde durch Waschen der Teilchen mit iso-Octan mittels Zentrifugation entfernt. Die resultierenden Nanoteilchen wurden unter einem Stickstoffstrom getrocknet und mit Gold spritzbeschichtet. Die Rasterelektronenmikrographischen Aufnahmen der resultierenden Nanoteilchen wurden unter Verwendung eines Philips XL 20 REM aufgenommen.
HPLC-Assay von Salbutamolsulfat
Die Salbutamolsulfatkonzentrationen wurden unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) bestimmt. Eine C₁₈-Säule wurde bei Umgebungstemperatur mit einer Detektion bei 278 nm eingesetzt. Die mobile Phase bestand aus einer Methanol:Wasser-Phase bei einem Verhältnis von 55:45 V./V., enthaltend Heptansulfonsäure 1,1013 g/l und mit Eisessig auf einen pH von 3,0 ein gestellt. Die mobile Phase wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min durch die Säule geleitet.
Proben wurden unter Verwendung einer Standardlösung aus 600 ml Ethanol, aufgefüllt auf 1000 ml mit Wasser, enthaltend Bamethan 7 μgl^–1, hergestellt.
Dosierungsinhalator
Es wurden Aerosolzusammensetzungen in den in den 5 und 6 veranschaulichten Dosierungsinhalator dosiert. Der Dosierungsinhalator umfaßt einen umgestülpten Behälter (1) und ein Meßventil (2). Der umgestülpte Behälter (1) kann einem Druck bis zu 6,895 × 10⁵ Pa (100 psig) standhalten und ist mit einer Verschlußkappe (3) verschlossen. Das Dosierventil (2) geht durch die Verschlußkappe (3) und umfaßt eine Festvolumenkammer (4), einen Federmechanismus (5), der vorgespannt ist, damit das Ventil bei Nichtgebrauch geschlossen bleibt, und einen Auslaßstiel (6), der sich in eine Expansionskammer öffnet (7). Der Behälter (1) und das Dosierventil (2) sind durch einen Träger (8) in einem Halter (9), der eine Einheit bildet mit einem Betätigungsrohr (10), das sich in einem stumpfen Winkel von dem Halter (9) weg erstreckt, montiert. Wie aus der Zeichnung ersichtlich ist, öffnet sich die Expansionskammer (7) über eine Spritzstrahlöffnung (11) in ein Betätigungsrohr (10). Der Behälter (1) enthält die Aerosolzusammensetzung (12), die Treibmittel und die partikuläre Zusammensetzung umfaßt.
Beim Gebrauch wird der Behälter (1) bezüglich des Halters (9) gedrückt, wodurch sich die Kammer (4) der Atmosphäre öffnet und das Festvolumen des Flüssiggases darin ausdehnt, was die Zusammensetzung in die Expansionskammer (7) drängt, wo sich das Flüssiggas weiter ausdehnt und verdampft. Das Betätigungsrohr (10) leitet das Aerosol.
Beispiel 1
Gemäß dem obigen Verfahren wurde eine Mikroemulsionszusammensetzung aus 78 Gew.-% iso-Octan, 6 Gew.-% Natrium-bis-(2-ethylhexyl)-sulphosuccinat und 16 Gew.-% einer wässerigen Phase hergestellt. Die wässerige Phase umfaßt, bezo gen auf die wässerige Phase, 0,06 Gew.-% Bromthymol blau und 17,17 Gew.-% Polyacrylsäure (Molekulargewicht 2000), wobei der Rest Wasser ist.
Die Größe der resultierenden Teilchen wurde unter Verwendung des oben beschriebenen Photonenkorrelationsspektroskopieverfahrens, das den Coulter N4 einsetzt, gemessen. Die Teilchen betrugen 232 ± 58 nm, n = 7 Mittel ± sd.
Die Teilchen wurden auch der Rasterelektronenmikroskopie unter Einsatz des oben beschriebenen Verfahrens unterzogen. 2 ist die rasterelektronenmikrographische Aufnahme der vorliegenden Teilchen. Die Teilchen erscheinen sphärisch und haben einen Durchmesser von ungefähr 250 nm, was den Daten aus den Photonenkorrelationsspektroskopie-Klassierdaten entspricht.
Beispiel 2

Mikroemulsionszusammensetzungen wurden nach dem obigen Verfahren für drei Zusammensetzungen, die iso-Octan, Lecithin:Propan-2-ol (1:3 Gew./Gew.) und eine wässerige Phase umfassen, hergestellt. Die relativen Anteile jeder Phase und der Gehalt der wäßrigen Phase sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben. Tabelle I

Formulierung	iso-Octan (Gew.-%)	grenzflächenaktives Mittel (Gew.-%) Lecithin:Propan-2-ol (1:3)	wässerige Phase (Gew.-%)/Zusammensetzung
B	25	45	30/Salbutamolsulfat (17 % Gew./V.)
C	35	45	20/Salbutamolsulfat (17 % Gew./V.)
D	40	40	20/Salbutamolsulfat:Lactose (70:30) (17 % Gew./V.)

Die Größe der resultierenden Teilchen, die aus jeder Formulierung gebildet wurden, wurde durch Photonenkorrelationsspektroskopie unter Einsatz der Coulter N4-Maschine in dem oben beschriebenen Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II angegeben. Tabelle II

Formulierung Nanoteilchengröße durch PCS (Streuintensität) (Mittel ± sd, n = 7)

B Population 1 (50,4 %): 216 ± 43 nm Population 2 (49,6 %): 40 ± 15 nm

C 34 ± 17 nm

D 69 ± 39 nm
Eine rasterelektronenmikrographische Aufnahme der Salbutamolsulfatnanoteilchen, die aus Formulierung B resultieren, wurde unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens gemessen. 4 ist eine Darstellung der resultierenden rasterelektronenmikrographischen Aufnahme. Die in 4 gezeigten Teilchen erscheinen sphärisch und haben im allgemeinen eine Größe von weniger als 100 nm, was nicht mit den in Tabelle II angegebenen Messungen übereinstimmt.
Beispiel 3
Jedes der Nanoteilchen, die aus den ternären Formulierungen von Beispiel 2 resultieren, wurde zur Herstellung einer Aerosolzusammensetzung verwendet.
In jedem Fall wurden ~ 30 mg Nanoteilchen in 0,5 g n-Hexan dispergiert, wobei 3 Minuten in einem Plastikgefäß zur Verwendung in einem unter Druck stehenden Dosierungsinhalator mit Ultraschall behandelt wurde. Ein Bespak BK 357-100 μl-Dosierventil wurde eingedrückt, und Fluoralkantreibmittel (14 g HFA-227) wurde unter Verwendung einer Druck-Bürette zugegeben. Das Ventil wurde durch ein Mundstück mit einer Öffnung von 0,25 mm betätigt.
Die visuelle Einschätzung der Zusammensetzungen wurde vor und nach der Ultraschallbehandlung und zu späteren Zeitpunkten zur Bewertung der Stabilität und Homogenität der Formulierung durchgeführt.
Die Aerosolleistung der resultierenden Nanoteilchen-HFA-Formulierungen wurde durch Kaskadenimpaktion bewertet. Die Platten eines Andersen-Kaskadenimpaktors wurden mit Polyethylenglycol (Molekulargewicht 300) beschichtet, um den Teilchenaufprall und -rückstrom zu reduzieren.
In jedem Fall wurde der Druck-Dosierungsinhalator durch das Abgeben von fünf Leerschüssen vorgefüllt und dann wurden 20 Betätigungen in den Andersen-Kaskadenimpaktor, der bei 28,3 l min^–1 arbeitet, über einen BP-Zweiwege-Flüssigkeitsimpingereinlaß eingebracht. Das Betätigungsmittel, der Einlaß, die Impaktorstufen und der Filter wurden mit 10 ml einer Lösung eines 50 % Ethanol/50 % Wasser-Gemisches durch Ultraschallbehandlung in einem Polyethylenbeutel gewaschen.
Jede Wäsche wurde hinsichtlich der Salbutamolsulfatkonzentration durch HLPC-UV gemäß dem oben beschriebenen Verfahren bewertet.

Die Ergebnisse hinsichtlich der Feinteilchenfraktion, des massenmittleren aerodynamischen Durchmessers (MMAD) und der geometrischen Standardabweichungen (GSD) der erzeugten Aerosole sind nachstehend in Tabelle III angegeben. Drei Chargen aller Nanoteilchen wurden zum Erhalt der vorliegenden Ergebnisse eingesetzt (Mittel ± sd, n = 5). Tabelle III

Formulierung	Feinteilchenfraktion (die die Vorrichtung verläßt, < 5,8 μm) (%)	MMAD (μm)	GSD (μm)
B	58,3 ± 6,8	1,2 ± 0,4	2,3 ± 1,1
C	65,5 ± 5,1	1,3 ± 0,2	2,3 ± 0,3
D	59,0 ± 4,6	1,5 ± 0,6	1,9 ± 0,8
Modell	88,0 ± 8	1,14 ± 0,03	2,12 ± 0,05

In Tabelle III sind äquivalente Daten für ein Modell-Lösungssystem, umfassend ein Gemisch aus 30 mg Hexylbiphenylacetat, 0,5 g n-Hexan und 14 g HFA-227, enthalten. Die Daten in bezug auf die Nanoteilchen der vorliegenden Erfindung sind mit denen des Modellsystems vergleichbar. Das Modellsystem stellt das Optimum dar, das mit dem vorliegenden Apparat erreicht werden kann.
Die Feinteilchenfraktion ist die Fraktion, die wahrscheinlich in die Lungen gelangt. Die Feinteilchenfraktion für die Formulierungen B, C und D ist gut mit der unter Verwendung der Modellösung erhaltenen vergleichbar.
Der MMAD ist eine Indikation der potentiellen Abscheidungsstelle in den Lungen. Für jede der Formulierungen B, C und D sowie das Modellsystem läßt der relativ niedrige aufgezeichnete MMAD auf eine tiefe Lungenabscheidung schließen.
Die GSD ist eine Indikation der Polydispersität der erzeugten Aerosole.
Die Kombination der hochfeinen Teilchenfraktion und des niedrigen MMAD zeigt eine sehr gute Leistung der Aerosole. Die vorliegenden Daten lassen darauf schließen, daß bei der Verwendung eine hohe Nanoteilchenfraktion in der Lunge abgeschieden wird, wobei die Abscheidung hauptsächlich alveolär stattfindet.
Jede der Formulierungen B, C und D, die aus der Lecithin-basierenden Mikroemulsion und der HFA-227: Hexan-Mischung erzeugte Nanoteilchen umfassen, sind bei der visuellen Einschätzung in dem Plastikgefäß des Dosierungsinhalators in Form einer stabilen Dispersion zu sehen. Jede Formulierung erscheint als eine sehr feine homogene Dispersion. Die Gegenwart einer Dispersion läßt darauf schließen, daß die Nanoteilchen in der Hexan/HFA-Mischung ein wenig flockten. Im Gegensatz dazu ergaben die Nanoteilchen bei der Dispersion in n-Hexan allein ein optisch klares System.
Nach mehreren Monaten war kein Abscheiden oder Aufrahmen der Ausflockung in der HFA-227/n-Hexan-Mischung zu beobachten. Fehlendes Abscheiden oder Aufrahmen läßt darauf schließen, daß die geflockten Teilchen kleiner als 1 μm sein müssen und ist für die Sicherstellung einer reproduzierbaren Dosierung wünschenswert.
Die Ausflockung in dem HFA-227/Hexan-System wurde bei der Aerosolbildung entfernt, wie aus den in Tabelle III für die Formulierungen B, C und D, bezogen auf das Modellsystem, aufgezeichneten Ergebnisse ersichtlich.
Durch einen Vergleich wurde nachgewiesen, daß die Dispersion des Produktes aus Beispiel 1 oben in einem HFA-Treibmittel unmöglich ist. Selbst durch den Einschluß eines Hilfslösungsmittels für das AOT/iso-Octan bei einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-% aggregierten die Nanoteilchen und adsorbierten an der Wand der unter Druck gesetzten Dosierungsinhalatorphiole.
Beispiel 4
Unter Verwendung des grenzflächenaktiven, 1:3-, bezogen auf das Gewicht, Lecithin: Propanol-2-ol-Systems aus Beispiel 2, das als das aktive Material pEGFP-N1 Reporter-Plasmid-DNA (4700 Basenpaare) enthält, wurden Nanoteilchen gebildet. Die Teilchen enthielten auch Protaminsulfat (1:1, bezogen auf das Gewicht, bezogen auf pDNA) und Saccharose in einer Konzentration von 0,5 M in der wässerigen Phase.
Die Bildung von Nanoteilchen wurde durch Photonenkorrelationsspektroskopie bestätigt.

Claims

Verfahren zum Herstellen einer partikulären Zusammensetzung, umfassend Teilchen mit einem mittleren Durchmesser innerhalb des Bereiches von 1 nm bis weniger als 1000 nm, wobei das Verfahren umfaßt: (i) das Bilden eines kolloidalen Systems, umfassend eine kontinuierliche Phase und entweder L₁-Micellen oder L₂-Micellen, wobei die Micellen grenzflächenaktives Material umfassen, (ii) das Bilden einer Mikroemulsion durch Mischen des kolloidalen Systems von Schritt (i) mit einer Lösung eines in einem Lösungsmittel gelösten Medikaments, wobei die Lösung eine disperse Phase innerhalb der Micellen von grenzflächenaktivem Material bildet, (iii) das Abschrecken zumindest der dispersen Phase zu einem festen Zustand, und (iv) das Entfernen der kontinuierlichen Phase und des Lösungsmittels, um die Teilchen zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (iii) das Schnellgefrieren der kontinuierlichen Phase und der dispersen Phase einschließt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Schnellgefrieren in flüssigem Stickstoff stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die kontinuierliche Phase und das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritte (iii) und (iv) das Abschrecken der dispersen Phase auf eine Temperatur von höher als der Gefrierpunkt der kontinuierlichen Phase, das Abtrennen der verfestigten dispersen Phase und der kontinuierlichen Phase und das Entfernen des Lösungsmittels von der dispersen Phase durch Gefriertrocknen einschließt.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die verfestigte disperse Phase von der kontinuierlichen Phase durch Zentrifugation oder Ultrafiltration abgetrennt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die kontinuierliche Phase eine apolare Flüssigkeit ist, und das Lösungsmittel Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die apolare Flüssigkeit ein Kohlenwasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Kohlenwasserstoff aus der Gruppe, umfassend iso-Octan, Octan, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Benzol und Gemische davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Lösungsmittel eine Flüssigkeit, die eine lipophile Verbindung löslich macht, oder eine Flüssigkeit, die mit einer lipophilen Verbindung mischbar ist, umfaßt, und die kontinuierliche Phase eine mit dem Lösungsmittel nicht-mischbare Flüssigkeit umfaßt, wobei die kontinuierliche Phase vorzugsweise auf Wasser basiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das grenzflächenaktive Material aus der Gruppe, umfassend Emulgatoren, anionische, kationische, nicht-ionische, zwitterionische, amphotere grenzflächenaktive Mittel und Gemische davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das grenzflächenaktive Material aus der Gruppe, umfassend Phospholipide, Sorbitanester, Poloxamere, Polyoxyethylensorbitanester, Polyoxyethylenester, Natrium-bis-(2-ethylhexyl)sulfosuccinat, Gallensalze und Gemische davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das in Schritt (i) gebildete kolloidale System ein Gewichtsverhältnis von kontinuierlicher Phase zu grenzflächenaktivem Material innerhalb des Bereiches von 10000:1 bis 30:70, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 100:1 bis 40:60, umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Lösung von Medikament von Schritt (ii) bei einer Konzentration von 2000 bis 0,1 μg/g Medikament in dem Lösungsmittel vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das kolloidale System von Schritt (i) mit der Lösung von Schritt (ii) bei einem Gewichtsverhältnis von kolloidalem System zur Lösung innerhalb des Bereiches von 45:55 bis 100:1, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 60:40 bis 95:5, gemischt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Lösung von Schritt (ii) gelöstes Material zusätzlich zu dem Medikament einschließt.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das zusätzlich gelöste Material aus der Gruppe, umfassend polymere Materialien, Zucker, kationische Lipide, Peptide und Gemische davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei das zusätzliche Material in der Lösung bei einer Konzentration von 2000 bis 0,1 mg/g enthalten ist, vorzugsweise bei einer Konzentration von 1500 bis 10 mg/g, bezogen auf das Lösungsmittel.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das Medikament aus der Gruppe, umfassend Salbutamol, Salbutamolsulfat, Terbutalin, Terbutalin sulfat, Ipratropiumbromid oder alle physiologisch verträglichen Salze oder Solvate davon, Beclomethasondiproprionat, Budesonid, Triamcinolonacetonid oder alle physiologisch verträglichen Solvate davon, Corticosteroid, Bronchodilator, Peptide, Proteine, Nucleinsäuren oder Derivate davon, Insulin, Calcitonin, Wachstumshormon, lutenisierendes Hormon freisetzendes Hormon bzw. Luteotropin-Freisetzungsfaktor, Leuprolid, Oxytocin oder alle physiologisch verträglichen Salze oder Solvate davon, oder jedwedes Gemisch davon, ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zum Herstellen einer partikulären Zusammensetzung, umfassend Teilchen, wobei die Teilchen (a) ein Medikament einschließen und, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, mehr als 2 Gew.-% an grenzflächenaktivem Material umfassen, (b) einen mittleren Durchmesser von mehr als 1 nm und weniger als 1000 nm aufweisen, (c) sphäroidisch oder sphärisch in der Form sind, und (d) kein vernetztes Polymer, gebildet aus einem Monomer oder vorgeformt mit einem Vernetzungsmittel und Initiator, enthalten.
Aerosolzusammensetzung, umfassend (A) ein flüssiges Aerosoltreibmittel und (B) eine partikuläre Zusammensetzung, hergestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, oder eine partikuläre Zusammensetzung, umfassend Teilchen, wobei die Teilchen (a) ein Medikament einschließen und, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, mehr als 2 Gew.-% an grenzflächenaktivem Material umfassen, (b) einen mittleren Durchmesser von mehr als 1 nm und weniger als 1000 nm aufweisen, (c) sphäroidisch oder sphärisch in der Form sind, und (d) kein vernetztes Polymer, gebildet aus einem Monomer oder vorgeformten Polymer mit einem Vernetzungsmittel und Initiator, enthalten.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Teilchen ein Kernmaterial, welches das Medikament einschließt, und eine Beschichtung auf dem Kernmaterial, welches die grenzflächenaktiven Materialien umfaßt, umfassen.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die partikuläre Zusammensetzung Teilchen umfaßt, die einen mittleren Durchmesser innerhalb des Bereiches von 10 nm bis 800 nm, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 20 nm bis 400 nm, aufweisen.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei die Teilchen in der partikulären Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen, bis zu 90 Gew.-% grenzflächenaktives Material, vorzugsweise bis zu 80 Gew.-% grenzflächenaktives Material, noch mehr bevorzugt bis zu 60 Gew.-% grenzflächenaktives Material, umfassen.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 24 der vorstehenden Ansprüche, wobei das grenzflächenaktive Mittel aus der Gruppe, umfassend Emulgatoren, ionische, nicht-ionische, zwitterionische, amphotere grenzflächenaktive Mittel und Gemische davon, ausgewählt ist.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 25, wobei das grenzflächenaktive Material aus der Gruppe, umfassend Phospholipide, Sorbitanester, Poloxamere, Polyoxyethylensorbitanester, Polyoxyethylenester, Gallensalze, Natrium-bis-(2-ethylhexyl)sulfosuccinat und Gemische davon, ausgewählt ist.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 26, wobei das Medikament aus der Gruppe, umfassend Salbutamol, Salbutamolsulfat, Terbutalin, Terbutalinsulfat, Ipratropiumbromid oder alle physiologisch verträglichen Salze oder Solvate davon, Beclomethasondiproprionat, Budesonid, Triamcinolonacetonid oder alle physiologisch verträglichen Solvate davon, Corticosteroid, Bronchodilator, Peptide, Proteine, Nucleinsäuren oder Derivate davon, Insulin, Calcitonin, Wachstumshormon, lutenisierendes Hormon freisetzendes Hormon bzw. Luteotropin-Freisetzungsfaktor, Leuprolid, Oxytocin oder alle physiologisch verträglichen Salze oder Solvate davon, oder jedwedes Gemisch davon, ausgewählt ist.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 27, wobei die Teilchen weiter ein polymeres Material, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht zwischen 250 und 10 × 10⁶ Daltons, umfassen.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 28, wobei das Gewichtsverhältnis des Medikaments zu polymerem Material innerhalb des Bereiches von 99:1 bis 1:99 liegt.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 29, wobei die Teilchen weiter einen Zucker, vorzugsweise ein Mono- und/oder Disaccharid, umfassen.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 30, wobei das Gewichtsverhältnis des Medikaments zu Zucker innerhalb des Bereiches von 99:1 bis 1:99 liegt.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 31, wobei die Teilchen weiter ein kationisches Lipid, vorzugsweise 1,2-Dioleoyl-3-trimethylammoniumpropan, umfassen.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 32, wobei die Teilchen Nucleinsäure einschließen, die mit polykationischem Peptid, vorzugsweise Protaminsulfat, vorkondensiert ist.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 33, wobei das flüssige Treibmittel aus der Gruppe, umfassend Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, Chlorkohlenstoffverbindungen, Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Chlorfluorkohlenstoffverbindungen, Fluorkohlenwasserstoffe, Fluor kohlenstoffverbindungen und Gemische davon, ausgewählt ist.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 34, wobei das flüssige Treibmittel ein Fluorwasserstoffalkan, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und Gemische davon, ausgewählt ist.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 35, wobei die Aerosolzusammensetzung ein Gewichtsverhältnis von Treibmittel zu partikulärer Zusammensetzung innerhalb des Bereiches von 10000:1 bis 25:1, vorzugsweise von 1000:1 bis 100:1, aufweist.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 36, bereitgestellt in der Form eines Dosierungsinhalators bzw. eines Inhalators für eine abgemessene Dosis.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 37 in einer Form, geeignet zur oralen Inhalation, nasalen und/oder okularen Verabreichung.
Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 38 zur Verwendung in der Verabreichung an die Lunge eines Medikaments zu einem dessen bedürftigen Patienten.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 39 zur Verwendung in der Behandlung von Atemwegserkrankung.
Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 39 oder Anspruch 40, wobei das Medikament, beispielsweise eine Nucleinsäure, ein Peptid und/oder ein Protein, dafür vorgesehen ist, systemisch durch einen Patienten absorbiert zu werden.
Dosierungsinhalator, enthaltend eine Aerosolzusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 41.
Verwendung einer teilchenförmigen Zusammensetzung (B) nach Anspruch 21 in der Herstellung einer Aerosolzusammensetzung zur Zuführung zur Lunge eines Medikaments zur Behandlung von beispielsweise einer Atemwegserkrankung in einem Patienten.