DE69732306T2 - Zubereitung von partikelhaltigen arzneimitteln zur inhalation - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Vorliegende Anwendung betrifft im allgemeinen Teilchen zur Verwendung bei der Arzneimittelzufuhr zum Pulmonarsystem.
  • Aerosole zur Zufuhr therapeutischer Mittel zum Atmungstrakt wurden z. B. von Adjei, A. und Garren in J. Pharm. Res., 7: 565–569 (1990); und Zanen, P. und Lamm, J.- W.J. in Int. J. Pharm., 114: 111–115 (1995) beschrieben. Der Atmungstrakt umfasst die oberen Luftwege, einschließlich die Mund- und Rachenhöhle und die Larynx, gefolgt von den unteren Luftwegen, welche die Trachea umfassen, gefolgt von der Verzweigung in die Bronchien und Bronchiolen. Die oberen und unteren Luftwege werden die Leitluftwege genannt. Die terminalen Bronchiolen unterteilen sich sodann in die Atmungsbronchiolen, welche sodann zur letzten Atmungszone, den Alveolen, führen, oder der tiefen Lunge; Gonda, I. „Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273–313 (1990). Die tiefe Lunge, oder die Alveolen, sind das primäre Ziel inhalierter therapeutischer Aerosole für eine systemische Arzneimittelzufuhr.
  • Inhalierte Aerosole wurden zur Behandlung lokaler Lungenerkrankungen einschließlich Asthma und zystische Fibrose (Anderson u.a., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317–1324 (1989)) und besitzen ein Potenzial für die systemische Zufuhr von Peptiden und auch Proteinen; (Patton und Platz, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 179–196 (1992)). Jedoch zeigen pulmonare Arzneimittelzufuhrstrategien viele Schwierigkeiten für die Zuführung von Makromolekülen; diese umfassen eine Proteindenaturierung während der Aerosolbildung, ein übermäßiger Verlust inhalierten Arzneimittels in der Mund- und Rachenhöhle (der oftmals 80% überschreitet), eine geringe Steuerung der Ablagerungsstelle, ein Fehlen der Reproduzierbarkeit therapeutischer Resultate infolge Variierungen in den Atemmustern, die häufig zu schnelle Absorption von Arzneimittel, die möglicherweise zu lokalen toxischen Wirkungen führt, sowie eine Phagozytose durch Lungenmakrophagen. Der Ausbildung von therapeutischen Aerosolinhalatoren wurde eine beträchtliche Aufmerksamkeit gewidmet, um die Wirksamkeit von Inhalationstherapien zu verbessern; (Timsina u.a. Int. J. Pharm., 101: 1–13 (1995) und Tansey, I.P., Spray Technol. Market, 4: 26–29 (1994). Aufmerksamkeit wurde ebenfalls der Ausbildung der Oberflächentextur eines trockenen Pulveraerosols gewidmet, insbesondere hinsichtlich der Notwendigkeit, eine Teilchenaggregation zu vermeiden, ein Phänomen, das die Wirksamkeit von Inhalationstherapien beträchtlich vermindert; French, D. L., Edwards, D.A. und Niven, R.W., J. Aerosol Sci., 27: 769–783 (1996). Trockene Pulverformulierungen (DPFs) mit großer Teilchengröße besitzen verbesserte Fließfähigkeitseigenschaften, wie z. B. eine geringere Aggregation (Visser, J., Powder Technology 58: 1–10 (1989)), eine leichtere Aerosolbildung, und möglicherweise eine geringere Phagozytose (Rudt, S. und R.H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263–272 (1992); Tabata, Y und Y. Ikada, J. Biomed. Mater. Res., 22: 837–858 (1988)). Trockene Pulveraerosole für die Inhalationstherapie werden in der Regel mit mittleren Durchmessern, in erster Linie im Bereich von weniger als 5 μm hergestellt; Ganderton, D., J. Biopharmaceutical Sciences, 3: 101–105 (1992); und Gonda, I. „Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery", in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Gromellin, D. J. und K. K. Midha, Herausgeb., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, S. 95–115, 1992. Große "Träger"-Teilchen (ohne einen Gehalt an Arzneimittel) wurden zusammen mit therapeutischen Aerosolen zugeführt, um eine wirksame Aerosolbildung unter anderen möglichen Vorteilen zu erreichen; French, D.L., Edwards, D.A. und Niven, R.W., J. Aerosol Sci., 27: 769–783 (1996).
  • Die menschlichen Lungen können hydrolytisch spaltbare abgelagerte Aerosole innerhalb von Zeiträumen entfernen oder schnell abbauen, die im Bereich von Minuten bis Stunden liegen. In den oberen Luftwegen tragen Flimmerpithele zum „Mukoziliareskalator" bei, durch den Teilchen von den Luftwegen in Richtung des Mundes abgelenkt (swept) werden; Pavia, D. „Lung Mucociliary clearance"; in Aerosols and the Lung: Clinical and Experimental Aspects, Clarke, S.W. und Pavia, D. Herausgeber, Butterworths, London, 1984, Anderson u.a., Am. Rev. respir. Dis., 140: 1317–1324 (1989). In den tiefen Lungen sind alveolare Makrophagen einer Phagozytose von Teilchen bald nach ihrer Ablagerung fähig; Warheit, M.B. und Hartsky, M.A., Microscopy res. Tech., 26: 412–422 (1993); Brain, J. D., "Physiology and Pathophysiology of Pulmonary Macrophages"; in The Reticuloendothelial System, S. M. Reichard und J. Filkins, Herausgeber, Plenum, New York, S. 315–327, 1985; Dorries, A.M. und Valberg, P.A., Am. Rev. Resp. Disease 146: 831–837 (1991); sowie Gehr, P. u.a. Microscopy Res. and Tech., 26: 423–436 (1993). Da der Durchmesser von Teilchen 3 μm überschreitet, gibt es eine zunehmend geringere Phagozytose durch Makrophagen; Kawaguchi, H. u.a., Biomaterials 7: 61–66 (1986); Krenis, L.J. und Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748–750 (1961); sowie Rudt, S. und Muller, R.H., J. Contr. Rel., 22: 263–272 (1992).
  • Jedoch wurde gefunden, dass eine zunehmende Teilchengröße die Wahrscheinlichkeit minimiert, dass Teilchen (welche eine Standardmassendichte besitzen) in die Luftwege und Azini infolge einer übermäßigen Ablagerung in die Mund- und Rachenbereichen oder nasalen Bereiche eintreten; Heyder, J. u.a., J. Aerosol Sci., 17: 811–825 (1986).
  • Lokale und systemische Inhalationstherapien können oft einen Vorteil aus einer verhältnismäßig langsamen kontrollierten Freisetzung des therapeutischen Mittels ziehen; Gonda, I. „Physico-chemical principles in aerosol delivery", in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D.J.A. Crommelin und K.K. Midha, Herausgeber, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, S. 95–117 (1992).
  • Eine langsame Freisetzung aus einem therapeutischen Aerosol kann das Verweilen eines verabreichten Arzneimittels in den Luftwegen oder Azini verlängern, und vermindert die Rate des Auftretens des Arzneimittels im Blutstrom. Auch ist die Zustimmung eines Patienten erhöht, wenn die Häufigkeit der Dosierung verringert ist; Langer, R., Science, 249: 1527–1533 (1990); und Gonda, I. „Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", in Critical reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6: 273–313 (1990).
  • Eine gesteuerte Freisetzung einer Arzneimittelzufuhr zur Lunge kann den Weg vereinfachen, auf dem viele Arzneimittel aufgenommen werden; Gonda, I., Adv. Drug Del. Rev., 5: 1–9 (1990); und Zeng, X. u.a., Int. Pharm., 124: 149–164 (1995).
  • Eine pulmonare Arzneimittelzufuhr ist eine attraktive Alternative zu einer oralen, transdermalen und parenteralen Verabreichung, weil eine Selbstverabreichung einfach ist, die Lungen für eine Arzneimittelabsorption eine große mukosale Oberfläche bieten, es keine Lebererstdurchgangs-Wirkung absorbierter Arzneimittel gibt, und es im Vergleich zum oralen Weg die enzymatische Aktivität und der durch pH-Wert bedingte Arzneimittelabbau vermindert ist. Über eine Inhalation kann eine verhältnismäßig hohe Biozugänglichkeit vieler Moleküle, einschließlich Makromoleküle, erreicht werden; Wall, D.A., Drug Delivery, 2: 1–20 (1995); Patton J. und Platz, R., Adv. Drug Del. Rev., 8: 179–196 (1992); sowie Byron, P., Adv. Drug Del. Rev., 5: 107–132 (1990). Als Ergebnis sind mehrere Aerosolformulierungen therapeutischer Arzneimittel in Verwendung oder werden zur Zufuhr zur Lunge getestet; Patton, J.S. u.a., J. Controlled Release, 28: 79–85 (1994); Damms, B. und Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R.W. u.a., Pharm. Res., 12(9): 1343–1349 (1995); sowie Kobayashi, S., u.a., Pharm. Res., 13(1): 80–83 (1996).
  • Häufig durch Inhalation verabreichte Arzneimittel kommen in erster Linie als flüssige Aerosolformulierungen zur Anwendung. Jedoch sind viele Arzneimittel und Exzipientien, insbesondere Proteine, Peptide (Liu, R., u.a., Biotechnol. Bioeng., 37: 177–184 (1991)), und bioabbaubare Träger wie Poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) in wässerigen Umgebungen während ausgedehnten Zeiträumen instabil. Dies kann ein Lagern als flüssige Formulierung problematisch machen. Zusätzlich kann eine Proteindenaturierung während einer Aerosolbildung mit flüssigen Formulierungen auftreten; Mumenthaler, M., u.a., Pharm. Res., 11: 12–20 (1994). In Anbetracht dieser und anderer Beschränkungen gewinnen trockene Pulverformulierungen (DPFs) als Aerosolformulierungen zur Lungenzufuhr erhöhtes Interesse; Damms, B. und W. Bains, Nature Biotechnology (1996); Kobayashi, S., u.a., Pharm. Res., 13(1): 80–83 (1996); und Timsina, M., u.a., Int. J. Pharm., 101: 1–13 (1994).
  • Jedoch besteht unter den Nachteilen von DPFs derjenige, dass Pulver ultrafeinteiliger Teilchen üblicherweise eine schlechte Fließfähigkeit und schlechte Aerosolbildungseigenschaften aufweisen, was zu verhältnismäßig geringen einatembaren Aerosolfraktionen führt, welche die Fraktionen inhalierten Aerosols sind, welche sich einer Ablagerung in dem Mund und Kehle entziehen; Gonda, I., in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin und K. Midha, Herausg., Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 95–117 (1992). Ein erster Betreff bei vielen Aerosolen ist eine Teilchenaggregation, welche durch Wechselwirkungen von Teilchen zu Teilchen bedingt ist, wie z. B. hydrophobe, elektrostatische und kapillare Wechselwirkungen. Eine wirksame Trockenpulver-Inhalationstherapie sowohl für eine kurzzeitige als auch langzeitige Freigabe von Therapeutika, entweder zur lokalen oder systemischen Zufuhr, erfordert ein Pulver, das eine minimale Aggregation zeigt, sowie ein Mittel, den natürlichen Entlastungsmechanismus der Lunge zu vermeiden oder aufzuschieben, bis die Arzneimittel wirksam zugeführt wurden.
  • Es besteht ein Bedürfnis für verbesserte inhalierte Aerosole zur pulmonären Zufuhr therapeutischer Mittel. Es besteht ein Bedürfnis für die Entwicklung von Arzneimittelträgern, welche in der Lage sind, das Arzneimittel in einer wirksamen Menge in die Luftwege oder die alveolare Zone der Lunge zuzuführen. Ferner besteht eine Notwendigkeit für die Entwicklung von Arzneimittelträgern zur Verwendung als inhalierte Aerosole, welche biologisch abbaubar und in der Lage sind, das Arzneimittel innerhalb der Luftwege oder in der alveolaren Zone der Lunge gesteuert freizusetzen. Auch gibt es ein Bedürfnis für Teilchen zu einer pulmonären Arzneimittelzufuhr mit verbesserten Aerosolbildungseigenschaften.
  • Deshalb ist ein Ziel vorliegender Erfindung die Bereitstellung verbesserter Träger für die pulmonare Zufuhr therapeutischer Mittel. Ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung inhalierter Aerosole, welche wirksame Träger für eine Zufuhr therapeutischer Mittel zur tiefen Lunge sind. Ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Trägern für die pulmonare Zufuhr, welche eine Phagozytose in der tiefen Lunge vermeiden. Auch ist ein Ziel vorliegender Erfindung die Bereitstellung von Trägern für die pulmonare Arzneimittelzufuhr, welche in der Lage sind, biologisch abzubauen und das Arzneimittel mit einer gesteuerten Rate freizusetzen. Ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Teilchen für eine pulmonare Arzneimittelzufuhr mit verbesserten Aerosolbildungseigenschaften und optimierten Teilchen-Teilchen-Wechselwirkungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es werden Teilchen, in die ein oberflächenaktives Mittel und/oder ein hydrophiler oder hydrophober Komplex eines positiv oder negativ geladenen therapeutischen Mittels und ein geladenes Molekül entgegengesetzter Ladung eingearbeitet sind, zur Zufuhr von therapeutischen oder diagnostischen Mitteln zum Pulmonarsystem sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verabreichung bereitgestellt.
  • Beispielhafte oberflächenaktive Mittel umfassen natürlich vorkommende Phosphatidylcholine, wie z. B. Dipalmitoylphosphatidylcholin („DPPC"). Beispielhafte hydrophile oder hydrophobe Komplexe umfassen Insulin (negativ geladen) und Protamin (positiv geladen). Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Teilchen aerodynamisch leichte Teilchen, welche aus einem biologisch abbaubaren Material hergestellt sind, und sie haben eine Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3. Die „aerodynamisch leichten" Teilchen besitzen in der Regel einen mittleren Durchmesser zwischen 5 μm und 30 μm. Die Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3, und der mittlere Durchmesser zwischen 5 μm und 30 μm sind dazu bestimmt, Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser zwischen etwa 1 und 5 Mikron, vorzugsweise zwischen etwa 1 und 3, Mikron zu liefern. Die Teilchen können aus biologisch abbaubaren Materialien, wie z. B. bioabbaubaren Polymeren, Proteinen oder anderen wasserlöslichen oder in Wasser unlöslichen Materialien gebildet sein. Teilchen können auch aus wasserlöslichen Exzipientien gebildet sein, wie z. B. Trehalose oder Lactose, oder aber Proteinen wie die zuzuführenden Proteine. Bei einer Aus führungsform umfassen die Teilchen lediglich ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel, das dem Patienten zuzuführen ist, in einem Komplex mit einem anders geladenen Molekül. Bei einer zweiten Ausführungsform umfassen die Teilchen lediglich das Mittel und ein oberflächenaktives Mittel. Bei einer dritten Ausführungsform umfassen die Teilchen ein oberflächenaktives Mittel und einen Komplexbildende geladene Moleküle, der eine verzögerte Freisetzung bereitstellt.
  • Die Teilchen können zu einer erhöhten Zufuhr eines therapeutischen Mittels zu den Luftwegen oder den alveolaren Bereich der Lunge benutzt werden. Die Teilchen können wirksam zur Verabreichung an den Atmungstrakt aerosolisiert werden, um eine systemische oder lokale Zuführung der verschiedensten therapeutischen Mittel zu gestatten. Sie können gegebenenfalls auch zusammen mit größeren Trägerteilchen, die kein therapeutisches Mittel tragen, mit einem beispielsweise mittleren Durchmesser im Bereich von 50 μm bis 100 μm zugeführt werden. Die Teilchen können zur Bildung einer Zusammensetzung verwendet werden, welche die Teilchen und einen pharmazeutisch brauchbaren Träger zur Verabreichung an einen Patienten, vorzugsweise zur Verabreichung auf dem Weg einer Inhalation, verwendet werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Schaubild, indem die Massenfraktion der Anfangsdosis verglichen wird, welche aus einer Trockenpulver-Inhalationsvorrichtung freigesetzt wird, nach einer Aerosolbildung von Poly(D, L-milchsäure-co-glycolsäure)- („PLGA"-) Mikrokugeln (MK), hergestellt durch ein doppeltes Emulsionsverfahren mit und ohne Einverleibung von L-α-Phospatidylcholindipalmitoyl („DPPC").
  • 2 ist ein Schaubild, das die Massenfraktion der aerosolisierten Dosis vergleicht, die in verschiedenen Stufen eines Kaskadenimpaktors nach Aerosolbildung von PLGA-Mikrokugeln in vitro abgelagert wird, welche durch ein doppeltes Emulsionsverfahren mit und ohne Einverleibung von DPPC hergestellt sind.
  • 3 ist ein Schaubild, das das Aerosolbildungsverhalten von PLGA-Mikrokugeln, hergestellt durch ein Sprühtrocknen mit und ohne Einverleibung von DPPC zeigt, welches die Massenfraktion der Anfangsdosis veranschaulicht, welche aus der Trockenpulver-Inhalationsvorrichtung nach einer Aerosolbildung in vitro freigesetzt wird.
  • 4 ist ein Schaubild, welches das Aerosolbildungsverhalten in vitro von PLA- und PLGA-Mikrokugeln, hergestellt durch Sprühtrocknen mit und ohne Einarbeitung von DPPC vergleicht, und die Massenfraktion der aerosolisierten Dosis zeigt, die in Stufen eines Kaskadenimpaktors abgelagert wird, entsprechend der „einatembaren Fraktion".
  • 5 ist ein Schaubild, welches die Plasmakonzentration von Insulin (ng/ml) pro Zeiteinheit (Stdn.) vergleicht.
  • 6 ist ein Schaubild, welches die Freigabe von Albuterol (%) im Verlauf der Zeit (Stdn.) vergleicht.
  • 7 ist ein Schaubild, welches die Freigabe in vitro von Albuterol (%) im Verlauf der Zeit (Stdn.) für Zusammensetzungen mit verschiedenen Verhältnissen von DPPC, Albumin, Lactose und Albuterol vergleicht.
  • 8 ist ein Schaubild, welches die Luftweg-Widerstands-Veränderung (cm H2O/ml/Sek.) pro Zeiteinheit (Stdn.) vergleicht.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Teilchen, in die ein oberflächenaktives Mittel und/oder ein hydrophiler oder hydrophober Komplex eines positiv oder negativ geladenen therapeutischen oder diagnostischen Mittels und ein geladenes Molekül entgegengesetzter Ladung zur Zuführung zum Pulmonarsystem eingearbeitet ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Verabreichung werden bereitgestellt. Die Teilchen können, brauchen jedoch nicht, ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel umfassen. Bei einer Ausführungsform umfassen die Teilchen entweder lediglich ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel zur Zufuhr an einen Patienten. Bei einer zweiten Ausführungsform umfassen die Teilchen ein therapeutisches oder diagnostisches sowie ein oberflächenaktives Mittel.
  • Die Teilchen besitzen eine Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3 und einen mittleren Durchmesser zwischen 5 und 30 μm, welche in Kombination zu einem aerodynamischen Durchmesser zwischen 1 und 5 Mikron, vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron führen. Der aerodynamische Durchmesser wird berechnet, um eine maximale Ablagerung innerhalb der Lungen zu erreichen, was zuvor durch die Verwendung von sehr kleinen Teilchen von weniger als 5 Mikron im Durchmesser, vorzugsweise 1 und 3 Mikron, erreicht wurde, welche sodann einer Phagozytose unterworfen werden. Die Auswahl von Teilchen, welche einen größeren Durchmesser haben, jedoch ausreichend leicht (deshalb die Charakterisierung „aerodynamisch leicht") sind, führt zu einer äquivalenten Zuführung zu den Lungen, wobei die Teilchen größeren Durchmessers jedoch phagozytosiert werden. Eine verbesserte Zufuhr kann durch Verwendung von Teilchen mit einer rauen oder ungleichmäßigen Oberfläche bezüglich derjenigen mit einer glatten Oberfläche erhalten werden. Die Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels minimiert eine Aggregation der Teilchen. Die Anwesenheit eines Komplexes des therapeutischen Mittels mit einem Molekül entgegengesetzter Ladung stellt eine verzögerte Freigabe des Mittels bereit.
  • Die Teilchen können für eine gesteuerte systemische oder lokale Zufuhr von therapeutischen oder diagnostischen Mitteln zum Atmungstrakt auf dem Weg einer Aerosolbildung verwendet werden. Die Verabreichung der Teilchen an die Lunge durch Aerosolbildung erlaubt eine Zufuhr zur tiefen Lunge von therapeutischen Aerosolen mit verhältnismäßig großem Durchmesser, beispielsweise von mehr als 5 μm im mittleren Durchmesser. Die Teilchen können mit einer rauen Oberflächentextur hergestellt werden, um eine Teilchenagglomeration zu verringern und die Fließfähigkeit des Pulvers zu verbessern. Die Teilchen besitzen verbesserte Aerosolbildungseigenschaften. Das Teilchen kann mit Merkmalen hergestellt werden, welche die Aerosolbildung mittels Trockenpulver-Inhalatorvorrichtungen erhöhen und zu einer geringeren Ablagerung im Mund, der Kehle und dem Inhalator führen.
  • Die Teilchen können zur Bildung einer Zusammensetzung verwendet werden, welche die Teilchen und einen pharmazeutisch brauchbaren Träger zur Verabreichung an einen Patienten, vorzugsweise zur Verabreichung auf dem Weg einer Inhalation, umfasst. Geeignete Träger umfassen diejenigen, welche typischerweise für eine Inhalationstherapie benutzt werden. Der Fachmann auf dem Gebiet kann leicht einen geeigneten, pharmazeutisch brauchbaren Träger zur Verwendung bei der Verabreichung von Teilchen auf dem Weg der Inhalation bestimmen.
  • Teilchenmaterialien
  • Die Teilchen können völlig aus einem therapeutischen oder diagnostischen Mittel oder aber aus einer Kombination des Mittels und eines oberflächenaktiven Mittels hergestellt werden.
  • Die Teilchen sind vorzugsweise biologisch abbaubar und biokompatibel, und gegebenenfalls sind sie in der Lage bei einer gesteuerten Rate zur Zufuhr eines therapeutischen oder diagnostischen Mittels biologisch abzubauen. Die Teilchen können aus einer Vielzahl von Materialien hergestellt werden. Es können sowohl anorganische als auch organische Materialien verwendet werden. Beispielsweise können keramische Materialien verwendet werden. Zur Bildung von aerodynamisch leichten Teilchen können Polymere und nicht-polymere Materialien, wie z. B. Fettsäuren, benutzt werden. Andere geeignete Materialien umfassen, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein, Gelatine, Polyethylenglycol, Trehalose und Dextran. Teilchen mit Abbau- und Freigabezeiten im Bereich von Sekunden bis Monaten können entworfen und hergestellt werden, auf der Grundlage von Faktoren wie dem Teilchenmaterial. Unterschiedliche Eigenschaften des Teilchens, welche zur aerodynamischen Leichtheit beitragen können, umfassen das die Zusammensetzung bildende Teilchen und die Anwesenheit einer unregelmäßigen Oberflächenstruktur oder Poren oder aber Hohlräumen innerhalb des Teilchens.
  • Polymere Teilchen
  • Polymere Teilchen können aus irgendeinem biologisch verträglichen, und vorzugsweise biologisch abbaubaren Polymeren, Copolymeren oder Blend gebildet werden. Bevorzugte Polymere sind diejenigen, welche aerodynamisch leichte Teilchen mit einer Klopfdichte von weniger als etwa 0,4 g/cm3, einen mittleren Durchmesser zwischen 5 und 30 μm und einen aerodynamischen Durchmesser zwischen etwa 1 und 5 Mikron, vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron, aufweisen. Die Polymeren können maßgeschneidert werden, um verschiedene Teilcheneigen schaften zu optimieren, einschließlich: i) Wechselwirkungen zwischen dem zuzuführenden Mittel und dem Polymeren, um eine Stabilisierung des Mittels und eine Beibehaltung der Wirksamkeit bis zur Zufuhr bereitzustellen; ii) Rate des Polymerabbaus und hierdurch Rate der Arzneimittelfreigabeprofile; iii) Oberflächeneigenschaften und Zielsetzungsfähigkeiten auf dem Weg einer chemischen Modifizierung; sowie iv) Teilchenporosität.
  • Oberflächenerodierende Polymere wie z. B. Polyanhydride, können zur Bildung der Teilchen verwendet werden. Beispielsweise können Polyanhydride wie Poly[(p-carboxyphenoxy)-hexananhydrid] (PCPH) benutzt werden. Biologisch abbaubare Polyanhydride sind im U.S.-Patent Nr. 4.857.311 beschrieben.
  • Bei einer anderen Ausführungsform können massenerodierende Polymere wie diejenigen auf Grundlage von Polyestern einschließlich Poly(hydroxysäuren) verwendet werden. Zum Beispiel können zur Teilchenbildung Polyglycolsäure (PGA), Polymilchsäure (PLA) oder deren Copolymere verwendet werden. Der Polyester kann auch eine geladene oder funktionalisierbare Gruppe, wie z. B. eine Aminosäure, aufweisen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform können Teilchen mit gesteuerten Freigabeeigenschaften aus Poly(D,L-milchsäure) und/oder Poly(D,L-milchsäure-co-glycolsäure) („PLGA") gebildet werden, in die ein oberflächenaktives Mittel wie DPPC eingearbeitet sind.
  • Andere Polymere umfassen Polyamide, Polycarbonate, Polyalkylene wie Polyethylen, Polypropylen, Poly(ethylenglycol), Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenterephthalat), Polyvinylverbindungen wie Polyvinylalkohole, Polyvinylether und Polyvinylester, Polymere von Acryl- und Methacrylsäuren, Cellulosen und andere Polysaccharide sowie Peptide oder Proteine, oder Copolymere oder aber deren Blends. Polymere können ausgewählt oder modifiziert werden, um die geeignete Stabilität und Abbauraten in vivo für verschiedene gesteuerte Arzneimittel-Zufuhranwendungen zu besitzen.
  • Bei einer Ausführungsform werden aerodynamisch leichte Teilchen aus funktionalisierten Polyester-Pfropfcopolymeren gebildet, wie beschrieben in Hrkach u.a., Macromolecules, 28: 4736–4739 (1995); und Hrkach u.a., „Poly(L-milchsäure-co-aminosäure) Graft Copolymers: A Class of Functional biodegradable Biomaterials" in Hydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications, ACS Symposium Series Nr. 627, Raphael M. Ottenbrite u.a., Herausgeber, American Chemical Society, Kapitel 8, S. 93–101, 1996.
  • Zur Bildung der Teilchen können Materialien verwendet werden, die sich von den biologisch abbaubaren Polymeren unterscheiden. Geeignete Materialien umfassen verschiedene biologisch nicht abbaubare Polymere und verschiedene Exzipienzien. Die Teilchen können auch aus einem therapeutischen oder diagnostischen Mittel und oberflächenaktiven Mittel allein gebildet werden. Bei einer Ausführungsform können die Teilchen des oberflächenaktiven Mittels gebildet werden und ein therapeutisches und diagnostisches Mittel umfassen, um die Wirksamkeit einer Aerosolbildung infolge verringerter Wechselwirkungen an der Teilchenoberfläche zu verbessern und möglicherweise einen Verlust des Mittels infolge einer Phagozytose durch alveolare Makrophagen zu vermindern.
  • Exzipienzien
  • Zusätzlich zu einem therapeutischen oder diagnostischen Mittel (oder möglicherweise anderen zur Zufuhr erwünschten Molekülen) können die Teilchen eines oder mehrere folgender Exzipienzien umfassen, und sie tun dies auch vorzugsweise: einen Zucker wie Lactose, ein Protein wie Albumin und/oder ein oberflächenaktives Mittel.
  • Komplexbildende Materialien
  • Wenn das zuzuführende Mittel negativ geladen ist (wie z. B. Insulin), können Protamin oder andere positiv geladene Moleküle zugegeben werden, um einen lipophilen Komplex bereitzustellen, der zu der verzögerten Freigabe des negativ geladenen Mittels führt. Negativ geladene Moleküle können benutzt werden, um positiv geladene Mittel unlöslich zu machen.
  • Oberflächenaktive Mittel
  • Oberflächenaktive Mittel, welche zur Verbesserung ihrer Aerosolbildungseigenschaften in Teilchen eingearbeitet werden können, umfassen Phosphoglyceride. Beispielhafte Phosphoglyceride umfassen Phosphatidylcholine wie z. B. das natürlich vorkommende oberflächenaktive Mittel L-α-Phosphatidylcholindipalmitoyl (DPPC). Die oberflächenaktiven Mittel verbessern vorteilhafterweise die Oberflächeneigenschaften, indem sie beispielsweise die Wechselwirkungen zwischen Teilchen und Teilchen verringern, und sie können die Oberfläche der Teilchen weniger haftend machen. Die Verwendung oberflächenaktiver Mittel, die für die Lunge endogen sind, kann die Notwendigkeit für eine Verwendung nicht-physiolischer oberflächenaktiver Mittel vermeiden.
  • Der im Vorliegenden benutzte Begriff „oberflächenaktives Mittel" betrifft irgendein Mittel, welches vorzugsweise an einer Grenzfläche zwischen zwei nicht-wischbaren Phasen absorbiert, wie z. B. der Grenzfläche zwischen Wasser und einer organischen Polymerlösung, an einer Grenzfläche Wasser/Luft oder an einer Grenzfläche organisches Lösungsmittel/Luft. Oberflächenaktive Mittel besitzen in der Regel einen hydrophilen und einen lipophilen Rest, so dass bei der Absorption von Mikroteilchen sie dazu neigen, Reste zur Außenumgebung zu bieten, welche auf ähnliche Weise beschichtete Teilchen nicht anziehen, wodurch eine Teilchenagglomeration vermindert wird. Oberflächenaktive Mittel können auch die Absorption eines therapeutischen oder diagnostischen Mittels fördern und die Biozugänglichkeit des Mittels erhöhen.
  • Der im Vorliegenden verwendete Begriff „ein Teilchen, in das ein oberflächenaktives Mittel eingearbeitet ist" bezieht sich auf ein Teilchen mit einem oberflächenaktiven Mittel zumindest an der Oberfläche des Teilchens. Das oberflächenaktive Mittel kann durch das Teilchen hindurch und an der Oberfläche während der Teilchenbildung eingearbeitet sein oder das Teilchen kann mit ihm nach der Teilchenbildung überzogen werden. Das oberflächenaktive Mittel kann auf die Teilchenoberfläche durch Adsorption, eine ionische oder kovalente Befestigung mit dem oberflächenaktiven Mittel überzogen oder aber physikalisch durch die umgebende Matrix „eingefangen" sein. Das oberflächenaktive Mittel kann beispielsweise in Teilchen mit einer gesteuerten Freigabe, wie z. B. als polymere Mikrokugeln, eingearbeitet sein.
  • Die Bereitstellung eines oberflächenaktiven Mittels an den Oberflächen der Teilchen kann die Neigung der Teilchen, infolge Wechselwirkungen, wie z. B. elektrostatische Wechselwirkungen, Van der Waals-Kräfte und Kapillarwirkung zu agglomerieren, verringern. Die Anwesenheit des oberflächenaktiven Mittels auf der Teilchenoberfläche kann eine erhöhte Oberflächenrauheit bereitstellen, wodurch die Aerosolbildung durch Herabsetzung der für eine innige Wechselwirkung von Teilchen zu Teilchen zur Verfügung stehenden Oberfläche verbessert wird. Die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels, das ein natürliches Material der Lunge ist, kann möglicherweise eine Obsonisieren (und damit eine Verringerung der Phagozytose durch alveolare Makrophagen) verringern, und stellt somit ein Teilchen mit einer länger lebigen gesteuerten Freigabe in der Lunge zur Verfügung.
  • Es können bekannte oberflächenaktive Mittel verwendet werden, einschließlich ein beliebiges natürlich vorkommendes oberflächenaktives Mittel. Andere beispielhafte oberflächenaktive Mittel umfassen Diphosphatidylglycerin (DPPG), Hexadecanol, Fettalkohole wie Polyethylenglycol (PEG); Polyoxyethylen-9-laurylether, eine oberflächenaktive Fettsäure wie Palmitinsäure oder Ölsäure, Sorbitantrioleat (Span 85); Glycocholat; Surfactin, ein Poloxomer, einen Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Tyloxapol und ein Phospholipid.
  • Eine verzögerte Freigabe erhöhende Materialien
  • Wenn die Moleküle hydrophil sind und dazu neigen, leicht in einer wässerigen Umgebung zu solubilisieren, ist ein anderes Verfahren, eine verzögerte Freigabe zu erreichen, Cholesterin oder eine sehr hohe Konzentration des oberflächenaktiven Mittels zu verwenden. Diese Komplexierungsmethode gilt auch für Teilchen, die nicht aerodynamisch leicht sind.
  • Bildung der Teilchen
  • Bildung polymerer Teilchen
  • Polymerteilchen können unter Verwendung einer Einfach- und Doppelemulsionslösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknen, Lösungsmittelextraktion, Lösungsmittelverdampfung, Phasentrennung, einfache oder komplexe Koazervierung, Grenzflächenpolymerisation und anderer dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Teilchen können unter Anwendung von Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln oder Mikrokapseln, die bekannt sind, hergestellt werden, vorausgesetzt, dass die Bedingungen zur Teilchenbildung mit dem erwünschten aerodynamischen Durchmesser optimiert werden, oder es werden zusätzliche Stufen durchgeführt, um Teilchen mit der Dichte und dem Durchmesser, welche der Bereitstellung von Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser zwischen 1 und 5 Mikron, vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron, genügen, auszuwählen.
  • Verfahren, die zur Herstellung von Mikrokugeln zur Zufuhr eingekapselter Mittel entwickelt wurden, sind in der Literatur beschrieben, wie z. B. in Doubrow, M. Herausgeber „Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy", CRC Press, Boca Raton, 1992. Auch sind Verfahren beschrieben in Mathiowitz und Langer, J. Controlled Release 5, 13–22 (1987); Mathiowitz u.a., Reactive Polymers 6, 275–283 (1987); sowie Mathiowitz u.a., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755–774 (1988). Die Auswahl des Verfahrens hängt von der Polymerauswahl, der Größe, Außenmorphologie und Kristallinität, die erwünscht ist, ab, wie z. B. von Mathiowitz u.a., Scanning Microscopy 4: 329–340 (1990); Mathiowitz u.a., J. Appl. Polymer Sci. 45, 125–134 (1992); und Benita u.a., J. Pharm. Sci. 73, 1721–1724 (1984) beschrieben.
  • Bei der Lösungsmittelverdampfung, beispielsweise beschrieben in Mathiowitz u.a., (1990), Benita und U.S.-Patent Nr. 4.272.398 von Jaffe wird das Polymer in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid gelöst. Verschiedene Polymerkonzentrationen können angewandt werden, z. B. zwischen 0,05 und 1,0 g/ml. Das therapeutische oder diagnostische Mittel, entweder in löslicher Form oder dispergiert als feine Teilchen wird der Polymerlösung zugegeben, und das Gemisch wird in einer wässerigen Phase, die ein oberflächenaktives Mittel wie Poly(vinylalkohol) enthält, suspendiert. Die wässerige Phase kann z. B. eine Konzentration von 1 % Poly(vinylalkohol) Gewicht/Volumen in destilliertem Wasser haben. Die erhaltene Emulsion wird gerührt, bis das meiste des organischen Lösungsmittels verdampft, unter Zurücklassung fester Mikrokugeln, welche mit Wasser gewaschen und über Nacht in einem Gefriertrockner getrocknet werden. Mikrokugeln mit unterschiedlichen Größen (zwischen 1 und 1.000 Mikron) und Morphologien können nach diesem Verfahren erhalten werden.
  • Eine Lösungsmittelentfernung war in erster Linie zur Verwendung mit weniger stabilen Polymeren, wie z. B. den Polyanhydriden gedacht. Bei diesem Verfahren wird das Mittel in einer Lösung eines ausgewählten Polymeren in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid dispergiert oder gelöst. Das Gemisch wird sodann in Öl, wie einem Silikonöl, unter Rühren unter Bildung einer Emulsion suspendiert. Innerhalb von 24 Stunden diffundiert das Lösungsmittel in die Ölphase, und die Emulsionströpfchen härten in feste Polymermikrokugeln aus. Im Gegensatz zum Mikroeinkapselungsverfahren der heißen Schmelze, beschrieben z. B. in Mathiowitz u.a, Reactive Polymers 6: 275 (1987) kann dieses Verfahren zur Herstellung von Mikrokugeln aus Polymeren mit hohen Schmelzpunkten und einem weiten Molekulargewichtsbereich angewandt werden. Mikrokugeln mit einem Durchmesser von beispielsweise zwischen 1 und 300 Mikron können nach diesem Verfahren erhalten werden.
  • Mit einigen Polymersystemen schwanken unter Anwendung eines Einzel- oder Doppelemulsionsverfahrens hergestellte Polymerteilchen in ihrer Größe, je nach der Tröpfchengröße. Wenn Tröpfchen in Wasser-in-Öl-Emulsionen nicht von einer geeigneten geringen Größe zur Bildung von Teilchen mit dem erwünschten Größenbereich sind, können kleinere Tröpfchen z. B. durch Beschallung oder Homogenisierung der Emulsion oder durch Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln hergestellt werden.
  • Wenn die nach einem der zuvor genannten Verfahren hergestellten Teilchen einen Größenbereich außerhalb des erwünschten Bereichs aufweisen, können Teilchen z. B. unter Verwendung eines Siebs klassiert und weiter gemäß der Dichte unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt werden.
  • Die Polymerteilchen werden vorzugsweise durch Sprühtrocknen hergestellt. Frühere Verfahren des Sprühtrocknens, wie z. B. von Sutton und Johnson in PCT WO 96/09814 offenbart, offenbaren die Herstellung von glatten kugelförmigen Mikroteilchen aus einem in Wasser löslichem Material, wobei mindestens 90% der Teilchen eine mittlere Größe zwischen 1 und 10 μm besitzen. Das hierin offenbarte Verfahren stellt raue (nicht glatte), nicht kugelförmige Mikroteilchen, welche ein wasserlösliches Material, kombiniert mit einem in Wasser unlöslichen Material umfassen. Zumindest 90% der Teilchen besitzen eine mittlere Größe zwischen 5 und 30 μm und eine geringe Masse oder Klopfdichte (weniger als 0,4 g/cm3).
  • In die Teilchen können verschiedene Komplexe zu verabreichender therapeutischer oder diagnostischer Mittel mit Molekülen einer entgegengesetzten Ladung eingearbeitet sein oder sie können Substanzen wie Lipide umfassen, welche eine verzögerte Freigabe geringer und großer Moleküle erlauben. Die Zugabe dieser Komplexe oder Substanzen ist auf Teilchen einer beliebigen Größe und Form anwendbar und ist insbesondere zur Veränderung der Freigaberate therapeutischer Mittel aus inhalierten Teilchen brauchbar.
  • Aerodynamisch leichte Teilchen
  • Aerodynamisch leichte Teilchen mit einer Klopfdichte von weniger als etwa 0,4 g/cm3 und einem aerodynamischen Durchmesser zwischen 1 und 5 Mikron, vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron, können unter Anwendung der im vorliegenden offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Größe aerodynamisch leichter Teilchen
  • Der mittlere Massendurchmesser der Teilchen kann unter Verwendung eines Coulter Multisizer II (Coulter Electronics, Luton, Beds, England) gemessen werden. Die aerodynamisch leichten Teilchen besitzen in einer bevorzugten Ausführungsform mindestens einen Durchmesser von etwa 5 Mikron. Der Durchmesser von Teilchen in einer Probe liegt in einem Bereich in Abhängigkeit von Faktoren wie der Teilchenzusammensetzung und den Herstellungsverfahren. Die Größenverteilung von Teilchen in einer Probe kann ausgewählt werden, um eine optimale Ablagerung innerhalb von Sollstellen im Atmungstrakt zu erlauben.
  • Die aerodynamischen leichten Teilchen können hergestellt oder abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, um eine Teilchenprobe mit einer zuvor ausgewählten Größenverteilung bereitzustellen. Beispielsweise können mehr als 30%, 50%, 70% oder 80% der Teilchen in einer Probe einen Durchmesser innerhalb eines ausgewählten Bereichs von mindestens 5 μm besitzen. Der ausgewählte Bereich, innerhalb den ein gewisser Prozentsatz der Teilchen fallen muss, kann z. B. zwischen etwa 5 und 30 μm oder gegebenenfalls 5 und 15 μm liegen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besitzt mindestens ein Teil der Teilchen einen Durchmesser zwischen etwa 9 und 11 μm. Gegebenenfalls kann auch eine Teilchenprobe hergestellt werden, bei der zumindest 90% oder gegebenenfalls 95 oder 99% einen Durchmesser innerhalb des ausgewählten Bereichs besitzen. Die Anwesenheit des höheren Anteils der aerodynamisch leichten Teilchen eines größeren Durchmesser (mindestens etwa 5 μm) in der Teilchenprobe erhöht die Zufuhr von hierin eingearbeiteten therapeutischen oder diagnostischen Mitteln zur tiefen Lunge.
  • Bei einer Ausführungsform kann der interquartile in der Teilchenprobe 2 μm sein, mit einem mittleren Durchmesser von etwa z. B. 7,5 und 13,5 μm. Somit können z. B. zwischen mindestens 30% und 40% der Teilchen Durchmesser innerhalb des ausgewählten Bereichs aufweisen. Vorzugsweise haben die genannten Prozentsätze von Teilchen Durchmesser innerhalb eines Bereichs von 1 μm, beispielsweise zwischen 6,0 und 7,0 μm, 10,0 und 11,0 μm oder 13,0 und 14,0 μm.
  • Die aerodynamisch leichten Teilchen, in die gegebenenfalls ein therapeutisches oder diagnostisches Mittel eingearbeitet sind, mit einer Klopfdichte von weniger als etwa 0,4 g/cm3, mittleren Durchmessern von mindestens etwa 5 μm und einem aerodynamischen Durchmesser von zwischen 1 und 5 Mikron, vorzugsweise zwischen 1 und 3 Mikron, sind fähiger, einer Trägheits- und Erdanziehungsablagerung in dem Mund-/Rachenbereich zu entweichen und werden auf die Luftwege oder die tiefe Lunge zielgerichtet. Die Verwendung von größeren Teilchen (mittlerer Durchmesser von mindestens etwa 5 μm) ist vorteilhaft, da sie in der Lage sind, wirksamer als kleinere, dichtere Aerosolteilchen, wie z. B. diejenigen, die laufend für Inhalationstherapien verwendet werden, zu aerolisieren. Im Vergleich zu kleineren, verhältnismäßig dichteren Teilchen können die größeren (mindestens etwa 5 μm großen) aerodynamisch leichten Teilchen auch möglicherweise erfolgreicher ein phagozytisches engulfment durch alveolare Makrophagen und ein Freimachen von den Lungen infolge eines Größenausschlusses der Teilchen aus dem Phagozyten-Cytosolraum vermeiden. Eine Phagozytose von Teilchen durch alveolare Makrophagen vermindert sich jäh, wenn sich der Teilchendurchmesser über 3 μm hinaus erhöht: Kawaguchi, N. u.a., Biomaterials 7: 61–66 (1986); Krenis, L.J. und Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748–750 (1961); und Rudt, S. und Muller, R.H., J. Contr. Rel., 22: 263–272 (1992). Für Teilchen statistisch isotroper Gestalt, wie z. B. Kugeln mit rauen Oberflächen ist das Umhüllungsvolumen des Teilchens annähernd dem Volumen des Cytosolraums äquivalent, der innerhalb eines Makrophagen für eine vollständige Teilchenphagozytose erforderlich ist.
  • Aerodynamisch leichte Teilchen sind somit einer längerzeitigen Abgabe eines eingekapselten Mittels in den Lungen fähig. Nach der Inhalation können aerodynamisch leichte, biologisch abbaubare Teilchen sich in den Lungen (infolge ihrer verhältnismäßig geringen Klopfdichte) ablagern und danach einen langsamen Abbau und eine langsame Arzneimittelfreigabe eingehen, ohne dass die Mehrzahl der Teilchen durch alveolare Makrophagen phagozytosiert wird. Das Arzneimittel kann verhältnismäßig langsam der alveolaren Flüssigkeit und mit einer gesteuerten Rate dem Blutstrom zugeführt werden, was möglicherweise toxische Reaktionen einer übermäßig hohen Arzneimittelkonzentration ausgesetzten Zellen auf ein Minimum herabsetzt. Somit sind die aerodynamisch leichten Teilchen für Inhalationstherapien, insbesondere bei Anwendungen einer gesteuerten Freigabe, in hohem Maße geeignet.
  • Der bevorzugte mittlere Durchmesser für aerodynamisch leichte Teilchen für eine Inhalationstherapie beträgt mindestens etwa 5 μm, beispielsweise zwischen etwa 5 und 30 μm. Die Teilchen können mit dem geeigneten Material, der geeigneten Oberflächenrauheit, dem geeigneten Durchmesser der geeigneten Klopfdichte für eine lokalisierte Zufuhr zu ausgewählten Bereichen des Atmungstrakts, wie z. B. der tiefen Lunge oder den oberen Luftwegen verwendet werden. Beispielsweise können eine höhere Dichte oder größere Teilchen zur Zufuhr zum oberen Luftweg verwendet werden, oder es kann ein Gemisch von verschieden großen Teilchen in einer Probe, die mit dem gleichen oder verschiedenen therapeutischen Mittel versehen sind, den verschiedenen Zielbereichen der Lunge bei einer einzigen Verabreichung verabreicht werden.
  • Dichte und Ablagerung von aerodynamisch leichten Teilchen
  • Der im vorliegenden benutzte Ausdruck „aerodynamisch leichte Teichen" bezieht sich auf Teilchen mit einer Klopfdichte von weniger als etwa 0,4 g/cm3. Die Klopfdichte von Teilchen eines trockenen Pulvers kann unter Verwendung eines Geräts „GeoPyc®" (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093) erhalten werden. Die Klopfdichte ist ein Standardmaß der Umhüllungsmassendichte. Die Umhüllungsmassendichte eines isotropen Teilchens ist als die Teilchenmasse, dividiert durch das minimale Kugelumhüllungsvolumen, definiert, innerhalb dessen es eingeschlossen sein kann. Merkmale, die dazu beitragen, die Klopfdichte herabzusetzen, umfassen eine unregelmäßige Oberflächentextur und poröse Struktur.
  • Ein Trägheitsverdichten und Schwerkraftabsetzen von Aerosolen sind die vorherrschenden Ablagerungsmechanismen in den Luftwegen und Azini der Lungen während normalen Atmungsbedingungen; Edwards, D.A., J. Aerosol Sci., 26: 293–317 (1995). Die Bedeutung beider Ablagerungsmechanismen erhöht sich proportional zur Masse von Aerosolen und nicht zum Teilchen- (oder Umhüllungs-)volumen. Da die Stelle der Aerosolablagerung in den Lungen durch die Masse des Aerosols (mindestens für Teilchen eines mittleren aerodynamischen Durchmessers von mehr als etwa 1 μm) bestimmt ist, erlaubt die Verminderung der Klopfdichte durch Erhöhung von Teilchenoberflächen Unregelmäßigkeiten und Teilchenporosität die Zufuhr von größeren Teilchenumhüllungsvolumina in die Lungen, wobei alle anderen physikalischen Parameter gleich sind.
  • Die Teilchen mit niederer Klopfdichte besitzen im Vergleich zu dem tatsächlichen Kugelumhüllungsdurchmesser einen geringen aerodynamischen Durchmesser. Der aerodynamische Durchmesser, daer, bezieht sich auf den Kugelumhüllungsdurchmesser, d, (Gonda, I., „Physico-chemical principles in aerosol delivery, „in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (Herausg. D.J.A. (Cromellin und K.K. Midha), S. 95–117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)), nach der Formel: daer = d√ρ worin die Umhüllungsmasse p in den Einheiten g/cm3 ausgedrückt ist. Eine maximale Ablagerung monodisperser Aerosolteilchen in dem alveolaren Bereich der menschlichen Lunge (~60%) tritt bei einem areodynamichsen Durchmesser von annähernd daer= 3 μm auf; (Heyder, J. u.a., J. Aerosol Sci., 17: 811–825 (1986)). Infolge ihrer geringen Umhüllungsmassendichte ist der aktuelle Durchmesser d aerodynamisch leichter Teilchen, umfassend ein monodisperses inhaliertes Pulver, das eine maximale Ablagerung in der tiefen Lunge zeigt: d = 3/√ρ μm (wobei ρ < 1 g/cm3)ist;
    wobei d immer größer als 3 μm ist. Zum Beispiel weisen aerodynamisch leichte Teilchen, welche eine Umhüllungsmassendichte, ρ = 0,1 g/cm3 zeigen, eine maximale Ablagerung von Teilchen mit Umhüllungsdurchmessern so groß wie 9,5 μm auf. Die erhöhte Teilchengröße vermindert die Haftungskräfte zwischen den Teilchen Visser, J., Powder Technology, 58: 1–10. Somit erhöht eine große Teilchengröße die Wirksamkeit der Aerosolbildung zur tiefen Lunge für Teilchen geringer Umhüllungsmassendichte, zusätzlich zum Beitragen zu geringeren phagozytischen Verlusten.
  • Anvisieren von Teilchen
  • Das Anvisieren von Molekülen kann mit den Teilchen auf dem Weg reaktiver funktioneller Gruppen an die Teilchen gebunden werden. Beispielsweise können anvisierende Teilchen an die Aminosäuregruppen von Teilchen eines funktionalisierten Polyesterpfropfcopolymeren, wie z. B. Poly(milchsäure-co-lysin)-(PLAL-Lys-)teilchen gebunden werden. Anvisiermoleküle erlauben eine bindende Wechselwirkung des Teilchens mit spezifischen Rezeptorstellen, wie z. B. denjenigen innerhalb der Lungen. Die Teilchen können durch Anknüpfen von Liganden anvisiert werden, welche sich spezifisch oder nicht-spezifisch an spezielle Ziele binden. Beispielhafte Anvisiermoleküle umfassen Antikörper und deren Fragmente, einschließlich die variablen Bereiche, Lektine und Hormone oder andere organische Moleküle, welche einer spezifischen Bindung fähig sind, wie z. B. an Rezeptoren an den Oberflächen der Zielzellen.
  • Therapeutische Mittel
  • Irgendwelche der verschiedensten therapeutischen oder prophylaktischen Mittel können in die Teilchen eingearbeitet oder verwendet werden, um Teilchen herzustellen, die allein aus dem Mittel und dem oberflächenaktiven Mittel bestehen. Die Teilchen können benutzt werden, um lokal oder systemisch die verschiedensten eingearbeiteten Mittel an ein Lebewesen abzugeben. Beispiele hierfür umfassen synthetische anorganische und organische Verbindungen, Proteine und Peptide, Polysaccharide und andere Zucker, Lipide sowie DNA- und RNA-Nukleinsäuresequenzen mit therapeutischer, prophylaktischer oder diagnostischer Wirksamkeit. Nukleinsäuresequenzen umfassen Gene, Antisens-Moleküle, welche sich an komplementäre DNA binden, um eine Transkription zu hemmen, sowie Ribozyme. Die einzuarbeitenden Mittel können eine Vielzahl biologischer Wirksamkeiten besitzen, wie z. B. vasoaktive Mittel, neuroaktive Mittel, Hormone, Antikoagulanzien, Immunomodulierungsmittel, zytotoxische Mittel, prophylaktische Mittel, Antibiotika, antivirale Mittel, Antisensmittel, Antigene und Antikörper. In manchen Fällen können die Proteine Antikörper oder Antigene sein, welche sonst durch Injektion verabreicht würden, um eine geeignete Reaktion herbeizuführen. Verbindungen mit einem breiten Molekulargewichtsbereich können verkapselt werden, wie z. B. zwischen 100 und 500.000 g oder mehr pro Mol.
  • Proteine sind definiert als aus 100 Aminosäuren oder mehr bestehend; Peptide weisen weniger als 100 Aminosäurereste auf. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff Protein sowohl auf Proteine als auch Peptide. Beispiele hierfür umfassen Insulin und andere Hormone. Polysaccharide wie Heparin können auch verabreicht werden.
  • Die polymeren Aerosole sind als Träger für die verschiedensten Inhalationstherapien brauchbar. Sie können benutzt werden, um kleine und große Arzneimittel zu verkapseln, verkapselte Arzneimittel innerhalb von Zeiträumen im Bereich von Stunden bis Monaten freizugeben und extremen Bedingungen während der Aerosolbildung oder nachfolgenden Ablagerung in den Lungen zu widerstehen, welche sonst die verkapselten Therapeutika beschädigen können.
  • Die Teilchen können ein therapeutisches Mittel für die lokale Zufuhr innerhalb der Lunge, beispielsweise Mittel zur Behandlung von Asthma, Emphysem oder zystische Fibrose, oder eine systemische Behandlung umfassen. Zum Beispiel können Gene für die Behandlung von Erkrankungen wie zystische Fibrose verabreicht werden, wie Betaagonisten für Asthma. Andere spezielle therapeutische Mittel umfassen, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein, Insulin, Calcitonin, Leuprolid (oder Gonadotropin-freisetzendes Hormon („LHRH")), Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor („G-CSF"), Parathyroidhormon-verwandtes Peptid, Somatostatin, Testosteron, Progesteron, Estradiol, Nikotin, Fentanyl, Norethisteron, Clonidin, Scopolamin, Salicylat, Cromolynnatrium, Salmeterol, Formeterol, Albuterol und Valium.
  • Diese therapeutischen Mittel, welche geladen sind, wie die meisten Proteine, einschließlich Insulin, können als ein Komplex zwischen dem geladenen therapeutischen Mittel und einem Molekül entgegengesetzter Ladung verabreicht werden. Vorzugsweise ist das Molekül entgegengesetzter Ladung ein geladenes Lipid oder ein entgegengesetzt geladenes Protein.
  • Diagnostische Mittel
  • In die Teilchen können die verschiedensten diagnostischen Mittel eingearbeitet werden, welche lokal oder systemisch die eingearbeiteten Mittel nach Verabreichung an einen Patienten zuführen können. In die Teilchen kann ein biologisch verträgliches oder pharmakologisch unbedenkliches Gas eingearbeitet oder in die Poren des Teilchens unter Anwendung eines dem Fachmann bekannten Verfahrens eingeschlossen werden. Der Begriff „Gas" bezieht sich auf irgendeine Verbindung, welche ein Gas oder der Gasbildung bei der Temperatur fähig ist, bei der eine Bildgebung durchgeführt wird. Bei einer Ausführungsform wird die Zurückhaltung von Gas in den Teilchen verbessert, indem man eine gasundurchlässige Schranke um die Teilchen bildet. Derartige Schranken sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt.
  • Andere Bildgebungsmittel, welche benutzt werden können, umfassen im Handel erhältliche Mittel, die bei der positronen Emmissionstomographie (PET), computergestützten Tomographie (CAT), Einzelphotonenemissions-Computertomographie, beim Röntgen, der Fluoroskopie und Magnetresonanzbildgebung (MRI) verwendet werden.
  • Beispiele für geeignete Materialien zur Verwendung als Kontrastmittel bei der MRI umfassen die laufend zugänglichen Gadoliniumchelate, wie z. B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Gadopentotatdimeglumin sowie Eisen, Magnesium, Mangan, Kupfer und Chrom.
  • Beispiele für die CAT und beim Röntgen brauchbaren Materialien umfassen solche auf Basis von Iod, zur intravenösen Verabreichung, wie z. B. ionische Monomere vom Typ Diatrizoat und Iothalamat, nicht-ionische Monomere wie z. B. Iopamidol, Isohexol und Ioversol, nicht-ionische Dimere wie Iotrol und Iodixanol sowie ionische Dimere, wie z. B. Ioxagalat.
  • Poröse Teilchen können hergestellt werden, welche auf dem Weg der pulmonären Zufuhr zugeführt werden können und z. B. zur lokalen und systemischen Zufuhr von eingearbeiteten Mitteln und/oder für Abbildungszwecke verwendet werden. Teilchen, in die diagnostische Mittel eingearbeitet sind, können unter Anwendung von Standardverfahren, die zur Verfügung stehen, und kommerziell zugänglicher Geräte nachgewiesen werden.
  • Verabreichung
  • Die Teilchen können allein oder in irgendeinem geeigneten, pharmazeutisch brauchbaren Träger, wie z. B. einer Flüssigkeit wie einer Kochsalzlösung oder aber als ein Pulver zur Verabreichung an das Atmungssystem verabreicht werden. Sie können zusammen mit größeren Trägerteilchen, welche kein therapeutisches Mittel umfassen, zugeführt werden, wobei die letzteren mittlere Massendurchmesser z. B. im Bereich zwischen 5 μm und 100 μm aufweisen.
  • Die Aerosoldosierung, Aerosolformulierungen und Aerosol-Zufuhrsysteme können für eine besondere therapeutische Anwendung ausgewählt werden, wie z. B. in Gonda, I. „Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", in Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273–313, 1990; und in Moren „Aerosol dosage forms and formulations", in: Aerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Moren, u.a., Herausg. Elsevier, Amsterdam, 1985 beschrieben ist.
  • Die größere Wirksamkeit der Aerosolbildung durch die im vorliegenden offenbarten Teilchen bezüglich der Teilchen, welche kein oberflächenaktives Mittel oder keinen geladenen Komplex eines therapeutischen Mittels umfassen, gestattet die Zufuhr von mehr therapeutischem Mittel. Die Verwendung von biologisch abbaubaren Polymeren erlaubt eine gesteuerte Freigabe in den Lungen und eine langanhaltende lokale Wirkung oder systemische Bioverfügbarkeit. Die Denaturierung makromolekularer Arzneimittel kann während der Aerosolbildung minimiert werden, da Makromoleküle innerhalb einer Polymerschale enthalten und geschützt werden können. Eine gleichzeitige Einkapselung von Peptiden mit Peptidaseinhibitoren kann einen enzymatischen Peptidabbau auf ein Minimum herabsetzen. Die pulmonare Zufuhr kann vorteilhafterweise die Notwendigkeit einer Injektion eliminieren. Beispielsweise kann das Erfordernis täglicher Insulininjektionen vermieden werden.
  • Vorliegende Erfindung wird anhand nachfolgender Beispiele besser verstanden.
  • BEISPIEL 1:
  • Synthese aerodynamisch leichter Poly[(p-carboxyphenoxy)-hexananhydrid]- („PCPH"-) Teilchen
  • Aerodynamisch leichte Poly[(p-carboxyphenoxy)-hexananhydrid]- („PCPH"-)Teilchen wurden wie folgt hergestellt: 100 mg PCPH (Molekulargewicht ~ 25.000) wurden in 3,0 ml Methylenchlorid gelöst. Diese klare Lösung wurde mit 5,0 ml 1%igem (Gewicht/Volumen) wässerigen Polyvinylalkohol (PVA, Molekulargewicht 25.000, 88 Mol.% hydrolysiert) gesättigt mit Methylenchlorid, versetzt, und das Gemisch wurde vortextiert (Vortex Genie 2, Fisher Scientific) bei einer Maximalgeschwindigkeit von 1 Minute. Die erhaltene milchig-weiße Emulsion wurde in einen Becher gegossen, der 95 ml 1%iges PVA enthielt, und homogenisiert (mit Silverson Homogenizers) bei 6.000 UpM während 1 Minute, unter Verwendung einer 0,75 inch Küvette (tip). Nach Homogenisieren wurde das Gemisch mit einem magnetischen Rührstab gerührt, und das Methylenchlorid schnell aus den Polymerteilchen durch Zugabe von 2 ml Isopropylalkohol extrahiert. Das Gemisch wurde weiter 35 Minuten gerührt, um eine vollständige Härtung der Mikroteilchen zu ermöglichen. Die gehärteten Teilchen wurden durch Zentrifugieren gesammelt und mehrere Male mit doppelt destilliertem Wasser gewaschen. Die Teilchen wurden gefriergetrocknet, um ein frei fließendes Pulver, das klumpenfrei war, zu erhalten. Die Ausbeute betrug 85 bis 90%.
  • Der mittlere Durchmesser eines typischen, nach dieser Vorschrift hergestellten Ansatzes beträgt 6,0 μm; jedoch können Teilchen mit mittleren Durchmessern im Bereich von wenigen hundert Nanometern bis mehreren Millimetern unter lediglich geringen Modifizierungen hergestellt werden. Abtastelektronenmikroskop-Photos eines typischen Ansatzes von PCPH-Teilchen zeigten, dass die Teilchen hoch porös mit einer unregelmäßigen Oberflächenform sind. Die Teilchen haben eine Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3.
  • Ein oberflächenaktives Mitteil wie DPPC kann in die Polymerlösung vor der Teilchenbildung eingearbeitet werden, oder gegebenenfalls können die Teilchen ionisch oder kovalent durch oberflächenaktives Mittel auf der Teilchenoberfläche nach der Teilchenbildung überzogen werden, oder das oberflächenaktive Mittel kann an der Teilchenoberfläche absorbiert werden.
  • BEISPIEL 2:
  • Herstellung sprühgetrockneter Teilchen
  • Aerodynamisch leichte Teilchen mit einem Gehalt an Polymerem und Arzneimittel, löslich in üblichem Lösungsmittel
  • Aerodynamisch leichte 50:50 PLGA-Teilchen wurden durch Sprühtrocknen mit innerhalb der Teilchen eingekapseltem Testosteron gemäß folgenden Verfahren hergestellt: 2,0 g Poly(D, L-milchsäure-co-glycolsäure) mit einem Molverhältnis von 50:50 (PLGA 50:50, Resomer RG503, B.I. Chemicals, Montvale, JN) und 0,50 g Testosteron (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) werden vollständig in 100 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur gelöst. Das Gemisch wird sodann durch eine 0,5 mm Düse bei einer Strömungsrate von 5 ml/Min. unter Verwendung eines Buchi-Laborsprühtrockners (Modell 190, Buchi, Deutschland) sprühgetrocknet. Die Strömungsrate der Druckluft beträgt 700 nl. Die Einlasstemperatur wird auf 30°C eingestellt, und die Auslasstemperatur auf 25°C. Die Pumpe wird so eingestellt, dass ein Vakuum von –20 bis –25 bar erreicht wird. Die Ausbeute beträgt 51 %, und die mittlere Teilchengröße ist etwa 5 μm. Eine größere Teilchengröße kann erreicht werden, indem man die Strömungsrate der Einlassdruckluft erniedrigt sowie andere Variablen verändert. Die Teilchen sind aerodynamisch leicht, wie durch die Klopfdichte ermittelt weniger als oder gleich 0,4 g/cm3 und besitzen einen aerodynamischen Durchmesser zwischen 1 und 5 Mikron. Die Porosität und Oberflächenrauheit kann erhöht werden, indem man unter anderen Faktoren die Einlass- und Auslasstemperaturen erhöht.
  • Aerodynamisch leichte Teilchen mit einem Gehalt an Polymerem und Arzneimittel in verschiedenen Lösungsmitteln
  • Es wurden aerodynamisch leichte PLA-Teilchen mit einem hydrophilen Modellarzneimittel (Dextran) durch Sprühtrocknen hergestellt, unter Anwendung folgenden Verfahrens: 2,0 ml einer wässerigen 10%igen (Gewicht/Volumen) FITC-Dextran- (Molekulargewicht 70.000, Sigma Chemical Co.) Lösung wurden in 100 ml einer 2%igen (Gewicht/Volumen) Lösung vom Poly(D, L-milchsäure) (PLA, Resomer R206, B.I. Chemicals) in Dichlormethan durch Sondenbeschallung (Sonics & Materials, Modell VC-250 Beschaller, Danbury, CT) emulgiert. Die Emulsion wird sodann bei einer Strömungsrate von 5 ml/Min. mit einer Luftströmungsrate von 700 nl/Std. (Einlasstemperatur = 30°C, Auslasstemperatur = 21 °C, Vakuum: –20 mbar) sprühgetrocknet. Die Ausbeute beträgt 56%.
  • Aerodynamisch leichte Proteinteilchen
  • Aerodynamisch leichte Lysozymteilchen wurden durch Sprühtrocknen unter Anwendung folgenden Verfahrens hergestellt: 4,75 g Lysozym (Sigma) wurden in 95 ml doppelt destilliertem Wasser gelöst (5%ige Gewicht/Volumen)Lösung) und unter Verwendung einer 0,5 mm Düse und eines Buchi-Laborsprühtrockners getrocknet. Die Strömungsrate der Druckluft betrug 725 nl/Std. Die Strömungsrate der Lysozymlösung wurde so eingestellt, dass bei einer Einlasstemperatur zwischen 97 und 100°C die Auslasstemperatur zwischen 55 und 57°C war. Die Pumpe wurde so eingestellt, dass ein Vakuum von –30 mbar erreicht wurde. Es wurde gefunden, dass die enzymatische Wirksamkeit von Lysozym durch dieses Verfahren unbeeinflusst war, und die Ausbeute der aerodynamisch leichten Teilchen betrug 66%.
  • Aerodynamisch leichte wasserlösliche Teilchen hohen Molekulargewichts Aerodynamisch leichte Dextranteilchen wurden durch Sprühtrocknen unter Anwendung folgenden Verfahrens hergestellt: 6,04 g DEAE-Dextran (Sigma) wurden in 242 ml doppelt destilliertem Wasser gelöst (2,5%ige (Gewicht/Volumen) Lösung) und unter Verwendung einer 0,5 mm Düse und eines Buchi-Laborsprühtrockners sprühgetrocknet. Die Strömungsrate der Druckluft betrug 750 nl/Std. Die Strömungsrate der DEAE-Dextranlösung wurde so eingestellt, dass bei einer eingestellten Einlasstemperatur von 155°C die Auslasstemperatur 80°C betrug. Die Pumpe wurde so eingestellt, dass ein Vakuum von –20 mbar erreicht wurde. Die Ausbeute an den aerodynamisch leichten Teilen war 66%.
  • Aerodynamisch leichte wasserlösliche Teilchen niederen Molekulargewichts Aerodynamisch leichte Trehaloseteilchen wurden unter Anwendung folgenden Verfahrens durch Sprühtrocknen hergestellt: 4,9 g Trehalose (Sigma) wurden in 192 ml doppelt destilliertem Wasser gelöst (2,5%ige (Gewicht/Volumen) Lösung) und unter Verwendung einer 0,5 mm Düse und eines Buchi-Laborsprühtrockners sprühgetrocknet. Die Strömungsrate der Druckluft war 650 nl/Std. Die Strömungsrate der Trehaloselösung wurde so eingestellt, dass bei einer auf 100°C eingestellten Einlasstemperatur die Auslasstemperatur 60°C betrug. Die Pumpe wurde eingestellt, um ein Vakuum von –30 mbar zu erhalten. Die Ausbeute an den aerodynamisch leichten Teilchen war 36%.
  • Aerodynamisch leichte wasserlösliche Teilchen niederen Molekulargewichts Polyethylenglycol (PEG) ist ein wasserlösliches Makromolekül, es kann jedoch nicht aus einer wässerigen Lösung sprühgetrocknet werden, da es bei Raumtemperatur unter der Temperatur schmilzt, die zur Verdampfung von Wasser notwendig ist. Als Ergebnis wurde bei einer niederen Temperatur aus einer Lösung in Dichlormethan, einem niedrig siedenden organischen Lösungsmittel, PEG sprühge trocknet. Aerodynamisch leichte PEG-Teilchen wurden durch Sprühtrocknen unter Anwendung folgenden Verfahrens hergestellt: 5,0 g PEG (mit einem Molekulargewicht zwischen 15.000 und 20.000, Sigma) wurden in 100 ml doppelt destilliertem Wasser gelöst (5,0%ige (Gewicht/Volumen) Lösung) und unter Verwendung einer 0,5 mm Düse und eines Buchi-Laborsprühtrockners sprühgetrocknet. Die Strömungsrate der Druckluft war 750 nl/Std. Die Strömungsrate der PEG-Lösung wurde derart eingestellt, dass bei einer auf 45°C eingestellten Einlasstemperatur die Auslasstemperatur zwischen 34 und 35°C lag. Die Pumpe wurde eingestellt, um ein Vakuum von –22 mbar zu erreichen. Die Ausbeute an den aerodynamisch leichten Teilchen (Klopfdichte weniger als 0,4 g/cm3) betrug 67%.
  • Ein oberflächenaktives Mittel wie DPPC kann in die Polymerlösung vor der Teilchenbildung eingearbeitet werden, oder die Teilchen können gegebenenfalls ionisch oder kovalent mit einem oberflächenaktiven Mittel auf der Teilchenoberfläche nach der Teilchenbildung überzogen werden, oder das oberflächenaktive Mittel kann auf der Teilchenoberfläche absorbiert werden.
  • Materialien und Verfahren
  • Folgende Materialien und Verfahren wurden in den Beispielen 3 und 4 verwendet.
  • Materialien
  • Die Polymeren: Poly(D, L-milchsäure-co-glycolsäure) (PLGA) mit einem Molverhältnis von 50:50 und angegebenen Molekulargewichten von 100.000 Daltons (PLGA RG506) und 34.000 Daltons (PLGA RG503) sowie Poly(D, L-milchsäure) mit einem angegebenen Molekulargewicht von 100.000 Daltons (PLA R206) wurden von Boehringer Ingelheim (Lieferant: B. I. Chemicals, Monvale, NJ) bezogen. Fluoreszenz-markiertes FITC-Dextran mit einem mittleren Molekulargewicht von 19.000, und L, α-Phosphatidylcholindipalmitoyl (DPPC) wurden von Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, bezogen.
  • Mikrokugelherstellung: doppelte Emulsion
  • Ein doppeltes Emulsionslösungsmittel-Verdampfungsverfahren (Cohen, S. u.a., Pharm. Res., 8(6): 713–720 (1991); und Tabata. Y., u.a., Pharm. Res., 10(4): 487–496 (1993)) wurde zur Herstellung von Mikrokugeln für die Aerosolbildung modifiziert. Kurz gesagt wurden 300 μl einer wässerigen FITC-Dextranlösung (50 mg/ml) auf Eis in eine 4,0 ml Polymerlösung in Methylenchlorid (200 mg Polymer) durch Beschallung bei einer Leistungsabgabe 3 (Modell VC-250, Sonics & Materials Inc., Danbury, CT) unter Verwendung einer Mikroküvette (microtip) 5–10 Sekunden zur Bildung der inneren Emulsion emulgiert. Die erste Emulsion wurde in 100 ml 1,0%iger wässerige PVA-Lösung gegossen und bei 6.000 UpM unter Verwendung einer 5/8" Küvette 1 Minute zur Bildung der doppelten Emulsion homogenisiert. Die Mikrokugeln wurden kontinuierlich 3 Stunden gerührt, um ein Härten zu ermöglichen, abzentrifugiert, mehrere Male mit doppelt destilliertem Wasser gewaschen und in einem frei fließenden Pulver gefriergetrocknet. Mikrokugeln mit einem Gehalt an DPPC wurden durch Auflösen von DPPC in der Polymerlösung bei einer Konzentration von 3 mg/ml vor der anfänglichen Emulgierung hergestellt.
  • Mikrokugelherstellung: Sprühtrocknen
  • Das hydrophile Modellarzneimittel, Dextran, mit Fluoresceinisothiacyanat (FITC-Dextran) markiert, wurde in PLA oder PLGA nach einem neuen Emulsions/Sprühverfahren eingekapselt. Z. B. wurden 2,0 ml einer 10%igen (Gewicht/Volumen) wässerigen FITC-Dextran- (Molekulargewicht = 70.000, Sigma Chemical Co.) Lösung in 100 ml einer 2%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von PLA in Dichlormethan durch Sondenbeschallung emulgiert. Die Emulsion wurde sodann unter Verwendung eines Büchi-Minisprühtrockners (Modell 190, Büchi Instruments, Deutschland) bei einer Strömungsrate von 5 ml/Min. mit einer Einlassluftströmungsrate von 700 nl/Std., Einlasstemperatur von 30°C, Auslasstemperatur von 21 °C und einem Vakuum von –20 mbar sprühgetrocknet. Beim Einarbeiten von DPPC wurde es in der Polymerlösung bei einer Konzentration von 2 mg/ml vor der Emulgierung und Sprühtrocknung gelöst.
  • Mikrokugelngrößenverteilungsanalyse
  • Mikrogrößenverteilungen wurden unter Verwendung eines Coulter Multisizer II (Coulter Electronics Limited, Luton, Beds, England) bestimmt. Annähernd 10 Tropfen nicht-ionisches Dispergierungsmittel Coulter Typ 1A wurden zugegeben, gefolgt von 2 ml Isoton II-Lösung (Coulter), zu 5–10 mg Mikrokugeln, und die Kugeln wurden durch kurzes Wirbelvermischen dispergiert. Diese Suspension wurde zu 50 ml Isoton-II-Lösung zugegeben, bis das Zusammentreffen (coincidence) von Teilchen zwischen 5 und 8% war. Teilchen größer als 500.000 wurden für jeden Ansatz von Kugeln ausgezählt.
  • Arzneimittelverteilung durch konfokale Mikroskopie
  • Zur konfokalen Mikroskopie wurden wenige mg Mikrokugeln mit einem Gehalt an FITC-Dextran als Arzneimittel durch kurze Sondenbeschallung in Glycerin suspendiert (Vibra-cell Modell VC-250 Sonicator, 1/8" Mikrosonde, Sonics & Materials Inc., Danbury, CT) mit einer Leistung von 4 (50 Watt). Ein Tropfen der Suspension wurde auf einen Glasobjektträger gebracht, und ein Deckglas wurde aufgebracht und mit Fingernagelpolitur an Ort und Stelle gehalten. Die Suspension ließ man sich 1 Stunde absetzen, bevor sie durch konfokale Mikroskopie (Bio-Rad MRC-600 Confocal, Axioplan Microscope) betrachtet wurde.
  • Mikrokugelmorphologie durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) Die Morphologie der Mikrokugel wurde durch Rasterelektronenmikroskopie (SEM) unter Verwendung eines Mikroskops Stereoscan 250 MK3 von Cambridge Instruments (Cambridge, MA) bei 15 kV beobachtet. Mikrokugeln wurden gefriergetrocknet, mit doppelseitigem Klebeband auf Metallstutzen angebracht und vor der Beobachtung mit Gold beschichtet.
  • Analyse der Mikrokugeldichte
  • Die Mikrokugelschüttdichte wurde durch Klopfdichtemessungen abgeschätzt und durch Quecksilberintrusionsanalyse bei der Fa. Porous Materials, Inc. (Ithaca, NY) bestätigt.
  • Bestimmung der Menge eingekapselten FITC-Dextrans und DPPC
  • Die in die Mikrokugeln eingekapselte Menge des Modellarzneimittels FITC-Dextran, wurde bestimmt, indem man 10,0 mg Mikrokugeln in 3,0 ml 0,8 N NaOH über Nacht bei 37°C löste, mit einem 0,45 μm Filter (Millipore) filtrierte und bezüglich einer Standardkurve die Fluoreszenz maß, (494 nm Erregung, und 525 nm Emission) unter Verwendung eines Fluorimeters. Die Arzneimittelbeladung wurde ermittelt, indem man die Menge FITC-Dextran, eingekapselt durch die theoretische Menge, wenn alles eingekapselt wäre, bestimmte. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels, DPPC, eingekapselt in Mikrokugeln, wurde durch Auflösen von 10,0 mg Mikrokugeln in Chloroform unter Verwendung des Stewart-Tests (New, R.R.C., „Characterization of Liposomes", in Liposomes : A Practical Approach, R. New. Herausg., IRL Press, New York, 105–161 (1990)) ermittelt.
  • Aerosolbildung in vitro und Trägheits-Ablagerunasverhalten
  • Die aerodynamischen Eigenschaften des Mikroteilchens in vitro wurden unter Verwendung eines Geräts Andersen Mark I Cascade Impactor (Andersen Samplers, Atlanta, GA) bei einer Luftströmungsrate von 28,3 Liter/Minute untersucht. Die Impaktorplatten aus Metall waren mit einem dünnen Film von Tween 80 zur Minimierung der Teilchenprellung (particle bouncing) beschichtet (Turner, J. und S. Hering, J. Aerosol Sci., 18: 215–224 (1987). Gelatinekapseln (Eli Lilly) wurden mit 20 mg Mikroteilchen beladen und in eine Inhalationsvorrichtung „Spinhaler®" (Fisons, Bedford, MA) eingebracht. Die Aerosolbildungsversuche wurden dreifach vorgenommen. Bei jedem Versuch wurden 10 Inhalatoren 30 Sekunden in den Cascade Impactor entladen. Zwischen den beiden aufeinanderfolgenden Aerosolbildungen wurde ein Zwischenraum von 60 Sekunden eingehalten. Fraktionen von Mikrokugeln, abgelagert auf eine jede von 9 Stufen, entsprechenden Stufen 0 bis 7, und dem Filter (F) des Impactors wurden in Messkolben durch sorgfältiges Abwaschen der Platten mit Natronlauge (0,8 N) gesammelt, um einen Abbau des Polymeren und eine vollständige Auflösung des Fluoreszenzmaterials bereitzustellen. Nach 12stündiger Inkubation bei 37°C wurden die Lösungen mit einem 0,45 μm Filter filtriert, und die Menge des Fluoreszenzmaterials in jeder Stufe wurde bei 494 nm (Erregung) und 525 nm (Emission) unter Verwendung eines Fluorimeters gemessen. Die ein Fraktion der zugeführten Dosis wurde gemäß den Fluoreszenzmessungen als Prozentsätze der Gesamtfluoreszenz berechnet (d.h. die in den Stufen 0 bis zum Filter angesammelte Menge, im Vergleich zur Menge, die sich in den Stufen 2 bis zum Filter des Impactors ansammelte.
  • Teilchenverteilung in vivo nach der Aerosolbildung bei Ratten
  • Männliche Sprague Dawley-Ratten (mit einem Gewicht zwischen 150 und 200 g) wurden unter Verwendung eines Gemischs von Ketamin (90 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg) anästhesiert. Die anästhesierte Ratte wurde auf ihrer Bauchseite auf einen chirurgischen Tisch gelegt, der mit einem Temperatur gesteuerten Polster versehen war, um die physiologische Temperatur aufrecht zu erhalten. Das Tier wurde über der Karina mit einer endotrachealen Röhre kanüliert, welche an einen Harvard-Ventilator (Rodent Ventilator Model 683, South Natick, MA) angeschlossen war. Das Tier wurde 20 Minuten bei 300 ml/Min. zwangsbelüftet. 50 mg Mikrokugeln, hergestellt mit oder ohne DPPC, wurden in die endotracheale Röhre eingeführt. Nach dem Zeitraum der Zwangsbelüftung wurde das Tier getötet, und die Lungen und die Trachea wurden getrennt gewaschen unter Verwendung einer broncho alveolaren Waschung wie folgt. Es wurde eine tracheale Kanüle eingeführt, an Ort und Stelle gebunden, und die Luftwege wurden mit gleichen Teilen von 10 ml einer Phenolrot-freien ausgewogenen Hanks-Salzlösung (Gibco, Grand Island, NY) ohne Ca2+ und Mg2+ (HBSS) gewaschen. Das Waschverfahren wurde wiederholt, bis ein Geamtvolumen von 30 ml aufgefangen war. Die Waschflüssigkeit wurde zentrifugiert (auf 400 g), und die Pellets gesammelt und abermals in 2 ml HBSS suspendiert. 100 μl wurden zum Auszählen der Teilchen unter Verwendung eines Hämazytometers entnommen. Die restliche Lösung wurde mit 10 ml 0,4 N NaOH vermischt. Nach 12-stündiger Inkubation bei 37°C wurde die Fluoreszenz jeder Lösung gemessen (Wellenlängen von 494 nm Erregung, 525 nm Emission) unter Verwendung eines Fluorimeters.
  • BEISPIEL 3:
  • Herstellung von PLGA-Mikrokugeln durch ein Verfahren einer doppelten Emulsion, das ein Modellarzneimittel hohen Molekulargewichts, FITC-Dextran, einkapselt
  • Rasterelektronenmikroskopie-(SEM-)Fotos, welche die Oberflächenmorphologie von Mikrokugeln (MS), hergestellt nach dem doppelten Emulsionsverfahren mit und ohne dem Lungen-oberflächenaktiven Mittel, DPPC, wurden erhalten. Durch SEM wurde gezeigt, dass die Mikrokugeln, hergestellt mit und ohne DPPC nach dem Verfahren der doppelten Emulsion, sehr ähnliche Oberflächeneigenschaften und eine ähnliche Größenverteilung hatten, wie durch die Größenverteilungsmessungen, die nachfolgend in Tabelle 1 gezeigt sind, bestätigt wird.
  • Das wirksame Einschließen von DPPC innerhalb von Mikrokugeln (83% der Theorie ± 11 % Standardabweichung, n = 6) wurde durch Auflösen eines gleichen Teils von MS in Chloroform und Nachweisen der DPPC-Konzentration in Lösung nach dem Stewart-Test bestätigt, wie in Tabelle 1 gezeigt. Durch doppelte Emulsion mit DPPC hergestellte Teilchen werden leicht in wässeriger Lösung nach Gefriertrocknen wieder suspendiert und sind klumpenfrei, wenn sie trocken sind, wie durch Lichtmikroskopie nachgewiesen wurde. Nach dem doppelten Emulsionsverfahren hergestellte Teilchen ohne DPPC suspendierten wieder leicht, jedoch scheinen sie beim Lichtmikroskopieren, wenn sie trocken sind, etwas agglomeriert zu sein.
  • Tabelle 1 Eigenschaften von Mikroteilchen verwendet zur Aerosolbildunga in vitro und in vivo
    Figure 00380001
  • Zur Bewertung der Verteilung des Modellarzneimittels, FITC-Dextran (Mw 19.000), wurde eine konfokale Mikroskopie angewandt, durch die ohne DPPC und mit DPPC hergestellten Mikrokugeln. In jedem Fall ist das Arzneimittel gleichmäßig durch die Polymermatrix hindurch dispergiert, was zu einer verlängerten Zufuhr von Makromolekülen nach Einbringen in eine wässerige Umgebung führen kann.
  • Die Dichte der Mikrokugeln, bestimmt durch Quecksilberintrusionsanalyse, ist in Tabelle 2 gezeigt (und bestätigt durch Klopfdichtemessungen).
  • Tabelle 2 Vergleich poröser Mikroteilchen mit Massenpolymeren (PLGA 50:50)
    Figure 00390001
  • Unter Anwendung des Konzepts des aerodynamischen Durchmessers (Gonda, I., in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin und K. Midha, Herausgeber, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, S. 95–117 (1992)) ist es möglich, den Größenbereich der Mikrokugeln zu ermitteln, welche theoretisch einatembar sind, in Anbetracht ihrer Massendichte, pMS. Im Speziellen kann nachfolgend in der Gleichung 2 gezeigt werden, dass
    Figure 00390002
    worin dresp dem Teilchendurchmesser (in μm) entspricht, der theoretisch fähig ist, in die Luftwege ohne Ablagerung durch Trägheit oder Erdanziehung einzutreten und zu verbleiben (Teilchen, die kleiner sind als dieser Bereich werden ausgeatmet), und worin pMS in Einheiten g/cm3 angegeben ist. Der theoretisch einatembare Größenbereich der Mikrokugeln ist ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt. Der optimale Größenbereich (d.h. dresp) für eine nicht-poröse Mikrokugel PLGA 50:50 beträgt 0,69 bis 4,05 μm (Tabelle 2). Der optimale einatembare Größenbereich für Mikrokugeln ohne DPPC beträgt 1,3 bis 7,7 μm und für Kugeln mit DPPC 1,46 – 8,58 μm (Tabelle 2).
  • Die der Größe auferlegte obere Grenze einatembarer Teilchen wird von 4,05 auf mehr als 8,5 μm erhöht, wenn DPPC bei der Herstellung der PLGA-Mikrokugel verwendet wird. Deshalb erlaubt die Verwendung von DPPC-Mikrokugeln niederer Dichte die Verwendung größerer Teilchen für die Aerosolbildung, was für die Arzneimittelzufuhr Vorteile haben kann, wie z. B. eine geringere Teilchen-Teilchen-Wechselwirkung infolge der herabgesetzten Oberfläche zum Volumenverhältnis und eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Phagozytose durch alveolare Makrophagen. Ferner ist eine primäre Wirkung von DPPC, die Teilchen weniger haftend zu machen, und deshalb eine verbesserte Aerosolbildung zu erlauben, wie nachfolgend belegt.
  • 1 und 2 zeigen die Ergebnisse einer Aerosolbildung in vitro der durch ein doppeltes Emulsionsverfahren mit und ohne DPPC hergestellten PLGA-Mikrokugeln. Die Mikrokugeln wurden als ein trockenes Pulver, freigesetzt aus einem Spinhaler®-Trockenpulverinhalator (DPI) aerosolisiert. 1 veranschaulicht die Massenfraktion der Anfangsdosis, welche von der Trockenpulver-Inhalationsvorrichtung (DPI-Wirksamkeit) unter Verwendung eines Andersen Mark I-Cascade-Impactors freigegeben wird. DPI-Wirksamkeiten, welche sich 80% nähern, wurden mit Mikrokugeln, hergestellt mit und ohne DPPC, erhalten. Obgleich die DPI-Wirksamkeiten für die beiden Ansätze nahezu die gleichen waren, kann ein großer Unterschied zwischen Mikrokugeln, hergestellt mit und ohne DPPC, festgestellt werden, wenn ihre Ablagerung innerhalb dieses Geräts beobachtet wird (2).
  • 2 zeigt die Massenfraktion von aerosolisierten Teilchen, die in den Stufen 2 bis zum Filter (2-Filter) des Andersen-Cascade-Impaktors abgelagert werden, in Anbetracht dessen, dass die Stufen, entsprechend der einatembaren Fraktion der Mikrokugeln. Die Stufe 0 und 1 entsprechen annähernd dem Mund und Rachen bzw. den oberen Luftwegen der Lunge. Stufen 2-F entsprechen den zunehmend tieferen Fraktionen der Lunge. Es kann gesehen werden, dass ein viel größerer Prozentsatz von Mikrokugeln es zu den letzteren Stufen des Geräts (als tiefere Teile der Lunge betrachtet) bringt, wenn DPPC bei ihrer Herstellung verwendet wird. Insgesamt werden mehr als 35% (37,0 ± 2,1) der aerosolisierten Teilchen, hergestellt mit DPPC, als einatembar erachtet, im Vergleich zu 13,2 ± 2,9% ohne DPPC, wie in Tabelle 3 gezeigt wird. Der große Unterschied in der einatembaren Fraktion zwischen den DPPC- und Nicht-DPPC-Teilchen ist mindestens teilweise der verringerten Teilchen-Teilchen-Wechselwirkung infolge der Verwendung von DPPC zuzuschreiben.
  • Um die theoretisch einatembare Fraktion (RF) der Mikrokugeln abzuschätzen und sie mit experimentell in vitro und in vivo gemessenen RF-Werten zu vergleichen, wurden Größenverteilungsmessungen analysiert, um den Prozentsatz von Teilchen (bezogen auf die Masse) eines jeden Typs (DPPC und Nicht-DPPC) zu bestimmen, welche innerhalb des theoretisch einatembaren Größenbereichs (d.h. dresp in Tabelle 2) lagen. Wie in Tabelle 3 gezeigt, ist zu erwarten, dass ein höherer Prozentsatz von mit DPPC hergestellten Teilchen erwartungsgemäß einatembar ist, im Vergleich zu Nicht-DPPC-Teilchen (63 bzw. 51 %). Dieser theoretisch einatembaren Fraktion liegt die Massenfraktion von Mikrokugeln mit Durchmessern im einatembaren Größenbereich, dresp, zugrunde, wie durch die Gleichung (2) definiert und zieht deshalb die unterschiedlichen Größen und Dichten der beiden Ansätze von Mikrokugeln in Betracht.
  • Tabelle 3 Vergleich von Mikroteilchen-Aerosolbildungseigenschaften in vitro
    Figure 00410001
  • Um zu bestimmen, ob Agglomerationskräfte während der Teilchen-Aerosolbildung aus der Spinhaler®-Vorrichtung auch eine Rolle spielen könnte, nachdem die Teilchen in das Impaktorsystem eindrangen (d.h., zuerst bleiben nicht DPPC-Teil chen im eingesaugten Strom agglomeriert, was zur Ablagerung in den ersten beiden Impaktorstufen, nämlich den Stufen 0 und 1 führt), wurden Aerosolbildungsversuche in vivo durchgeführt, bei denen man Teilchen durch Schwerkraft in den Ansaugstrom eines Harvard-Ventilatorsystems fallen ließ, das mit der Luftröhre eine anästhesierten Ratte verbunden war. In diesem Modell lagerten sich annähernd 63% der inhalierten DPPC-PLGA-Teilchen in den Luftwegen und den distalen Lungenbereichen ab, während 57% der Nicht-DPPC-Teilchen fähig waren, über die Luftröhre in die Lungen einzudringen. Diese einatembaren Fraktionen sind den vorhergesagten einatembaren Fraktionen auf Grundlage des Teilchendurchmessers und der Massendichte viel näher (vgl. Tabelle 3).
  • Somit ist die Teilchenaggregation mit DPPC enthaltenden PLGA-Teilchen geringer als mit solchen ohne DPPC, obgleich die Teilchen ähnlicher Größe und morphologischer Oberflächenmerkmale sind. Die Verwendung von DPPC scheint somit die Anziehungen zwischen den Teilchen zu verringern, wie z. B. die van der Waals und elektrostatischen Anziehungen. Auch ist es möglich, dass die Anwesenheit von DPPC eine Feuchtigkeitsabsorption vermindert, welche durch Kapillarkräfte eine Teilchen-Teilchen-Wechselwirkung verursachen kann.
  • Zusätzlich zu den Bioverträglichkeitsmerkmalen von DPPC und zur Verbesserung der Oberflächeneigenschaften von Mikrokugeln für die Aerosolbildung ist es möglich, dass die Freisetzung von DPPC aus den langsam erodierenden PLGA-Mikrokugeln im alveolaren Bereich der Lungen wirksamer die Aufrechterhaltung einer normalen Tensidfluidzusammensetzung gewährleisten kann, wodurch die Möglichkeit lokaler toxischer Nebenwirkungen minimiert wird. Die alveolare Tensidfluidschicht ist im Mittel 10 nm dick (Weibel, E.R., Morphometry of the Human Lung, New York: Academic Press (1963).
  • BEISPIEL 4:
  • Herstellung von PLGA-Mikrokugeln durch Sprühtrocknen, das ein Modellarzneimittel hohen Molekulargewichts, FITC-Dextran, verkapselt
  • Es wurden durch Sprühtrocknen unter Verwendung einer Vielzahl von polymeren Trägern mit und ohne Einarbeitung von DPPC Mikrokugeln hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
  • Tabelle 4 Charakterisierung sprühgetrockneter Mikroteilchen
    Figure 00430001
  • Die Aerosolbildungseigenschaften der Mikrokugeln wurden auch geprüft, wie in Tabelle 5 gezeigt. Durch Sprühtrocknen mit und ohne DPPC hergestellte Mikrokugeln haben ähnliche Größenverteilungen (Tabelle 5) und Massendichten (0,49 ± 0,04 g/cm3). Jedoch ist die Aerosolbildungsleistung sprühgetrockneter, mit und ohne DPPC hergestellter Aerosole beträchtlich unterschiedlich. 3 zeigt, dass die Fraktion von Mikroteilchen PLGA RG503 niederen Molekulargewichts die aus dem Trockenpulverinhalator aerosolisiert wurden (d.h., der %satz von Teilchen, welche DPI nach einer simulierten Inhalation verlassen, definiert als die DPI-Wirksamkeit) 70,4% beträgt, wenn die Teilchen mit DPPC hergestellt sind, im Vergleich zu lediglich 46,8% bei ohne DPPC hergestellten Teilchen. Ferner ist die Ablagerung aller Arten von polymeren Mikroteilchen nach Aerosolbildung in einem Andersen-Impaktor bei DPPC beschichteten Teilchen beträchtlich verbessert (Tabelle 5). Ohne Verwendung von DPPC erreichen weniger als gleich 2% der aerosolisierten Teilchen die letzten Stufen des Impaktors (diejenigen, welche der einatembaren Fraktion, den Stufen 2-Filter, entsprechen). Andererseits erreicht ein Maximum von 25,6% DPPC beschichteter Mikrokugeln die Stufen 2-Filter, wie in 4 gezeigt. Höhere einatembare Fraktionen können mit Teilchen erhalten werden, die Arzneimittel niederen Molekulargewichts enthalten, welche in Methylenchlorid löslich sind und deshalb die Verwendung von Wasser während ihrer Herstellung nicht erfordern.
  • Tabelle 5 Zusammenfassung von Aerosolbildungsdaten von Mikrokugeln hergestellt durch Sprühtrocknen mit und ohne DPPC
    Figure 00440001
    • R206 = PLA, Molekulargewicht etwa 100.000.
    • RG503 = PLGA 50:50, Molekulargewicht etwa 34.000.
    • RG506 = PLGA 50:50, Molekulargewicht etwa 100.000.
  • BEISPIEL 5:
  • Herstellung von Estradiol enthaltenden Lactose: DPPC-Teilchen
  • Materialien und Verfahren: ein tragbarer Sprühtrockner Niro Atomizer, Modell # 68, wurde für alle folgenden Versuche benutzt. Druckluft mit variablem Druck trieb einen Rotationszerstäuber an, der oberhalb des Trockners lag. Mit verschiedener Rate eingespeiste Flüssigkeit wurde kontinuierlich durch eine elektronische Dosierpumpe (LMI, Modell # A151-192s) zum Zerstäuber gepumpt. Sowohl die Einlass- als auch Auslasstemperatur kann gemessen und manuell reguliert werden. Ein Behälter wurde dicht am Zyklon befestigt, um das sprühgetrocknete Pulverprodukt aufzufangen.
  • Estradioalhaltige Teilchen wurden hergestellt, um die Herstellung großer poröser Teilchen zu veranschaulichen, welche eine verhältnismäßig große Arzneimittelfraktion, bezogen auf das Gewicht, enthalten. Estradiolteilchen von Standardmassendichte (größer als 0,4 g/cm3) können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Im vorliegenden Beispiel umfassten die Teilchen 30% β-Estradiol, 62% Lactose und 8% DPPC, bezogen auf das Gewicht. Die Lactose wurde in entionisiertem Wasser gelöst, während Estradiol und DPPC in 95%igem (Volumen/Volumen) Ethanol gelöst wurden. Die beiden Lösungen wurden vereint, um eine 85%ige (Volumen/Volumen) Ethanollösung zu bilden. Die Gesamtkonzentration pulverisierter Ausgangsmaterialien in der Lösung war 3,25% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgender Bedingung sprühgetrocknet: die Einlasstemperatur betrug 160°C, die Auslasstemperatur 95°C; der Zerstäubungsdruck war 2 kp/cm2 (28,45 psi); und die Beschickungsrate war 34 ml/Min. Das erhaltene sprühgetrocknete Pulver hatte eine Klopfmassen-)dichte von (0,46 g/ml). Der mittlere Durchmesser, bezogen auf das Volumen, gemessen unter Verwendung eines Geräts „Microtrac" zur Teilchengrößenmessung betrug 3,5 μm, was somit einen aerodynamischen Durchmesser von 2,4 μm ergibt.
  • In einem anderen Beispiel wurden Estradiolteilchen mit Standardmassendichte (etwa 1 g/cm3) durch Sprühtrocknen einer Lösung hergestellt, die 70% Estradiol und 30% DPPC mit einer Pulvergesamtkonzentration von 1,9% (Gewicht/Volumen) in 85% (Volumen/Volumen) Ethanol enthielt. Der Sprühtrockner wurde unter folgenden Bedingungen betrieben: die Einlasstemperatur war 150°C, die Auslasstemperatur betrug 85°C, der Sprühdruck war 1 kp/cm2 (14,22 psi), und die Beschickungsrate war 30 ml/Min. Die hergestellten Teilchen hatten eine Klopfdichte von 0,62 g/ml und einen mittleren Durchmesser von 6 μm, was einen annähernden aerodynamischen Durchmesser von 4,7 μm ergibt.
  • Zur Herstellung von leichten porösen Teilchen wurden viele Kombinationen von Betriebsbedingungen und Pulverzusammensetzungen getestet. Ein anderes Beispiel für die Herstellung von Teilchen niederer Dichte war folgendes: eine Lösung von 90 Gew.% β-Estradiol und 10 Gew.% DPPC in 95%igem Ethanol wurde hergestellt. Die Lösung wurde sodann mit entionisiertem Wasser zur Herstellung einer Lösung 85%igen Ethanols vereint. Die Pulvergesamtkonzentration betrug 1,1 % (Gewicht/Volumen). Die Betriebsbedingungen waren wie folgt: die Einlasstemperatur betrug 110°C, die Auslasstemperatur 85°C, der Sprühdruck war 1 kp/cm2 (14,22 psi), während die Beschickungsrate 30 ml/Min. war. Die Ausbeute betrug 53,0%. Das erhaltene Pulver war sehr fließfähig und bestand aus Teilchen, die unregelmäßige Formen und raue Oberflächen besaßen, wie durch ein SEM (Rasterelektronenmikroskop) zu sehen war. Der mittlere Durchmesser, bestimmt durch das Gerät Microtrac, bezogen auf das Volumen, war 6 μm. Die Klopfdichte betrug 0,28, was somit einen annähernden aerodynamischen Durchmesser von 2,6 Mikron ergibt, welcher innerhalb des gewünschten Bereichs von zwischen 1 und 5 Mikron fällt.
  • BEISPIEL 6:
  • Herstellung von Lactose: DPPC-Trägerteilchen
  • „Träger"-Teilchen können gebildet werden, um Arzneimittel tragende Teilchen mit ähnlichen Konzentrationen des Exzipienten zu simulieren. Fallstudien von vier Trägerteilchen werden im folgenden diskutiert, gefolgt von zwei Beispielen der Zugabe geringer Konzentrationen von Arzneimittel zum Trägerteilchen. In diesem Beispiel wird ein geringer Gewichtsprozentsatz Arzneimittel in Teilchen so angesehen, dass er weniger als 20% des Pulvergesamtgewichts ausmacht. Trägerteilchen mit Standardmassendichte können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein Beispiel ist folgende Formulierung: eine Lösung von Lactose in entionisiertem Wasser, und DPPC in Ethanol wurden vereint, um eine Lösung bereit zu stellen, welche jeweilige Verhältnisse von 67 Gew.% Lactose und 33 Gew.% DPPC in 85% Ethanol enthielt, mit der Pulvergesamtkonzentration in der Lösung von etwa 0,1% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: die Einlasstemperatur war 200°C, die Auslasstemperatur 119°C, der Zerstäubungsdruck betrug 3 kp/cm2 (42,72 psi), während die Beschickungsrate 40 ml/Min. war. Die Ausbeute bei diesem Versuch betrug 29,3%. Das erhaltene sprühgetrocknete Pulver hatte eine Klopfmassen-)dichte von 0,41 g/ml und einen mittleren Durchmesser, bezogen auf den Volumendurchschnitt, wurde aufgrund der Rasterelektronenmikroskopie auf 2,5 μm geschätzt, was somit einen angenäherten aerodynamischen Durchmesser von 1,6 Mikron ergibt, der innerhalb des gewünschten Bereichs von 1 bis 5 Mikron liegt. Die Pulverzusammensetzung, Pulverkonzentration, Lösungsmittelzusammensetzung und die Sprühtrockner-Betriebsbedingungen sind einige der Faktoren, welche variiert werden können, um leichte, poröse Trägerteilchen herzustellen. Große poröse Teilchen können hergestellt werden, welche eine Ringröhren ähnliche Morphologie besitzen. Derartige Teilchen können beispielsweise durch Herstellung einer Lösung hergestellt werden, welche 33 Gew.% menschliches Albumin, 33 Gew.% Lactose und 33 Gew.% DPPC enthalten. Das menschliche Albumin und die Lactose wurden in entionisiertem Wasser gelöst, und das DPPC wurde in 95%igem Ethanol gelöst. Die beiden Lösungen wurden vereint, um eine 85%ige Ethanollösung zu ergeben. Die Pulvergesamtkonzentration betrug etwa 0,1% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: die Einlasstemperatur betrug 110°C, die Auslasstemperatur 60°C, der Zerstäubungsdruck war 3 kp/cm3 (42,72 psi), und die Beschickungsrate war 40 ml/Min. Die Ausbeute bei diesem Versuch war 38,5%. Die Klopfmassen-)dichte der erhaltenen Teilchen war 0,16 g/ml, während die Größe dieses Teilchens auf dem Coulter-Zähler 7,6 μm ist, was somit einen angenäherten aerodynamischen Durchmesser von 3,0 μm ergibt (beachte: die mittleren Volumengrößen, angenähert aus SEM, und diejenigen, bestimmt mit dem Coulter-Zähler können als Äquivalent betrachtet werden).
  • BEISPIEL 7:
  • Herstellung von Albumin: Lactose: DPPC-Teilchen
  • Eine andere Art großer poröser Teilchen hat ein Aussehen ähnlich einer getrockneten Traube. Teilchen dieses Morphologietyps können z. B. durch Sprühtrocknen einer Lösung hergestellt werden, welche 20 Gew.% menschliches Albumin, 20 Gew.% Lactose und 60 Gew.% DPPC enthält. Das menschliche Albumin und die Lactose wurden in entionisiertem Wasser gelöst, während DPPC in 95%igem Ethanol gelöst wurde. Die beiden Lösungen wurden unter Bildung einer 85%igen Ethanollösung vereint. Die Pulvergesamtkonzentration betrug etwa 0,1 % (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Die Einlasstemperatur war 110°C, die Auslasstemperatur 60°C, der Zerstäubungsdruck betrug 3 kp/cm2 (42,72 psi), während die Beschickungsrate 40 ml/Min. war. Die Ausbeute betrug 45,0%. Die Klopfmassen-)dichte dieses Teilchens beträgt 0,05 g/ml, und die annähernde Volumendurchschnittsgröße dieses Teilchens, ermittelt durch SEM, war 7 μm, was somit einen annähernden aerodynamischen Durchmesser von 1,6 μm ergibt. Aerosolbildungsversuche dieses Teilchens führten zu folgenden Ergebnissen: Die aerosolisierte Fraktion war 58,5%, die einatembare Fraktion 26,6%, während die einatembare Fraktion inhalierten Aerosols 43,8% betrug.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung von Albumin: Lactose: DPPC-Teilchen
  • Verschiedene Verfahren können zur Erhöhung der Teilchengröße herangezogen werden. Die in vorliegendem Beispiel hergestellten Teilchen hatten annähernd die gleiche Morphologie wie diejenigen in Beispiel 7, jedoch hatten sie eine größere Teilchengröße. Die Teilchen wurden wie folgt hergestellt: eine Lösung von 20 Gew.% menschlichen Albumins, 20 Gew.% Lactose und 60 Gew.% DPPC wurde sprühgetrocknet. Das menschliche Albumin und die Lactose wurden in entionisiertem Wasser gelöst, während DPPC in 95%igem Ethanol gelöst wurde. Die beiden Lösungen wurden unter Bildung einer 85%igen Ethanollösung vereint. Die Pulvergesamtkonzentration war etwa 0,2% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: die Einlasstemperatur betrug 110°C, die Auslasstemperatur 51 °C, der Zerstäubungsdruck war 2 kp/cm2 (28,48 psi), während die Beschickungsrate 66 ml/Min. betrug. Die Ausbeute bei diesem Versuch war 48,6%. Die Klopfmassen-)dichte der erhaltenen Teilchen war 0,04 g/ml, während die annähernde Volumen-Durchschnittsgröße der Teilchen, ermittelt durch SEM, 10 μm war, was somit einen annähernden aerodynamischen Durchmesser von 2,0 Mikron ergibt.
  • BEISPIEL 9
  • Sprühtrocknen von Insulin: Albumin: Lactose: DPPC-Teilchen
  • Dieses Beispiel belegt, dass die Zugabe von weniger als 20 Gew.% Arzneimittel eine geringe Veränderung auf die Teilchenmorphologie, Größe, Klopfdichte und Aerosolbildungseigenschaften ausübt. Beispielsweise wurde menschliches Insulin mit einer Konzentration von etwa 2 Gew.% der Teilchen in Beispiel 7 zugegeben. Die Teilchen wurden durch Sprühtrocknen einer Lösung von 2 Gew.% menschlichem Insulin, 19 Gew.% menschlichem Albumin, 19 Gew.% Lactose und 60 Gew.% DPPC hergestellt. Das menschliche Insulin, menschliche Albumin und die Lactose wurden in entionisiertem Wasser, und DPPC in 95%igem Ethanol gelöst. Die Löslichkeit menschlichen Insulins in entionisiertem Wasser wurde durch Zugabe weniger Tropfen Natronlauge (5 g NaOH/100 ml entionisiertes Wasser) erhöht, bis das Insulin in Lösung ging. Die beiden Lösungen wurden unter Bildung einer 85%igen Ethanollösung vereint. Die Pulvergesamtkonzentration betrug etwa 0,1% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet:
    Die Einlasstemperatur betrug 110°C, die Auslasstemperatur 61 °C, der Zerstäubungsdruck war 3 kp/cm2 (42,72 psi), während die Beschickungsrate 40 ml/Min. war. Die Ausbeute bei diesem Versuch war 51,1 %. Die Klopfmassen-)dichte der erhaltenen Teilchen war 0,05 g/ml, und die annähernde Volumen-Durchschnittsgröße dieses Teilchens, ermittelt durch SEM, war 6,5 μm, was somit einen annähernden aerodynamischen Durchmesser von 1,5 μm ergibt. Die Morphologie der Teilchen war derjenigen der Teilchen im Beispiel 7 sehr ähnlich. Aerosolbildungsversuche dieser Teilchen führten zu folgenden Ergebnissen: die aerosolisierte Fraktion war 45,0%, die einatembare Fraktion betrug 15,0%, die einatembare Fraktion des inhalierten Aerosols war 58,3%.
  • BEISPIEL 10:
  • Herstellung von Albuterolteilchen
  • Albuterolteilchen mit einer verhältnismäßig geringen Arzneimittelmenge, bezogen auf das Gewicht, wurden ebenfalls hergestellt. In diesem Beispiel wurden Teilchen gemäß dem Verfahren im Beispiel 6 mit der Ausnahme hergestellt, dass 4 Gew.% Albuterol des Teilchens zugegeben wurden. Die Teilchen wurden durch Sprühtrocknen einer Lösung mit einem Gehalt an 4 Gew.% Albuterol, 33 Gew.% menschlichem Albumin, 33 Gew.% Lactose und 33 Gew.% DPPC gebildet. Das Albuterol, menschliche Albumin und die Lactose wurden in entionisiertem Wasser gelöst, während DPPC in 95%igem Ethanol gelöst wurde. Die Lösung wurde unter Bildung einer 85%igen Ethanollösung vereint. Die Pulvergesamtkonzentration war etwa 0,1% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: die Einlasstemperatur betrug 110°C, die Auslasstemperatur 60°C, der Sprühdruck war 3 kp/cm2 (42,72 psi), während die Beschickungsrate 40 ml/Min. war. Die Ausbeute bei diesem Versuch betrug 46,8%. Die Klopfmassen-)dichte der erhaltenen Teilchen war 0,15 g/ml, während die Teilchengröße, gemessen mit einem Coulter-Zähler, 7,2 μm war, was somit einen annähernden aerodynamischen Durchmesser von 2,8 μm ergibt.
  • BEISPIEL 11:
  • Herstellung von Insulinteilchen mit verzögerter Freigabe
  • Eine verzögerte Freigabe von Insulin aus den Teilchen wurde dadurch erreicht, dass man das Insulin unlöslich machte. Insulin wurde in ultrareinem Wasser (0,02%, Gewicht/Volumen) gelöst. Protamin wurde sodann (im Verhältnis Insulin/Protamin von 5/1 Gewicht/Gewicht) unter Bildung eines Insulin/Protamin-Komplexes zugegeben. Die Bildung des Komplexes Insulin/Protamin bewirkt, dass das Insulin ausfällt. Der Komplex wurde durch Erhöhung des pH-Werts auf etwa 5 mit HCl gelöst, so dass die Lösung sprühgetrocknet werden konnte. Die Lösung wurde sodann mit Lactose versetzt. Die wässerige Lösung wurde danach mit 95%iger (Volumen/Volumen) Ethanollösung mit einem Gehalt an DPPC vermischt. Die Endkonzentration eines jeden Exzipienten in der 85%igen (Volumen/Volumen) Lösung war Insulin/Protamin/Lactose/DPPC 2/0, 4/37, 6/60% (Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: die Einlasstemperatur betrug 110°C, die Auslasstemperatur 60°C, der Zerstäubungsdruck war 3 kp/cm2 (42,72 psi), während die Beschickungsrate 40 ml/Min. war. Die Fähigkeit der Teilchen, eine verzögerte Freigabe in vitro bereitzustellen, wurde bewertet. In Phosphatpuffer/Kochsalzlösung beim pH-Wert von 7,4 suspendierte Teilchen gaben weniger als 10% des eingearbeiteten Insulins nach 5 Stunden ab.
  • BEISPIEL 12
  • Herstellung von Insulin: Protamin: Zink-Komplexen
  • Teilchen mit einem Gehalt an einem Komplex von Insulin/Protamin/Zink wurden gemäß dem Verfahren des Beispiels 11 hergestellt. Die Konzentration eines jeden Exzipienten in der Lösung Ethanol/Wasser (85:15%, Volumen/Volumen) war Insulin/Protamin/Zinkchlorid/Lactose/DPPC 2:0,6:0,25:32,4:60 (%, Gewicht/Volumen). Die Lösung wurde unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 11 sprühgetrocknet. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass die Formulierung eine verzögerte Freigabe von Insulin in vitro bereitstellte.
  • Die Teilchen (8 mg wurden in die Lungen von Ratten unter Verwendung der in Edwards, u.a. (Science, 276, 1868 (1997)) beschriebenen Verfahren inhaliert. Zu Vergleichszwecken wurden die Teilchen auch subkutan injiziert, und Teilchen mit nicht-verzögerter Insulinfreigabe identischen Insulingehalts (ohne Protamin oder Zink) wurden subkutan injizier und inhaliert. 5 zeigt die Plasmakonzentration pro Zeiteinheit für auf verschiedene Verabreichungsweisen verabreichtes Insulin. Die inhalierten Protamin/Zink-Teilchen führten zu verzögerten hohen Seruminsulinkonzentrationen für mindestens 24 Stunden, im Gegensatz zu Teilchen ohne Protamin oder Zink, welche Insulin in weniger als etwa 5 Stunden freigaben.
  • Sich von Insulin unterscheidende Therapeutika können auf die gleiche Weise komplexiert und in die Teilchen eingeschlossen werden. Proteine mit einem isoelektrischen Punkt (pl) von weniger als dem physiologischen pH-Wert von 7,4 wie Insulin (pl = 5,3) können auf die gleiche Weise unter Verwendung von Protamin (wie z. B. Wachstumshormon, pl = 4,9) ausgefällt werden. Proteine mit einem pl von mehr als einem pH-Wert von 7,4 (wie z. B. LHRH, Calcitonin) können unter Verwendung einer negativ geladenen Verbindung (wie z. B. Dextransulfat) oder durch Zugabe eines geeigneten Salzes ausgefällt werden. Dieser Weg kann auf Arzneimittel (wie z. B. Heparin) ausgedehnt werden, die anders als therapeutische Proteine sind.
  • BEISPIEL 13:
  • Herstellung von Albuterolteilchen mit verzögerter Freigabe
  • Zur Bewertung der verzögerten Freigabe eines hydrophilen Moleküls aus Teilchen wurden Albuterolteilchen hergestellt. Die Albuterol haltigen Teilchen wurden wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wobei die Prozentsätze von Lactose und Albumin verringert wurden, während das Verhältnis gleichgehalten wurde) und Cholesterin (verschiedener Prozentsätze: 6, 8, 10, 25%) und Albuterol (4%) zugegeben wurden. Die Zugabe von Cholesterin führte zu einer zunehmend langsameren Freigabe von Albuterol wie in 6 gezeigt ist. Die Albuterolkonzentration wurde unter Verwendung eines UV-Spektrophotometers gemessen. Die in 6 gezeigten Daten belegen, dass Cholesterin in Teilchen eingearbeitet werden kann, um eine verzögerte Albuterolfreigabe bereitzustellen. Ähnliche Ergebnisse können durch Erhöhung der DPPC-Konzentration über 60% hinaus erreicht werden.
  • BEISPIEL 14:
  • Freigabeeigenschaften von Albumin: DPPC: Lactose: Albuterolteilchen
  • Teilchen (mittlerer Durchmesser von 10 μm, Klopfdichte: 0,06 gram3 [sic!)) wurden wie in Beispiel 7 beschriebene Teilchen mit 60% DPPC, 18% Albumin, 18% Lactose und 4% Albuterol hergestellt, um zu belegen, dass eine verzögerte Freigabe eines hydrophilen Moleküls wie Albuterol auch ohne Cholesterin erreicht werden kann. Die Freigabe von Albuterol in vitro ist in 7 sowohl für diese Formulierung und eine Formulierung mit nicht-verzögerter Freigabe, die lediglich Lactose (96% und Albuterol (4%) enthielt, gezeigt. Auch ohne Cholesterin war die Freigabe des Albuterols für nahezu 24 Stunden verzögert.
  • Teilchen (5 mg, d.h. 200 μg Albuteroldosis) wurden an Meerschweinchen unter Anwendung des in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren verabreicht, um zu belegen, dass die verzögerte Freigabe von Albuterolteilchen eine verzögerte Bronchodilatation bewirken konnte. Vor Messung des Luftwegwiderstands wurde den Tieren Carbachol verabreicht. Der Luftwegwiderstand wurde unter Verwendung eines Bux-co-Systems überwacht. Der Luftwegwiderstand fiel scharf nach Inhalation von großen porösen Teilchen ab (7 und 8) und blieb annähernd 1 Tag bei einem statistisch niederen Niveau (n = y).
  • „Placebo"-Teilchen (60% DPPC, 20% Albumin, 20% Lactose), hergestellt wie im Beispiel 11 beschrieben, wurden auch verabreicht. Der Luftwegwiderstand nach Carbacholverabreichung wurde 8 Stunden nach Inhalation und 15 Stunden nach Inhalation gemessen. Der Luftwegwiderstand betrug 1,0 ± 0,3 und 1,0 ± 0,2 cm H2O/ml/Sek., was beweist, dass die in 8 beobachtete Bronchodilatation infolge einer langsamen Albuterolfreigabe eintrat.
  • Eine langsame Albuterolfreigabe wurde auch in vitro unter Verwendung von Teilchen erreicht, hergestellt nach den Verfahren des Beispiels 7 mit 10% DPPC, 86% Albumin und 4% Albuterol. Jedoch zeigten mit 10% DPPC, 43% Albumin, 43% Lactose und 4% Albuterol hergestellte Teilchen keine signifikant langsamere Albuterolfreigabe in vitro, was anzeigt, dass für einen relativ niederen DPPC-Gehalt ein hoher Albumingehalt für eine verzögerte Albuterolfreigabe günstig ist.
  • Diese Beispiele belegen, dass durch Auswahl der Zusammensetzung der sprühgetrockneten Materialien und durch Veränderung der Sprühtrocknungsparameter die aerodynamischen Eigenschaften der inhalierten Teilchen wirksam gesteuert werden können. Spezieller: die Zusammensetzung des sprühgetrockneten Materials beeinflusst insbesondere die Dichte und Form der Teilchen, während die Sprühtrocknungsparameter eine stärkere Beeinflussung auf ihre Größe ausüben. Zum Beispiel macht eine Erhöhung des Anteils von Lactose in den Teilchen die Teilchen schwerer, während eine Erhöhung des Gehalts an Albumin oder Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) sie leichter macht. Eine Erhöhung des DPPC-Gehalts erhöht auch die Teilchengröße. Dessen ungeachtet bleiben, wenn ein verhältnismäßig geringer Anteil Arzneimittel in die Teilchen eingearbeitet wird, die Eigenschaften der Teilchen verhältnismäßig unbeeinflusst. Eine Erniedrigung der Einlasstemperatur erhöht in starkem Maße die Größe der Teilchen, ohne ihre Klopfdichte groß zu beeinflussen. Eine Erhöhung der Beschickungsrate, und Absenkung des Drucks der Druckluft führt zur Erhöhung der Teilchengröße, ohne ihre Dichte stark zu beeinflussen. Diese Wirkungen sind jedoch geringer als diejenigen der Temperatur.
  • Wir sind uns folgender Dokumente bewusst:
    US 5306483 (Mautone) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von „lipid crystalline figures", suspendiert in Chlor- oder Hydrofluorkohlenwasserstoff-Treibmittel oder deren Gemische zur Arzneimittelzufuhr in die Lungen oder Augen oder als künstliche Tränen, wenn die „lipid crystalline figures" den Augen ohne ein Arzneimittel verabreicht werden. EP 510731 (Abbott Lab) beschreibt Aerosolformulierungen in einer Strahlmühle gemahlener Teilchen von LHRH-Analoga, suspendiert in Fluorkohlenstoff-Treibmitteln zur pulmonären Ablagerung des Aerosols. EP 656206 (Schering Corp.) beschreibt Aerosolformulierungen von Teilchen eines Medikaments und gegebenenfalls eines Exzipienten sowie gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels, suspendiert in Treibmitteln, die keine Chlorfluorkohlenstoffe sind, zur oralen und/oder nasalen Verabreichung. EP 634 166 (Hoechst AG) beschreibt Formulierungen in einer Strahlmühle gemahlener Teilchen von weniger als 5 Mikron, die beim Einbringen in einen geeigneten Endbehälter und nach Zugabe eines chlorfreien, teilweise fluorierten Treibmittelgases, das unter Druck verflüssigbar ist, wobei diese Formulierungen zur Inhalation geeignet sind. Jedoch legt keine dieser Druckschriften die Herstellung und Verwendung großer, aerodynamisch leichter Teilchen für die Arzneimittelzufuhr in Abwesenheit von Treibmitteln nahe, oder auf welche Weise dies erreicht werden könnte.
  • WO 95/35097 (Univ Nottingham) beschreibt Mikroteilchen, welche ein Gemisch von eines biologisch abbaubaren Polymeren und eines wasserlöslichem Polymeren umfassen, sowie ein aktives Mittel zur Arzneimittelzufuhr. Jedoch sind die Mikroteilchen von WO 95/35097 lediglich für orale, topische oder parenterale (Injektions-)verabreichung geeignet. Es gibt keine Lehre in dieser Druckschrift hinsichtlich der pulmonären Zufuhr der Mikroteilchen.
  • WO 96/09814 (Andaris Ltd.) beschreibt, wie man Mikroteilchen herstellt, welche als Zwischenprodukt, d.h. vor dem Fixieren, bei der Herstellung von gashaltigen Teilchen zur diagnostischen Abbildung geeignet sind, welche glatt und kugelförmig sind und überwiegend eine Größe von 1 bis 5 μm aufweisen.

Claims (15)

  1. Partikuläre Zusammensetzung zur Arzneimittelzuführung zum Pulmonarsystem, die biokompatible Partikel, welche ein therapeutisches Agens und einen oberflächenaktiven Stoff umfassen, aufweist, wobei die Partikel eine Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3 und einen durchschnittlichen Durchmesser zwischen 5 μm und 30 μm haben, was wirksam ist, um einen aerodynamischen Durchmesser der Partikel von zwischen ungefähr eins bis fünf Mikron zu erhalten.
  2. Zusammensetzung zur Zuführung zum Pulmonarsystem, die Partikel, gebildet aus einem therapeutischen Agens und einem oberflächenaktiven Stoff, aufweist, wobei der oberflächenaktive Stoff 60 % des Gesamtgewichts der Partikel ausmacht.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der aerodynamische Durchmesser der Partikel zwischen ungefähr einem und drei Mikron liegt oder zumindest 50 % der Partikel einen aerodynamischen Durchmesser zwischen drei μm und 5 μm und eine Klopfdichte von weniger als 0,2 g/cm3 haben.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese des weiteren einen pharmazeutisch zulässigen Träger zur Verabreichung an die Lungen aufweist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel ein bioabbaubares Polymer und / oder einen Arzneistoffträger aufweisen.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine unregelmäßige Oberflächenstruktur aufweisen.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der oberflächenaktive Stoff die Oberfläche des Partikels bedeckt oder in und auf der Oberfläche des Partikels enthalten ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Proteinen, Polysacchariden, Lipiden, Nukleinsäuren und Mischungen daraus, oder ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Nukleotiden und Oligonukleotiden.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Insulin, Calcitonin, Leuprolid , Granulozyten – Kolonie – stimulierender – Faktor, parathormonähnliche Peptide, Somatostatin, Testosteron, Progesteron, Estradiol, Nikotin, Fentanyl, Norethisteron, Clonidin, Scopolomin, Salicylat, Cromolynnatrium, Salmeterol, Formeterol, Valium und Albuterol.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der oberflächenaktive Stoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Fettsäuren, Phospholipiden und Blockcopolymeren und gegebenenfalls ein Phosphoglycerid, wie L-α-Phosphatidylchlorid-dipalmitoyl ist.
  11. Partikuläre Zusammensetzung zur Arzneimittelzuführung zum Pulmonarsystem, die biokompatible Partikel aufweist, welche ein therapeutisches Agens, das eine geladene Spezies ist, und ein Molekül mit einer der Ladung des therapeutischen Agens entgegengesetzt geladenen Ladung, das damit einen Komplex bildet, umfassen und wobei gegebenenfalls die Partikel eine Klopfdichte von weniger als 0,4 g/cm3 und einen durchschnittlichen Durchmesser zwischen 5 μm und 30 μm haben, was wirksam ist, um einen aerodynamischen Durchmesser der Partikel von zwischen ungefähr eins bis fünf Mikron zu erhalten.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Agens hydrophil ist, das Molekül einen hydrophoben Rest einschließt und das Agens und das Molekül einen Komplex bilden oder das therapeutische Agens negativ geladen ist und das Molekül einen lipophilen Komplex bildet.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das therapeutische Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Insulin, Calcitonin, Leuprolid , Granulozyten – Kolonie – stimulierender – Faktor, parathormonähnliche Peptide, Somatostatin, Testosteron, Progesteron, Estradiol, Nikotin, Fentanyl, Norethisteron, Clonidin, Scopolomin, Salicylat, Cromolynnatrium, Salmeterol, Formeterol, Valium und Albuterol.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das geladene Molekül Protamin ist und beispielsweise das therapeutische Agens Insulin ist, wobei der Komplex des weiteren Zink aufweist.
  15. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Zuführung zum Pulmonarsystem.
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Families Citing this family (379)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1837017A3 (de) * 1997-01-22 2009-12-23 Eisai Inc. Mikropartikel zur Abgabe von Nukleinsäuren
ATE238035T1 (de) † 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst Perforierte mikropartikel und deren verwendung
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
GB9727102D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
EP1273290A1 (de) * 1998-06-24 2003-01-08 Advanced Inhalation Research, Inc. Grosse poröse Partikel ausgestossen von einem Inhalator
AU747231B2 (en) * 1998-06-24 2002-05-09 Alkermes, Inc. Large porous particles emitted from an inhaler
EP1767195A3 (de) * 1998-08-25 2007-04-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Stabile sprühgetrocknete Proteinformulierungen
DK1107743T3 (da) * 1998-08-25 2007-10-22 Advanced Inhalation Res Inc Stabile, spraytörrede proteinformuleringer
US7056504B1 (en) 1998-08-27 2006-06-06 Massachusetts Institute Of Technology Rationally designed heparinases derived from heparinase I and II
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
AU2005201927B2 (en) * 1999-03-11 2008-08-21 Eisai Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
CA2276066A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-11 Zycos Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
WO2000062753A1 (de) * 1999-04-16 2000-10-26 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische oder kosmetische zusammensetzungen zur lokalen, intradermalen applikation von hormonen
PT1169065E (pt) * 1999-04-21 2005-07-29 1357784 Ontario Inc Formulacoes para detectar de asma
JP2002543092A (ja) * 1999-04-27 2002-12-17 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肺投与用インスリン結晶
US7258850B2 (en) 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
EP1175204A4 (de) * 1999-05-04 2006-05-31 Aradigm Corp Aerosolformulierung und artikel zur steigerung der libido bei frauen durch momentane testosteronverabreichung
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
EP1642572A1 (de) * 1999-05-27 2006-04-05 Acusphere, Inc. Poröse Matrices für Arzneistoffe und deren Herstellungsverfahren
JP4722295B2 (ja) * 1999-05-27 2011-07-13 エイカスフィアー・インコーポレーテッド 多孔性薬剤マトリクスおよびその製造方法
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
FR2797398B1 (fr) * 1999-08-11 2002-10-18 Mainelab Microparticules pour administration pulmonaire
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
AU763041B2 (en) * 1999-08-25 2003-07-10 Alkermes, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
EP1210069B1 (de) * 1999-08-25 2004-12-29 Advanced Inhalation Research, Inc. Grosse poröse partikel erhältlich durch sprühtrocknung und geeignet zur pulmonalen anwendung
DE19962221A1 (de) * 1999-10-01 2001-05-23 Glatt Process Technology Gmbh Dispersionen für Depotapplikationen
FI20002217A (fi) * 1999-12-30 2001-07-01 Orion Yhtymae Oyj Inhalaatiopartikkelit
US7229619B1 (en) 2000-11-28 2007-06-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
AU2001243512C1 (en) 2000-03-08 2008-04-17 Massachusetts Institute Of Technology Heparinase III and uses thereof
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
AU2006200768B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-17 Novartis Ag Phosopholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) * 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
TWI290473B (en) * 2000-05-10 2007-12-01 Alliance Pharma Phospholipid-based powders for drug delivery
FR2809309B1 (fr) * 2000-05-23 2004-06-11 Mainelab Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable
ATE378039T1 (de) * 2000-06-27 2007-11-15 Vectura Ltd Herstellungsverfahren für partikel zur verwendung in einer arzneizusammensetzung
AU6926101A (en) * 2000-06-27 2002-01-08 Vectura Ltd Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
AU2001279771A1 (en) * 2000-07-20 2002-02-05 Campina B.V. Carrier material for dry powder inhalation
WO2002009674A2 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds
AU2001292618A1 (en) 2000-09-12 2002-03-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to low molecular weight heparin
US6613308B2 (en) * 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
WO2002032406A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides
US7179900B2 (en) 2000-11-28 2007-02-20 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US6818216B2 (en) 2000-11-28 2004-11-16 Medimmune, Inc. Anti-RSV antibodies
US6855493B2 (en) 2000-11-28 2005-02-15 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
EP2338512A1 (de) 2000-11-28 2011-06-29 MedImmune, LLC Verfahren zur Verabreichung/Dosierung von Anti-RSV-Antikörpern zur Prophylaxe und Behandlung
ES2649037T3 (es) 2000-12-12 2018-01-09 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas
EP1797902A3 (de) * 2000-12-29 2007-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalationspartikel mit verzögerter Freigabe
CA2433335C (en) * 2000-12-29 2010-04-20 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
GB0107106D0 (en) * 2001-03-21 2001-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma Powder inhaler formulations
EP1390012A4 (de) * 2001-04-26 2009-10-28 Novartis Ag Neue verfahren und zusammensetzungen zur freisetzung von makromolekülen an die oder über die atemwege
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
WO2002094240A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of physiologically active compounds through an inhalation route
DK1389096T3 (da) * 2001-05-24 2009-06-22 Alexza Pharmaceuticals Inc Indgivelse af opiater gennem en inhalationsrute
GB0120123D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Upperton Ltd Preparation of microparticles
IL161733A0 (en) 2001-11-02 2005-11-20 Insert Therapeutics Inc Methods and compositions for therapeutic use of rna interference
US20030166509A1 (en) * 2001-11-20 2003-09-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Compositions for sustained action product delivery and methods of use thereof
CA2460343A1 (en) 2001-11-21 2003-07-17 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of caffeine through an inhalation route
WO2003053411A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
AU2003206434A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-04 Pantarhei Bioscience B.V. Pulmonary administration of 6-alpha-alkylated testosterone derivatives for androgen replacement therapy
WO2003068315A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Pantarhei Bioscience B.V. A pulmonary drug delivery composition containing a progestogen and an androgen for use in a contraceptive method in males
EP2630954B1 (de) 2002-03-20 2016-10-05 Civitas Therapeutics, Inc. Pulmonale abgabe von levodopa
WO2003092654A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 President And Fellows Of Harvard College Formulations limiting spread of pulmonary infections
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
ATE536188T1 (de) 2002-08-14 2011-12-15 Macrogenics Inc Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon
AU2003279070A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Acusphere Inc Sustained release porous microparticles for inhalation
DK1581251T3 (da) 2002-12-31 2016-06-27 Althea Tech Inc Krystaller af humant væksthormon og fremgangsmåder til fremstilling deraf
CA2512001A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Altus Pharmaceuticals Inc. Complexes of protein crystals and ionic polymers
JP2006524039A (ja) 2003-01-09 2006-10-26 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 変異型Ｆｃ領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法
BRPI0406724A (pt) 2003-01-13 2005-12-20 Macrogenics Inc Proteìna de fusão dimérica, métodos de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio autoimune e um ou mais sintomas de púrpura trombocitopênica idiopática, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produzir recombinantemente o polipeptìdeo, polipeptìdeo isolado, fragmento de qualquer um dos polipeptìdeos, e, molécula de ácido nucleico isolada
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
KR20050106407A (ko) * 2003-01-31 2005-11-09 니폰 제온 가부시키가이샤 중합성 조성물, 열가소성 수지 조성물, 가교 수지 및 가교수지 복합 재료
KR101224235B1 (ko) 2003-04-11 2013-01-25 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ­９ 항체 및 그의 용도
CN102688224A (zh) * 2003-04-14 2012-09-26 维克特拉有限公司 用于提高剂量效率的药物组合物和装置
BRPI0409380A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Vectura Ltd composições farmacêuticas
AU2004240640A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-02 Baxter International Inc. Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers
AU2003252493A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-28 Anges Mg, Inc. Pharmaceutical composition containing decoy and method of using the same
EP2272566A3 (de) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisierung von antikörpern
DE10339197A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität
JP2006199589A (ja) * 2003-09-03 2006-08-03 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤
JP2005206491A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Medgel Corp 肺気腫を治療するための経肺投与用製剤
ITMI20040795A1 (it) * 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
JP2007536273A (ja) * 2004-05-07 2007-12-13 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 肺マラリアワクチン
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
CA2580921C (en) 2004-09-21 2016-04-12 Medimmune, Inc. Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
EP2169067A1 (de) * 2004-12-22 2010-03-31 Novozymes A/S Rekombinante Serumalbuminproduktion
KR100891595B1 (ko) 2005-02-28 2009-04-03 주식회사 케이티앤지 혈액 단백질의 삼출을 감소시키는 조성물
WO2006102095A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
AU2006230436B2 (en) 2005-03-31 2011-11-24 Calando Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of ribonucleotide reductase subunit 2 and uses thereof
US9296816B2 (en) 2005-04-15 2016-03-29 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US8859585B2 (en) 2005-05-25 2014-10-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Scopolamine for the treatment of depression and anxiety
AU2006261920A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Llc Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
SI2573114T1 (sl) 2005-08-10 2016-08-31 Macrogenics, Inc. Identifikacija in inženiring protiteles z variantnimi fc regijami in postopki za njih uporabo
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP2500356A3 (de) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Immunglobuline mit zweifacher variabler Domäne und ihre Verwendung
MY169746A (en) 2005-08-19 2019-05-14 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
ES2542501T3 (es) 2005-09-30 2015-08-06 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Dominios de unión de proteínas de la familia de proteínas de moléculas de orientación repulsiva (RGM) y fragmentos funcionales de las mismas, así como su uso
CA2627585A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai inhibition of influenza virus replication
WO2007053923A2 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Solid pharmaceutical composition comprising agglomerate nanoparticles and a process for producing the same
ES2527661T3 (es) 2005-11-30 2015-01-28 Abbvie Inc. Método de exploración, proceso para purificar oligómeros Abeta no difundibles, anticuerpos selectivos contra dichos oligómeros Abeta no difundibles y un proceso para fabricar dichos anticuerpos
AU2006320392B2 (en) 2005-11-30 2013-01-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
US20100226990A1 (en) * 2006-01-27 2010-09-09 The Provost, Fellows And Scholars Of The College O Method of Producing Porous Microparticles
US7846908B2 (en) 2006-03-16 2010-12-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of TGF-beta and therapeutic uses thereof
GB0605723D0 (en) * 2006-03-23 2006-05-03 3M Innovative Properties Co Powder filling processes
JP2007284362A (ja) * 2006-04-13 2007-11-01 Tokyo Univ Of Science 薬物送達粒子及びその製造方法
EP2023937B1 (de) 2006-05-19 2011-10-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Rnai-modulation von aha und ihre therapeutische verwendung
EP2029173B1 (de) 2006-06-26 2016-07-20 MacroGenics, Inc. Fc-riib-spezifische antikörper und verfahren zu ihrer anwendung
PL2292663T3 (pl) 2006-08-28 2014-03-31 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Antagonistyczne ludzkie przeciwciała monoklonalne swoiste wobec ludzkiego LIGHT
CN101512008B (zh) 2006-09-08 2015-04-01 艾伯维巴哈马有限公司 白介素-13结合蛋白
US20100143254A1 (en) 2006-10-16 2010-06-10 Medimmune, Llc Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
JP5791895B2 (ja) 2007-05-04 2015-10-07 テクノファージ， インベスティガサン エ デセンボルビメント エム ビオテクノロジア，エスエー 遺伝子操作されたウサギ抗体可変ドメイン及びその使用
EP1997830A1 (de) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV-spezifische Bindemoleküle und Mittel zu ihrer Herstellung
CN107226864A (zh) 2007-06-21 2017-10-03 宏观基因有限公司 共价双抗体及其用途
JP2010535032A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 メディミューン，エルエルシー 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
EP2077132A1 (de) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Abgabevorrichtung, Aufbewahrungsvorrichtung und Verfahren zur Abgabe einer Formulierung
CA2711736A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Medimmune, Llc Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
EP2283133A2 (de) 2008-04-04 2011-02-16 Calando Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen und verwendung von epas1-inhibitoren
KR20110014607A (ko) 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
NZ588713A (en) 2008-05-09 2012-10-26 Abbott Gmbh & Co Kg Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
TW201008580A (en) 2008-06-03 2010-03-01 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
BRPI0913366A8 (pt) 2008-06-03 2017-07-11 Abbott Lab Imunoglobulinas de domínio variável duplo e seus usos
CA2727309A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel embedment particles for inhalation
WO2010006059A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 binding proteins and uses thereof
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR20110104032A (ko) 2008-12-19 2011-09-21 마크로제닉스, 인크. 공유결합형 디아바디 및 이의 용도
US8852608B2 (en) 2009-02-02 2014-10-07 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US8030026B2 (en) 2009-02-24 2011-10-04 Abbott Laboratories Antibodies to troponin I and methods of use thereof
WO2010102065A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives
EP2772269A3 (de) 2009-03-05 2015-01-14 Abbvie Inc. IL-17-bindende Proteine
US8283162B2 (en) 2009-03-10 2012-10-09 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof
US9724664B2 (en) 2009-03-27 2017-08-08 Bend Research, Inc. Spray-drying process
EP2414560B1 (de) 2009-03-31 2013-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
WO2010133294A2 (de) 2009-05-18 2010-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
DK2437767T3 (en) 2009-06-01 2015-09-28 Medimmune Llc MOLECULES WITH EXTENDED half-lives and uses thereof
CA2766405A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc Engineered fc regions for site-specific conjugation
MX2012001882A (es) 2009-08-13 2012-04-11 Crucell Holland Bv Anticuerpos contra el virus sincitial respiratorio (rsv) humano y metodos de uso.
KR20120089659A (ko) 2009-08-29 2012-08-13 아보트 러보러터리즈 치료용 ｄｌｌ4 결합 단백질
WO2011028811A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
DK2486141T3 (en) 2009-10-07 2018-04-23 Macrogenics Inc FC-REGION-CONTAINING POLYPEPTIDES THAT PROVIDE IMPROVED EFFECTOR FUNCTION BASED ON CHANGES OF THE SCOPE OF FUCOSYLATION AND PROCEDURES FOR THEIR USE
CN102666875A (zh) 2009-10-15 2012-09-12 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US8420083B2 (en) 2009-10-31 2013-04-16 Abbvie Inc. Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
MX2012005961A (es) 2009-11-25 2012-06-14 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador.
EP2504051B1 (de) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Zerstäuber
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN113717286A (zh) 2009-12-08 2021-11-30 Abbvie德国有限责任两合公司 用于在视网膜神经纤维层变性治疗中使用的针对rgm a蛋白质的单克隆抗体
WO2011105520A1 (ja) * 2010-02-26 2011-09-01 国立大学法人 長崎大学 抗原または薬物送達複合体
MX348312B (es) 2010-03-02 2017-06-06 Abbvie Inc Proteínas terapéuticas de enlace dll4.
AU2011227335B2 (en) 2010-03-17 2014-11-06 Abbott Research B.V. Anti-nerve growth factor (NGF) antibody compositions
EP2558494B1 (de) 2010-04-15 2018-05-23 AbbVie Inc. Amyloid-beta-bindende proteine
EP2566894A1 (de) 2010-05-06 2013-03-13 Novartis AG Zusammensetzungen und verfahren zur verwendung von therapeutischen mehrwertigen antikörpern gegen ldl-assoziiertes protein 6 (lrp6)
SG185416A1 (en) 2010-05-06 2012-12-28 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies
KR101539684B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-27 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CN103037887B (zh) 2010-06-25 2017-11-10 国家医疗保健研究所 用于治疗呼吸道感染的方法和药物组合物
US20120009196A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
AU2011274472B2 (en) 2010-07-09 2017-03-30 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Anti-human respiratory syncytial virus (RSV) antibodies and methods of use
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9120862B2 (en) 2010-07-26 2015-09-01 Abbott Laboratories Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof
MX339622B (es) 2010-08-02 2016-06-02 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y sus usos.
CN103298834A (zh) 2010-08-03 2013-09-11 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
MX358739B (es) 2010-08-14 2018-09-03 Abbvie Inc Star Proteinas de union a amiloide beta.
HRP20220405T1 (hr) 2010-08-19 2022-05-27 Zoetis Belgium S.A. Protutijela protiv ngf i njihova upotreba
GB201013989D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Univ Southampton Biological materials and methods of using the same
PE20140230A1 (es) 2010-08-20 2014-02-26 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3(her3)
GB201014122D0 (en) * 2010-08-24 2010-10-06 Univ Gent Particulate biologic drug delivery system
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9084944B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US9084976B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012040502A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
JP2014504260A (ja) * 2010-10-15 2014-02-20 グラクソ グループ リミテッド 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用
US20130245233A1 (en) 2010-11-24 2013-09-19 Ming Lei Multispecific Molecules
CA2821976A1 (en) 2010-12-21 2012-09-13 Abbvie Inc. Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use
TW201307388A (zh) 2010-12-21 2013-02-16 Abbott Lab Ｉｌ－１結合蛋白
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
CA2836873C (en) 2011-05-21 2019-10-22 Macrogenics, Inc. Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP3574919A1 (de) 2011-07-13 2019-12-04 AbbVie Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von asthma mit anti-il-13-antikörpern
WO2013010955A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Morphosys Ag Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt)
US9676854B2 (en) 2011-08-15 2017-06-13 Medimmune, Llc Anti-B7-H4 antibodies and their uses
CN104203978A (zh) 2011-10-24 2014-12-10 艾伯维股份有限公司 针对硬化蛋白的免疫结合剂
TW201328707A (zh) 2011-12-05 2013-07-16 Novartis Ag 針對表皮生長因子受體３（ｈｅｒ３）之區域ｉｉ之ｈｅｒ３抗體
UY34487A (es) 2011-12-05 2013-07-31 Novartis Ag Anticuerpos para receptor de factor de crecimiento epidérmico 3(her3)
CA2855840C (en) 2011-12-14 2023-08-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
EP2791175A2 (de) 2011-12-14 2014-10-22 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG Zusammensetzung und verfahren zur diagnose und behandlung von durch eisenmangel bedingten erkrankungen
EP2794653B1 (de) 2011-12-23 2019-03-13 Pfizer Inc Konstante regionen gentechnisch hergestellter antikörper für stellenspezifische konjugation sowie verfahren und verwendungen dafür
JP2015508994A (ja) 2011-12-30 2015-03-26 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｉｌ−１３および／またはｉｌ−１７に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン
US20130330347A1 (en) 2012-01-27 2013-12-12 Abbvie Inc. Composition and method for the diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP3808339A1 (de) 2012-05-03 2021-04-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmazeutische nanopartikel mit verbessertem mukosalem transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP4008355A1 (de) 2012-05-03 2022-06-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmazeutische nanopartikel mit verbessertem mukosalem transport
EP2855520B1 (de) 2012-06-04 2018-09-26 Novartis AG Verfahren zur stellenspezifischen markierung und dadurch hergestellte moleküle
JP6629069B2 (ja) 2012-06-06 2020-01-15 ゾエティス・エルエルシー イヌ化抗ｎｇｆ抗体およびその方法
AR091755A1 (es) 2012-07-12 2015-02-25 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
ES2582560T3 (es) 2012-07-19 2016-09-13 Adamis Pharmaceuticals Corporation Aparato de suministro de polvo
RU2636043C2 (ru) 2012-11-01 2017-11-17 Эббви Инк. Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения
WO2014072876A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Pfizer Inc. Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof
JP2016505843A (ja) 2012-12-19 2016-02-25 アンプリミューン， インコーポレイテッド Ｂ７−ｈ４特異的抗体、並びにその組成物及び使用方法
SG10201709290XA (en) 2012-12-21 2018-01-30 Medimmune Llc Anti-H7cr Antibodies
EP2950797B1 (de) 2013-02-01 2019-09-11 Glialogix, Inc. Zusammensetzungen sowie verfahren zur behandlung von neurodegenerativen und anderen erkrankungen
KR20150115000A (ko) 2013-02-08 2015-10-13 아이알엠 엘엘씨 면역접합체의 제조를 위한 항체의 변형에 사용되는 특정 부위
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
EP2958895B1 (de) 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutische verbindungen und verwendungen davon
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2971046A4 (de) 2013-03-14 2016-11-02 Abbott Lab Monoklonale antikörper gegen hcv-core lipid-bindender domäne
CN105209616A (zh) 2013-03-14 2015-12-30 雅培制药有限公司 用于改进的抗体检测的hcv ns3重组抗原及其突变体
US9194873B2 (en) 2013-03-14 2015-11-24 Abbott Laboratories HCV antigen-antibody combination assay and methods and compositions for use therein
WO2014159239A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Novartis Ag Antibodies against notch 3
CN105007950B (zh) 2013-03-15 2019-01-15 诺华股份有限公司 抗体药物缀合物
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
AU2014227732A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 beta and IL-17
SG10201709715RA (en) 2013-05-24 2017-12-28 Medimmune Llc Anti-b7-h5 antibodies and their uses
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
AU2014274660B2 (en) 2013-06-06 2019-05-16 Pierre Fabre Médicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
ES2753419T3 (es) 2013-06-07 2020-04-08 Univ Duke Inhibidores del factor H del complemento
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
JP6643231B2 (ja) 2013-08-09 2020-02-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
EP2839842A1 (de) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bispezifische monovalente Diabodies mit Fähigkeit zur Bindung von CD123 und CD3 und Verwendungen davon
EP2840091A1 (de) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bispezifische Diabodies, die gpA33 und CD3 binden können und Anwendungen dieser
CA2923772A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 University Health Network (Uhn): Technology Development And Commercialization Agents directed against a cis rgma/neogenin interaction or lipid rafts and use of the same in methods of treatment
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
WO2015066480A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Regents Of The University Of Minnesota Protein scaffolds and methods of use
SG11201602671WA (en) 2013-11-13 2016-05-30 Pfizer Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof
JP2016540761A (ja) 2013-12-02 2016-12-28 アッヴィ・インコーポレイテッド 変形性関節症を治療するための組成物及び方法
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
WO2015110930A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Pfizer Inc. Modified interleukin 21 receptor proteins
CN106535889A (zh) 2014-02-10 2017-03-22 帕塔拉制药有限责任公司 用于治疗肺疾病的肥大细胞稳定剂
CN106456595A (zh) 2014-02-10 2017-02-22 帕塔拉制药有限责任公司 用于系统性病症的肥大细胞稳定剂治疗
CA2939556A1 (en) 2014-02-14 2015-08-20 Andrew S. Chi Improved methods for the treatment of vascularizing cancers
EP3110974A4 (de) 2014-02-24 2018-01-24 Celgene Corporation Verfahren zur verwendung eines aktivators von cereblon für neuronale zellexpansion und behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US20150291689A1 (en) 2014-03-09 2015-10-15 Abbvie, Inc. Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis
EP3129407A2 (de) 2014-03-12 2017-02-15 Novartis Ag Spezifische stellen zur modifizierung von antikörper zur herstellung von immunkonjugaten
CA2942101A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 Abbvie Inc. Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates
MX2016014399A (es) 2014-05-07 2017-01-20 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador.
EP3139979B1 (de) 2014-05-07 2023-07-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Einheit, zerstäuber und verfahren
ES2874029T3 (es) 2014-05-07 2021-11-04 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3142700B1 (de) 2014-05-16 2021-03-03 Medimmune, LLC Moleküle mit veränderter neonater fc-rezeptorbindung mit verbesserten therapeutischen und diagnostischen eigenschaften
KR20220025917A (ko) 2014-05-29 2022-03-03 마크로제닉스, 인크. 삼중-특이적 결합 분자 및 그것의 사용 방법
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
AU2015302959B2 (en) 2014-08-12 2018-09-20 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
NZ730348A (en) 2014-09-26 2024-03-22 Macrogenics Inc Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding cd19 and cd3, and uses thereof
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
DK3229838T3 (da) 2014-12-11 2020-10-19 Pf Medicament Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf
CN108367003B (zh) 2014-12-12 2022-01-21 麻省总医院 乳腺癌脑转移的治疗
WO2016118921A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Abbvie, Inc. Compositions and methods for treating psoriatic arthritis
RU2017129236A (ru) 2015-01-26 2019-03-07 Макродженикс, Инк. Мультивалентные молекулы, содержащие dr5-связывающие домены
WO2016120828A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Novartis Ag Treatment of breast cancer by m-csf antagonist
CN114504652A (zh) 2015-03-03 2022-05-17 科马布有限公司 抗体、用途和方法
AR104809A1 (es) 2015-05-29 2017-08-16 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd40 y usos de los mismos
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
EP3310813A1 (de) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antikörper-wirkstoff-konjugate
WO2017015619A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof
GEP20227419B (en) 2015-07-30 2022-10-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
BR112018004867A2 (pt) 2015-09-11 2018-10-16 Abbvie Deutschland métodos para tratamento das formas recorrentes de esclerose múltipla
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
AU2016334041B2 (en) 2015-10-08 2023-02-09 Macrogenics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
KR20180064541A (ko) 2015-10-23 2018-06-14 화이자 인코포레이티드 항-il-2 항체 및 조성물 및 이의 용도
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
CN109415437B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
WO2017106061A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with pd-1 and ctla-4, and methods of use thereof
WO2017125897A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Novartis Ag Multispecific molecules targeting cll-1
US20170233472A1 (en) 2016-02-17 2017-08-17 Macrogenics, Inc. ROR1-Binding Molecules, and Methods of Use Thereof
KR102445255B1 (ko) 2016-03-02 2022-09-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 에리불린-기반 항체-약물 콘주게이트 및 사용 방법
BR112018071105A2 (pt) 2016-04-15 2019-02-26 Macrogenics, Inc. conjugado de droga e anticorpo, molécula de ligação, composição farmacêutica e uso
CN109496218A (zh) 2016-06-01 2019-03-19 艾伯维公司 用于治疗脊髓损伤和疼痛的抗反义导向分子a（rgma）拮抗性抗体
AU2017277914A1 (en) 2016-06-08 2019-01-03 Abbvie Inc. Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075653A2 (pt) 2016-06-08 2019-08-27 Abbvie Inc anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco
IL300274A (en) 2016-06-08 2023-04-01 Abbvie Inc Antibodies against B7–H3 and conjugates of drug and antibody
WO2017220988A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Multispecific antibodies for immuno-oncology
WO2018044942A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
TW201818933A (zh) 2016-10-21 2018-06-01 美商吉利亞洛吉克斯公司 用於神經退化性及其他疾病的治療之組成物和方法
EP3534947A1 (de) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antikörper, kombinationen mit antikörpern, biomarker, verwendungen und verfahren
JP7274417B2 (ja) 2016-11-23 2023-05-16 イミュノア・セラピューティクス・インコーポレイテッド ４－１ｂｂ結合タンパク質及びその使用
AU2017377993A1 (en) 2016-12-13 2019-07-04 Emory University Polypeptides for managing viral infections
JOP20190155A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-23 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لإزالة خلايا جذعية مكونة للدم
US11242402B2 (en) 2016-12-23 2022-02-08 Macrogenics, Inc. ADAM9-binding molecules, and methods of use thereof
US11680101B2 (en) 2017-01-27 2023-06-20 Kymab Limited Anti-OPG antibodies
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018195302A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
US20200148768A1 (en) 2017-05-31 2020-05-14 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
WO2018222685A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
WO2019108639A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Pfizer Inc. Anti-cxcr5 antibodies and compositions and uses thereof
US11433132B2 (en) 2017-12-01 2022-09-06 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
CA3090322A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Diabetes-Free, Inc. Improved antagonistic anti-human cd40 monoclonal antibodies
KR20200130696A (ko) 2018-03-12 2020-11-19 조에티스 서비시즈 엘엘씨 항-ngf 항체 및 이의 방법
CN112236446A (zh) 2018-03-29 2021-01-15 弗埃塞股份有限公司 Lfa3变体及其组合物与用途
US10654944B2 (en) 2018-04-10 2020-05-19 Y-Biologics Inc. Cell engaging binding molecules
JP2021525071A (ja) 2018-05-31 2021-09-24 ノバルティス アーゲー Ｂ型肝炎抗体
CA3099920A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use
CR20200571A (es) 2018-06-01 2021-01-18 Novartis Ag Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas
UY38265A (es) 2018-06-20 2020-01-31 Novartis Ag Conjugados anticuerpo droga para ablación de células madre hematopoyéticas
EP3826659A4 (de) 2018-07-10 2022-06-29 Rush University Medical Center Verwendung von immunmodulatoren zur infektionskontrolle und förderung der heilung bei normalen und diabetischen wunden
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
SG11202100602SA (en) * 2018-07-23 2021-02-25 Translate Bio Inc Dry power formulations for messenger rna
EP3847194A1 (de) 2018-09-07 2021-07-14 Pfizer Inc. Anti-avb8-antikörper sowie zusammensetzungen und verwendungen davon
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
WO2020102454A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Cd40 targeted peptides and uses thereof
EP3883961A1 (de) 2018-11-20 2021-09-29 Takeda Vaccines, Inc. Neuartige zika-virus-antikörper und ihre verwendungen
MX2021005878A (es) 2018-12-13 2021-07-16 Eisai R&D Man Co Ltd Modulador de empalme de herboxidieno de conjugados de anticuerpo-farmaco y metodos de uso.
TW202039554A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＮＦ－α抗體
JP2022515760A (ja) 2018-12-21 2022-02-22 ノバルティス アーゲー Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体
WO2020150300A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 University Of Rochester Improvement of epithelial or endothelial barrier function
JP7393810B2 (ja) 2019-03-08 2023-12-07 アブティス・カンパニー・リミテッド 部位特異的抗体コンジュゲーション及びその具体例としての抗体－薬物コンジュゲート
WO2020236841A2 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Novartis Ag Antibody drug conjugates having linkers comprising hydrophilic groups
JP7404671B2 (ja) * 2019-06-25 2023-12-26 株式会社リコー 多孔質微粒子及びその製造方法、並びに医薬組成物
US20220411511A1 (en) 2019-09-26 2022-12-29 Stcube & Co. Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof
US20220356248A1 (en) 2019-10-09 2022-11-10 Stcube & Co Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
CN114729042A (zh) 2019-11-07 2022-07-08 卫材R&D管理有限公司 抗间皮素艾日布林抗体-药物缀合物及使用方法
BR112022014417A2 (pt) 2020-01-24 2022-09-13 Pfizer Anticorpos anti-e-selectina, composições e métodos de uso
WO2021202463A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Anti-rsv antibodies
WO2021202473A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Engineered antibodies
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
US20230242647A1 (en) 2020-05-01 2023-08-03 Novartis Ag Engineered immunoglobulins
WO2021220218A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Novartis Ag Immunoglobulin variants
CA3180556A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Stephan Becker Neutralizing antibodies against sars-related coronavirus
TW202210517A (zh) 2020-06-05 2022-03-16 日商衛材R&D企管股份有限公司 抗ｂｃｍａ抗體－藥物軛合物及其使用方法
KR20230084212A (ko) 2020-10-09 2023-06-12 화이자 인코포레이티드 CD1a 항체 및 그의 용도
GB202017058D0 (en) 2020-10-27 2020-12-09 Kymab Ltd Antibodies and uses thereof
MX2023005234A (es) 2020-11-06 2023-05-18 Novartis Ag Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b.
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
JP2023547499A (ja) 2020-11-06 2023-11-10 ノバルティス アーゲー 抗体Ｆｃ変異体
WO2022112942A2 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Novartis Ag Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof
KR20230118167A (ko) 2020-12-11 2023-08-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다목적 적용을 위한 제형
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
GB202101125D0 (en) 2021-01-27 2021-03-10 Kymab Ltd Antibodies and uses thereof
EP4291306A1 (de) 2021-02-09 2023-12-20 University of Georgia Research Foundation, Inc. Menschliche monoklonale antikörper gegen pneumokokken-antigene
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
WO2023073599A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Novartis Ag Engineered fc variants
GB202117111D0 (en) 2021-11-26 2022-01-12 Kymab Ltd Antibodies for use as therapeutics against bacterial infections
EP4190810A1 (de) 2021-12-01 2023-06-07 Universität zu Köln Neutralisierende antikörper gegen das mit sars-verwandte coronavirus
WO2023099688A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Universität Zu Köln Neutralizing antibodies against sars-related coronavirus
WO2023198757A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Alpha-1-antitrypsin for treating paramyxoviridae or orthomyxoviridae infections
TW202400658A (zh) 2022-04-26 2024-01-01 瑞士商諾華公司 靶向ｉｌ—１３和ｉｌ—１８的多特異性抗體
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897256A (en) * 1986-11-25 1990-01-30 Abbott Laboratories LHRH analog formulations
US5174988A (en) * 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
DK0656206T3 (da) * 1991-06-10 2001-10-08 Schering Corp Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9412273D0 (en) * 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
NZ292980A (en) * 1994-09-29 1999-02-25 Andaris Ltd Smooth, spherical water-soluble microparticles as therapeutic or diagnostic vehicles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0954282A1 (de) 1999-11-10
JP2001526634A (ja) 2001-12-18
CA2277801C (en) 2002-10-15
DE69732306D1 (de) 2005-02-24
ES2236832T3 (es) 2005-07-16
CA2277801A1 (en) 1998-07-23
PT954282E (pt) 2005-06-30
JP3884484B2 (ja) 2007-02-21
ATE287257T1 (de) 2005-02-15
WO1998031346A1 (en) 1998-07-23
EP0954282B1 (de) 2005-01-19

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