RU2636043C2 - Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения - Google Patents
Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2636043C2 RU2636043C2 RU2015120069A RU2015120069A RU2636043C2 RU 2636043 C2 RU2636043 C2 RU 2636043C2 RU 2015120069 A RU2015120069 A RU 2015120069A RU 2015120069 A RU2015120069 A RU 2015120069A RU 2636043 C2 RU2636043 C2 RU 2636043C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- binding protein
- binding
- vegf
- dll4
- Prior art date
Links
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 title description 4
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims abstract description 350
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 145
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 145
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 85
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 79
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 79
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 claims abstract 7
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 claims abstract 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 181
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 95
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 90
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 70
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 41
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 antibiotic Substances 0.000 claims description 32
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 32
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 31
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 29
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 29
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 27
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 26
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 26
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 26
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 26
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 25
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 24
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 23
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 23
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 17
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 16
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 12
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 11
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002291 Histiocytic Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000008825 fibrosarcoma of bone Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006812 malignant histiocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 claims description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 claims description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 claims description 2
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 claims description 2
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 claims description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 21
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 claims 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 claims 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 abstract description 330
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 91
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 69
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 181
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 181
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 181
- 238000000034 method Methods 0.000 description 134
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 93
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 81
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 62
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 56
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 54
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 34
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 32
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 29
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 26
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 22
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 18
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 17
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 16
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 16
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 14
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 14
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 12
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 12
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 11
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 10
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 10
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 9
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 9
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 9
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 8
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 8
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 8
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 8
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 8
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 8
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 8
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 8
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 7
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 7
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 7
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 7
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 7
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 6
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 6
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 6
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 6
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 6
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 6
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 6
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 6
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 5
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 5
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 5
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 5
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 5
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 5
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 5
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 5
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 5
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 5
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 5
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 5
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 5
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 5
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 5
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 4
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 4
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 101150109170 dll4 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 4
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 4
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 4
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 4
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 4
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 4
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 4
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 4
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 4
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 3
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 3
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 3
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 3
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010044540 auristatin Chemical class 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 3
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 3
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 3
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 3
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 3
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 3
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical class CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LGNCNVVZCUVPOT-FUVGGWJZSA-N 0.000 description 2
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 101100452478 Arabidopsis thaliana DHAD gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N Daunorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GUGHGUXZJWAIAS-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 2
- 101710146873 Receptor-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 2
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 2
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 2
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 2
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 2
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 2
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940075117 droxia Drugs 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 2
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 2
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 2
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064300 fluoroplex Drugs 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 2
- 229940083461 halotestin Drugs 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 2
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 2
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 2
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 2
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 2
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 2
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 2
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 2
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940003515 orapred Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 2
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 2
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 2
- 108700014314 sandostatinLAR Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940088542 solu-cortef Drugs 0.000 description 2
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229940035307 toposar Drugs 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 2
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 2
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N (4s,7s)-n-[(2r,3s)-2-ethoxy-5-oxooxolan-3-yl]-7-(isoquinoline-1-carbonylamino)-6,10-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahydro-1h-pyridazino[1,2-a]diazepine-4-carboxamide Chemical compound CCO[C@@H]1OC(=O)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CCC2=O)NC(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CN=3)N2CCC1 CXAGHAZMQSCAKJ-WAHHBDPQSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXBIBRZQJJSKMX-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 SXBIBRZQJJSKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBLWOZUPHDKFOT-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(2-methyl-4-quinolinyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)NC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 YBLWOZUPHDKFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-8,22-dihydroxy-13-[(2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4cc(O)ccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N2 WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 0.000 description 1
- RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]-3-methyl-5-naphthalen-2-yl-6-pyridin-4-ylpyrimidin-4-one Chemical compound C([C@H](N)CNC=1N(C(C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N=1)=O)C)C1=CC=CC=C1 RQVKVJIRFKVPBF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-morpholinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]amino]-N-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)OC)=NC=C1Cl UYJNQQDJUOUFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical class NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroimidazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 6-(N-carbamoyl-2,6-difluoroanilino)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound FC=1C=CC=C(F)C=1N(C(=O)N)C(N=1)=CC=C(C(N)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F FYSRKRZDBHOFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEMSTCGCMIJTI-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-phenylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1 AIEMSTCGCMIJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECDBHGVIIRMOI-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(azetidin-1-ylmethyl)cyclobutyl]-5-(3-phenylmethoxyphenyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N(C2CC(CN3CCC3)C2)C=C1C(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 AECDBHGVIIRMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001167 Adenocarcinoma of colon Diseases 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 231100000729 Amatoxin Toxicity 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- DGBBXVWXOHSLTG-UHFFFAOYSA-N Ansamitocin P2 Natural products CC1C2OC2(C)C(OC(=O)CC)CC(=O)N(C)C(C(=C(OC)C=2)Cl)=CC=2CC(C)=CC=CC(OC)C2(O)NC(=O)OC1C2 DGBBXVWXOHSLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEJBAMYTJMJPW-UHFFFAOYSA-N Ansamitocin P4 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)CC(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 BGEJBAMYTJMJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- DBMACARAZICTLM-UBKIQSJTSA-N C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=C(C(=O)NC2=O)OI)CO)O Chemical compound C1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=C(C(=O)NC2=O)OI)CO)O DBMACARAZICTLM-UBKIQSJTSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 102400000730 Canstatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000626 Canstatin Proteins 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Chemical group 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000978766 Homo sapiens Neurogenic locus notch homolog protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 1
- 102000002746 Inhibins Human genes 0.000 description 1
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Chemical group 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001082018 Mometa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108700037638 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023181 Neurogenic locus notch homolog protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001759 Notch1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029755 Notch1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- KFHMLBXBRCITHF-UHFFFAOYSA-N PD158780 Chemical compound N1=CN=C2C=NC(NC)=CC2=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 KFHMLBXBRCITHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N PHA-665752 Chemical compound CC=1C(C(=O)N2[C@H](CCC2)CN2CCCC2)=C(C)NC=1\C=C(C1=C2)/C(=O)NC1=CC=C2S(=O)(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OYONTEXKYJZFHA-SSHUPFPWSA-N 0.000 description 1
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N Tanomastat Chemical compound C([C@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102400000731 Tumstatin Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical class CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- AREUQFTVCMGENT-UAKXSSHOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 AREUQFTVCMGENT-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- JNWLXGRRALQGJR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,2-dimethylxanthen-9-one Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2C(=O)C3=C(C)C(C)=CC=C3OC2=C1 JNWLXGRRALQGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 108010035879 albumin-bilirubin complex Proteins 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010014709 amatoxin Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N ansamitocin P-3 Natural products CN1C(=O)CC(OC(=O)C(C)C)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYZCKOGTWYJAZ-UHFFFAOYSA-N ansamitocin P1 Natural products CN1C(=O)CC(OC(C)=O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 MQYZCKOGTWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N ansamitocin P3 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 OPQNCARIZFLNLF-JBHFWYGFSA-N 0.000 description 1
- MQYZCKOGTWYJAZ-SRJPUCLNSA-N ansamitocin p 1 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 MQYZCKOGTWYJAZ-SRJPUCLNSA-N 0.000 description 1
- DGBBXVWXOHSLTG-UMDRASRXSA-N ansamitocin p 2 Chemical compound C([C@@H]([C@@]1(O[C@H]1[C@@H]1C)C)OC(=O)CC)C(=O)N(C)C(C(=C(OC)C=2)Cl)=CC=2C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@]2(O)NC(=O)O[C@H]1C2 DGBBXVWXOHSLTG-UMDRASRXSA-N 0.000 description 1
- BGEJBAMYTJMJPW-XVZAFFKESA-N ansamitocin p-4 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@H]1O[C@@]1(C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)CC(=O)N1C)\C=C/C=C(C)/CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 BGEJBAMYTJMJPW-XVZAFFKESA-N 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940009100 aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- VVIPLSCLYCWUQT-XMMPIXPASA-N chembl1094164 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCN(CCC#N)CC2)=CC=CC(Cl)=C1 VVIPLSCLYCWUQT-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N chembl401930 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCOCC2)=CC=CC(Cl)=C1 ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940124444 chemoprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 108010037721 cytase Proteins 0.000 description 1
- 239000000409 cytokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003334 daunorubicin citrate Drugs 0.000 description 1
- PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N daxalipram Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC([C@@]2(C)OC(=O)NC2)=C1 PCCPERGCFKIYIS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229950000758 dianhydrogalactitol Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008011 embryonic death Effects 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000045609 human NOTCH1 Human genes 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000012482 interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Chemical group 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical class CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCO ZTUGCJNAJJDKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Chemical class 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 238000010223 real-time analysis Methods 0.000 description 1
- 108010003189 recombinant human tumor necrosis factor-binding protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 201000003772 severe nonproliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N sibiromycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](NC)[C@H](C)O[C@H]1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1N[C@H](O)[C@H]1N2C=C(\C=C\C)C1 RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N sibiromycin Natural products OC1C(O)(C)C(NC)C(C)OC1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1NC(O)C1N2C=C(C=CC)C1 RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 1
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940022737 temozolomide 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001265 toxicological assessment Toxicity 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 108010012374 type IV collagen alpha3 chain Proteins 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биохимии и биотехнологии, в частности, к белку, связывающему DLL4 и VEGF. Указанный белок содержит первую и вторую полипептидные цепи, каждая из которых имеет два вариабельных домена, связанных линкером. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим указанный связывающий белок. Композиции по настоящему изобретению предназначены для лечения заболевания, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов, отеком или аномальной экспрессией или активностью DLL4 и/или VEGF. Изобретение также относится к применению связывающего белка в производстве лекарственного средства для лечения указанного заболевания. Настоящее изобретение позволяет получать композиции для лечения заболевания, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов, отеком или аномальной экспрессией или активностью DLL4 и/или VEGF. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 1 ил., 36 табл., 15 пр.
Description
Настоящая заявка притязает на приоритет согласно 35 U.S.C. § 119 на основании предварительной заявки на выдачу патента США № 61/721072, поданной 1 ноября 2012 года, и предварительной заявки на выдачу патента США № 61/787927, поданной 15 марта 2013 года, обе заявки включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме.
В настоящем описании раскрыты поливалентные и полиспецифичные связывающие белки, способы получения связывающих белков и их применения для диагностики, подавления, профилактики и/или лечения рака, опухолей и/или других зависимых от ангиогенеза заболеваний.
Сконструированные белки, такие как полиспецифичные связывающие белки, способные связывать два или больше антигенов, известны в данной области. Такие полиспецифичные связывающие белки могут быть созданы с использованием слияния клеток, химической конъюгации или методики получения рекомбинантной ДНК. Существует множество полиспецифичных связывающих белковых структур, известных в данной области; однако многие такие структуры и способы имеют явные недостатки.
Биспецифичные антитела были получены с использованием методики квадром. Однако присутствие ошибочно спаренных побочных продуктов и значимо сниженные выходы продукции при использовании такой методики означают, что требуются сложные способы очистки. Биспецифичные антитела также могут быть получены в результате химической конъюгации двух разных мАт. Однако такой способ не дает гомогенных препаратов.
Другие способы, применяемые ранее, включают связывание двух исходных антител с помощью гетеро-бифункицонального поперечносшивающего агента, получение тандемных одноцепочечных молекул Fv, диантител, биспецифичных диантител, одноцепочечных диантител и ди-диантител. Однако каждый из таких способов имеет недостатки. Кроме того, была описана конструкция поливалентного антитела, содержащего два повтора Fab в тяжелой цепи IgG и способная связывать четыре молекулы антигена (смотрите публикацию PCT № WO 0177342 и публикацию Miller с соавторами (2003) J. Immunol. 170(9): 4854-61).
Системы лиганд-рецептор эволюционировали совместно для поддержания специфичности. Их взаимодействия активируют специфичную передачу сигналов для конкретной биологической активности. Однако не являющиеся лигандами связывающие рецептор белки, такие как моноспецифичные антитела, би- или полиспецифичные связывающие белки, сочетания неконкурентных антител или другие связывающие рецептор белки, связывающиеся с внеклеточным доменом (ECD) рецептора, могут узнавать эпитопы, отличные от связывающего лиганд участка рецептора. Связывание с таким отличающимся эпитопом(ами) на ECD рецептора может передавать конформационные изменения внутриклеточному домену, что может приводить к новому неожиданному каскаду передачи сигнала.
В патенте США № 7612181 (включенном в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме) предлагается новое семейство связывающих белков, способных связывать два или больше антигенов с высокой аффинностью, которые названы связывающими белками с двойным вариабельным доменом (DVD-связывающий белок) или иммуноглобулинами с двойным вариабельным доменом (DVD-Ig™). DVD-молекулы являются тетравалентными Ig-подобными белками с двойной специфичностью, способными связывать два разных эпитопа на одной и той же молекуле или две разных молекулы одновременно. DVD являются уникальными связывающими белками, состоящими из двух вариабельных доменов, слитых с N-концом бивалентного антитела. Вариабельные домены могут быть непосредственно слиты друг с другом или могут быть связаны через синтетические пептидные линкеры разной длины и аминокислотного состава. DVD могут быть сконструированы с интактными и функциональными Fc-доменами, позволяя им затем опосредовать соответствующие эффекторные функции. Форма DVD вследствие гибкости в отношении выбора пары антител, ориентации двух антигенсвязывающих доменов и длины линкера, который их связывает, может обеспечивать новые терапевтические возможности.
Хотя в данной области предлагается множество структур с некоторыми преимуществами и недостатками, необходимы специфичные конструкции для получения поливалентных связывающих белков со специфичными свойствами, которые связываются со специфичными мишенями. Кроме того, новые последовательности вариабельных доменов могут дополнительно улучшать свойства связывающих белков. В частности, улучшенные DVD, которые связываются с DLL4 и VEGF, могут оказаться полезными. Соответственно, в настоящем описании раскрыты иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами, получаемые с использованием каркаса связывающего белка, раскрытого в патенте США № 7612181 (включенном в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме), и содержащие конкретные первую и вторую полипептидные цепи, при этом каждая содержит первую и вторую последовательности вариабельных доменов (например, последовательности, перечисленные в таблице 2), которые образуют функциональные связывающие участки для VEGF и DLL4. В некоторых вариантах первая и вторая полипептидные цепи содержат первую и вторую последовательности вариабельного домена, каждая из которых содержит три CDR из одной из последовательностей, перечисленных в таблице 2, и образуют функциональные участки связывания для VEGF и DLL4.
DLL4 является лигандом, вовлеченным в передачу сигналов от клетки к клетке посредством пути рецептора Notch. Такая коммуникация между клетками необходима для многих биологических процессов, таких как дифференцировка, пролиферация и гомеостаз. Путь передачи сигнала Notch является одной из систем, которая используется широким кругом эукариот. Такой путь, особенно рецептор Notch, также важен для функционального опухолевого ангиогенеза. Таким образом, ингибирование функции рецептора Notch, блокирование рецептора Notch и/или блокирование пути передачи сигнала Notch являются возможными стратегиями создания противоопухолевых композиций и способов терапии. Было доказано, что низкомолекулярные ингибиторы рецептора Notch часто бывают токсичными, поскольку они подавляют экспрессию рецепторов Notch дикого типа (нормальную) в организме. Таким образом, разные представители пути передачи сигналов Notch можно рассматривать в качестве потенциальных мишеней для терапии. Лигандом рецептора Notch в сосудистой системе является Delta 4 или Delta-подобный 4 (DLL4). Широко экспрессируемый в сосудистой системе DLL4 важен для развития сосудов (Yan et al., Clin. Cancer Res., 13(24): 7243-7246 (2007); Shutter et al., Genes Dev., 14(11): 1313-1318 (2000); Gale et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(45): 15949-15954 (2004); Krebs et al., Genes Dev., 14(11): 1343-1352 (2000)). У мышей, гетерозиготных по DLL4, наблюдают эмбриональную гибель вследствие крупных дефектов развития сосудов (Gale et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(45): 15949-15954 (2004); Duarte et al., Genes Dev., 18(20): 2474-2478 (2004); Krebs et al., Genes Dev., 18(20): 2469-2473 (2004)).
Экспрессия DLL4 может быть индуцирована VEGF (Liu et al., Mol. Cell Biol., 23(1): 14-25 (2003); Lobov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(9): 3219-3224 (2007)). VEGF является сигнальным белком, продуцируемым клетками, вовлеченными в ангиогенез. Кроме того, DLL4 может негативно регулировать передачу сигнала VEGF, отчасти посредством репрессии VEGFR2 и индукции VEGR1 (Harrington et al., Microvasc. Res., 75(2): 144-154 (2008); Suchting et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(9): 3225-3230 (2007)). Тонкая координация между DLL4 и VEGF важна для функционального ангиогенеза, что делает и DLL4 и VEGF потенциальными мишенями для терапевтического вмешательства.
Кроме своей физиологической роли DLL4 и VEGF также подвергаются повышающей регуляции в кровеносных сосудах в опухолях Gale et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101(45): 15949-15954 (2004); Mailhos et al., Differentiation, 69(2-3): 135-144 (2001); Patel et al., Cancer Res., 65(19): 8690-8697 (2005); Patel et al., Clin. Cancer Res., 12(16): 4836-4844 (2006); Noguera-Troise et al., Nature, 444(7122): 1032-1037 (2006)). Было показано, что блокирование DLL4 ингибирует рост первичных опухолей во множестве моделей (Noguera-Troise et al., Nature, 444(7122): 1032-1037 (2006); Ridgway et al., Nature, 444(7122): 1083-1087 (2006); Scehnet et al., Blood, 109(11): 4753-4760 (2007)). Ингибирование DLL4 эффективно даже против опухолей, которые резистентны к анти-VEGF-терапии. Таким образом, комбинированное ингибирование и DLL4 и VEGF может приводить к усиленной противоопухолевой терапии. Интересно, что в отличие от ингибирования VEGF, которое снижает формирование сосудов в опухоли, блокирование DLL4 приводит к увеличению плотности сосудистой системы в опухоли, при этом сосуды являются аномальными, не могут поддерживать эффективный перенос крови и функционально неэффективными. Таким образом, разрушение обоих лигандов VEGF и DLL4 обеспечивает разные способы действия потенциальных противоопухолевых средств лечения.
Хотя в данной области известны антитела и различные связывающие конструкции, сохраняется необходимость в улучшенном целенаправленном действии и повышенной эффективности связывания с VEGF и DLL4, например, для лечения злокачественной опухоли и канцерогенеза. В данной области имеется потребность в улучшенных поливалентных связывающих белках, способных связывать DLL4 и VEGF. Соответственно предлагаются новые связывающие белки, при этом связывающие белки способны связывать DLL4 и VEGF. В некоторых вариантах связывающие белки способны, например, связываться с DLL4 и VEGF с улучшенной аффинностью связывания и/или эффективностью нейтрализации.
Предлагаются связывающие белки, способные целенаправленно действовать на два эпитопа, при этом связывающие белки способны связывать DLL4 и VEGF. В одном варианте предлагаются связывающие белки, способные связывать эпитопы DLL4 и VEGF с высокой аффинностью. В одном варианте связывающие белки содержат каркас связывающего белка с двойным вариабельным доменом, который содержит последовательности CDR и вариабельных доменов, перечисленные в таблице 2. В одном варианте каркас связывающего белка с двойным вариабельным доменом содержит каркас, описанный в патенте США № 7612181 (включенном в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме).
В одном варианте предлагаются связывающие белки, содержащие полипептидную цепь, которая может связывать два эпитопа двух разных белков (VEGF и DLL4), при этом полипептидная цепь содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, C означает константный домен, X1 означает аминокислоту или полипептид, X2 означает Fc-область, и n равно 0 или 1. В некоторых вариантах VD1 и VD2 в связывающем белке представляют собой вариабельные домены тяжелой цепи. В некоторых вариантах VD1 и VD2 способны связывать эпитоп DLL4 и эпитоп VEGF. В некоторых вариантах C означает константный домен тяжелой цепи, такой как CH1. В некоторых вариантах X1 означает линкер при условии, что X1 не означает CH1.
В различных вариантах связывающий белок, раскрытый в настоящем описании, содержит полипептидную цепь, которая связывает эпитоп DLL4 и эпитоп VEGF, при этом полипептидная цепь содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 содержит первый вариабельный домен тяжелой цепи, VD2 содержит второй вариабельный домен тяжелой цепи, C содержит константный домен тяжелой цепи, X1 содержит линкер, и X2 содержит Fc-область. В одном варианте X1 означает линкер при условии, что он не является CH1. В одном варианте каждый из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и VD2 содержит три CDR, выбранные из CDR в последовательностях SEQ ID NO:39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 или 53 (т.е. CDR 1-3 из одной из таких последовательностей), при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит три CDR в последовательности SEQ ID NO:39. В другом варианте связывающий белок способен связывать DLL4 и VEGF. В одном варианте вариабельные домены тяжелой цепи VD1 и VD2 содержат последовательности SEQ ID NO:39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 или 53, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательности SEQ ID NO:39.
В различных вариантах связывающий белок, раскрытый в настоящем описании, содержит полипептидную цепь, которая связывает эпитоп DLL4 и эпитоп VEGF, при этом полипептидная цепь содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 содержит первый вариабельный домен легкой цепи, VD2 содержит второй вариабельный домен легкой цепи, C содержит константный домен легкой цепи, X1 содержит линкер, и X2 не содержит Fc-область. В одном варианте X1 означает линкер при условии, что он не является CH1 или CL. В одном варианте каждый из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и VD2 содержит три CDR, выбранные из CDR в последовательностях SEQ ID NO:40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 или 54 (т.е. CDR 1-3 из одной из таких последовательностей), при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит три CDR в последовательности SEQ ID NO:40. В другом варианте связывающий белок способен связывать DLL4 и VEGF. В одном варианте каждый из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и VD2 содержит последовательности SEQ ID NO:40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 или 54, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:40.
В другом варианте раскрыт связывающий белок, который связывает эпитоп DLL4 и эпитоп VEGF. В некоторых вариантах связывающий белок содержит первую и вторую полипептидные цепи, при этом каждая из первой и второй полипептидных цепей независимо содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, C означает константный домен, X1 означает линкер, X2 означает Fc-область, и n равно 0 или 1, при этом домены VD1 в первой и второй полипептидных цепях образуют первый функциональный связывающий мишень участок, и домены VD2 в первой и второй полипептидных цепях образуют второй функциональный связывающий мишень участок. В одном варианте X2 содержит Fc-область, когда n=1, и X2 не содержит Fc-области, когда n=0. В некоторых вариантах последовательности X1 в первой и второй полипептидных цепях являются одинаковыми. В других вариантах последовательности X1 в первой и второй полипептидных цепях являются разными. В некоторых вариантах X1 в по меньшей мере одной из полипептидных цепей не является доменом CH1 и/или доменом CL. В одном варианте последовательность X1 является коротким линкером (например, 6, 5, 4, 3 или 2 аминокислот). В другом варианте последовательность X1 является длинным линкером (например, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25, 30 или больше аминокислот). В другом варианте последовательность X1 в одной из двух полипептидных цепей представляет собой короткий линкер, а последовательность X1 в другой полипептидной цепи представляет собой длинный линкер. В одном варианте каждый из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и VD2 содержит три CDR из последовательностей SEQ ID NO:39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 или 53 (т.е. CDR 1-3 из одной из таких последовательностей), при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит три CDR в последовательности SEQ ID NO:39; и вариабельные домены легкой цепи VD1 и VD2 содержат три CDR из последовательностей SEQ ID NO:40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 или 54 (т.е. CDR 1-3 из одной из таких последовательностей), при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит три CDR в последовательности SEQ ID NO:40. В другом варианте связывающий белок способен связывать DLL4 и VEGF. В одном варианте вариабельные домены тяжелой цепи VD1 и VD2 содержат последовательности SEQ ID NO:39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 или 53, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:39, и вариабельные домены легкой цепи VD1 и VD2 содержат последовательности SEQ ID NO:40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, или 54, при этом, по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:40.
В различных вариантах раскрыт связывающий белок, который способен связывать VEGF и DLL4. В некоторых вариантах связывающий белок содержит первую и вторую полипептидные цепи, при этом каждая из первой и второй полипептидных цепей независимо содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, C означает константный домен, X1 означает линкер, X2 означает Fc-область, и n равен 0 или 1, при этом домены VD1 в первой и второй полипептидных цепях образуют первый функциональный связывающий мишень участок и домены VD2 в первой и второй полипептидных цепях образуют второй функциональный связывающий мишень участок. В одном варианте вариабельные домены, которые образуют функциональный связывающий мишень участок для VEGF, содержат три CDR из последовательности SEQ ID NO:41 и три CDR из последовательности SEQ ID NO:42 (например, CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:41 и CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:42, присутствующие в отдельных цепях, при этом CDR в каждой цепи распределены в указанном порядке и разделены подходящими каркасными последовательностями с образованием функционального связывающего участка). В одном варианте вариабельные домены, которые образуют функциональный связывающий мишень участок для DLL4, содержат три CDR из последовательности SEQ ID NO:39 и три CDR из последовательности SEQ ID NO:40 (например, CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:39 и CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:40, присутствующие в отдельных цепях, при этом CDR в каждой цепи распределены в указанном порядке и разделены подходящими каркасными последовательностями с образованием функционального связывающего участка). В одном варианте связывающий белок содержит функциональный связывающий мишень участок для VEGF, содержащий три CDR из последовательности SEQ ID NO:41 и три CDR из последовательности SEQ ID NO:42 (например, CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:41 и CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:42), и функциональный связывающий мишень участок для DLL4, содержащий три CDR из последовательности SEQ ID NO:39 и три CDR из последовательности SEQ ID NO:40 (например, CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:39 и CDR 1-3 из последовательности SEQ ID NO:40). В одном варианте связывающий белок содержит функциональный связывающий мишень участок для VEGF, содержащий последовательности SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, и функциональный связывающий мишень участок для DLL4, содержащий последовательности SEQ ID NO:39 и SEQ ID NO:40. В одном варианте связывающий белок содержит первую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:56, и вторую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:64. В одном варианте связывающий белок содержит первую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:73, и вторую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:74. В некоторых вариантах вариабельные домены, которые образуют участок связывания для DLL4, включают домены, описанные в публикации заявки на выдачу патента США № 20110217237, и/или вариабельные домены, которые образуют участок связывания для VEGF, включают домены, описанные в публикации заявки на выдачу патента США № 20100076178, которые включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме. В одном варианте связывающий белок содержит h1A11.1-SL-Av. В одном варианте связывающий белок h1A11.1-SL-Av содержит Fc-область из мутанта LALA IgG1 человека.
Для разработки и получения связывающего белка, подходящего для применения в качестве терапевтического средства для человека, например, в качестве противоракового/противоопухолевого средства, может требоваться больше, чем просто идентификация связывающего белка, способного связываться с требуемой мишенью или мишенями. Например, кандидат может связывать свою мишень(мишени), но проявлять пониженную способность ингибировать или нейтрализовать требуемую мишень, может создавать трудности при приготовлении стабильного препарата, может проявлять нежелательные фармакокинетические свойства или может быть связан с трудностями при получении в подходящей системе экспрессии (например, экспрессии в клетке-хозяине, такой как CHO). Таким образом, факторы, которые необходимо учитывать при разработке подходящего терапевтического средства включают, но без ограничения, (a) кинетику связывания (скорость образования комплекса, скорость распада комплекса и аффинность) как для внутреннего, так и для внешнего антигенсвязывающих доменов, (b) эффективности в различных биохимических и клеточных биологических анализах, (c) эффективности in vivo в соответствующих моделях опухолей, (d) фармакокинетические и фармакодинамические свойства, (e) возможность производства, включая уровень экспрессии белка в выбранных линиях клеток, масштабируемость, посттрансляционную модификацию, физико-химические свойства, такие как процентное содержание мономеров, растворимость и стабильность (собственная стабильность, стабильность при замораживании/размораживании, стабильность при хранении и т.д.), (f) свойства, связанные с приготовлением препарата, (g) потенциальный риск иммуногенности и (h) токсикологические свойства молекулы. Также можно оценивать способность к связыванию и валентность, так как они могут влиять на свойства связывания и эффективность молекулы в клетке. В случае некоторых связывающих белков даже небольшие изменения в аминокислотных последовательностях вариабельных доменов, константных доменов и/или линкеров потенциально могут влиять (позитивно или негативно) на один или несколько таких факторов, и таким образом, может быть проведена оценка сочетания факторов, чтобы выбрать лучшего кандидата. После идентификации лучшего кандидата проводят дополнительную оценку in vivo терапевтических свойств включая оценку безопасности, эффективности и активность у животных и человека.
В этой связи неожиданно было обнаружено, что связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64, или содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74, имел превосходное сочетание свойств, таких как кинетика связывания (т.е. константа диссоциации), превышающая терапевтически применимый порог, улучшенная способность к нейтрализации, повышенная эффективность in vivo, превосходные свойства, обеспечивающие возможность получения препарата, требуемая картина гликозилирования, подходящий профиль фармакокинетики и эффективная экспрессия в клетках-хозяевах по сравнению с другими оцениваемыми связывающими белками, содержащими другие вариабельные домены и/или линкерные последовательности. Связывающие белки для сравнения могут включать белки, имеющие такие же последовательности вариабельных доменов и ориентации, но с другими линкерами, а также белки, имеющие измененные ориентации связывающих доменов и/или других последовательностей вариабельных доменов (например, последовательностей с созревшей аффинностью, полностью человеческие последовательности и т.д.). В некоторых вариантах такие превосходные свойства зависят от выбора конкретных последовательностей вариабельных доменов (например, SEQ ID NO:39-42), конкретной ориентации доменов, связывающих VEGF и DLL4, во внутренних и наружных положениях (например, ориентации, представленные в последовательностях SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64), конкретных линкерных последовательностей (например, вариабельные домены тяжелой цепи и короткая линкерная последовательность, используемые в последовательности SEQ ID NO:56, и вариабельные домены легкой цепи и длинная линкерная последовательность, используемые в последовательности SEQ ID NO:64), и/или конкретных последовательностей константных доменов (например, последовательности константного домена, используемые в последовательностях SEQ ID NO:73 и 74). В некоторых вариантах только изменение линкерной последовательности может иметь значимое влияние на функциональные свойства. Например, выбор линкерной последовательности, используемой в последовательности SEQ ID NO:73 и 74 (наряду с вариабельными и константными доменами, включенными в такие последовательности) может способствовать неожиданному улучшению терапевтических свойств связывающего белка для человека. Например, в таблице 9 показано влияние различных линкерных последовательностей на противоопухолевую эффективность in vivo, которую измеряли в моделях ксенотрансплантатов аденокарциномы прямой и ободочной кишки и глиобластомы. Таким образом, например, применение последовательностей SEQ ID NO:56 и 64 или SEQ ID NO:73 и 74 (включая входящие в них линкерные последовательности), может обеспечивать неожиданное повышение противоопухолевой эффективности in vivo.
В различных вариантах связывающий белок, раскрытый в настоящем описании, имеет требуемую аффинность связывания, способность к блокированию и/или активность в нейтрализации VEGF и/или DLL4, например, на уровнях, примерно сравнимых с уровнями, наблюдаемыми в случае антител против VEGF (например, AVASTIN®) или DLL4 (например, антитело h1A11.1). В некоторых вариантах связывающий белок имеет повышенную аффинность, способность к блокированию и/или активность в нейтрализации VEGF и/или DLL4 по сравнению сл связывающими белками DVD-Ig, содержащими другие последовательности вариабельных доменов или линкеры. В некоторых вариантах связывающий белок содержит функциональный связывающий мишень участок для VEGF, содержащий три CDR из последовательности SEQ ID NO:41 и три CDR из последовательности SEQ ID NO:42, и функциональный связывающий мишень участок для DLL4, содержащий три CDR из последовательности SEQ ID NO:39 и три CDR из последовательности SEQ ID NO:40; или содержит функциональный связывающий мишень участок для VEGF, содержащий последовательности SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, и функциональный связывающий мишень участок для DLL4, содержащий последовательности SEQ ID NO:39 и SEQ ID NO:40; или содержит последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64; или содержит последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74. Например, связывающий белок (например, связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74) может обладать способностью связываться с VEGF с константой диссоциации (KD) не более чем приблизительно 7,0×10-10 М, которую измеряют, используя резонанс поверхностного плазмона, и/или блокирующей VEGF активностью с IC50 не более чем приблизительно 3,8 нМ, которую измеряют в конкурентном ELISA VEGFR1; и/или способен связываться с DLL4 с константой диссоциации (KD) не более чем приблизительно 1,0×10-8 M, которую измеряют с использованием резонанса поверхностного плазмона, и/или может обладать блокирующей DLL4 активностью с IC50 не более чем приблизительно 1,09 нМ, которую измеряют в конкурентном ELISA Notch.
В некоторых вариантах связывающий белок (например, связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74) может иметь повышенную активность в нейтрализации DLL4, в том числе и в случае присутствия VEGF, по сравнению со смесью антител к VEGF и DLL4 (например, исходных антител, используемых для получения вариабельных доменов для связывающего белка). В некоторых вариантах связывающий белок может иметь повышение на порядок активности в нейтрализации DLL4, также и в случае присутствия VEGF, по сравнению со смесью антител к VEGF и DLL4 (например, исходных антител, используемых для получения вариабельных доменов для связывающего белка). Например, в таблице 24 показано, что связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74, повышение на порядок активности в нейтрализации DLL4, в том числе и в присутствии по меньшей мере приблизительно 1,2 нМ VEGF (например, по меньшей мере приблизительно 1,2, 1,5, 2, 2,5, 5, 10, 50, 150 или больше), по сравнению со смесью антител к VEGF и DLL4 (исходных антитела, используемых для получения вариабельных доменов для связывающего белка). Такое свойство нейтрализовать DLL4 может быть полезным, поскольку в ситуации лечения опухоли in vivo уровни VEGF обычно более высокие вблизи опухоли, чем в общей циркуляции, что обеспечивает как улучшенное направление к мишени, так и повышенную активность в нейтрализации функционального DLL4 в месте опухоли.
В различных вариантах связывающий белок (например, связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74) проявляет улучшенные свойства, например, повышенную безопасность, повышенную стабильность, более высокую активность, пониженные воспалительные и иммунные ответы или другие полезные для терапии человека in vivo свойства, по сравнению с другими средствами лечения злокачественных опухолей и/или васкуляризированных опухолей. Средства лечения, подходящие для сравнения, могут включать введение низкомолекулярного противоопухолевого средства или антитела против VEGF (например, авастина®) и/или DLL4 (например, антитела h1A11.1), или связывающего белка DVD-Ig, содержащего другие последовательности вариабельного домена и/или линкеры. В некоторых вариантах связывающий белок проявляет улучшенные свойства по сравнению с современным стандартом лечения злокачественной опухоли и/или васкуляризированной опухоли. Например, связывающий белок может иметь улучшенную кинетику связывания, превосходную терапевтическую эффективность in vivo, улучшенную способность подвергаться обработке при приготовлении препарата (включая уменьшенную агрегацию и повышенную стабильность при хранении), улучшенную фармакокинетику, пониженный воспалительный или иммунный ответ и/или повышенные уровни экспрессии в клетке-хозяине.
В некоторых вариантах связывающий белок (например, связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74), вызывает превосходящие (например, аддитивные и/или сверхаддитивные) эффекты в сочетании с одним или несколькими противоопухолевыми средствами, по сравнению с анти-VEGF-антителом или анти-DLL4-антителом в сочетании с одним или несколькими противоопухолевыми средствами или по сравнению со связывающим белком DVD-Ig, содержащим другие последовательности вариабельных доменов и/или линкеры, в сочетании с одним или несколькими противоопухолевыми средствами. Например, превосходящими связывающими свойствами могут быть свойства, указанные в таблицах 27-30 и 34. Например, связывающий белок может вызывать по меньшей мере приблизительно 50% или большее (например, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150% или большее) ингибирование роста опухоли или задержку роста опухоли после введения отдельно или в сочетании с одним или несколькими противоопухолевыми средствами, по сравнению с необработанной опухолью. Противоопухолевым средством может быть, например, один или несколько из следующих средств; иринотекан, FOLFIRI, темозоломид, гемцитабин, паклитаксел, 5-FU и капецитабин или любое другое низкомолекулярное или биологическое средство, применяемое при лечении конкретной злокачественной опухоли. Связывающий белок отдельно или в сочетании с одним или несколькими противоопухолевыми средствами можно применять в качестве лекарственного средства для лечения, например, рака ободочной кишки, глиобластомы, рака поджелудочной железы или рака молочной железы.
В одном варианте связывающий белок с двойным вариабельным доменом (DVD-Ig) содержит две первых и две вторых полипептидных цепи, которые описаны в предыдущем абзаце (т.е. содержит четыре полипептидных цепи), при этом каждая из полипептидных цепей независимо содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, C означает константный домен, X1 означает линкер, X2 означает Fc-область, и n равен 0 или 1. В некоторых вариантах первая цепь представляет собой тяжелую цепь и спарена со второй цепью, которая представляет собой легкую цепь. Такой связывающий белок DVD-Ig содержит четыре функциональных связывающих мишень участка. В некоторых вариантах линкеры X1 в первой и второй полипептидных цепях являются одинаковыми или разными. В некоторых вариантах связывающие белки DVD-Ig содержат по меньшей мере две последовательности вариабельных доменов (например, VD1 и VD2), способных связывать два или больше эпитопов (например, два, три или четыре) одного и того же или разных белков в любой ориентации. В некоторых вариантах VD1 и VD2 выбирают независимо. В одном варианте каждый из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и VD2 содержит три CDR из последовательности SEQ ID NO:39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 или 53, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит три CDR в последовательности SEQ ID NO:39, и вариабельные домены легкой цепи VD1 и VD2 содержат три CDR в последовательности SEQ ID NO:40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 или 54, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит три CDR в последовательности SEQ ID NO:40. В другом варианте связывающий белок способен связывать DLL4 и VEGF. В одном варианте каждый из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и VD2 содержит последовательности SEQ ID NO:39, 41, 43, 45, 47, 49, 51 или 53, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:39, и каждый из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и VD2 содержит последовательности SEQ ID NO:40, 42, 44, 46, 48, 50, 52 или 54, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:40.
В другом варианте связывающий белок с двойным вариабельным доменом содержит последовательность тяжелой цепи и легкой цепи, которая показана в таблице 2, при этом по меньшей мере один из вариабельных доменов тяжелой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:39 и/или по меньшей мере один из вариабельных доменов легкой цепи VD1 и/или VD2 содержит последовательность SEQ ID NO:40.
В следующем варианте любой из вариантов из тяжелой цепи, легкой цепи, двух цепей или четырех цепей содержит по меньшей мере один линкер X1, включающий линкеры, выбранные из последовательностей SEQ ID NO:1-38. В одном варианте X2 означает Fc-область. В другом варианте X2 означает вариант Fc-области.
В еще одном варианте Fc-область, если она присутствует в первом полипептиде, представляет собой Fc-область с нативной последовательностью или Fc-область с вариантом последовательности. В еще одном варианте Fc-область представляет собой Fc-область из IgG1, Fc-область из IgG2, Fc-область из IgG3, Fc-область из IgG4, Fc-область из IgA, Fc-область из IgM, Fc-область из IgE или Fc-область из IgD. В некоторых вариантах Fc-область представляет собой Fc-область из мутанта LALA IgG1 человека, который является мутантом антитела b12, которое обеспечивает защиту от вируса ВИЧ.
Предлагается способ получения связывающего белка, который связывает два разных белка-мишени. В одном варианте способ получения связывающего белка включает в себя стадии: a) получения первого исходного антитела или его антигенсвязывающей части, которая связывает первый эпитоп; b) получения второго исходного антитела или его антигенсвязывающей части, которая связывает второй эпитоп; c) получения конструкции(ий), кодирующей любой из связывающих белков, описанных в настоящей публикации; и d) экспрессии полипептидных цепей так, чтобы был создан связывающий белок, который связывает первый и второй эпитопы.
В любом из описанных в настоящей публикации вариантов вариабельный домен тяжелой цепи VD1, ели он присутствует, и вариабельный домен легкой цепи, если он присутствует, могут быть из первого исходного антитела или его антигенсвязывающей части; вариабельный домен тяжелой цепи VD2, если он присутствует, и вариабельный домен легкой цепи, если он присутствует, могут быть из второго исходного антитела или его антигенсвязывающей части. Первое и второе исходные антитела могут быть одинаковыми или разными.
В одном варианте первое исходное антитело или его антигенсвязывающая часть связывает первый антиген, и второе исходное антитело или его антигенсвязывающая часть связывает второй антиген. В одном варианте первый и второй антигены являются разными антигенами. В другом варианте первое исходное антитело или его антигенсвязывающая часть связывает первый антиген с другой эффективностью, отличной от эффективности, с которой второе исходное антитело или его антигенсвязывающая часть связывает второй антиген. В еще одном варианте первое исходное антитело или его антигенсвязывающая часть связывает первый антиген с аффинностью, отличной от аффинности, с которой второй исходное антитело или его антигенсвязывающая часть связывает второй антиген.
В другом варианте первое исходное антитело или его антигенсвязывающая часть и второе исходное антитело или его антигенсвязывающая часть являются антителами человека, CDR-привитыми антителами, гуманизированными антителами и/или антителами с созревшей аффинностью.
В другом варианте связывающий белок обладает по меньшей мере одним требуемым свойством, которым обладает первое исходное антитело или его антигенсвязывающая часть или второе исходное антитело или его антигенсвязывающая часть. Альтернативно первое исходное антитело или его антигенсвязывающая часть и второе исходное антитело или его антигенсвязывающая часть обладают по меньшей мере одним требуемым свойством, которое проявляется связывающим белком. В одном варианте требуемым свойством является один или несколько параметров антитела. В другом варианте параметрами антитела являются специфичность по отношению к антигену, аффинность по отношению к антигену, активность, биологическая функция, узнавание эпитопа, стабильность, растворимость, эффективность продуцирования, иммуногенность, фармакокинетика, биологическая доступность, перекрестная реактивность с тканями или связывание ортологичных антигенов. В одном варианте связывающий белок является поливалентным. В другом варианте связывающий белок является полиспецифичным. Поливалентные и/или полиспецифичные связывающие белки, описанные в настоящей публикации, обладают требуемыми свойствами, в частности с терапевтической точки зрения. Например, поливалентный и/или полиспецифичный связывающий белок может (1) интенализоваться (и/или катаболизироваться) быстрее, чем бивалентное антитело, клеткой, экспрессирующей антиген, с которым антитела связываются; (2) быть агонистом связывающего белка; и/или (3) индуцировать гибель клеток и/или апоптоз клетки, экспрессирующей антиген, с которым поливалентный связывающий белок способен связываться. «Исходное антитело», которое обеспечивает по меньшей мере одну специфичность связывания антигена для поливалентного и/или полиспецифичного связывающего белка, может представлять собой антитело, которое интернализуется (и/или катаболизируется) клеткой, экспрессирующей антиген, с которым антитело связывается; и/или может быть агонистическим, индуцирующим клеточную гибель и/или индуцирующим апоптоз антителом, и поливалентный и/или полиспецифичный связывающий белок, который описан в настоящей публикации, может иметь улучшение(ия) одного или нескольких таких свойств. Кроме того, исходное антитело может не иметь любое одно или несколько из указанных свойств, но может приобретать одно или несколько из них в случае конструирования в виде поливалентного связывающего белка, который описан в настоящей публикации.
В другом варианте связывающий белок имеет константу скорости образования комплекса (Kon) с одной или несколькими мишенями по меньшей мере приблизительно 102 М-1⋅с-1; по меньшей мере приблизительно 103 М-1⋅с-1; по меньшей мере приблизительно 104 М-1⋅с-1; по меньшей мере приблизительно 105 М-1⋅с-1; или по меньшей мере приблизительно 106 М-1⋅с-1, которую измеряли, используя резонанс поверхностного плазмона. В одном варианте связывающий белок имеет константу скорости образования комплекса (Kon) с одной или несколькими мишенями от приблизительно 102 М-1⋅с-1 до приблизительно 103 М-1⋅с-1; от приблизительно 103 М-1⋅с-1 до приблизительно 104 М-1⋅с-1; от приблизительно 104 М-1⋅с-1 до приблизительно 105 М-1⋅с-1; или от приблизительно 105 М-1⋅с-1 до приблизительно 106 М-1⋅с-1, которую измеряли, используя резонанс поверхностного плазмона.
В другом варианте связывающий белок имеет константу скорость распада комплекса (Koff) с одной или несколькими мишенями не более чем приблизительно 10-2 с-1; не более чем приблизительно 10-3 с-1; не более чем приблизительно 10-4 с-1; не более чем приблизительно 10-5 с-1; или не более чем приблизительно 10-6 с-1, которую измеряли, используя резонанс поверхностного плазмона. В одном варианте связывающий белок имеет константу скорости распада комплекса (Koff) c одной или несколькими мишенями от приблизительно 10-2 с-1 до приблизительно 10-3 с-1; от приблизительно 10-3 с-1 до приблизительно 10-4 с-1; от приблизительно 10-4 с-1 до приблизительно 10-5 с-1; или от приблизительно 10-5 с-1 до приблизительно 10-6 с-1, которую измеряли, используя резонанс поверхностного плазмона.
В другом варианте связывающий белок имеет равновесную константу диссоциации (KD) по отношению к одной нескольким мишеням не более чем приблизительно 10-7 М; не более чем приблизительно 10-8 М; не более чем приблизительно 10-9 М; не более чем приблизительно 10-10 М; не более чем приблизительно 10-11 М; или не более чем приблизительно 10-12 М. В одном варианте связывающий белок имеет равновесную константу диссоциации (KD) по отношению к мишеням от приблизительно 10-7 M до приблизительно 10-8 М; от приблизительно 10-8 М до приблизительно 10-9 М; от приблизительно 10-9 М до приблизительно 10-10 М; от приблизительно 10-10 М до приблизительно 10-11 М; или от приблизительно 10-11 М до приблизительно 10-12 М.
В некоторых вариантах анти-DLL4/анти-VEGF-связывающий белок проявляет повышенную активность (например, повышенную способность мешать, ингибировать и/или нейтрализовать активность DLL4 и/или VEGF) по сравнению с анти-DLL4- или анти-VEGF-антителом. В некоторых вариантах активность связывающего белка можно оценить в любом анализе, используемом для оценки активности VEGF и/или DLL4, например, в анализе связывания VEGF и/или DLL4 в ELISA, анализе BIACORE™, анализе DLL4-Notch-репортера, анализе стимулированной VEGF пролиферации/жизнеспособности эндотелиальных клеток или в любом другом анализе, известном специалисту в данной области. В некоторых вариантах связывающий белок проявляет повышенную активность по отношению к DLL4 в присутствии VEGF.
В другом варианте предлагается конъюгат, содержащий любой из связывающих белков, описанных в настоящей публикации, и дополнительно содержащий определенное средство. В одном варианте средством является молекула для иммуноадгезии, визуализующее средство, терапевтическое средство или цитотоксическое средство. В одном варианте визуализирующим средством является радиоактивная метка, фермент, флуоресцирующая метка, люминесцентная метка, биолюминесцентная метка, магнитная метка или биотин. В другом варианте радиоактивной меткой является 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho или 153Sm. В еще одном варианте терапевтическим или цитотоксическим средством является антиметаболит, алкилирующее средство, антибиотик, фактор роста, цитокин, противоангиогенное средство, антимитотическое средство, антрациклин, токсин или апоптозное средство. В некоторых вариантах средством является одно или несколько из следующих средств: иринотекан, лейковорин, 5-FU, темозоломид, гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте средством является иринотекан. В одном варианте средством является лейковорин. В одном варианте средством является 5-FU. В одном варианте средство является иринотекан, лейковорин и 5-FU. В одном варианте средством является темозоломид. В одном варианте средством является гемцитабин. В одном варианте средством является паклитаксел.
В другом варианте конъюгат содержит связывающий белок и лекарственное средство. В одном варианте связывающий белок в конъюгате содержит первую и вторую полипептидные цепи, при этом каждая из первой и второй полипептидных цепей независимо содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, где VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, C означает константный домен, X1 означает линкер, и X2 означает Fc-область, при этом домены VD1 в первой и второй полипептидных цепях образуют первый функциональный связывающий мишень участок, и домены VD2 в первой и второй полипептидных цепях образуют второй функциональный связывающий мишень участок, и при этом связывающий белок способен связывать VEGF и DLL4. В некоторых вариантах домены VD1 и VD2 содержат последовательности CDR или вариабельных доменов из любой из последовательностей, описанных в таблице 2, спаренных и распределенных с образованием функциональных связывающих участков для VEGF и DLL4. В одном варианте лекарственное средство в конъюгате выбрано из группы, состоящей из ингибитора митоза, противоопухолевого антибиотика, иммуномодулирующего средства, вектора для генной терапии, алкилирующего средства, антиангиогенного средства, антиметаболита, содержащего бор средства, хемопротекторного средства, гормона, противогормонального средства, кортикостероида, фотоактивного терапевтического средства, олигонуклеотида, радионуклидного средства, ингибитора топоизомеразы, ингибитора тирозинкиназы и радиосенсибилизатора. В другом варианте лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из иксемпры, доластатина 10, доластатина 15, ауристатина E, ауристатина PE, монометилауристатина D (MMAD или производного ауристатина D), монометилауристатина E (MMAE или производного ауристатина E), монометилауристатина F (MMAF или производного ауристатина F), фенилендиамина ауристатина F (AFP), ауристатина EB (AEB), ауристатина EFP (AEFP), сложного эфира AE 5-бензоилвалериановой кислоты (AEVB), метотрексата, даунорубицина, винкристина, мейтанзина, мейтанзинола, сложных C-3-эфиров мейтанзинола, ансамитоцина P1, ансамитоцина P2, ансамитоцина P3, ансамитоцина P4, доцетаксела, паклитаксела, наночастиц паклитаксела, сульфата виндезина, винкристина, винбластина, винорелбина, актиномицинов, актиномицина D, антрамицина, чикамицина A, DC-18, мазетрамицина, неотрамицина A, неотрамицина B, протракарцина B, SG2285, сибаномицина, сибиромицина, антрациклинов, даунорубицина, доксорубицина, эпирубицина, идарубицина, калихеамицинов, γ1’,α2’,α3’,N-ацетил-γ1’, PSAG, θ’1, дуокармицинов, адозелезина, бизелезина и карзелезина, блеомицина, митомицина, пликамицина, бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ), левамизола, противоопухолевых вакцин, рекомбинантной бивалентной вакцины против вирусов папилломы человека (HPV) типов 16 и 18, рекомбинантной квадривалентной вакцины против вирусов папилломы человека (HPV) типов 6, 11, 16 и 18, сипулейцела-T, цитокинов, паратиреоидного гормона; тироксина; инсулина; проинсулина; релаксина; прорелаксина; гликопротеидных гормонов, таких как фолликулостимулирующий гормон (FSH), тиреостимулирующего гормона (TSH) и лютеинизирующего гормона (LH), фактора роста печени; фактора роста фибробластов, пролактина, плацентарного лактогена, фактора некроза опухолей, мюллеровой ингибирующей субстанции, мышиного ассоциированного с гонадотропином пептида, ингибина, активина, фактора роста эндотелия сосудов, интегрина, тромбопоэтина (TPO), факторов роста нервов, таких как NGF, фактора роста тромбоцитов, трансформирующих факторов роста (TGF), инсулиноподобного фактора роста-I и -II, эритропоэтина (EPO), остеоиндуктивных факторов, интерферонов, таких как интерферон α, β и γ, колониестимулирующих факторов (CSF), CSF гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) и CSF гранулоцитов (G-CSF), интерлейкинов (IL), таких как IL-1, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, фактора некроза опухолей и других полипептидных факторов, включая LIF и kit-лиганд (KL), колониестимулирующих факторов, эритропоэтина (эпоэтина), филграстима, сарграмостина, промегапоэтина, опрелвекина, иммуномодулирующих генных терапевтических средств, нуклеиновой кислоты, кодирующей функциональный, терапевтический ген, который используют для замены мутантного или имеющего иным образом нарушенную функцию (например, укороченного) гена, ассоциированного со злокачественной опухолью, нуклеиновой кислоты, которая кодирует или иным образом обеспечивает продукцию терапевтического белка для лечения злокачественной опухоли, алкилсульфонатов, бусульфана, азотистых ипритов, хлорамбуцила, циклофосфамида, эстрамустина, ифосфамида, мехлорэтамина и мелфалана, нитрозомочевин, кармустина, фотемустина, ломустина, нимустина, стрептохоцина, триазинов и гидразинов, дакарбазина, прокарбазина, темозоломида, этилениминов, тиотепа, диазиквона, митомицина C, производных метиламина, эпоксидов, алтретамина, диангидрогалактитола, дибромдулцитола, ангиостатина, ABX EFG, C1-1033, PKI-166, вакцины EGF, EKB-569, GW2016, ICR-62, EMD 55900, CP358, PD153035, AG1478, IMC-C225, OSI-774, эрлотиниба, ангиостатина, аррестина, эндостатина, BAY 12-9566 и 5-фторурацила или доксорубицина, канстатина, карбоксиамидотриозола и с паклитакселом, EMD121974, S-24, витаксина, диметилксантенонуксусной кислоты, IM862, интерлейкина-12, интерлейкина-2, NM-3, HuMV833, PTK787, RhuMab, ангиозима, IMC-1C11, неовастата, маримастата, приномастата, BMS-275291, COL-3, MM1270, SU101, SU6668, SU11248, SU5416, с паклитакселом, с гемцитабином и цисплатином и с иринотеканом и цисплатином и с излучением, текогалана, темозоломида и ПЭГ-интерферона a2b, тетратиомолибдата, TNP-470, талидомида, CC-5013 и с таксотером, тумстатина, 2-метоксиэстрадиола, ловушки VEGF, ингибиторов mTOR (дефоролимуса, эверолимуса и темсиролимуса), ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, гефитиниба, дасатиниба, сунитиниба, нилотиниба, лапатиниба, сорафениба, фосфоинозитид-3-киназ (PI3K), антагонистов фолиевой кислоты, метотрексата, 4-аминофолиевой кислоты, лометрексола, пеметрекседа, триметрексата, антагонистов пиримидина, азацитидина, капецитабина, цитарабина, децитабина, 5-фторурацила, 5-втор-2’-дезоксиуридин-5’-фосфата, 5-фторуридин-трифосфата, гемцитабина, фоксуридина, антагониста пурина азатиоприна, кладрибина, меркаптопурина, флударабина, пентостатина, 6-тиогуанина, ингибиторов аденозиндезаминазы, кладрибина, флударабина, неларбина, пентостатина, борофицина, бортезомиба, цитопротекторных средств, амифостина, дексразоксана, месны, андрогенов, эстрогенов, ацетата медроксипрогестерона, прогестинов, аминоглутетимида, анастрозола, бикалутамида, хлортрианизенов, ацетата ципротерона, дегареликса, эксеместана, флутамида, фулвестранта, госерелина, летрозола, лейпролида, лупрона, ацетата медроксипрогестерона, ацетата мегестрола, тамоксифена, трипторелина, аспарагиназы, дакарбазина, оксимочевины, левамизола, митотана, прокарбазана, третиноина, глюкокортикоидов, преднизона, хромагенов, красителей, антисмысловых олигонуклетидов, либо встречающихся в природе, либо синтезированных с использованием стандартных и/или нестандартных нуклеотидов (включая интерференцию РНК (РНК-и)), двунитевой РНК (дн-РНК), малой интерферирующей РНК (ми-РНК), микро-РНК (микро-РНК), аптамеров, CpG-олигонуклеотидов, рибозимов, ангиозима, 111In, 177Lu, 212Bi, 213Bi, 211At, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Y, 125I, 131I, 32P, 33P, 47Sc, 111Ag, 67Ga, 142Pr, 153Sm, 16Tb, 166Dy, 166Ho, 186Re, 188Re, 189Re, 12Pb, 223Ra, 225Ac, 59Fe, 75Se, 77As, 89Sr, 99Mo, 105Rh, 109Pd, 143Pr, 149Pm, 169Er, 194Ir, 198Au, 199Au, 211Pb, Co-58, Ga-67, Br-80m, Tc-99m, Rh-103m, Pt-109, In-111, Sb-119, I-125, Ho-161, Os-189m, Ir-192, Dy-152, At-211, Bi-212, Ra-223, Rn-219, Po-215, Bi-211, Ac-225, Fr-221, At-217, Bi-213, Fm-255, 11C, 13N, 15O, 75Br, 198Au, 224Ac, 126I, 133I, 77Br, 113mIn, 95Ru, 97Ru, 103Ru, 105Ru, 107Hg, 203Hg, 121mTe, 122mTe, 125mTe, 165Tm, 167Tm, 168Tm, 197Pt, 109Pd, 105Rh, 142Pr, 143Pr, 161Tb, 166Ho, 199Au, 57Co, 58Co, 51Cr, 59Fe, 75Se, 201TI, 225Ac, 76Br, 169Yb, таксана, цисплатина, метронидазола, мисонидазола, десметилмисонидазола, пимонидазола, этанидазола, ниморазола, митомицина C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, никотинамида, 5-бромдезоксиуридина (BUdR), 5-йоддезоксиуридина (BUdR), бромдезоксицитидина, фтордезоксиуридина (FUdR), оксимочевины, производных гематопорфирина, фотофрина(r), производных бензопорфирина, NPe6, этиопорфирина олова (SnET2), феоборбида a, бактериохлорофилла a, нафталоцианинов, фталоцианинов, фталоцианина цинка, камптотецинов, иринотекана, топотекана, амсакрина, даунорубицина, доксорубицина, эпиподофиллотоксинов, эллиптицинов, эпирубицина, этопозида, разоксана, тенипозида, акситиниба, босутриниба, цедираниба, дасатиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, лестауротиниба, нилотиниба, семаксаниба, сунитиниба, вандетаниба, абрина, цепи A абрина, альфа-токсина, белков Aleurites fordii, аматоксина, кротина, курцина, белков диантина, дифтерийного токсина, цепи A дифтерийного токсина, не связывающихся активных фрагментов дифтерийного токсина, дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы), гелонина, митогеллина, цепи A модеццина, ингибитора Memordica charantia, неомицина, онконазы, феномицина, белков Phytolaca americana (PAPI, PAPII, и PAP-S), противовирусного белка лаконоса, эндотоксина Pseudomonas, экзотоксина Pseudomonas, цепи A экзотоксина Pseudomonas aeruginosa, рестриктоцина, рицина, цепи A рицина, рибонуклеазы (РНК-азы), ингибитора Saponaria officinalis, сапорина, альфа-сарцина, стафиллококкового энтеротоксина-A, столбнячного токсина, цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина (элоксатина, Sanofi Aventis), ингибиторов протеосом, PS-341, ингибиторов HDAC, вориностата, белиностата, энтиностата, моцетиностата, панобиностата, ингибиторов ЦОГ-2, замещенных мочевин, ингибиторов белков теплового шока, гелданамицина, адренокортикальных супрессоров, трикотеценов, A12, 19D12, Cp751-871, H7C10, альфа-IR3, ScFV/FC, EM/164, матузумаба, эрбитукса, вектибикса, мАт 806, нимотуксимаба, AVEO, AMG102, 5D5 (OA-5d5), H244G11, Ат №14 (MM 121-14), герцептина, 1B4C3; 2D1D12, NVP-AEW541-A, BMS-536924 (1H-бензоимидазол-2-ил)-1H-пиридин-2-она), BMS-554417, циклолигана, TAE226, PQ401, иресса, CI-1033 (PD 183805), лапатиниба (GW-57206), тикерба, тарцева, PKI-166, PD-158780, EKB-569, тирфостина AG 1478 (4-(3-хлоранилино)-6,7-диметоксихиназолина), PHA665752, ARQ 197, капецитабина, 5-трифторметил-2’-дезоксиуридина, метотрексата натрия, ралтитрекседа, пеметрекседа, тегафура, цитозинарабинозида (цитарабина), 5-азацитидина, 6-меркаптопурина (меркаптопурина, 6-MP), азатиоприна, 6-тиогуанина, пентостатина, фосфата флударабина, кладрибина (2-CdA, 2-хлордезоксиаденозина), ингибитора рибонуклеотидредуктазы, циклофосфамида, неосара, ифосфамида, тиотепа, BCNU → 1,3-би(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, CCNU → 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины (метил-CCNU), гексаметилмеламина, бусульфана, прокарбазина HCl, дакарбазина (DTIC), хлорамбуцила, мелфалана, карбоплатина, оксалиплатина, доксорубицина HCl, цитрата даунорубицина, митоксантрона HCl, актиномицина D, этопозида, топотекана HCl, тенипозида, иринотекана HCl (CPT-II), винкристина, сульфата винбластина, тартрата винорелбина, сульфата виндезина, паклитаксела, доцетаксела, абраксана, иксабепилона, мезилата иматиниба, малата сунитиниба, тозилата сорафениба, моногидрата гидрохлорида нилотиниба, L-аспарагиназы, альфа-интерферона, авастина, IL-2, алдеслейкина, пролейкина, IL-12, цитрата торемифена, фулвестранта, ралоксифена HCl, анастразола, летрозола, фадрозола (CGS 16949A), эксеместана, ацетата лейпролида, лупрона, ацетата госерелина, памоата трипторелина, бучерелина, нафарелина, сетрореликса, бикалутамида, нилутамида, ацетата мегестрола, аналогов соматостатина, пренднизолона, дексаметазона, кетоконазола, сиролимуса, темсиролимуса (CCI-779), дефоролимуса (AP23573), иринотекана; лейковорина; FOLFIRI; 5-FU; эналаприла; нифедипина; клонидина; темозоломида; гемцитабина; капецитабина; падитаксела; регорафениба; пертузумаба и эверолимуса (RAD00I).
В некоторых вариантах раскрыта композиция, содержащая один или несколько связывающих белков, которые описаны в настоящей публикации, и одно или несколько дополнительных средств, например, химиотерапевтическое средство. Например, композиция может содержать один или несколько связывающих белков в растворе с одним или несколькими дополнительными средствами. В некоторых вариантах средство представляет собой одно или несколько из следующих средств: иринотекан, лейковорин, 5-FU, темозоломид, гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте средством является иринотекан. В одном варианте средством является лейковорин. В одном варианте средством является 5-FU. В одном варианте средством является иринотекан, лейковорин и 5-FU. В одном варианте средством является темозоломид. В одном варианте средством является гемцитабин. В одном варианте средством является паклитаксел.
В другом варианте связывающий белок является кристаллизованным связывающим белком и существует в виде кристалла. В одном варианте кристалл представляет собой не содержащий носителя кристалл с фармацевтически контролируемым высвобождением. В другом варианте кристаллизованный связывающий белок имеет более длительное время полужизни in vivo, чем растворимый аналог связывающего белка. В еще одном варианте кристаллизованный связывающий белок сохраняет биологическую активность.
В другом варианте связывающий белок, описанный в настоящей публикации, гликозилирован. Например, картина гликозилирования представляет собой картину гликозилирования у человека.
Также предлагается изолированная нуклеиновая кислота, кодирующая любой из связывающих белков, раскрытых в настоящем описании. В следующем варианте предлагается вектор, содержащий изолированную нуклеиновую кислоту, раскрытую в настоящем описании, при этом вектором является pcDNA; pTT (Durocher et al. (2002) Nucleic Acids Res. 30(2); pTT3 (pTT с дополнительным сайтом множественного клонирования; pEFBOS (Mizushima and Nagata (1990) Nucleic Acids Res. 18(17); pBV; pJV; pcDNA3.1 TOPO; pEF6 TOPO; pBOS; pHybE; или pBJ. В одном варианте вектором является вектор, раскрытый в публикации патента США № 20090239259.
В другом аспекте клетка-хозяин трансформирована вектором, раскрытым в настоящем описании. В одном варианте клеткой-хозяином является прокариотическая клетка, например, E. coli. В другом варианте клеткой-хозяином является эукариотическая клетка, например, клетка простейшего, клетка животного, клетка растения или клетка гриба. В одном варианте клеткой-хозяином является клетка млекопитающего, включая без ограничения CHO, COS, NS0, SP2, PER.C6, или клетка гриба, такая как Saccharomyces cerevisiae, или клетка насекомого, такая как Sf9. В одном варианте два или больше связывающих белков, например, с разными специфичностями, получают в одной рекомбинантной клетке-хозяине. Например, экспрессия смеси антител была названа Oligoclonics™ (Merus.B.V., The Netherlands) и описана в патентах США № 7262028 и 7429486.
Предлагается способ получения связывающего белка, раскрытого в настоящем описании, включающий в себя культивирование любой из клеток-хозяев, раскрытых в настоящем описании, в культуральной среде в условиях, достаточных для продуцирования связывающего белка. В одном варианте 50-75% связывающего белка, полученного таким способом, представлено тетравалентным связывающим белком с двойной специфичностью. В другом варианте 75-90% связывающего белка, полученного таким способом, представлено тетравалентным связывающим белком с двойной специфичностью. В другом варианте, 90-95% полученного связывающего белка представлено тетравалентным связывающим белком с двойной специфичностью.
В одном варианте предлагается композиция для высвобождения связывающего белка, при этом композиция содержит кристаллизованный связывающий белок, ингредиент и по меньшей мере один полимерный носитель. В одном варианте полимерным носителем является поли(акриловая кислота), поли(цианоакрилат), поли(аминокислота), поли(ангидрид), поли(депсипептид), сложный поли(эфир), поли(молочная кислота), сополимер (молочной-гликолевой кислоты) или PLGA, поли(b-гидроксибутират), поли(капролактон), поли(диоксанон); поли(этиленгликоль), поли((гидроксипропил)метакриламид), поли[(органо)фосфазен], сложный поли(ортоэфир), поли(виниловый спирт), поли(винилпирролидон), сополимер малеиновый ангидрид-алкилвиниловый эфир, полиол плюроник, альбумин, альгинат, целлюлоза, производное целлюлозы, коллаген, фибрин, желатин, гиалуроновая кислота, олигосахарид, гликаминогликан, сульфатированный полисахарид их смеси и сополимеры. В одном варианте ингредиентом является альбумин, сахароза, трегалоза, лактит, желатин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, метоксиполиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль.
Другой вариант относится к способу лечения млекопитающего, включающему в себя стадию введения млекопитающему эффективного количества композиции, раскрытой в настоящем описании.
Предлагается фармацевтическая композиция, содержащая связывающий белок, раскрытый в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство для лечения расстройства. Например, дополнительное средство может представлять собой терапевтическое средство, химиотерапевтическое средство; средство для визуализации, цитотоксическое средство, ингибитор ангиогенеза, ингибитор киназы (включая, но без ограничения, ингибитор KDR и TIE-2), модулятор молекулы костимуляции (включая, но без ограничения, анти-B7.1, анти-B7.2, CTLA4-Ig, анти-CD20), блокатор молекулы адгезии (включая, но без ограничения, анти-LFA-1-антитело, антитело против E/L-селектина, низкомолекулярный ингибитор), антитело против цитокина или его функциональный фрагмент (включая, но без ограничения, анти-IL-18, анти-TNF или антитело против IL-6/рецептора цитокина), анти-VEGF-мАт; анти-DLL4-мАт; метотрексат, циклоспорин, рапамицин, FK506, регистрируемую метку или репортер, антагонист TNF, противоревматическое средство, миорелаксант, наркотик, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), анальгетик, анестетик, седативное средство, локальный анестетик, блокатор нервно-мышечного проведения, противомикробное средство, противопсориатическое средство, кортикостероид, анаболический стероид, эритропоэтин, иммунизацию, иммуноглобулин, иммуносупрессор, гормон роста, гормонозаместительное лекарственное средство, радиофармацевтическое средство, антидепрессант, антипсихотическое средство, стимулятор, лекарственное средство против астмы, бета-агонист, ингаляционный стероид, эпинефрин или аналог, цитокин или антагонист цитокина. В некоторых вариантах дополнительным терапевтическим средством является химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах дополнительным средством является одно или несколько из следующих свойств: иринотекан, лейковорин, 5-FU, темозоломид, гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте средством является иринотекан. В одном варианте средством является лейковорин. В одном варианте средством является 5-FU. В одном варианте средством является иринотекан, лейковорин и 5-FU. В одном варианте средством является темозоломид. В одном варианте средством является гемцитабин. В одном варианте средством является паклитаксел.
В различных вариантах предлагается способ диагностики и/или лечения человека, страдающего от расстройства, которое может быть диагностировано и/или которое можно лечить посредством целенаправленного воздействия на мишени VEGF и/или DLL4 (например, любого расстройства ангиогенеза или любого другого расстройства, ассоциированного с аномальной экспрессией VEGF и/или DLL4), включающий в себя введение человеку связывающего белка, раскрытого в настоящем описании, так, чтобы активность мишени или мишеней у человека была ингибирована, и один или несколько симптомов были ослаблены или было осуществлено лечение. Связывающие белки, предлагаемые в настоящем описании, можно применять для диагностики и/или лечения людей, страдающих от первичных и метастатических злокачественных опухолей, включая карциномы молочной железы, ободочной кишки, прямой кишки, легкого, ротовой части глотки, гортанной части глотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря и желчных протоков, тонкого кишечника, мочевыводящих путей (включая почки, мочевой пузырь и уротелий), женских половых путей (включая шейку матки, матку и яичники, а также хориокарциному и гестационную трофобластическую болезнь), мужских половых путей (включая опухоли простаты, семенных пузырьков, семенников и зародышевых клеток), эндокринных желез (включая щитовидную железу, надпочечники и гипофиз) и кожи, а также гемангиомы, меланомы, саркомы (включая саркомы костей и мягких тканей, а также саркому Капоши), опухоли головного мозга, нервов, глаз и оболочки головного мозга (включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейромы, нейробластомы, шванномы и менингиомы), опухоли, возникающие в результате гематопоэтических злокачественных новообразований, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, ходжкинские и неходжкинские лимфомы, гематопоэтические злокачественные новообразования, саркому Капоши, злокачественную лимфому, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, множественную меланому, паранеопластический синдром/гиперкальцемию при злокачественных новообразованиях или солидные опухоли.
В некоторых вариантах способ лечения злокачественной опухоли у пациента включает в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции. В одном варианте злокачественная опухоль представляет собой рак ободочной кишки. В одном варианте злокачественная опухоль представляет собой глиобластому. В одном варианте злокачественная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы. В одном варианте злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах способы лечения злокачественной опухоли, включающие в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции, приводят к уменьшению роста опухоли или замедлению роста опухоли, которые по меньшей мере примерно эквивалентны ожидаемым аддитивным эффектам сочетания анти-VEGF антитела и анти-DLL4-антитела. В некоторых вариантах способы приводят к уменьшению роста опухоли или замедлению роста опухоли, которые являются более чем аддитивными (например, уменьшение больше, чем уменьшение, ожидаемое в случае аддитивности предполагаемых эффектов анти-VEGF-антитела и анти-DLL4-антитела).
В некоторых вариантах способ лечения злокачественной опухоли включает в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции в сочетании с одним или несколькими дополнительными средствами, например, химиотерапевтическим или биологическим средством. В некоторых вариантах средство представляет собой одно или несколько из следующих средств: регорафениб (STIVAGRA™), пертузумаб (PERJECTA™), иринотекан, лейковорин, 5-FU, темозоломид, гемцитабин и паклитаксел. В одном варианте средством является иринотекан. В одном варианте средством является лейковорин. В одном варианте средством является 5-FU. В одном варианте средством является иринотекан, лейковорин и 5-FU. В одном варианте средством является темозоломид. В одном варианте средством является гемцитабин. В одном варианте средством является паклитаксел. В некоторых вариантах способы лечения злокачественной опухоли, включающие в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции в сочетании с одним или несколькими дополнительными средствами приводят к уменьшению роста опухоли или замедлению роста опухоли, которые по меньшей мере эквивалентны ожидаемым аддитивным эффектам сочетания связывающего белка и дополнительного средства. В некоторых вариантах способы приводят к уменьшению роста опухоли или замедлению роста опухоли. Которые могут быть больше, чем аддитивные (например, уменьшение больше, чем уменьшение, ожидаемое в случае аддитивности предполагаемых эффектов связывающего белка и дополнительного средства).
В некоторых вариантах способ лечения рака ободочной кишки включает в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции, необязательно в сочетании с одним или несколькими средствами: иринотеканом, лейковорином и 5-FU. В некоторых вариантах способ лечения глиобластомы включает в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции, необязательно в сочетании с темозоломидом. В некоторых вариантах способ лечения рака поджелудочной железы включает в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции, необязательно в сочетании с гемцитабином. В некоторых вариантах способ лечения рака молочной железы включает в себя введение одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, или их фармацевтической композиции, необязательно в сочетании с паклитакселом.
В различных вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть введены в сочетании с одним или несколькими противогипертоническими средствами. Одно или несколько противогипертонических средств могут быть выбраны из группы, состоящей из диуретика, антагониста адренергического рецептора, блокатора кальциевых каналов, ингибиторов ренина, ингибиторов ACE, антагонистов рецептора ангиотензина II, сосудорасширяющих средств агонистов альфа-2. Например, средство может представлять собой одно или несколько из следующих средств: клонидин, эналаприл; нифедипин; метилдопа, гидралазин, празозин, резерпин, моксонидин, кванфацин, периндоприл/индапамид, лофексидин и метирозин. В некоторых вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть введены в сочетании с одним или несколькими антикоагулянтами. Например, антикоагулянтом может быть одно или несколько из следующих средств: варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, дальтепарин-натрий, аргатробан, бивалирудин, лепирудин и декстроза. В некоторых вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть введены в сочетании с одним или несколькими противогипертоническими средствами и одним или несколькими антикоагулянтами.
В различных вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для диагностики и/или лечения людей, страдающих от макулярной дегенерации (включая влажную форму), диабетической ретинопатии и/или любого другого заболевания или расстройства, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов или отеком.
В одном варианте связывающие белки или их антигенсвязывающие части применяют для лечения злокачественной опухоли или предотвращения или ингибирования метастазов опухолей, описанных в настоящей публикации, либо используя их отдельно, либо в сочетании с лучевой терапией и/или химиотерапевтическими средствами.
В одном варианте химиотерапевтические или биологические средства, с которыми можно сочетать связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие средства: 13-цис-ретиноевую кислоту; 2-CdA; 2-хлордезоксиаденозин; 5-азацитидин; 5-фторурацил; 5-FU; 6-меркаптопурин; 6-MP; 6-TG; 6-тиогуанин; абраксан; аккутан®; актиномицин-D; адриамицин®; адруцил®; афинитор®; агрилин®; ала-корт ®; алдеслейкин; алемтузумаб; ALIMTA; алитретиноин; алкабан-AQ®; алкеран®; полностью трансретиноевую кислоту; альфа-интерферон; алтретамин; аметоптерин; амифостин; аминоглутетимид; анагрелид; анандрон®; анастрозол; арабинозилцитозин; Ara-C аранесп®; аредиа®; аримидекс®; аромазин®; арранон®; триоксид мышьяка; арзерра™; аспарагиназу; ATRA; авастин®; азацитидин; BCG; BCNU; бендамустин; бевацизумаб; бексаротен; BEXXAR®; бикалутамид; BiCNU; бленоксан®; блеомицин; бортезомиб; бусульфан; бусульфекс®; C225; кальций-лейковорин; кампат®; камптосар®; камптотецин-11; капецитабин; карак™; карбоплатин; кармустин; кармустин в облатках; казодекс®; CC-5013; CCI-779; CCNU; CDDP; CeeNU; церубидин®; цетуксимаб; хлорамбуцил; цисплатин; цитроворум фактор; кладрибин; кортизон; космеген®; CPT-11; циклофосфамид; цитадрен ®; цитарабин; липосомный цитарабин; цитозар-U®; цитоксан®; дакарбазин; дакоген; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; дасатиниб; дауномицин; даунорубицин; гидрохлорид даунорубицина; липосомный даунорубицин; дауноксом®; декадрон; децитабин; дельта-кортеф®; дельтазон®; денилейкин; дифтитокс; депоцит™; дексаметазон; ацетат дексаметазона; фосфат натрия-дексаметазона; дексазон; декстразоксан; DHAD; DIC; диодекс; доцетаксел; доксил®; доксорубицин; липосомный доксорубицин; дроксиа™; DTIC; DTIC-Dome®; дуралон®; эфудекс®; элигард™; элленц™; элоксатин™; элспар®; эмцит®; эпирубицин; эпоэтин альфа; эрбитукс; эрлотиниб; L-аспарагиназу Erwinia; эстрамустин; этиол этопофос®; этопозид; фосфат этопозида; эулексин®; эверолимус; эвиста®; эксеместан; фарестон®; фаслодекс®; фемару®; филграстим; флуоксуридин; флудару®; флударабин; флуороплекс®; фторурацил; фторурацил (крем); флуоксиместерон; флутамид; фолиновую кислоту; FUDR®; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемтузумаб озогамицин; гемзар; гливек™; глиадел® в облатке; GM-CSF; госерелин; колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF); колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (G-MCSF); галотестин®; герцептин®; гексадрол; гексален®; гексаметилмеламин; HMM; гикамтин®; гидреа®; ацетат гидрокорта®; гидрокортизон; фосфат натрия гидрокортизона; сукцинат натрия гидрокортизона; фосфат гидрокортона; гидроксимочевину; ибритумомаб; ибритумомаб тиуксетан; идамицин®; идарубицин ифекс®; интерферон-альфа; интерферон-альфа-2b (ПЭГ-конъюгат); ифосфамид; интерлекин-11 (IL-11); интерлейкин-2 (IL-2); мезилат иматиниба; карбоксамид имидазола; интрон A®; ирессу®; иринотекан; изотретиноин; иксабепилон; иксемпру™; KADCYCLA®; кидролазу (t); ланакорт®; лапатиниб; L-аспарагиназу; LCR; леналидомид; летрозол; лейковорин; лейкеран; лейкин™; лейпролид; лейрокристин; лейстатин™; липосомный Ara-C; жидкий Pred®; ломустин; L-PAM; L-сарколизин; лупрон®; лупрон депо®; матулан®; максидекс; мехлорэтамин; гидрохлорид мехлорэтамина; медралон®; медрол®; мегейс®; мегестрол; ацетат мегестрола; мелфалан; меркаптопурин; месну; меснекс™; метотрексат; метотрексат-натрий; метилпреднизолон; метикортен®; митомицин; митомицин-C; митоксантрон M-преднизол®; MTC; MTX; мустарген®; мустин; мутамицин®; милеран®; милоцел™; милотарг®; навелбин®; неларабин; неосар®; нейласта™; неймега®; нейпоген®; нексавар®; ниландрон®; нилотиниб; нилутамид; нипент®; азотистый иприт; новалдекс®; новантрон®; нплейт; октреотид; ацетат октреотида; офатумумаб; онкоспар®; онковин®; онтак®; онксал™; опрелвекин; орапред®; оразон®; оксалиплатин; паклитаксел; паклитаксел, связанный с белком; памидронат; панитумумаб; панретин® параплатин®; пазопаниб; педиапред®; ПЭГ-интерферон; пегаспаргазу; пегфилграстим; ПЭГ-интрон™; ПЭГ-L-аспарагиназу; пеметрексед; пентостатин; фенилаланин-иприт; платинол®; платинол-AQ®; преднизолон; преднизон; прелон®; прокарбазин; прокрит®; пролейкин®; пролифероспан 20 с имплантатом кармустина; пуринетол®; ралоксифен; ревиимид®; ревматрекс®; ритуксан®; ритуксимаб; роферон-A®; ромиплостим; рубекс®; гидрохлорид рубидомицина; сандостатин®; сандостатин LAR®; сарграмостин; солу-кортеф®; солу-медрол®; сорафениб; сприцел™; STI-571; стрептозоцин; SU11248; сунитиниб; сутент®; тамоксифен тарцева®; таргретин®; тасигну®; таксол®; таксотере®; темодар®; темозоломид темсиролимус; тенипозид; TESPA; талидомид; таломид®; тера-цис®; тиогуанин; тиогуанин таблоид®; тиофосфоамид; тиоплекс®; тиотепа; TICE®; топосар®; топотекан; торемифен; торисел®; тозитумомаб; трастузумаб; треанда®; третиноин; трексалл™; трисенокс®; TSPA; TYKERB®; VCR; вектибикс™; велбан®; велкад®; вепезид®; весаноид®; виадур™; видаза®; винбластин; сульфат винбластина; винкасар Pfs®; винкристин; винорелбин; тартрат винорелбина; VLB; VM-26; вориностат; вотриент; VP-16; вумон®; кселода®; заносар®; зевалин™; зинекард®; золадекс®; золедроновую кислоту; золинза; или зомета® и/или любое другое средство, специально не указанное в настоящем описании, мишенью которых являются сходные пути.
В другом варианте способы лечения пациента, страдающего от расстройства, включают в себя стадию введения одного или нескольких связывающих белков, раскрытых в настоящем описании, отдельно или введение связывающего белка(ов) до, одновременно или после введения второго средства. В конкретном варианте фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, вводят пациенту посредством перорального, парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсулярного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутричревного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного введения, введения внутрь ободочной кишки, интрацервикального, внутрижелудочного, внутрипеченочного, внутримиокрадиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального введения, введения внутрь простаты, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, внутриретинального, интраспинального, интрасиновиального, интраторакального, внутриматочного, внутрипузырного, болюсного, вагинального, ректального, буккального, подъязычного, интраназального или трансдермального введения.
В различных вариантах предлагаются способы определения присутствия, количества или концентрации одного или нескольких антигенов или их фрагментов в тестируемом образце, при этом один или несколько антигенов или их фрагментов представляют собой DLL4 и/или VEGF. Способ включает в себя анализ тестируемого образца в отношении антигена или его фрагмента с использованием иммуноанализа. В иммуноанализе (i) используют по меньшей мере один связывающий белок и по меньшей мере одну регистрируемую метку и иммуноанализ (ii) включает в себя сравнение сигнала, генерируемого регистрируемой меткой, в качестве прямого или опосредованного указания на присутствие, количество или концентрацию антигена или его фрагмента в тестируемом образце с сигналом, генерируемым в качестве прямого или опосредованного указания на присутствие, количество или концентрацию антигена или его фрагмента в контроле или калибровочном эталоне. Калибровочный эталон необязательно является частью калибровочных эталонов, в которой каждый из калибровочных эталонов отличается от других калибровочных эталонов в серии по концентрации антигена или его фрагмента. Способ может включать в себя (i) осуществление контакта тестируемого образца с по меньшей мере одним улавливающим средством, которое связывается с эпитопом на антигене или его фрагменте, для того, чтобы образовался комплекс, содержащий улавливающее средство и антиген или его фрагмент, (ii) осуществление контакта комплекса, содержащего улавливающее средство и антиген или его фрагмент с по меньшей мере одним средством для выявления, которое содержит регистрируемую метку и связывается с эпитопом на антигене или его фрагменте, который не связывается улавливающим средством, с образованием регистрируемого комплекса, и (iii) определение присутствия, количества или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце на основании сигнала, генерируемого регистрируемой меткой в регистрируемом комплексе, образованном на стадии (ii), при этом по меньшей мере одно улавливающее средство и/или по меньшей мере одно средство для выявления представляет собой по меньшей мере один связывающий белок.
Альтернативно в некоторых вариантах способ определения присутствия, количества или концентрации одного или нескольких антигенов или их фрагментов в тестируемом образце может включать в себя (i) осуществление контакта тестируемого образца с по меньшей мере одним улавливающим средством, которое связывается с эпитопом на антигене или его фрагменте, для того, чтобы образовался комплекс, содержащий улавливающее средство и антиген или его фрагмент, и одновременно или последовательно в любом порядке осуществление контакта тестируемого образца с антигеном, меченым регистрируемой меткой, или его фрагментом, который может конкурировать с любым антигеном или его фрагментом в тестируемом образце за связывание с по меньшей мере одним улавливающим средством, при этом любой антиген или его фрагмент, присутствующий в тестируемом образце и меченый регистрируемой меткой антиген конкурируют друг с другом за образование выявляемого комплекса, и (ii) определение присутствия, количества или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце на основании сигнала, генерируемого регистрируемой меткой в выявляемом комплексе, образованном на стадии (i), при этом по меньшей мере одно улавливающее средство представляет собой по меньшей мере один связывающий белок, и при этом сигнал, генерируемый регистрируемой меткой в улавливающем выявляемом комплексе обратно пропорционален количеству или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце.
В различных вариантах тестируемый образец может быть получен от пациента, и в таком случае способ может дополнительно включать в себя диагностику, прогнозирование или оценку эффективность терапевтического/профилактического лечения пациента. Если способ дополнительно включает в себя оценку эффективности терапевтического/профилактического лечения пациента, то способ необязательно дополнительно включает в себя модификацию терапевтического/профилактического лечения пациента таким образом, который необходим для повышения эффективности. Способ может быть адаптирован для применения в автоматизированной системе или полуавтоматизированной системе. Соответственно, способы, описанные в настоящей публикации, также можно применять для определения того, имеет ли субъект или подвергается ли он риску развития данного заболевания, расстройства или состояния. В частности, такой способ может включать в себя стадии:
(a) определения концентрации или количества одного или нескольких аналитов или их фрагментов в тестируемом образце, полученном от субъекта (например, с применением способов, описанных в настоящей публикации, или способов, известных в данной области); и
(b) сравнения концентрации или количества аналита(ов) или его фрагмента(ов), которые определяют на стадии (a), с предварительно определяемым уровнем, при этом если концентрация или количество аналита(ов), определяемые на стадии (a), удовлетворяют значению предварительно определяемого уровня, то определяют, что субъект не имеет или не подвергается риску развития данного заболевания, расстройства или состояния. Однако если концентрация или количество аналита(ов), определяемые на стадии (a), не удовлетворяют значению предварительно определяемого уровня, то определяют, что субъект имеет или подвергается риску развития данного заболевания, расстройства или состояния.
Кроме того, в изобретении предлагаются способы мониторинга прогрессирования заболевания у субъекта. В некоторых вариантах способы включают в себя стадии:
(a) определения концентрации или количества в тестируемом образце, полученном от субъекта, одного или нескольких аналитов;
(b) определения концентрации или количества аналита(ов) в более позднем тестируемом образце, взятом от того же субъекта; и
(c) сравнения концентрации или количества аналита(ов), которые определяют на стадии (b), с концентрацией или количеством аналита(ов), определяемыми на стадии (a), при этом если концентрация или количество, определяемые на стадии (b), не изменяются или являются неудовлетворительными по сравнению с концентрацией или количеством, определяемыми на стадии (a), то определяют, что заболевание у субъекта продолжается, прогрессирует или ухудшается. При сравнении, если концентрация или количество, которые определяют на стадии (b), являются удовлетворительными по сравнению с концентрацией или количеством, которые определяют на стадии (a), то определяют, что заболевание у субъекта приостановлено, регрессировало или состояние улучшилось.
Необязательно способы мониторинга прогрессирования заболевания дополнительно включают в себя сравнение концентрации или количества аналита(ов), которые определяют на стадии (b), например, с предварительно определяемым уровнем. Кроме того, необязательно способы включают в себя лечение субъекта одной или несколькими фармацевтическими композициями в течение определенного периода времени, если сравнение показывает, что концентрация или количество аналита(ов), которые определяют на стадии (b), например, неудовлетворительно изменены по сравнению с предварительно определяемым уровнем.
Также предлагается набор для анализа тестируемого образца в отношении присутствия или концентрации одного или нескольких антигенов или их фрагментов, при этом один или несколько антигенов представляют собой DLL4 и/или VEGF. Набор содержит по меньшей мере один связывающий белок, который описан в настоящей публикации, для анализа тестируемого образца в отношении антигена или его фрагмента, и инструкции по выполнению анализа тестируемого образца в отношении антигена или его фрагмента. В одном варианте по меньшей мере один связывающий белок необязательно мечен регистрируемой меткой.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 является схематичным представлением конструкции связывающих белков с двойными вариабельными доменами (DVD) и показывает стратегию создания связывающего DVD-белка из двух исходных антител.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Предлагаются поливалентные и/или полиспецифичные связывающие белки, способные связывать эпитопы на двух разных белках. Также предлагаются связывающие белки с двойными вариабельными доменами (также называемые DVD, связывающими DVD-белками или иммуноглобулинами с двойными вариабельными доменами (DVD-Ig™)) и их фармацевтические композиции, а также нуклеиновые кислоты, рекомбинантные экспрессирующие векторы и клетки-хозяева для получения таких связывающих DVD-белков. Также предлагаются способы применения связывающих DVD-белков для выявления специфичных антигенов либо in vitro, либо in vivo.
Если в настоящем описании не определено иное, научные и технические термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, которые обычно подразумевают специалисты в данной области. В случае любой возможной неясности определения, приведенные в настоящем описании, имеет приоритет по сравнению с любым словарным или внешним определением. Если согласно контексту не требуется иное, то термины в единственном числе должны включать термины во множественном числе, а термины во множественном числе должны включать и форму единственного числа. Использование «или» означает «и/или», если не указано иное. Использование термина «включая», а также других форма, таких как «включает» и «включенный», не является ограничивающим. Будет понятно, что любой диапазон, описанный в настоящей публикации, включает конечные точки и все значения между конечными точками.
Заголовки разделов, используемые в настоящем описании, приведены только в организационных целях, и их не следует рассматривать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. Все документы или части документов, цитированные в настоящей заявке, включая, но без ограничения патенты, заявки на выдачу патентов, статьи, книги и монографии, специально включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме для любой цели. В той степени, в которой документы, включенные в виде ссылки, противоречат раскрытию, которое содержится в описании, описание будет заменять любой противоречащий материал.
Как правило, номенклатура, используемая в связи с культурой клеток или тканей, молекулярной биологией, иммунологией, микробиологией, генетикой и химией белков и нуклеиновых кислот и гибридизацией, описанная в настоящей публикации, хорошо известна и широко применяется в данной области. Способы и методики, предлагаемые в описании, обычно осуществляют согласно обычным способам, хорошо известным в данной области, и как описано в различных общих и более конкретных публикациях, которые цитированы и обсуждаются на протяжении настоящего описания, если не указано иное. Ферментативные реакции и способы очистки осуществляют согласно инструкциям производителя или как обычно осуществляют в данной области, или как описано в настоящей публикации, если не указано иное. Номенклатуры, используемые в указанной связи, и лабораторные способы и методики аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии, описанные в настоящей публикации, представляют собой способы и методики, хорошо известные и широко применяемые в данной области, если не указано иное. Используют стандартные методики химического синтеза, химических анализов, приготовления фармацевтических средств, препаратов и их доставки и лечения пациентов.
Чтобы изобретение можно было легче понять, ниже дано определение отдельных терминов.
Термин «антитело» относится к молекуле иммуноглобулина (Ig), которая обычно состоит из четырех полипептидных цепей, двух тяжелых (H) цепей и двух легких (L) цепей, или его функциональному фрагменту, мутанту, варианту или производному, которые сохраняют признаки связывания эпитопа молекулы Ig. Такие формы антитела в виде фрагмента, мутанта, вариант или производного известны в данной области. В одном варианте полноразмерного антитела каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (VH) и константной области тяжелой цепи (CH). CH состоит их трех доменов, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (VL) и константной области легкой цепи (CL). CL состоит из одного домена CL. VH и VL могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), между которыми находятся более консервативные области, называемые каркасными областями (FR). Обычно каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, которые распределены от амино-конца до карбоксильного конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Молекулы иммуноглобулинов могут быть любого типа (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), класса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подкласса.
Термин «биспецифичное антитело» относится к антителу, которое связывает один антиген (или эпитоп) на одном из его двух связывающих плеч (одна пара HC/LC) и связывает другой антиген (или эпитоп) на своем втором связывающем плече (другая пара HC/LC). Биспецифичное антитело имеет два отдельных антигенсвязывающих плеча (оба обладают специфичностью и имеют последовательности CDR) и является моновалентным для каждого антигена, с которым оно связывается. Биспецифичные антитела включают антитела, полученные с использованием методики квадром (Milstein and Cuello (1983) Nature 305(5934): 537-40), посредством химической конъюгации двух разных моноклональных антител (Staerz et al. (1985) Nature 314(6012): 628-31), или способом «выступ во впадину» или сходными способами, которые позволяют вводить мутации в Fc-область (Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(14): 6444-6448).
Антитело «с созревшей аффинностью» представляет собой антитело с одним или несколькими изменениями в одной или нескольких его CDR, которые приводят к улучшению аффинности антитела по отношению к антигену, по сравнению с исходным антителом, которое не имеет такого изменения(ий). Примеры антител с созревшей аффинностью могут иметь наномолярные или даже пикомолярные аффинности по отношению к антигену-мишени. Антитела с созревшей аффинностью получают способами, известными в данной области. В публикации Marks с соавторами ((1992) BioTechnology 10: 779-783) описано созревание аффинности за счет перетасовки доменов VH и VL. Случайный мутагенез остатков CDR и/или каркаса описан в публикациях: Barbas et al. (1994) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 3809-3813; Schier et al. (1995) Gene 169: 147-155; Yelton et al. (1995) J. Immunol. 155: 1994-2004; Jackson et al. (1995) J. Immunol. 154(7):3310-9; Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol. 226: 889-896, и мутация в выбранных положениях для мутагенеза, положениях контактов или гипермутаций с использованием усиливающего активность аминокислотного остатка описана в патенте США № 6914128.
Термин «CDR-привитое антитело» относится к антителу, которое содержит последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, в которых последовательности одной или нескольких областей CDR в VH и/или VL заменены последовательностями CDR другого антитела. Например, два антитела могут быть из разных видов, такие как антитела, имеющие мышиные вариабельные области тяжелой и легкой цепей, в которых одна или несколько мышиных CDR были заменены последовательностями CDR человека.
Термин «гуманизированное антитело» относится к антителу вида, отличного от человека, которое было изменено так, чтобы оно было более «подобным человеческому», т.е. более сходным с последовательностями зародышевой линии человека. Одним из типов гуманизированного антитела является CDR-привитое антитело, в котором последовательности CDR животного, отличного от человека, введены в последовательности VH и VL человека, чтобы заменить соответствующие последовательности CDR человека. Термин «гуманизированным антитело» также означает антитело или его вариант, производное, аналог или фрагмент, который содержит последовательности каркасной области (FR), имеющие значимую идентичность (например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичность) с аминокислотной последовательностью последовательностей FR антитела человека и по меньшей мере одну CDR, имеющую значимую идентичность (например, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98% или по меньшей мере 99% идентичность) с аминокислотной последовательностью CDR вида, отличного от человека. Гуманизированное антитело может содержать по существу все из по меньшей мере одного и обычно двух вариабельных доменов (Fab, Fab’, F(ab’)2, FabC, Fv), в которых последовательности всех или по существу всех областей CDR соответствуют CDR-областям иммуноглобулина вида, отличного от человека (т.е. донорного антитела), и последовательность всех или по существу всех FR-областей являются FR-областями иммуноглобулина человека. Гуманизированное антитело также может содержать области CH1, шарнира, CH2, CH3 и CH4 тяжелой цепи из антитела человека. В некоторых вариантах гуманизированное антитело содержит только гуманизированную легкую цепь. В одном варианте гуманизированное антитело также содержит по меньшей мере часть Fc-области иммуноглобулина человека. В некоторых вариантах гуманизированное антитело содержит только гуманизированную легкую цепь. В некоторых вариантах гуманизированное антитело содержит только гуманизированную тяжелую цепь. В некоторых вариантах гуманизированное антитело содержит только гуманизированный вариабельный домен легкой цепи и/или гуманизированный вариабельный домен тяжелой цепи. В некоторых вариантах гуманизированное антитело содержит легкую цепь, а также по меньшей мере вариабельный домен тяжелой цепи. В некоторых вариантах гуманизированное антитело содержит тяжелую цепь, а также по меньшей мере вариабельный домен легкой цепи.
Термины «связывающий белок с двойными вариабельными доменами» и «иммуноглобулин с двойными вариабельными доменами» относятся к связывающему белку, который имеет два вариабельных домена, в каждом из своих двух плеч (например, пара HC/LC) (смотрите публикацию PCT № WO 02/02773), каждый из которых способен связываться с антигеном. В одном варианте каждые вариабельные домены связывают разные антигены или эпитопы. В другом варианте вариабельные домены связывают один и тот же антиген или эпитоп. В другом варианте связывающий белок с двойными вариабельными доменами имеет два идентичных антигенсвязывающих плеча с идентичной специфичностью и идентичными последовательностями CDR, и является бивалентным по отношению к каждому антигену, с которым оно связывается. В одном варианте связывающие DVD-белки могут быть моноспецифичными, т.е. способными связывать один антиген, или полиспецифичными, т.е. способными связывать два или больше антигенов. Связывающие DVD-белки, содержащие два полипептида DVD тяжелой цепи и два полипептида DVD легкой цепи, названы DVD-Ig™. В одном варианте каждая половина состоящего из четырех цепей связывающий DVD-белок содержит полипептид DVD тяжелой цепи и полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих участка. В одном варианте каждый связывающий участок содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, всего с 6 CDR, вовлеченными в связывание антигена на антигенсвязывающий участок.
Термин «антиидиотипическое антитело» относится к антителу, вырабатываемому против аминокислотной последовательности участка связывания с антигеном другого антитела. Антиидиотипические антитела могут быть введены для усиления иммунного ответа против антигена.
Термин «биологическая активность» относится к любому одному или нескольким биологическим свойствам молекулы (либо присутствующей в природе, которую выявляют in vivo, либо получаемой или доступной благодаря использованию способов рекомбинации). Биологические свойства включают, но без ограничения, связывание рецептора, индукцию клеточной пролиферации, ингибирование роста клеток, индукцию других цитокинов, индукцию апопотоза и ферментативную активность.
Термин «нейтрализация» относится к противодействию биологической активности антигена в том случае, когда связывающий белок специфично связывается с антигеном. В одном варианте нейтрализующий связывающий белок связывается с антигеном (например, цитокином) и снижает его биологическую активность на по меньшей мере приблизительно 20%, 40%, 60%, 80%, 85% или больше.
«Специфичность» относится к способности связывающего белка избирательно связывать антиген.
«Аффинность» означает силу взаимодействия между связывающим белком и антигеном, и она определяется последовательностью CDR связывающего белка, а также природой антигена, например его размером, формой и/или зарядом. Связывающие белки могут быть выбраны по аффинности, которая обеспечивает требуемые терапевтические результаты при минимизации негативных побочных эффектов. Аффинность можно измерить, используя способы, известные специалисту в данной области (US 20090311253).
Термин «потенциальная активность» относится к способности связывающего белка достигать требуемого эффекта, и является мерой его терапевтической эффективности. Потенциальную активность можно оценить, используя способы, известные специалисту в данной области (US 20090311253).
Термин «перекрестная реактивность» относится к способности связывающего белка связывать другую мишень, отличную от мишени, против которой он получен. Обычно связывающий белок может связывать свою ткань(ни)/антиген(ны)-мишень с достаточно высокой аффинностью, но будет проявлять соответствующую низкую аффинность по отношению к нормальным тканям/антигенами, не являющимся мишенями. Отдельные связывающие белки обычно выбирают так, чтобы они удовлетворяли двум критериям: (1) связывание антитела с тканью, которое визуализируют, используя способы окрашивания, известные в данной области, соответствует известной экспрессии мишени антитела, и (2) сходные картины окрашивания между тканями человека и видов, используемых для токсикологической оценки (например, мышей и макак-крабоедов), из одного и того же органа. Указанные и другие способы оценки перекрестной реактивности известны специалисту в данной области (US 20090311253).
Термин «биологическая функция» относится к специфичному действию связывающего белка in vitro или in vivo. Связывающие белки могут иметь в качестве мишеней несколько классов антигенов и могут достигать требуемых терапевтических результатов посредством множества механизмов действия. Мишенями связывающих белков могут быть растворимые белки, антигены клеточной поверхности и/или отложения внеклеточных белков. Связывающие белки могут агонизировать, антагонизировать или нейтрализовать активность своих мишеней. Связывающие белки могут способствовать клиренсу мишеней, с которыми они связываются, или могут приводить к цитотоксичности при связывании с клетками. Части двух или более антител могут быть включены в поливалентную форму, чтобы добиться более одной отличительной функции в одной молекуле связывающего белка. Анализы in vitro и модели in vivo, используемые для оценки биологической функции известны специалисту в данной области (US 20090311253).
«Стабильный» связывающий белок представляет собой белок в том случае, когда связывающий белок по существу сохраняет свою физическую стабильность, химическую стабильность и/или биологическую активность при хранении. Желателен поливалентный связывающий белок, который является стабильным in vitro при разных температурах в течение длительного периода времени. Способы стабилизации связывающих белков и оценки их стабильности при разных температурах известны специалисту в данной области (US 20090311253).
Термин «растворимость» относится к способности белка сохраняться диспергированным в водном растворе. Растворимость белка в водном препарате зависит от правильного распределения гидрофобных и гидрофильных аминокислотных остатков, и поэтому растворимость может коррелировать с получением белков, подвергнутых правильной укладке. Специалист в данной области сможет выявить повышении или снижение растворимости связывающего белка с использованием рутинных методик ВЭЖХ и способов, известных специалисту в данной области (US 20090311253).
Связывающие белки могут быть получены с использованием различных клеток-хозяев или могут быть получены in vitro, и относительный выход на одно исследование определяет «эффективность продукции». Факторы, влияющие на эффективность продукции, включают, но без ограничения, тип клеток-хозяев (прокариотические или эукариотические), выбор экспрессирующего вектора, выбор нуклеотидной последовательности и применяемые способы. Материалы и способы, используемые при получении связывающих белков, а также измерение эффективности продукции, известны специалисту в данной области (US 20090311253).
Термин «иммуногенность» означает способность вещества индуцировать иммунный ответ. Введение терапевтического связывающего белка может приводить в некоторых случаях к иммунному ответу. Потенциальные элементы, которые могут индуцировать иммуногенность в поливалентной форме, можно анализировать во время отбора исходных антител, и могут быть предприняты шаги для снижения такого риска, чтобы оптимизировать исходные антитела перед включением их последовательностей в поливалентную форму связывающего белка. Способы снижения иммуногенности антител и связывающих белков известны специалисту в данной области (US 20090311253).
Термины «метка» и «регистрируемая метка» означают компонент, связанный с членом специфично связывающейся пары, таким как антитело или его аналит, чтобы сделать реакцию (например, связывание) между членами специфично связывающейся пары регистрируемой. Меченый представитель специфично связывающейся пары называют «меченным регистрируемой меткой». Таким образом, термин «меченый связывающий белок» относится к белку с включенной меткой, которая обеспечивает идентификацию связывающего белка. В одном варианте метка является регистрируемым маркером, который может продуцировать сигнал, который регистрируют визуально или инструментальными способами, например, включение радиоактивно меченой аминокислоты или связывание с полипептидом остатков биотинила, которые могут быть выявлены содержащим маркер авидином (например, стрептавидином, содержащим флуоресцирующий маркер, или с использованием ферментативной активности, которая может быть выявлена оптическими или колориметрическими способами). Примеры меток для полипептидов включают, но без ограничения, следующие метки: радиоактивные изотопы или радионуклиды (например, 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho или 153Sm); хромогены, флуоресцирующие метки (например, ФИТЦ, родамин, лантанидные люминофоры), ферментативные метки (например, пероксидаза хрена, люцифераза, щелочная фосфатаза), хемилюминесцентные маркеры; группы биотинила; предварительно определяемые полипептидные эпитопы, узнаваемые вторым репортером (например, парные последовательности лейциновой молнии, сайты связывания для вторых антител, домены связывания металлов, эпитопные метки) и магнитные средства, такие как хелаты гадолиния. Типичные примеры меток, обычно используемых для иммуноанализов, включают компоненты, которые испускают свет, например соединения акридиния, и компоненты, которые продуцируют флуоресценцию, например, флуоресцеин. В этоя связи компонент сам по себе может быть не мечен регистрируемой меткой, но может становиться регистрируемым после взаимодействия с другим компонентом.
Термин «конъюгат» относится к связывающему белку, такому как антитело или DVD-Ig, химически связанному со вторым химическим компонентом, таким как терапевтическое или цитотоксическое средство. Термин «средство» включает химическое соединение, смесь химических соединений, биологическую макромолекулу или экстракт, полученный из биологических материалов. Примеры терапевтических или цитотоксических средств включают без ограничения таксол, цитохалазин B, грамицидин D, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, метопролол, атенолол, бисопролол и пуромицин и их аналоги или гомологи. При использовании в контексте иммуноанализа конъюгат может быть представлять собой меченое регистрируемой меткой антитело или DVD-Ig, используемые в качестве средства для выявления.
Термины «кристалл» и «кристаллизованное» относятся к связывающему белку (например, антителу) или его антигенсвязывающей части, которые существуют в форме кристалла. Кристаллы представляют собой одну из форм твердого состояния вещества, которое отличается от других форм, таких как аморфное твердое состояние или жидкокристаллическое состояние. Кристаллы состоят из правильных повторяющихся трехмерных решеток атомов, ионов, молекул (например, белков, таких как антитела) или молекулярных ансамблей (например, комплексов антиген/антитело). Такие трехмерные решетки расположены согласно конкретным математическим взаимосвязям, которые хорошо известны в данной области. Фундаментальную единицу или строительный блок, который повторяется в кристалле, называют ассиметричной единицей. Повторение ассиметричной единицы в структуре, которое подчиняется некоторой хорошо определенной кристаллографической симметрии, создает «элементарную ячейку» кристалла. Повторение элементарной ячейки в результате регулярных трансляций во всех трех направлениях создает кристалл. Смотрите Giege, R. and Ducruix, A. Barrett, Crystallization of Nucleic Acids and Proteins, a Practical Approach, 2nd ed., pp. 201-16, Oxford University Press, New York, N.Y., (1999).
Термин «вектор» относится к молекуле нуклеиновой кислоты, способной к транспорту другой нуклеиновой кислоты, с которой она связана. Одним из типов векторов является «плазмида», которая представляет собой кольцевую двунитевую петлю ДНК, в которую могут быть лигированы дополнительные участки ДНК. Другим типом вектора является вирусный вектор, в случае которого дополнительные фрагменты ДНК могут быть лигированы в вирусный геном. Другие векторы включают РНК-векторы. Некоторые векторы способны к автономной репликации в клетке-хозяине, в которую они введены (например, бактериальные векторы, имеющие бактериальное начало репликации, и эписомные векторы млекопитающих). Другие векторы (например, неэписомные векторы млекопитающих) могут быть интегрированы в геном клетки-хозяина при введении в клетку-хозяина и при этом реплицируются вместе с геномом хозяина. Некоторые векторы способны управлять экспрессией генов, с которыми они оперативно связаны. Такие векторы в настоящем описании называют «рекомбинантными экспрессирующими векторами» (или просто «экспрессирующими векторами»). В общем, экспрессирующие векторы, применимые в способах рекомбинации ДНК, часто имеют форму плазмид. В настоящем описании термины «плазмида» и «вектор» могут быть использованы взаимозаменяемо, так как плазмида является наиболее широко применяемой формой вектора. Однако подразумевается, что изобретение включает и другие формы экспрессирующих векторов, такие как вирусные векторы (например, дефицитные по репликации ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы), которые выполняют эквивалентные функции. Группа векторов pHybE (заявка на выдачу патента США с регистрационным № 61/021282) может быть использована для клонирования исходного антитела и связывающего DVD-белка. V1, полученный из pJP183; pHybE-hCg1,z,non-a V2, можно использовать для клонирования тяжелых цепей антитела и DVD с константной областью дикого типа. V2, полученный из pJP191; pHybE-hCk V3, можно использовать для клонирования легких цепей антитела и DVD с константной областью каппа. V3, полученный из pJP192; pHybE-hCI V2, можно использовать для клонирования легких цепей антитела и DVD с константной областью лямбда. V4, построенный с сигнальным пептидом лямбда и коснтантной областью каппа, можно использовать для клонирования легких цепей DVD с гибридным лямбда-каппа V-доменом. V5, построенный с сигнальным пептидом каппа и константной областью лямбда, можно использовать для клонирования легких цепей DVD с гибридным каппа-лямбда V-доменом. V7, полученный из pJP183; pHybE-hCg1,z,non-a V2, можно использовать для клонирования тяжелых цепей антитела и DVD с мутантной константной областью (234235 а/к).
Термины «рекомбинантная клетка-хозяин» или «клетка-хозяин» относятся к клетке, в которую была введена экзогенная ДНК. Такие термины относятся не только к конкретной клетке субъекта, но и к потомству такой клетки. Так как в последующих поколениях могут иметь место некоторые модификации либо вследствие мутации, либо вследствие влияния окружающей среды, такое потомство в действительности может быть не идентичным исходной клетке, но все еще будет входить в объем термина «клетка-хозяин» в используемом в настоящем описании смысле. В одном варианте клетки-хозяева включают прокариотические и эукариотические клетки. В одном варианте эукариотические клетки включают клетки простейших, грибов, растений и животных. В другом варианте клетки-хозяева включают без ограничения линию прокариотических клеток E. coli; линии клеток млекопитающих CHO, HEK 293, COS, NS0, SP2 и PER.C6; линию клеток насекомых Sf9; и клетки грибов Saccharomyces cerevisiae.
Термин «трансфекция» охватывают широкое множество способов, обычно применяемых для введения экзогенной нуклеиновой кислоты (например, ДНК) в клетку-хозяина, например, электропорацию, преципитацию фосфатом кальция, трансфекцию с использованием DEAE-декстрана и тому подобные.
Термин «цитокин» относится к белку, высвобождаемому одной популяцией клеток, который действует на другую популяцию клеток в качестве межклеточного медиатора. Термин «цитокин» включает белки из природных источников или из культуры рекомбинантных клеток, и биологически активные эквиваленты цитокинов с нативной последовательностью.
Термин «биологический образец» означает определенное количество вещества из живого организма или ранее жившего организма. Такие вещества включают, но без ограничения, кровь (например, цельную кровь), плазму, сыворотку, мочу, амниотическую жидкость, синовиальную жидкость, эндотелиальные клетки, лейкоциты, моноциты, другие клетки, органы, ткани, костный мозг, лимфатические узлы и селезенку.
Термин «компонент» относится к элементу композиции. В связи с диагностическим набором, например, компонентом может быть улавливающее антитело, антитело для детекции или конъюгат антитела, контроль, калибровочный эталон, серия калибровочных эталонов, панель для определения чувствительности, емкость, буфер, разбавитель, соль, фермент, кофактор фермента, реагент для выявления, реагент/раствор для предварительной обработки, субстрат (например, в виде раствора, раствор для остановки реакции и тому подобное, что может быть включено в набор для анализа тестируемого образца. Таким образом, «компонент» может включать в некоторых вариантах полипептид или другой аналит, указанный выше, который иммобилизуют на твердой подложке, например благодаря связыванию с антителом против аналита (например, антителом против полипептида). В некоторых вариантах один или несколько компонентов могут быть в растворе или могут быть лиофилизированы.
«Контроль» относится к композиции, которая не содержит аналита («негативный контроль») или содержит аналит («позитивный контроль»). Позитивный контроль может содержать известную концентрацию аналита. «Контроль», «позитивный контроль» и «калибровочный эталон» могут быть использованы в настоящем описании взаимозаменяемо по отношению к композиции, содержащей известную концентрацию аналита. «Позитивный контроль» может быть использован для установления характеристик эффективности анализа и является полезным показателем целостности реагентов (например, аналитов).
«Предварительно определяемый предел отсечения» и «предварительно определяемый уровень», в общем, относятся к значению предела отсечения в анализе, который используют для оценки результатов оценки диагностической/прогностической/терапевтической эффективности путем сравнения результатов анализа с предварительно определяемым пределом отсечения/уровнем, который уже был связан или ассоциирован с различными клиническими параметрами (например, тяжестью заболевания, прогрессированием/отсутствием прогрессирования/улучшением и т.д.). Хотя в настоящем описании могут быть приведены примеры предварительно определяемых уровней, хорошо известно, что значения предела отсечения могут варьировать, в зависимости от природы иммуноанализа (например, используемых антител и т.д.). Специалист в данной области сможет адаптировать приведенной в настоящей публикации описание для других иммуноанализов, чтобы получить специфичные для иммуноанализа значения предела отсечения для таких других иммуноанализов на основе настоящего описания. Принимая во внимание, что точное значение предварительного определяемого предела отсечения/уровня может варьировать от анализа к анализу, в общем, могут быть применимы корреляции, которые описаны в настоящей публикации (при необходимости).
«Реагент для предварительной обработки», например, реагент для лизиса, преципитации и/или солюбилизации, который используют в диагностическом анализе, который описан в настоящей публикации, представляет собой реагент, который лизирует любые клетки и/или солюбилизирует любой аналит, который присутствует в тестируемом образце. Предварительная обработки необязательна для всех образцов, которые описаны в настоящей публикации. Наряду с прочим солюбилизация аналита (например, представляющего интерес полипептида) может вызывать высвобождение аналита из эндогенных связывающих белков, присутствующих в образце. Реагент для предварительной обработки может быть гомогенным (не требующим стадии разделения) или гетерогенным (требующим стадии разделения). В некоторых вариантах при использовании гетерогенного реагента для предварительной обработки преципитированные связывающие аналит белки извлекают из тестируемого образца перед проведением следующей стадии анализа
«Реагенты для контроля качества» в контексте иммуноанализов и наборов, описанных в настоящей публикации, включают, но без ограничения, калибровочные эталоны, контроли и панели для оценки чувствительности. Обычно используют один или несколько «калибровочных эталонов» или «стандартов», чтобы получить калибровочные (стандартные) кривые для интерполяции концентрации молекулы-мишени, такой как антитело или аналит. В некоторых вариантах можно использовать один калибровочный эталон, который близок предварительно определяемому позитивному/негативному пределу отсечения. Альтернативно, в других вариантах можно использовать несколько калибровочных эталонов (т.е. более одного калибровочного эталона или различное количество калибровочных эталонов, чтобы получить «панель чувствительности» или установить «градиент чувствительности».
Термин «партнер в специфичном связывании» относится к члену специфично связывающейся пары. Специфично связывающаяся пара содержит две разные молекулы, которые специфично связываются друг с другом химическими или физическими способами. В различных вариантах в дополнение к специфичному связыванию антигена и антитела другие специфично связывающиеся пары могут включать биотин и авидин (или стрептавидин), углеводы и лектины, комплементарные нуклеотидные последовательности, эффекторные и рецепторные молекулы, кофакторы и ферменты, ингибиторы ферментов и ферменты, и тому подобное. Кроме того, специфично связывающиеся пары могут включать в некоторых вариантах члены, которые являются аналогами исходных специфично связывающихся членов, например, аналит-аналог. Иммунореактивные специфично связывающиеся члены включают антигены, фрагменты антигенов и антитела, включая моноклональные и поликлональные антитела, а также их комплексы, фрагменты и варианты (включая фрагменты вариантов), либо выделенные, либо полученные рекомбинантно.
Термин «Fc-область» определяет C-концевую область тяжелой цепи иммуноглобулина, которая может быть создана при расщеплении интактного антитела папаином. Fc-область может представлять собой Fc-область с нативной последовательностью или вариант Fc-области. Fc-область иммуноглобулина обычно содержит два константных домена, домен CH2 и домен CH3, и необязательно содержит домен CH4. Замены аминокислотных остатков в Fc-части для изменения эффекторной функции антитела известны в данной области (например, патенты США № 5648260 и 5624821). Fc-область опосредует несколько важных эффекторных функций, например, индукцию цитокинов, зависимую от антител опосредованную клетками цитотоксичность (ADCC), фагоцитоз, зависимую от комплемента цитотоксичность (CDC), и время полужизни/скорость клиренса антитела и комплексов антиген-антитело. В некоторых случаях такие эффекторные функции требуются для терапевтического иммуноглобулина, но в других случаях могут быть необязательными или даже вредными, в зависимости от терапевтических целей.
Термин «антигенсвязывающая часть» связывающего белка означает один или несколько фрагментов связывающего белка (например, антитела), которые сохраняют способность специфично связываться с антигеном. Антигенсвязывающая функция связывающего белка может осуществляться фрагментами полноразмерного антитела, а также биспецифичной, обладающее двойной специфичностью или полиспецифичной формами. Примеры связывающих фрагментов охватываемых термином «антигенсвязывающая часть» связывающего белка, включают (i) Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL1 и CH1; (ii) F(ab’)2-фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два F(ab)’-фрагмента, связанных дисульфидной связью в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1; (iv) Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, (v) dAb-фрагмент, который содержит один вариабельный домен; и (vi) изолированную область, определяющую комплементарность (CDR). Кроме того, хотя два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются отдельными генами, они могут быть связаны с использованием способов рекомбинации синтетическим линкером, который позволяет получать из них одну цепь белка, в которой области VL и VH составляют пару с образованием моновалентных молекул (известных как одноцепочечный Fv (scFv). Также подразумевается, что такие одноцепочечные антитела охвачены термином «антигенсвязывающая часть» антитела. Также включены другие формы одноцепочечных антител, такие как диантитела. Кроме того, одноцепочечные антитела также включают «линейные антитела», содержащие пару тандемных участков Fv (VH-CH1-VH-CH1), которые вместе с комплементарными полипептидами легкой цепи образуют пару антигенсвязывающих областей.
Термин «поливалентный связывающий белок» означает связывающий белок, содержащий два или больше антигенсвязывающих участка. В одном варианте поливалентный связывающий белок сконструирован так, что он имеет три или больше антигенсвязывающих участков и является не встречающимся в природе антителом. Термин «полиспецифичные связывающий белок» относится к связывающему белку, способному связывать две или больше родственных или неродственных мишеней. В одном варианте связывающие DVD-белки, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат два или больше антигенсвязывающих участков и являются тетравалентными или поливалентными связывающими белками.
Термин «линкер» означает аминокислотный остаток или полипептид, содержащий два или больше аминокислотных остатков, связанных пептидными связями, которые используют для связывания двух полипептидов (например, двух доменов VH или двух доменов VL). Примеры таких линкерных полипептидов хорошо известны в данной области (смотрите, например, публикации Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak et al. (1994) Structure 2: 1121-1123).
Термины «нумерация по Кабату», «определения по Кабату» и «маркировка по Кабату» используют в настоящем описании взаимозаменяемо. Такие термины, которые известны в данной области, относятся к системе нумерации аминокислотных остатков, которые являются более вариабельными (т.е. гипервариабельными), чем другие аминокислотные остатки в вариабельных областях тяжелой и легкой цепей антитела или его антигенсвязывающей части (Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad., Sci. 190: 382-391, и Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). В случае вариабельной области тяжелой цепи гипервариабельная область находится в диапазоне положений аминокислот 31-35 в случае CDR1, положений аминокислот 50-65 в случае CDR2 и положений аминокислот 95-102 в случае CDR3. В случае вариабельной области легкой цепи гипервариабельная область находится в диапазоне положений аминокислот 24-34 в случае CDR1, положений аминокислот 50-56 в случае CDR2 и положений аминокислот 89-97 в случае CDR3.
Термин «CDR» означает определяющую комплементарность область в последовательности вариабельной области иммуноглобулина. Существует три CDR в каждой из вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи, которые названы CDR1, CDR2 и CDR3 в случае каждой из вариабельных областей тяжелой и легкой цепей. Термин «набор CDR» относится к группе из трех CDR, которые находятся в одной вариабельной области, способной связывать антиген. Точные границы таких CDR определяют по-разному согласно разным системам. Система, описанная Кабатом (Kabat et al. (1987) и (1991)), не только обеспечивает четкую систему нумерации остатков, применимую к любой вариабельной области антитела, но также позволяет выявить точные границы остатков, определяющих три CDR. Такие CDR могут быть названы CDR согласно системе Кабата. Чотия с соавторами (Chothia and Lesk(1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342: 8 77-883) обнаружили, что некоторые субчасти в CDR согласно системе Кабата принимают почти идентичные конформации пептидного остова, несмотря на наличие большого разнообразия на уровне аминокислотной последовательности. Такие субчасти названы L1, L2 и L3 или H1, H2 и H3, где «L» и «H» означают области легкой цепи и тяжелой цепи, соответственно. Такие области могут быть названы CDR согласно системе Чотия, которые имеют границы, которые перекрываются с CDR согласно системе Кабата. Другие границы, определяющие CDR, перекрывающиеся с CDR согласно системе Кабата, описаны Padlan (1995) (FASEB J. 9: 133-139) и MacCallum (1996) (J. Mol. Biol. 262(5): 732-45). Другие определения границ CDR могут не строго следовать одной из указанных выше систем, однако будут перекрываться с CDR согласно Кабату, хотя они могут быть более короткими или более длинными в свете предварительных оценок или экспериментальных данных о том, что конкретные остатки или группы остатков или даже полные CDR значимо не влияют на связывание антигена. В способах применяемых согласно настоящему изобретению, можно использовать CDR, определяемые согласно любой из указанных систем, хотя в некоторых вариантах использованы CDR, определяемые согласно Кабату или Чотия.
Термин «эпитоп» означает область антигена, которая связывается связывающим белком, например, область, способную специфично связываться с иммуноглобулином или T-клеточным рецептором. В некоторых вариантах эпитопные детерминанты включают в себя химически активные поверхностные группы молекул, таких как аминокислоты, боковые цепи сахаров, фосфорил или сульфонил, и в некоторых вариантах могут иметь специфичные признаки трехмерной структуры и/или специфичные характеристики заряда. В одном варианте эпитоп содержит аминокислотные остатки области антигена (или его фрагмента), которые, как известно, связываются с комплементарным участком на специфичном партнере в связывании. Фрагмент антигена может содержать более одного эпитопа. В некоторых вариантах связывающий белок специфично связывает антиген, когда он распознает свой антиген-мишень в сложной смеси белков и/или макромолекул. Связывающие белки «связываются с одним и тем же эпитопом», если антитела перекрестно конкурируют (например, одно предотвращает связывание другого со связывающим белком или ингибирует модулирующее действие на другой связывания со связывающим белком). Способы визуализации и моделирования узнавания эпитопа известны специалисту в данной области (US 20090311253).
«Фармакокинетика» относится к процессу, в котором лекарственное средство всасывается, распределяется, метаболизируется и экскретируется организмом. В некоторых вариантах для создания поливалентной молекулы связывающего белка с требуемым фармакокинетическим профилем выбирают исходные моноклональные антитела с фармакокинетическими профилями, сходными с требуемым профилем. ФК-профили выбранных исходных моноклональных антител могут быть легко определены с использованием, например, грызунов в способах, известных специалисту в данной области (US 20090311253).
«Биодоступность» относится к количеству активного лекарственного средства, которое достигает своей мишени после введения. Биодоступность является функцией нескольких ранее описанных свойств, включая стабильность, растворимость, иммуногенность и фармакокинетику, и может быть оценена с использованием способов, известных специалисту в данной области (US 20090311253).
Термин «резонанс поверхностного плазмона» относится к оптическому явлению, которое обеспечивает возможность анализа биспецифичных взаимодействий в режиме реального времени посредством выявления изменений концентраций белков на биосенсорной матрице, например, с использованием системы BIAcore (BIAcore International AB, a GE Healthcare Co., Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ). Дополнительное описание смотрите в публикации Jönsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51: 19-26. Термин «kon» означает константу скорости ассоциации связывающего белка (например, антитела или DVD) с антигеном с образованием комплекса (например, комплекса DVD/антиген). Термин «Kon» также означает «константу скорости ассоциации» или «ka», которые используют в настоящем описании взаимозаменяемо. Такое значение показывает скорость связывания связывающего белка с его антигеном-мишенью или скорость образования комплекса между связывающим белком (например, антителом) и антигеном. Это также показано в уравнении ниже:
Антитело («Ат») + антиген («Аг») → Ат-Аг
Термин «koff» означает константу скорости распада комплекса или «константу скорости диссоциации» связывающего белка (например, антитела или DVD) из связанного комплекса (например, комплекса DVD/антиген), как известно в данной области. Такое значение показывает скорость диссоциации связывающего белка (например, антитела) от его антигена-мишени или разделения комплекса Ат-Аг с течением времени на свободное антитело и антиген, как показано в уравнении ниже:
Ат + Аг ← Ат-Аг
Термины «KD» и «равновесная константа диссоциации» означают значение, полученное при измерении в случае титрования в равновесии или путем деления константы скорости диссоциации (Koff) на константу скорости ассоциации (Kon). Константу скорости ассоциации, константу скорости диссоциации и равновесную константу диссоциации используют для представления аффинности связывания связывающего белка (например, антитела или DVD) по отношению к антигену. Способы определения констант скорости ассоциации и диссоциации хорошо известны в данной области. Применение основанных на флуоресценции способов обеспечивает высокую чувствительность и возможность исследования образцов в физиологических буферах в равновесии. Можно использовать другие экспериментальные подходы и приборы, такие как анализ BIAcore® (анализ взаимодействия биологических молекул) (например, прибор, доступный из BIAcore International AB, a GE Healthcare company, Uppsala, Sweden). Кроме того, также можно использовать анализ KinExA® (анализ кинетического исключения), доступный из Sapidyne Instruments (Boise, Idaho).
Термин «вариант» означает полипептид, который отличается от данного полипептида по аминокислотной последовательности за счет добавления (например, инсерции), делеции или консервативной замены аминокислот, но который сохраняет биологическую активность данного полипептида (например, вариант VEGF-антитела может конкурировать с анти-VEGF-антителом за связывание с VEGF). Консервативная замена аминокислоты, т.е. замена аминокислоты другой аминокислотой со сходными свойствами (например, гидрофильностью и/или степенью или распределением заряженных областей), как известно в данной области, обычно заключается в минорном изменении. Такие минорные изменения могут быть идентифицированы, отчасти, в результате анализа гидропатического индекса аминокислот, как известно в данной области (смотрите, например, Kyte et al. (1982) J. Mol. Biol. 57: 105-132). В одном аспекте осуществляют замены аминокислот, имеющих гидропатические индексы ±2. Также можно использовать гидрофильность аминокислот для выявления замен, которые могут приводить к получению белков, которые сохраняют биологическую функцию. Учитывание гидрофильности аминокислот в контексте пептида позволяет вычислять наибольшую среднюю локальную гидрофильность такого пептида, полезную меру, которая, как сообщалось, хорошо коррелирует с антигенностью и иммуногенностью (смотрите, например, патент США № 4554101). Замена аминокислот, имеющих сходные значения гидрофильности, может приводить к получению пептидов, сохраняющих биологическую активность, например, иммуногенность, как известно в данной области. В одном аспекте замены осуществляют, используя аминокислоты, имеющие значения гидрофильности, отличающиеся друг от друга в пределах ±2. И на индекс гидрофобности и на значение гидрофильности аминокислот влияет конкретная боковая цепь такой аминокислоты. Понятно, что в соответствии с таким наблюдением замены аминокислот, которые совместимы с биологической функцией, зависят от относительного сходства аминокислот, и в частности, боковых цепей таких аминокислот, как выявлено по гидрофобности, гидрофильности, заряду, размеру и другим свойствам. Термин «вариант» также включает полипептиды или их фрагменты, которые были по-разному процессированы, например, в результате протеолиза, фосфорилирования или другой посттрансляционной модификации, но еще сохраняют биологическую активность и/или реактивность по отношению к антигену, например, способность связываться с VEGF и/или DLL4. Термин «варианте» охватывает фрагменты варианта, если не определено иное. Вариант может быть на 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 79%, 78%, 77%, 76% или 75% идентичным последовательности дикого типа.
I. Создание связывающих белков
Предлагаются связывающие белки, способные связывать два разных антигена, и способы их получения. Связывающий белок может быть создан с использованием различных методик. Также предлагаются экспрессирующие векторы, клетка-хозяин и способы создания связывающего белка.
A. Создание исходных моноклональных антител
Вариабельные домены связывающего DVD-белка могут быть получены из исходных антител (Ат), включая поликлональные Ат и моноклональные Ат (мАт), способные связывать представляющие интерес антигены. Такие антитела могут быть встречающимися в природе или могут быть созданы с использованием методики рекомбинации. Специалисту в данной области хорошо известны многие способы получения антител, включая, но без ограничения, методики на основе гибридом, способ получения антител из отобранных лимфоцитов (SLAM), использование фагового, дрожжевого дисплея или дисплея на основе слияния РНК-белок или другой библиотеки, иммунизацию животного, отличного от человека, имеющего по меньшей мере некоторые локусы иммуноглобулина человека, и получение химерных, CDR-привитых и гуманизированных антител. Смотрите, например, публикацию патента США № 20090311253 A1. Вариабельные домены также могут быть получены с использованием методик созревания аффинности.
B. Критерии отбора исходных моноклональных антител
Предлагается вариант, включающий в себя отбор исходных антител с по меньшей мере одним или несколькими свойствами, необходимыми в молекуле связывающего DVD-белка. В одном варианте требуемым свойством является один или несколько параметров антитело, таких как, например, антигенная специфичность, аффинность по отношению к антигену, потенциальная активность, биологическая функция, узнавание эпитопа, стабильность, растворимость, эффективность продуцирования, иммуногенность, фармакокинетика, биодоступность, перекрестная тканевая реактивность или связывание ортологичных антигенов. Смотрите, например, публикацию патента США № 20090311253.
C. Молекулы связывающих белков
В различных вариантах связывающий белок может быть сконструирован так, чтобы два разных вариабельных домена легкой цепи (VL) из двух разных исходных моноклональных антител были связаны в тандеме непосредственно или через линкер способами получения рекомбинантной ДНК, с последующим константным доменом легкой цепи CL. Подобным образом, тяжелая цепь содержит два разных вариабельных домена тяжелой цепи (VH), связанных в тандеме непосредственно или через линкер, с последующим константным доменом CH1 и Fc-областью (фиг.1).
В различных вариантах вариабельные домены могут быть получены с использованием методики рекомбинации ДНК из исходных антител, созданных любым из способов, описанных в настоящей публикации. В одном варианте вариабельный домен является вариабельным доменом тяжелой или легкой цепи мыши. В другом варианте вариабельный домен является CDR-привитым или гуманизированным вариабельным доменом тяжелой или легкйо цепи. В одном варианте вариабельный домен является вариабельным доменом тяжелой или легкой цепи человека.
В различных вариантах линкерная последовательность может представлять собой одну аминокислоту или полипептидную последовательность. В одном варианте выбор линкерных последовательностей основан на анализе кристаллической структуры нескольких молекул Fab. Существует природная гибкая связка между вариабельным доменом и константным доменом CH1/CL в структуре молекулы Fab или антитела. Такая природная связка обычно содержит приблизительно 10-12 аминокислотных остатков, среди которых 4-6 остатков из C-конца V-домена и 4-6 остатков из N-конца домена CL/CH1. В некоторых вариантах связывающие DVD-белки создают, используя N-концевые 5-6 аминокислотных остатков или 11-12 аминокислотных остатков CL или CH1 в качестве линкера в легкой цепи и тяжелой цепи, соответственно. N-концевые остатки доменов CL или CH1, в частности первые 5-6 аминокислотных остатков, могут принимать конформацию петли без строгих вторичных структур и поэтому могут дествовать в качестве гибких линкеров между двумя вариабельными доменами. N-концевые остатки доменов CL или CH1 являются природным удлинением вариабельных доменов, так как они являются частью последовательностей Ig, и поэтому их использование в большой степени минимизирует любую иммуногенность, потенциально возникающую из-за линкеров и соединений.
В различных вариантах связывающие белки, раскрытые в настоящем описании, содержат по меньшей мере один линкер, содержащий одну или несколько последовательностей SEQ ID NO:1-38 (таблица 1). В одном варианте X2 означает Fc-область. В другом варианте X2 означает вариант Fc-области.
Таблица 1 Список линкерных последовательностей |
|||
SEQ ID NO: | Последовательность | SEQ ID NO: | Последовательность |
1 | astkgpsvfplap | 20 | RADAAAAGGPGS |
2 | astkgp | 21 | RADAAAA |
3 | ggggsg | 22 | SAKTTPKLEEGEFSEARV |
4 | GGGGSGGGGS | 23 | ADAAP |
5 | GGGGSGGGGSGGGG | 24 | ADAAPTVSIFPP |
6 | tvaapsvfifpp | 25 | TVAAP |
7 | tvaap | 26 | TVAAPSVFIFPP |
8 | ggggsg | 27 | QPKAAP |
9 | GGSGGGGSG | 28 | QPKAAPSVTLFPP |
10 | GGSGGGGSGgggS | 29 | AKTTPP |
11 | ggSgg | 30 | AKTTPPSVTPLAP |
12 | GGSGGGGSGggS | 31 | akttap |
13 | AKTTPKLEEGEFSEAR | 32 | akttapsvyplap |
14 | AKTTPKLEEGEFSEARV | 33 | GGGGSGGGGSGGGGS |
15 | AKTTPKLGG | 34 | GENKVEYAPALMALS |
16 | SAKTTPKLGG | 35 | GPAKELTPLKEAKVS |
17 | SAKTTP | 36 | GHEAAAVMQVQYPAS |
18 | RADAAP | 37 | TVAAPSVFIFPPTVAAPSVFIFPP |
19 | RADAAPTVS | 38 | ASTKGPSVFPLAPASTKGPSVFPLAP |
Другие линкерные последовательности могут включать любую последовательность любой длины, полученную из домена CL/CH1, но не все остатки домена CL/CH1; например первые 5-12 аминокислотных остатков домена CL/CH1. В другом примере линкеры легкой цепи могут быть выбраны из Cκ или Cλ; и линкеры тяжелой цепи могут быть получены из CH1 любого изотипа, включая Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε и Cμ. Линкерные последовательности также могут быть получены из других белков, таких как Ig-подобные белки (например, TCR, FcR, KIR); основанные на G/S последовательности (например, повторы G4S); полученные из шарнирной области последовательности; и другие природные последовательности из других белков. Другие линкерные последовательности могут включать любую последовательность любой длины, содержащую повторы G/S (например, последовательность, содержащую повторы мотива GGGS) или любые другие пептидные линкеры.
В одном варианте константный домен связывают с двумя связанными вариабельными доменами с использованием методики рекомбинации ДНК. В одном варианте последовательность, содержащую связанные вариабельные домены тяжелой цепи, связывают с константным доменом тяжелой цепи, и последовательность, содержащую связанные вариабельные домены легкой цепи, связывают с константным доменом легкой цепи. В одном варианте константные домены представляют собой константные домены тяжелой цепи человека и константные домены легкой цепи человека, соответственно. В одном варианте тяжелую цепь DVD дополнительно связывают с Fc-областью. Fc-область может представлять собой Fc-область с нативной последовательностью или вариант Fc-области. В другом варианте Fc-область представляет собой Fc-область человека. В другом варианте Fc-область включает Fc-область из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE или IgD.
В одном варианте раскрыто антитело, или его функциональный антигенсвязывающий фрагмент, включающее антитело, имеющее функциональный участок связывания для одного из антигенов-мишеней, перечисленных в таблице 2, и содержащее спаренную область VH и VL, выбранную из пар, перечисленных в таблице 2, или содержащее области CDR таких областей VH и VL. Например, антитело может содержать области VH и VL из таблицы 2, которые образуют функциональный участок связывания для DLL4. В одном варианте в функциональном антигенсвязывающем фрагменте сохраняются области вариабельного домена (например, области CDR, взятые из спаренных последовательностей VH и VL, указанных в таблице 2), достаточные для связывания антигена-мишени. Функциональный антигенсвязывающий фрагмент может включать гуманизированное, полностью человеческое, верблюдизированное, одноцепочечное, химерное, синтетическое, рекомбинантное, гибридное, мутантное, содержащее обратные мутации или CDR-привитое антитело или Fab, F(ab’)2, Fv, scFv, Fd, dAb, VHH (также называемое наноантителом) или другой фрагмент антитела, который сохраняет функцию связывания антигена, включая биспецифичные или полиспецифичные антитела.
В одном варианте предлагается связывающий белок, содержащий вариабельные домены, выбранные из доменов, указанных в таблице 2. В одном варианте связывающий белок содержит первую цепь и вторую цепь и два функциональных связывающих участка, которые описаны выше, и при этом первая и вторая цепи связывающего белка образуют два функциональных связывающих участка для одного или нескольких антигенов-мишеней, перечисленных в таблице 2. В одном варианте каждый функциональный связывающий участок содержит спаренные последовательности VH и VL, выбранные из пар, перечисленных в таблице 2 (например, спаренные последовательности VH и VL, образующие участок связывания для DLL4), или содержащие области CDR из таких областей VH и VL. В некоторых вариантах первая цепь содержит первую последовательность VH и вторую последовательность VH, выбранные из таблицы 2, или содержит последовательности CDR из таких последовательностей VH, и вторая цепь содержит первую последовательность VL и вторую последовательность VL, выбранные из таблицы 2, или содержит последовательности CDR из таких последовательностей VL. В других вариантах распределение VH-VL в первом или втором участке связывания является перекрестным между двумя цепями, так что каждая цепь содержит домен VH из одного участка связывания и домен VL из другого участка связывания, при этом сохраняются два функциональных связывающих участка.
В одном варианте два полипептида DVD тяжелой цепи и два полипептида DVD легкой цепи объединены с образованием связывающего DVD-белка. В таблице 2 перечислены аминокислотные последовательности областей VH и VL иллюстративных антител, применимых для лечения заболевания. В одном варианте предлагается DVD, содержащий по меньшей мере две из областей VH и/или VL, перечисленных в таблице 2, в любой ориентации, при этом по меньшей мере одна из последовательностей VH и/или VL представляет собой последовательность SEQ ID NO:39 или SEQ ID NO:40. В некоторых вариантах VD1 и VD2 выбраны независимо. Последовательности доменов VH и VL, приведенные ниже, содержат определяющие комплементарность области (CDR) и каркасные последовательности. В некоторых вариантах одна или несколько таких CDR и/или каркасных последовательностей заменены без утраты функции другими CDR и/или каркасными последовательностями из связывающих белков, которые, как известно в данной области, связываются с таким же антигеном.
Таблица 2 Список аминокислотных последовательностей областей VH и VL анти-DLL4- и анти-VEGF-антител для создания связывающих белков, включая поливалентные связывающие белки (последовательности CDR указаны жирным шрифтом) |
|||
SEQ ID NO: | Уникальный идентификационный номер АВТ | Область белка | Последовательность 1234567890123456789012345678901234567890 |
39 | h1A11.1 | DLL4 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS |
40 | h1A11.1 | DLL4 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR |
41 | Av | VEGF VH (последовательность 1) | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
42 | Av | VEGF VL (последовательность 1) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
43 | AB285VH | VEGF VH (последовательность 2) | EVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTASGYTFTNYGMNWVRQPPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSQAVLTMTNMDPVDTATYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTTVTVSS |
44 | AB285VL | VEGF VL (последовательность 2) | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCSASQDISNYLNWYQQKPGQAPKVLIYFTSSLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYSTVPWTFGGGTKVEIKR |
45 | AB288VH | VEGF VH (последовательность 3) | EVQLVQSGTEVKKPGESLKISCKASGYTFTNYGMNWVRQMPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRQFTFSLDTSFSTAFLQWSSLKASDTAMYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTMVTVSS |
46 | AB288VL | VEGF VL (последовательность 3) | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCSASQDISNYLNWYQQKPGQAPRVLIYFTSSLHSDVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYSTVPWTFGQGTRLEIKR |
47 | AB305VH | VEGF VH (последовательность 4) | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
48 | AB305VL | VEGF VL (последовательность 4) | EIVMTQSPGTLSLSPGERATLSCSASQDISNYLNWYQQKPGQAPRVLIYFTSSLHSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVFYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
49 | AB308VH | VEGF VH (последовательность 5) | EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTAKSSAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
50 | AB308VL | VEGF VL (последовательность 5) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
51 | AB318VH | VEGF VH (последовательность 6) | EVQLVESGGGLVQPANSLKLSCAASGYTFTNYGMNWVRQSPKKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTAKSTAYLQMDSLRSEDTATYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGVLVTVSS |
52 | AB318VL | VEGF VL (последовательность 6) | DIRMTQSPASLSASLGETVNIECSASQDISNYLNWYQQKPGKAPQVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQSEDVATYYCQQYSTVPWTFGGGTKLELKR |
53 | AB333VH | VEGF VH (последовательность 7) | QVQLQQSGAELMKPGASVKLSCKATGYTFTNYGMNWVKQRPGHGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRKFTFTLDTSSSTAYIQLISLTTEDSAIYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLLTVSA |
54 | AB333VL | VEGF VL (последовательность 7) | DILMTQSPAILSVSPGERVSFSCSASQDISNYLNWYQQRTNGAPRVLIYFTSSLHSGVPSRFSGGGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQYSTVPWTFGAGTKLELKR |
В некоторых вариантах предлагаются связывающие DVD-белки, содержащие область VH, выбранную из последовательностей SEQ ID NO:55-63. В некоторых вариантах связывающий DVD-белок содержит область VL, выбранную из последовательностей SEQ ID NO:64-73. В некоторых вариантах связывающий DVD-белок содержит область VH, выбранную из последовательностей SEQ ID NO:55-63 и 74, и область VL, выбранную из последовательностей SEQ ID NO:64-73. Аминокислотные последовательности таких доменов VH и VL показаны ниже в таблице 3.
Таблица 3 Связывающие DVD-белки, направленные против эпитопов DLL4 и VEGF (линкерная последовательность подчеркнута; последовательности CDR указаны жирным шрифтом) |
|||
SEQ ID NO: | Уникальный идентификационный номер АВТ | Область белка | Последовательность 1234567890123456789012345678901234567890 |
55 | h1A11.1-L-Av VH | DLL4 VH и VEGF VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAP EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
56 | h1A11.1-S-Av VH | DLL4 VH и VEGF VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS ASTKGP EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
57 | h1A11.1-GS10-Av VH | DLL4 VH и VEGF VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
58 | h1A11.1-GS14-Av VH | DLL4 VH и VEGF VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGG EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS |
59 | Av-L-h1A11.1 VH | VEGF VH и DLL4 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS ASTKGPSVFPLAP EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS |
60 | Av-S-h1A11.1 VH | VEGF VH и DLL4 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS ASTKGP EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS |
61 | Av-GS6-h1A11.1 VH | VEGF VH и DLL4 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS GGGGSG EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS |
62 | Av-GS10-h1A11.1 VH | VEGF VH и DLL4 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS |
63 | Av-GS14-h1A11.1 VH | VEGF VH и DLL4 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGG EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSS |
64 | h1A11.1-L-Av VL | DLL4 VL и VEGF VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR TVAAPSVFIFPP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
65 | h1A11.1-S-Av VL | DLL4 VL и VEGF VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR TVAAP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
66 | h1A11.1-GS10-Av VL | DLL4 VL и VEGF VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR GGSGGGGSG DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
67 | h1A11.1-GS14-Av VL | DLL4 VL и VEGF VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKRGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR |
68 | Av-L-h1A11.1 VL | VEGF VL и DLL4 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR TVAAPSVFIFPP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR |
69 | Av-S-h1A11.1 VL | VEGF VL и DLL4 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR TVAAP DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR |
70 | Av-GS6-h1A11.1 VL | VEGF VL и DLL4 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR GGSGG DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR |
71 | Av-GS10-h1A11.1 VL | VEGF VL и DLL4 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR GGSGGGGSG DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR |
72 | Av-GS14-h1A11.1 VL | VEGF VL и DLL4 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR GGSGGGGSGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKR |
Таблица 3a Полноразмерные связывающие белки, направленные против эпитопов DLL4 и VEGF |
||
73 | h1A11.1-SL-Av легкая цепь | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEDIYSNLAWYQQKPGKAPKLLIYDTNNLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNNYPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
74 | h1A11.1-SL-Av тяжелая цепь | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFPMAWVRQAPGKGLEWVATISSSDGTTYYRDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYNSPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
В таблице 3a представлены полноразмерные последовательности тяжелой и легкой цепей для связывающих белков, направленных против VEGF и DLL4. Линкерные последовательности подчеркнуты, а последовательности CDR и константных областей указаны жирным шрифтом.
Подробное описание специфичных связывающих DVD-белков, способных связывать специфичные мишени, и способов их получения приведено в разделе «Примеры» ниже.
D. Получение связывающих белков
Связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть получены любым из ряда способов, известных в данной области. Например, связывающие белки могут быть экспрессированы в клетках-хозяевах, при этом экспрессирующий вектор (векторы), кодирующий DVD-тяжелую и DVD-легкую цепи, трансфицируют в клетку-хозяина стандартными способами. В некоторых вариантах связывающие DVD-белки, предлагаемые в настоящем изобретении, экспрессируют в прокаритических клетках-хозяевах. В других вариантах связывающие DVD-белки экспрессируют в эукариотических клетках, например, клетках-хозяевах млекопитающих.
В иллюстративной системе рекомбинантной экспрессии DVD-белков рекомбинантный экспрессирующий вектор, кодирующий обе цепи, тяжелую цепь DVD и легкую цепь DVD, вводят в клетки DHFR-CHO, используя опосредованную фосфатом кальция трансфекцию. В рекомбинантном экспрессирующем векторе каждый из генов тяжелой и легкой цепей DVD оперативно связан с регуляторными элементами энхансером CMV/промотором AdMLP для управления высокими уровнями транскрипции генов. Рекомбинантный экспрессирующий вектор также несет ген DHFR, который обеспечивает возможность селекции клеток CHO, которые были трансфицированы вектором, с использованием селекции/амплификации в присутствии метотрексата. Отобранные клетки-хозяева культивируют, обеспечивая возможность экспрессии тяжелой и легко цепей DVD, и интактный DVD-белок извлекают из культуральной среды. Используют стандартные способы молекулярной биологии для получения рекомбинантного экспрессирующего вектора, трансфекции клеток-хозяев, отбора трансформантов, культивирования клеток-хозяев и извлечения DVD-белка из культуральной среды. В различных вариантах в настоящем изобретении также предлагается способ синтеза DVD-белка посредством культивирования клетки-хозяина в подходящей культуральной среде до тех пор, пока синтезируется DVD-белок. В некоторых вариантах способ может дополнительно включать в себя выделение DVD-белка из культуральной среды.
Характерной особенностью связывающего DVD-белка является то, что он может быть получен и очищен способами, сходными со способами получения и очистки обычного антитела. В некоторых вариантах продуцирование связывающего DVD-белка приводит к получению гомогенного одного основного продукта с требуемой двойной специфичной активностью без необходимости в модификации последовательности константной области или химических модификаций. Другие ранее описанные способы создания «биспецифичных», «полиспецифичных» и «полиспецифичных поливалентных» полноразмерных связывающих белков могут приводить к получению внутриклеточной или секретируемой смеси собранных неактивных, моноспецифичных, полиспецифичных, поливалентных полноразмерных связывающих белков и поливалентных полноразмерных связывающих белков с сочетанием разных участков связывания.
В некоторых вариантах конструирование DVD-белков, предлагаемых в настоящем изобретении, приводит к получению легкой цепи с двойным вариабельным доменом и тяжелой цепи с двойным вариабельным доменом, которые, главным образом, собираются в требуемые «поливалентные полноразмерные связывающие белки с двойной специфичностью» после экспрессии в клетках-хозяевах.
В некоторых вариантах по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75% или по меньшей мере 90% (или любой процент между указанными значениями) экспрессированных и собранных молекул иммуноглобулинов с двойными вариабельными доменами представляют собой требуемый тетравалентный белок с двойной специфичностью, и поэтому имеют более широкую коммерческую применимость. Таким образом, в некоторых вариантах предлагается способ экспрессии легкой цепи с двойным вариабельным доменом и тяжелой цепи с двойным вариабельным доменом в одной клетке, приводящий к получению одного главного продукта «тетравалентного полноразмерного связывающего белка с двойной специфичностью».
В различных вариантах предлагаются способы экспрессии легкой цепи с двойным вариабельным доменом и тяжелой цепи с двойным вариабельным доменом в одной клетке, приводящие к получению «главного продукта» «тетравалентного полноразмерного связывающего белка с двойной специфичностью», при этом «главный продукт» составляет более 50%, например, более 75% или более 90% (или любой процент между указанными значениями), от всех собранных белков, содержащих легкую цепь с двойным вариабельным доменом и тяжелую цепь с двойным вариабельным доменом.
II. Применения связывающих белков
Учитывая способность связывающих белков, предлагаемых в настоящем изобретении, связываться с одним, двумя или большим количеством антигенов, их можно применять в некоторых вариантах для выявления антигена(ов) в образце (например, биологическом образце, таком как сыворотка или плазма) с использованием обычного иммуноанализа, такого как твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммуноанализ (РИА) или иммуногистохимия тканей. В некоторых вариантах связывающий белок прямо или опосредованно метят регистрируемым веществом для облегчения выявления связанного или несвязанного антитела. Подходящие регистрируемые вещества включают различные ферменты, простетические группы, флуоресцирующие вещества, люминесцентные вещества и радиоактивные вещества. Примеры подходящих ферментов Примеры подходящих ферментов включают пероксидазу хрена, щелочную фосфатазу, β-галактозидазу или ацетилхолинэстеразу; примеры подходящих комплексов простетических групп включают стрептавидин/биотин и авидин/биотин; примеры подходящих флуоресцирующих веществ включают умбеллиферон, флуоресцеин, изотиоцианат флуоресцеина, родамин, дихлортриазиниламин-флуоресцеин, дансилхлорид или фикоэритрин. Примером люминесцентного вещества является люминол, и примеры подходящих радиоактивных веществ включают 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 66Ho и 153Sm.
В различных вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, способны нейтрализовать активность своих антигенов-мишеней in vitro и/или in vivo. Соответственно, в некоторых вариантах связывающие белки могут быть использованы для ингибирования активности антигенов, например, в культуре клеток, содержащей антигены, в организме человека или других млекопитающих, имеющих антигены, с которыми перекрестно взаимодействует связывающий белок. В другом варианте предлагается способ снижения активности антигена у человека или животного, отличного от человека, страдающего от заболевания или расстройства, при котором антиген является вредным. В различных вариантах связывающий белок, предлагаемый в настоящем изобретении, может быть введен человеку или животному, отличному от человека с диагностическими или терапевтическими целями (например, для выявления или лечения заболевания, такого как заболевание, характеризующееся аномальной экспрессией VEGF и/или DLL4).
В используемом в настоящем описании смысле подразумевается, что термин «расстройство, при котором активность антигена является вредной» включает заболевания и/или другие расстройства, при которых присутствие антигена в организме субъекта, страдающего от расстройства, как было показано или как предполагается, ответственно за патофизиологию расстройства и/или является фактором, который вносит вклад в ухудшение расстройства. Соответственно, расстройство, при котором активность антигена является вредной, представляет собой расстройство, при котором предполагается, что снижение активности антигена ослабит симптомы и/или прогрессирование расстройства. Такие расстройства могут быть выявлены, например, по увеличению концентрации антигена в биологической жидкости субъекта, страдающего от расстройства (например, по увеличению концентрации антигена в сыворотке, плазме, синовиальной жидкости и т.д. у субъекта). Неограничивающие примеры расстройств, которые можно лечить связывающими белками, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают расстройства, обсуждаемые ниже и в разделе, имеющем отношение к фармацевтическим композициям, содержащим связывающие белки.
В различных вариантах связывающие DVD-белки применимы в качестве терапевтических средств для увеличения связывания с вредными антигенами и/или для одновременного блокирования двух разных антигенов-мишеней (DLL4 и/или VEGF), чтобы повысить эффективность/безопасность и/или увеличить охват пациентов.
Кроме того, в некоторых вариантах связывающие DVD-белки, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть применены для тканеспецифичной доставки (например, для целенаправленного воздействия на тканевой маркер и/или медиатор заболевания для усиления локальной ФК и обеспечения таким образом более высокой эффективности и/или более низко токсичности), включая внутриклеточную доставку (например, направление DVD к внутриклеточной молекуле-мишени). В некоторых вариантах связывающие DVD-белки также могут служить в качестве белков-носителей для доставки антигенов в специфичное положение посредством связывания с не нейтрализующим эпитопом такого антигена, а также для увеличения времени полужизни антигена. Кроме того, в некоторых вариантах связывающий DVD-белок может быть сконструирован так, чтобы он либо был физически связан с медицинскими устройствами, имплантируемыми в организм пациентов, либо целенаправленно действовал на такие медицинские устройства (смотрите Burke et al. (2006) Advanced Drug Deliv. Rev. 58(3): 437-446; Hildebrand et al. (2006) Surface and Coatings Technol. 200(22-23): 6318-6324; Drug/device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis, Wu (2006) Biomaterials 27(11): 2450-2467; Mediation of the cytokine network in the implantation of orthopedic devices, Marques (2005) Biodegradable Systems in Tissue Engineer. Regen. Med. 377-397).
A. Применение связывающих белков при различных заболеваниях
В различных вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве терапевтических молекул для лечения различных заболеваний или расстройств, например, заболеваний или расстройств, ассоциированных с вредной экспрессией или уровнями экспрессии DLL4 и/или VEGF. В некоторых вариантах один или несколько связывающих белков могут быть введены для диагностики, лечения или усиления противоопухолевой терапии и/или могут быть полезными при лечении первичных и/или метастатических злокачественных опухолей. В различных вариантах один или несколько связывающих белков могут быть введены для диагностики, лечения или усиления лечения онкологического состояния. В других вариантах один или несколько связывающих белков могут быть введены для диагностики, лечения или усиления лечения любого другого заболевания или расстройства, характеризуемого аномальным ангиогенезом (например, общих аутоиммунных и воспалительных расстройств, заживления ран). В различных вариантах введение одного или нескольких связывающих белков приводит к связыванию с VEGF и/или DLL4, что может нейтрализовать или иным образом снизить уровни VEGF и/или DLL4 у пациента, страдающего от состояния, характеризуемого избыточными уровнями VEGF и/или DLL4.
Предлагается дополнительная информация о некоторых патологических состояниях без ограничения изобретения.
1. Онкологические расстройства
Терапия моноклональными антителами возникла как важная тактика лечения злокачественной опухоли (von Mehren et al. (2003) Annu. Rev. Med. 54: 343-69). Применение антитела с двойной специфичностью, которое раскрыто в настоящем описании и мишенью которого являются два отдельных онкологических медиатора, вероятно принесет дополнительную пользу по сравнению с моноспецифичной терапией.
В различных вариантах онкологические заболевания, которые можно диагностировать и/или лечить с применением композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, первичную или метастатическую злокачественную опухоль, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному, рак ротовой части глотки, рак гортанной части глотки, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак тонкого кишечника, рак мочевых путей (включая почки, мочевой пузырь и уротелий), рак женских половых путей (включая шейку матки, матку и яичники, а также хориокарциному и гестационную трофобластическую болезнь), рак мужских половых путей (включая опухоли простаты, семенных пузырьков, семенников и зародышевых клеток), рак эндокринных желез (включая щитовидную железу, надпочечники и гипофиз), рак кожи, гемангиомы, меланомы, саркомы (включая саркомы костей и мягких тканей, а также саркому Капоши), опухоли головного мозга, нервов, глаз и оболочки головного мозга (включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейромы, нейробластомы, шванномы и менингиомы), солидные опухоли, возникающие в результате гематопоэтических злокачественных новообразований, таких как лейкозы и лимфомы (ходжкинские и неходжкинские лимфомы), рак желудка, рак мочевого пузыря, рак простаты, рак прямой кишки, гематологические злокачественные новообразования, лейкоз, лимфому, абеталипопротеинемию, акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), карциному прямой и ободочной кишки, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Ходжкина, саркому Капоши, злокачественную лимфому, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, множественную миелому, неходжкинскую лимфому, карциному поджелудочной железы, паранеопластический синдром/гиперкальцемию при злокачественных новообразованиях, саркомы, солидные опухоли или любые другие независимые или зависимые от ангиогенеза заболевания, характеризуемые аномальной активностью DLL4 или VEGF.
В различных вариантах связывающие DVD-белки, которые связывают DLL4 и/или VEG, или их антигенсвязывающие части применяют для диагностики и/или лечения злокачественной опухоли и/или для предотвращения метастазов либо при использовании отдельно, либо в сочетании с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.
2. Макулярная дегенерация
В различных вариантах композиции и способы, предлагаемые в настоящем описании, можно применять для лечения макулярной дегенерации, включая неоваскулярную (влажную) макулярную дегенерацию. Макулярная дегенерация представляет собой медицинское состояние, которое приводит к потере зрения в центре поля зрения вследствие повреждения сетчатки. Неоваскулярная (влажная) макулярная дегенерация возникает в результате аномального роста кровеносных сосудов, в конце концов приводящего к просачиванию крови и белка под макулу, что может вызывать необратимое поражение фоторецепторов.
В различных вариантах DVD, которые связывают DLL4 и/или VEGF, или их антигенсвязывающие части применяют для диагностики и/или лечения макулярной дегенерации либо при использовании отдельно, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами.
3. Диабет и диабетическая ретинопатия
Сахарный диабет типа 1 представляет собой форму сахарного диабета, который возникает в результате аутоиммунного разрушения продуцирующих инсулин бета-клеток в поджелудочной железе. Последующее отсутствие инсулина приводит к повышенным уровням глюкозы в крови и моче. В диабетическую ретинопатию вовлечено поражение сетчатки, возникающее как следствие диабета.
Диабетическая ретинопатия является результатом небольших изменений в сосудистой системе сетчатки, которые возникают из-за индуцированой гипергликемией гибели перицитов и ослабления стенок сосудов. По мере прогрессирования заболевания тяжелая непролиферативная диабетическая ретинопатия вступает в позднюю стадию, когда пролиферируют клетки кровеносных сосудов. Без лечения новые кровеносные сосуды могут кровоточить, приводить к помутнению зрения и дальнейшему поражению сетчатки. Фиброваскулярная пролиферация также может вызывать отслоение сетчатки. Пролиферирующие кровеносные сосуды также могут прорастать в переднюю камеру глаза и вызывать неоваскулярную глаукому.
Полагают, что передача сигнала VEGF и DLL4 играет важные роли в опосредовании диабетической дисфункции эндотелия и васкулопатии, включая вовлеченность в патогенез диабетической нейропатии и ретинопатии. J. Exp. Med. 209(5): 1011-28 (2012); Nephrol. Dial. Transplant. 18 (8): 1427-1430 (2003); PNAS 109(27): E1868-77 (2012); заявка на выдачу патента США № 20110189176 (Skokos с соавторами). Таким образом, VEGF и DLL4 могут являться возможными мишенями для диагностики и/или терапии диабета и/или диабетической ретинопатии с использованием DVD согласно настоящему изобретению (например, чтобы идентифицировать уровни в сыворотке и/или изменить уровни VEGF и/или DLL4 в организме пациента). В различных вариантах DVD, которые связывают DLL4 и/или VEGF, или их антигенсвязывающие части применяют для диагностики и/или лечения сахарного диабета типа 1 и/или диабетической ретинопатии либо при использовании отдельно, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами.
4. Атеросклероз
Полагают, что VEGF и DLL4 вовлечены в прогрессирование атеросклероза. Circulation 98(20): 2108-16 (1998); PNAS 109(27): E1868-77 (2012). В частности, была показана экспрессия VEGF в атеросклеротических поражениях коронарных артерий у человека, что свидетельствует о роли VEGF в прогрессировании атеросклероза коронарных артерий у человека, а также в процессах реканализации при обструктивных заболеваниях коронарных сосудов. Подобным образом показано, что ингибирование передачи сигналов DLL4 с использованием нейтрализующего анти-DLL4-антитела, ослабляет развитие атеросклероза и снижает кальцификацию бляшек. Таким образом, уровни VEGF и DLL4 могут являться потенциальными мишенями для диагностики и/или терапии атеросклероза с использованием DVD согласно настоящему изобретению (например, чтобы идентифицировать уровни в сыворотке и/или изменить уровни VEGF и/или DLL4 в организме пациента). В различных вариантах DVD, которые связывают DLL4 и/или VEGF, или их антигенсвязывающие части применяют для диагностики и/или лечения атеросклероза либо при использовании отдельно, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами.
III. Фармацевтические композиции
В различных вариантах в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие один или несколько связывающих белков либо отдельно, либо в сочетании с профилактическими средствами, терапевтическими средствами и/или фармацевтически приемлемыми носителями. В различных вариантах неограничивающие примеры применений фармацевтических композиций, раскрытых в настоящем описании, включают диагностику, выявление и/или мониторинг расстройства, профилактику, лечение, контролирование и/или ослабление расстройства или одного или нескольких его симптомов, и/или применение в исследовании. Приготовление препаратов фармацевтических композиций либо отдельно, либо в сочетании с профилактическими средствами, терапевтическими средствами и/или фармацевтически приемлемыми носителями известны специалисту в данной области (публикация патента США № 20090311253 A1).
В различных вариантах фармацевтический препарат содержит одну или несколько аминокислот, один или несколько полисахаридов и/или полисорбат, и связывающий белок присутствует в концентрации от приблизительно 0,1 до 100 мг/мл, включая конечные точки (например, 0,1-10, 1-10, 0,01-50, 1-50, 1-100, 10-100, 25-100, 25-50 или 50-100 мг/мл), при этом препарат имеет pH от приблизительно 5,0 до 7,0, включая конченые точки (например, pH приблизительно 5,0-6,0, 5,5-6,0, 5,0-6,5, 5,5-6,5 или 6,0-7,0). В некоторых вариантах связывающий белок содержит первую и вторую полипептидные цепи, при этом каждая из первой и второй полипептидных цепей независимо содержит VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n, при этом VD1 означает первый вариабельный домен, VD2 означает второй вариабельный домен, C означает константный домен, X1 означает линкер, X2 означает Fc-область, и n равен 0 или 1, при этом домены VD1 в первой и второй полипептидных цепях образуют первый функциональный связывающий мишень участок, и домены VD2 в первой и второй полипептидных цепях образуют второй функциональный связывающий мишень участок. В одном варианте связывающий белок содержит первую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:56, и вторую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:64. В одном варианте связывающий белок содержит первую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:73, и вторую полипептидную цепь, содержащую последовательность SEQ ID NO:74. В одном варианте по меньшей мере одной аминокислотой в препарате является гистидин, и он присутствует в концентрации приблизительно 10-20 мМ, 10-15 мМ, 15-20 мМ или приблизительно 15 мМ. В одном варианте по меньшей мере одним полисахаридом в препарате является сахароза, и она присутствует в концентрации приблизительно 0-8,0% масса/объем (масс./об.). В одном варианте полисорбат в препарате представляет собой полисорбат 80 и присутствует в концентрации приблизительно 0-0,06% масс./об. В одном варианте по меньшей мере одной аминокислотой в препарате является аргинин, и он присутствует в концентрации приблизительно 0-1,5% масс./об. (например, 0,5-1,5, 1,0-1,5 или 0,5-1,0 масс./об.). В одном варианте связывающий белок присутствует в препарате в концентрации приблизительно 0,1-100 мг/мл, (например, приблизительно 1-100 мг/мл или приблизительно 1-15 мг/мл, или приблизительно 1-7,5 мг/мл, или приблизительно 2,5-7,5 мг/мл, или приблизительно 5-7,5 мг/мл, или приблизительно 25-100 мг/мл, или приблизительно 20-60 мг/мл, или приблизительно 25-50 мг/мл, или приблизительно 25 мг/мл, или приблизительно 50 мг/мл, или приблизительно 0,1-60 мг/мл, или приблизительно 0,1-25 мг/мл, или приблизительно 1,0-60 мг/мл, или приблизительно 0,5-60 мг/мл, или приблизительно 0,1-2,0 мг/мл, или приблизительно 0,5-2,0 мг/мл, или приблизительно 1-5 мг/мл, или приблизительно 1-7,5 мг/мл, или приблизительно 1-15 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 1,0 мг/мл).
В различных вариантах фармацевтический препарат является водным препаратом, лиофилизированным препаратом или лиофилизированным и регидратированным препаратом. В одном варианте гидратирующим раствором является раствор декстрозы и/или раствор соли (например, декстрозы в концентрации приблизительно 5% масс./об. и/или раствор соли в концентрации приблизительно 0,9% масс./об.). В одном варианте фармацевтический препарат содержит приблизительно 15 мМ гистидина, приблизительно 0,03% (масс./об.) полисорбата 80, приблизительно 4% (масс./об.) сахарозы и приблизительно 0,1-25 мг/мл связывающего белка или приблизительно 1-15 мг/мл связывающего белка, и имеет pH приблизительно 6, при этом связывающий белок содержит последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74. В одном варианте связывающий белок содержит h1A11.1-SL-Av. В одном варианте связывающий белок h1A11.1-SL-Av содержит Fc-область из мутанта LALA IgG1 человека. В одном варианте препарат, кроме того, содержит по меньшей мере одно дополнительное средство.
В различных вариантах применяют препарат, содержащий приблизительно 25 мг/мл связывающего белка (например, связывающего белка, содержащего последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74), приблизительно 15 мМ гистидина, 0,03% полисорбата 80 (масса/объем, масс./об.), 4,0% сахарозы (масс./об.), и имеющий pH приблизительно 6,0. В некоторых вариантах препарат не содержит аргинина. В некоторых вариантах препарат проявляет неожиданно улучшенную стабильность при замораживании-размораживании, стабильность жидкого препарата и/или стабильность лиофилизированного препарата, по сравнению с другими препаратами, содержащими другие компоненты или концентрации.
В некоторых вариантах препараты, обсуждаемые выше и содержащие связывающий белок, содержащий последовательности SEQ ID NO:56 и SEQ ID NO:64 или содержащий последовательности SEQ ID NO:73 и SEQ ID NO:74, проявляет неожиданное улучшение в свойствах, связанных с приготовлением препарата. Например, препараты не подвергаются нежелательному гелеобразованию, или не происходит образования высоких уровней агрегатов в случае хранения при 5°C. В некоторых вариантах препараты являются стабильными как в условиях хранения (5°C), так и в ускоренных условиях (40°C).
Способы введения профилактического или терапевтического средства, предлагаемого в настоящем изобретении, включают, но без ограничения, пероральное введение, парентеральное введение (например, интрадермальное, внутримышечное, внутривенное и подкожное), эпидуральное введение, введение внутрь опухолей, мукозальное (например, интраназальный путь и введение в ротовую полость) и легочное введение (например, аэрозольные соединения, вводимые с использованием ингалятора или распылителя). Приготовление препаратов фармацевтических композиций для конкретных путей введения и материалы и способы, необходимые для осуществления различных способов введения, доступны и известны специалисту в данной области (публикация патента США № 20090311253 A1).
В различных вариантах схемы дозирования могут быть скорректированы для оптимального требуемого ответа (например, терапевтического или профилактического ответа). Например, можно вводить один болюс, можно вводить несколько дробных доз в течение определенного периода времени, или доза может быть пропорционально снижена или увеличена в зависимости от того, что требует терапевтическая ситуация. В некоторых вариантах парентеральные композиции готовят в стандартной лекарственной форме для простоты введения и единообразия дозирования. Термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для млекопитающих, подвергаемых лечению; при этом каждая единица содержит предварительно определяемое количество активного соединения, вычисляемое для получения требуемого терапевтического эффекта, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем.
Примерный неограничивающий диапазон терапевтически или профилактически эффективного количества связывающего белка, предлагаемого в настоящем изобретении, составляет приблизительно 0,1-100 мг/кг (например приблизительно 0,1-0,5, 0,1-1, 0,1-10, 0,1-20, 0,1-50, 0,1-75, 1-10, 1-15, 1-7,5, 1,25-15, 1,25-7,5, 2,5-7,5, 2,5-15, 5-15, 5-7,5, 1-20, 1-50, 7-75, 1-100, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-50, 5-75, 10-20, 10-50, 10-75 или 10-100 мг/кг или любую концентрацию в указанных диапазонах). В некоторых вариантах связывающий белок присутствует в фармацевтической композиции в терапевтически эффективной концентрации, например, в концентрации приблизительно 0,1-100 мг/мл (например приблизительно 0,1-0,5, 0,1-1, 0,1-10, 0,1-20, 0,1-50, 0,1-75, 1-10, 1-20, 1-50, 1-75, 1-100, 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 5-50, 5-75, 10-20, 10-50, 10-75 или 10-100 мг/мл или любой концентрации в указанных диапазонах). Следует отметить, что значения доз могут варьировать в зависимости от типа и/или тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Кроме того, должно быть понятно, что для любого конкретного субъекта конкретные схемы дозирования могут быть скорректированы с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и/или профессиональным мнением лица, которое вводит или контролирует введение композиций, и что диапазоны доз, указанные в описании, являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленной композиции.
IV. Комбинированная терапия
В различных вариантах связывающий белок, предлагаемый в настоящем изобретении, также можно вводить отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, используемыми для лечения заболевания или расстройства, например, заболевания или расстройства, ассоциированного с вредной экспрессией или уровнями экспрессии DLL4 и/или VEGF. В некоторых вариантах один или несколько связывающих белков можно вводить в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами для диагностики, лечения или усиления противоопухолевой терапии и/или для лечения первичных и/или метастатических злокачественных опухолей. В различных вариантах один или несколько связывающих белков можно вводить в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами для диагностики, лечения или усиления лечения онкологического состояния. В других вариантах один или несколько связывающих белков можно вводить в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами для диагностики, лечения или усиления лечения любого другого заболевания или расстройства, характеризуемого аномальным ангиогенезом (например общих аутоиммунных и воспалительных расстройств, заживления ран). В различных вариантах введение одного или нескольких связывающих белков в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами приводит к нейтрализации или иному снижению уровней VEGF и/или DLL4 у пациента, страдающего от состояния, характеризуемого избыточными уровнями VEGF и/или DLL4, а также другим терапевтическим изменениям, возникающим в результате введения связывающих белков и/или одного или нескольких терапевтических средств.
В различных вариантах одно или несколько дополнительных средств выбирает специалист в данной области для предполагаемой цели. Например, дополнительным средством может быть терапевтическое средство, которое, как известно в данной области, применимо для лечения злокачественной опухоли. Комбинированная терапия также может включать более одного дополнительного средства, например, два, три, четыре, пять или больше дополнительных средств.
В различных вариантах комбинированная терапия включает, но без ограничения, использованием антиангиогенных средств, антинеопластических средств, лучевой терапии, химиотерапии, такой как ДНК-алкилирующие средства, цисплатин, карбоплатин, средства против тубулина, паклитаксел, доцетаксел, таксол, доксорубицин, гемцитабин, гемзар, антрациклины, адриамицин, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, 5-фторурацил (5-FU), лейковорин, иринотекан, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (например, эрлотиниб, гефитиниб) и ми-РНК.
Неограничивающие примеры химиотерапевтических средств, с которыми можно сочетать связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие средства: 13-цис-ретиноевую кислоту; 2-CdA; 2-хлордезоксиаденозин; 5-азацитидин; 5-фторурацил; 5-FU; 6-меркаптопурин; 6-MP; 6-TG; 6-тиогуанин; абраксан; аккутан®; актиномицин-D; адриамицин®; адруцил®; афинитор®; агрилин®; ала-корт ®; алдеслейкин; алемтузумаб; ALIMTA; алитретиноин; алкабан-AQ®; алкеран®; полностью трансретиноевую кислоту; альфа-интерферон; алтретамин; аметоптерин; амифостин; аминоглутетимид; анагрелид; анандрон®; анастрозол; арабинозилцитозин; Ara-C аранесп®; аредиа®; аримидекс®; аромазин®; арранон®; триоксид мышьяка; арзерра™; аспарагиназу; ATRA; авастин®; азацитидин; BCG; BCNU; бендамустин; бевацизумаб; бексаротен; BEXXAR®; бикалутамид; BiCNU; бленоксан®; блеомицин; бортезомиб; бусульфан; бусульфекс®; C225; кальций-лейковорин; кампат®; камптосар®; камптотецин-11; капецитабин карак™; карбоплатин; кармустин; кармустин в облатках; казодекс®; CC-5013; CCI-779; CCNU; CDDP; CeeNU; церубидин®; цетуксимаб; хлорамбуцил; цисплатин; цитроворум фактор; кладрибин; кортизон; космеген®; CPT-11; циклофосфамид; цитадрен ®; цитарабин; липосомный цитарабин; цитозар-U®; цитоксан®; дакарбазин; дакоген; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; дасатиниб; дауномицин; даунорубицин; гидрохлорид даунорубицина; липосомный даунорубицин; дауноксом®; декадрон; децитабин; дельта-кортеф®; дельтазон®; денилейкин; дифтитокс; депоцит™; дексаметазон; ацетат дексаметазона; фосфат натрия-дексаметазона; дексазон; декстразоксан; DHAD; DIC; диодекс; доцетаксел; доксил®; доксорубицин; липосомный доксорубицин; дроксиа™; DTIC; DTIC-Dome®; дуралон®; эфудекс®; элигард™; элленц™; элоксатин™; элспар®; эмцит®; эпирубицин; эпоэтин альфа; эрбитукс; эрлотиниб; L-аспарагиназу Erwinia; эстрамустин; этиол этопофос®; этопозид; фосфат этопозида; эулексин®; эверолимус; эвиста®; эксеместан; фарестон®; фаслодекс®; фемару®; филграстим; флуоксуридин; флудару®; флударабин; флуороплекс®; фторурацил; фторурацил (крем); флуоксиместерон; флутамид; фолиновую кислоту; FUDR®; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемтузумаб озогамицин; гемзар; гливек™; глиадел® в облатке; GM-CSF; госерелин; колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF); колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (G-MCSF); галотестин®; герцептин®; гексадрол; гексален®; гексаметилмеламин; HMM; гикамтин®; гидреа®; ацетат гидрокорта®; гидрокортизона; фосфат натрия гидрокортизона; сукцинат натрия гидрокортизона; фосфат гидрокортона; гидроксимочевину; ибритумомаб; ибритумомаб тиуксетан; идамицин®; идарубицин ифекс®; интерферон-альфа; интерферон-альфа-2b (ПЭГ-конъюгат); ифосфамид; интерлекин-11 (IL-11); интерлейкин-2 (IL-2); мезилат иматиниба; карбоксамид имидазола; интрон A®; ирессу®; иринотекан; изотретиноин; иксабепилон; иксемпру™; KADCYCLA®; кидролазу (t); ланакорт®; лапатиниб; L-аспарагиназу; LCR; леналидомид; летрозол; лейковорин; лейкеран; лейкин™; лейпролид; лейрокристин; лейстатин™; липосомный Ara-C; жидкий Pred®; ломустин; L-PAM; L-сарколизин; лупрон®; лупрон депо®; матулан®; максидекс; мехлорэтамин; гидрохлорид мехлорэтамина; медралон®; медрол®; мегейс®; мегестрол; ацетат мегестрола; мелфалан; меркаптопурин; месну; меснекс™; метотрексат; метотрексат-натрий; метилпреднизолон; метикортен®; митомицин; митомицин-C; митоксантрон M-преднизол®; MTC; MTX; мустарген®; мустин; мутамицин®; милеран®; милоцел™; милотарг®; навелбин®; неларабин; неосар®; нейласта™; неймега®; нейпоген®; нексавар®; ниландрон®; нилотиниб; нилутамид; нипент®; азотистый иприт; новалдекс®; новантрон®; нплейт; октреотид; ацетат октреотида; офатумумаб; онкоспар®; онковин®; онтак®; онксал™; опрелвекин; орапред®; оразон®; оксалиплатин; паклитаксел; паклитаксел, связанный с белком; памидронат; панитумумаб; панретин® параплатин®; пазопаниб; педиапред®; ПЭГ-интерферон; пегаспаргазу; пегфилграстим; ПЭГ-интрон™; ПЭГ-L-аспарагиназу; пеметрексед; пентостатин; фенилаланин-иприт; платинол®; платинол-AQ®; преднизолон; преднизон; прелон®; прокарбазин; прокрит®; пролейкин®; пролифероспан 20 с имплантатом кармустина; пуринетол®; ралоксифен; ревиимид®; ревматрекс®; ритуксан®; ритуксимаб; роферон-A®; ромиплостим; рубекс®; гидрохлорид рубидомицина; сандостатин®; сандостатин LAR®; сарграмостин; солу-кортеф®; солу-медрол®; сорафениб; сприцел™; STI-571; стрептозоцин; SU11248; сунитиниб; сутент®; тамоксифен тарцева®; таргретин®; тасигну®; таксол®; таксотере®; темодар®; темозоломид темсиролимус; тенипозид; TESPA; талидомид; таломид®; тера-цис®; тиогуанин; тиогуанин таблоид®; тиофосфоамид; тиоплекс®; тиотепа; TICE®; топосар®; топотекан; торемифен; торисел®; тозитумомаб; трастузумаб; треанда®; третиноин; трексалл™; трисенокс®; TSPA; TYKERB®; VCR; вектибикс™; велбан®; велкад®; вепезид®; весаноид®; виадур™; видаза®; винбластин; сульфат винбластина; винкасар Pfs®; винкристин; винорелбин; тартрат винорелбина; VLB; VM-26; вориностат; вотриент; VP-16; вумон®; кселода®; заносар®; зевалин™; зинекард®; золадекс®; золедроновую кислоту; золинзу или зомету®.
В одном варианте связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют в сочетании с одним или несколькими из следующих средств: темозоломидом®, иринотеканом, лейковорином, 5-FU, гемцитабином и паклитакселом. В одном варианте связывающий белок h1A11.1-SL-Av применяют в сочетании с одним или несколькими средствами: темозоломидом®, иринотеканом, лейковорином, 5-FU, гемцитабином и паклитакселом.
В различных вариантах связывающие белки, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно сочетать с таким средством, как метотрексат, 6-MP, азатиоприн, сульфасалазин, месалазин, олсалазин, хлорохинин/гидроксихлорохин, пеницилламин, ауротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, колхицин, кортикостероид (пероральный, ингаляционный и для местной инъекции), агонисть бета-2-адренорецептора (салбутамол, тербуталин, салметерал), ксантин (теофиллин, аминофиллин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий, окситропий, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолат мофетил, лефлуномид, НПВС, например, ибупрофен, кортикостероид, такой как преднизолон, ингибитор фосфодиэстеразы, агонист аденозина, противотромботическое средство, ингибитор комплемента, адренергическое средство, средство, которое мешает передаче сигнала провоспалительными цитокинами, такими как TNF-α или IL-1 (например, ингибитор IRAK, NIK, IKK, p38 или ингибитор MAP-киназы), ингибитор фермента, превращающего IL-1β, ингибитор фермента превращения TNFα (TACE), ингибитор передачи T-клеточных сигналов, такой как ингибитор киназы, ингибитор металлопротеиназы, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, растворимый рецептор цитокинов или его производное (например, растворимый рецептор TNF p55 или p75 или производное p75TNFRIgG (энбрел™) или p55TNFRIgG (ленерцепт), sIL-RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительный цитокин (например, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ), целекоксиб, фолиевая кислота, сульфат гидроксихлорохина, рофекоксиб, этанерцепт, инфликсимаб, напроксен, вальдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднизолон, мелоксикам, ацетат метилпреднизолона, ауротиомалат натрия, аспирин, ацетонид триамцинолона, напсилат/апап пропоксифена, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак-натрий, оксапрозин, оксикодон HCl, битартрат/апап гидрокодона, диклофенак-натрий/мизопростол, фентанил, анакинра, человеческий рекомбинантный, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/fa/пиридоксин, ацетаминофен, алендронат натрия, преднизолон, сульфат морфина, гидрохлорид лидокаина, индометацин, сульфат глюкозамина/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl, мизопростол, напроксен натрия, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, анти-IL-18, анти-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801 или мезопрам. В некоторых вариантах сочетания могут включать метотрексат или лефлуномид и циклоспорин.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать «терапевтически эффективное количество» или «профилактически эффективное количество» связывающего белка, предлагаемого в изобретении. «Терапевтически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтическое эффективное количество связывающего белка может быть определено специалистом в данной области и может варьировать в зависимости от таких факторов, как патологическое состояние, возраст, пол и масса индивидуума и способность связывающего белка вызывать требуемый ответ у индивидуума. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое количество, при использовании которого любые токсические или вредные эффекты антитела или связывающее части антитела перевешиваются терапевтически полезными эффектами. «Профилактически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого профилактического результата. Обычно в связи с тем, что профилактическую дозу используют для субъектов до возникновения или на ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество будет меньше, чем терапевтически эффективное количество.
V. Диагностика
Изобретение, раскрытое в настоящей публикации, также относится к диагностическим применениям, включая без ограничения способы диагностических анализов с использованием одного или нескольких связывающих белков, диагностических наборов, содержащих один или несколько связывающих белков, и к способам и наборам для применения в автоматизированных и/или полуавтоматизированных системах. В некоторых вариантах способы и наборы можно применять для выявления, мониторинга и/или лечения заболевания или расстройства у индивидуума.
A. Способ анализа
В различных вариантах предлагаются способы определения присутствия, количества и/или концентрации по меньшей мере одного аналита или его фрагмента в тестируемом образце с использованием по меньшей мере одного связывающего белка. Примеры анализов включают, но без ограничения, иммуноанализы и/или способы, в которых используют масс-спектрометрию.
Например, иммуноанализы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать наряду с прочими иммуноанализы типа «сэндвич», радиоиммуноанализы (РИА), ферментные иммуноанализы (EIA), твердофазные иммуноферментные анализы (ELISA), иммуноанализы конкурентного ингибирования, поляризационные флуоресцентные иммуноанализы (FPIA), способы иммуноанализов с ферментативным усилением (EMIT), резонансный перенос энергии биолюминесценции (BRET) и анализы гомогенной хемилюминесценции.
В некоторых вариантах предлагается способ определения присутствия, количества или концентрации одного или нескольких антигенов или их фрагментов в тестируемом образце, при этом один или несколько антигенов или их фрагментов представляют собой DLL4 и/или VEGF. Способ включает в себя анализ тестируемого образца в отношении антигена или его фрагмента с использованием иммуноанализа. В иммуноанализе: (i) используют по меньшей мере один связывающий белок и по меньшей мере одну регистрируемую метку и (ii) иммуноанализ включает в себя сравнение сигнала, генерируемого регистрируемой меткой, в качестве прямого или опосредованного показателя присутствия, количества или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце, с сигналом, генерируемым в качестве прямого или опосредованного показателя присутствия, количества или концентрации антигена или его фрагментов в контроле или калибровочном эталоне. Калибровочный эталон необязательно является частью калибровочных эталонов, в которой каждый из калибровочных эталонов отличается от других калибровочных эталонов в серии по концентрации антигена или его фрагмента. Способ может включать в себя: (i) осуществление контакта тестируемого образца с по меньшей мере одним улавливающим средством, которое связывается с эпитопом на антигене или его фрагменте, для того, чтобы образовался комплекс, содержащий улавливающее средство и антиген или его фрагмент; (ii) осуществление контакта комплекса, содержащего улавливающее средство и антиген или его фрагмент с по меньшей мере одним средством для выявления, которое содержит регистрируемую метку и связывается с эпитопом на антигене или его фрагменте, который не связывается улавливающим средством, с образованием регистрируемого комплекса, и (iii) определение присутствия, количества или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце на основании сигнала, генерируемого регистрируемой меткой в регистрируемом комплексе, образованном на стадии (ii), при этом по меньшей мере одно улавливающее средство и/или по меньшей мере одно средство для выявления представляет собой по меньшей мере один связывающий белок.
Альтернативно в некоторых вариантах способ определения присутствия, количества или концентрации одного или нескольких антигенов или их фрагментов в тестируемом образце может включать в себя: (i) осуществление контакта тестируемого образца с по меньшей мере одним улавливающим средством, которое связывается с эпитопом на антигене или его фрагменте, для того, чтобы образовался комплекс, содержащий улавливающее средство и антиген или его фрагмент, и одновременно или последовательно в любом порядке осуществление контакта тестируемого образца с антигеном, меченым регистрируемой меткой, или его фрагментом, который может конкурировать с любым антигеном или его фрагментом в тестируемом образце за связывание с по меньшей мере одним улавливающим средством, при этом любой антиген или его фрагмент, присутствующий в тестируемом образце и меченый регистрируемой меткой антиген конкурируют друг с другом за образование выявляемого комплекса, и (ii) определение присутствия, количества или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце на основании сигнала, генерируемого регистрируемой меткой в выявляемом комплексе, образованном на стадии (i), при этом по меньшей мере одно улавливающее средство представляет собой по меньшей мере один связывающий белок, и при этом сигнал, генерируемый регистрируемой меткой в улавливающем выявляемом комплексе обратно пропорционален количеству или концентрации антигена или его фрагмента в тестируемом образце.
В различных вариантах тестируемый образец может быть получен от пациента, и в таком случае способ может дополнительно включать в себя диагностику, прогнозирование или оценку эффективность терапевтического/профилактического лечения пациента. Если способ дополнительно включает в себя оценку эффективности терапевтического/профилактического лечения пациента, то способ необязательно дополнительно включает в себя модификацию терапевтического/профилактического лечения пациента таким образом, который необходим для повышения эффективности. Способ может быть адаптирован для применения в автоматизированной системе или полуавтоматизированной системе. Соответственно, способы, описанные в настоящей публикации, также можно применять для определения того, имеет ли субъект или подвергается ли он риску развития данного заболевания, расстройства или состояния. В частности, такой способ может включать в себя стадии:
(a) определения концентрации или количества одного или нескольких аналитов или их фрагментов в тестируемом образце, полученном от субъекта (например, с применением способов, описанных в настоящей публикации, или способов, известных в данной области); и (b) сравнения концентрации или количества аналита(ов) или его фрагмента(ов), которые определяют на стадии (a), с предварительно определяемым уровнем, при этом если концентрация или количество аналита(ов), определяемые на стадии (a), удовлетворяют значению предварительно определяемого уровня, то определяют, что субъект не имеет или не подвергается риску развития данного заболевания, расстройства или состояния. Однако если концентрация или количество аналита(ов), определяемые на стадии (a) не удовлетворяют значению предварительно определяемого уровня, то определяют, что субъект имеет или подвергается риску развития данного заболевания, расстройства или состояния.
Кроме того, в изобретении предлагаются способы мониторинга прогрессирования заболевания у субъекта. В некоторых вариантах способы включают в себя стадии:
(a) определения концентрации или количества в тестируемом образце, полученном от субъекта, одного или нескольких аналитов;
(b) определения концентрации или количества аналита(ов) в более позднем тестируемом образце, взятом от того же субъекта; и
(c) сравнения концентрации или количества аналита(ов), которые определяют на стадии (b), с концентрацией или количеством аналита(ов), определяемым на стадии (a), при этом, если концентрация или количество, определяемые на стадии (b), не изменяются или являются неудовлетворительными по сравнению с концентрацией или количеством, определяемым на стадии (a), то определяют, что заболевание у субъекта продолжается, прогрессирует или ухудшается. При сравнении, если концентрация или количество, которые определяют на стадии (b), являются удовлетворительными по сравнению с концентрацией или количеством, которые определяют на стадии (a), то определяют, что заболевание у субъекта приостановлено, регрессировало или состояние улучшилось.
Необязательно способы мониторинга прогрессирования заболевания дополнительно включают в себя сравнение концентрации или количества аналита(ов), которые определяют на стадии (b), например, с предварительно определяемым уровнем. Кроме того, необязательно способы включают в себя лечение субъекта одной или несколькими фармацевтическими композициями в течение определенного периода времени, если сравнение показывает, что концентрация или количество аналита(ов), которые определяют на стадии (b), например, неудовлетворительно изменены по сравнению с предварительно определяемым уровнем.
В некоторых вариантах присутствие, количество или концентрацию аналита или его фрагмента выявляют в образце, используя регистрируемую метку, такую как хемилюминесцентная метка (соединение акридиния). В некоторых вариантах хемилюминесцентный сигнал, который генерируется, может быть выявлен с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области. На основании интенсивности генерируемого сигнала может быть определено количество или концентрация аналита в образце. В частности, в некоторых вариантах количество аналита в образце может быть пропорционально интенсивности генерируемого сигнала. В некоторых вариантах количество присутствующего аналита может быть определено путем сравнения количества генерируемого света со стандартной кривой для аналита или путем сравнения с эталонным стандартом или калибровочным эталоном. Стандартная кривая может быть создана с использованием серийных разведений или растворов с известными концентрациями аналита посредством масс-спектроскопии, гравиметрических способов и других способов, известных в данной области.
Иммуноанализы аналитов обычно могут быть проведены с использованием любой формы, известной в данной области, такой как без ограничения форма «сэндвича». Например, в иммуноанализах один или несколько связывающих белков можно использовать для улавливания аналита (или его фрагмента) в тестируемом образце (такие связывающие белки часто называют «улавливающими» связывающими белками), и один или несколько связывающих белков можно использовать для связывания регистрируемой (а именно количественно определяемой) метки с сэндвичем (такие связывающие белки часто называют связывающими белками «для выявления», «конъюгатом» или «конъюгатами»). Таким образом, в контексте иллюстративной формы иммуноанализа типа «сэндвич» DVD (или его фрагмент, вариант или фрагмент варианта), которая описана в настоящей публикации можно применять в качестве улавливающего связывающего белка, связывающего белка для выявления или в качестве и того и другого. Например, DVD, имеющий первый домен, который может связывать эпитоп на первом аналите (или его фрагменте), и второй домен, который может связывать эпитоп на втором аналите (или его фрагменте), можно применять в качестве улавливающего связывающего белка и/или связывающего белка для выявления, чтобы выявить и необязательно количественно определить один или несколько аналитов (например, DLL4 и/или VEGF). В следующем примере применение DVD, имеющего разные аффинности в анализе типа «сэндвича», может обеспечить преимущественно, связанное с авидностью. В контексте иммуноанализов, которые описаны в настоящей публикации, обычно может быть полезным или может требоваться включение одного или нескольких линкеров в структуру DVD. Оптимально, чтобы линкер, при его наличии, имел достаточную длину и структурную гибкость, чтобы обеспечить связывание эпитопа внутренними доменами, а также связывание другого эпитопа наружными доменами. В этой связи в том случае, если DVD может связывать два разных аналита, и один аналит больше, чем другой, то желательно, чтобы более крупный аналит связывался наружными доменами.
В различных вариантах образец, подвергаемый тестированию (например, образец, который предположительно содержит аналит или его фрагмент), может быть подвергнут контакту с по меньшей мере одним улавливающим связывающим белком и по меньшей мере одним связывающим белком для выявления, либо одновременно, либо последовательно и в любом порядке. Например, тестируемый образец может быть сначала подвергнут контакту с по меньшей мере одним улавливающим связывающим белком и затем (последовательно) с по меньшей мере одним связывающим белком для выявления. Альтернативно тестируемый образец сначала может быть подвергнут контакту с по меньшей мере одним связывающим белком для выявления, а затем (последовательно) с по меньшей мере одним улавливающим связывающим белком. В еще одном альтернативном варианте, тестируемый образец может быть подвергнут контакту одновременно с улавливающим связывающим белком и связывающим белком для выявления. В различных вариантах могут быть использованы иммуноанализы конкурентного ингибирования, включающие в себя использование одного или нескольких DVD, раскрытых в настоящем описании, для выявления присутствия, количества или концентрации одного или нескольких аналитов или их фрагментов (например, DLL4 и/или VEGF).
В различных вариантах регистрируемая метка может быть связана со связывающими белками либо непосредственно, либо через связывающий агент. Примером связывающего агента, который можно использовать, является EDAC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидрохлорид), который коммерчески доступен из Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. Другие связывающие агенты, которые могут быть использованы, известны в данной области. Способы связывания регистрируемой метки со связывающим белком известны в данной области.
В различных вариантах присутствие или количество метки, связанной с комплексом, содержащим аналит и DVD, в анализе можно оценить, используя способы, известные в данной области. Например, если используют ферментативную метку, то меченый комплекс может подвергнут взаимодействию с субстратом для метки, в результате которого происходит реакция, которую можно оценить количественно, такая как развитие окраски. Если метка является радиоактивно меткой, то метку можно количественно оценить, используя соответствующие способы, такие как сцинтилляционный счетчик. Если метка представляет собой флуоресцирующую метку, то метку можно количественно оценить посредством стимуляции метки и регистрации флуоресцентного сигнала. Если метка является хемилюминесцентной меткой, то метку можно количественно оценить, выявляя испускаемое свечение либо визуально, либо с использованием люменометров, рентгеновской пленки, пленка для высокоскоростной фотосъемки, ПЗС-камеры и т.д. В некоторых вариантах после того, как определено количество метки в комплексе, можно определить концентрацию аналита или его фрагмента в тестируемом образце соответствующими способами, такими как использование стандартной кривой, которая была создана с использованием серийных разведений аналита или его фрагмента с известной концентрацией или с помощью любого другого калибровочного эталона.
В одном варианте используют иммуноанализ на основе хемилюминесцентных микрочастиц, в частности, анализ, в котором используют автоматический анализатор ARCHITECT® (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).
В некоторых вариантах в настоящем изобретении предлагаются способы, в которых используют масс-спектрометрию, и такие способы включают, но без ограничения, MALDI (активируемая матрицей лазерная десорбция/ионизация) и SELDI (усиливаемая поверхностью лазерная десорбция/ионизация).
Способы сбора, обработки и анализа биологических тестируемых образцов с использованием иммуноанализов и масс-спектрометрии хорошо известны специалисту в данной области и предлагаются для практического осуществления настоящего изобретения (US 2009-0311253 A1).
B. Набор
В различных вариантах также предлагается набор для анализа тестируемого образца в отношении присутствия, количества и/или концентрации по меньшей мере одного аналита или его фрагмента в тестируемом образце. В некоторых вариантах набор содержит по меньшей мере один компонент для анализа тестируемого образца в отношении аналита или его фрагмента и инструкции по анализу тестируемого образца в отношении аналита или его фрагмента. По меньшей мере, один компонент для анализа тестируемого образца в отношении аналита или его фрагмента может включать композицию, содержащую связывающий белок, который раскрыт в настоящем описании, и/или его фрагмент, вариант или фрагмент варианта. В некоторых вариантах компонент необязательно иммобилизован на твердой фазе.
Необязательно, в некоторых вариантах набор может включать в себя калибровочный эталон или контроль, который может содержать изолированный или очищенный аналит. В некоторых вариантах набор может содержать по меньшей мере один компонент для анализа тестируемого образца в отношении аналита с использованием иммуноанализа и/или масс-спектрометрии. Компоненты набора, включая аналит, связывающий белок и/или связывающий белок против аналита или их фрагменты, необязательно можно метить с использованием любой известной в данной области регистрируемой метки (US 2009-0311253 A1).
C. Автоматизация
В различных вариантах наборы (или их компоненты) и способы определения присутствия, количества и/или концентрации по меньшей мере одного аналита в тестируемом образце могут быть адаптированы для применения в различных автоматизированных и полуавтоматизированных системах, которые описаны, например, в патентах США № 5089424 и 5006309, и в виде продаваемых на рынке, например, Abbott Laboratories (Abbott Park, IL) в виде ARCHITECT®.
Другие автоматизированные или полуавтоматизированные платформы, которые можно использовать по отношению к связывающим белкам, включают, но без ограничения, AxSYM®, IMx® (смотрите, например, патент США № 5294404, PRISM®, EIA (шарики) и Quantum™ II (все из Abbott Laboratories), а также другие платформы, известные в данной области. Кроме того, анализы, наборы и компоненты наборов можно применять в других формах, например, в системах электрохимического и/или другого портативного или используемого в месте наблюдения за пациентом анализа. Настоящее изобретение, например, применимо к коммерческой электрохимической системе иммуноанализа, используемой в месте наблюдения за пациентом Abbott (i-STAT®, Abbott Laboratories), которая позволяет осуществлять иммуноанализы типа «сэндвич». Иммуносенсоры и способы их производства и работы в устройствах для одноразовых тестов описаны, например, в патентах США № 5063081, 7419821 и 7682833 и в публикациях патентов США № 20040018577, 20060160164 и US 20090311253.
Специалисты в данной области легко поймут, что другие подходящие модификации и адаптации способов, описанных в настоящей публикации, очевидны и могут быть осуществлены с использованием подходящих эквивалентов, не выходя за рамки объема вариантов осуществления изобретения, раскрытых в настоящем описании. Далее, после подробного описания некоторых вариантов, такие варианты будут более понятны при обращении к следующим примерам, которые включены в только целях иллюстрации и не предназначены для ограничения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: конструирование анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-молекул
Последовательности вариабельных доменом из гуманизированного анти-DLL4-мАт (h1A11.1) и анти-VEGF мАт-(Av) использовали для конструирования доменов VH и VL анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-молекул. Вариабельные области синтезировали, используя двухстадийную ПЦР. Праймеры конструировали с фланкирующими областями, гомологичными клонирующему вектору и линкерной области между каждой парой вариабельных доменов DVD. Осуществляли трансформацию бактерий, чтобы идентифицировать позитивные клоны, и конструкции собирали и очищали для применения в трансформации млекопитающих, используя стандартные протоколы, известные в данной области.
Вариабельные домены тяжелой и легкой цепей клонировали в рамке с константными областями тяжелой цепи и легкой цепи каппа IgG1 человека (L234, 235A), соответственно, создавая анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-молекулы (таблица 4).
Таблица 4 Анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-конструкции |
||
Название DVD | Тяжелая цепь (HC) | Легкая цепь (LC) |
h1A11.1-LL-Av | h1A11.1-L-Av HC | h1A11.1-L-Av LC |
h1A11.1-LS-Av | h1A11.1-L-Av HC | h1A11.1-S-Av LC |
h1A11.1-SL-Av | h1A11.1-S-Av HC | h1A11.1-L-Av LC |
h1A11.1-SS-Av | h1A11.1-S-Av HC | h1A11.1-S-Av LC |
h1A11.1-GS10-Av | h1A11.1-GS10-Av HC | h1A11.1-GS10-Av LC |
h1A11.1-GS14-Av | h1A11.1-GS14-Av HC | h1A11.1-GS14-Av LC |
Av-LL-h1A11.1 | Av-L-h1A11.1 HC | Av-L-h1A11.1 LC |
Av-LS-h1A11.1 | Av-L-h1A11.1 HC | Av-S-h1A11.1 LC |
Av-SL-h1A11.1 | Av-S-h1A11.1 HC | Av-L-h1A11.1 LC |
Av-SS-h1A11.1 | Av-S-h1A11.1 HC | Av-S-h1A11.1 LC |
Av-GS6-h1A11.1 | Av-GS6-h1A11.1 HC | Av-GS6-h1A11.1 LC |
Av-GS10-h1A11.1 | Av-GS10-h1A11.1 HC | Av-GS10-h1A11.1 LC |
Av-GS14-h1A11.1 | Av-GS14-h1A11.1 HC | Av-GS14-h1A11.1 LC |
Пример 2: определение аффинности анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-конструкций
Использовали анализ BIACORE (Biacore, Inc, Piscataway, NJ) для оценки связывания DVD с очищенным рекомбинантным внеклеточным доменом (ECD) DLL4 или с VEGF165, которое определяли путем измерений, основанных на резонансе поверхностного плазмона, осуществляемых на Biacore 2000, Biacore 3000 или Biacore T100 (GE Healthcare, Piscataway, NJ) при 25°C. В случае измерений кинетики связывания DLL4 в качестве буфера для анализа использовали HBS-EPB: 10 мМ Hepes, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТА, 0,005% твин-20, 0,1 мг/мл БСА (Sigma A7906). В случае измерений кинетики связывания VEGF в качестве буфера для анализа использовали HBS-EP+(3N01B): 10 мМ Hepes, pH 7,5, 300 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТА, 0,05% твин-20, 0,1 мг/мл БСА (Sigma A7906). Например, приблизительно 9000 условных единиц специфичных поликлональных антител козы против Fc человека (Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, IL), разбавленных в 10 мМ ацетате натрия (pH 4,5) непосредственно иммобилизуют на биосенсорном чипе CM5 высокой чистоты, используя стандартный набор для связывания аминов согласно инструкциям производителя и способам в концентрации 25 мкг/мл. Не прореагировавшие остатки на поверхности биосенсора блокируют этаноламином. В случае кинетических анализов уравнения скорости, полученные на основании модели связывания Ленгмюра 1:1, одновременно подгоняют к множественным инъекциям антигенов (используя анализ на основе глобальной подгонки) с помощью Scrubber 2 (BioLogic Software), компьютерной программы Biacore Biaevaluation 4.0.1 или компьютерной программы Biacore T100 Evaluation. Очищенные антитела разбавляют в рабочем буфере для улавливания на реакционных поверхностях с антителом козы против Fc человека. Антитела, которые необходимо уловить в качестве лиганда (1 мкг/мл), инъецируют на реакционные матрицы со скоростью потока 10 мкл/мин. В ходе анализа все измерения сравнивают с поверхностью для улавливания в качестве эталона сравнения (т.е. без улавливаемого антитела). Константы скорости ассоциации и диссоциации, Kon (М-1⋅с-1) и Koff (с-1) определяют при скорости непрерывного потока 80 мкл/мин. Константы скорости получают, производя измерения кинетики связывания при разных концентрациях антигена в диапазоне 1,23-900 нМ, в виде 3-кратных серийных разведений, и с включением инъекций только одного буфера (которые используют для двойного сравнительного контроля). Затем вычисляют равновесную константу диссоциации KD (М) для взаимодействия между антителами и антигеном-мишенью, исходя из кинетических констант скорости по следующей формуле: KD=Koff/Kon. Связывание регистрируют в виде функции времени и вычисляют кинетические константы скорости. В данном анализе могут быть измерены такие высокие скорости образования комплексов, как 106 М-1⋅с-1, и такие низкие скорости распада комплекса, как 10-6 с-1. Аффинности связывания антигена для анти-DLL4/анти-VEGF-DVD суммированы в таблицах 5 и 6.
Таблица 5 Кинетические данные, полученные с использованием Biacore, для связывающих анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-белков |
||||||
Название DVD | BIAcore DLL4529 человека | BIAcore VEGF165 человека | ||||
Kon | Koff | KD | Kon | Koff | KD | |
(M-1⋅с-1) | (с-1) | (M) | (M-1⋅с-1) | (с-1) | (M) | |
Av | Н/П | Н/П | Н/П | 1,19E+05 | 3,47E-05 | 2,9E-10 |
h1A11.1 | 1,60E+05 | 1,93E-03 | 1,2E-08 | Н/П | Н/П | Н/П |
h1A11.1-LL-Av | 2,05E+05 | 2,63E-03 | 1,2E-08 | 5,19E+04 | 2,44E-05 | 4,7E-10 |
h1A11.1-LS-Av | 2,15E+05 | 2,36E-03 | 1,1E-08 | 2,26E+04 | 2,83E-05 | 1,3E-09 |
h1A11.1-SL-Av | 2,17E+05 | 2,24E-03 | 1,0E-08 | 4,57E+04 | 3,20E-05 | 7,0E-10 |
h1A11.1-SS-Av | 1,92E+05 | 2,25E-03 | 1,2E-08 | 7,32E+03 | 5,42E-05 | 7,4E-09 |
h1A11.GS10-Av | 2,52E+05 | 2,33E-03 | 9,3E-09 | 1,92E+04 | 4,26E-05 | 2,2E-09 |
h1A11.1-GS14-Av | 2,40E+05 | 2,33E-03 | 9,7E-09 | 2,87E+04 | 3,72E-05 | 1,3E-09 |
Av-GS6-h1A11.1 | 1,41E+04 | 7,03E-04 | 5,0E-08 | 1,94E+05 | 3,72E-05 | 1,9E-10 |
Av-GS10-h1A11.1 | 3,45E+04 | 1,01E-03 | 2,9E-08 | 1,84E+05 | 3,59E-05 | 1,9E-10 |
Av-GS14-h1A11.1 | 3,97E+04 | 1,34E-03 | 3,4E-08 | 1,82E+05 | 3,08E-05 | 1,7E-10 |
Н/П: не применимо. |
Таблица 6 Дополнительные кинетические данные, полученные с использованием Biacore, для h1A11.1-SL-Av-DVD |
||||||
Название DVD | BIAcore DLL4529 макака-крабоеда | BIAcore DLL4530 мыши | ||||
Kon | Koff | KD | Kon | Koff | KD | |
(M-1⋅с-1) | (с-1) | (M) | (M-1⋅с-1) | (с-1) | (M) | |
h1A11.1-SL-Av | 4,43E+05 | 2,49E-03 | 5,6E-09 | 3,22E+05 | 7,74E-03 | 2,4E-08 |
Пример 3: характеристика in vitro анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-молекул
Пример 3.1: активность связывания DLL4, которую определяли, используя проточную цитометрию (FACS)
Стабильные линии клеток HEK293G, сверхэкспрессирующих полноразмерный DLL4, собирали из флаконов для культуры тканей, промывали четыре раза и ресуспендировали в фосфатно-солевом буфере (PBS), содержащем 1% бычьего сывороточного альбумина и 1 мМ CaCl2 (FACS-буфер). 1,5×105 клеток инкубировали со связывающими DVD-белками в различных концентрациях в FACS-буфере в течение 60 минут на льду. Клетки два раза промывали и добавляли 50 мкл конъюгированного с R-фикоэритрином антитела против F(ab’)2-фрагмента IgG крысы (разведение 1:200 в FACS-буфере) (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, в каталоге № 12-116-072). После инкубации на льду (4°C, 60 минут), клетки три раза промывали и ресуспендировали в FACS-буфере. Флуоресценцию измеряли, используя Becton Dickinson FACSCalibur-HTS (Becton Dickinson, San Jose, CA). Данные анализировали, используя компьютерную программу Graphpad Prism, и значения EC50 представляли в виде концентрации антитела, необходимого для достижения 50% от максимального связывания антител с клетками, экспрессирующими DLL4.
Пример 3.2: DLL4-блокирующая активность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-белков, которую определяли по ингибированию взаимодействия Notch-1 с растворимым внеклеточным доменом DLL4
96-луночные планшеты Nunc-Immuno (№ 439454 для ELISA huDLL4) и 96-луночные планшеты Costar (№ 9018 для ELISA muDLL4) покрывали 16 нМ Notch-1 человека (R&D Systems № 3647-TK, 100 мкл/лунку в D-PBS) и инкубировали в течение ночи при 4°C. Затем планшеты промывали 3 раза буфером для промывки (PBS, 0,05% твин-20) и блокировали, используя 200 мкл/лунку блокирующего буфера (D-PBS, 1% БСА, 1 мМ CaCl2, 0,05% твин-20), в течение 1 часа при 25°C. Пока происходило блокирование, меченный биотином внеклеточный домен DLL4 (14 нМ) смешивали с антителом (30 пМ - 66 нМ, 3-кратные серийные разведения в блокирующем буфере) в течение 1 часа при 25°C со встряхиванием. Планшеты для анализа промывали после блокирования и инкубировали со смесями DLL4/антитело (100 мкл/лунку, 1 час при 25°C со встряхиванием). Планшеты снова промывали и добавляли 100 мкл/лунку стрептавидина, конъюгированного с HRP (Fitzgerald № 65R-S104PHRPx, в разведении 1:5000 в блокирующем буфере) на 1 час при 25°C со встряхиванием. После последней промывки планшеты проявляли, используя 100 мкл/лунку субстрата (TMB Sigma № T8665), и реакцию останавливали, используя 100 мкл/лунку 1 н. HCl, и регистрировали оптическую плотность при 450 нм. Данные анализировали, используя компьютерную программу Graphpad Prism, и значения IC50 представляли в виде концентрации антитела, необходимой для достижения 50% снижения связывания DLL4 с Notch1.
Пример 3.3: DLL4-блокирующая активность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-белков, которую определяли по ингибированию зависимой от DLL4 активации Notch, используя анализ на основе репортера Notch
В 96-луночные планшеты для культуры ткани с черным прозрачным дном высевали сконструированные клетки EA.hy926, экспрессирующие люциферазу, управляемую отвечающим на Notch промотором (7000 клеток/лунку) и оставляли на ночь. Антитела, серийно разведенные из раствора с концентрацией 200 нМ, смешивали в течение 15 минут с равным объемом раствора, содержащего клетки HEK293G, экспрессирующие полноразмерный DLL4 (5000 клеток/лунку). Клетки 293G/DLL4 культивировали совместно с клетками с репортером Notch EA.hy926 в течение 24 часов в присутствии антител для тестирования. Активность люциферазы анализировали, используя субстрат из Promega (Promega, № E2940). Данные анализировали, используя компьютерную программу Graphpad Prism, и значения IC50 представляли в виде концентрации антитела, необходимой для достижения 50% снижения DLL4-индуцированной активации Notch.
Пример 3.4: активность в связывании VEGF анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-белков, которую определяли в ELISA с улавливанием
Планшеты ELISA (Nunc, MaxiSorp, Rochester, NY) инкубировали в течение ночи при 4°C с антителом против Fc человека (5 нг/мл в PBS, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Планшеты промывали три раза в буфере для промывки (PBS, содержащий 0,05% твин-20) и блокировали в течение 1 часа при 25°C в блокирующем буфере (PBS, содержащий 1% БСА). Лунки промывали три раза и каждое антитело или DVD серийно разводили в PBS, содержащем 0,1% БСА, перед инкубацией при 25°C в течение 1 часа. Лунки промывали три раза и в планшеты добавляли биотинилированный VEGF (2 нМ) и инкубировали в течение 1 часа при 25°C. Лунки промывали три раза и затем инкубировали в течение 1 часа при 25°C со стрептавидином-HRP (KPL № 474-3000, Gaithersburg, MD). Лунки промывали три раза и добавляли 100 мкл ULTRA-TMB ELISA (Pierce, Rockford, IL) на лунку. После развития окраски реакцию останавливали, используя 1 M HCl, и измеряли оптическую плотность при 450 нМ.
Пример 3.5: VEGF-блокирующая активность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-белков, которую определяли по ингибированию взаимодействия VEGF с VEGFR1
Планшеты для ELISA (Nunc, MaxiSorp, Rochester, NY) инкубировали в течение ночи при 4°C с 100 мкл PBS, содержащего рекомбинантный слитый белок внеклеточный домен VEGFR1-Fc (5 мкг/мл, R&D systems, Minneapolis, MN). Планшеты промывали три раза в буере для промывки (PBS, содержащий 0,05% твин-20) и блокировали в течение 1 часа при 25°C в блокирующем буфере (PBS, содержащий 1% БСА). Каждое антитело и DVD серийно разводили в PBS, содержащем 0,1% БСА и инкубировали с 50 мкл 2 нМ биотинилированного VEGF в течение 1 часа при 25°C. Затем смеси антитела и биотинилированного VEGF или DVD и биотинилированного VEGF (100 мкл) добавляли в лунки, покрытые VEGFR1-Fc, и инкубировали при 25°C в течение 10 минут. Лунки промывали три раза и затем инкубировали в течение 1 часа при 25°C с 100 мкл стрептавидина-HRP (KPL № 474-3000, Gaithersburg, MD). Лунки промывали три раза и добавляли 100 мкл ULTRA-TMB ELISA (Pierce, Rockford, IL) на лунку. После развития окраски реакцию останавливали, используя 1 М HCl, и измеряли оптическую плотность при 450 нМ.
Пример 3.6: VEGF-блокирующая активность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-белка, которую определяли по ингибированию VEGF-стимулированной пролиферации/жизнеспособности эндотелиальных клеток
Перед посевом для анализа эндотелиальные клетки TIME (ATCC) или HUVEC (пассажи 2-6) поддерживали в EBM-2 (Lonza-Clonetics, Walkersville, MD) с добавлением EGM-2 SingleQuots (Lonza-Clonetics, Walkersville, MD, № CC-4176). Клетки высевали по 10000 клеток/лунку на покрытые коллагеном черные 96-луночные планшеты в 100 мкл EMB-2 с 0,1% FBS в отсутствие факторов роста. На следующий день среду заменяли 0,1% FBS без факторов роста. На следующий день среду заменял 100 мкл EMB-2 (без факторов роста или сыворотки) и инкубировали в течение четырех часов перед добавлением VEGF и антител или DVD. Моноклональные анти-VEGF-антитела или DVD серийно разводили в EMB-2 с 0,1% БСА и предварительно инкубировали с рекомбинантным VEGF165 человека (50 нг/мл) в течение 1 часа при 25°C в 50 мкл. Затем смеси антитела и VEGF или DVD и VEGF добавляли к клеткам (50 мкл) и планшеты инкубировали при 37°C во влажной, содержащей 5% CO2 атмосфере в течение 72 часов. Жизнеспособность/пролиферацию клеток измеряли непосредственно, оценивая уровни АТФ с использованием набора ATPIite (Perkin Elmer, Waltham, MA) согласно инструкциям производителя.
Активности in vitro анти-DLL4/анти-VEGF-DVD, которые характеризовали в описанных выше анализах, суммированы в таблице 7.
Таблица 7 Характеристика анти-DLL4/анти-VEGF-DVD in vitro |
||||||
Название DVD | DLL4 человека | VEGF человека | ||||
Связывание | Функциональная блокада | Связывание | Функциональная блокада | |||
FACS EC50 (нM) | Конкурентный Notch ELISA IC50 (нM) | Активная Notch IC50 (нM) | ELISA EC50 (нM) | Конкурентный VEGFR1 ELISA IC50 (нM) | Пролиферация эндотелиальных клеток IC50 (нM) | |
Av-LL-h1A11,1 | 2,43 | |||||
Av-LS-h1A11,1 | 2,77 | |||||
Av-SL-h1A11,1 | 7,38 | |||||
Av-SS-h1A11,1 | 3503 | |||||
h1A11,1-LL-Av | 5,04 | 0,79 | 4,56 | 0,12 | 3,8 | 0,42 |
h1A11,1-LS-Av | 5 | 0,76 | 4,59 | 0,16 | 7,7 | 0,57 |
h1A11,1-SL-Av | 4,35 | 1,09 | 5,34 | 0,55 | 3,8 | 0,61 |
h1A11,1-SS-Av | 3,75 | 0,91 | 7,47 | 2,5 | 26 | 4,2 |
h1A11,1-GS10-Av | 0,65 | 0,99 | 37,2 | 1,21 | ||
h1A11,1-GS14-Av | 0,68 | 0,41 | 20,2 | 0,84 | ||
Av-GS6-h1A11,1 | 3,41 | 0,25 | 7,44 | 4,14 | ||
Av-GS10-h1A11,1 | 1,5 | 0,12 | 2,01 | 0,57 | ||
Av-GS14-h1A11,1 | 1,54 | 0,17 | 4,69 | 0,48 |
Пример 4: фармакокинетические результаты для анти-DLL4/анти-VEGF-DVD in vivo
Фармакокинетические свойства h1A11.1-SL-Av-DVD оценивали у макак-крабоедов (n=2 для каждой группы дозирования) и мышей CD1 (n=6 для каждой группы дозирования) после болюсного внутривенного введения. Фармакокинетический профиль h1A11.1-SL-Av-DVD у мышей CD1 и макак-крабоедов был характерным для традиционного моноклонального антитела (таблица 8).
Таблица 8 Средние ФК-параметры h1A11.1-SL-Av-DVD после болюсного внутривенного введения |
|||||||
Вид | Доза | AUC | Cmax | Vss | CL | T1/2 | MRT |
Мышь | 1 | 30,4 | 16,6 | 56,6 | 33,6 | 1,4 | 1,8 |
3 | 203,1 | 68,9 | 46,2 | 14,9 | 2,3 | 3,1 | |
10 | 570,3 | 187,2 | 102,8 | 18,3 | 4,7 | 5,9 | |
30 | 4488,1 | 496,2 | 94,4 | 6,8 | 9,8 | 13,7 | |
Обезьяна | 1 | 109,7 | 30,3 | 35,9 | 10,5 | 3,1 | 3,9 |
3 | 403,9 | 92,8 | 33,9 | 7,5 | 4,3 | 4,6 | |
10 | 1957,1 | 395,1 | 35,9 | 5,1 | 5,0 | 7,1 | |
30 | 8626,9 | 1344,4 | 27,0 | 3,7 | 5,5 | 7,8 |
Доза: мг/кг; AUC: площадь под кривой зависимости концентрации от времени 0 до бесконечности (d*мкг/мл); Cmax: первая наблюдаемая концентрация после введения дозы (мкг/мл); Vss: объем распределения (мл/кг); CL: клиренс (мл/сутки/кг); T1/2: конечное время полужизни (дни); MRT: среднее время удержания от 0 до бесконечности (дни).
Пример 5: противоопухолевая эффективность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD in vivo
Влияние анти-DLL4/анти-VEGF-DVD на рост опухолей сначала оценивали на ксенотрансплантатах опухолей аденокарциномы прямой и ободочной кишки человека HT-29 у самок бестимусных мышей nude. Кратко, 2×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 25 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 214 мм3 перед началом терапии. Животным еженедельно внутрибрюшинно вводили дозы в течение четырех недель, при этом объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 9.
Затем влияние анти-DLL4/анти-VEGF-DVD на рост опухолей оценивали на ксенотрансплантатах опухолей глиобластомы человека U87-MG у самок мышей SCID. Кратко, 3×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 17 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем, по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 221 мм3 перед началом терапии. Животным еженедельно внутрибрюшинно вводили дозы в течение четырех недель, при этом объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 9.
Таблица 9 Эффективность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD в моделях, основанных на ксенотрансплантатах аденокарциномы прямой и ободочной кишки HT-29 и глиобластомы U87-MG |
|||||
HT-29 | U87-MG | ||||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb | % TGIc | % TGDb |
h1A11.1-LL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 59** | 42*** | 74*** | 100*** |
h1A11.1-LS-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 59** | 42*** | 77*** | 124*** |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 68*** | 61*** | 81*** | 100*** |
h1A11.1-SS-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 47* | 49* | 64*** | 48*** |
Ключ к таблице 9: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 29 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения. b. % TGD = замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения. c. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 24 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения (*p<0,01, **p<0,001, ***p<0,0001).
Пример 6: эффективность сочетаний анти-DLL4/анти-VEGF-DVD in vivo
Влияние анти-DLL4/анти-VEGF-DVD в сочетании с химиотерапией на рост опухолей оценивали на ксенотрансплантатах опухолей глиобластомы человека U87-MG у самок мышей SCID. Кратко, 3×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 22 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем, по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 207 мм3 перед началом терапии. Животным внутрибрюшинно вводили одну дозу темозоломида и/или четыре еженедельных дозы анти-DLL4/анти-VEGF-DVD, при этом объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 10.
Таблица 10 Эффективность сочетания анти-DLL4/анти-VEGF-DVD и темозоломида в модели ксенотрансплантатов глиобластомы U87-MG |
|||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb |
Темозоломид | 5 мг/кг в/б, каждый день ×1 | 65*** | 45*** |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 69*** | 100*** |
Темозоломид + h1A11.1-SL-Av | 5 мг/кг в/б, каждый день ×1 + 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 78*** | 147*** |
Ключ к таблице 10: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 19 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения. b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения. (*p<0,01, **p<0,001, ***p<0,0001).
Пример 7: характеристика компонентов лекарственной формы анти-DLL4/анти-VEGF-DVD
Оценивали стабильность при хранении (5°C) и стабильность в ускоренных условиях (40°C) анти-DLL4/анти-VEGF DVD (h1A11.1-SL-Av) в препаратах и при концентрациях белка, указанных ниже. Стабильность оценивали, используя эксклюзионную хроматографию по размеру (SE-ВЭЖХ), и количественно оценивали % агрегатов, % мономеров, % фрагментов и все извлекаемые виды. В общем, препараты охватывают диапазон pH от 5 до 7 и диапазон концентраций белка от 1,0 до 118 мг/мл.
При температурах 5°C и 40°C и концентрациях белка 50, 30 и 10 мг/мл препараты содержали: 15 мМ ацетат, pH 5; 15 мМ фосфат, pH 7; 30 мМ ацетат, 80 мг/мл сахарозы, 0,02% твин-80, с pH 5; 30 мМ гистидин, 80 мг/мл сахарозы, 0,02% твин-80 с pH 6; PBS (фосфатно-солевой буфер). Все препараты содержали 0,02% азид натрия для предотвращении роста микроорганизмов при хранении. При температурах 5°C и 40°C и концентрациях белка 60, 50, 30 и 10 мг/мл, препарат содержал 15 мМ гистидин, pH 6 (и также содержал 0,02% азид натрия для предотвращения роста микроорганизмов во время хранения). При 5°C и концентрации белка 118 мг/мл препарат содержал 15 мМ гистидин, pH 6 (и также содержал 0,02% азид натрия для предотвращения роста микроорганизмов при хранении). При 40°C и концентрации белка 1,0 мг/мл препараты содержали 10 мМ цитрат + 10 мМ фосфат с pH 5, 6, 7. Препараты с белком фильтровали, чтобы удалить возможные микроорганизмы.
Оценку стабильности при замораживании-размораживании осуществляли, подвергая белок в препарате четырем циклам замораживания при -80°C в течение по меньшей мере 20 часов и размораживания на водяной бане при 30°C. Препараты, которые тестировали в отношении стабильности при замораживании-размораживании, перечислены ниже. Стабильность оценивали, используя SE-ВЭЖХ, и количественно оценивали % агрегатов, % мономеров, % фрагментов и все извлекаемые виды. Препараты представляли собой 15 мМ гистидин, pH 6, с концентрацией белка 60 мг/мл белок (также содержал 0,02% азид натрия, чтобы предотвратить рост микроорганизмов) и 10 мМ цитрат + 10 мМ фосфат с pH 5, 6, 7 и концентрацией белка 1,0 мг/мл (профильтрованный для удаления возможных микроорганизмов).
Наконец, осуществляли дифференциальную сканирующую калориметрию, чтобы измерить термическую стабильность белка в 10 мМ цитратном + 10 мМ фосфатном буфере при pH 5, 6, 7 и концентрации белка 1,0 мг/мл. Количественно оценивали начальную температуру разворачивания и температуры разворачивания в средней точке (Tm) для каждого белкового домена.
На основании данных, представленных в таблицах 11 и 12, h1A11.1-SL-Av удовлетворял критериям, предъявляемым к компонентам лекарственных препаратов, в отношении стабильности DVD-Ig.
Таблица 11 Стабильность h1A11.1-SL-Av в условиях ускоренного распада при 40°C при разных концентрациях и в разных буферах, эксципиентах и разных pH |
||||||||
Концентрация белка (мг/мл) | Время | Температура (ºC) | Буфер | pH | % агрегатов | % мономеров | % фрагментов | Общая площадь |
--- | перед диализом | --- | --- | --- | 2,71 | 96,31 | 0,98 | 53058 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace | 5 | 2,89 | 96,08 | 1,03 | 48033 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his | 6 | 2,81 | 96,23 | 0,96 | 46995 |
50, 30, 10 | T0 | --- | phos | 7 | 2,91 | 96,09 | 1,00 | 52571 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace-suc-tw | 5 | 2,54 | 96,50 | 0,96 | 50185 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his-suc-tw | 6 | 2,37 | 96,62 | 1,01 | 50771 |
50, 30, 10 | T0 | --- | PBS | 7 | 2,90 | 96,08 | 1,01 | 49170 |
50 | T7 дней | 40 | ace | 5 | 5,19 | 93,32 | 1,49 | 49028 |
30 | T7 дней | 40 | ace | 5 | 3,86 | 94,68 | 1,47 | 48171 |
10 | T7 дней | 40 | ace | 5 | 2,60 | 95,97 | 1,43 | 48379 |
50 | T7 дней | 40 | his | 6 | 5,25 | 93,46 | 1,29 | 47731 |
30 | T7 дней | 40 | his | 6 | 4,13 | 94,58 | 1,29 | 46684 |
10 | T7 дней | 40 | his | 6 | 2,73 | 95,84 | 1,42 | 46877 |
50 | T7 дней | 40 | phos | 7 | 9,02 | 89,52 | 1,46 | 53429 |
30 | T7 дней | 40 | phos | 7 | 6,11 | 92,40 | 1,49 | 51923 |
10 | T7 дней | 40 | phos | 7 | 3,94 | 94,57 | 1,49 | 53098 |
50 | T7 дней | 40 | ace-suc-tw | 5 | 5,42 | 92,85 | 1,73 | 50373 |
30 | T7 дней | 40 | ace-suc-tw | 5 | 4,07 | 94,06 | 1,87 | 48768 |
10 | T7 дней | 40 | ace-suc-tw | 5 | 2,66 | 95,20 | 2,14 | 49396 |
50 | T7 дней | 40 | his-suc-tw | 6 | 3,44 | 95,02 | 1,54 | 50040 |
30 | T7 дней | 40 | his-suc-tw | 6 | 4,16 | 94,14 | 1,70 | 48715 |
10 | T7 дней | 40 | his-suc-tw | 6 | 2,86 | 95,24 | 1,90 | 49871 |
50 | T7 дней | 40 | PBS | 7 | 8,13 | 90,28 | 1,60 | 49207 |
30 | T7 дней | 40 | PBS | 7 | 5,82 | 92,55 | 1,63 | 48853 |
10 | T7 дней | 40 | PBS | 7 | 3,62 | 94,82 | 1,56 | 48166 |
50 | T21 день | 40 | ace | 5 | 6,65 | 90,83 | 2,51 | 48536 |
30 | T21 день | 40 | ace | 5 | 4,55 | 92,91 | 2,54 | 48520 |
10 | T21 день | 40 | ace | 5 | 2,71 | 94,70 | 2,59 | 48395 |
50 | T21 день | 40 | his | 6 | 7,01 | 90,71 | 2,27 | 46729 |
30 | T21 день | 40 | his | 6 | 4,69 | 93,10 | 2,21 | 46687 |
10 | T21 день | 40 | his | 6 | 2,77 | 94,93 | 2,30 | 46866 |
50 | T21 день | 40 | phos | 7 | 13,39 | 83,83 | 2,78 | 52244 |
30 | T21 день | 40 | phos | 7 | 9,38 | 87,76 | 2,86 | 53556 |
10 | T21 день | 40 | phos | 7 | 4,77 | 92,32 | 2,91 | 52536 |
50 | T21 день | 40 | ace-suc-tw | 5 | 6,37 | 90,34 | 3,30 | 48268 |
30 | T21 день | 40 | ace-suc-tw | 5 | 4,27 | 91,91 | 3,82 | 47211 |
10 | T21 день | 40 | ace-suc-tw | 5 | 2,26 | 93,02 | 4,72 | 46322 |
50 | T21 день | 40 | his-suc-tw | 6 | 6,84 | 89,82 | 3,34 | 47140 |
30 | T21 день | 40 | his-suc-tw | 6 | 4,60 | 91,90 | 3,50 | 47416 |
10 | T21 день | 40 | his-suc-tw | 6 | 2,67 | 93,66 | 3,67 | 48166 |
50 | T21 день | 40 | PBS | 7 | 12,13 | 84,81 | 3,06 | 49845 |
30 | T21 день | 40 | PBS | 7 | 8,09 | 88,78 | 3,13 | 48108 |
10 | T21 день | 40 | PBS | 7 | 4,20 | 92,63 | 3,17 | 48803 |
Ключ к буферам (все буферы содержат 0,02% азид натрия для предотвращения роста микроорганизмов):
ace = 15 мМ ацетат, pH 5; his = 15 мМ гистидин, pH 6; phos = 15 мМ фосфат, pH 7;
ace-suc-tw = 30 мМ ацетат, 80 мг/мл сахароза, 0,02% твин-80;
his-suc-tw = 30 мМ гистидин, 80 мг/мл сахароза, 0,02% твин-80;
PBS = фосфатно-солевой буфер.
Таблица 12 Стабильность при хранении при 5°C h1A11.1-SL-Av при разных концентрациях и в разных буферах, эксципиентах и разных значениях pH (ключ к буферам такой же, как в таблице 11) |
||||||||
Концентрация белка (мг/мл) | Время | Температура (ºC) | Буфер | pH | % агрегатов | % мономеров | % фрагментов | Общая площадь |
--- | перед диализом | --- | --- | --- | 2,71 | 96,31 | 0,98 | 53058 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace | 5 | 2,89 | 96,08 | 1,03 | 48033 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his | 6 | 2,81 | 96,23 | 0,96 | 46995 |
50, 30, 10 | T0 | --- | phos | 7 | 2,91 | 96,09 | 1,00 | 52571 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace-suc-tw | 5 | 2,54 | 96,50 | 0,96 | 50185 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his-suc-tw | 6 | 2,37 | 96,62 | 1,01 | 50771 |
50, 30, 10 | T0 | --- | PBS | 7 | 2,90 | 96,08 | 1,01 | 49170 |
50 | T7 дней | 5 | ace | 5 | 2,96 | 95,99 | 1,05 | 49118 |
30 | T7 дней | 5 | ace | 5 | 2,74 | 96,21 | 1,06 | 48434 |
10 | T7 дней | 5 | ace | 5 | 2,62 | 96,23 | 1,15 | 48915 |
50 | T7 дней | 5 | his | 6 | 2,93 | 95,87 | 1,20 | 47967 |
30 | T7 дней | 5 | his | 6 | 2,75 | 96,06 | 1,19 | 47182 |
10 | T7 дней | 5 | his | 6 | 2,55 | 96,31 | 1,13 | 47395 |
50 | T7 дней | 5 | phos | 7 | 3,15 | 95,64 | 1,21 | 53843 |
30 | T7 дней | 5 | phos | 7 | 3,10 | 95,76 | 1,14 | 53372 |
10 | T7 дней | 5 | phos | 7 | 2,91 | 95,96 | 1,13 | 53269 |
50 | T7 дней | 5 | ace-suc-tw | 5 | 2,75 | 96,13 | 1,12 | 50236 |
30 | T7 дней | 5 | ace-suc-tw | 5 | 2,62 | 96,11 | 1,27 | 50026 |
10 | T7 дней | 5 | ace-suc-tw | 5 | 2,56 | 96,18 | 1,26 | 49290 |
50 | T7 дней | 5 | his-suc-tw | 6 | 2,84 | 96,10 | 1,07 | 50129 |
30 | T7 дней | 5 | his-suc-tw | 6 | 2,58 | 96,19 | 1,23 | 49272 |
10 | T7 дней | 5 | his-suc-tw | 6 | 2,64 | 96,08 | 1,28 | 50926 |
50 | T7 дней | 5 | PBS | 7 | 3,26 | 95,59 | 1,15 | 49502 |
30 | T7 дней | 5 | PBS | 7 | 3,07 | 95,64 | 1,29 | 49724 |
10 | T7 дней | 5 | PBS | 7 | 2,83 | 95,87 | 1,29 | 49563 |
50 | T21 день | 5 | ace | 5 | 2,57 | 95,76 | 1,67 | 49722 |
30 | T21 день | 5 | ace | 5 | 2,37 | 96,03 | 1,60 | 48882 |
10 | T21 день | 5 | ace | 5 | 2,22 | 96,09 | 1,69 | 49255 |
50 | T21 день | 5 | his | 6 | 2,63 | 95,63 | 1,74 | 44884 |
30 | T21 день | 5 | his | 6 | 2,42 | 95,95 | 1,62 | 47510 |
10 | T21 день | 5 | his | 6 | 2,19 | 96,08 | 1,73 | 47015 |
50 | T21 день | 5 | phos | 7 | 3,06 | 94,96 | 1,98 | 53449 |
30 | T21 день | 5 | phos | 7 | 2,69 | 95,46 | 1,85 | 52938 |
10 | T21 день | 5 | phos | 7 | 2,35 | 95,84 | 1,81 | 52703 |
50 | T21 день | 5 | ace-suc-tw | 5 | 2,25 | 95,76 | 1,99 | 50960 |
30 | T21 день | 5 | ace-suc-tw | 5 | 2,08 | 95,90 | 2,02 | 49042 |
10 | T21 день | 5 | ace-suc-tw | 5 | 1,97 | 95,84 | 2,19 | 49851 |
50 | T21 день | 5 | his-suc-tw | 6 | 2,24 | 95,62 | 2,14 | 49983 |
30 | T21 день | 5 | his-suc-tw | 6 | 2,09 | 95,86 | 2,05 | 48813 |
10 | T21 день | 5 | his-suc-tw | 6 | 1,97 | 95,83 | 2,19 | 49984 |
50 | T21 день | 5 | PBS | 7 | 2,84 | 95,07 | 2,09 | 50641 |
30 | T21 день | 5 | PBS | 7 | 2,27 | 95,62 | 2,12 | 48441 |
10 | T21 день | 5 | PBS | 7 | 1,99 | 95,94 | 2,07 | 48978 |
50 | T10 месяцев | 5 | his | 6 | 8,05 | 91,04 | 0,91 | 45552 |
30 | T10 месяцев | 5 | his | 6 | 5,81 | 93,29 | 0,90 | 46607 |
10 | T10 месяцев | 5 | his | 6 | 3,62 | 95,46 | 0,92 | 46207 |
50 | T10 месяцев | 5 | his-suc-tw | 6 | 8,08 | 90,26 | 1,67 | 45430 |
30 | T10 месяцев | 5 | his-suc-tw | 6 | 5,98 | 92,43 | 1,58 | 42967 |
10 | T10 месяцев | 5 | his-suc-tw | 6 | 3,95 | 94,25 | 1,80 | 42567 |
Таблица 13 Стабильность при хранении при 5°C, стабильность в условиях ускоренного распада при 40°C и стабильность при замораживании-размораживании h1A11.1-SL-Av при разных концентрациях и в разных буферах и при разных pH |
||||||||
Концентрация белка (мг/мл) | Время/FT | Температура (ºC) | Буфер | pH | % агрегатов | % мономеров | % фрагментов | Общая площадь |
1 | T0 | --- | cit-phos | 5 | 7,07 | 92,14 | 0,80 | 46824 |
1 | T8 дней | 40 | cit-phos | 5 | 2,23 | 96,39 | 1,38 | 47090 |
1 | T22 дня | 40 | cit-phos | 5 | 7,10 | 89,62 | 3,28 | 47956 |
1 | FT2 | --- | cit-phos | 5 | 7,91 | 90,75 | 1,34 | 46502 |
1 | FT4 | --- | cit-phos | 5 | 7,41 | 92,18 | 0,41 | 52181 |
1 | T0 | --- | cit-phos | 6 | 7,17 | 92,33 | 0,50 | 45809 |
1 | T8 дней | 40 | cit-phos | 6 | 2,56 | 96,03 | 1,42 | 46783 |
1 | T22 дня | 40 | cit-phos | 6 | 5,79 | 91,73 | 2,48 | 47401 |
1 | FT2 | --- | cit-phos | 6 | 7,14 | 91,48 | 1,38 | 45256 |
1 | FT4 | --- | cit-phos | 6 | 7,09 | 92,56 | 0,34 | 45004 |
1 | T0 | --- | cit-phos | 7 | 6,82 | 92,67 | 0,51 | 47025 |
1 | T8 дней | 40 | cit-phos | 7 | 2,52 | 95,95 | 1,53 | 48080 |
1 | T22 дня | 40 | cit-phos | 7 | 5,52 | 91,58 | 2,90 | 48706 |
1 | FT2 | --- | cit-phos | 7 | 7,23 | 91,52 | 1,25 | 46732 |
1 | FT4 | --- | cit-phos | 7 | 7,15 | 92,49 | 0,36 | 46561 |
60 и 118 | T0 | --- | his | 6 | 8,03 | 91,15 | 0,82 | 43528 |
60 | T7 дней | 40 | his | 6 | 7,17 | 91,76 | 1,07 | 45333 |
60 | T21 день | 40 | his | 6 | 15,77 | 82,13 | 2,10 | 44729 |
60 | T7 дней | 5 | his | 6 | 3,83 | 95,32 | 0,86 | 46774 |
60 | T26 дней | 5 | his | 6 | 7,14 | 92,56 | 0,30 | 63982 |
118 | T5 месяцев | 5 | his | 6 | 12,82 | 86,65 | 0,53 | 55869 |
60 | T5 месяцев | 5 | his | 6 | 9,46 | 90,03 | 0,51 | 64573 |
60 | FT2 | --- | his | 6 | 6,71 | 92,59 | 0,70 | 42259 |
60 | FT4 | --- | his | 6 | 6,33 | 93,62 | 0,05 | 41054 |
Ключ:
FT = замораживание-размораживание;
FT2 = анализ после двух циклов замораживания-размораживания; замораживание при -80°C и размораживание на водяной бане при 30°C;
FT4 = анализ после четырех циклов замораживания-размораживания; замораживание при -80°C и размораживание на водяной бане при 30°C;
cit-phos = 10 мМ цитрат + 10 мМ фосфат;
his = 15 мМ гистидин + 0,02% азид натрия (азид для предотвращения роста микроорганизмов).
Таблица 14 Данные дифференциальной сканирующей калориметрии для h1A11.1-SL-Av в концентрации 1 мг/мл в 10 мМ цитрате + 10 мМ фосфате при разных pH |
|||||
pH | Начало (ºC) | Tm1 (ºC) | Tm2 (ºC) | Tm3 (ºC) | Tm4 (ºC) |
5 | 55 | 68,2 | 68,86 | 75,56 | 81,18 |
6 | 58 | 69,04 | 70,47 | 75,24 | 82,04 |
7 | 59 | 69,52 | 70,94 | 74,44 | 82,06 |
Пример 8: выбор препарата для анти-DLL4/анти-VEGF-DVD
Материалы и способы. Стабильность белка анти-DLL4/анти-VEGF DVD-Ig h1A11.1-SL-Av оценивали в шести препаратах, перечисленных в таблице 15. Все препараты готовили в 15 мМ гистидиновом буфере. Препараты F1-F4 готовили с концентрацией белка 50 мг/мл. В указанных препаратах значение pH было в диапазоне от 5,5 до 6,0, концентрация полисорбата была в диапазоне от 0 до 0,05% масс./об., концентрация сахарозы была в диапазоне от 0 до 7,5% масс./об., и концентрация аргинина была в диапазоне от 0 до 1% масс./об. Препарат F4 готовили в 15 мМ гистидиновом буфере с pH 6,0 без каких-либо стабилизаторов, и он служил в качестве контроля в исследовании в случае оценки стабильности жидкого препарата в концентрации 50 мг/мл. Кроме того, два препарата готовили с концентрацией белка 25 мг/мл при pH 6,0 (препараты F5 и F6). Содержание в составе полисорбата-80 и сахарозы слабо отличалось в указанных двух препаратах; концентрация полисорбата-80 была в диапазоне от 0,025% масс./об. до 0,03% масс./об., и концентрация сахарозы была в диапазоне от 3,8% масс./об. до 4% масс./об. В препаратах F1-F5 использовали материал, полученный в более раннем процессе получения, тогда как препарат F6 готовили с использованием материала, полученного более оптимизированным способом. Составы препаратов F5 и F6 очень сходны, но наблюдали различия в стабильности между двумя препаратами. Так как композиции были получены в разных процессах, это может быть причиной наблюдаемого различия в стабильности.
Таблица 15 Описание состава препаратов |
||||||
Идентификатор препарата | Концентрация DVD анти-DLL4/анти-VEGF | Буфер | pH | Полисорбат 80 (Твин-80) | Сахароза | Аргинин |
(мг/мл) | (% масс./об.) | (% масс./об.) | (% масс./об.) | |||
F1 | 50 | 15 мM гистидин | 6,0 | 0,05 | 7,5 | 0 |
F2 | 50 | 15 мM гистидин | 5,5 | 0,05 | 7,5 | 0 |
F3 | 50 | 15 мM гистидин | 6,0 | 0,05 | 7,5 | 1 |
F4 | 50 | 15 мM гистидин | 6,0 | 0 | 0 | 0 |
F5 | 25 | 15 мM гистидин | 6,0 | 0,025 | 3,8 | 0 |
F6 | 25 | 15 мM гистидин | 6,0 | 0,03 | 4,0 | 0 |
В описанных выше препаратах 15 мМ гистидиновый буфер был выбран в связи с тем, что он обеспечивает адекватную буферную емкость для поддержания целевого значения pH препарата. Сахарозу оценивали в качестве стабилизатора против стресса, вызванного замораживанием-размораживанием (криопротектора) и стресса, индуцированного процессом лиофилизации (лиопротектора). Полисорбат-80 (поверхностно-активное вещество) и аргинин добавляли, что потенциально стабилизировать препарат в отношении противодействия образованию агрегатов и частиц.
Стабильность жидких препаратов оценивали при замораживании/размораживании и при -80, 5, 25 и 40°C, используя широкую панель аналитических способов, включая визуальную оценку внешнего вида, % агрегатов с использованием эксклюзионной хроматографии по размеру (SE-ВЭЖХ), гетерогенности заряда с использованием катионообменной хроматографии (CEX-ВЭЖХ), фрагментации с использованием капиллярного SDS-электрофореза в восстанавливающих условиях (CE-SDS) и частиц довидимого диапазона с использованием визуализации в микропотоке (MFI) или способом затемнения (HIAC). Полученные результаты представлены в таблицах 16-19.
Таблица 16 Результаты оценки стабильности при замораживании-размораживании в жидком препарате при -80°C |
||||||||||||
Идентификатор препарата | Время (месяцы) | Визуальный внешний вид | % агрегатов по данным SE-ВЭЖХ | CEX-ВЭЖХ | Чистота в % (CE-SDS восстановленный) | Подсчет частиц довидимого диапазона в MFI/HIAC | Активность в связывании в ELISA | |||||
% кислой области | % основного пика | % щелочной области | ≥2 мкм/мл | ≥10 мкм/мл | ≥25 мкм/мл | % DLL4 | % VEGF | |||||
F1 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 61,7 | 16,7 | 97,7 | 3333 | 5 | 0 | 93 | 113 |
3FT | EFVP | 1,1 | 21,5 | 61,8 | 16,6 | 97,7 | 2388 | 50 | 5 | НО | НО | |
1 | EFVP | 1,1 | 21,0 | 62,1 | 16,8 | 97,8 | 1364 | 15 | 5 | НО | НО | |
3 | EFVP | 1,1 | 21,0 | 62,3 | 16,6 | 97,6 | 714 | 20 | 0 | НО | НО | |
F2 | 0 | EFVP | 1,3 | 21,4 | 61,8 | 16,8 | 97,5 | 1589 | 15 | 0 | 93 | 113 |
3FT | EFVP | 1,3 | 21,4 | 61,8 | 16,9 | 97,6 | 435 | 5 | 5 | НО | НО | |
1 | EFVP | 1,4 | 21,0 | 62,0 | 17,0 | 97,8 | 315 | 0 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 1,5 | 20,9 | 61,9 | 17,2 | 97,7 | 699 | 5 | 0 | НО | НО |
F3 | 0 | EFVP | 1,1 | 21,5 | 61,7 | 16,7 | 97,6 | 784 | 0 | 0 | 93 | 113 |
3FT | EFVP | 1,1 | 21,3 | 61,8 | 16,9 | 97,5 | 490 | 10 | 0 | НО | НО | |
1 | EFVP | 1,1 | 21,0 | 61,9 | 17,1 | 97,9 | 250 | 0 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 1,2 | 21,0 | 61,8 | 17,2 | 97,7 | 1219 | 35 | 0 | НО | НО | |
F4 | 0 | EFVP | 1,2 | 21,6 | 61,8 | 16,6 | 97,4 | 23707 | 370 | 5 | 93 | 113 |
3FT | TMTC | 1,5 | 21,4 | 61,8 | 16,8 | 97,4 | 105467 | 5906 | 30 | НО | НО | |
1 | TMTC | 1,2 | 21,1 | 62,0 | 16,9 | 97,8 | 42024 | 1329 | 60 | НО | НО | |
3 | TMTC | 1,5 | 21,1 | 61,9 | 17,0 | 97,8 | 40065 | 3203 | 625 | НО | НО | |
F5 | 0 | EFVP | 0,9 | 21,6 | 61,6 | 16,7 | 97,7 | 2808 | 5 | 5 | 93 | 113 |
3FT | EFVP | 1,2 | 21,5 | 61,8 | 16,8 | 97,6 | 1949 | 0 | 0 | НО | НО | |
1 | EFVP | 1,1 | 21,0 | 62,2 | 16,8 | 97,8 | 270 | 5 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 1,1 | 21,0 | 62,2 | 16,8 | 97,6 | 759 | 0 | 0 | НО | НО | |
F6 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 56,4 | 22,0 | 98,1 | 426 | 58 | 1 | 109 | 97 |
3FT | EFVP | 1,1 | 21,7 | 55,9 | 22,4 | 98,2 | 193 | 24 | 0 | 115 | 100 | |
1 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 55,8 | 22,7 | 98,2 | 50 | 3 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 1,1 | 22,0 | 55,9 | 22,1 | 98,3 | 254 | 31 | 0 | 89 | 96 |
Ключ: EFVP: по существу не содержит видимых частиц; TMTC: слишком много для подсчета; НО: не осуществляли.
Таблица 17 Результаты оценки стабильности жидких препаратов при 5°C |
||||||||||||
Идентификатор препарата | Время (месяцы) | Визуальный внешний вид | % агрегатов по данным SE-ВЭЖХ | CEX-ВЭЖХ | Чистота в % (CE-SDS восстановленный) | Подсчет частиц довидимого диапазона в MFI/HIAC | Активность в связывании в ELISA | |||||
% кислой области | % основного пика | % щелочной области | ≥2 мкм/мл | ≥10 мкм/мл | ≥25 мкм/мл | % DLL4 | % VEGF | |||||
F1 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 61,7 | 16,7 | 97,7 | 3333 | 5 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 2,0 | 21,2 | 62,4 | 16,3 | 97,8 | 1064 | 0 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 3,0 | 21,6 | 62,5 | 15,9 | 97,6 | 3452 | 15 | 0 | НО | НО | |
F2 | 0 | EFVP | 1,3 | 21,4 | 61,8 | 16,8 | 97,5 | 1589 | 15 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 2,1 | 20,9 | 62,3 | 16,8 | 97,8 | 230 | 5 | 5 | НО | НО | |
3 | EFVP | 3,0 | 21,1 | 62,5 | 16,3 | 97,8 | 1454 | 0 | 0 | НО | НО | |
F3 | 0 | EFVP | 1,1 | 21,5 | 61,7 | 16,7 | 97,6 | 784 | 0 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 2,0 | 20,8 | 62,0 | 17,2 | 97,8 | 225 | 5 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 3,2 | 20,8 | 61,1 | 18,1 | 97,6 | 1369 | 5 | 0 | НО | НО |
F4 | 0 | EFVP | 1,2 | 21,6 | 61,8 | 16,6 | 97,4 | 23707 | 370 | 5 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 2,0 | 21,3 | 62,3 | 16,5 | 97,8 | 1189 | 0 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 3,3 | 21,6 | 62,6 | 15,8 | 97,8 | 6046 | 145 | 0 | НО | НО | |
F5 | 0 | EFVP | 0,9 | 21,6 | 61,6 | 16,7 | 97,7 | 2808 | 5 | 5 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 1,5 | 21,2 | 61,9 | 16,8 | 97,8 | 709 | 10 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 2,2 | 21,4 | 62,4 | 16,1 | 97,6 | 3203 | 50 | 0 | НО | НО | |
F6* | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 57,0 | 21,5 | 98,1 | 426 | 58 | 1 | 109 | 97 |
1 | EFVP | 1,1 | 21,6 | 55,9 | 22,5 | 98,1 | 2458 | 164 | 1 | 116 | 99 | |
3 | EFVP | 1,2 | 22,4 | 55,9 | 21,7 | 98,0 | 34 | 1 | 0 | 101 | 100 |
Ключ: EFVP: по существу не содержит видимых частиц; НО: не осуществляли.
Таблица 18 Результаты оценки стабильности жидких препаратов при 25°C |
||||||||||||
Идентификатор препарата | Время (месяцы) | Визуальный внешний вид | % агрегатов по данным SE-ВЭЖХ | CEX-ВЭЖХ | Чистота в % (CE-SDS восстановленный) | Подсчет частиц довидимого диапазона в MFI/HIAC | Активность в связывании в ELISA | |||||
% кислой области | % основного пика | % щелочной области | ≥2 мкм/мл | ≥10 мкм/мл | ≥25 мкм/мл | % DLL4 | % VEGF | |||||
F1 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 61,7 | 16,7 | 97,7 | 3333 | 5 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 4,3 | 23,5 | 62,2 | 14,2 | 97,4 | 1559 | 5 | 5 | НО | НО | |
3 | EFVP | 6,7 | 29,2 | 57,0 | 13,9 | 96,3 | 9358 | 964 | 150 | НО | НО | |
F2 | 0 | EFVP | 1,3 | 21,4 | 61,8 | 16,8 | 97,5 | 1589 | 15 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 4,4 | 22,8 | 61,6 | 15,6 | 97,4 | 1149 | 5 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 7,1 | 27,2 | 56,6 | 16,2 | 95,4 | 6170 | 95 | 0 | НО | НО | |
F3 | 0 | EFVP | 1,1 | 21,5 | 61,7 | 16,7 | 97,6 | 784 | 0 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 4,9 | 21,5 | 58,3 | 20,2 | 97,3 | 834 | 10 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 9,3 | 24,7 | 52,2 | 23,0 | 96,4 | 3677 | 150 | 10 | НО | НО |
F4 | 0 | EFVP | 1,2 | 21,6 | 61,8 | 16,6 | 97,4 | 23707 | 370 | 5 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 4,5 | 23,5 | 61,8 | 14,7 | 97,2 | 89299 | 3053 | 165 | НО | НО | |
3 | EFVP | 7,5 | 28,6 | 57,4 | 14,1 | 96,6 | 10527 | 1279 | 275 | НО | НО | |
F5 | 0 | EFVP | 0,9 | 21,6 | 61,6 | 16,7 | 97,7 | 2808 | 5 | 5 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 2,6 | 23,5 | 62,0 | 14,6 | 97,2 | 944 | 15 | 0 | НО | НО | |
3 | EFVP | 3,9 | 29,4 | 57,7 | 12,9 | 96,2 | 13575 | 1259 | 225 | НО | НО | |
F6 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 57,0 | 21,5 | 98,1 | 426 | 58 | 1 | 109 | 97 |
1 | EFVP | 1,2 | 23,5 | 54,8 | 21,7 | 97,7 | 386 | 50 | 0 | 100 | 96 | |
3 | EFVP | 1,6 | 28,8 | 52,5 | 18,7 | 96,2 | 40 | 1 | 0 | 94 | 100 |
Ключ: EFVP: по существу не содержит видимых частиц; НО: не осуществляли.
Таблица 19 Результаты оценки стабильности жидких препаратов при 40°C |
||||||||||||
Идентификатор препарата | Время (месяцы) | Визуальный внешний вид | % агрегатов по данным SE-ВЭЖХ | CEX-ВЭЖХ | Чистота в % (CE-SDS восстановленный) | Подсчет частиц довидимого диапазона в MFI/HIAC | Активность в связывании в ELISA | |||||
% кислой области | % основного пика | % щелочной области | ≥2 мкм/мл | ≥10 мкм/мл | ≥25 мкм/мл | % DLL4 | % VEGF | |||||
F1 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 61,7 | 16,7 | 97,7 | 3333 | 5 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 7,2 | 35,8 | 43,0 | 21,2 | 95,0 | 1219 | 15 | 0 | 94 | 104 | |
3 | EFVP | 12,8 | 57,0 | 23,0 | 20,0 | 85,9 | 21464 | 635 | 30 | 73 | 72 | |
F2 | 0 | EFVP | 1,3 | 21,4 | 61,8 | 16,8 | 97,5 | 1589 | 15 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 7,9 | 33,8 | 40,9 | 25,3 | 95,1 | 655 | 5 | 0 | 95 | 97 | |
3 | EFVP | 13,3 | 52,8 | 22,7 | 24,5 | 86,7 | 6041 | 90 | 0 | 68 | 73 | |
F3 | 0 | EFVP | 1,1 | 21,5 | 61,7 | 16,7 | 97,6 | 784 | 0 | 0 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 11,3 | 32,1 | 42,3 | 25,6 | 95,0 | 1464 | 5 | 0 | 97 | 101 | |
3 | EFVP | 18,1 | 48,6 | 25,2 | 26,2 | 86,3 | 9103 | 165 | 15 | 81 | 72 |
F4 | 0 | EFVP | 1,2 | 21,6 | 61,8 | 16,6 | 97,4 | 23707 | 370 | 5 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 7,7 | 34,9 | 44,2 | 20,9 | 94,8 | 61754 | 5051 | 670 | 101 | 97 | |
3 | EFVP | 13,5 | 52,8 | 25,9 | 21,4 | 86,3 | 14000 | 1729 | 480 | 73 | 76 | |
F5 | 0 | EFVP | 0,9 | 21,6 | 61,6 | 16,7 | 97,7 | 2808 | 5 | 5 | 93 | 113 |
1 | EFVP | 3,9 | 37,0 | 44,4 | 18,6 | 95,0 | 974 | 20 | 0 | 92 | 95 | |
3 | EFVP | 7,4 | 59,6 | 24,5 | 15,9 | 87,0 | 11836 | 610 | 55 | 68 | 69 | |
F6 | 0 | EFVP | 1,0 | 21,6 | 56,4 | 22,0 | 98,1 | 426 | 58 | 1 | 109 | 97 |
1 | EFVP | 1,9 | 35,0 | 42,8 | 22,2 | 94,5 | 60 | 0 | 0 | 96 | 95 |
Ключ: EFVP: по существу не содержит видимых частиц.
Тестирование стабильности лиофилизированных препаратов. Стабильность выбранных препаратов, содержащих связывающий белок h1A11.1-SL-Av, также оценивали после лиофилизации препаратов. Стабильность лиофилизированного лекарственного продукта оценивали в случае всех содержащих сахарозу препаратов (F1, F2, F3, F5 и F6). Стабильность оценивали после 2-недельного хранения при 55°C. Стабильность тестировали, используя широкую панель аналитических способов, включая визуальную оценку внешнего вида (до и после перерастворения), времени перерастворения, % агрегатов с использованием эксклюзионной хроматографии по размеру (SE-ВЭЖХ), гетерогенности заряда с использованием катионообменной хроматографии (CEX-ВЭЖХ), фрагментации с использованием капиллярного SDS-электрофореза в восстанавливающих условиях (CE-SDS), частиц довидимого диапазона с использованием визуализации в микропотоке (MFI) или способом затемнения (HIAC) и содержания воды с использованием титрования по Карлу-Фишеру.
Результаты тестирования стабильности лиофилизированного препарата представлены в таблице 20. Время перерастворения в случае всех оцениваемых препаратов составляло от приблизительно 1 до 2 минут. Наблюдали слабое увеличение агрегации по данным SEC и % в основной области по данным CEX в случае всех препаратов в стрессовых условиях хранения при 55°C. Минимальные изменения наблюдали в случае всех других измеряемых показателя стабильности продукта.
Таблица 20 Результаты оценки стабильности лиофилизированного препарата при 55°C |
|||||||||||
Идентификатор препарата | Время (месяцы) | Визуальный внешний вид | % агрегатов под данным SE-ВЭЖХ | CEX-ВЭЖХ | Чистота в % (CE-SDS восстановленный) | Подсчет частиц довидимого диапазона в MFI/HIAC | |||||
До перерастворения | После перерастворения | % кислой области | % основного пика | % щелочной области | ≥2 мкм/мл | ≥10 мкм/мл | ≥25 мкм/мл | ||||
F1 | 0 | WTOWC | EFVP | 1,1 | 21,3 | 61,9 | 16,8 | 97,6 | 749 | 20 | 10 |
2 недели при 55ºC | WTOWC | EFVP | 1,6 | 20,6 | 58,1 | 21,3 | 97,5 | 1639 | 15 | 0 | |
F2 | 0 | WTOWC | EFVP | 1,3 | 21,2 | 61,8 | 17,0 | 97,6 | 1254 | 15 | 0 |
2 недели при 55ºC | WTOWC | EFVP | 2,0 | 20,4 | 57,8 | 21,8 | 97,6 | 1609 | 10 | 0 | |
F3 | 0 | WTOWC | EFVP | 1,1 | 21,2 | 61,9 | 16,9 | 97,6 | 719 | 5 | 0 |
2 недели при 55ºC | WTOWC | EFVP | 1,4 | 20,8 | 59,5 | 19,8 | 97,5 | 475 | 10 | 5 |
F5 | 0 | WTOWC | EFVP | 1,0 | 21,3 | 61,8 | 16,9 | 97,5 | 844 | 35 | 5 |
2 недели при 55ºC | WTOWC | EFVP | 1,5 | 20,5 | 58,0 | 21,5 | 97,7 | 270 | 5 | 0 | |
F6 | 0 | WTOWC | EFVP | 1,0 | 21,5 | 56,5 | 22,0 | 98,2 | 205 | 7 | 0 |
2 недели при 55ºC | WTOWC | EFVP | 1,5 | 21,1 | 53,4 | 25,5 | 98,2 | 126 | 5 | 1 |
Ключ: WTOWC: от белого до не совсем белого осадка, EFVP: по существу не содержит видимых частиц.
Стабильность препарата F6 (лиофилизированный, 200 связывающего белка A11.1-SL-Av на флакон) также оценивали на протяжении 12-месячного периода. Препарат был стабильным на протяжении периода тестирования.
Тестирование стабильности раствора дозы. Связывающий анти-DLL4/анти-VEGF-белок тестировали в отношении внутривенного введения (в/в). Перед введением лиофилизированный лекарственный продукт перерастворяли в воде для инъекций (SWFI). Затем перерастворенный продукт разбавляли в растворе, который подходит для в/в-инфузии. Конечную концентрацию, до которой разбавляют раствор дозы, определяли на основании вводимой клинической дозы.
Исследование проводили для оценки стабильности разбавленного связывающего анти-DLL4/анти-VEGF-белка h1A11.1-SL-Av в растворах доз, содержащих один из двух широко используемых в случае в/в-введения разбавителей, 0,9% раствор соли и 5% раствор декстрозы (D5W). Оцениваемые концентрации белка составляли 0,5 и 1 мг/мл. Чтобы оценить стабильность раствора дозы и совместимость с компонентами для инфузии, готовили растворы доз для каждого условия тестирования и хранили а мешках для внутривенного введения (n=2) в течение 6 часов при КТ/RL, и затем осуществляли исследование с имитацией инфузии, используя широко применяемые компоненты для инфузионного введения, включая проходной фильтр. Тестируемые образцы извлекали из мешка непосредственно после приготовления растворов доз в мешках для в/в-введения (T0). Кроме того, тестировали образцы, собранные в конце 30-минутного процесса инфузии. Образцы тестировали с использованием панели аналитических способов, включая визуальную оценку внешнего вида, % агрегатов с использованием эксклюзионной хроматографии по размеру (SE-ВЭЖХ) и оценку частиц довидимого диапазона с использованием способа затемнения (HIAC).
Результаты исследований стабильности растворов доз приведены в таблице 21. Уровень агрегатов в исходном материале составлял 0,7%. После приготовления растворов доз в растворе соли наблюдали четкий тренд, свидетельствующий о повышении уровня агрегатов при разведении в растворе соли (T0) и в конце инфузии. Кроме того, количество частиц довидимого диапазона в таких образцах было высоким. В сравнении, в растворах доз, приготовленных в 5% декстрозе (D5W) соответственно более низкие уровни агрегатов в % с приемлемыми трендами в отношении частиц.
Таблица 21 Результаты оценки стабильности при использовании в клинике |
|||||||
Разбавитель | Коненцтрация раствора для дозирования (мг/мл) | Анализы→ | ↓Визуальный внешний вид | % агрегатов под данным SE-ВЭЖХ | Подсчет частиц довидимого диапазона в HIAC | ||
Временная точка↓ | ≥2 мкм/мл | ≥10 мкм/мл | ≥25 мкм/мл | ||||
0,9% раствор соли | 0,5 мг/мл (Пакет № 1) | T0 | EFVP | 2,7 | 2139 | 86 | 8 |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 4,7 | 4398 | 63 | 1 | ||
0,5 мг/мл (Пакет № 2) | T0 | EFVP | 2,7 | 2729 | 189 | 12 | |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 3,5 | 1879 | 31 | 2 | ||
1,0 мг/мл (Пакет № 1) | T0 | EFVP | 2,4 | 1774 | 85 | 3 | |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 3,0 | 2300 | 24 | 0 |
1,0 мг/мл (Пакет № 2) | T0 | EFVP | 1,8 | 914 | 23 | 0 | |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 2,5 | 3056 | 42 | 2 | ||
5% декстроза | 0,5 мг/мл (Пакет № 1) | T0 | EFVP | 0,6 | 1679 | 31 | 0 |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 0,6 | 7 | 0 | 0 | ||
0,5 мг/мл (Пакет № 2) | T0 | EFVP | 0,6 | 2944 | 135 | 0 | |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 0,6 | 3 | 0 | 0 | ||
1 мг/мл (Пакет № 1) | T0 | EFVP | 0,6 | 1652 | 23 | 0 | |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 0,6 | 2 | 0 | 0 | ||
1 мг/мл (Пакет № 2) | T0 | EFVP | 0,6 | 2105 | 38 | 0 | |
После инфузии с использованием насоса | EFVP | 0,6 | 6 | 0 | 0 |
EFVP: по существу не содержит видимых частиц
Пример 9: расширенная характеристика компонентов препаратов
Осуществляли расширенную характеристику компонентов препаратов анти-DLL4/-анти-VEGF-DVD, чтобы исследовать, как влияют разные условия приготовления препаратов на стабильность DVD. Данные для h1A11.1-LS-Av представлены в таблицах 22 и 23. Стабильность DVD при хранении (5°C) и стабильность в условиях ускоренного распада (40°C) оценивали в препаратах и при концентрациях белка, указанных ниже. Стабильность оценивали, используя эксклюзионную хроматографию по размеру (SE-ВЭЖХ), и количественно определяли % агрегатов, % мономеров, % фрагментов и все извлекаемые виды. В общем, препараты охватывают диапазон pH от 5 до 7 и диапазон концентраций белка от 10 до 50 мг/мл.
При температурах 5°C и 40°C и при концентрациях 50, 30 и 10 мг/мл оценивали следующие препараты: 15 мМ ацетат, pH 5, 15 мМ гистидин, pH 6, 15 мМ фосфат, pH 7, 30 мМ ацетат, 80 мг/мл сахарозы, 0,02% твин-80 с pH 5, 30 мМ гистидин, 80 мг/мл сахарозы, 0,02% твин-80 с pH 6, и PBS (фосфатно-солевой буфер). Все препараты содержали 0,02% азида натрия, чтобы предотвратить рост микроорганизмов во время хранения.
На основании данных, представленных в таблицах 22 и 23, h1A11.1-LS-Av удовлетворял критериям, предъявляемым к компонентам препаратов, в отношении стабильности DVD-Ig.
Таблица 22 Стабильность h1A11.1-LS-Av в условиях ускоренного распада при 40°C |
||||||||
Концентрация белка (мг/мл) | Время | Температура (ºC) | Буфер | pH | % агрегатов | % мономеров | % фрагментов | Общая площадь |
--- | перед диализом | --- | --- | --- | 0,21 | 98,42 | 1,36 | 56054 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace | 5 | 0,28 | 98,41 | 1,31 | 56381 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his | 6 | 0,46 | 98,23 | 1,31 | 54316 |
50, 30, 10 | T0 | --- | phos | 7 | 0,74 | 97,86 | 1,40 | 53212 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace-suc-tw | 5 | 0,24 | 98,16 | 1,60 | 56244 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his-suc-tw | 6 | 0,30 | 98,11 | 1,59 | 54076 |
50, 30, 10 | T0 | --- | PBS | 7 | 0,52 | 98,05 | 1,43 | 50085 |
50 | T7 дней | 40 | ace | 5 | 1,63 | 96,74 | 1,63 | 55563 |
30 | T7 дней | 40 | ace | 5 | 1,13 | 97,24 | 1,62 | 55194 |
10 | T7 дней | 40 | ace | 5 | 0,84 | 97,49 | 1,67 | 55029 |
50 | T7 дней | 40 | his | 6 | 2,00 | 96,62 | 1,38 | 53566 |
30 | T7 дней | 40 | his | 6 | 1,17 | 97,46 | 1,38 | 52443 |
10 | T7 дней | 40 | his | 6 | 0,60 | 98,00 | 1,40 | 53812 |
50 | T7 дней | 40 | phos | 7 | 4,31 | 94,02 | 1,67 | 52934 |
30 | T7 дней | 40 | phos | 7 | 2,85 | 95,46 | 1,69 | 52663 |
10 | T7 дней | 40 | phos | 7 | 1,20 | 97,11 | 1,69 | 52411 |
50 | T7 дней | 40 | ace-suc-tw | 5 | 1,10 | 96,23 | 2,66 | 54837 |
30 | T7 дней | 40 | ace-suc-tw | 5 | 0,77 | 96,40 | 2,83 | 52474 |
10 | T7 дней | 40 | ace-suc-tw | 5 | 0,43 | 96,39 | 3,17 | 50855 |
50 | T7 дней | 40 | his-suc-tw | 6 | 1,69 | 96,27 | 2,05 | 53017 |
30 | T7 дней | 40 | his-suc-tw | 6 | 1,14 | 96,84 | 2,02 | 52153 |
10 | T7 дней | 40 | his-suc-tw | 6 | 0,59 | 97,30 | 2,11 | 52208 |
50 | T7 дней | 40 | PBS | 7 | 2,77 | 95,30 | 1,93 | 51623 |
30 | T7 дней | 40 | PBS | 7 | 1,73 | 96,28 | 1,99 | 49973 |
10 | T7 дней | 40 | PBS | 7 | 0,78 | 97,25 | 1,97 | 50851 |
50 | T21 день | 40 | ace | 5 | 3,66 | 94,30 | 2,04 | 55920 |
30 | T21 день | 40 | ace | 5 | 2,56 | 95,33 | 2,10 | 54188 |
10 | T21 день | 40 | ace | 5 | 1,85 | 96,00 | 2,15 | 55213 |
50 | T21 день | 40 | his | 6 | 4,14 | 94,28 | 1,58 | 54807 |
30 | T21 день | 40 | his | 6 | 2,67 | 95,79 | 1,54 | 53071 |
10 | T21 день | 40 | his | 6 | 1,59 | 96,82 | 1,58 | 54053 |
50 | T21 день | 40 | phos | 7 | 8,52 | 89,32 | 2,16 | 53273 |
30 | T21 день | 40 | phos | 7 | 5,58 | 92,54 | 1,89 | 53162 |
10 | T21 день | 40 | phos | 7 | 3,01 | 94,89 | 2,10 | 52747 |
50 | T21 день | 40 | ace-suc-tw | 5 | 4,12 | 93,78 | 2,10 | 56278 |
30 | T21 день | 40 | ace-suc-tw | 5 | 2,93 | 94,94 | 2,13 | 55481 |
10 | T21 день | 40 | ace-suc-tw | 5 | 1,99 | 95,75 | 2,26 | 54696 |
50 | T21 день | 40 | his-suc-tw | 6 | 4,94 | 93,21 | 1,85 | 54034 |
30 | T21 день | 40 | his-suc-tw | 6 | НО | НО | НО | НО |
10 | T21 день | 40 | his-suc-tw | 6 | 2,00 | 96,30 | 1,70 | 52686 |
50 | T21 день | 40 | PBS | 7 | 8,44 | 89,65 | 1,90 | 51697 |
30 | T21 день | 40 | PBS | 7 | 5,54 | 92,43 | 2,03 | 50282 |
10 | T21 день | 40 | PBS | 7 | 2,89 | 95,05 | 2,06 | 51580 |
Ключ к буферам (все буферы содержат 0,02% азид натрия для предотвращения роста микроорганизмов): ace = 15 мМ ацетат, pH 5; his = 15 мМ гистидин, pH 6; phos = 15 мМ фосфат, pH 7; ace-suc-tw = 30 мМ ацетат, 80 мг/мл сахарозы, 0,02% твин-80; his-suc-tw = 30 мМ гистидин, 80 мг/мл сахарозы, 0,02% твин-80; PBS = фосфатно-солевой буфер.
Таблица 23 Стабильность h1A11,1-LS-Av при хранении при 5°C |
||||||||
Концентрация белка (мг/мл) | Время | Температура (ºC) | Буфер | pH | % агрегатов | % мономеров | % фрагментов | Общая площадь |
--- | перед диализом | --- | --- | --- | 0,21 | 98,42 | 1,36 | 56054 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace | 5 | 0,28 | 98,41 | 1,31 | 56381 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his | 6 | 0,46 | 98,23 | 1,31 | 54316 |
50, 30, 10 | T0 | --- | phos | 7 | 0,74 | 97,86 | 1,40 | 53212 |
50, 30, 10 | T0 | --- | ace-suc-tw | 5 | 0,24 | 98,16 | 1,60 | 56244 |
50, 30, 10 | T0 | --- | his-suc-tw | 6 | 0,30 | 98,11 | 1,59 | 54076 |
50, 30, 10 | T0 | --- | PBS | 7 | 0,52 | 98,05 | 1,43 | 50085 |
50 | T7 дней | 5 | ace | 5 | 0,18 | 98,17 | 1,64 | 57599 |
30 | T7 дней | 5 | ace | 5 | 0,16 | 98,21 | 1,64 | 55889 |
10 | T7 дней | 5 | ace | 5 | 0,13 | 98,17 | 1,70 | 53289 |
50 | T7 дней | 5 | his | 6 | 0,18 | 98,14 | 1,68 | 55742 |
30 | T7 дней | 5 | his | 6 | 0,12 | 98,06 | 1,82 | 53603 |
10 | T7 дней | 5 | his | 6 | 0,13 | 98,07 | 1,80 | 53505 |
50 | T7 дней | 5 | phos | 7 | 0,23 | 97,72 | 2,05 | 54355 |
30 | T7 дней | 5 | phos | 7 | 0,18 | 97,77 | 2,04 | 53561 |
10 | T7 дней | 5 | phos | 7 | 0,13 | 97,72 | 2,15 | 53151 |
50 | T7 дней | 5 | ace-suc-tw | 5 | 0,09 | 97,40 | 2,51 | 57158 |
30 | T7 дней | 5 | ace-suc-tw | 5 | 0,08 | 97,43 | 2,49 | 55025 |
10 | T7 дней | 5 | ace-suc-tw | 5 | 0,08 | 97,34 | 2,58 | 53882 |
50 | T7 дней | 5 | his-suc-tw | 6 | 0,10 | 97,48 | 2,43 | 55272 |
30 | T7 дней | 5 | his-suc-tw | 6 | 0,08 | 97,63 | 2,29 | 52763 |
10 | T7 дней | 5 | his-suc-tw | 6 | 0,05 | 97,41 | 2,53 | 52903 |
50 | T7 дней | 5 | PBS | 7 | 0,12 | 97,31 | 2,58 | 51698 |
30 | T7 дней | 5 | PBS | 7 | 0,09 | 97,24 | 2,67 | 50144 |
10 | T7 дней | 5 | PBS | 7 | 0,08 | 97,28 | 2,64 | 50428 |
50 | T21 день | 5 | ace | 5 | 0,87 | 98,45 | 0,68 | 57706 |
30 | T21 день | 5 | ace | 5 | 0,80 | 98,55 | 0,65 | 56566 |
10 | T21 день | 5 | ace | 5 | 0,83 | 98,47 | 0,70 | 54226 |
50 | T21 день | 5 | his | 6 | 1,05 | 98,29 | 0,66 | 55911 |
30 | T21 день | 5 | his | 6 | 0,92 | 98,40 | 0,68 | 54225 |
10 | T21 день | 5 | his | 6 | 0,90 | 98,41 | 0,70 | 54128 |
50 | T21 день | 5 | phos | 7 | 1,25 | 98,09 | 0,66 | 54980 |
30 | T21 день | 5 | phos | 7 | 1,20 | 98,11 | 0,69 | 53903 |
10 | T21 день | 5 | phos | 7 | 1,01 | 98,29 | 0,69 | 53271 |
50 | T21 день | 5 | ace-suc-tw | 5 | 0,92 | 98,36 | 0,72 | 61574 |
30 | T21 день | 5 | ace-suc-tw | 5 | 0,89 | 98,39 | 0,72 | 55532 |
10 | T21 день | 5 | ace-suc-tw | 5 | 0,83 | 98,46 | 0,71 | 55841 |
50 | T21 день | 5 | his-suc-tw | 6 | 1,00 | 98,27 | 0,73 | 55484 |
30 | T21 день | 5 | his-suc-tw | 6 | 0,92 | 98,37 | 0,70 | 53335 |
10 | T21 день | 5 | his-suc-tw | 6 | 0,82 | 98,49 | 0,69 | 53736 |
50 | T21 день | 5 | PBS | 7 | 1,49 | 97,79 | 0,71 | 52405 |
30 | T21 день | 5 | PBS | 7 | 1,29 | 98,02 | 0,70 | 51284 |
10 | T21 день | 5 | PBS | 7 | 1,12 | 98,18 | 0,70 | 51377 |
Ключ к буферам в таблице 23 такой же, как в таблице 22.
Пример 10: влияние VEGF на нейтрализующую активность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD в клеточном анализе DLL4
Чтобы оценить, будет ли связывание VEGF влиять на эффективность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD в нейтрализации DLL4, VEGF включали в анализ DLL4-репортера Notch, который описан в примере 3.3. Кратко, клетки HEK293G, экспрессирующие DLL4 человека, культивировали совместно с клетками, имеющими репортер Notch, EA.hy926 в течение 24 часов в присутствии DVD h1A11.1-SL-Av или смеси анти-DLL4-мАт (MA11.1) и анти-VEGF-мАт (Av), серийно разведенных из раствора с концентрацией 300 нМ. Также включали рекомбинантный VEGF165 человека (физиологически соответствующую изоформу сплайсинга VEGF человека) или негативный контрольный белок (BSG2). Активность в нейтрализации DLL4 определяли, оценивая значения IC50, концентрации антитела, необходимой для достижения 50% снижения DLL4-индуцированной активации Notch. Как показано в таблице 24, присутствие 6 или 150 нМ VEGF сильно повышало эффективность DVD h1A11.1-SL-Av в нейтрализации DLL4. Такая повышенная эффективность является уникальной для анти-DLL4/анти-VEGF-DVD, так как смесь исходных мАт проявляла сходную эффективность при включении и без включения VEGF.
Таблица 24 VEGF усиливает эффективность по отношению к DLL4 анти-DLL4/анти-VEGF-DVD, но не смеси анти-DLL4/анти-VEGF |
||||
IC50 (нM) | ||||
0 нМ VEGF | 6 нM VEGF | 6 nM BSG2 | ||
h1A11.1-SL-Av | 12,50 | 0,61 | 16,76 | |
Смесь h1A11.1 + Av | 8,64 | 9,97 | 9,55 | |
IC50 (нM) | ||||
0 нM VEGF | 150 нM VEGF | 150 нM BSG2 | ||
h1A11.1-SL-Av | 12,69 | 0,40 | 14,11 | |
Смесь h1A11.1 + Av | 9,17 | 10,32 | 10,93 |
В другом варианте моновалентный Fab-фрагмент DVD h1A11.1-SL-Av также оценивали в клеточном анализе нейтрализации DLL4. В отличие от DVD-Ig, моновалентный DVD-Fab обладал более слабой эффективностью в нейтрализации DLL4. Присутствие VEGF улучшало эффективность DVD-Fab, но не в такой степени, как наблюдали в случае DVD-Ig (таблица 25).
Таблица 25 Влияние VEGF на эффективность анти-DLL4/анти-VEGF DVD-Ig и DVD-Fab в нейтрализации DLL4 |
|||
IC50 (нM) | |||
0 нM VEGF | 150 нM VEGF | 150 нM BSG2 | |
h1A11.1-SL-Av | 13,46 | 0,41 | 16,55 |
h1A11.1-SL-Av Fab | >40* | 4,56 | >40* |
* Точное значение IC50 не могли определить вследствие неспособности полностью нейтрализовать DLL4. |
В другом варианте концентрации VEGF серийно уменьшали и использовали в анализе DLL4-репортера Notch, описанном выше. Как показано в таблице 26, VEGF может усиливать активность DVD h1A11.1-SL-Av в нейтрализации DLL4 в такой низкой концентрации, как 1,2 нМ.
Таблица 26 VEGF повышает эффективность анти-DLL4/анти-VEGF-DVD в нейтрализации DLL4 |
||
h1A11.1-SL-Av | ||
нM | IC50 (нM) | |
BSG2 | 150 | 11,0 |
VEGF | 150 | 0,6 |
30 | 0,7 | |
6 | 0,6 | |
1,2 | 1,1 | |
0,24 | 12,7 | |
0,048 | 12,3 | |
0,0096 | 11,5 | |
0 | 11,8 |
Пример 11: эффективность сочетаний DLL4-VEGF-DVD-Ig in vivo
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей ободочной кишки человека SW-48 у самок мышей SCID. Кратко, 5×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 13 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 211 мм3 перед началом терапии. Животным вводили иринотекан, анти-VEGF-мАт и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 27. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 27.
Таблица 27 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и иринотекана в модели ксенотрансплантатов ободочной кишки SW-48 |
|||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb |
Иринотекан | 60 мг/кг в/б, каждые 3 дня ×4 | 77*** | 106*** |
анти-VEGF мАт | 10 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 39* | 50* |
h1A11.1-SL-Av | 13,3 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 72*** | 150*** |
анти-VEGF-мАт + иринотекан | 10 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 60 мг/кг в/б, каждые 3 дня ×4 | 78*** | 150*** |
h1A11.1-SL-Av + иринотекан | 13,3 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 60 мг/кг в/б, каждые 3 дня ×4 | 90*** | 228*** |
Ключ к таблице 27: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 18 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения, b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001. «Каждые 3 дня ×4» указывает введение каждые три дня четыре цикла (т.е. 4 дозы), тогда как «каждые 7 дней ×4» указывает введение каждые семь дней четыре цикла.
Также оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей ободочной кишки человека HCT-116 у самок мышей SCID. Кратко, 5×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 14 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=9 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 192 мм3 перед началом терапии. Животным вводили 5-FU, лейковорин, иринотекан, анти-VEGF-мАт и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 28. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 28.
Таблица 28 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и FOLFIRI в модели ксенотрансплантатов ободочной кишки HCT-116 |
||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa |
5-FU лейковорин иринотекан (FOLFIRI) | 50 мг/кг в/в, каждые 7 дней ×3, 25 мг/кг п/о, каждые 7 дней ×3, 30 мг/кг в/в, каждые 7 дней ×3 | 63*** |
анти-VEGF мАт | 5 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 49*** |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 67*** |
анти-VEGF мАт + FOLFIRI | 5 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + (выше) каждые 7 дней ×3 | 81*** |
h1A11.1-SL-Av + FOLFIRI | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + (выше) каждые 7 дней ×3 | 90*** |
Ключ к таблице 28: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 26 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001. «Каждые 7 дней ×3» указывает на введение каждые семь дней три цикла (т.е. 3 дозы), тогда как «каждые 7 дней ×4» указывает на введение каждые семь дней четыре цикла.
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей оболочной кишки человека HT-29 у самок мышей SCID. Кратко, 2×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 25 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 209 мм3 перед началом терапии. Животным вводили иринотекан и анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 29. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 29.
Таблица 29 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и иринотекана в модели ксенотрансплантатов ободочной кишки HT-29 |
|||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb |
Иринотекан | 60 мг/кг в/б, каждые 3 дня ×4 | 47* | 60* |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 42* | 45* |
h1A11.1-SL-Av + иринотекан | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 60 мг/кг в/б каждые 3 дня ×4 | 74** | 76* |
Ключ к таблице 29: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(TIC×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 20 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения, b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001. «Каждые 3 дня ×4» указывает введение каждые три дня четыре цикла (т.е. 4 дозы), тогда как «каждые 7 дней ×4» указывает введение каждые семь дней четыре цикла.
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей глиобластомы человека U87-MG у самок мышей SCID. Кратко, 3×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 13 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 207 мм3 перед началом терапии. Животным вводили темозоломид, анти-VEGF-мАт и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 30. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 30.
Таблица 30 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и темозоломида в модели ксенотрансплантатов глиобластомы U87-MG |
|||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb |
Темозоломид | 5 мг/кг в/б, каждый день ×1 | 65*** | 45*** |
анти-VEGF-мАт | 5 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 47** | 45** |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 69*** | 100*** |
анти-VEGF мAт + темозоломид | 5 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 5 мг/кг в/б, каждый день ×1 | 68*** | 89*** |
h1A11.1-SL-Av + темозоломид | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 5 мг/кг в/б, каждый день ×1 | 78*** | 155*** |
Ключ к таблице 30: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 19 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения, b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001.
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухоли поджелудочной железы человека, полученной от пациента PA0123, у самок мышей NSG. Кратко, фрагменты замороженной опухоли имплантировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 28 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=7 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 193 мм3 перед началом терапии. Животным вводили гемцитабин и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 31. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 31.
Таблица 31 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и гемцитабина в модели ксенотрансплантатов опухоли поджелудочной железы, полученной от пациента PA0123 |
|||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb |
Гемцитабин | 100 мг/кг в/б, [каждые 3 дня ×4]×2 | 48** | 43** |
h1A11.1-SL-Av | 13,3 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×5 | 54** | 75** |
h1A11.1-SL-Av + гемцитабин | 13,3 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×5 + 100 мг/кг в/б, [каждые 3 дня ×4]×2 | 75*** | 114*** |
Ключ к таблице 31: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 38 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения, b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001.
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей молочной железы человека MDA-MB-231-luc у самок мышей SCID. Кратко, 2×106 клеток имплантировали в жировую подушку молочной железы. Опухолям давали возможность развиться в течение 13 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 150 мм3 перед началом терапии. Животным вводили паклитаксел и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 32. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Кроме того, получали биолюминесцентные изображения, чтобы осуществлять мониторинг и слежение за спонтанными метастазами злокачественных клеток в легкие и/или лимфатические узлы. Результаты показаны в таблице 32.
Таблица 32 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и паклитаксела в модели ксенотрансплантатов молочной железы MDA-MB-231-luc |
||||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb | Частота метастазов, % |
Паклитаксел | 25 мг/кг в/б, каждые 4 дня ×3 | 78*** | 106*** | 40* |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 56*** | 85*** | 50* |
h1A11.1-SL-Av + паклитаксел | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 25 мг/кг в/б, каждые 4 дня ×3 | 92*** | 179*** | 0*** |
Ключ к таблице 32: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения, и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 15 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения. b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения, и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения. c. Частота метастазов в % = процент животных с регистрируемым сигналом в легких и/или лимфатических узлах на основании изображений биолюминесценции. Контрольная группа лечения имела 100%. На основании измерений после совпадения размера на 22 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001.
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей молочной железы человека SUM149PT у самок мышей SCID. Кратко, 1×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 28 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=9 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 183 мм3 перед началом терапии. Животным вводили паклитаксел и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 33. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 33.
Таблица 33 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и паклитаксела в модели ксенотрансплантатов молочной железы SUM149PT |
|||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa | % TGDb |
Паклитаксел | 25 мг/кг в/б, [каждые 4 дня ×3]×4 | 60*** | 173*** |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×8 | 88*** | 282*** |
h1A11.1-SL-Av + паклитаксел | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×8 + 25 мг/кг в/б, [каждые 4 дня ×3]×4 | 93*** | 459*** |
Ключ к таблице 33: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения, и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 22 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения, b. % TGD = Замедление роста опухолей в процентах = (T-C)/C×100, где T = медианное время по отношению к конечной точке в группе лечения, и C = медианное время по отношению к конечной точке в контрольной группе лечения. На основании результата в конечной точке 1000 мм3. P-значения (которые указаны звездочками), полученные на основании сравнения с использованием логарифмического рангового критерия Каплана-Майера группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001.
Оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей молочной железы человека SUM149PT у самок мышей SCID. Кратко, 1×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 25 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=10 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 228 мм3 перед началом терапии. Животным вводили паклитаксел, анти-VEGF-мАт и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 34. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 34.
Таблица 34 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и паклитаксела в модели ксенотрансплантатов молочной железы SUM149PT |
||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa |
Паклитаксел | 25 мг/кг в/б, [каждые 4 дня ×3]×4 | 50* |
анти-VEGF-мАт | 5 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×8 | 54* |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×8 | 78** |
анти-VEGF-мАт + паклитаксел | 5 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×8 + 25 мг/кг в/б, [каждые 4 дня ×3]×4 | 81** |
h1A11.1-SL-Av + паклитаксел | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×8 + 25 мг/кг в/б, [каждые 4 дня ×3]×4 | 87** |
Ключ к таблице 34: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения, и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 18 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения: *p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001.
Дополнительно оценивали влияние анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в сочетании с химиотерапией на рост опухолей в случае ксенотрансплантатов опухолей ободочной кишки человека HCT-116 у самок мышей SCID. Кратко, 5×106 клеток инокулировали подкожно в заднюю часть правого бока. Опухолям давали возможность развиться в течение 16 дней, и в этой точке определяли объем опухолей, используя измерения электронным штангенциркулем по формуле: L×W2/2. Мышей распределяли по группам лечения (n=9 на группу) так, чтобы каждая когорта имела эквивалентный средний объем опухоли 198 мм3 перед началом терапии. Животным вводили 5-FU, капецитабин и/или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig в дозах и по схемам, указанным в таблице 35. Объем опухолей измеряли два раза в неделю на протяжении всего эксперимента. Результаты показаны в таблице 35.
Таблица 35 Эффективность сочетания анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и 5-FU или анти-DLL4-VEGF-DVD-Ig и капецитабина в модели ксенотрансплантатов ободочной кишки HСT-116 |
||
Лечение | Путь введения дозы, схема | % TGIa |
5-FU | 75 мг/кг в/в, каждые 7 дней ×4 | 50** |
Капецитабин | 350 мг/кг п/о, каждый день ×14 | 69*** |
h1A11.1-SL-Av | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 | 66*** |
h1A11.1-SL-Av + 5-FU | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 75 мг/кг в/в, каждые 7 дней ×4 | 84*** |
h1A11.1-SL-Av + капецитабин | 6,7 мг/кг в/б, каждые 7 дней ×4 + 350 мг/кг п/о, каждый день ×14 | 92*** |
Ключ к таблице 35: a. % TGI = процент ингибирования роста опухолей = 100-(T/C×100), где T = средний объем опухолей в группе лечения, и C = средний объем опухолей в контрольной группе лечения. На основании измерений после совпадения размера на 21 день. P-значения (которые указаны звездочками) получали на основании сравнения с использованием t-критерия Стьюдента группы лечения и контрольной группы лечения. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001.
Пример 12: перекрестная между видами эффективность h1A11.1-SL-Av-DVD на клетках
Перекрестную между видами эффективность h1A11.1-SL-Av-DVD в нейтрализации DLL4 сравнивали в основанном на клетках анализе, используя иммобилизованный рекомбинантный внеклеточный домен (ECD) DLL4 из разных видов. Такой анализ использовали для сравнения активности h1A11.1-SL-Av-DVD против одной и той же концентрации DLL4, полученного от человека, крысы, мыши и макака-крабоеда.
Черные 96-луночные планшеты для культуры ткани с лунками, имеющими прозрачное дно (Costar, № 3904), предварительно покрывали либо 100 мкл/лунку DLL4-ECD (11 нМ), разбавленного в PBS (Invitrogen, № 14190), либо 100 мкл/лунку 11 нМ БСА в качестве контроля (Sigma, № A9576). Планшеты для анализа герметично закрывали и инкубировали при 4°C в течение 18 часов. На следующий день h1A11.1-SL-Av-DVD серийно разбавляли в среде для анализа DMEM (Invitrogen, № 11995), содержащей 10% FBS. Предварительно покрытые планшеты для анализа промывали один раз средой для анализа, затем добавляли 50 мкл/лунку серийно разведенного раствора h1A11.1-SL-Av-DVD. Затем планшеты для анализа инкубировали при 25°C в течение 30 минут. Во время периода инкубации клетки EA.hy926, экспрессирующие контрольную люциферазу Renilla и люциферазу светляка под управлением промотора, отвечающего на Notch, открепляли от культурального флакона, используя 0,25% трипсина-ЭДТА (Invitrogen, № 25200), ресуспендировали в концентрации 3×105 клеток/мл в среде для анализа и затем добавляли непосредственно в планшеты для анализа по 25 мкл клеток/лунку. Затем планшеты для анализа инкубировали при 37°C в атмосфере с 5% CO2 в течение 24 часов. Анализы люциферазы светляка и Renilla осуществляли согласно протоколу продавца (система для анализа люциферазы Dual-Glo, Promega, № E2940). Люминесценцию регистрировали на устройстве для считывания планшетов (Victor, Perkin Elmer, № 1420-051), и полученные данные нормализовали по отношению к сигналу люминесценции люциферазы Renilla.
Как показано в таблице 36, h1A11.1-SL-Av-DVD ингибирует активность DLL4 человека и макака-крабоеда со сравнимой эффективностью. h1A11.1-SL-Av DVD также ингибирует DLL4 мыши, хотя и с приблизительно в 3 раза меньшей активностью, по сравнению с DLL4 человека. h1A11.1-SL-Av-DVD не ингибирует активность DLL4 крысы в клеточных анализах.
Перекрестную между видами эффективность h1A11.1-SL-AV-DVD в нейтрализации VEGF оценивали в анализе VEGF-стимулированной пролиферации и жизнеспособности клеток NIH3T3/VEGFR-2.
Клетки NIH3T3, стабильно трансфицированные кДНК для полноразмерного VEGFR-2 человека, использовали для анализов VEGF-стимулированной пролиферации и жизнеспособности. Слитую в виде слоя культуру стабильной линии клеток NIH3T3/VEGFR-2 открепляли от культурального флакона, используя 0,25% трипсин-ЭДТА (Invitrogen, № 25200), и ресуспендировали в концентрации 1,33×105 клеток/мл в среде для анализа: DMEM (Invitrogen, № 11995), содержащая 0,1% БСА (Sigma, № A9576). Клетки высевали по 10000 клетки/лунку в общем объеме 75 мкл в черные 96-луночные планшеты для анализа культур тканей с прозрачным дном (Costar, № 3904) и инкубировали в течение 24 часов при 37°C с 5% CO2. На следующий день рекомбинантный белок VEGF и h1A11.1-SL-AV-DVD разбавляли средой для анализа, перемешивали в 96-луночном планшете из полипропилена и инкубировали при 25°C в течение 30 минут. Затем смеси VEGF и h1A11.1-SL-AV-DVD (4×) добавляли к клеткам в планшете для анализа по 25 мкл/лунку. Затем планшеты для анализа, содержащие обработанные клетки, инкубировали при 37°C с 5% CO2. Через семьдесят два часа осуществляли анализ жизнеспособности согласно протоколу продавца (ATPIite 1 step, Perkin Elmer, № 6016739). Люминесценцию регистрировали на устройстве для считывания планшетов (Victor, Perkin Elmer, № 1420-051).
Как показано в таблице 36, h1A11.1-SL-Av-DVD нейтрализовал активность VEGF макака-крабоеда с эффективностью, сходной с эффективностью в случае VEGF человека. h1A11.1-SL-AV-DVD не ингибирует VEGF мыши или крысы в клеточном анализе.
Ключ к таблице 36: a. Значения, полученные в клеточном анализе DLL4, представляют собой средние ± стандартные отклонения из четырех независимых экспериментов. Значения, полученные в клеточном анализе VEGF, представляют собой средние ± стандартные отклонения из стрех независимых экспериментов.
Пример 13: последовательное исключение при скрининге и отбор наилучших кандидатов
Отбор наилучших кандидатов DVD-Ig может требовать несколько циклов конструирования молекул, создания сотен потенциальных молекул-кандидатов с последующим тестированием с помощью скрининга с последовательным исключением, которые может включать батарею анализов для идентификации молекулы DVD-Ig, обладающей свойствами, необходимыми для терапевтического средства, во всех случаях не руководствуясь инструкциями, имеющими отношение к последовательностям вариабельных доменов или другим структурам, которые будут обеспечивать оптимальные функциональные свойства. Обычно такие свойства включают, но без ограничения, оценку: (a) кинетики связывания (скорость образования комплекса, скорость распада комплекса и аффинность) в случае как внутренних, так и внешних антигенсвязывающих доменов, (b) активность в различных биохимических и клеточных биоанализах, (c) эффективности in vivo в соответствующих моделях опухолей, (d) фармакокинетические и фармакодинамические свойства, (e) свойства, имеющие значения для производства, включая уровень экспрессии белка в выбранных клеточных линиях, масштабируемость, посттрансляционную модификацию, физико-химические свойства, такие как процент мономеров, растворимость и стабильность (собственная стабильность, стабильность при замораживании/размораживании, хранении и т.д.), (f) свойства препарата, (g) потенциальный риск иммуногенности, и (h) токсикологические свойства молекулы. Также можно оценить способ связывания и валентность, так как они могут влиять на свойства связывания и эффективности молекулы в клетках. Для каждого оцениваемого параметра устанавливают пороговые уровни, и отмечают связывающие белки, имеющие превышающие уровни по каждому параметру. На основании начального скрининга сотен молекул часто появляется только одна или ни одной со свойствами, которые удовлетворяют всем перечисленным параметрам, наряду с другими факторами, которые учитываются при идентификации наилучшего кандидата для дальнейшей оценки. После идентификации наилучшего кандидата осуществляют дальнейшую оценку in vivo терапевтических свойств, включая безопасность, эффективность и активность у животных и человека.
Пример 14: селекция наилучших кандидатов анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-Ig
Авторы изобретения сконструировали и оценили приблизительно 100 молекул анти-DLL4/анти-VEGF-DVD-Ig, включая конструкции с использованием последовательностей VEGF и DLL4, перечисленных в таблице 2, а также CDR-привитых и аффинно-созревших вариантов таких вариабельных доменов и дополнительных гуманизированных и полностью человеческих последовательностей вариабельных доменов. Полностью человеческие исходные анти-DLL4-мАт получали, используя методику дисплея мРНК PROfusion, с последующим созреванием аффинности с использованием методики дрожжевого дисплея. Также получали повторно CDR-привитые исходные антител были основаны на анти-DLL4-мАт E9.71, несколько гуманизированных анти-DLL4-мАт были получены на основе h1A11.1 и h38H12.11, и несколько антител h1A11 с созревшей аффинностью. Авторы изобретения также оценивали множество разных линкерных последовательностей в связывающих белках DVD-Ig. Использование разных линкеров приводило к широкому разнообразию свойств даже между связывающими белками, имеющими одни и те же последовательности вариабельных доменов.
Из приблизительно 100 созданных молекул DVD-Ig 10 были исключены, так как не достигали требуемого уровня экспрессии в клетках HEK293 при временной трансфекции, 22 не давали требуемого порогового уровня связывания с DLL4, 19 не давали требуемого порогового уровня связывания с VEGF, в некоторых наблюдали субоптимальную посттрансляционную модификацию, включая O-связанное гликозилирование. Несколько DVD-Ig исключали из-за того, что ни имели аффинность связывания ниже определенного порогового значения. Антигенсвязывающие домены во внутреннем положении в DVD-Ig могут проявлять пониженный уровень аффинности и эффективности в связывании антигена. Например, все молекулы DVD-Ig серии h1A11/Av, в которых домен связывания VEGF помещен в наружном положении, а домен связывания DLL4 во внутреннем положении, имели пониженную аффинность связывания DLL4. Поэтому такие DVD-Ig не были отобраны для дальнейшего исследования. В противоположной ориентации (т.е. когда домен связывания VEGF находится во внутреннем положении и домен связывания DLL4 в наружном положении), аффинность связывания с VEGF молекулы h1A11.1-SL-Av, как было обнаружено, неожиданно превосходит даже аффинность связывающих белков, в которых использованы такие же вариабельные домены и ориентации, но с другими линкерными последовательностями, таких как h1A11.1-SS-Av (короткие линкеры между доменами VD1 и VD2 и в тяжелой и в легкой цепях).
Кроме того, осуществляли созревание аффинности h1A11, чтобы создать исходные анти-DLL4-антитела с очень высокой аффинностью и стабильностью, когда в форме моноклонального антитела, но не форме DVD-Ig такие конструкции не проявляли стабильности на уровне, наблюдаемом для h1A11.1-SL-Av, независимо от используемых линкеров или ориентаций связывающих доменов. Подобным образом, созревание аффинности вариабельных доменов Av (анти-VEGF) также делала стабильными исходные моноклональные антитела, которые имели пониженные уровни стабильности независимо от манипуляций с линкерами и ориентацией. Кроме того, созревание аффинности, даже в том случае, когда она приводила к превосходной кинетике связывания моноклональных антител, не позволяла прогнозировать активность последующего DVD-Ig. Например, когда h1A11.1 заменяли его вариантами с созревшей аффинностью, такие новые молекулы DVD-Ig имели пониженную стабильность, более короткое время полужизни in vivo и пониженную противоопухолевую активность в моделях опухолей. Кроме того, молекулы DVD-Ig, содержащие вариабельные домены h1A11 и/или Av с созревшее аффинностью, также проявляли повышенную тенденцию к образованию геля или высоким уровням агрегатов во время хранения при 5°C. Такого нежелательного гелеобразования и агрегации не наблюдали в случае молекул DVD-Ig, содержащих вариабельные домены оригинальных исходных антител (т.е. вариабельные домены из антител, которые не были подвергнуты процессу созревания аффинности) при хранении в сходных условиях, в частности в случае DVD-Ig h1A11.1-SL-Av.
Полученные результаты показывают, что только одна аффинность связывания антигена не является единственным фактором, который необходимо учитывать при отборе кандидата для клиники, и действительно аффинность связывания не позволяет прогнозировать другие свойства связывающих белков, такие как стабильность, связанные с приготовлением препаратов свойства, физико-химические свойства, противоопухолевую эффективность in vivo и/или фармакокинетические свойства, которые чувствительны даже к небольшим структурным модификациям. Например, эффективности молекул DVD-Ig h1A11.1-LS-Av, h1A11.1-LL-Av и h1A11.1-SL-Av в нейтрализации VEGF и DLL4 в большой степени сравнимы (таблица 7), но молекула h1A11.1-SL-Av давала более высокий уровень эффективности в ингибировании роста опухолей (таблица 9). Кроме того, в случае молекул DVD-Ig, которые сохраняли аффинности связывания и эффективность в клетках, некоторых из таких молекул имели менее предпочтительные физико-химические свойства. Например, хотя молекула h1A11.1-LL-Av была очень сходной с терапевтическим лидером h1A11.1-SL-Av, различие между линкерами, которые связывают два вариабельных домена в двух конструкциях, привело к менее предпочтительным физико-химическим свойствам h1A11.1-LL-Av. Полученные результаты показывают, что даже небольшие изменения, например, в линкере между двумя вариабельными доменами в DVD-Ig, могут оказывать значимое влияние на оцениваемые терапевтические свойства.
На основании наличия некоторых требуемых признаков, которые измеряли в описанных выше анализах, 17 из приблизительно 100 или больше молекул DVD-Ig дополнительно тестировали в мышиных моделях в отношении противоопухолевой активности и фармакокинетических свойств. DVD-Ig h1A11.1-SL-Av имел неожиданно превосходящую эффективность в ингибировании опухолей и фармакокинетические свойства, по сравнению с другими тестированными связывающими белками. Таким образом, при оценке критериев исключения, используемых при последовательном исключении в скрининге, DVD-Ig h1A11.1-SL-Av в конечном итоге оказался связывающим белком, обладающим предпочтительными (т.е. выше пороговых) свойствами по каждому из измеряемых параметров. Поэтому связывающий белок был выбран для дальнейшей оценки и исследования.
Пример 15: сравнение с более ранними VEGF/DLL4-DVD-Ig
Хотя h1A11.1-SL-Av непосредственно сравнивали с 96 предыдущими молекулами VEGF/DLL4-DVD-Ig, описанными в публикации заявки на выдачу патента США № 20100076178 (смотрите таблицу 5 в указанной заявке), может быть сделано косвенное сравнение. Например, h1A11.1-SL-Av проявлял VEGF-связывающую активность, сравнимую с активностью эталонного анти-VEGF-мАт Av (смотрите таблицу 5). Напротив, по меньшей мере две трети из 96 молекул VEGF/DLL4-DVD-Ig, тестированных, как описано в публикации заявки на выдачу патента США № 20100076178, имели более слабую активность связывания VEGF, чем эталонное анти-VEGF-мАт AB014 (AB014 содержит такие же последовательности вариабельных доменов, как и антитело Av). Соответственно, h1A11.1-SL-Av, по-видимому, имеет улучшенную кинетику связывания по сравнению с большинством конструкций DVD-Ig, тестированных которых описано в более ранней заявке.
Предшествующие примеры предназначены для иллюстрации и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Другие варианты раскрытых устройств и способов буду очевидны для специалистов в данной области на основании рассмотрения описания и практического применения устройств и способов, раскрытых в настоящем описании.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Содержание всех цитированных публикаций (включая печатные публикации, патенты, заявки на выдачу патентов и веб-сайты), которые могут быть цитированы на протяжении настоящей заявки, тем самым специально включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме для всех целей, как и публикации, цитированные в настоящей публикации. В изобретении будут использованы, если не указано иное, обычные способы иммунологии, молекулярной биологии и клеточной биологии, которые хорошо известны в данной области.
В настоящее описание также включены в виде ссылки в полном объеме способы, хорошо известные в области молекулярной биологии и доставки лекарственных средств. Такие способы включают, но без ограничения, способы, описанные в следующих публикациях:
Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley &Sons, NY (1993);
Ausubel, F.M. et al. eds., Short Protocols In Molecular Biology (4th Ed. 1999) John Wiley & Sons, NY. (ISBN 0-471-32938-X);
Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984);
Giege, R. and Ducruix, A. Barrett, Crystallization of Nucleic Acids and Proteins, a Practical Approach, 2nd ea., pp. 20 1-16, Oxford University Press, New York, New York, (1999);
Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984);
Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981;
Harlow et al. , Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988);
Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991);
Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242;
Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5).
Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990);
Lu and Weiner eds., Cloning and Expression Vectors for Gene Function Analysis (2001) BioTechniques Press. Westborough, MA. 298 pp. (ISBN 1-881299-21-X).
Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974);
Old, R.W. & S.B. Primrose, Principles of Gene Manipulation: An Introduction To Genetic Engineering (3d Ed. 1985) Blackwell Scientific Publications, Boston. Studies in Microbiology; V.2:409 pp. (ISBN 0-632-01318-4).
Sambrook, J. et al. eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d Ed. 1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY. Vols. 1-3. (ISBN 0-87969-309-6).
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978
Winnacker, E.L. From Genes To Clones: Introduction To Gene Technology (1987) VCH Publishers, NY (translated by Horst Ibelgaufts). 634 pp. (ISBN 0-89573-614-4).
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах, не отходя от сути или его существенных признаков. Поэтому приведенные выше варианты осуществления изобретения следует считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение. Таким образом, объем изобретения показан в прилагаемой формуле изобретения, а не в приведенном выше описании, и предполагается, что изобретение охватывает все изменения, которые можно придумать, и весь диапазон эквивалентности формулы изобретения.
Claims (57)
1. Связывающий белок, содержащий первую и вторую полипептидные цепи, при этом каждая из них содержит VD1-X1-VD2-С-(Х2)n, где
VD1 означает первый вариабельный домен;
VD2 означает второй вариабельный домен;
С означает константный домен;
X1 означает линкер;
Х2 означает Fc-область;
n равен 0 или 1;
при этом домены VD1 в первой и второй полипептидных цепях образуют первый функциональный связывающий мишень участок, и домены VD2 в первой и второй полипептидных цепях образуют второй функциональный связывающий мишень участок, и при этом связывающий белок способен связывать DLL4 и VEGF,
где VD1-X1-VD2 в указанной первой полипептидной цепи имеет последовательность SEQ ID NO: 56 и VD1-X1-VD2 в указанной второй полипептидной цепи имеет последовательность SEQ ID NO: 64.
2. Связывающий белок по п. 1, в котором первая полипептидная цепь содержит VD1-X1-VD2-С-(Х2)n, где
VD1 означает первый вариабельный домен тяжелой цепи;
VD2 означает второй вариабельный домен тяжелой цепи;
С означает константный домен тяжелой цепи;
X1 означает линкер;
Х2 означает Fc-область;
n равен 0 или 1; и
в котором указанная вторая полипептидная цепь содержит VD1-X1-VD2-C, где
VD1 означает первый вариабельный домен легкой цепи;
VD2 означает второй вариабельный домен легкой цепи;
С означает константный домен легкой цепи;
X1 означает линкер;
при этом домены VD1 в первой и второй полипептидных цепях образуют первый функциональный связывающий мишень участок, и домены VD2 в первой и второй полипептидных цепях образуют второй функциональный связывающий мишень участок.
3. Связывающий белок по п. 1, в котором связывающий белок содержит две первых и две вторых полипептидных цепи и четыре функциональных связывающих мишень участка.
4. Связывающий белок по п. 1, в котором Fc-область связывающего белка представляет собой Fc-область из IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE или IgD или ее вариант.
5. Связывающий белок по п. 4, в котором Fc-область связывающего белка представляет собой Fc-область с вариантом последовательности.
6. Связывающий белок по п. 1, в котором первая и вторая полипептидные цепи связывающего белка содержат последовательности SEQ ID NO: 74 и 73.
7. Композиция для лечения заболевания, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов, отеком или аномальной экспрессией или активностью DLL4 и/или VEGF у субъекта, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере одно дополнительное средство.
8. Композиция по п. 7, в которой дополнительное средство включает по меньшей мере одно из средств: молекулу иммуноадгезии, визуализирующее средство, терапевтическое средство, цитотоксическое средство, радиоактивную метку, фермент, флуоресцирующую метку, люминесцентную метку, биолюминесцентную метку, магнитную метку, биотин, антиметаболит, алкилирующее средство, антибиотик, фактор роста, цитокин, антиангиогенное средство, антимитотическое средство, антрациклин, токсин или апоптозное средство, химиотерапевтическое средство; визуализирующее средство, ингибитор ангиогенеза, ингибитор киназы, ингибитор KDR, ингибитор TIE-2, модулятор костимулирующей молекулы, антитело к В7.1, антитело к В7.2, CTLA4-Ig, антитело к CD20, блокатор молекулы адгезии, анти-LFA-1-антитело, антитело против E/L-селектина, анти-VEGF-мАТ, анти-DLL4-мАт, низкомолекулярный ингибитор, антитело против цитокина или его функциональный фрагмент, антитело к IL-18, антитело к TNF, антитело против IL-6/рецептора цитокина, метотрексат, циклоспорин, рапамицин, FK506, регистрируемую метку или репортер, антагонист TNF, противоревматическое средство, миорелаксант, наркотик, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС), анальгетик, анестетик, седативное средство, локальный анестетик, блокатор нервно-мышечного проведения, противомикробное средство, противопсориатическое средство, кортикостероид, анаболический стероид, эритропоэтин, иммунизацию, иммуноглобулин, иммуносупрессор, гормон роста, гормонозаместительное лекарственное средство, радиофармацевтическое средство, антидепрессант, антипсихотическое средство, стимулятор, лекарственное средство против астмы, бета-агонист, ингаляционный стероид, эпинефрин или аналог, цитокин, антагонист цитокина, противогипертоническое средство, диуретик, антагонист адренергического рецептора, блокатор кальциевых каналов, ингибитор ренина, ингибитор АСЕ, антагонист рецептора ангиотензина II, сосудорасширяющее средство, агонист альфа-2, клонидин, метилдопа, гидралазин, празозин, резерпин, моксонидин, кванфацин, периндоприл/индапамид, лофексидин, метирозин, антикоагулянт, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин, далтепарин, аргатробан, бевалирудин, лепирудин и декстрозу.
9. Композиция по п. 7, в которой дополнительное средство включает одно или несколько из следующих средств: цитотоксическое средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, анти-CTLA4-антитело, блокатор кальциевых каналов, ингибитор АСЕ, FOLFIRI, паклитаксел, карбоплатин, доксил, топотекан и цисплатин.
10. Композиция для лечения заболевания, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов, отеком или аномальной экспрессией или активностью DLL4 и/или VEGF у субъекта, содержащая связывающий белок по любому из пп. 1-6 и дополнительно включающая:
по меньшей мере одну аминокислоту,
по меньшей мере один полисахарид и/или полисорбат, где указанный связывающий белок присутствует в концентрации 0,1-100 мг/мл, и
где композиция имеет рН 5,0-7,0.
11. Композиция по п. 10, в которой по меньшей мере одна аминокислота включает гистидин, и он присутствует в концентрации 10-20 мМ.
12. Композиция по п. 10, в которой по меньшей мере один полисахарид включает сахарозу, и она присутствует в концентрации 0-8,0% масса/объем (масс./об.).
13. Композиция по п. 10, в которой полисорбат представляет собой полисорбат 80, и он присутствует в концентрации 0-0,06% масс./об.
14. Композиция по п. 10, в которой по меньшей мере одна аминокислота включает аргинин, и он присутствует в концентрации 0-1,5% масс./об.
15. Композиция по любому из пп. 10-14, в которой связывающий белок присутствует в концентрации 0,1-25 мг/мл.
16. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что композиция содержит 15 мМ гистидина, 0,03% (масс./об.) полисорбата 80, 4% (масс./об.) сахарозы и 1-25 мг/мл связывающего белка, при этом рН композиции составляет 6.
17. Применение связывающего белка по любому из пп. 1-6 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов, отеком или аномальной экспрессией или активностью DLL4 и/или VEGF у субъекта.
18. Применение по п. 17, в котором лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения заболевания, характеризуемого чрезмерным ростом сосудов, отеком или аномальной экспрессией или активностью DLL4 и/или VEGF у субъекта.
19. Применение по п. 18, в котором по меньшей мере одно дополнительное средство включает одно или несколько из следующих средств: иринотекан, лейковорин, 5-FU, темозоломид, капецитабин, гемцитабин и паклитаксел.
20. Применение по п. 18, в котором по меньшей мере одно дополнительное средство включает одно или несколько из следующих средств: цитотоксическое средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, анти-CTLA4-антитело, блокатор кальциевых каналов, ингибитор АСЕ, FOLFIRI, паклитаксел, карбоплатин, доксил, топотекан и цисплатин.
21. Применение по п. 17, в котором заболеванием является рак прямой и ободочной кишки, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого или рак поджелудочной железы.
22. Применение по п. 17, в котором заболеванием является первичная или метастатическая злокачественная опухоль, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома, рак ротовой части глотки, рак гортанной части глотки, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак тонкого кишечника, рак мочевых путей, рак почек, рак мочевого пузыря, рак уротелия, рак женских половых путей, рак шейки матки, рак матки, рак яичников, хориокарцинома, гестационная трофобластическая болезнь, рак мужских половых путей, рак простаты, рак семенных пузырьков, рак семенников, опухоли зародышевых клеток, рак эндокринных желез, рак щитовидной железы, рак надпочечников, рак гипофиза, рак кожи, гемангиомы, меланомы, саркомы, саркома костей, саркома мягких тканей, саркома Капоши, опухоли головного мозга, опухоли нервов, опухоли глаз, опухоли оболочек головного мозга, астроцитомы, глиому, глиобластомы, ретинобластомы, нейромы, нейробластомы, шванномы и менингиомы, солидные опухоли, возникающие в результате гематопоэтических злокачественных новообразований, лейкоз, лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак простаты, рак прямой кишки, гематологические злокачественные новообразования, абеталипопротеинемия, акроцианоз, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, хронический миелоцитарный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), карцинома прямой и ободочной кишки, волосатоклеточный лейкоз, злокачественная лимфома, злокачественный гистиоцитоз, злокачественная меланома, множественная миелома, карцинома поджелудочной железы, паранеопластический синдром, гиперкальцемия при злокачественных новообразованиях, саркомы, солидные опухоли, макулярная дегенерация, сахарный диабет типа 1, диабетическая ретинопатия или атеросклероз.
23. Применение по п. 17, в котором заболеванием является рак ободочной кишки и
(a) лекарственное средство дополнительно содержит одно или несколько из следующих средств: иринотекан, лейковорин, темозоломид, гемцитабин, паклитаксел, капецитабин, FOLFIRI и 5-FU или
(b) связывающий белок вводят в комбинации с по меньшей мере одним из иринотекана, лейковорина, темозоломида, гемцитабина, паклитаксела, капецитабина, FOLFIRI и 5-FU.
24. Применение по п. 17, в котором заболеванием является глиобластома и
(a) лекарственное средство дополнительно содержит темозоломид, или
(b) связывающий белок вводят в комбинации с темозоломидом.
25. Применение по п. 17, в котором заболеванием является рак поджелудочной железы и
(a) лекарственное средство дополнительно содержит гемцитабин, или
(b) связывающий белок вводят в комбинации с гемцитабином.
26. Применение по п. 17, в котором заболеванием является рак молочной железы и
(a) лекарственное средство дополнительно содержит паклитаксел, или
(b) связывающий белок вводят в комбинации с паклитакселом.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261721072P | 2012-11-01 | 2012-11-01 | |
US61/721,072 | 2012-11-01 | ||
US201361787927P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/787,927 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2013/067873 WO2014071074A2 (en) | 2012-11-01 | 2013-10-31 | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137740A Division RU2017137740A (ru) | 2012-11-01 | 2013-10-31 | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015120069A RU2015120069A (ru) | 2016-12-20 |
RU2636043C2 true RU2636043C2 (ru) | 2017-11-17 |
Family
ID=49578592
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137740A RU2017137740A (ru) | 2012-11-01 | 2013-10-31 | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
RU2015120069A RU2636043C2 (ru) | 2012-11-01 | 2013-10-31 | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137740A RU2017137740A (ru) | 2012-11-01 | 2013-10-31 | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9163093B2 (ru) |
EP (1) | EP2914625A2 (ru) |
JP (5) | JP6109952B2 (ru) |
KR (5) | KR20210111353A (ru) |
CN (1) | CN104884472B (ru) |
AR (1) | AR093311A1 (ru) |
AU (4) | AU2013337775B2 (ru) |
BR (1) | BR112015009961B1 (ru) |
CA (1) | CA2890263C (ru) |
CL (1) | CL2015001153A1 (ru) |
CR (1) | CR20150241A (ru) |
DO (1) | DOP2015000097A (ru) |
EC (1) | ECSP15021464A (ru) |
GT (1) | GT201500100A (ru) |
HK (1) | HK1212359A1 (ru) |
IL (1) | IL238483B (ru) |
MX (2) | MX2015005593A (ru) |
MY (2) | MY194330A (ru) |
NZ (1) | NZ707641A (ru) |
PE (1) | PE20151179A1 (ru) |
PH (2) | PH12015500968A1 (ru) |
RU (2) | RU2017137740A (ru) |
SG (1) | SG11201503412RA (ru) |
TW (5) | TWI601745B (ru) |
UY (1) | UY35110A (ru) |
WO (1) | WO2014071074A2 (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR072001A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
NZ598524A (en) | 2009-08-29 | 2014-06-27 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
ES2895226T3 (es) | 2009-10-16 | 2022-02-18 | Mereo Biopharma 5 Inc | Combinación terapéutica y uso de anticuerpos antagonistas de DLL4 y agentes antihipertensivos |
CN105037543B (zh) | 2010-03-02 | 2020-11-03 | Abbvie 公司 | 治疗性dll4结合蛋白 |
AR082461A1 (es) | 2010-08-03 | 2012-12-12 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
KR20130139884A (ko) | 2010-08-26 | 2013-12-23 | 애브비 인코포레이티드 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
PL3485903T3 (pl) | 2011-09-23 | 2023-06-12 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Środki wiążące VEGF/DLL4 i ich zastosowania |
CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
KR20210111353A (ko) | 2012-11-01 | 2021-09-10 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
JP2016522793A (ja) | 2013-03-15 | 2016-08-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−1βおよび/またはIL−17に対して指向された二重特異的結合タンパク質 |
CA2917402C (en) * | 2013-07-09 | 2019-10-22 | Hanwha Chemical Corporation | Novel dual-targeting protein binding specifically to dll4 and vegf and use thereof |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
CN107530419B (zh) | 2014-10-31 | 2021-05-18 | 昂考梅德药品有限公司 | 治疗疾病的组合疗法 |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
ES2968074T3 (es) * | 2015-09-23 | 2024-05-07 | Mereo Biopharma 5 Inc | Anticuerpo bi-específico anti-VEGF/DLL4 para su uso en el tratamiento del cáncer de ovario resistente al platino |
AU2016381964B2 (en) | 2015-12-30 | 2024-02-15 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
AU2018321825A1 (en) * | 2017-08-19 | 2020-03-05 | Ohio State Innovation Foundation | Novel peptide-based cancer imaging agents |
US20190167790A1 (en) * | 2017-12-05 | 2019-06-06 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Abt-165 in combination with folinic acid, 5-fluorouracil, and irinotecan for the treatment of cancers |
AU2018389092B2 (en) * | 2017-12-19 | 2023-08-24 | Synergia Life Sciences Pvt. Ltd. | Vitamin K2 compositions for the treatment of drug induced neuropathy |
WO2019173482A1 (en) * | 2018-03-06 | 2019-09-12 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | 4-aminoquinoline compounds for the treatment of angiogenesis |
SG11202011353XA (en) * | 2018-05-25 | 2020-12-30 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Stable fusion protein formulation |
AU2019380595A1 (en) * | 2018-11-15 | 2021-06-03 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods and monitoring of treatment with VEGF/DLL4 binding agent |
EP3898101A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-30 | Milwaukee Electric Tool Corporation | HIGH TORQUE IMPACT TOOL |
WO2020263312A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Gensun Biopharma, Inc. | ANTITUMOR ANTAGONIST CONSISTING OF A MUTATED TGFβ1 - RII EXTRACELLULAR DOMAIN AND AN IMMUNOGLOBULIN SCAFFOLD |
WO2021072265A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
WO2021155151A1 (en) * | 2020-01-29 | 2021-08-05 | The Methodist Hospital System | Multivalent ligands targeting cell surface receptors and force measurement platform for making the same |
EP4142790A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulation |
EP4142789A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Amgen Inc. | Pharmaceutical formulation |
CN111638329B (zh) * | 2020-06-09 | 2021-06-01 | 南方医科大学 | 一种用于检测布鲁氏菌病elispot检测试剂盒及其应用 |
CN117417397A (zh) * | 2023-10-17 | 2024-01-19 | 浙江亚瑟医药有限公司 | 一种盐酸伊达比星晶型及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040133357A1 (en) * | 2001-04-17 | 2004-07-08 | Abmaxis, Inc. | Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor |
US20100076178A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-03-25 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immumoglobulins and Uses Thereof |
RU2415869C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2011-04-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против dll4 и способы их применения |
WO2011109298A2 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
Family Cites Families (369)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2128208A (en) | 1937-02-27 | 1938-08-23 | Du Pont | Alkoxy derivatives of methacrylic acid esters and method of producing them |
CU22545A1 (es) | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
EP0092918B1 (en) | 1982-04-22 | 1988-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Continuous release formulations |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
FR2556739A1 (fr) | 1983-12-19 | 1985-06-21 | Pasteur Institut | Lignees cellulaires secretant des anticorps monoclonaux contre la pg e2, leur preparation, les anticorps obtenus et leur application |
US4753894A (en) | 1984-02-08 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Monoclonal anti-human breast cancer antibodies |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US5128326A (en) | 1984-12-06 | 1992-07-07 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same |
DE3590766C2 (ru) | 1985-03-30 | 1991-01-10 | Marc Genf/Geneve Ch Ballivet | |
US6492107B1 (en) | 1986-11-20 | 2002-12-10 | Stuart Kauffman | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
EP0204571B1 (en) | 1985-06-07 | 1992-01-22 | Ici Americas Inc. | Selected difluoro derivatives |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4699784A (en) | 1986-02-25 | 1987-10-13 | Center For Molecular Medicine & Immunology | Tumoricidal methotrexate-antibody conjugate |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
US5006309A (en) | 1988-04-22 | 1991-04-09 | Abbott Laboratories | Immunoassay device with liquid transfer between wells by washing |
US5089424A (en) | 1988-06-14 | 1992-02-18 | Abbott Laboratories | Method and apparatus for heterogeneous chemiluminescence assay |
EP1892296A1 (en) | 1988-09-02 | 2008-02-27 | Dyax Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5063081A (en) | 1988-11-14 | 1991-11-05 | I-Stat Corporation | Method of manufacturing a plurality of uniform microfabricated sensing devices having an immobilized ligand receptor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
AU652539B2 (en) | 1989-05-16 | 1994-09-01 | Medical Research Council | Co-expression of heteromeric receptors |
AU6430190A (en) | 1989-10-10 | 1991-05-16 | Pitman-Moore, Inc. | Sustained release composition for macromolecular proteins |
EP0550436A1 (en) | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
AT396939B (de) | 1990-05-29 | 1993-12-27 | Alois Dipl Ing Dr Jungbauer | Komplexes virales antigen von hiv-1 bindendes rekombinantes protein |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
EP0542810A1 (en) | 1990-08-02 | 1993-05-26 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
AU8505191A (en) | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Ixsys, Inc. | Methods of synthesizing oligonucleotides with random codons |
US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
US5780279A (en) | 1990-12-03 | 1998-07-14 | Genentech, Inc. | Method of selection of proteolytic cleavage sites by directed evolution and phagemid display |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
ATE177782T1 (de) | 1990-12-20 | 1999-04-15 | Ixsys Inc | Optimierung von bindenden proteinen |
JP4146512B2 (ja) | 1991-03-01 | 2008-09-10 | ダイアックス コープ. | 小型タンパク質 |
HU219537B (hu) | 1991-03-06 | 2001-05-28 | Merck Patent Gmbh. | Humanizált és kiméra monoklonális antitestek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, az antitesteket kódoló szekvenciát tartalmazó expressziós vektorok, valamint eljárás az antitestek előállítására |
DK1097945T3 (da) | 1991-03-18 | 2007-11-05 | Univ New York | Monoklonale og kimære antistoffer, der er specifikke for human tumornekrosefaktor |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US5656272A (en) | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
CA2108147C (en) | 1991-04-10 | 2009-01-06 | Angray Kang | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
RU2139351C1 (ru) | 1991-04-25 | 1999-10-10 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности |
DE69232706T2 (de) | 1991-05-01 | 2002-11-28 | Jackson H M Found Military Med | Verfahren zur behandlung infektiöser respiratorischer erkrankungen |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
CA2069530A1 (en) | 1991-06-03 | 1992-12-04 | Cass J. Grandone | Reagent pack for immunoassays |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
AU2238292A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
EP0605522B1 (en) | 1991-09-23 | 1999-06-23 | Medical Research Council | Methods for the production of humanized antibodies |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
ES2241710T3 (es) | 1991-11-25 | 2005-11-01 | Enzon, Inc. | Procedimiento para producir proteinas multivalentes de union a antigeno. |
WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
US5766886A (en) | 1991-12-13 | 1998-06-16 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
WO1994002602A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
ATE196606T1 (de) | 1992-11-13 | 2000-10-15 | Idec Pharma Corp | Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
WO1994018219A1 (en) | 1993-02-02 | 1994-08-18 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
WO1995001997A1 (en) | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
EP0659766A1 (en) | 1993-11-23 | 1995-06-28 | Schering-Plough | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
US5565352A (en) | 1993-11-24 | 1996-10-15 | Arch Development Corporation | Deubiquitinating enzyme: compositions and methods |
EP0733070A1 (en) | 1993-12-08 | 1996-09-25 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
JPH09506260A (ja) | 1993-12-10 | 1997-06-24 | アボツト・ラボラトリーズ | メトトレキサートを検出するための試薬および方法 |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
DK0744958T3 (da) | 1994-01-31 | 2003-10-20 | Univ Boston | Polyklonale antistofbiblioteker |
ZA95960B (en) | 1994-03-14 | 1995-10-10 | Genetics Inst | Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases |
RU2170257C2 (ru) | 1994-03-17 | 2001-07-10 | Мерк Патент Гмбх | Анти-эфрр одноцепочечный fv, химерное анти-эфрр антитело и способ его получения, фармацевтическая композиция для лечения опухолей, средство для диагностики локализации или оценки роста опухоли |
IL109632A (en) | 1994-05-11 | 2007-03-08 | Yeda Res & Dev | Modulators of the function of tnf receptors |
US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
AU3272695A (en) | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Immunomedics Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for b-cell lymphoma and leukemia cells |
EP0805678B1 (en) | 1995-01-05 | 2003-10-29 | THE BOARD OF REGENTS acting for and on behalf of THE UNIVERSITY OF MICHIGAN | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
GB9504344D0 (en) | 1995-03-03 | 1995-04-19 | Unilever Plc | Antibody fragment production |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
KR100479146B1 (ko) | 1995-04-21 | 2005-05-16 | 셀 제네시스, 인코포레이티드 | 큰게놈dna결실유발법 |
DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU6267896A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors |
US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
WO1997007788A2 (en) | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
WO1997014719A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Unilever N.V. | A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US6331431B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-12-18 | Ixsys, Inc. | Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells |
JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
BRPI9715219B8 (pt) | 1996-02-09 | 2015-07-07 | Abbvie Biotechnology Ltd | Vetor recombinante de expressão, e célula hospedeira procariótica. |
PT885002E (pt) | 1996-03-04 | 2011-07-14 | Massachusetts Inst Technology | Materiais e métodos para aumento da internalização celular |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
NZ331688A (en) | 1996-03-28 | 2000-02-28 | Univ Johns Hopkins | Soluble divalent and multivalent heterodimeric analogs of proteins |
JP2000508892A (ja) | 1996-04-04 | 2000-07-18 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシャープ | 多価および多特異的抗原結合タンパク |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US6699658B1 (en) | 1996-05-31 | 2004-03-02 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Yeast cell surface display of proteins and uses thereof |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
US6986890B1 (en) | 1996-11-21 | 2006-01-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-human VEGF receptor Flt-1 monoclonal antibody |
US7258857B2 (en) | 1996-11-22 | 2007-08-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Rage-related methods for treating inflammation |
ATE387495T1 (de) | 1996-12-03 | 2008-03-15 | Amgen Fremont Inc | Vollkommen humane antikörper die egfr binden |
CA2277801C (en) | 1997-01-16 | 2002-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
PT971946E (pt) | 1997-01-21 | 2006-11-30 | Gen Hospital Corp | Selecção de proteínas utilizando fusões arn-proteína |
US6057098A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
AU743758B2 (en) | 1997-04-07 | 2002-02-07 | Genentech Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
WO1999006834A2 (en) | 1997-08-04 | 1999-02-11 | Ixsys, Incorporated | Methods for identifying ligand specific binding molecules |
US5989463A (en) | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
WO1999023221A2 (en) | 1997-10-27 | 1999-05-14 | Unilever Plc | Multivalent antigen-binding proteins |
US7179892B2 (en) | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
AU2978899A (en) | 1998-03-03 | 1999-09-20 | Abgenix, Inc. | Cd147 binding molecules as therapeutics |
US20020029391A1 (en) | 1998-04-15 | 2002-03-07 | Claude Geoffrey Davis | Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling |
WO1999054342A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US6489447B1 (en) | 1998-05-06 | 2002-12-03 | Genentech, Inc. | Protein purification |
JP2002518432A (ja) | 1998-06-24 | 2002-06-25 | アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド | 吸入器から放出される大多孔性粒子 |
CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
EP2112166B1 (en) | 1998-12-23 | 2018-11-21 | Pfizer Inc. | Human monoclonal antibodies to ctla-4 |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
TR200603997T1 (tr) | 1999-03-25 | 2010-01-21 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler. |
ES2420835T3 (es) | 1999-04-09 | 2013-08-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales |
CN1119415C (zh) | 1999-06-04 | 2003-08-27 | 长春迈灵生物工程有限公司 | 抗ca125双功能基因工程抗体的克隆与表达 |
US6531580B1 (en) | 1999-06-24 | 2003-03-11 | Ixsys, Inc. | Anti-αvβ3 recombinant human antibodies and nucleic acids encoding same |
DK2803367T3 (en) | 1999-06-25 | 2018-04-16 | Immunogen Inc | Methods of treatment using anti-ERBB antibody-maytansinoid conjugates |
AU1456101A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-14 | Maxygen, Inc. | Antibody diversity generation |
NZ520392A (en) | 2000-02-10 | 2005-04-29 | Abbott Lab | Antibodies that bind human interleukin-18 and methods of making and using |
JP2003523407A (ja) | 2000-02-24 | 2003-08-05 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | カスパーゼ活性化プロドラック療法 |
US7129332B2 (en) | 2000-02-25 | 2006-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-EGFRvIII scFvs with improved cytotoxicity and yield, immunotoxins based thereon, and methods of use thereof |
US7094566B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-22 | Amgen Inc., | IL-17 receptor like molecules and uses thereof |
AU2001260153B2 (en) | 2000-03-24 | 2006-08-17 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the NKG2D receptor complex |
CN101289511A (zh) | 2000-04-11 | 2008-10-22 | 杰南技术公司 | 多价抗体及其应用 |
CA2407956A1 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
JP2003533987A (ja) | 2000-05-19 | 2003-11-18 | イス ケミカル カンパニー リミテッド | 表皮成長因子収容体に対するヒト化抗体 |
WO2002000879A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Glycofi, Inc. | Methods for producing modified glycoproteins |
US7449308B2 (en) | 2000-06-28 | 2008-11-11 | Glycofi, Inc. | Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes |
JP4955185B2 (ja) | 2000-06-29 | 2012-06-20 | アボット・ラボラトリーズ | 二重特異性抗体ならびに作製方法および使用方法 |
WO2002002781A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Heterodimeric fusion proteins |
UA81743C2 (ru) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО ЧЕЛОВЕКА, КОТОРОЕ СПЕЦИФИЧЕСКИ СВЯЗЫВАЕТСЯ С ФАКТОРОМ НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, КОТОРАЯ ЕГО СОДЕРЖИТ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА |
US20090081234A1 (en) | 2000-08-07 | 2009-03-26 | George Heavner | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses for treatment of depression and related conditions |
GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2004529610A (ja) | 2000-10-13 | 2004-09-30 | ユーエイビー リサーチ ファンデーション | ヒト抗上皮増殖因子受容体一本鎖抗体 |
WO2002077029A2 (en) | 2000-11-07 | 2002-10-03 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
PE20020574A1 (es) | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
US6818392B2 (en) | 2000-12-06 | 2004-11-16 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus and uses thereof |
EP1345968A2 (en) | 2000-12-28 | 2003-09-24 | Altus Biologics Inc. | Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them |
CN1854157B (zh) | 2001-01-05 | 2013-01-02 | 辉瑞大药厂 | 胰岛素样生长因子i受体的抗体 |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
WO2002097048A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Centocor, Inc. | ANTI-p40 IMMUNOGLOBULIN DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
EP2340849A1 (en) | 2001-05-30 | 2011-07-06 | Genentech, Inc. | Anti-NGF antibodies for the treatment of various disorders |
CZ200438A3 (cs) | 2001-06-13 | 2004-06-16 | Genmab A/S | Název neuveden |
US20060073141A1 (en) | 2001-06-28 | 2006-04-06 | Domantis Limited | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
JP4249013B2 (ja) | 2001-07-31 | 2009-04-02 | 佑 本庶 | Pd−1に対し特異性を有する物質 |
US20040192898A1 (en) | 2001-08-17 | 2004-09-30 | Jia Audrey Yunhua | Anti-abeta antibodies |
US7247304B2 (en) | 2001-08-23 | 2007-07-24 | Genmab A/S | Methods of treating using anti-IL-15 antibodies |
US20030226155A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-12-04 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Modified transferrin-antibody fusion proteins |
US7241873B2 (en) | 2001-09-25 | 2007-07-10 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Recombinant anti-osteopontin antibody and use thereof |
EP2093286B1 (en) | 2001-10-01 | 2013-02-27 | Dyax Corporation | Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
WO2003039486A2 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
KR20100120246A (ko) | 2001-11-14 | 2010-11-12 | 센토코 오르토 바이오테크 인코포레이티드 | 항 il-6 항체, 조성물, 방법 및 용도 |
AU2002351353A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-09-02 | Genentech, Inc. | Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea |
US6870034B2 (en) | 2002-02-05 | 2005-03-22 | Genentech, Inc. | Protein purification |
MXPA04007583A (es) | 2002-02-11 | 2005-04-25 | Genentech Inc | Variantes de anticuerpo con tasas mas rapidas de asociacion a antigeno. |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US7419821B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-09-02 | I-Stat Corporation | Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay |
US7371383B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-05-13 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
DK1495055T3 (da) | 2002-04-18 | 2013-11-11 | Genencor Int | Produktion af funktionelle antistoffer i filamentøse svampe |
JP4319979B2 (ja) | 2002-04-26 | 2009-08-26 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | タンパク質の非アフィニティ精製 |
US20030206898A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
WO2003093317A1 (fr) | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticorps pour facteur de croissance humain semblable a l'insuline |
NZ571508A (en) | 2002-05-24 | 2010-05-28 | Schering Corp | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
EP1517921B1 (en) | 2002-06-28 | 2006-06-07 | Domantis Limited | Dual specific ligands with increased serum half-life |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
DK2314629T4 (da) | 2002-07-18 | 2023-02-06 | Merus Nv | Rekombinant produktion af blandinger af antistoffer |
US20040018577A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Emerson Campbell John Lewis | Multiple hybrid immunoassay |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
US7202343B2 (en) | 2002-08-19 | 2007-04-10 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to monocyte chemo-attractant protein-1 (MCP-1) and uses thereof |
LT1543038T (lt) | 2002-09-11 | 2017-07-10 | Genentech, Inc. | Baltymo gryninimas |
US7820166B2 (en) | 2002-10-11 | 2010-10-26 | Micromet Ag | Potent T cell modulating molecules |
JP4754219B2 (ja) | 2002-12-02 | 2011-08-24 | アムジエン・フレモント・インコーポレイテツド | 腫瘍壊死因子を対象とする抗体、およびそれらの使用 |
SI1572744T1 (sl) | 2002-12-16 | 2010-09-30 | Genentech Inc | Imunoglobulinske variante in njihove uporabe |
ZA200504866B (en) | 2002-12-24 | 2006-11-29 | Rinat Neuroscience Corp | Anti-ngf antibodies and methods using same |
US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
CA2513113A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
JP3803790B2 (ja) | 2003-02-17 | 2006-08-02 | 株式会社東北テクノアーチ | 新規なダイアボディ型二重特異性抗体 |
DE602004024041D1 (de) | 2003-03-05 | 2009-12-24 | Halozyme Inc | Lösliches hyaluronidase-glycoprotein (shasegp), verfahren zu seiner herstellung, verwendungen und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
ES2527871T3 (es) | 2003-05-01 | 2015-02-02 | Imclone Llc | Anticuerpos completamente humanos dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana |
WO2004106381A1 (en) | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
CN103880955A (zh) | 2003-07-18 | 2014-06-25 | 安姆根有限公司 | 肝细胞生长因子的特异性结合物 |
AU2004265253B2 (en) | 2003-07-28 | 2011-09-01 | Genentech, Inc. | Reducing protein A leaching during protein A affinity chromatography |
US20050026881A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US7662928B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-02-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-FcRn antibodies for treatment of auto/allo immune conditions |
CN1871259A (zh) | 2003-08-22 | 2006-11-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法 |
CA2537055A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
US7723099B2 (en) | 2003-09-10 | 2010-05-25 | Abbott Point Of Care Inc. | Immunoassay device with immuno-reference electrode |
US7682833B2 (en) | 2003-09-10 | 2010-03-23 | Abbott Point Of Care Inc. | Immunoassay device with improved sample closure |
US20060134105A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-06-22 | Xencor, Inc. | IgG immunoglobulin variants with optimized effector function |
US20050180974A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-08-18 | Medtronic, Inc. | Extracellular TNF inhibitors for treating CNS disorders |
US7968684B2 (en) | 2003-11-12 | 2011-06-28 | Abbott Laboratories | IL-18 binding proteins |
EP1697543B1 (en) | 2003-11-21 | 2014-08-20 | ANP Technologies, Inc. | Asymmetrically branched polymer conjugates and microarray assays |
EP2221315A1 (en) | 2003-12-04 | 2010-08-25 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
ITRM20030601A1 (it) | 2003-12-24 | 2005-06-25 | Lay Line Genomics Spa | Metodo per l'umanizzazione di anticorpi e anticorpi umanizzati con esso ottenuti. |
US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
AU2005249360B2 (en) | 2004-04-12 | 2011-07-21 | Medimmune, Llc | Anti-IL-9 antibody formulations and uses thereof |
CN104611245A (zh) | 2004-04-15 | 2015-05-13 | 格利科菲公司 | 在低等真核生物中产生半乳糖基化糖蛋白 |
JP2008508858A (ja) | 2004-05-13 | 2008-03-27 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | マクロファージ−刺激タンパク質受容体(ron)の阻害 |
WO2006001965A2 (en) | 2004-05-24 | 2006-01-05 | Abgenix, Inc. | Reducing the risk of human anti-human antibodies through v gene manipulation |
EA010350B1 (ru) | 2004-06-03 | 2008-08-29 | Новиммун С.А. | Антитела против cd3 и способы их применения |
EP1786918A4 (en) | 2004-07-17 | 2009-02-11 | Imclone Systems Inc | NEW BISPECIFIC ANTIBODY TETRAVALENT |
US7709611B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Antibodies to Dkk-1 |
GB0417487D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Novartis Ag | Organic compound |
NZ552485A (en) | 2004-08-05 | 2009-11-27 | Genentech Inc | Humanized anti-cmet antagonists |
WO2006031370A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
GB0419424D0 (en) | 2004-09-02 | 2004-10-06 | Viragen Scotland Ltd | Transgene optimisation |
RS57636B1 (sr) | 2004-09-03 | 2018-11-30 | Genentech Inc | Humanizovani anti-beta7 antagonisti i njihova upotreba |
ATE497508T1 (de) | 2004-10-01 | 2011-02-15 | Max Planck Gesellschaft | Gegen das säugetier-eag1-ionenkanalprotein gerichtete antikörper |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
JP5553963B2 (ja) | 2004-10-22 | 2014-07-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | 組換え抗体をリフォールディングする方法 |
US20060253100A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-11-09 | Medtronic, Inc. | Systems and Methods to Treat Pain Locally |
US7423128B2 (en) | 2004-11-03 | 2008-09-09 | Amgen Fremont Inc. | Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same |
EP1819731A4 (en) | 2004-12-08 | 2013-02-13 | Immunomedics Inc | METHOD AND COMPOSITION FOR IMMUNOTHERAPY AND FOR THE DETECTION OF INFLAMMATORY AND DYSEGRATIVE IMMUNE DISEASES, INFECTION DISEASES, PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND CANCER |
JP2008524247A (ja) | 2004-12-15 | 2008-07-10 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | 認知の改善における使用のためのアミロイドβ抗体 |
KR101017301B1 (ko) | 2004-12-21 | 2011-02-28 | 메드임뮨 리미티드 | 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도 |
ES2395953T3 (es) | 2005-01-26 | 2013-02-18 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos frente a interleucina-1 beta |
PL1853718T3 (pl) | 2005-02-15 | 2016-01-29 | Univ Duke | Przeciwciała anty-CD19 i zastosowania w onkologii |
AU2006216291B2 (en) | 2005-02-27 | 2011-01-27 | Institute For Antibodies Co., Ltd. | Anti-IgSF4 antibody and utilization of the same |
JP5164829B2 (ja) | 2005-03-24 | 2013-03-21 | トロンボジェニクス・ナムローゼ・フエンノートシャップ | 新規な抗plgf抗体 |
JP5011277B2 (ja) | 2005-04-06 | 2012-08-29 | アイビーシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ホモダイマー、ホモテトラマーまたはダイマーのダイマーのからなる安定に連結された複合体を発生させるための方法および使用 |
TW200724548A (en) | 2005-04-25 | 2007-07-01 | Pfizer | Antibodies to myostatin |
US7592429B2 (en) | 2005-05-03 | 2009-09-22 | Ucb Sa | Sclerostin-binding antibody |
JP5047947B2 (ja) | 2005-05-05 | 2012-10-10 | デューク ユニバーシティ | 自己免疫疾患のための抗cd19抗体治療 |
ES2432564T3 (es) | 2005-05-10 | 2013-12-04 | Biogen Idec Ma Inc. | Tratamiento y evaluación de trastornos inflamatorios |
UA96416C2 (ru) | 2005-05-27 | 2011-11-10 | Байоджэн Айдэк Ма Инк. | Антитело, которое связывается с tweak человека |
WO2006130429A2 (en) | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of cancer |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
TW200738256A (en) | 2005-06-24 | 2007-10-16 | Novozymes As | Lipases for pharmaceutical use |
EP1896073B1 (en) | 2005-06-30 | 2013-03-06 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
CN101370525B (zh) | 2005-08-19 | 2013-09-18 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
US20070041905A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
US20090215992A1 (en) | 2005-08-19 | 2009-08-27 | Chengbin Wu | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
KR101460932B1 (ko) | 2005-08-26 | 2014-11-12 | 로슈 글리카트 아게 | 변형된 세포 신호 활성을 가진 개질된 항원 결합 분자 |
US7906116B2 (en) | 2005-09-01 | 2011-03-15 | Parkash Gill | Methods for using and identifying modulators of Delta-like 4 |
EP1933714B1 (en) | 2005-09-21 | 2020-03-18 | The Regents of The University of California | Systems and compositions for local imaging and treatment of pain |
AU2006294870B2 (en) | 2005-09-23 | 2011-08-04 | WRAIR, a U.S Army Research institution under the United States Government, as represented by the Secretary of the Army | Antibodies with simultaneous subsite specificities to protein and lipid epitopes |
EP3770174A1 (en) | 2005-10-11 | 2021-01-27 | Amgen Research (Munich) GmbH | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
WO2007048849A1 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Novo Nordisk A/S | Fusion proteins that bind effector lymphocytes and target cells |
UA96139C2 (ru) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитело к нейропилину-1 (nrp1) |
PE20070684A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-08-06 | Amgen Inc | MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP |
CA2627446A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Laboratoires Serono S.A. | Compositions and methods of producing hybrid antigen binding molecules and uses thereof |
CN117903302A (zh) | 2005-11-30 | 2024-04-19 | Abbvie 公司 | 抗-Aβ球聚体抗体,其相关产品,生产所述抗体的方法,所述抗体的应用以及使用方法 |
ATE552853T1 (de) | 2005-12-13 | 2012-04-15 | Medimmune Ltd | Proteine die spezifisch insulin-ähnliche wachstumsfaktoren binden, und deren anwendungen |
AR056857A1 (es) | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
EP1981541A4 (en) | 2006-01-23 | 2011-09-28 | Errico Joseph P | METHODS AND COMPOSITIONS FOR DEVELOPING A TARGET MEDICINE |
CN101374864A (zh) | 2006-01-31 | 2009-02-25 | 诺瓦提斯公司 | 用于靶向癌症的il-17拮抗性抗体 |
JP5374359B2 (ja) | 2006-03-17 | 2013-12-25 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 安定化されたポリペプチド化合物 |
BRPI0708998A2 (pt) | 2006-03-21 | 2011-06-21 | Wyeth Corp | anticorpo que se liga especificamente ao rage; anticorpo quimérico ou um fragmento de ligação rage do mesmo; anticorpo humanizado ou um fragmento de ligação rage do mesmo; anticorpo humanizado que se liga especificamente ao rage ou um fragmento de ligação rage do mesmo; anticorpo que se liga especificamente ao rage e bloqueia a ligação de um parceiro corporal rage; ácido nucléico isolado; método de tratamento de um indivìduo que tem uma doença ou transtorno relacionado com rage; método de tratamento de sepse ou choque séptico em um indivìduo humano; método de tratamento de listeriose sistêmica em um indivìduo humano; e método de inibir a ligação de um parceiro de ligação rage (rage-bp), o rage em um indivìduo mamìfero |
US20070232556A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Montine Thomas J | Methods and compositions for the treatment of neurological diseases and disorders |
EP2010213A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-08-11 | Abbott Biotech Ltd | USE AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JUVENIL RHEUMATOID ARTHRITIS |
KR20080109093A (ko) | 2006-04-14 | 2008-12-16 | 노파르티스 아게 | 안과 장애 치료를 위한 il-1 항체의 용도 |
NZ571757A (en) | 2006-04-21 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Antagonist anti-CD40 antibody pharmaceutical compositions comprising arginine-HCl and a citrate or citric acid buffer |
US20080118978A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-05-22 | Takashi Sato | Anti-tumor agent |
CN101058609B (zh) | 2006-05-26 | 2011-04-13 | 神州细胞工程有限公司 | 人源抗体及其表达 |
AR061170A1 (es) | 2006-06-02 | 2008-08-06 | Aveo Pharmaceuticals Inc | Proteinas que se unen con el factor de crecimiento de hepatocitos (hgf) |
WO2008060705A2 (en) | 2006-06-06 | 2008-05-22 | Genentech, Inc. | Anti-dll4 antibodies and methods using same |
KR20090016762A (ko) | 2006-06-06 | 2009-02-17 | 제넨테크, 인크. | 혈관 발달을 조정하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
ES2427924T3 (es) | 2006-06-30 | 2013-11-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biomarcador IGFBP2 |
WO2008011348A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ac Immune S.A. | Humanized antibody against amyloid beta |
ES2457072T3 (es) | 2006-08-14 | 2014-04-24 | Xencor, Inc. | Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19 |
ES2902063T3 (es) | 2006-09-08 | 2022-03-24 | Abbvie Bahamas Ltd | Proteínas de unión a interleucina-13 |
BRPI0717431A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-11-12 | Oncomed Pharm Inc | Composições e métodos de diagnóstico e tratamento do câncer |
KR20150002896A (ko) | 2006-10-27 | 2015-01-07 | 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 | 결정형 항-hTNF알파 항체 |
PL2907827T3 (pl) | 2006-11-02 | 2019-03-29 | Genentech, Inc. | Humanizowane przeciwciała przeciw czynnikowi D i ich zastosowanie |
WO2008079326A2 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Methods for using and identifying modulators of delta-like 4 |
DE602008004296D1 (de) | 2007-02-14 | 2011-02-17 | Vaccinex Inc | Humanisierte anti-cd100-antikörper |
EP2647388A1 (en) | 2007-02-16 | 2013-10-09 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies Against ERBB3 and Uses Thereof |
CA2681530C (en) | 2007-03-22 | 2017-03-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Binding proteins, including antibodies, antibody derivatives and antibody fragments, that specifically bind cd154 |
WO2008131376A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Wyeth | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of il-13-associated disorders |
GB0708002D0 (en) | 2007-04-25 | 2007-06-06 | Univ Sheffield | Antibodies |
EP1997832A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-03 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Monoclonal antibodies against Claudin-18 for treatment of cancer |
DK2164992T3 (en) | 2007-05-30 | 2016-08-15 | Lpath Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR BONDING OF LYTHOPHOSPHATIC ACID |
EP2167961A4 (en) | 2007-06-27 | 2010-07-21 | Univ Leland Stanford Junior | BETA2-MICROGLOBULIN AND C-REACTIVE PROTEIN (CRP) AS BIOMARKERS FOR PERIPHERAL ARTERY DISEASE |
AU2008282218A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
RU2010107994A (ru) | 2007-08-08 | 2011-09-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Композиции и способы кристаллизации антител |
ES2628395T3 (es) | 2007-08-15 | 2017-08-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Anticuerpo regulado por proteasa |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
CA2702611A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Abbott Laboratories | Immunoassays and kits for the detection of ngal |
WO2009077993A2 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Pfizer Limited | Treatment of interstitial cystitis |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
AU2009206089B2 (en) | 2008-01-15 | 2014-08-28 | Abbvie Inc. | Improved mammalian expression vectors and uses thereof |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
US8323651B2 (en) | 2008-05-09 | 2012-12-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
AR072001A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
KR20110016959A (ko) | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
US8741287B2 (en) | 2008-06-18 | 2014-06-03 | Abbott Laboratories | PlGF-1 assay and kits and components thereof |
EP2310049A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-06-26 | Abbvie Inc | PROSTAGLANDIN E2 BINDING PROTEINS AND USES THEREOF |
RU2011104348A (ru) | 2008-07-08 | 2012-08-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение |
US9273136B2 (en) | 2008-08-04 | 2016-03-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Fully human anti-human NKG2D monoclonal antibodies |
EP2342562B1 (en) | 2008-09-30 | 2013-09-18 | AbbVie Inc. | Improved method of rna display |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
AU2009322236B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-11-07 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
PE20160651A1 (es) | 2009-03-05 | 2016-07-24 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-17 |
BRPI1012193A2 (pt) | 2009-05-01 | 2019-09-24 | Abbott Lab | imunoglobulinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
MX2011011670A (es) | 2009-05-01 | 2011-11-18 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable dual y usos de las mismas. |
UY32808A (es) | 2009-07-29 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas |
NZ598524A (en) | 2009-08-29 | 2014-06-27 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
IN2012DN02737A (ru) | 2009-09-01 | 2015-09-11 | Abbott Lab | |
US20110172398A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules for anti-angiogenesis therapy |
WO2011047262A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US8398966B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-03-19 | Abbvie Inc. | IL-1 binding proteins |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
WO2011084714A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | STABILIZED ANTI-TNF-ALPHA scFv MOLECULES OR ANTI-TWEAK scFv MOLECULES AND USES THEREOF |
JO3183B1 (ar) | 2010-01-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | طرق لمعالجة أمراض المناعة الذاتية مضادات dll4 |
LT2571532T (lt) | 2010-05-14 | 2017-08-10 | Abbvie Inc. | Il-1 surišantys baltymai |
JP2013539353A (ja) | 2010-06-24 | 2013-10-24 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
UY33492A (es) * | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
AR082461A1 (es) | 2010-08-03 | 2012-12-12 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
KR20130139884A (ko) | 2010-08-26 | 2013-12-23 | 애브비 인코포레이티드 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2635694A4 (en) | 2010-11-02 | 2015-11-11 | Abbott Lab | VARIABLE DOUBLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND USES THEREOF |
WO2012061558A2 (en) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2821976A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-09-13 | Abbvie Inc. | Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
BR112013020259A2 (pt) | 2011-02-08 | 2018-05-15 | Abbvie Inc | tratamento de osteoartrite e dores |
PL3485903T3 (pl) * | 2011-09-23 | 2023-06-12 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Środki wiążące VEGF/DLL4 i ich zastosowania |
BR112014009810A2 (pt) | 2011-10-24 | 2017-04-25 | Abbvie Inc | imunoligantes biespecíficos dirigidos contra tnf e il-17 |
CN104093739A (zh) | 2011-10-24 | 2014-10-08 | 艾伯维公司 | 针对tnf的免疫结合剂 |
TW201323440A (zh) | 2011-10-24 | 2013-06-16 | Abbvie Inc | 抗骨硬化素(sclerostin)之免疫結合物 |
MX2014006160A (es) | 2011-11-21 | 2014-10-24 | Abbvie Inc | Proteinas de union de il-1. |
EP2915818A3 (en) | 2011-12-30 | 2015-11-11 | AbbVie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
CN104245733A (zh) | 2011-12-30 | 2014-12-24 | 艾伯维公司 | 针对受体的双重可变结构域免疫球蛋白 |
KR20210111353A (ko) | 2012-11-01 | 2021-09-10 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
SG10201802044RA (en) | 2012-11-01 | 2018-05-30 | Abbvie Inc | Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations |
US20140213772A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Cross-over dual variable domain immunoglobulin constructs |
RU2015143833A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-21 | Эббви Инк. | СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ С ДВОЙНОЙ СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ, НАПРАВЛЕННЫЕ ПРОТИВ TNFα |
JP2016522793A (ja) | 2013-03-15 | 2016-08-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−1βおよび/またはIL−17に対して指向された二重特異的結合タンパク質 |
WO2015138337A1 (en) | 2014-03-09 | 2015-09-17 | Abbvie, Inc. | Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis |
-
2013
- 2013-10-31 KR KR1020217027732A patent/KR20210111353A/ko active Application Filing
- 2013-10-31 MX MX2015005593A patent/MX2015005593A/es active IP Right Grant
- 2013-10-31 MY MYPI2018000917A patent/MY194330A/en unknown
- 2013-10-31 RU RU2017137740A patent/RU2017137740A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-10-31 KR KR1020197023545A patent/KR20190096459A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-31 KR KR1020157014528A patent/KR101820699B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-31 AU AU2013337775A patent/AU2013337775B2/en not_active Ceased
- 2013-10-31 TW TW102139636A patent/TWI601745B/zh active
- 2013-10-31 BR BR112015009961-0A patent/BR112015009961B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-31 TW TW109100261A patent/TW202037609A/zh unknown
- 2013-10-31 KR KR1020197026365A patent/KR20190107184A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-31 JP JP2015539962A patent/JP6109952B2/ja active Active
- 2013-10-31 RU RU2015120069A patent/RU2636043C2/ru active
- 2013-10-31 PE PE2015000586A patent/PE20151179A1/es active IP Right Grant
- 2013-10-31 TW TW106129187A patent/TW201811825A/zh unknown
- 2013-10-31 UY UY0001035110A patent/UY35110A/es active IP Right Grant
- 2013-10-31 CA CA2890263A patent/CA2890263C/en active Active
- 2013-10-31 US US14/068,976 patent/US9163093B2/en active Active
- 2013-10-31 TW TW108123361A patent/TW202014439A/zh unknown
- 2013-10-31 TW TW110120217A patent/TW202210507A/zh unknown
- 2013-10-31 CN CN201380068585.4A patent/CN104884472B/zh active Active
- 2013-10-31 EP EP13789683.3A patent/EP2914625A2/en not_active Withdrawn
- 2013-10-31 WO PCT/US2013/067873 patent/WO2014071074A2/en active Application Filing
- 2013-10-31 SG SG11201503412RA patent/SG11201503412RA/en unknown
- 2013-10-31 NZ NZ707641A patent/NZ707641A/en unknown
- 2013-10-31 KR KR1020187001340A patent/KR20180008921A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-31 AR ARP130103983A patent/AR093311A1/es active IP Right Grant
- 2013-10-31 MY MYPI2015701371A patent/MY171664A/en unknown
-
2014
- 2014-06-11 US US14/301,546 patent/US9045551B2/en active Active
-
2015
- 2015-04-27 IL IL238483A patent/IL238483B/en unknown
- 2015-04-30 CL CL2015001153A patent/CL2015001153A1/es unknown
- 2015-04-30 PH PH12015500968A patent/PH12015500968A1/en unknown
- 2015-04-30 GT GT201500100A patent/GT201500100A/es unknown
- 2015-04-30 MX MX2020010534A patent/MX2020010534A/es unknown
- 2015-04-30 DO DO2015000097A patent/DOP2015000097A/es unknown
- 2015-05-08 CR CR20150241A patent/CR20150241A/es unknown
- 2015-05-29 EC ECIEPI201521464A patent/ECSP15021464A/es unknown
- 2015-09-04 US US14/845,511 patent/US9944720B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-06 HK HK16100083.0A patent/HK1212359A1/xx unknown
-
2017
- 2017-03-07 JP JP2017042516A patent/JP2017176170A/ja active Pending
- 2017-06-29 AU AU2017204466A patent/AU2017204466A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-07 US US15/914,856 patent/US20190031783A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-13 PH PH12018501266A patent/PH12018501266B1/en unknown
-
2019
- 2019-05-07 JP JP2019087553A patent/JP2019202994A/ja active Pending
- 2019-08-02 AU AU2019210648A patent/AU2019210648A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-12-02 JP JP2020200025A patent/JP2021048861A/ja active Pending
-
2021
- 2021-08-24 AU AU2021221491A patent/AU2021221491A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-28 US US17/588,094 patent/US20220403052A1/en active Pending
- 2022-12-01 JP JP2022192670A patent/JP2023036605A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040133357A1 (en) * | 2001-04-17 | 2004-07-08 | Abmaxis, Inc. | Humanized antibodies against vascular endothelial growth factor |
RU2415869C2 (ru) * | 2006-06-06 | 2011-04-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против dll4 и способы их применения |
US20100076178A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-03-25 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immumoglobulins and Uses Thereof |
WO2011109298A2 (en) * | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WU C. et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-Ig) Molecule, Antibody Engineering, 2010. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2636043C2 (ru) | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения | |
JP6437922B2 (ja) | Bcma抗原結合タンパク質 | |
JP2015509704A (ja) | 受容体に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン | |
SG192496A1 (en) | Prostaglandin e2 binding proteins and uses thereof |