JP2021525071A - B型肝炎抗体 - Google Patents
B型肝炎抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021525071A JP2021525071A JP2020564748A JP2020564748A JP2021525071A JP 2021525071 A JP2021525071 A JP 2021525071A JP 2020564748 A JP2020564748 A JP 2020564748A JP 2020564748 A JP2020564748 A JP 2020564748A JP 2021525071 A JP2021525071 A JP 2021525071A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- variable region
- chain variable
- light chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 140
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 138
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 106
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 106
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 106
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 48
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 48
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 42
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 18
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 17
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 12
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 7
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 6
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 4
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 4
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 4
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 4
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 4
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 4
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 claims description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWKDMSRRIBZZAY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylmethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SWKDMSRRIBZZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 83
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 49
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 25
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 22
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 21
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 21
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 13
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 13
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 8
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000725296 JDV virus Species 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000710779 Trina Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 244000300477 Gardenia carinata Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000285366 HBV genotype D Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101710084021 Large envelope protein Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700732 Orthohepadnavirus Species 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 229920001054 Poly(ethylene‐co‐vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 208000001676 Polyomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N [amino(ethoxy)phosphanyl]oxyethane Chemical compound CCOP(N)OCC SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075234 cytogam Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000003494 hepatotrophic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000688 human artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000004046 hyporesponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical compound [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- -1 polyanhydrous Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000455 protein structure prediction Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- WDQKVWDSAIJUTF-GPENDAJRSA-N via protocol Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 WDQKVWDSAIJUTF-GPENDAJRSA-N 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000008957 viral persistence Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/081—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from DNA viruses
- C07K16/082—Hepadnaviridae, e.g. hepatitis B virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年5月31日出願の米国仮特許出願第62/678,756号明細書の優先権の利益を主張し、これらの出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
(ii)(a)配列番号41のHCDR1、(b)配列番号42のHCDR2、(c)配列番号43のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号57のLCDR1、(e)配列番号58のLCDR2、及び(f)配列番号59のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(iii)(a)配列番号73のHCDR1、(b)配列番号74のHCDR2、(c)配列番号75のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号89のLCDR1、(e)配列番号90のLCDR2、及び(f)配列番号91のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(iv)(a)配列番号105のHCDR1、(b)配列番号106のHCDR2、(c)配列番号107のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号121のLCDR1、(e)配列番号122のLCDR2、及び(f)配列番号123のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(v)(a)配列番号137のHCDR1、(b)配列番号138のHCDR2、(c)配列番号139のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号153のLCDR1、(e)配列番号154のLCDR2、及び(f)配列番号155のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(vi)(a)配列番号169のHCDR1、(b)配列番号170のHCDR2、(c)配列番号171のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号185のLCDR1、(e)配列番号186のLCDR2、及び(f)配列番号187のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(vii)(a)配列番号201のHCDR1、(b)配列番号202のHCDR2、(c)配列番号203のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号217のLCDR1、(e)配列番号218のLCDR2、及び(f)配列番号219のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(viii)(a)配列番号233のHCDR1、(b)配列番号234のHCDR2、(c)配列番号235のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号249のLCDR1、(e)配列番号250のLCDR2、及び(f)配列番号251のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(ix)(a)配列番号265のHCDR1、(b)配列番号266のHCDR2、(c)配列番号267のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号281のLCDR1、(e)配列番号282のLCDR2、及び(f)配列番号283のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(x)(a)配列番号297のHCDR1、(b)配列番号298のHCDR2、(c)配列番号299のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号313のLCDR1、(e)配列番号314のLCDR2、及び(f)配列番号315のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xi)(a)配列番号329のHCDR1、(b)配列番号330のHCDR2、(c)配列番号331のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号345のLCDR1、(e)配列番号346のLCDR2、及び(f)配列番号347のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xii)(a)配列番号361のHCDR1、(b)配列番号362のHCDR2、(c)配列番号363のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号377のLCDR1、(e)配列番号378のLCDR2、及び(f)配列番号379のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xiii)(a)配列番号393のHCDR1、(b)配列番号394のHCDR2、(c)配列番号395のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号409のLCDR1、(e)配列番号410のLCDR2、及び(f)配列番号411のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xiv)(a)配列番号425のHCDR1、(b)配列番号426のHCDR2、(c)配列番号427のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号441のLCDR1、(e)配列番号442のLCDR2、及び(f)配列番号443のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xv)(a)配列番号457のHCDR1、(b)配列番号458のHCDR2、(c)配列番号459のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号473のLCDR1、(e)配列番号474のLCDR2、及び(f)配列番号475のLCDR3を含む軽鎖可変領域;又は
(xvi)(a)配列番号489のHCDR1、(b)配列番号490のHCDR2、(c)配列番号491のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号505のLCDR1、(e)配列番号506のLCDR2、及び(f)配列番号507のLCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。
(i)配列番号18を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号34を含む軽鎖可変領域(vL);
(ii)配列番号50を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号66を含む軽鎖可変領域(vL);
(iii)配列番号82を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号98を含む軽鎖可変領域(vL);
(iv)配列番号114を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号130を含む軽鎖可変領域(vL);
(v)配列番号146を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号162を含む軽鎖可変領域(vL);
(vi)配列番号178を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号194を含む軽鎖可変領域(vL);
(vii)配列番号210を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号226を含む軽鎖可変領域(vL);
(viii)配列番号242を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号258を含む軽鎖可変領域(vL);
(ix)配列番号274を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号290を含む軽鎖可変領域(vL);
(x)配列番号306を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号322を含む軽鎖可変領域(vL);
(xi)配列番号338を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号354を含む軽鎖可変領域(vL);
(xii)配列番号370を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号386を含む軽鎖可変領域(vL);
(xiii)配列番号402を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号418を含む軽鎖可変領域(vL);
(xiv)配列番号434を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号450を含む軽鎖可変領域(vL);
(xv)配列番号466を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号482を含む軽鎖可変領域(vL);又は
(xvi)配列番号498を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号514を含む軽鎖可変領域(vL)
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。
特に明記されない限り、本明細書中で用いられる以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有することが意図される。
から入手可能)において、GAPプログラムに組み込まれている)、BLOSUM62マトリックス又はPAM250マトリックス、並びに16、14、12、10、8、6、又は4のギャップ加重及び1、2、3、4、5、又は6の長さ加重を用いて判定され得る。
本開示は、HBsAgに特異的に結合する抗体又は抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)を提供する。本開示の抗体又は抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)として、以下に限定されないが、以下の実施例に記載の通り単離されたヒトモノクローナル抗体又はそのフラグメントが挙げられる。
本開示は、HBsAgに結合する抗体及び抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)を提供する。特定の態様において、抗体及び抗体フラグメントは、4つ全てのB型肝炎セロタイプ内の同じエピトープに結合し得る。
本開示は、特異的HBsAg抗体を開示した。これらの抗体は、例えば、抗体の特性を向上させるような、VH及び/又はVL内のフレームワーク残基の修飾をさらに含む、修飾された抗体又はその抗原結合フラグメントを含む。典型的には、そのようなフレームワーク修飾は、抗体の免疫原性を低下させるようになされる。例えば、一アプローチとして、1つ以上のフレームワーク残基を、対応する生殖細胞系配列に「復帰突然変異させる」ものがある。より具体的には、体細胞突然変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖細胞系配列と異なるフレームワーク残基を含有し得る。そのような残基は、抗体フレームワーク配列を抗体が由来する生殖細胞系配列と比較することによって、特定され得る。フレームワーク領域配列を、それらの生殖細胞系の構成に戻すため、体細胞突然変異を例えば、部位特異的突然変異誘発によって生殖細胞系配列に「復帰突然変異」させることができる。そのような「復帰突然変異」した抗体も、包含されることが意図される。
抗HBsAg抗体及びその抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)は、当該技術において知られているあらゆる手段によって生成され得、以下に限定されないが、組換え発現、化学合成、及び抗体四量体の酵素的消化が挙げられ、ここで、全長モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ生成又は組換え生成によって得られ得る。組換え発現は、当該技術において知られている適切なあらゆる宿主細胞、例えば、哺乳類宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などに由来し得得る。
本開示の抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)は、種々の用途、例として、以下に限定されないが、B型肝炎ウイルス感染及び疾患において有用である。特定の態様において、抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)は、B型肝炎感染の中和及び肝硬変又は肝臓癌の予防又は処置に有用である)。使用の方法は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボ方法であり得る。
特定の例において、本開示の抗体又は抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)は、他の治療薬、例えば、他の抗ウイルス剤、抗アレルギー剤、制吐剤(又は鎮吐薬)、鎮痛剤、細胞保護剤、免疫抑制剤及びそれらの組合せと併用される。
抗HBsAg抗体を含む医薬組成物又は滅菌組成物を調製するため、本開示の抗体は、薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤と混合される。組成物は、B型肝炎感染の中和に好適な1つ以上の他の治療薬をさらに含有し得る。
HBVワクチン接種ドナーからのヒト記憶B細胞をインビトロで増殖させ、HBsAgに対するIgG抗体を分泌するそれらの能力について選択した。特異的B細胞を溶解させ、VH(重)鎖及びVL(軽)鎖をRT−PCRによって増幅させ、続いてシーケンシングし、分析して重要な翻訳後修飾(PTM)部位を同定した。次に、VH及びVL鎖のプラスミドをCHO哺乳類細胞系中に、完全IgG1抗体の発現のためのIgG1骨格ベクター中で形質移入した。
抗HBsAg抗体と、HBsAgの2つの主要なセロタイプAY及びADとの結合親和性相互作用(KD)を、表面プラズモン共鳴(SPR)技術を利用して決定した。HBsAg粒子を約800RUにてSeries S CM5センサーチップ上に固定化し、抗HBsAg抗体を128nMにて始まる2倍段階希釈物上で流動させてBiacore T200装置(GE Heathcare、Cat#28975001、Pittsburgh、PA)を利用して結合を評価した。KDは、プロットを1:1フィットモデルとフィッティングすることによって決定した(O’Shannessy et al.Anal.Biochem 1993;212:457−468;Karlsson,Faelt J.Immunol.Methods.1997;200:121−133)。
感染性HBVウイルスを、ゲノタイプD、セロタイプayw細胞培養由来HBVから記載(Meier et al.,J.Virol Hepat.2017;24:662−671)の通り精製した。抗HBsAg抗体をウイルスと37℃にて1時間プレインキュベートして結合及び中和を可能とした。次に、記載(Tropberger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2015;112:E5715−E5724)の通りインハウスで生成したHepG2−hNTCP1細胞をウイルス−抗体混合物に24時間曝露し、フレッシュな培地で置換し、さらに6日間インキュベートしてウイルスの流入、cccDNA確立、及びウイルスタンパク質発現を可能とした。上清を回収し、HBeAgレベルをカスタムメイドのインハウスeAg AlphaScreenアッセイ(Perkin Elmer、Bridgeville PA)によって分析した。Envision Plate Reader(Perkin Elmer、Cat#2105−0010、Bridgeville PA)を用いてデータを分析し、非処理対照ウェルに対する感染のパーセントとして提示した。
HBVの4つの主要なゲノタイプ(A〜D)への抗HBsAg抗体の結合を、サンドイッチELISAによって分析した。手短に言えば、ELISAプレート(Thermo Scientific、Cat#15031)を、5μg/mlのウマポリクローナル−HBsAg捕捉抗体(MyBiosource、Cat#MBS315002)で37℃にて2時間コーティングし、次に5%ミルクで4℃にて一晩ブロッキングした。pcDNA3.1骨格(ゲノタイプA:AY934772、ゲノタイプB:AF121245、ゲノタイプC:DQ087960、ゲノタイプD:DQ219811.1)中のHBV細胞培養由来ゲノタイプから収集した上清を、抗体コーティングプレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し(Alpha diagonostics洗浄バッファ、Cat#80080)、LowCrossバッファ(Candor、Cat#100500)中で抗HBsAg抗体の段階希釈物と室温にて1時間インキュベートした。抗HBsAg抗体インキュベーション後、プレートを洗浄し、希釈バッファ(LowCrossバッファ、Candor、Cat#100500)中で1:2000に希釈された二次抗体(HRP結合ヤギ抗ヒトIgG Fabフラグメント、Jackson ImmunoResearch Inc、Cat#109−035−097)と室温にて1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、テトラメチルベンジジン(TMB)マイクロウェルペルオキシダーゼ基質(Alpha Diagnostics、Cat#80091)を用いて反応を発現させた。
4つの十分に特徴付けられたワクチン及び/又はHBsAgのHBsAg臨床突然変異物(G145R、D144A、T126S、M133L)への抗HBsAg抗体の結合を、サンドイッチELISAによって分析した。突然変異は、HBVゲノタイプD、(aywセロタイプ)に沿ってQ5部位特異的突然変異誘発(New England Biolabs、Cat#E0554S)によって生成し、HBsAg配列を安定的細胞系の生成のためのpCl−neoベクター(Promega、Cat#E1841)中にクローニングした。手短に言えば、ELISAプレート(Thermo Scientific、Cat#15031)を5μg/mlのウマポリクローナルHBsAg捕捉抗体(MyBiosource、Cat#MBS315002)で37℃にて2時間コーティングし、次に、5%ミルクで4℃にて一晩ブロッキングした。HBsAg細胞培養由来臨床突然変異安定株(G145R、D144A、T126S、M133L)から収集した上清を抗体コーティングプレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し(Alpha diagonostics洗浄バッファ、Cat#80080)、LowCrossバッファ(Candor、Cat#100500)中の抗HBsAg抗体の段階希釈物と室温にて1時間インキュベートした。抗HBsAg抗体インキュベーション後、プレートを洗浄し、希釈バッファ(LowCrossバッファ、Candor、Cat#100500)中の1:2000に希釈された二次抗体(HRP結合ヤギ抗ヒトIgG Fabフラグメント、Jackson ImmunoResearch Inc、Cat#109−035−097)と室温にて1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、テトラメチルベンジジン(TMB)マイクロウェルペルオキシダーゼ基質(Alpha Diagnostics、Cat#80091)を用いて反応を発現させた。
抗HBsAg抗体についてのインビボ有効性を、HBV感染FRGNマウスモデルにて抗体投与後のHBsAgの損失を監視することによって決定した。ヒト肝移入(human liver populated)FRGNマウスをYecuris(NOD上のFRGN KO、Cat#10−0013)から購入し、それに1.7×107コピーのHBV(ゲノタイプC)を感染させた。安定的感染後、マウスを0日目及び21日目にて20mg/mlの抗HBsAg抗体(1群あたりn=2)で処理し、血清を初回抗体処理の0、0.02、0.3、1、3、7、14、21、24、及び28日後の時点にて収集した。遊離HBsAgレベルを、Zhang et.al.,Gut 2016;(4)65:658−671からのプロトコルを介して監視した。手短に言えば、血清をサンプル希釈剤(Alpha Diagnostic International、Cat#4110において提供)中で1:5に希釈し、0.5容量の溶解バッファを添加し(20mM Tris HCLバッファ−pH8.0中15%ドデシル硫酸ナトリウム)、サンプルを37℃にて1時間インキュベートした。20mM Tris HCLバッファ−pH8.0中に溶解させた5容量の4%CHAPSの添加によってサンプルを中和し、HBsAg市販ELISAキット(Alpha Diagnostic International、Cat#4110)を製造業者のプロトコルに従って利用してHBsAgレベルを監視した。HBsAgレベルを0時点にて収集された前採血レベルからのlog倍率変化としてグラフ化した。このモデルについての最大log倍率変化は、−3.9であった。
ATP濃度を介して細胞の代謝活性を監視するCellTiter−Glo(Promega、Cat#G7570)を利用して、デノボHBV感染及び非感染HepG2−hNTCP1細胞(Tropberger et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2015;112:E5715−E5724)の双方に対する抗HBsAg抗体の細胞毒性を測定した。手短に言えば、HepG2−hNTCP1細胞に、記載(Meier et al.J.Virol Hepat.2017;24:662−671)の通りゲノタイプD(セロタイプayw)細胞培養由来HBVからの精製ウイルス又はモックウイルスのいずれかを感染させた。細胞を感染後4日間培養してウイルス流入、cccDNA確立、及びウイルスタンパク質発現を可能とし、培地を除去し、3.3μMから始まる抗HBsAg抗体の段階希釈物を含有するフレッシュな培地で置換した。細胞を抗体混合物とさらに4日間インキュベートし、次にCellTiter−Glo試薬で製造業者のプロトコルに従ってアッセイした。PHERAstarマイクロプレートリーダー(BMG Labtech、Cary NC)を用いて発光読出しを実施し、生存パーセントを陰性(抗体なし)対照に対して提示した。
表面プラズモン共鳴(SPR)技術を利用して、HBsAgの2つの主要なセロタイプAY及びADを用いる抗HBsAg抗体のエピトープビニングを実施した。抗原HBsAg AD及びAY(TRINA Bioreactives AG、Cat#0824[ADセロタイプ]、#0823[AYセロタイプ]、Naenikon、Switzerland)を、約800RUにて別個のセル中でCM5チップの表面上でアミンカップリングによって固定化した。抗体のそれぞれのペアを、それらの抗原上のエピトープへの一方の別の結合のブロッキングについて、続いて一方の抗体を第1の(飽和)抗体として、次に他方を第2の(競合)抗体としてアプライする(又はその逆)ことによって試験した。飽和抗体を500nMにて120秒間アプライした。競合抗体は同じ条件を利用したが、それに第1の抗体を500nMにて補給して飽和を維持した。参照セルシグナルを減算することによって、結合シグナルを補正した。飽和抗体の存在下での競合抗体の特異的結合を、飽和抗体とバッファ参照シグナルを減算することによって計算した。全てのシグナルを、固定化リガンドの100RUに対して正規化した。競合抗体としてのアプライから得られた特異的結合シグナルは、100%の結合とみなした飽和(第1の)抗体としての同じ抗体のアプライから得られた結合シグナルの割合として表現した。40%未満の結合値は、第1及び第2の抗体が同じ領域をカバーすることを示し、60%超の値は異なるエピトープを表す。結果は、抗体NOV3540、NOV3832、NOV3841及びNOV3842がCR8087抗体ともHBC34抗体とも競合しないことを示す。したがって、NOV3540、NOV3832、NOV3841及びNOV3842は、CR8087又はHBC34と異なるエピトープに結合する。結果を以下に表10に示す。
本明細書に記載の抗HBsAgウイルス抗体は、モノクローナル抗体、カッパ又はラムダ軽鎖を有するIgG1アイソタイプであり、凍結乾燥され得る。後続の静脈内投与のため、得られた溶液は通常、キャリア溶液中に、即時使用可能な注入用抗体溶液まで希釈される。最も安定的な製剤を選択する重要な安定性を示す分析方法は、とりわけ、凝集レベルを決定するためのサイズ排除クロマトグラフィ、肉眼では見えない粒子状物質試験、及び効力試験を包含した。
Claims (42)
- 単離された抗体であって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
(i)(a)配列番号9のHCDR1(CDR相補性決定領域);(b)配列番号10のHCDR2;及び(c)配列番号11のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号25のLCDR1;(e)配列番号26のLCDR2;及び(f)配列番号27のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(ii)(a)配列番号41のHCDR1;(b)配列番号42のHCDR2;(c)配列番号43のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号57のLCDR1;(e)配列番号58のLCDR2;及び(f)配列番号59のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(iii)(a)配列番号73のHCDR1;(b)配列番号74のHCDR2;(c)配列番号75のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号89のLCDR1;(e)配列番号90のLCDR2;及び(f)配列番号91のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(iv)(a)配列番号105のHCDR1;(b)配列番号106のHCDR2;(c)配列番号107のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号121のLCDR1;(e)配列番号122のLCDR2;及び(f)配列番号123のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(v)(a)配列番号137のHCDR1;(b)配列番号138のHCDR2;(c)配列番号139のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号153のLCDR1;(e)配列番号154のLCDR2;及び(f)配列番号155のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(vi)(a)配列番号169のHCDR1;(b)配列番号170のHCDR2;(c)配列番号171のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号185のLCDR1;(e)配列番号186のLCDR2;及び(f)配列番号187のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(vii)(a)配列番号201のHCDR1;(b)配列番号202のHCDR2;(c)配列番号203のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号217のLCDR1;(e)配列番号218のLCDR2;及び(f)配列番号219のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(viii)(a)配列番号233のHCDR1;(b)配列番号234のHCDR2;(c)配列番号235のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号249のLCDR1;(e)配列番号250のLCDR2;及び(f)配列番号251のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(ix)(a)配列番号265のHCDR1;(b)配列番号266のHCDR2;(c)配列番号267のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号281のLCDR1;(e)配列番号282のLCDR2;及び(f)配列番号283のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(x)(a)配列番号297のHCDR1;(b)配列番号298のHCDR2;(c)配列番号299のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号313のLCDR1;(e)配列番号314のLCDR2;及び(f)配列番号315のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xi)(a)配列番号329のHCDR1;(b)配列番号330のHCDR2;(c)配列番号331のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号345のLCDR1;(e)配列番号346のLCDR2;及び(f)配列番号347のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xii)(a)配列番号361のHCDR1;(b)配列番号362のHCDR2;(c)配列番号363のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号377のLCDR1;(e)配列番号378のLCDR2;及び(f)配列番号379のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xiii)(a)配列番号393のHCDR1;(b)配列番号394のHCDR2;(c)配列番号395のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号409のLCDR1;(e)配列番号410のLCDR2;及び(f)配列番号411のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xiv)(a)配列番号425のHCDR1;(b)配列番号426のHCDR2;(c)配列番号427のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号441のLCDR1;(e)配列番号442のLCDR2;及び(f)配列番号443のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
(xv)(a)配列番号457のHCDR1;(b)配列番号458のHCDR2;(c)配列番号459のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号473のLCDR1;(e)配列番号474のLCDR2;及び(f)配列番号475のLCDR3を含む軽鎖可変領域;又は
(xvi)(a)配列番号489のHCDR1;(b)配列番号490のHCDR2;(c)配列番号491のHCDR3を含む重鎖可変領域;並びに(d)配列番号505のLCDR1;(e)配列番号506のLCDR2;及び(f)配列番号507のLCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、単離された抗体。 - CDR内の1又は2つのアミノ酸は、修飾、欠失又は置換されている、請求項1に記載の抗体。
- 前記可変重鎖領域又は前記可変軽鎖領域のいずれかにわたる少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98又は99%の同一性を保持する、請求項1に記載の抗体。
- モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、単鎖抗体(scFv)又は抗体フラグメントである、請求項1に記載の抗体。
- 単離された抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
(i)配列番号18を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号34を含む軽鎖可変領域(vL);
(ii)配列番号50を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号66を含む軽鎖可変領域(vL);
(iii)配列番号82を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号98を含む軽鎖可変領域(vL);
(iv)配列番号114を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号130を含む軽鎖可変領域(vL);
(v)配列番号146を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号162を含む軽鎖可変領域(vL);
(vi)配列番号178を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号194を含む軽鎖可変領域(vL);
(vii)配列番号210を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号226を含む軽鎖可変領域(vL);
(viii)配列番号242を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号258を含む軽鎖可変領域(vL);
(ix)配列番号274を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号290を含む軽鎖可変領域(vL);
(x)配列番号306を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号322を含む軽鎖可変領域(vL);
(xi)配列番号338を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号354を含む軽鎖可変領域(vL);
(xii)配列番号370を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号386を含む軽鎖可変領域(vL);
(xiii)配列番号402を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号418を含む軽鎖可変領域(vL);
(xiv)配列番号434を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号450を含む軽鎖可変領域(vL);
(xv)配列番号466を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号482を含む軽鎖可変領域(vL);又は
(xvi)配列番号498を含む重鎖可変領域(vH)、及び配列番号514を含む軽鎖可変領域(vL)
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 前記可変軽鎖又は可変重鎖領域のいずれかにわたる少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98又は99%の同一性を保持する、請求項5に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 前記可変軽鎖又は可変重鎖領域内の1、2、3、4又は5つであるが、10個未満のアミノ酸は、修飾、欠失又は置換されている、請求項5に記載の抗体。
- モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、単鎖抗体(scFv)又は抗体フラグメントである、請求項5に記載の抗体。
- 引き下げされたグリコシル化を有し、若しくはグリコシル化を有さず、又は低フコシル化されている、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体又はそのフラグメントを含み、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能なキャリアは、ヒスタジン又は糖を含有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記糖は、スクロースである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 複数の請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、前記組成物中の前記抗体の少なくとも0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、3%、5%以上は、α2,3−結合シアル酸残基を有する医薬組成物。
- 複数の請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、抗体は、二分岐GlcNAcを含まない医薬組成物。
- 請求項1に記載の抗体又はそのフラグメントを含む医薬組成物であって、凍結乾燥品として調製される医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染を中和する方法であって、注射又は注入を介して必要とする患者に有効量の請求項1に記載の抗体を投与することを含む方法。
- 前記必要とする患者は、B型肝炎ウイルス尿症又はB型肝炎ウイルス血症を有すると診断されている、請求項16に記載の方法。
- 前記必要とする患者は、血液又は血清中にB型肝炎表面抗原(HBsAg)を有すると診断されている、請求項16に記載の方法。
- B型肝炎ウイルス関連障害を処置し、又はその見込みを引き下げる方法であって、注射又は注入を介して必要とする患者に有効量の請求項1に記載の抗体を投与することを含み、前記障害は、肝不全、肝硬変、又は肝細胞癌である方法。
- 前記抗体又は組成物を、注射又は注入前に再構成させる、請求項19に記載の方法。
- 前記抗体又は医薬組成物を、別の治療薬と組み合わせて投与する、請求項20に記載の方法。
- 前記治療薬は、抗ウイルス剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤は、ラミブジン、エンテカビル及びテノホビル又はアルファ−インターフェロンである、請求項22に記載の方法。
- 前記治療薬は、免疫チェックポイントインヒビタのアンタゴニストである、請求項23に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイントインヒビタのアンタゴニストは、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM3、CTLA−4、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及びTGFRからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記免疫チェックポイントインヒビタのアンタゴニストは、抗PD−L1抗体である、請求項25に記載の方法。
- 前記治療薬は、追加の抗HBsAg抗体である、請求項21に記載の方法。
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の抗体又はそのフラグメント。
- B型肝炎ウイルス感染の中和における使用のための、請求項1に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 肝不全、肝硬変、及び/又は肝細胞癌の処置又はその見込みの引き下げにおける使用のための、請求項1に記載の抗体又はそのフラグメント。
- 別の治療薬と組み合わせて投与される、請求項30に記載の使用。
- 前記治療薬は、抗ウイルス剤である、請求項31に記載の使用。
- 前記抗ウイルス剤は、ラミブジン、エンテカビル及びテノホビル又はアルファ−インターフェロンである、請求項32に記載の使用。
- 前記治療薬は、免疫チェックポイントインヒビタのアンタゴニストである、請求項31に記載の使用。
- 前記免疫チェックポイントインヒビタのアンタゴニストは、PD−1、PD−L1、PD−L2、TIM3、CTLA−4、LAG−3、CEACAM−1、CEACAM−5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及びTGFRからなる群から選択される、請求項34に記載の使用。
- 前記免疫チェックポイントインヒビタのアンタゴニストは、抗PD−L1抗体である、請求項35に記載の使用。
- 前記治療薬は、追加の抗HBsAg抗体である、請求項31に記載の使用。
- 請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントをコードする核酸。
- 請求項38に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項39に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 標識されている、請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む診断試薬。
- 前記標識は、放射標識、蛍光標識、発色団、イメージング剤、及び金属イオンからなる群から選択される、請求項41に記載の診断試薬。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862678756P | 2018-05-31 | 2018-05-31 | |
US62/678,756 | 2018-05-31 | ||
PCT/IB2019/054498 WO2019229699A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-05-30 | Hepatitis b antibodies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021525071A true JP2021525071A (ja) | 2021-09-24 |
JPWO2019229699A5 JPWO2019229699A5 (ja) | 2022-06-07 |
JP7490574B2 JP7490574B2 (ja) | 2024-05-27 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002502222A (ja) * | 1992-11-06 | 2002-01-22 | ノバーティス アクチエンゲゼルシャフト | B型肝炎表面抗原に対して活性なヒトモノクローナル抗体の生産 |
JP2016504015A (ja) * | 2012-09-27 | 2016-02-12 | クルセル ホランド ベー ヴェー | B型肝炎ウイルスに結合し、かつ中和することができるヒト結合分子およびその使用 |
US20160326233A1 (en) * | 2014-01-16 | 2016-11-10 | Mario Umberto Francesco Mondelli | Neutralizing human monoclonal antibodies against hepatitis b virus surface antigen |
WO2017059813A1 (zh) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | 厦门大学 | 抗乙肝表面抗原的抗体及其用途 |
WO2017060504A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Humabs Biomed Sa | Antibodies that potently neutralize hepatitis b virus and uses thereof |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002502222A (ja) * | 1992-11-06 | 2002-01-22 | ノバーティス アクチエンゲゼルシャフト | B型肝炎表面抗原に対して活性なヒトモノクローナル抗体の生産 |
JP2016504015A (ja) * | 2012-09-27 | 2016-02-12 | クルセル ホランド ベー ヴェー | B型肝炎ウイルスに結合し、かつ中和することができるヒト結合分子およびその使用 |
US20160326233A1 (en) * | 2014-01-16 | 2016-11-10 | Mario Umberto Francesco Mondelli | Neutralizing human monoclonal antibodies against hepatitis b virus surface antigen |
WO2017060504A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Humabs Biomed Sa | Antibodies that potently neutralize hepatitis b virus and uses thereof |
WO2017059813A1 (zh) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | 厦门大学 | 抗乙肝表面抗原的抗体及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3801766A1 (en) | 2021-04-14 |
US11932681B2 (en) | 2024-03-19 |
CN112165974A (zh) | 2021-01-01 |
US20210221871A1 (en) | 2021-07-22 |
WO2019229699A1 (en) | 2019-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11639378B2 (en) | Polyomavirus neutralizing antibodies | |
CN111417651B (zh) | 多瘤病毒中和抗体 | |
US11932681B2 (en) | Hepatitis B antibodies | |
US20220380441A1 (en) | Antibody compositions and methods for treating hepatitis b virus infection | |
WO2022164805A9 (en) | Compositions and methods for treating hepatitis b virus infection | |
JP7490574B2 (ja) | B型肝炎抗体 | |
WO2020053742A2 (en) | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220530 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230613 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230908 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240322 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240416 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240515 |