CN102688224A - 用于提高剂量效率的药物组合物和装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及提高经肺部吸入给药的药物干粉制剂的剂量效率。本发明尤其涉及提供一种干粉吸入器和干粉组合物，与现有的干粉吸入器和干粉组合物相比，本发明的干粉吸入器和干粉组合物能够可再现地实现显著更高的药物活性试剂的传输剂量。

Description

用于提高剂量效率的药物组合物和装置

本申请是申请号为200480016292.2的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及提高经肺部吸入给药的药物干粉制剂的剂量效率。本发明尤其涉及提供一种干粉吸入器和干粉组合物，与现有的干粉吸入器和干粉组合物相比，本发明的干粉吸入器和干粉组合物能够可再现地实现显著更高的药物活性剂的传输剂量。

发明者对粉末的行为和性能进行了详细研究，从而探明了如何在影响剂量效率的各种因素之间保持平衡，以便能够实现一致的、可再现的和较高的传输剂量值。

干粉制剂的计量剂量(MD)是指通过所述吸入器装置提供的以计量的形式存在的活性剂的总质量。例如，MD可以是存在于Cyclohaler(商标)的胶囊中或存在于Aspitair(商标)装置中的箔泡中的活性剂的质量。

发射剂量(ED)是指随着驱动从装置中所发射的活性剂的总质量。它不包括残留在装置的内部或位于表面上的材料。ED是通过下述方法测定的：收集从一个常被称为剂量均匀性取样器(DUSA)中的装置中所发射的总质量，并通过有效定量湿润化学测定进行回收。

微粒剂量(FPD)是指随驱动从装置发射的、以小于规定极限的空气动力学粒径存在的活性剂的总质量。如果没有明确说明设定为其他的极限，例如3μm或1μm等，通常将该极限设定为5μm。FPD是使用冲击器或碰撞器，例如两级碰撞器(TSI)、多级碰撞器(MSI)、Andersen级联碰撞计或下一代冲击器(NGI)来测量的。每个冲击器或碰撞器在各个阶段都具有预定的空气动力学粒径收集切割点。FPD值是通过逐级活性试剂回收的判读获得的，所述的判读是通过有效定量湿化学测定来定量的，其中或者使用一个简单阶段切割来测定FPD，或者使用一种更复杂的逐级沉积的数学插值法。

微粒分数(FPF)通常被定义为FPD除以ED并且以百分数来表示。这里，ED的FPF被称为FPF(ED)并且被计算成FPF(ED)＝(FPD/ED)×100％。

微细粒子分数(FPF)通常也被定义为FPD除以MD并且以百分数来表示。这里，MD的FPF被称为FPF(MD)并且被计算成FPF(MD)＝(FPD/MD)×100％。

FPF(MD)还可被称为“剂量效率”并且是指在从传输装置分配时低于规定的空气动力学粒径的药物干粉制剂的剂量。

已知在受试对象的上气道中的粒子碰撞是通过所谓的碰撞参数来预测的。碰撞参数被定义为粒子速度乘以它的空气动力学直径的二次幂。因此，与粒子通过上气道区域到作用的目标位点的传输相关的概率与其空气动力学直径的二次幂相关。因此，向下气道或者肺深处的传输依赖于空气动力学直径的二次幂，并且较小的气溶胶粒子非常可能达到用户的用药目标部位，因而能具有所期望的治疗效果。

空气动力学直径为5μm～2μm的粒子通常沉积在呼吸性细支气管，而空气动力学直径为3～0.05μm的更小粒子可能沉积在肺泡中。因此，可以预期例如小于3μm的粒子的剂量对于以肺泡为标靶的粒子具有较高的剂量效率，而更小的粒子最可能达到目标部位。

目前，许多市售的干粉吸入器的剂量效率极差，有时仅有10％的存在于该药剂中的活性剂被适当地传输给使用者从而可以具有治疗效果。尽管在现有技术中可能有高百分率的剂量传输的孤立事件，但是此前还未能对5或3μm的粒子重现地且一致地实现70％或以上的剂量效率。

剂量效率不足的原因在于：在从粉末自传输装置排出到沉积在肺中的每一阶段，干粉制剂中的活性剂的比例都容易受到有效的损失。例如，可能有相当可观量的材料残留在该装置中。材料可能会由于过度的卷流速度而在对象咽喉中出现损失。然而，相当普遍的情况是，相当高比例的传输剂量是以超过所需要的空气动力学直径的粒子形式存在的。

因此，本发明提供了在这些阶段的每一个阶段中降低药物活性剂的损失的方法，以便能够实现高剂量效率。

过去，在提高剂量效率和获得更大的剂量再现性方面的努力倾向于集中在防止精细活性粒子结块的形成。这种结块提高了这些粒子的有效尺寸，并因而阻止它们到达下呼吸道或肺深处一而这些部位是活性粒子应当沉积以产生它们所希望的治疗效果的部位。

然而，那些在粉末制剂的传输期间影响活性剂的损失的其他因素现在已经得到确认。

首先，通常，在使用之后，至少部分剂量的粉末制剂，包括一部分活性剂，残留在分配装置或制剂贮藏容器(例如囊泡或胶囊)中。在装置中，有数个部位可能会出现这种残留，并且在下文中将对这些部位进行更详细的讨论。

其次，分配装置所释放的粉末物的动力学将影响粉末的量，并因而将影响要沉积到用户咽喉的活性剂的量。如果活性剂沉积在咽喉中，则活性剂再次受到实际的损失，因而不会具有任何治疗学效果。已经发现：尤其是通过装置所形成的粉末卷流的形状、以及活性粒子的速度将影响在咽喉中的沉积。关于这一点将在下文中进行更详细的讨论。

第三，在本技术领域已经发现，活性剂微粒容易结块，并且如果在分配装置驱动时不能粉碎这些结块，该活性剂粒子将不会到达所希望的肺部位。已经发现，通过加入力控制试剂(该力控制试剂降低粒子凝聚，允许更容易地粉碎结块)、以及通过制备粒子的方法可以极大地提高精细粉末粒子的解聚集作用。

可以将这里所公开的所有改善剂量效率的方法追加到本技术领域中已知和已经使用的技术中，以便实现在5μm下的剂量效率优选至少为65％，优选至少为70％，优选至少为75％，更优选至少为85％，更优选至少为85％，更优选至少为90％，并且最优选至少95％。这种改善还可能导致在3μm下的剂量效率优选至少为60％，优选至少为70％，更优选至少为75％，更优选至少为80％，更优选至少为85％，并且最优选至少为90％。这种改善还可能能够在2μm下实现剂量效率优选至少为40％，优选至少为50％，更优选至少为55％，更优选至少为60％，以及最优选至少为70％。使用本发明的简单、实用以及成本低廉的制备方法所得的效率要远远高于以前惯用方法所得的效率，本发明的方法适用于制药工业，并且在下文中将对该方法进行更详细的描述。同已知的产生高性能的技术，例如Nektar的Pulmosphere技术、或Alkermese的AIR技术相比，这些方法是非常明显的。这些现有技术的方法使用复杂和昂贵的的乳化和喷雾干燥技术的组合，包括显著量的有机溶剂、以及产生极低密度的粒子。

高剂量效率具有大量的优点。例如，由于能够在剂量中可重复并且可靠地传输更高比例的活性剂，因此能够在降低剂量尺寸的同时仍能得到相同的治疗效果。因此，如果现在使用通用的100μmg剂量的活性剂来得到期望的治疗效果，其中仅有10％的活性剂被适当地传输从而具有实际的治疗效果，那么70％的剂量效率将允许将剂量降低到少于15μg而同时仍然得到相同的治疗效果。这是非常有吸引力的。

使用在此公开的技术能够可再现地实现高剂量水平。

再现性是以相对标准偏差(RSD％)来衡量的，并且依据小于10％、小于7.5％、小于5％、小于4％或小于3％的顺序。另外，通过本发明所得到的更低剂量和高再现性意味着通过给定的剂量而达到的治疗效果将会是更可预测的和更一致的。这排除了使用常规装置和粉末所具有的意想不到的和异常的高剂量的风险，而这种风险可能会导致服用不希望的高剂量活性剂和实际的服药过量。

此外，一直以来治疗活性剂的高剂量都与不希望的副作用发生几率的提高有关。因此，本发明可以通过降低给所有患者服用的剂量以促进降低副作用的发生几率。

与本发明的更高剂量效率相关的另一个优点是能够能实现更长持续时间的治疗效果，而无需提高患者服用的剂量。更高的剂量效率意味着能够实际传输更大量的给定药剂。这可以得到更大的治疗效果，并且，在活性剂的半衰期不是很短的情况下，这还意味着治疗效果可能持续更长的时间。在一些情况下，这甚至意味着可能使用本发明来以一种立即释放的形式服用活性剂，并达到与相同活性剂的持续释放形式相同的长效治疗效果。

显然，因为出于对成本的考虑，达到相同治疗效果所需的活性剂用量的降低是有吸引力的。然而，它还可能被许多管理当局，例如美国的食物及药品管理局认定是更安全的。

与降低的咽喉沉积相关的另一个优点在于活性剂的任何不艮气味将被最小化。此外，还能够降低由于甾体在咽喉上的沉积所引起的副作用，例如喉感染。

由本发明所实现的高剂量效率所提供的一个特别优点在于：它证实药物活性剂以干粉形式给药并经由肺部吸入是一种有效和高效的给药模式。已经表明，根据本发明，在通过肺部吸入给药干粉制剂之后，活性剂的血清浓度在不同剂量之间以及在不同个体之间是一致的。正如使用其他的给药模式(例如口服)所观察到的一样：在个体之间没有差异。这意味着给药一定剂量的治疗效果是可预测和可靠的。这具有如下额外优点：可以在药物活性剂的治疗效果与可能与给药相关的任意不利影响之间更容易地实现平衡。这一点将在下文的一个实施例中进行说明。

因此，根据本发明的第一个方面，提供了一种带有药品干粉制剂的干粉分配装置，其中，干粉中至少70％剂量的活性剂被给药以对患者的身体具有治疗效果。优选地，对于许多个连续的剂量而言，剂量效率都保持至少70％，即，剂量效率是可再现的和恒定的，而并非一个孤立的良好效果。

这种高剂量效率是通过确保对剂量传输的每个阶段进行优化来实现的。

这需要在影响将粉末制剂从分配装置中抽出的各种因素、装置所产生的粉末卷流动力学以及肺内活性粒子的沉积之间保持平衡。影响这些方面的因素之一是粉末粒子的结块倾向。

这反过来又与粒子的大小、以及其他的因素相联系，例如存在于粉末粒子表面上的力控制试剂、粒子形态和密度、以及用于分配粉末的装置类型。在下文中将更详细地讨论这些因素间的平衡。

然而，显然可以对活性粒子和粉末制剂进行调整，以适应于所使用的分配装置。

必须理解的是，不能仅仅集中于影响剂量传输的某一特定因素而忽视其他的因素。这是因为各种因素相互影响，仅仅对一个因素进行优化(如果可能)而不对其他的因素进行适当的调整，将不一定能够得到良好的剂量效率。

例如，由于所有粒子都有适合肺沉积的适当大小，因此不结块的精细粒子显然是有利的。然而，包含这种不结块粒子的粉末制剂的流动特性很差，从而导致难以将粉末从吸入器装置中抽出，由于装置保留的提高而导致剂量效率的损失。如果粉末的流动性得到改善，将粉末从装置中的抽出也可能得到改善。然而，如果粉末的抽出变得太容易，这也可能具有不利影响，这种不利影响在使用主动式型的干粉吸入器装置时可能更为明显。由于流动性的改善以及粉末更容易抽出，粉末可能会过于迅速地离开装置。这可能意味着，活性粒子在装置产生的粉末卷流内移动得过于迅速，因此这些粒子更容易碰撞对象的咽喉，而不是被吸入。因此，此时由于咽喉碰撞或沉积的增加，剂量效率再次降低。

在本发明的一个优选的实施方案中，在装置驱动之后，保留在囊泡或胶囊中的活性剂的量小于15％，优选小于10％，更优选小于7％，并最优选小于5％或3％。

在另一优选的实施方案中，保留在分配装置中，例如保留在囊泡或胶囊中、接口中以及在任何涡流室或等同装置部件中的粉末制剂的量小于15％，优选小于10％，更优选小于7％，并且最优选小于5％或3％。

在另一个实施方案中，从分配装置中排出时，粉末制剂在5μm下的剂量效率优选至少为70％，优选至少为75％，更优选至少为80％，更优选至少为85％，更优选至少为90％，并且最优选至少为95％。

优选地，在从分配装置中排出时，粉末制剂在3μm下的剂量效率优选至少为60％，优选至少为70％，更优选至少为75％，更优选至少为80％，更优选至少为85％，更优选至少为90％。

优选地，在从分配装置排出时，粉末制剂在2μm下的剂量效率优选至少为40％，优选至少为50％，更优选至少为55％，更优选至少为60％，并且最优选至少为70％。本发明的这些效率远远高于在本发明之前一贯获得的效率。

在另一个优选的实施方案中，包含药物活性剂的粒子(活性粒子)的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于10μm。优选活性粒子的MMAD小于7μm，更优选小于5μm，更优选小于2μm，并且最优选小于1.5μm。

最后，在另一个优选的实施方案中，沉积在用户咽喉中的活性剂的量小于计量剂量中活性剂的量的15％。优选地，咽喉沉积小于10％，更优选小于7％，并且最优选小于5％或小于3％。

上述粉末保留、FPF、MMAD和咽喉沉积值，可以通过采用对传统的干粉分配装置、干粉制剂或者制备干粉制剂的方法一种或多种以下改进而实现。这些改进的组合将会得到至少70％的剂量传输。

在本说明书的后面部分将对本发明优选的实施方案进行更详细的说明。这些实施方案代表了实施本发明的各种单独的手段。这些实施方案可以被单独使用或者组合使用。当组合使用时，在后述部分中所述的实施方案将在剂量效率和剂量再现性方面提供增强的结果。

在本发明中再现性是非常重要的。常规粉末系统不可预测的本质就是指它们提供的剂量可能存在显著的差异。假定剂量给药通常是低效的，那么剂量中活性剂的量通常要远远高于实际给药对象的量。

然而，剂量给药的可变效率可能会导致给药过量活性剂，并且在某些情况下这可能会导致产生不良副作用。或者，剂量给药效率可能低于预计效率，导致给药剂量无效，以至于不能达到所需要的治疗效果。

当剂量给药不可预测时，对于常规粉末系统而言，可能会提供一次性的高剂量效率。然而，这些常规粉末系统不会象本发明的粉末系统那样一致地、可重现地和可预测地提供高剂量效率。

可以使用任何药物活性剂来实施本发明。优选的活性剂包括：

1)类固醇药物，例如alcometasone、倍氯米松、二丙酸氯地米松、倍他米松、布地缩松、氯倍他索、地夫可特、二氢可龙、去氧米松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、肤轻松、氟化强的松龙、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、去炎松、癸酸诺龙、新霉素硫酸盐、双甲丙酰龙、甲强的松龙和脱氢皮醇；

2)抗菌素和抗菌剂，例如甲硝哒唑、磺胺嘧啶、三氯生、新霉素、羟氨苄青霉素、两性霉素、氯脱氧林肯霉素、阿柔比星、更生霉素、制霉菌素、莫匹罗星和洗必太；

3)系统活性药物，例如消心痛、单硝酸异山梨酯、阿朴吗啡和烟碱；

4)抗组胺剂，例如氮卓斯汀、扑尔敏、阿司咪唑、西替立嗪、肉桂苯哌嗪、地洛他定、氯雷他定、羟嗪、可他敏、盐酸非索那汀、甲哌噻庚酮、异丙嗪、异丁嗪和特非那定；

5)消炎药，例如吡罗昔康、奈多罗米、苄达明、双氯灭痛、酮洛芬、布洛芬、类肝素、奈多罗米、色甘酸盐、fasafungine和iodoxamide；

6)反副交感神经生理作用剂，例如阿托品、苯扎托品、安克痉、环喷托酯、奥昔布宁、奥芬那君盐酸盐、葡萄糖吡喀、吡咯糖、丙环定、丙胺太林、丙胺卡因、噻克沙星、托吡卡胺、丙大观霉素、溴化异丙托溴铵和oxitroprium溴化物；

7)解催吐药，例如bestahistine、多拉司琼、大麻隆、普鲁氯嗪、奥丹西隆、三氟拉嗪、曲匹西隆、多潘立酮、天仙子碱、脑益嗪、甲氧氯普胺、新止吐嗪、茶苯海明和非那根；

8)激素药物，例如，促甲状腺激素释放激素、甲状腺素、salcotonin、促生长激素、替可克肽、加压素或或去氨加压素；

9)支气管扩张药，例如，柳丁氨醇、非诺特罗和沙美特罗；

10)拟交感神经药，例如肾上腺素、去甲肾上腺素、右苯丙胺、dipitefin、多巴酚丁胺、多培沙明、苯肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、假麻黄碱、曲马唑啉和丁下唑啉；

11)抗真菌药物，例如两性霉素、卡泊芬净、克霉唑、益康唑硝酸盐、氟康唑、酮康唑、制霉菌素、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑和霉康唑；

12)局部的麻醉药物，例如阿美索卡因、丁哌卡因、氢化可的松、甲基强的松龙、丙胺卡因、丙对卡因、罗哌卡因、短杆菌素、苯佐卡因和二乙氨基；

13)阿片类药物，优选用于疼痛处理的阿片类药物，例如丁丙诺啡、右吗拉胺、海洛因、磷酸可待因、右丙氧芬、二氢可待因、阿片全碱、福尔可定、洛哌丁胺、芬太尼、美沙酮、吗啡、14-羟基二氢可待因酮、非那佐辛；陪替丁及其与催吐剂的组合；

14)镇痛药和用于质料偏头痛的药物，例如，可乐宁、可待因、coproxamol、右丙氧芬、麦角胺、舒马曲坦、反胺苯环醇和非甾体类抗炎药物。

15)麻醉药激动剂和阿片解毒剂，例如纳洛酮和戊唑星；

16)磷酸二酯酶5型抑制剂，例如昔多芬；和

17)上述任一项所述的药学上可接受的盐。

在本发明的实践中，可以使用多种活性试剂。

在优选实施方案中，活化剂为肝素、阿朴吗啡、胃长宁、氯米帕明或氯巴占(clobozam)。

传输装置

用于传输该干粉制剂的装置显然会影响该干粉制剂的性能，因此装置是本发明非常重要的一部分。

干粉吸入器装置(DPIs)在本技术领域是已知的，有各种不同的类型。通常，干粉保存在装置内并且在驱动时从该装置的贮存部位抽出，这样通过对象吸入，干粉以干粉卷流的形式从该装置中排出。在大多数DPIs中，粉末是以一种单元式的方式保存的，例如以预定量的干粉制剂囊泡或胶囊的形式保存。一些DPIs具有粉末储存器并且在该装置内量定粉末的剂量。在本发明中比较不优选这些储存器装置，因为囊泡或胶囊更易于提供精确的剂量。

正如上述所简单讨论过的那样，存在各种与传输装置相关的影响实现剂量效率的因素。首先是剂量的抽出。另外，粉末卷流动力学也将影响剂量传输。

适合用于本发明的干粉吸入器装置包括“单剂量”装置，例如Rotahaler(商标)、Spinhaler(商标)和Diskhaler(商标)，其中将粉末组合物的各个剂量引入该装置，例如引入到单剂量胶囊或囊泡中；以及多剂量装置，例如Turbohaler(商标)，驱动该吸入器时，一个剂量的粉末从包含于该装置中的粉末物料储存器中除去。

干粉吸入器可以是“被动式”装置，其中病人的呼吸是在装置中提供动力的唯一气体来源。“被动式”干粉吸入器装置的实例包括Rotahaler和Diskhaler(GlaxoSmithKline)和Turbohaler(Astra-Draco)以及Novolizer(商标)(Viatris有限公司)。或者，可以使用“主动式”装置，其中使用压缩气体或备用能源。适宜的主动式装置的实例包括Aspirair(商标)(Vectura有限公司)以及Nektar Therapeutics公司制造的主动式吸入器装置。

特别优选的“主动式”干粉吸入器更详细地描述在WO 01/00262、WO 02/07805、WO 02/89880和WO 02/89881中，它们的全部内容在此引入作为参考。然而，应该理解，本发明的组合物可以使用被动式或者主动式吸入器装置给药。

根据本发明的一个实施方案，可以使用主动式吸入器装置来分配阿朴吗啡干粉制剂，以确保获得最好的微粒分数和微粒剂量，并且，很重要地，这些可以一致性的获得。优选吸入器装置包括一个呼吸触发器装置，这样剂量传输可以通过病人开始吸入而引发。这意味着病人的吸入不需要与吸入器装置驱动一致，而且剂量可以在吸气流动的最优点时传输。通常将这种装置称作″呼吸驱动″。

如上所述，对于确定的粉末而言，相对于使用其它形式的装置，主动式吸入器装置的优点在于可获得更高的微粒分数和剂量再现性更为一致的剂量。这种装置包括，例如Aspirair(商标)或NektarTherapeutics公司的主动式吸入器装置，并且可以是那种由病人吸入驱动而产生云雾状粉末的呼吸驱动装置。

剂量抽出

通常将干粉制剂预包装成单个剂量，一般为其中包含一个剂量粉末的胶囊或者囊泡形式。在这种装置中，剂量是精确测量的并且是一致的。

然而，将粉末容纳于分配装置的储存器中也是已知的。在这种情况下，先量出预定量的粉末，然后通过装置进行分配。不可避免地，这种配置将允许在同一装置的多个驱动之间在剂量大小方面存在一些差异。用于分配的粉末量比较小时尤其属于这种情况，因为在这种装置中难以精确地量出少量干粉。因此，当本发明涉及剂量准确度和再现性时，并不优选容纳干粉以在储存器中进行分配的装置。

分配装置的驱动是指一个过程，在此过程中，干粉制剂从吸入器(它可以是囊泡或者胶囊或者其它容器)的静止位上被除去。在被动式装置的情况下可以驱动由用户吸入引起，或者驱动可能由启动主动式装置所引起。在粉末已经装入装置内部备用之后，驱动分配装置。

改善的从包装中抽空剂量

由上所述，在使用时通常一些剂量将沉积在吸入器中，或者一些剂量将保留在原来存储剂量的包装中。现在需要参考本发明的实施方案，其设法最小化吸入器上的剂量沉积和包装内的剂量残留。

应当理解，在维持剂量效率、准确度和再现性时的一个重要因素是最小化残留在吸入器机械和使用吸入装置前药剂包装中药品的量。常用的单个剂量干粉药剂包装可能包括胶囊或者由易延展的箔层板冷压成型而制得的箔泡。可刺穿的箔层板盖通常覆盖周边热密封的囊泡。优选使用这些类型的包装，因为要保护每个剂量，使之除了屏蔽灯光和紫外辐射之外，还免于水的进入和气体例如氧的透过，从而能够提供极好的保护环境。为了使用压缩气体驱动吸入器来给药剂量，需要利用穿孔机械刺穿胶囊或者箔盖，这样药品能够在穿过胶囊或者囊泡进入喷嘴一定负荷量的气体中被喷雾装置例如喷嘴吸入和运载到气雾装置。

对于上述类型的主动式吸入器而言，该负荷量的气体同样提供抽空包装带走药品以及一旦药品到达喷嘴将药品雾化所需要的能量。因此，原有包装不会对由加压气体源向喷雾喷嘴流动的气体产生显著的限制是很重要的。记住，对于每个剂量而言，可获得的气体的量是受加压容器中能够贮存什么或者由用户通过，例如使用人工操作的泵控制的装置能够产生什么限制的，药品被吸入气流中从而由其包装中排空的效率必须尽可能的高。

如上所述，已知吸入装置的问题是每次使用装置时不能在气流中带走所有药品，因为一般存储剂量的囊泡或者胶囊被刺穿后，通过刺穿的箔片进入囊泡的气体在流出囊泡之前仅仅部分冲刷囊泡的表面。由刺穿元件产生的箔片切口皮片经常会恶化这种问题，因为它会遮蔽部分囊泡阻拦气体的流动，由此限制自由流动的气体遍及整个囊泡并且在气流极小或者形成继发性的漩涡的区域产生“死”区，导致粉末被截留下来。这些截留的粉末将会对剂量传输的重现性和准确度以及吸入器的总效率产生显著的不利影响。

本申请的此方面在于设法提供一种干粉吸入器，其中装有一个剂量药剂的包装的全部或者基本全部内表面均通过气流，以便基本上全部药品都从包装中排出，通过喷雾喷嘴传输，并且离开装置进入病人的通气导管，由此改善传输剂量并且由此改善传输剂量的微粒分数。

据此，这里提供了一种用于由用户吸入而传输药剂的干粉吸入器，药剂被装在具有一个可刺穿的盖药物包装中，吸入器包括一种药品夹带装置，该夹带装置包括一个药品出口管，出口管端接一个初级刺穿元件，当包装位于吸入器中时在所述盖子上刺穿一个开口；一个在所述盖子上刺穿大量周围开口的二级刺穿构件；一个气流通道，使供应的控制气体通过所述的周边开口进入包装以冲刷刺穿的包装的内部，这样气体中基本上夹带了全部的剂量并且通过药品出口管流出包装。

优选药品夹带装置包括一个气流进口，以使来自气流通道的气流进入到充气室内，该充气室在该包装被刺穿的盖子之上形成，成形该进口和充气室使得在充气室中产生涡漩气流。

在一个优选实施方案中，充气室基本上是圆柱形的，并且进口与充气室曲壁沿着曲壁切线的方向相交。

优选配置二级刺穿构件，以使充气室中的涡漩气流通过由二级刺穿构件形成的开口直接进入到包装内。有利地，二级刺穿构件包括大量的在每个刀刃上都悬挂叶片的刀刃，以刺穿盖子的包装和使涡漩气流直接进入到包装之内。这里将漩涡引入到囊泡内，通过保证气流吹扫囊泡表面来改善剂量的夹带。在装有药品的囊泡或者胶囊中产生的漩涡同样降低了药品向喷雾喷嘴的传输，因此协助降低了药品在喷雾喷嘴中沉积的可能性。穿过喷嘴的粉末的最大装载量必须低于一个限度，否则喷嘴就会过载并且它的效率会降低。如果通过一段较长的时间引入剂量，那么喷嘴处的粉末密度就保持足够低的程度并且可以维持它的效率。

许多适于吸入的药品制剂都是非常粘的，易于粘附在吸入器的内表面上。因此，除有效地抽空原有的包装之外，一旦药品被夹带在气流中以及它穿过喷雾喷嘴和接口而进入到了用户的通气导管之内时，预防药品在吸入器内部零件上的沉积也是同等重要的，因为这对剂量传输同样会有不利影响。

此外，在随后使用吸入器时，沉积的药品可能被分离下来，导致剂量传输中产生不可预知的偏差。虽然因为每个剂量是单独包装的，因此任何保持在使用过的原有包装中的药品都会与那些原有包装一起被除去和抛掉，从而在后来使用该吸入器时不会对剂量传输有任何影响，这个问题会得到部分缓和，但是，任何保持在吸入器中未擦去或者存在于吸入器的难于接近部分中的残余药品，对剂量传输以及随后该吸入器的使用仍然会有明显的影响。即使从原有包装到喷嘴的通道对气流不存在显著的限制，在某些区域还是很容易发生沉积，而喷雾喷嘴对沉积是特别敏感的，因为气流中带走的药剂以高速进入并且在非常短的一段时间内通过喷嘴，这会导致部分粉末药剂粘附在喷嘴壁上。

本申请的此方面还在于设法克服或者基本缓和上述问题，这些问题是由残余药品在随后吸入期间保留在喷嘴中以及原始包装与喷嘴的流程中所引起的，对药剂剂量传输和剂量传输微粒分数都会有不利影响。

据此，这里还提供了一种供吸入装置使用的药剂包装，包括装有单个剂量药剂的储存室和一个喷雾喷嘴，当控制的气体通过包装时，该喷嘴用于产生由用户吸入的可吸性烟雾剂剂量。优选包装以及药品储存室和喷嘴在药品已经从中排出之后被抛掉和不再被填充。

在一个优选的实施方案中，药品储存室和喷雾喷嘴被整体成形为单个模件。

在一个实施方案中，药剂包装包括具有两个各自成形为药品储存室和喷雾喷嘴的室的囊泡，每个室由可刺穿的盖子密封，以使吸入器能够在剂量储存室上刺穿一个气体进口和在喷雾喷嘴上刺穿一个烟雾状剂量的出口。

优选完整的药品进料通路将药品储存室与喷雾喷嘴连通。

在另一个实施方案中，药品储料室和喷雾喷嘴由一种模压塑料材料整体成型，该模压塑料材料由可刺穿的盖子密封，以使吸入器能够刺穿一个使气流进入到剂量储存室内的进口和在喷雾喷嘴上刺穿一个烟雾状剂量的出口。

或者，药品储料室和喷雾喷嘴由一种模压塑料材料整体成型，该模压塑料材料由可刺穿的盖子密封，以使吸入器能够刺穿一个使气流进入到药品储存室内的进口，和在模制塑料中形成一个孔以形成一个剂量的喷雾喷嘴出口。

在另一个实施方案中，药剂包装包括一个在其中形成大量药品储存室和喷嘴对的层。或者，在层中也可以成形单个喷嘴和大量的药品储存室，药品进料通路将每一药品储存室与喷嘴连接起来。

在一个优选的实施方案中，喷嘴基本上是一个柱形涡流室。来自药品进料管的进口沿着切线的方向与储存室相交，并且其出口与圆筒的纵轴共轴。该圆筒可以在出口区域装备有一个截头圆锥体部分，以使储存室内部的气流直接与出口相对。

现在将仅仅通过实施例的方式，参考附图2～11的实施方案描述本发明的这个方面。

其中：

图1表示一个常用的加压气体发动机带动的活性干粉吸入器的示意图；

图2表示在囊泡已经被刺穿之后，在图1的加压气体发动机带动的吸入器中使用的，根据本申请的药品夹带装置部分的截面侧视图，；

图3图解了用于图2所示的药品夹带装置中的二级刺穿元件的透视图；

图4表示图2的药品夹带装置一部分的截面侧视图；

图5图解了图2所示的药品夹带装置的一个可供选择的实施方案；

图6A、6B和6C图解了当气流进入和通过囊泡时足以给予气流漩涡运动的可供选择形式的各二级刺穿元件的顶端平面图和侧视图；

图7A和7B图解了改良形式的图2所示的药品夹带装置的两个截面侧视图，其中使用了图6A和6B的二级刺穿元件；

图8A～8G图解了各种形式的促进从其中带走和抽空剂量的药剂包装；

图9图解了装有一剂量药剂的供吸入器使用的囊泡包装的另一实施方案；

图10是图8A～8G所示的一些药剂包装性能的图表说明；和

图11A～11G图解了根据本发明的包括喷雾喷嘴的各种药剂包装。

现在参考图1的现有技术附图，其表示一个用于喷雾粉末药剂以由用户吸入的加压气体驱动的主动式干粉吸入器1。吸入器1包括具有出口孔3和入口孔4的产生药剂M的烟雾剂的涡流室或者喷嘴2。喷嘴2位于的内部，用户通过接口5吸入成烟雾状的药剂M。

在由泵产生的气体或者气流作用下，粉末药剂或者药品M被提供给喷嘴2，该泵在图1中用活塞泵6表示，包括承受泵筒8的活塞7和经单向阀不固定地连接在泵上的储存器。气流通道9从泵筒8延伸到药品夹带装置10，夹带装置10布置在支撑装有单剂量药剂(一般为0.5～5mg)的箔片囊泡12的外罩11上面。囊泡12具有一个冷压成型箔片囊泡基托12a，该基托通过冷轧的箔片层板盖12b密封，这样选择以利于刺穿。药品进料管13从喷嘴2的入口4伸出，进入到外罩11内，在那里端接刺穿元件14。当使用吸入器1时，通过滑动活塞7进入到泵筒8中(沿图1中箭头“A”的方向压缩贮存在那里的空气)，将负荷量的压缩空气填装到储存器中。此后，相对移动外罩11和药品进料管13，促使刺穿元件14突破箔片复合层12b刺入到囊泡12中，这样当用户通过呼吸驱动的接口、阀等吸入时，将释放储存器中的负荷量的压缩空气，这样它将沿着气流通道9流过囊泡12，在那里带走贮存的药剂。气流连同夹带的药品向上流动，通过药品进料管13，经过进口4进入到喷嘴2中，在进口孔4和出口孔3之间产生药剂和空气的旋转涡流。当药剂穿过喷嘴2时，由于该处邻接界面层所存在的高湍流剪切力以及涡流室中的高水平紊流和通过聚集体与聚集体之间以及聚集体与喷嘴壁之间的相互碰撞，药剂将成烟雾状散开。烟雾状的粒子经出口孔3离开喷嘴2，由用户通过接口5吸入。

图2图解了适用于图1所述常规干粉吸入器1的药品夹带装置16的一部分。药品夹带装置16改进了贮存在囊泡12中的药剂的通道，并保证它的内表面能够被气流吹扫和冲刷，以便能够将全部或者基本上全部的药剂(至少95％)被夹带和运送到喷雾喷嘴，由此增加剂量传输并且降低用户连续使用吸入器时相互之间的呼吸性剂量偏差。

在使用以前，将囊泡12插入到吸入器1内的外罩11中，以便可刺穿的盖子12b位于低于药品夹带装置16的位置。药品夹带装置16包括含下端18的主体17，在其中形成通道19以容纳密封件20，密封件20在层板盖12b边缘的周围与囊泡12接触以便随即形成液封。环形导管21经大量的孔贯穿药品夹带装置16，它们的下端在邻近密封件20处相互连接和加宽，以便当密封件19与它的边缘密封接合时在囊泡盖12b的上面形成充气室22。反面未说明的环形导管21的转换端通过阀与加压气体源相连接，例如如同图1中所述的活塞泵6。中心药品进料管23轴向地延伸穿过环形的导管21并且伸出下端18和密封件20，进料管还端接到对角工作面以形成分割囊泡12的盖子12b的中心刺穿元件24。基于很明显的原因，在中心药品进料管23靠近形成中心刺穿元件24的端角处安装二级周边刺穿构件25，以在囊泡盖12b的表面产生许多辅助穿孔。药品进料管的相对端25与喷雾喷嘴相联系，喷雾喷嘴例如是图1吸入器中所描述的喷嘴2。

二级穿孔构件25的透视图如图3所示，从中应当理解它包括一个装有大量的周边尖锐的穿孔元件26的星形环，穿孔元件都偏斜或者倾斜于环的主体27的平面。在图解的实施方案中有八个尖的穿孔元件26。然而，已经发现使用四个穿孔元件26即可达到根据本发明的改进药品夹带的目的，尽管已经发现八个穿孔元件26能够提供最显著的优点。在主体27中央的孔28是确定尺寸的，以便与安装构件29啮合，固定地连接在药品进料管23的外表面的下端，这样尖锐的穿孔元件26与中心穿孔元件24指向同一方向并且对着使用以前装在外罩11中的囊泡12的盖子12b。

二级穿孔构件25优选通过化学蚀刻不锈钢板以及随后进行冲压制造。对于高容量制造而言，更进一步有利的实施方案是将初级穿孔构件24和二级穿孔构件25集成在单个喷射成形的零件上。可能的原料包括聚醚醚酮(PEEK)、液晶聚合物(LCP)、聚酰胺、聚砜(PS)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚苯砜(PPS)和热固性塑料。

当使用装置时，将囊泡12插入外罩11中并且调整到与药品夹带装置16相对应的位置，这样中心穿孔元件24和每一个二级穿孔元件26都能刺穿箔片盖12b，由此在囊泡12b的表面产生一定形式的开口。当位于压缩空气源和环形的导管21之间的阀可能是响应用户吸入打开的时候，负荷量的加压气流向下穿过环形导管21进入到充气室22之内，并且在那里穿过由二级刺穿元件26在盖子12b上形成的多孔冲孔进入到囊泡12中，以便将药剂夹带在气流中并且经药品进料管23向上流动到喷雾喷嘴。

发现通过使用上述中心刺穿元件24和二级周边刺穿元件26的组合，穿过囊泡的气流得到了显著地改进，以致囊泡12中几乎所有的药剂都被夹带和排出，其中没有留存任何没有被气流吹扫或者冲刷的粉末。导致药剂的传输剂量得到了改进，总剂量的微粒分数也是同样。应当理解，二级刺穿元件26可以产生平稳可控和预期的分割，每个二级刺穿元件26的尖端首先在箔片层板12a上产生一个孔，然后就将分割的箔片皮片“推”向旁边。与传统的针型刺穿元件形成对照，针型刺穿元件会有效地推开和撕破箔层板形成不可预知的切边和皮片，这些切边和皮片会对通过囊泡12的气流有不利影响。

此外，二级刺穿元件26作为挡板可以防止进入囊泡12的气流通过二级刺穿元件26产生的开口直接进入到进料管出口23。应当指出，通过允许负荷量的压缩气体直接地流入和通过囊泡，而不是用于通过囊泡诱发空气的副流。

允许负荷量的压缩气体直接通过囊泡进行药剂夹带是显著更为有效的。

本发明人还发现，在重复使用装置期间，许多因素对从囊泡中一致排出的药物量有显著的影响。特别是二级刺穿元件26的形状、角度数和结构对通过囊泡12的气流有显著的影响，进料管23的出口直径和它在囊泡12中的贯入深度也是如此。参照图4和表1～3更为详细地说明了这些因素。

实施了许多试验。这些试验属于分级的因子设计试验的一部分，其中对10个变量进行了评价。使用3mg剂量的微粉化的纯色甘酸钠和空气压力为1.5巴的15ml储存器。剂量包含在所述类型的箔囊泡中，并且箔囊泡具有根据图4的列于表3中的尺寸。全部的变量连同优选的范围、最优选的范围和优选值都列于表3中，这些应该结合附图图3一起被考虑。

首先考察药物进料管23，表1表示了从囊泡12抽空的结果，使用了第一内径(图4中“d”)为1.50mm的药物进料管23和另一个第二内径“d”为1.22mm的药物进料管23。从表1可以确定，使用1.22mm直径的出口管的平均抽空和抽空再现性都要好于使用1.5mm直径的进料管23。从表3可以看出，1.22mm是药物进料管23内径的最优选值。

表1：具有不同出口管直径的囊泡抽空

现在参看表2，它表明了当药物进料管23伸入到囊泡12(图4中“b”)之内的距离发生改变时，对从囊泡12中抽空的影响。在第一个试验中，安置药物进料管23使之伸入囊泡12内2.1mm；和在第二个试验中，让药物进料管23伸入囊泡12内2.4mm的距离。结果表明，如果药物进料管23伸入囊泡12内距离较短则可以提高从囊泡12中的抽空。从表3同样可以看出，1.6mm是药物进料管23在囊泡12内的贯入深度的最优选值。然而，人们发现，1.5mm～2.7mm范围内的贯入深度能够产生令人满意的结果，虽然1.5mm～1.9mm的范围是大体上优选的。

表2：当出口管的伸出为两种不同设置值时的囊泡抽空

图6～9中列出的抽空是按如下方法进行测定的：使用五位天平称量色甘酸钠加入到空的箔囊泡中，并且记录填充重量。然后在Aspirair装置(在申请人的在先PCT申请No.WO 01/00262中描述)中对囊泡进行试验，投到一个空气压力为1.5巴的10ml储存器中。然后对囊泡再次称量并且记录新的重量(作为抽空重量)。使用以下公式计算夹带装置的抽空效率：

抽空率＝(填充重量-抽空重量)*100/填充重量

如上所述，表3列举了影响药物从囊泡12中抽空的全部附加因素，特别涉及二级刺穿元件26的尺寸和形状。

表3：图3的二级刺穿元件的优选尺寸

特征	优选范围	最优选范围	最优选值
				二级刺穿元件的内接直径，D	4～9mm	5～7mm	6.8mm
二级刺穿元件的高度，H	1.2～2.0mm	1.4～1.8mm	1.6mm
				出口管的内径，d	1.0～1.5mm	1.20～1.30mm	1.22mm
二级刺穿元件数目	4～10	6～8	8
				二级刺穿元件刺入囊泡深度，a	0.9～2.0mm	1.1～1.5mm	1.20mm
出口管刺入囊泡深度，b	1.5～2.7mm	1.5～1.9mm	1.6mm

出口管表面与它的轴的夹角，α	30～70度	45～70度	60度
				二级刺穿元件与刺穿轴的夹角，β	30～60度	25～45度	40度
囊泡直径，C	4～12mm	6～9mm	8.0mm
				囊泡深度，e	2.0～3.50mm	2.5～3.0mm	2.8mm

为了从直径为8mm和深度为2.8mm的环形囊泡12中抽空，选择了二级刺穿元件25的优选尺寸。这种尺寸的囊泡12足以传送一剂高达5mg的一般的可吸的药剂，并且在囊泡12中提供了一个顶部空间，以便在大量生产时易于将药物直接装载入囊泡12内。优选二级刺穿元件25上的二级刺穿零件26的数量为八个。为了在囊泡12周边的周围产生均匀的气流，在那里设置许多冲孔是很合意的。然而，还需要在箔盖12b上展开一个充分的区域以允许空气自由流动通过囊泡12。在规定尺寸的囊泡12上有许多冲孔时，或者这些洞必须变小，或者这些冲孔将不得不彼此互相接近，以致在冲孔期间冲孔之间的箔12b很可能被撕破。只要仍然允许每个二级冲孔零件26展开一个充分的区域流入囊泡12，那么囊泡12的圆周内部可以很容易地容纳八个二级冲孔零件26。一个较大的囊泡12可以允许使用具有更多冲孔零件26的二级冲孔元件25，而一个较小的囊泡12将允许较少的冲孔零件26。

为了易于粉末从囊泡12中均匀地抽空，药物出口管23理想地具有一个平坦的终端(即α＝90度)。然而，管23还必须刺入囊泡12的盖12b之内一个可控的切口，并且完全打开皮片以便粉末可以不受阻碍的离去。如果角α接近90度，就需要一个较高的力刺穿箔盖12b并且药物进料管23可以以无控的方式刺穿盖12b。60度角产生可控的和可再现的插入箔12b而无需过度地增加刺穿力。当盖12b被刺穿时，角度β将会影响有多少刺穿区域会对气流展开。当完全被刺穿时，接近45度的角度可以很合意的得到最大的开孔面积，如图4所示。对于给定从底部到顶端长度的初级刺穿零件24而言，当lcosβsinβ最大时，得到对气流的最大开孔面积。当β＝45度时发生这种情况。在最优选的实施方案中选择了一个稍低的数值(40度)，以使刺穿过程更能容忍由于装置与装置的公差而导致的刺穿深度的偏差。

二级刺穿元件25和出口管23在刺穿位置的深度尺寸对性能有特别显著的影响。对于二级刺穿元件25而言，在刺穿零件26不接触囊泡基托12a或没有在盖12b上刺穿连接环的情况下，优选的范围是选择在囊泡顶端打开尽可能多的刺穿区域。对出口管23而言，优选的范围是管23在盖12b上完全切口和打开皮片但是没有过于接近囊泡12的基托12a。为了完全打开皮片，管23必须在那里刺穿一个大直径的洞。(即在盖12b的下面刺穿一个深度＞OD/tanα的深度，其中OD是出口管23的外径，α如图4所示)。如果管23接近囊泡12的基托12a，从囊泡12向上到管23的粉末气流将受到阻碍并且粉末抽空将会减少。出口管23的初级刺穿零件24的尖端距离基托12a应该为0.2mm并且优选大于0.5mm。

图5图解了同样可以促进从箔囊泡12中进行有效抽空的可选择的药物夹带装置的实施方案。在此结构中，多个固体尖锐的刺穿插针30替代二级刺穿元件25被布置在中心药物进料管23周围。在使用时，药物夹带装置16刺穿盖12b和囊泡12，然后回缩一小段距离，该距离在图中被表示为“C”。回缩囊泡12，将插针30从它们产生的孔中移出，以允许气流往里通过环形导管21通向囊泡12的内部。在实践中，回缩机制理想地包含一个与囊泡12相联系的凸轮装置，导致只要盖12b已被刺穿，囊泡12就移开一小段距离。这样，在囊泡12的盖12b上，就形成了许多周边吸入孔31和由中心刺穿零件24形成的中心孔。

表4是第二个实施方案与第一个实施方案的性能对比表。在这些试验中，第一个实施方案提供了改善的囊泡抽空，提高了剂量传输和提高了总剂量的微粒分数。而且优选第一个实施方案，因为其中不需要回缩机械，使得装置便于制造和操作。然而，具有可收缩的插针或可收缩的囊泡的药物夹带装置的性能同样好于已知结构的性能。

表4：回缩药物夹带装置和无回缩药物夹带装置的囊泡抽空和吸 入器性能

除了改变进气口进入和离开囊泡12的形式和结构以外，还发现通过改变二级刺穿元件25的形状，提高在囊泡中产生的涡漩气流，同样可以显著地改善药物夹带。通过确保囊泡12的内表面完全被气流吹扫，从而可以改善药剂从囊泡12中的抽空。

现在参照附图中的图6A、6B和6C，它们图解了二级刺穿元件35的另一实施方案的顶端平面图和双面正视图，该二级刺穿元件35用来代替设置在图2实施方案中心进料管23上的二级刺穿元件25。从中可以看出，二级刺穿元件35现在包括一个具有许多反向伸出中心孔37的支臂或刀口(在图6的实施方案中为四个)的环形结构，这样当二级刺穿元件35设置到中心进料管23，以便中心进料管23能够贯穿孔37时，这些支臂或刀口基本上在与中心进料管23的轴成直角的方向上延伸。在各支臂36远离孔37的末端一边，形成了一个外周边38为弓曲形状的皮片。各皮片倾斜向下伸出支臂36的平面，形成用来刺穿箔盖12b的叶片表面39。压缩气体传送通过环形导管21时，叶片表面39同样足以诱发负荷量的压缩气体的涡漩运动，当它从环形导管21流动通过充气室22进入囊泡12时，通过叶片39在那里制造的开口，使得气体基本上围绕中心进料管23的轴在囊泡12周围产生环流。

虽然图6B显示二级刺穿零件35与叶片几乎完全包含在囊泡内，但是应当理解，仍有一部分叶片表面39高于和残余在囊泡12之外，这样在气流通过囊泡12上的由叶片39形成的孔进入囊泡12以前，能够在充气室22内诱发气流的涡漩运动。

在一个改进和优选形式的上述实施方案中，如图7A和7B所图解，通过切向进气口40而非环形气流导管21将一些或全部可控制的压缩空气引入到充气室22中，可以在高于囊泡12和二级刺穿元件35的充气室22内产生涡漩运动，以箭头“B”表示。在这种情况下，叶片39足以维持当气体进入囊泡时在充气室中产生的涡漩气流。如果没有叶片，当气体进入囊泡时相当大比例的涡漩效果将会消失，因此叶片和切向流动进口40的联合使用可以防止气流进入囊泡12时它的“直线通过”。

图6C和7B中涉及的优选尺寸和角度如表5所示。星形物或二级刺穿元件的尺寸与囊泡的尺寸相关。在一个最优选的实施方案中，囊泡的直径为8mm并且它的深度为2.8mm。如果使用不同尺寸的囊泡，那么也应按相应比例调节刺穿星形物。二级刺穿零件的叶片具有双重功能：打开充分大的冲孔以允许气流通过；和促进或至少不减少，当气体进入囊泡时气流在其中的涡动。因此，选择它们的尺寸使得它们大到实际能够被囊泡容纳。选择叶片轮廓使其与囊泡槽的曲线轮廓相适应，尽管在冲孔位置时它们并不接触囊泡的侧面。选择叶片与箔片的角度使其接近45度，以得到对于给定尺寸的叶片而言最大可能的流通面积。在最优选的实施方案中，使用了四个叶片。在理想的情况下，大量的叶片允许漩涡在围绕囊泡周边的各点均匀地流入囊泡。然而，在多点刺穿会导致箔片以一种非受控的并且因此不希望的方式被撕破。四个叶片能够提供可控的刺穿和允许充分的气流进入囊泡。一个较大的囊泡可以允许更多的叶片而一个小囊泡将容纳较少的叶片。选择充气室22的尺寸，以在囊泡上形成强烈的涡漩气流，该气流将被传送到在那里的剂量上。调整进口尺寸的大小，以与囊泡下流的涡流喷嘴的阻力相比，对气流产生最小的阻力。其余尺寸，例如药物进料管23的内径(d)、药物出口管23在囊泡内的贯入深度(b)、出口管23的表面与它的轴的夹角(α)、囊泡直径(C)和囊泡深度(e)均与表3中所示的相同。

表5：图6和图7中二级刺穿零件和充气室的优选尺寸

如上所述，将涡漩气流引入到囊泡12内将增加药剂的量，即经药物进料管23进入到喷雾喷嘴2中的夹带在气流中并且排出囊泡12的药剂的量，从而改善剂量传输和剂量传输的微粒分数。

除上文所述之外，并不总能保证用户以正确的方向使用吸入器。因此，例如当吸入器被倒置使用时，性能不受不利影响是很重要的。将漩涡引入到囊泡中的粉末的关键益处是吸入器的方向对抽空的影响较小。

下表6表明了在刺穿囊泡期间使用倒置的吸入器装置进行的试验的结果。将3mg色甘酸钠充满箔囊泡，然后在贮气容积为15ml并且储存器表压为1.5巴的装置中进行试验。使用DUSA仪器和湿法化学测定法测量喷射量以测定药物量。以这种方法测定了五次连续的喷射，并且计算了平均数和相对标准偏差(＝标准偏差/平均数)。

使用图2和4的标准充气室和二级刺穿零件，当倒置刺穿囊泡时，喷射量下降了9个百分点。当倒置刺穿时，五次喷射中剂量与剂量的偏差也显著地变坏，相对标准偏差从2％增加到10％。对于图6和图7的充气室22的切向气流进口和二级刺穿零件，平均喷射量得到了提高，并且当倒置刺穿囊泡时性能变化减小为3％。重要的是，不论囊泡是倒置刺穿还是在正确的方向上刺穿，五次喷射中的剂量偏差是一样的。这对于标准配置来说是很重要的，因为不管使用的方向如何，涡漩配置都能获得更多的一致剂量。

表6：带有标准刺穿配置和漩涡产生刺穿配置的吸入器方向的影 响

表7表示用带有图11中所用的二级刺穿元件对图2的实施方案进行试验时所获得的结果，将图11的实施方案和图3的二级刺穿零件一起使用时所获得的结果。由此可见，当充气室22的切向气流进口与图11的二级刺穿零件结合使用时，得到了最佳性能。

表7：带有标准的和涡漩刺穿配置的组合的吸入器方向的影响

同样发现对于涡流喷嘴喷雾体系，通过喷嘴的粉末的最大负荷(即粉末的质量/秒)最好是低于一个限度。超过此限度，喷嘴将会超载，它的效率会降低，并且对剂量传输有不利影响。因此合意的将进入到喷嘴的粉末在一段时间内散开，以便喷嘴内的粉末密度保持充分低，来维持喷嘴效率。

在囊泡中产生漩涡的进一步的好处是增加了粉末被夹带在气流中的时间，这样就有助于粉末进入喷雾喷嘴时获得更为均匀的流动。

剂量存储包装

除了提供增强药物从传统的囊泡12中抽空的装置之外，本发明人还研制了一种用于存储药物剂量的新型药剂包装，其尤其适用于干粉吸入器，其目的是使从压力气源到喷雾喷嘴的气流受到的限制最小化，以及在包装的进气口和出口之间形成涡旋气流，以从包装中夹带药物并且基本上排出所有药物。

图8A和8B图解了根据本申请的两个优选的实施方案。图10为一个图表，表示排出的药物百分比(3mg色甘酸钠，夹带装置与气流调节装置相连，该装置被设定成输送3秒的21pm流速，除了图8B是在31pm下进行试验的实施方案外)，使用这些涡流室中的每一个得到的结果以及使用图8C～8G横剖面视图中图解的许多其它包装以及一个用于对比目的的常规胶囊得到的结果。

从中可以看出，本发明人已经发现当剂量被包含于圆柱涡流室45时，可以获得高效率的干粉夹带，涡流室45具有反向面对的端壁以及切线进口46和出口47，进口46和出口47位于涡流室45的两端，如图8A和13AA的实施方案所示，分别表示其透视图和双横剖面视图。优选燃烧室的直径是4mm并且它的长度是7mm。

当剂量包含在圆柱的涡流室48内时得到稍低效率的干粉夹带，涡流室48配有一个切线进口49以及与该室的纵轴同轴的出口50，如图8B的透视图所示。

当使用一种上述的药剂包装时，涡流室的出口47和50与喷雾喷嘴连通，并且涡流室入口46和49一个随后连接到压力气源的阀连通。应用时，当阀开放时，例如应用户的吸入，可控制的压缩气流进入到室45和48内，由于室45和48的形状，在进口46和49到出口47和50间形成旋流，其冲刷了很高比例的干粉剂量并且将其通过出口47和50输送到喷雾喷嘴。

图9的剖视图图解了根据本申请的另一个优选实施方案。从中可以看出，包装51包括一个具有开放端的短管形式的塑料模罩52。可刺穿的箔片53a和53b密封各开口端。使用包装51时，刺穿箔片53a以允许气流入口管54刺入到包装51中，并且刺穿箔片53b以允许与喷雾喷嘴55a相连的药物出口管55刺入到包装中。箔片53a，53b均被刺穿，以便气体在到达出口以前必须基本上通过整个包装，将包含在那里的剂量夹带在气流中。这类包装可以使用许多各自具有不同设计的吸入器，包装可以双面刺穿或者仅仅单面刺穿，正如常规的囊泡包装一样。

如前所述，药物在装置内部的任何沉积都会对装置连续使用时的剂量传输偏差以及总剂量的微粒分数有一个显著的影响。因此，将装置零件与夹带在气流中的药物的接触最小化是很合意的。为此，本发明还提供了一个药剂包装，其中药物储存室、喷雾喷嘴以及位于喷嘴和囊泡之间的药物进料管共同形成一个单用集成组件，在每次使用装置之后该单用集成组件都会报废。

图11A～11G图解了多种包括一种或多种根据本申请喷雾喷嘴的药物包装的实施方案。图11A图解了包装60的一个优选的实施方案，其中喷雾喷嘴61和剂量存储囊泡62都由覆盖了可刺穿的盖箔65的冷压成型的水翼基座64形成。优选盖65经热封密封到基托64上。剂量储存室62可以是半圆柱形，以便当气体经在那里刺穿盖箔65形成的进口66进入时，促进气体的旋流运动。另一个室61可以被成形为喷嘴或涡流室，其带有切线进口67和也由刺穿盖65形成的中心轴出口68。当负荷量的压缩气体经进口66进入到药品储存室62时，包含在室62中的剂量就被夹带在气流中。夹带的剂量经位于药物储存室62和喷嘴61之间的中间导管69流入到喷嘴61，在那里，在剪切力、紊流和碰撞的作用下剂量成烟雾状散开。烟雾状的剂量经出口68离开喷嘴61。优选喷嘴61的直径为8mm，并且它的深度范围为1.0～2.8mm。

图11A的优选实施方案的改良形式图解于图11B中。在此方案中，剂量储存室66为圆柱形，在进口66被吸入器刺穿的附加进口腔处有一个切线进口70。

图11C图解了另一实施方案。不使用冷成型由箔制造剂量储存室62和喷雾喷嘴61，而是剂量储存室62和喷嘴61由在上面密封有盖65的塑料铸模成型，如图11A和11B所图解。铸模成型喷嘴61和剂量储存室62的优点在于，与完全由箔片成形得到的剂量储存室62和喷嘴61相比，室61和62在几何形状上可以获得更大的准确度和精确度。

图11D表示图11C的剂量储存室62和喷嘴61组合的改良形式。其中不在盖箔65的喷嘴61处形成出口68，而在模制塑料元件中形成出口73，在使用前用箔皮片74密封该模制塑料元件，打开出口73时剥离皮片74。这提高了出口73的几何形状的精确度。

图11E图解了另一实施方案。在此方案中，在药物储存室62和喷嘴61之间不存在中间导管69。而是成形在吸入器上，该吸入器除进口66外还在覆盖药物储存室62的箔片上刺穿一个药物出口75。吸入器还必须在覆盖喷嘴61的盖65上刺穿一个开口，形成压缩气体连同其中夹带的药物的进口。出口73可以按图11D所示在塑料铸模中成形。此方案的优点在于，使用包装时，粉末包含在剂量储存室62中，并且直到盖65被刺穿后方能转移到涡流室61中。

更进一步的方案如图11F和11G所示。在图11F的实施方案中，显示了进料到单一喷雾喷嘴61的多重药物储存室62。应当理解，此实施方案不如其它配备了单用喷嘴的实施方案的效率高，这是因为在例如第一剂量储存室62a抽空期间会发生药物沉积，在第二62b和/或第三剂量储存室62c与同一喷嘴61一起使用时，会对其剂量传输产生影响。图11G图解了单一组件中多重剂量存储器62a、62b和62c与喷嘴61a、61b和61c的配对。

优选剂量存储器和涡流室由箔冷压成型形成，覆盖有可刺穿的箔盖。

尽管在本申请这部分描述的实施方案主要涉及主动式的，即有动力的干粉分散吸入器，但是其原理同样适用于由用户提供装置分散能量的被动式干粉吸入器。熟练的技术人员应当理解，为了为被动式吸入提供充分地低压降，需要扩大通过夹带囊泡或室和喷雾喷嘴的气体通道的尺寸。例如，可以通过按比例增大装置的尺寸来实现。

阀增强作用

如上简述，需要确保包括治疗活性剂的干粉完全从存储包装中以及输送装置中排出，以便在装置内部产生最小的沉积。实现此目的的另一方法如下所述。

为了增加剂量的夹带效率，迅速打开释放可控制压缩气体的阀是很重要的，这样气体就在非常短的时间内进入囊泡并且剂量从气体中得到充分的流动能，使全部或基本全部的剂量都夹带在气流中。如果阀慢慢打开的话，剂量就需要较长的时间才能接触气体并且能量较低，从而一些剂量就不能夹带在气流中，导致装置效率降低。

根据上文应当理解，阀需要迅速打开，并且一旦打开，它对流动需要存在最小阻力。打开阀的速度可被定义为阀处于完全闭合和完全打开之间的最短时间。另外，操作阀所需要的力尽可能低也是很合意的，这样以降低在零件上的用力和易于操作。

保持阀在一定压力下保持密闭所需要的作用力被称为密封力。密封力包括两个分量：压力F_p和支撑力F_s。该压力为由室内压强所产生的力，并且由公式F_p＝PA给出，其中P是作用于阀上的压强和A是该压强作用的面积。根据阀的构造，该压力可以将阀移动到开启或者闭合位置。支撑力F_s是在部分阀(封口)和阀座之间形成连续循环的无间隙接触所需要的力。

由US 6,029,662已知一种吸入器，该吸入器的阀通过固定机制密封，并且如此布置以便作用于阀上的压力使它移动到开启位置。虽然阀能够迅速打开，因为压缩气体能够偏移阀到开启位置从而加速阀开放，但是阀有可能会泄漏，因为闭合机构将不得不反作用于室内产生的压力而非利用该压力促进密封。因此，在实践中需要一个高的闭合力以确保密封。这类阀的一个更进一步的缺点是在对室再次加压前必须重置阀。

为了降低密封阀所必须施加的压力，需要将阀喷口的面积最小化。然而，这引入了附加的缺点，就是显著地降低了通过阀的流动速度，以致虽然阀打开得很快，但是室清空的速度受到了阀喷口小尺寸的限制。

在另一个阀构造中，室内压强将阀偏移到闭合位置以减少渗漏的危险。这种方法的优点是保持阀关闭所需的唯一作用力就是支撑力，并且此力可以由压力提供。然而，为了打开阀，尤其是要迅速打开阀，必须克服作用于阀的压力并且所需要的驱动力要大于压力。

根据上文应当理解，上述每种类型的阀都包括不希望的损害。对于第一种类型的阀构造而言，阀能够迅速打开，但是关闭阀需要强的作用力并且需要重置，例如手动重置。在第二种情况下，阀具有一个低的闭合力并且可能能够自动复位，但是迅速打开阀需要一个强的打开力。

本发明设法提供一种干粉吸入器，它具有一种克服或者基本上减轻了与具有上述任何一种阀的吸入器相关的缺点的阀。

根据本申请的实施方案，为用户提供了一种吸入传输一剂药剂的干粉吸入器，包括药物夹带装置和由用户操作的阀，该阀使得加压气体流过一剂量置于药物夹带装置中的药剂，以将该剂量夹带在气体中。阀包括一个成型的阀元件，以便在第一种模式下，加压气体将阀偏移到开放态以允许气体通过阀，而在第二种模式下，加压气体将阀偏移到闭合态以防止气流通过阀。虽然这里提到的是压缩气体，但是很显然除气体外其中还包括压缩空气。

优选对阀进行设计，以便当它处于闭合态时压缩气体作用于阀元件的两侧。虽然作用于阀元件各侧面的气体压强可能是相同的，但是加压气体作用于阀元件一侧的横截面积可以大于作用于阀元件另一侧的横截面积。这意味着对于相同的压强，作用于阀的较大横截面积的压力将会较大。由于作用于阀元件一侧所产生的力较大，阀元件将维持在闭合态。

在优选的实施方案中，对阀进行设置，以便对应于气体作用于阀元件一侧的压强相对作用于阀元件另一侧的压强的变化，阀元件由闭合态移动到开放态。

优选吸入器包括加压气体储存器和从储存器到药物夹带装置的加压气体通道的阀孔。当阀元件的第一侧面处于闭合态时，由阀孔形成密封封闭，以便在所述储存器中的加压气体只作用于阀元件第一侧面的一部分，即定义为阀孔横截面的那部分。

阀孔合宜地位于与储存器相连的管道管口，管道末端包括阀座，以便当阀元件处于闭合态时，该阀座与阀元件的第一侧面配合形成密封。

优选对阀进行设置，以便当阀元件第一侧面和阀座之间的密封打开时，储存器中的气体压强基本上作用于阀元件第一侧面的整个表面，将阀元件偏移到开放态。当作用于阀一侧的压强解除时，就会达到一个阈限，此时储存器中作用于阀另一侧的压强足够大，使得阀元件从阀座上被提起。当这种情况发生时，阀元件的整个下面都承受储存器中气体压强的作用，使得阀元件迅速打开。

在一个实施方案中，吸入器包括偏移装置，以便当储存器中的气体压强已经通过阀解除时将阀元件偏移到闭合态。这种偏移装置重置阀元件使其自动进入闭合态，并取消了任何在储存器加压前对阀元件另一侧加压的需要。

偏移装置可以合宜地包括弹簧。

在优选的实施方案中，提供该装置以解除偏移阀元件进入闭合态的压强，使得阀元件从闭合态移到开放态。

优选阀包括一个在其中产生使偏移阀元件进入闭合态的压强的主室，并且为了解除偏移阀元件进入闭合态的压强，所述装置在主室中包括一个排放口。

阀有利地包括打开排放口通向大气的装置。最有利地，打开排放口的装置是呼吸驱动的。

当阀被呼吸驱动时，它优选包括一个可活动的二级阀元件，应用户的吸入，从排放口不与主室相通以防止主室与大气相通的第一闭合位置，进入到排放口与主室相通以使主室与大气相通的第二开启位置。

优选对二级阀元件进行设置，以便当二级阀元件处于闭合位置时，与大气压作用于阀元件另一侧的横截面积相比，主室中压强作用于二级阀元件第一侧面的较小的横截面积。

阀元件和二级阀元件可以很合宜地是柔性膜片。

优选吸入器还包括为储存器填充加压气体或空气的装置。最优选该装置对主室填充也是适用的。

储存器和主室可以用导管连通，以在加压气体填充储存器期间便于填充主室。

现在将仅通过实例和参考附图13～20描述本申请的实施方案，其中：

图12是常规的加压气体驱动的主动式干粉吸入器的示意图；

图13是根据本申请的阀门组件的简化的截面侧视图；

图14是图解于图13中的阀门组件的第一改良形式；

图15图解于图13中的阀门组件的第二改良形式；

图16是图解于图13中的阀门组件的第三改良形式；

图17是构成根据本申请的吸入器一部分的实际呼吸控制阀组件的透视图；

图18是图17所示的呼吸控制阀组件的顶端平面图；

图19是图18中呼吸控制阀组件沿剖面A-A的截面侧视图；和

图20是图18中呼吸控制阀组件沿剖面B-B的截面侧视图。

一种用于喷雾粉末制剂以由用户吸入的常规气体驱动干粉吸入器的示意图图解于图12中。吸入器1包括用于生成药剂M的烟雾剂的涡流室或者喷嘴2，其具有出口孔3和入口孔4。喷嘴2位于接口5的内部，用户通过接口5吸入成烟雾状的药剂M。

在由泵产生的气流中，剂量被提供到喷嘴2，在图12中该泵呈现为活塞泵6，其中包含容纳在泵筒8内的活塞7。气流通道9从泵筒8伸入到药物夹带装置10中，该药物夹带装置包括支撑包含一剂药剂(一般为0.5～5mg)的箔囊泡12的罩11。囊泡12具有选定用冷轧的箔层盖12b密封封闭以便于刺穿的冷压成型箔囊泡基托12a。药物进料管13从喷嘴2的入口4伸出并且进入到罩11中，在那里它端接刺穿零件14。当吸入器将要被使用时，滑动活塞7进入泵筒8内(按图12中箭头“A”的方向)压缩其中包含的空气，使泵6装填满可控制的压缩空气。此后，罩11和药物进料管13彼此相互移动以使得刺穿零件14突破箔复合层12a刺入到囊泡12中，这样当用户通过接口5吸入时，可能是呼吸驱动的阀15将负荷量的压缩气体从圆柱8中释放出来，以便它流下气流通道9进入囊泡12之内，并且向上通过药物进料管13。当空气穿过囊泡时，包含在其中的剂量被气流夹带和运送，向上经药物进料管13并且通过入口4进入喷嘴2中。

在位于进口4和出口3之间的喷嘴2中产生药剂和空气的旋转涡流。当药剂穿过喷嘴2时，在存在于邻近该处的界面层的高湍流剪切力以及涡流室中的高级紊流作用下，并且团块与团块之间以及团块与喷嘴2的壁之间碰撞，药剂成烟雾状散开。烟雾状的剂量药剂以及空气经出口孔3离开喷嘴2，并且由用户通过接口5吸入。

图13～16代表根据本发明原理操作的阀的三个非常简化的示意图，为了进行说明以及便于理解本发明首先参考它们。

现在参考图13，其中展示了包括含有压缩气体或者空气源的储存器21。储存器20可能利用各种装置，包括活塞泵、经止回阀填充有蓄电池的多重作用泵、压缩气体容器或者推进剂例如HFA容器填充。储存器21具有由管道23限定的压缩气体排出孔22，结尾于阀座24，气体通过该排出孔22经补偿室25通过储存器20并且通过喷口46离开组件20，经药物夹带装置(未示出)进入喷雾装置。阀元件27与排出孔21相连，以有选择地允许或者防止压缩气体从储存器21流入补偿室25。

阀元件27包括延伸穿过管道22末端的柔性膜片28。隔片的中心区域29与阀座24相连，当阀闭合时随即形成一个密封。应当理解，膜片28下侧仅相对小的中心区域29受压强的影响，该压强是由于储存器20中压缩气体源作用于它所产生的压强。该区域的大小取决于管道23的内横截面积。

隔片28位于罩30的内部并且在罩30的壁间延伸，以在隔片28上面限定一个空间或者主室31，现在将描述其理由。

应当理解，当储存器21被加压到压强P_res时，将有一个压力作用于隔片28的中心区域29，造成隔片28离开阀座24，从而允许气体从储存器21排出。为了平衡隔片28的中心区域29上的压力，同样将主室31加压到压强P_p，这样作用于隔片28另一侧的压力足以使中心区域29顶住阀座24，因此保持阀处于闭合。必须由主室31内压强P_p所产生的足以保持阀闭合的密封力是以下力的总和，隔片28反作用阀座24的阀座力F_s和由压强P_res在隔片28的中心区域29上作用于隔片28的力F_p。一般主室31只须被加压到与储存器21的压强相同，即P_p＝P_res，保持阀闭合即可。这是因为压强P_p与压强P_res相比在隔片28上作用了一个更大的面积。管道23的直径可以充分大，只要一旦隔片28打开不阻碍流动即可。管道23的横截面积仅仅需要限制到小于隔片28的总横截面积即可，以便作用于隔片上的净力足以保证它的中心区域29密封于阀座24上，即净力＞阀座力F_s。

为了打开阀，需要升起隔片28，以便破坏在隔片26的中心区域29和阀座24之间的密封。为了达到此目的，可以使用一个机械装置(未示出)将隔片28升起。应当理解，一旦隔片28已经离开阀座，压强P_res将作用在整个膜片28的下侧而不是仅仅作用在它的中心区域29。因此，保持阀闭合所需要的密封力和由室31内压强作用于隔片28的上侧的力应该是相等的。如果现在作用于隔片28的净力为零，阀将迅速打开。

重置阀，将隔片28移动到它的原始闭合位置，在那里它设置于阀座24上，并且主室31先于储存器20加压，以便作用于隔片28上的净力大于隔片28的中心区域和阀座24之间所需要的阀座力。

参考图13描述的组件的第一改良形式示于图14中。在此方案中，不必给主室31提前加压，因为在隔片28和罩30之间配置了偏移装置，例如弹簧29，足以使隔片28的中心区域29偏移阀座24从而使阀自动重置。

参考图13描述的组件的第二改良形式示于图15中。在此方案中，允许室31内压强下降到一个值，此时由作用于隔片28上的压强所产生的力F_p不再足以将隔片28的中心区域29顶在阀座24上，这样将隔片26从它的阀座23上提起以打开阀。

优选打开在罩30上的孔32，将室31与大气连通使得压强下降。此实施方案是特别有利的，因为储存器压强P_res推动隔片28打开，因此从储存器21中的排放是特别迅速的。

虽然可以提供机械装置以打开和关闭孔32，但是可以采用图13的改良形式以响应用户的吸入打开孔，现在将参考图16进行描述。为此目的，提供了具有可能是呼吸驱动隔片34的二级阀元件33、一种以与第一隔片28类似的方式装在二级罩35上的叶片或者活塞(未示出)的组件。呼吸驱动隔片34具有在管道38末端形成的密封阀座37的中心区域36，管道38从孔40伸出，孔40连通主室31与呼吸驱动隔片34的中心区域36的下侧，以阻断气流从主室31流入通向大气的主室排放孔39。第二膜片34的顶面经开口38与接口5相连。

当用户通过接口5吸入时，由于在接口5处所产生的较低压强，经开口38被传输到呼吸驱动隔片34的顶面，呼吸驱动隔片34的中心区域36从它的阀座37上被提起。当呼吸驱动隔片34离开阀座时，主室31经孔40、管道38和主室排放孔39通向大气。当此发生时，主室31内压强达到阈限，此时隔片28迅速升起释放可负荷量的压缩气体，压缩气体从储存器21通过补偿室25和喷口26，经气流导管41将一剂药剂传输到药物夹带装置和喷雾装置43。应当理解，当用户吸入，呼吸驱动隔片34从它的阀座37上被提起时，主室中的气体压强将作用于呼吸驱动隔片下侧的整个横截面而非仅仅作用于其中心区域36。主室31中的空气压强因此将加速呼吸驱动隔片34的打开。

将一个偏移装置例如弹簧44作用于呼吸驱动隔片34，以便当主室内的可控制气体排放后，呼吸驱动隔片34通过弹簧44自动回到闭合位置。此方案允许呼吸驱动隔片34自动重置，不需要用户进行单独的重置操作。

应当理解，阀起伺服型作用。当隔片28开放一定程度时，高压空气从储存器21涌进低于隔片28的伺服室25，然后经下游药物夹带和喷雾装置43流出。如果下游夹带装置和喷雾装置43的流阻远远大于管道22，伺服室25中的压强将迅速变得与储存器压强21几乎相等。当储存器21排放时，此压强作用于膜片28下侧并且顶住它。

发明人已经发现室排放孔39的直径需要充分大，以便于从主室31的快速排放。如果主室31太小，呼吸隔片34就可能“跳跃”或者“振动”，导致主室31分段排放，损害吸入器的效率。室排放孔39的横截面积应该大于0.15mm²，并且优选0.15～0.75mm²。在最优选的实施方案中，室排放孔37的横截面积是0.4mm²。如果排放孔39的横截面积小于0.15mm²，在第二隔片移动和主阀隔片26打开之间将引入一个延迟。这种延迟是不希望的，虽然在用户吸入期间，如果剂量在之后传输，但是可以对排放孔39进行设计以引入预期的延迟。

虽然室31可以装备有它自己的装置以使其能够加压，但是特别合意地使用既能填充储存器21又能填充室31的装置。这可以通过例如插入一个将室31与在驱动阀前处于闭合的储存器21连通的孔(未示出)来实现。

在储存器21和室31之间存在一个孔，同样可以防止倘使在呼吸驱动隔片34和它的阀座37之间发生泄漏时阀过早起动，泄漏的发生可能是由于，例如由于呼吸驱动隔片34和阀座37之间进入了杂质而导致密封不够好。当在主室31和储存器21之间的压差降低到低于特定阈限时，如果打算打开隔片28，就存在泄漏导致阀提前打开、损耗药物剂量的可能性。然而，已经发现如果压强降低得充分慢，隔片28不会伺服打开，以及改为微微打开隔片28以允许气体排出，以便储存器压强的下降与室31的缓慢的压力递减相对应。

组件可以另外配有连通主室31与储存器21的控制孔(未示出)，以便室31内由其中小于收缩控制孔的泄漏所产生的任何压降都将被储存器21加满。

现在参考图解于图17～20中的呼吸驱动的阀模件50，它构成根据本发明的实际干粉吸入器的一部分。呼吸驱动的阀模件50按照图13～16所述方式运行，为便于理解，相同部件引用相同的附图标记。

呼吸驱动的阀模件的透视图如图17所示，并且该呼吸驱动的阀模件包括使用螺旋55装配到下壳部分54上的上箱部分53。可以看到出口26，压缩空气通过出口26从模件经药物夹带装置流动到喷雾喷嘴，将阀组件连接到接口的连接器56也是同样地，可以通过连接器56应用户吸入控制呼吸驱动隔片。

图18图解了图17所示的组件50的顶端平面图，并且图19和20分别图解了其沿A-A和B-B轴的剖面图。截面示意图显示储存器21上的排出孔22以及带有隔片28的管道22位于在阀座28上。

主室31沿组件延伸，并且通过在管道38末端的设置在阀座37上的呼吸驱动隔片34，可以选择性地防止压缩空气通过室排放孔39从室31中放出。

粉末夹带和解聚集作用

通过驱动传输装置，粉末制剂被夹带在装置内部产生(主动式或者被动式地)的气流中。

粉末被夹带在气流中以及然后从装置中排出的方式对于确保传输尽可能多的活性剂同样是至关紧要的。

这不仅仅是在气流中夹带尽可能多的粉末的问题。此外，夹带作用应当使从装置排出的粉末喷流在喷口处形成的活性剂沉积最小。最终，同样合意的是，粉末被夹带于气流中时粉末中的任何团块都被破碎。

在控制气流以便当粉末制剂被夹带于气流中时对粉末制剂施加剪切力的区域可能发生解聚集作用。剪切力可以足以破碎团聚粒子，从而增强粉末的FPF和FPD。

一种实现干粉制剂团块解聚集作用的方法是，在传输装置内粉末被夹带期间，调整气流以便气流对粉末施加剪切力，破碎团块。

正如以上的讨论，当与吸入器装置驱动前装入单个剂量的囊泡或者胶囊的流空有关的这种情况发生时，由于粉末被夹带在气流中，也可能发生这种解聚作用。

除解聚作用之外，尽可能有效地将粉末夹带在气流中，残留很小量的粉末也是非常重要的。最后，考虑的另一方面是粉末离开吸入器装置时的粉末动力学。这同样与气流中的粉末雾沫夹带相关。

如下详述，吸入器产生的喷流中的活性粒子的移动将影响沉积在用户咽喉中而非在肺中的活性剂的量。

很自然地，气流中干粉制剂的夹带将受制剂自身性质以及所使用的装置的影响。例如，细粉的夹带，即不包括较大粒子例如载体粒子的夹带要比包含大粒子和微粒的粉末的夹带更加困难。然而，装置自身的配置也会影响粉末夹带。尤其是，气流通过粉末和离开装置的通道将决定任何解聚集作用、粉末夹带以及粉末速度等。

根据本发明的一方面，提供了一种包括在气流中夹带团聚粒子的方法。该方法包括将团决粒子沉积到一个或多个表面上，并且经气体流动，对沉积的团聚粒子施加剪切力以使它们解聚。

在一个实施方案中，该方法包括在从具有基本为圆截面的涡流室的入口流出的气流中夹带粉状物质。该方法更进一步包括气流在正切方向直接流过涡流室；气流直接流过涡流室以便使粉末组分成烟雾状散开；和气流与粉末组分沿轴向方向经出口孔直接流出涡流室。优选在距离出口孔300mm处的气流流动速度小于在入口处的气流流动速度。

在另一个实施方案中，该方法包括从涡流室入口上游的气流中夹带包括团聚粒子的粉状组分。在此实施方案中，该方法包括使气流直接经入口流过到涡流室内；使团聚粒子沉积在一个或多个涡流室的壁上；经气流流过涡流室，对沉积的团聚粒子施加一个剪切力以使粒子解聚；和使包括解聚粒子的气流直接从涡流室中流出；其中距离出口孔外侧300mm处的气流流动速度小于入口处的气流流动速度。

本发明进一步提供了一种装置，该装置导致气流通过含有粉末的室，以便将粉末夹带于气流中和经出口孔运送出室。这包括使气流直接通过室。该室具有一个轴和绕该轴弯曲的壁并且空气绕该轴旋转。气流同样直接通过室的入口，其中气流通过入口的方向与室壁相切。气流通过出口孔的方向与轴平行。气流通过室的横截面积为气流的垂直面，并且随距离入口的距离的增加而降低。

在另一方面，提供了吸入器，以提供上面讨论的气流以及解聚集作用。这样的吸入器包括喷雾装置，其中包括基本为切向的入口孔和基本为轴向的出口孔。吸入器还包括一个或多个密封囊泡(或者胶囊)，其中含有待分配的药物干粉组分和可拆卸的容纳一个囊泡的输入装置。通过驱动，吸入器连接切向入口孔与所容纳囊泡的粉末组分。

关于喷雾装置，在一些实施方案中，喷雾装置是基本为圆截面涡流室的形式，其具有基本为切向的入口孔和基本为轴向的出口孔。优选涡流室直径与出口孔直径的比例为4～12。

在其它实施方案中，喷雾装置是基本为圆截面的涡流室的形式，具有基本为切向的入口孔，其中在涡流室径向向外的方向上，入口孔具有限定入口最大范围的外壁。涡流室轴向上的外壁范围基本等于涡流室轴向上入口孔的最大范围，外壁基本平行于涡流室壁。

在其它的实施方案中，喷雾装置是基本为圆截面涡流室的形式，其具有基本为切向的入口孔。底面限定了从出口孔起涡流室在轴向的最大范围，以及底面更进一步地限定了从出口孔起的入口孔的最大轴向范围。

在另一个更进一步的实施方案中，喷雾装置是基本为圆截面涡流室形式，具有一个基本为切向的入口孔和进口导管，安装进口导管以在使用时将夹带在气流中的粉末组分提供到入口孔，其中进口导管的横截面积沿着朝向涡流室的方向下降。在吸入器的驱动下，进口导管与所容纳的囊泡中的粉末组分相通。

在其它实施方案中，喷雾装置是基本为圆截面涡流室形式，具有一个基本为切向的入口孔和弧形进口导管，安装此进口导管以在使用时将夹带在气流中的粉末组分提供到入口孔。在吸入器的驱动下，进口导管与所容纳的囊泡中的粉末组分相通。

在其它实施方案中，喷雾装置是具有轴线的涡流室的形式，该轴线至少部分地由轴线附近形成的弯曲的壁限定。

涡流室在平面上有由轴线限制的横截面，并且平面从轴线出发沿给定的角坐标(θ)在轴线附近径向延伸。涡流室具有一个基本切向的入口孔和一个基本轴向的出口孔，并且在使用时，涡流室的横截面积随在入口和出口之间的气流流动方向角坐标(θ)的增加而降低。

在其它的实施方案中，喷雾装置是具有轴线的涡流室的形式，该轴线至少部分地由轴线附近形成的弯曲的壁限定。

涡流室具有一个基本为切向的入口孔和一个基本为轴向的出口孔。由基托进一步限定涡流室，以及基托和平面之间的距离(d)随相对于轴线的径向位置(r)的增加而增加，该平面与轴线正交并且位于从基托到出口孔的对侧上。

在其它的实施方案中，喷雾装置包括室，该室由顶壁、底壁和侧壁限定，侧壁在与顶壁和底壁相交的轴附近弯曲。该室包括一个由轴线、顶壁、底壁和侧壁限定的横截面，并且该室具有一个入口和一个出口。入口孔与侧壁相切，出口孔与轴线同轴，而横截面积随入口孔在气流通过入口孔的方向上的角坐标的增加而下降。

在其它另外的实施方案中，喷雾装置是包括壁、基托、入口孔和出口孔的室。该室具有一个轴线，该轴线与出口孔同轴并与基托相交。壁在基托附近是弯曲的，入口孔与该壁相切，并且基托和在出口孔处与轴线正交的平面之间的高度随轴线到入口孔的径向位置的增加而降低。

仅通过实施例的方式对本发明的一个实施方案进行详述，参考以下附图：

图21表示根据本发明的吸入器和囊泡；

图22是涡流喷嘴的顶端横截面图；

图23表示图22所示的吸入器的涡流室的一般形式；

图24表示图23所示的涡流室另一个视图；

图25A是有圆形入口孔的涡流室的侧视图；

图25B是图25A的涡流室沿D-D线的剖视图；

图26A是有矩形入口孔的涡流室的侧视图；

图26B是图26A的涡流室沿E-E线的剖视图；

图27表示有弧形进口导管的涡流室；

图28-31表示根据本发明的吸入器出口孔的实施方案的详图；

图32图解了根据本发明一个实施方案的不对称涡流室；

图33是根据本发明另一实施方案的不对称吸入器的涡流室剖视图；

图34是根据图33的涡流室的透视图；

图35是根据图34的涡流室的剖视图；

图36是图34和35的涡流室的局部透视图；

图37是图36的详细平面图；和

图38是详图37的一种变化平面图。

图21表示一个优选的可用于将粉末制剂传输给病人的吸入器的示意图。吸入器包括用于生成粉末制剂烟雾剂的涡流室1，其具有出口孔2和入口孔3。

涡流室位于接口10内，用户通过接口10使用吸入器吸入。气道(未示出)可能被限定在涡流室1和接口10之间，以便用户除吸入粉末药剂之外还能吸入空气。

粉末制剂贮存在由支座70和可刺穿的箔盖75限定的囊泡60中。如所示，支座70具有一个成形于其中以容纳粉末制剂的腔。腔的开口端由盖75密封。

涡流室1的进气口导管7结尾于一个刺穿箔盖75的刺穿头(或者竿)50。储存器80经通道78与囊泡60连通。受调控的气源90填充气体(例如空气)到储存器80中以达到一个预定的压力(例如1.5巴)。优选囊泡中含有1～5mg的粉末制剂。

当用户吸入时，由呼吸驱动机制30将阀40打开，推动来自加压空气储存器的空气通过囊泡60，在那里将粉末制剂夹带在气流中。气流将粉末制剂运送到涡流室1，在那里，在入口孔3和出口孔2之间产生粉末制剂和空气的旋转涡流。胜于以连续的方式穿过涡流室，夹带在气流中的粉末制剂在短时内(一般小于0.3秒和优选小于20毫秒)进入涡流室，以及在纯药物制剂(即没有载体)的情况下，一部分粉末制剂将粘在涡流室的壁上。随后，粉末在存在于邻接粉末界面层的高剪切力的作用下成烟雾状散开。涡流作用解聚粉末制剂的粒子，或者在制剂包括药物以及载体的情况下，从载体上去除药物，以便粉末制剂的烟雾剂经出口孔2离开涡流室1。烟雾剂由用户通过接口10吸入。

可以认为涡流室1执行双重功能：解聚作用，将粒子聚集体破碎成单个的、可呼吸的粒子；以及过滤，优先允许低于某一尺寸的粒子更容易地从出口孔2排出。解聚作用将粘合的粉末制剂团聚体破碎成可呼吸的粒子，并且过滤，增加团聚体在涡流室1中的停留时间以允许它们有更长的时间发生解聚。由涡流室中的速度梯度所产生的高剪切力可以实现解聚作用。速度梯度在接近涡流室壁的边界区域是最高的。

具体参见图22所示，涡流室1是基本为圆柱形的室。涡流室在出口孔2的附近具有一个截头圆锥体部分。入口孔3基本与涡流室的周边相切并且出口孔通常与涡流室的轴线同心。这样，气体经入口孔3切线地进入涡流室和经出口孔2轴向地离开。在入口3和出口孔2之间形成涡流，其中产生解聚药剂粒子的剪切力。优选出口孔2的长度极小，以减小活性剂在出口孔2的壁上沉积的可能性。

对于将从出口孔排出的活性剂烟雾的微粒分数最大化而言，涡流室与出口孔的直径比例是很重要的。因此优选涡流室与出口孔的直径比例为4～12。已经发现当比例为4～12时，有效直径为1-3μm的粉末药剂的粒子的比例是最大的。为了提高FPF，比例优选大于5，更优选大于6以及优选小于9，最优选小于8。在优选的方案中比例为7∶1。

在本发明的某些实施方案中，涡流室的直径为2～12mm。涡流室的直径优选大于4mm，更优选至少为5mm并且优选小于8mm，更优选小于6mm。在优选的实施方案中，涡流室的直径是5mm。在这些实施方案中，涡流室的高度通常为1～8mm。涡流室的高度优选小于4mm并且更优选小于2mm。在优选的实施方案中，涡流室的高度是1.6mm。

通常，涡流室基本为圆柱形的。然而，该室也可以为其它形状。例如，涡流室可以是接头圆锥体形。其中，涡流室或者出口孔的直径沿它的长度方向并不是恒定的，涡流室的最大直径与出口孔的最小直径的比例应该在上面指定的范围内。

喷雾装置包括一个出口孔，例如如上所述。出口孔的直径通常是0.5～2.5mm。出口孔的直径优选大于0.6mm并且优选小于1.2mm，更优选小于1.0mm。在一个优选的实施方案中，出口孔的直径是0.7mm。

表8

图23和24表示图21所示的吸入器的涡流室的一般形式。涡流室的几何形状由表8中所列尺寸限定。这些尺寸的优选值同样列于表8中。应当注意，该室的圆锥体部分的高度h为0mm，因为已经发现，当室的顶端平坦时涡流室作用最为有效。

如下表9所示，由涡流室(6.8μm粒子分数)所产生的，喷射在烟雾中的有效粒子直径小于6.8μm的活性剂粒子的比例取决于该室直径(D)与出口孔直径(D_e)的比例。将6.8μm标准平均粒子分数的粉末活性剂存入吸入器中。使用的活性剂是纯Intal(商标)色甘酸钠(Fisons，UK)。

表9

从表9可以看出，当涡流室和出口孔的直径比例为4或更多时，标准化的6.8μm的粒子分数超过85％。因此，当比例在此范围时，显著地提高了涡流室的解聚作用效率。在优选的比例7∶1时，得到了标准化的6.8μm的粒子分数为94.3％。

图25A和25B表示涡流室1，其中入口3具有圆形截面。如图25B中实线箭头所示，一部分经入口3进入涡流室的气流沿涡流室1的侧壁12而行。夹带在此气流中的粉末因此在与涡流室侧壁12邻接的界面层处被直接引入气流内，那里的速度梯度在径向上为最大值。最大的速度梯度导致对团聚的粉末粒子的最大剪切力和因此最强的解聚作用。

然而，如图25B的虚线箭头所示，一部分经入口3进入涡流室的气流并没有沿室壁12而行，而是穿过室并且在与入口3相对的点处接触壁12。在这一点上会增加紊流，因为在此点流动必须有一个方向上的急剧变化。紊流将干扰邻近室壁的界面层并且从而降低粉末解聚作用的效率。

图26A和26B表示涡流室1，其中进气室具有矩形截面。矩形截面使与室12的壁相吻合的入口孔的周边的长度最大，这样将在涡流的界面层引入最大气流。

同样地，矩形截面使与涡流室底面13相吻合的入口3的周边宽度最大。这样可以防止粉末在涡流室1中的沉积，因为涡流充满了整个室。

除具有矩形的截面外，图26A和26B的入口孔3由向着涡流室1方向逐渐变细的进口导管7提供。由此，进口导管由内壁14和外壁15限定。外壁基本上与涡流室1的壁12相切。内壁14与外壁15的间距沿朝涡流室1的方向下降，以便内壁14推动空气朝着界面层的方向流入涡流室1。

此外，进口导管7横截面积的减少导致流速的增加，从而降低粉末在去涡流室1的途中发生沉积。

如图26B中箭头所示，经入口3进入涡流室的全部气流沿涡流室1的壁12而行。夹带在此气流中的粉末因此在与涡流室壁12邻接的界面层处被直接引入气流内，并且解聚作用最强。

图28～31表示多种可选择的涡流室出口孔2。

烟雾剂出口卷流的特征至少部分由出口孔2的构造决定。例如，如果烟雾剂以2升/分钟的流速离开直径为1mm的出口孔2，那么出口孔处的速度将大约是40m/s。通过提供强烈发散的烟雾流，在室或者喷嘴内部几厘米处的速度可以被减少到一个一般为2m/s的吸入速度。

在图28中，出口孔2是一个由涡流室顶壁17限定的简单孔口。然而，顶壁17的厚度意味着出口孔2具有一个大于其直径的长度。因此，当粉末烟雾剂离开时，有在出口孔沉积的危险。此外，管状的出口孔倾向于降低出口喷流的发散性。在图29的方案中，通过使涡流室1的顶壁17朝出口孔2的方向逐渐尖细，以致将出口孔2限定为一个厚度很小的锐缘，这些问题都得到了解决。对于直径为1mm的出口孔而言，出口孔长度为2.3mm得到的喷流角度为60°，而将长度降低到0.3mm时得到的喷流角度增加到90°。

在图30中，出口孔是环形的并且同样被限定成一个锐缘。此方案产生比圆流减速更快的出口喷流，因为在相同直径下环形出口孔的周长大于环形孔，并且环形出口孔能够产生一个更能与周围的静态空气有效混合的喷射。

在图31中，多个孔形成出口孔2并且产生与单一的大卷流相比，在更短距离内衰退和减速的许多较小卷流。

图27表示涡流室1的一个实施方案，其中进口导管7是弧形的并且朝涡流室方向逐渐变细。如图33中箭头所示，弧形的进口导管7将被夹带的粉末制剂粒子朝进口导管7的外壁15方向推动。这样当粉末通过入口3进入到涡流室时，粉末被直接引入紧靠涡流室1的壁12的界面层中，在那里的剪切力最大。这样可以获得改进的解聚作用。

根据本发明一些实施方案的吸入器能够产生相对低速且具有高微粒分数的烟雾剂。吸入器能够使标准剂量的粉末活性剂完全和可重复地成烟雾状散开，并且能够以小于或等于吸入流动速度的速度将烟雾状的剂量传入患者的吸气部位，从而降低由于在患者口中碰撞而引起的沉积。

此外，有效的喷雾体系可以是一个简单、小型和低成本装置，因为形成烟雾剂的能源消耗是小的。形成烟雾剂所需要的流动能量可以被定义为压强作用时间乘以流速。此能量一般小于5焦耳并且可以低到3焦耳。

显然使用不对称的吸入器也可以获得相似的效果。在这样的吸入器中，涡流室具有不对称的形状。

在图32所示的实施方案中，涡流室1的壁12为螺旋形或者涡卷形。入口孔3基本与涡流室1的周边相切并且出口孔2通常与涡流室1的轴线同心。

这样，气流经入口孔3切线地进入涡流室和经出口孔2轴向地离开。从出口孔2的中心起测量的涡流室半径R平滑地从入口孔处的最大半径R_max下降到最小半径R_min。因此，与入口孔位置成某一角度θ的半径R由下式给出，R＝R_max(1-θk/2π)，其中k＝(R_max-R_min)/R_max。

当气流连同夹带的活性剂粒子绕室环流时，涡流室的有效半径下降。这样，涡流室1的有效截面面积受气流影响而下降，结果是气流被加速并且夹带的活性剂粒子的沉积减少。此外，当气流经过2弧度(360°)时，该气流就平行于通过入口孔3进入的气流，导致由流动碰撞所引起的紊流降低。

在入口3和出口孔2之间形成涡流，其中产生解聚粉末制剂粒子的剪切力。如上所述，优选出口孔2的长度尽可能地短，以减小药物在出口孔2的壁上沉积的可能性。

图33表示图32吸入器的涡流室的一般形式。涡流室的几何形状由表10中所列尺寸限定。这些尺寸的优选值同样列于表10中。应当注意，该室圆锥体部分的高度为0mm，因为已经发现当室的顶端(顶16)平坦时涡流室的作用最为有效。

表10

根据图32的涡流室所产生的6.8μm粒级的烟雾剂相对于圆涡旋室(如图21～31所示)得到了提高。

图34～38表示根据本发明的另一个不对称吸入器，其中涡流室1包括随着根据入口孔3的角位移θ的增加而从下到上降低涡流室1高度的坡道20。在涡流室1中央的基本上为圆形的区域21保持平坦。

粒子粘结性

为了使吸入的制剂能够到达肺的深处或者血液中，制剂中的活性剂必须是很细的粒子形式，例如具有小于10μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。确实MMAD大于10μm的粒子可能会碰到咽喉壁以及通常不能到达肺部。MMAD为5μm～2μm的粒子通常沉积在呼吸细支气管，然而MMAD为3～0.05μm的粒子可能沉积在肺泡或者被吸收到血液中。

为了能够传输到下呼吸道或者肺的深处，优选活性粒子的MMAD不超过10μm，优选不超过5μm，更优选不超过3μm，并且可能小于1μm。理想地，至少90％按重量计的干粉制剂活性粒子具有不超过10μm的MMAD，优选不超过5μm，更优选不超过3μm，并且最优选不超过1μm。

当使用常规方法生产干粉时，活性粒子在尺寸上将存在差异，并且这种差异往往是相当大的。这就难以确保足够高比例的活性粒子具有给药到恰当位置的合适尺寸。因此，活性粒子的尺寸分布范围尽可能窄的干粉制剂是很合意的。这将改善剂量效率和可重复性。

微粒，即MMAD小于10μm的微粒，由于它们具有高的表面积与体积的比，提供了一个显著过量的表面自由能并且促使粒子成团块，因此是热力学不稳定的。在吸入器中，微粒的团聚作用以及这些粒子在吸入器壁上的粘着，都会导致微粒残留在吸入器中，形成大的、稳定的团块，或者不能离开吸入器并保持粘附在吸入器的内部，以至阻塞或者阻断吸入器。

关于吸入器的各驱动之间、不同吸入器之间以及不同批次粒子之间形成的稳定粒子团块的程度的不确定性，导致了差的剂量可重复性。此外，团块的形成意味着，随着活性粒子团块未到达需要的肺部，活性粒子的MMAD可以大大增加。

微粒成团的趋向意味着给定剂量的FPF是高度不可预知的，并且，结果是可变比例的微粒将被给药到肺或者肺的适当部分。

为了改进这种情况和提供一致的FPF和FPD，干粉制剂中往往包括添加剂物质。

添加剂物质用来减小干粉制剂粒子之间的粘着。一般认为，添加剂物质会妨碍微粒之间的弱粘着力，有助于保持粒子分散并降低粒子彼此之间、与制剂内其它粒子(如果存在)以及与吸入器装置内表面之间的粘着。在粒子团块形成的区域，加入添加剂物质的粒子可以降低这些团块的稳定性，以致它们很可能在驱动吸入器装置所产生的湍气流中破碎，于是粒子就被排出装置和吸入。团块破碎后，活性粒子重新成为能够到达肺下部的小单个粒子形式。

在现有技术中所述的干粉制剂包括不同的添加剂物质粒子(通常与活性细粉的尺寸是同等的)。在一些实施方案中，添加剂物质可以在活性粒子和/或任何载体粒子上形成包衣，通常为不连续的包衣。

优选添加剂物质是防粘剂物质以及它倾向于降低粒子之间的粘着并且还防止微粒附着在吸入器装置的内表面上。有利地，添加剂物质是减摩擦剂或者助流剂，为药物组分在吸入器中提供更好的流动。如此使用的添加剂材料不必是通常所说的防粘剂或者减摩擦剂，但是它们具有降低粒子之间粘着或者改进粉末流动的效果。添加剂材料经常被称为力控制试剂(FCAs)并且它们通常可以导致更好的剂量可重复性以及更高的粉末粒级。

因此，在此使用的FCA是一种试剂，它存在于一个粒子的表面上，能够改变在有其它粒子存在的情况下那个粒子所受到的表面粘着和内聚力。通常，它的作用是既降低粘着力又降低内聚力。

通常，加入到干粉制剂中的添加剂物质的最佳量取决于添加剂物质的化学成分及其他性质，以及其它粒子例如载体粒子(如果存在)的本性。通常，根据组分的粉末粒级衡量添加剂物质的效力。

已知的添加剂物质通常由生理上可接受的物质组成，不过添加剂物质可以不必总是到达肺部，例如添加剂粒子附于载体粒子的表面，以便它们通常与那些载体粒子一起沉积在用户咽喉的后部。

在现有技术的干粉制剂里优选使用的添加剂物质包括氨基酸、分子量在0.25～1000kDa之间的肽和多肽以及它们的衍生物、偶极离子例如两性离子、磷脂例如卵磷脂和硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁。

为了进一步改善这种情形和提供一致的FPF和FPD，干粉制剂中经常包括与活性物质微粒混合的粗糙的赋形剂物质载体粒子。当在吸入器装置中时，粉末活性粒子倾向于粘附在粗糙的载体粒子表面，而不是彼此粘住，不过在驱动散播装置和吸入呼吸道时应该分离和变得分散，以得到微悬浮体。优选载体粒子的MMAD大于90μm。

粗糙的载体粒子包合体同样是很吸引人的，在那里分配了微量剂量。很难精确地和可重复地分配非常少量的粉末，并且分配的粉末总量上的细小差异可能意味着活性剂剂量的巨大差异，其中在粉末中包括主要的活性粒子。因此，以大赋形剂粒子的形式加入稀释剂可以使定量给料更可再现和更为精确。

载体粒子可以是任何可接受的赋形剂材料或者组合材料。例如，载体粒子可以是选自糖醇、多元醇和结晶糖的一种或多种材料。其它合适的载体包括：无机盐，例如氯化钠和碳酸钙；有机盐，例如乳酸钠；以及其它的有机化合物，例如多醣和寡糖。有利的载体粒子为多元醇。载体粒子尤其可以为结晶糖粒子，例如甘露醇、右旋糖或者乳糖。优选载体粒子为乳糖。

基本全部(按重量计算)载体粒子的直径为20μm～1000μm是有利地，更优选50μm～1000μm。

优选基本上全部(按重量计算)载体粒子的直径小于355μm以及为20μm-250μm.

优选至少90％按重量计的载体粒子的直径为60μm～180μm。直径相对大的载体粒子增加了其它较小粒子附着于载体粒子表面的机会，提供了良好的流动和夹带特性，并且改善了活性粒子在气道中的分离以增加活性粒子在肺下部的沉积。

其中，载体粒子(如果存在)与混合的复合活性粒子的比例当然取决于所使用的吸入器装置的类型、使用的活性粒子的类型和所需要的剂量。载体粒子可以存在的量至少为50％，更优选70％，有利地为90％并且最优选95％，以复合活性粒子和载体粒子的总重量计。

然而，当把粗糙的载体粒子加入到粉末活性粒子组分中时，会遇到进一步的困难，即在输送装置的驱动下，要保证微粒从大粒子表面上分开。

将活性粒子从其它活性粒子以及载体粒子(如果存在的话)上分散以形成供吸入的粉末活性粒子烟雾剂的步骤，对于决定到达肺中期望吸收位置的活性物质剂量的比例是很重要的。为了改善分散效率，公知的是将具有上述本性的添加剂材料加入到组合物中。WO 97/03649和WO 96/23485中公开了包括粉末活性粒子和添加剂材料的组合物。

就上述与已知干粉制剂相关的问题，即使当其中包括添加剂材料和/或载体粒子时，本发明的一个目标是提供干粉组合物，其具有引起FPF和FPD提高的物理和化学性质。这会引起更大的剂量效率，同时更大比例的所分配的活性剂到达所期望的肺部分，用于达到所需要的治疗效果。

能够使用简单方法和简单设备制备包括活性剂的微粒是非常合意的。如下所述，无需精心制作的多步方法即可制备干粉制剂，其中活性粒子具有适于在肺深处沉积的MMAD，并且不管使用哪种装置分配，干粉制剂均显示出上述优选的FPF和FPD。

已知的添加剂材料或者力控制试剂(FCAs)通常由生理上可接受的材料组成，不过FCAs不必总是到达肺部。例如，当添加剂粒子附于载体粒子的表面时，它们通常将与那些载体粒子一起沉积在用户咽喉的后部。

有利地，FCA包括一种或多种选自氨基酸及其衍生物和肽及其衍生物的化合物。氨基酸、肽和肽的衍生物都是生理学上可接受的，并且在吸入时给予可接受的活性粒子的释放。

对于FCA来说，包括氨基酸是特别有利的。FCA可以包括一种或多种以下任何氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸。FCA可以是氨基酸的盐或者衍生物，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯或者水杨酰乙酰水杨酸K。优选FCA基本上由一种氨基酸组成，更优选由亮氨酸组成，有利地由L-亮氨酸组成。同样可以使用D-和DL-形式的亮氨酸。如上指出，已经发现吸入时，亮氨酸能够给予活性粒子特别有效的分散。

FCA可以包括一种或多种水溶性物质。如果到达肺的下部，这将促进身体对FCA的吸收。FCA可以包括偶极离子，偶极离子可以为两性离子。同样有利的是包括分散剂作为FCA，以促进组合物在肺中的分散。合适的分散剂包括表面活性剂，例如已知的肺表面活性剂(例如ALEC，注册商标)，肺表面活性剂包括磷脂，例如DPPC(双棕榈酰卵磷脂)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其它合适的表面活性剂包括，例如双棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)和双棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)。

FCA可以包括硬脂酸金属盐或者它的衍生物，例如硬脂酰延胡索酸钠或者硬脂酰乳酸钠。有利地，它包括硬脂酸金属盐。例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或者硬脂酸锂。优选添加剂材料包括硬脂酸镁。

FCA可以包括一种或多种表面活性物质或由一种或多种表面活性物质组成，尤其是固态的、可水溶性的或者可水分散的表面活性物质，例如卵磷脂，尤其是大豆磷脂；或者基本上水不溶性的，例如固态脂肪酸比如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥子酸、山嵛酸或者它们的衍生物(例如酯类和盐类)比如山嵛酸甘油酯。这种物质的具体实例通常为卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油以及其它天然和合成的肺表面活性剂实例；月桂酸和它的盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酸酯比如Dynsan118和Cutina HR；和糖酯。另外FCA可以是胆固醇。

其它可能的FCA包括苯甲酸钠、室温下为固体的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。同样可以用作FCA的为成膜剂、脂肪酸和它们的衍生物，以及脂类和类脂物质。

在本发明的一个实施方案中，FCA包括氨基酸、氨基酸衍生物、硬脂酸金属盐或者磷脂。优选FCA包括一种或多种L-、D-或DL-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸或者aerocine、卵磷脂或者硬脂酸镁。在另一个实施方案中，FCA包括亮氨酸以及优选L-亮氨酸。

在一些实施方案中，可以使用许多不同的FCA。

与上述物质接触时，为了得到最好的粉末性能，本发明的粉末制剂需要显示出合适的粒子粘结性，适合于对其进行分配的那种类型的装置。当装置能有效地从装置中提取粉末时，比如在使用主动式撒布装置例如Aspirair(商标)的情况下，为了延迟粉末从装置的排出，优选粉末制剂显示出一定的粘结度。这反过来对卷流动力学有一个有益的影响，导致粉末在咽喉中的沉积减少。

下述讨论着眼于粒子制造的不同方法，允许人们调节和精制粒子的粘合，以便能够获得理想的粉末行为和粉末性能，并且与分配粉末所使用的装置相匹配。

经喷雾干燥的干粉粒子

特别地，通过将构成干粉组合物的粒子工程化，特别是通过将活性剂粒子工程化，本发明设法优化用于干粉组合物的活性剂粒子制品。本发明的一个目标就是，与已知方法或者工艺生产的活性剂粒子相比，提供更小的活性剂粒子。

目标还在于提供具有能产生高FPF和FPD结果的粒子构成和形态学的粒子。

虽然干粉制剂的FPF和FPD取决于粉末自身的性能，但是这些值同样受分配粉末所使用的吸入器的类型的影响。例如，对于相同粉末，使用被动式装置将不如使用主动式装置得到的FPF好，例如Aspirair(商标)装置(见WO 01/00262和GB2353222)。

本发明的一个目标是优化粉末性质，以便不管使用何种类型装置分配本发明组合物，与使用已知粉末制剂相比，得到的FPF和FPD均得以提高。

本发明的一个具体的目标是提供一种干粉制剂，其FPF至少为50％。优选FPF(ED)为70％～99％，更优选为80％～99％。此外，FPF(MD)至少为50％是合意的。优选FPF(MD)为50％～99％，更优选为60％～99％。

将在下面详细描述本发明的喷雾干燥的粒子的设计，参考以下附图：

图39为具有2-流体喷头的常规型喷雾干燥设备的装备示意图；

图40A～40D是2-流体喷头喷雾干燥的粉末的SEM显微照片，其中粉末与增加量的L-亮氨酸(0％，5％，25％和50％w/w)共喷雾干燥，不进行二级干燥；

图40E-40H是2-流体喷头喷雾干燥的粉末的SEM显微照片，其中粉末与增加量的L-亮氨酸(2％，5％，25％和50％w/w)经二级干燥后共喷雾干燥；

图41为超声波喷雾器产生雾滴的示意图；

图42为包括超声波喷雾器的喷雾干燥器的装备示意图；

图43A和43B是单独喷雾干燥成雾状的肝素和喷雾干燥成雾状的肝素与10％w/w亮氨酸的SEM显微照片，不进行二级干燥；

图44表示喷雾干燥成雾状的肝素(没有FCA)的三个重复试验的典型粒径分布曲线；

图45A-45C为2-流体喷头喷雾干燥的粉末和超声波成雾状的粉末间的粒径分布曲线对比，粉末包括肝素和亮氨酸(2％w/w、5％w/w和10％w/w)的混合物；和

图46为经二级干燥和不经二级干燥的粉末之间的粒径分布曲线对比。使用的粉末是肝素与亮氨酸(10％w/w)。

过去，两种基本方法已经用于生产活性物质微粒。首先，将材料磨碎或者磨成期望尺寸的粒子。另外，可以通过喷雾干燥工艺生产粒子。

本发明涉及改进常规的喷雾干燥工艺，以产生有增强的化学及物理特性的活性粒子，以便当从DPI中分配时，它们比使用常规喷雾干燥工艺成形的粒子完成得更好。优选获得了改进的效果，而不论用于分配粉末的DPI是主动式吸入器还是被动式吸入器。

喷雾干燥是制造物质粒子的众所周知和广泛使用的工艺。简要概述，将物质制成溶解于或者分散在液体中或者能够被制成液体的粒子，在喷嘴压力下喷雾以产生雾状或者气状的微滴。通常，这些微滴受热迅速地蒸发小滴中的湿气，留下干粉粒子。这种工艺是相对便宜和简单的。

一种生产活性物质粒子的标准方法包括使用一种常规的喷雾干燥器，例如处于“标准的”参数设置之下的Büchi B-191。标准参数列于表11中。

表11：用于喷雾干燥所使用的Büchi B-191喷雾干燥器(Büchi 双液面喷嘴，内部设置，0.7mm混料针和盖子，100％吸气器设置) 的″标准″参数

许多问题与药物活性剂的喷雾干燥相关。首先，常规的喷雾干燥过程和设备都有一个极细粉末产量相对低的问题，因此并不特别适于药物的大规模生产。其次，大多数的喷雾干燥包括将喷雾干燥物质置于高温下，以保证进行必要的蒸发而形成干燥粒子。暴露于常规喷雾干燥法所使用的温度下，一些温度敏感的活性剂将受到不利的影响。一个与常规的喷雾干燥工艺相关的进一步的缺点是生产的粒子会具有宽范围的粒子尺寸。这意味着虽然一些生产的粒子具有期望的粒子尺寸，但是一定比例的粒子将不具有期望的粒子尺寸。此外，这经常导致相当大数量的物质的质量大于传输到肺部需要的位置所期望的粒子尺寸。尽管存在上述问题，喷雾干燥药物活性剂仍然是一种可接受的生产适于通过干粉吸入到肺部给药的尺寸的粒子的方法。

虽然喷雾干燥能够生产被吸入到肺深处的充分小尺寸的粒子，但是这些粒子会经常出现上述讨论的团聚作用问题。因此，需要改进干粉粒子，以获得精确定量给药所需要的良好分散。

正如以上的讨论，这种改进包括将力控制试剂简单地添加到喷雾干燥的活性物质粒子中。另外，可以将力控制试剂与活性剂一起喷雾干燥。

活性物质与力控制试剂的共喷雾干燥已经公开于现有技术中，虽然其中没有明确指出所述添加剂起力控制试剂的作用。例如在WO 96/32149(吸入治疗系统)中，提出了药物活性剂与载体的共喷雾干燥。所述载体起填充剂的作用并且可以是，例如碳水化合物或者氨基酸。其中除了包括水溶液的喷雾干燥和常规的喷雾干燥设备以外，很少有喷雾干燥工艺的讨论。虽然其中指出载体可能促进合成的喷雾干燥粒子的分散，但是其中没有设法优化此影响。将不同量的载体加入其中，这种载体物质将均匀地分布在全部粒子中，即使有也是非常小比例的载体存在于粒子的表面上。

本发明人现已发现，在特定条件下共喷雾干燥活性剂与力控制试剂，可以产生优良性能的粒子，通过DPI给药用于吸入肺内时表现得极好。

特别是，已经发现，操作或者调整喷雾干燥过程可以导致力控制试剂大体上存在于粒子的表面上。这明显意味着，力控制试剂将能减少粒子成团块的倾向。

这允许制备的包括共喷雾干燥的活性粒子的微粒分数至少为50％(＜5μm)的干粉组合物。

优选FPF(ED)为70％～99％，更优选80％～99％。此外，FPF(MD)可以为至少50％。优选FPD为50％～99％，更优选60％～99％。

将在下文多种试验以及所得效果的讨论中说明共喷雾干燥活性剂和FCA的效果。试验考察了喷雾干燥过程的多种变动因素并且研究了它们对所得的粒子本性和性能的影响。

试验中使用的活性剂是肝素。选择这种活性剂说明和试验本发明的原因是，肝素是一种“粘性的”化合物并且这倾向于对干粉的FPF和FPD有不利影响。因此，使用肝素能够得到好的FPF和FPD值表明组合物真正具有优良和改进的性能，与所包含的活性剂的″不利″本性无关。

除非另外说明，本说明书以下部分给出的FPF(ED)和FPF(MD)数值均是按以下方法得到的，开启胶囊，在其中充满大约20mg的物质，以90lpm的流速从Monohaler进入多级液体尘埃测定器(MSLI)中，或者以60lpm的流速进入两级或者快速两级尘埃测定器(TSI或者TSI)中。在下文某些部分涉及的“传输剂量”或者“DD”与发射剂量或者ED(如上定义)含义相同。

为了说明喷雾干燥过程中的多种变动因素如何影响所得的喷雾干燥粒子的性能，首先研究了调整活性剂固相含量的影响。喷雾干燥活性剂所使用的标准参数如表11所示，不过活性剂的固相含量从固体总量的1％w/w增加到2％和5％w/w。然后研究了这些改变对FPF的影响，结果如下：

表12：使用“标准的”喷雾干燥参数喷雾干燥肝素所得的传输剂 量(DD)小于5μm的FPF(％)

描述	试验	FPF＜5μm(DD)(％)
			1％w/w肝素	MSLI	17.0
1％w/w肝素	TSI	20.3

使用标准的“喷雾干燥”参数(见表11)单独喷雾干燥肝素，即没有共喷雾干燥FCA，所得的FPF为17％～20％，如表12所示。使用多级液体尘埃测定器(MSLI)和两级尘埃测定器(TSI)两者来进行试验。

表13：从增加固体浓度喷雾干燥肝素所得的DD小于5μm的FPF (％)

描述	试验	FPF＜5μm(DD)(％)
			2％w/w肝素	rTSI	21.3
5％w/w肝素	rTSI	8.3

当使用快速TSI进行试验时，将肝素的固体浓度从1％w/w(表12)增加到5％w/w(表13)，导致肝素的FPF大幅度降低，从约20％FPF降低到8.3％。固体含量2％w/w似乎对FPF没有影响。

因此，增加料液的固体含量不能提高活性粒子的FPF。增加固体含量至5％w/w时，FPF减少了10％以上。增加原料的固体含量而不改变其它任何参数，通常导致粒子尺寸的增加，因为各微滴将具有更大的固体质量，干燥后产生较大的粒子。

因此，虽然在本发明喷雾干燥过程中，可以使用的固体含量最多可达10％w/w活性剂，并且有时可达到25％w/w活性剂，但是优选最高至5％w/w，以及更优选最高至2％w/w活性剂。为了实际生产效率的目的，同样优选至少为0.05％w/w，并且更优选至少为0.5％w/w。

喷雾干燥过程中的一个更进一步的可变因素是原料的本性，其可能为溶液或者悬浮液，并且其中可以包括各种不同的溶剂或者它们的组合。

在一些实施方案中，在进行喷雾干燥之前，全部的或者至少一定比例的活性剂和/或FCA以溶液形式存在于溶剂中。

在进行喷雾干燥以前，基本上全部的活性剂和FCA都可以以溶液形式存在于溶剂中。

在喷雾温度与压力下，在溶剂中，优选活性剂的可溶性比FCA至少大1.5倍、2倍、4倍，更优选至少大10倍。在优选的实施方案中，在温度为30℃～60℃和大气压下存在这种关系。在其它的实施方案中，在温度为20℃～30℃和大气压下，或者优选在20℃和大气压下存在这种关系。

FCA可以包括一种或多种水溶性物质。如果FCA到达肺的下部，这将促进身体对这些物质的吸收。FCA可以包括偶极离子，偶极离子可以为两性离子。

另外FCA可包括一种不溶于水或者难溶于水的物质。当使用这种FCA时，可以在要进行喷雾干燥的混合物中包括进一步促进FCA溶解的试剂。例如，使用的FCA可以是硬脂酸镁，硬脂酸镁仅仅微溶于水。然而，添加酸将有助于硬脂酸镁的溶解，并且由于酸会在喷雾干燥过程中蒸发掉，因此所得的粒子不会受到酸的任何“污染”。尽管如此，优选使用水溶性的FCA，因为这样以来喷雾干燥系统将更为简单和或许更可预测。

主溶剂优选包括水。流体可以单独使用水作为溶剂或者，可以同时还包括一种有机助溶剂或者多种有机助溶剂。由于活性剂和FCA不溶于或基本不溶于水，水和一种或多种有机助溶剂组合使用是尤其有益的。优选的有机助溶剂包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇和丙酮，最优选的是乙醇。

在本发明的一个实施方案中，溶剂基本上由水组成。使用这种溶剂可以降低任何的环境保护费用、毒理学的复杂性或者爆炸危险。因此，基本上由水组成的主流体提供了一个显著的实践优点并且降低了工艺成本。

如果主流体中存在一种有机溶剂，应该对其进行选择，以便它产生的蒸汽显著低于任何爆炸或者燃烧极限。

同样优选喷雾组合物中不包括任何起泡剂，例如碳酸铵或者卤化液体。

对喷雾干燥活性剂与多种有机溶剂的效果进行了测定。使用表11所述的“标准”参数喷雾干燥肝素，唯一差异在于肝素是从在水中的10％w/w的有机溶剂(1-丙醇、甲醇或者乙醇)中进行喷雾干燥的。结果列于表14中。

表14：从有机溶剂中喷雾干燥肝素所得的DD的小于5μm的FPF (％)

从10％甲醇、乙醇和1-丙醇中喷雾干燥1％w/w肝素，产生一个降低的FPF(表14)，从使用相同参数(表12所示)从水性溶剂中喷雾干燥的肝素的大约20％降低到2～6％FPF。

可以预期，在原料中添加有机溶剂，由于原料粘度的降低，以及产生较小粒子所需要的较低能量输入，将导致FPF的增加。然而，2-流体喷头喷雾干燥来自含有10％有机溶剂(表14)的原料的肝素所得的结果表明FPF降低了。

FPF发生这种改变的原因可能是由于喷雾干燥溶液或者悬浮液时，溶剂对药物或者FCA的重要的疏水部分的位置具有影响。通常认为疏水部分具有显著的力控制影响。通常认为，疏水性表面的暴露将除普遍存在的弱London力外的任何增加表面粘附的潜在极性力，例如氢键或者永久偶极作用最小化。因此如果要限制粉粒的粘合，提供更好的FPF性能，疏水部分在粒子表面上的存在是很重要的。

当FCA在水性溶剂中时，疏水部分将从微滴内部被推开，因为系统热力学倾向于推动这些基团与极性水相间产生最小的相互作用。因此这些部分的定位受溶剂性质的支配，并且这反过来将影响这些基团在最终喷雾干燥粒子中的定位。当对活性剂和FCA的水溶液进行喷雾干燥时，与活性剂和FCA溶于例如乙醇或者甲醇的有机溶剂中相比，疏水部分将更有可能位于粒子的表面上。

在对影响喷雾干燥粒子性能的参数的更进一步的试验中，使用上面的标准参数(表11)喷雾干燥活性剂，不过通过喷雾干燥研究了温度对产生的粒子的影响，喷雾干燥的进口温度为75℃～220℃。结果列于表15中。

表15：使用不同的进口温度喷雾干燥肝素所得的DD的小于5μm 的FPF。

进口温度	出口大约温度	试验	FPF＜5μm(DD)(％)
				220℃	135℃	MSLI	17.5
75℃	35℃	rTSI	22.5

因此可见，在相对于通常使用的“标准”入口温度150℃更高或更低的温度下，喷雾干燥肝素并没有给予FPF相当大的改进。

较好的入口温度为40℃～300℃，优选75℃～220℃。较好的出口温度为20℃～200℃，优选35℃～135℃。

然后研究了共喷雾干燥来自水溶液的活性剂与不同量的L-亮氨酸、FCA的作用。使用标准的Büchi喷雾干燥参数，如表11所示。将L-亮氨酸加入到肝素溶液中，使L-亮氨酸的百分比为2～50％w/w。结果列于表16中。

将固体总量1％的溶液从2-流体喷头喷雾到Büchi喷雾干燥器中。配制不同L-亮氨酸重量百分数的肝素和L-亮氨酸混合物。配制了L-亮氨酸含量为2％、5％、10％、25％和50％w/w的粉末。

喷雾干燥器的供液速率为120ml/hr，入口温度为150℃，并且使用齐平的喷嘴设置。二流体喷嘴喷雾干燥器的装备示意图示于图39中。

表16：共喷雾干燥肝素与L-亮氨酸所得的DD的小于5μm的FPF (％)。

结果表明增加原料中包含的L-亮氨酸的百分比进行喷雾干燥，导致FPF从2％亮氨酸时的大约20％FPF稳定地增加到50％亮氨酸时的50％FPF(表16)。

使用进料速度为300ml/hr时，进行了更进一步的MSLI研究。

在所有情况下分散20mg粉末，列于表7中的结果表明添FCA时FPF得到了提高，虽然由于肝素含量的相对下降，添加超过10％L-亮氨酸时FPD没有提高。

表17：对共喷雾干燥的肝素和不同浓度亮氨酸的MSLI研究

因此，即使FCA用量较低也能获得增加的FPF。虽然可以将活性剂与占活性剂0.1～50％w/w的FCA一起喷雾干燥，但是为了降低毒性问题的危险，优选较小量的FCA。

优选FCA的用量不超过10％w/w，更优选它的用量不超过5％w/w、不超过3％w/w、不超过2％w/w或者不超过1％w/w。

在一些实施方案中，FCA为氨基酸，并且优选FCA为疏水性氨基酸。可以使用一种或多种以下氨基酸：亮氨酸，优选L-亮氨酸；异亮氨酸；赖氨酸和半胱氨酸。最优选将活性剂与L-亮氨酸共喷雾干燥。

已经发现将活性剂与FCA，并且特别是与L-亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸和半胱氨酸共喷雾干燥，将会导致粒子粘结力的显著变化，大大增强肺吸入给药时的干粉性能。

当在“标准”参数下并且使用常规的喷雾干燥设备进行喷雾干燥时，已经发现喷雾干燥活性剂与FCA可以导致非球形粒子形态。在FCA浓度低时，粒子表面有凹痕或者洼地。

当共喷雾干燥的FCA量增加时，这些凹痕变得更为极端，最终粒子具有一个皱缩或者褶皱的表面。

使用扫描电子显微镜(SEMs)观察粒子形态。

2-流体喷头喷雾干燥的粉末的SEM显微照片(图40A-D)清晰说明了增加L-亮氨酸百分数与粒子表面凹痕或者褶皱增加之间的关系。L-亮氨酸含量最高的粒子是极端褶皱的，并且在选定的情况下，作为“鼓泡”的极端结果甚至破裂，鼓泡是一种由于溶剂的蒸发，借此粒子形成壳或者表层膨胀的现象，产生一个上升的内部蒸气压，然后塌陷或者破裂。

在喷雾干燥期间，来自双流体喷嘴的液滴最初以一个比较高的速率干燥。这在液滴外部周围产生了粘滞物质层。继续干燥时，由于溶剂蒸发增加了粘滞层内部的蒸气压，粘滞层首先将进行伸展(像气球一样)。溶剂蒸汽通过增大的粘滞层进行扩散，直到蒸汽排尽以及粘滞层同时坍陷，导致表面凹坑的形成或者粒子的褶皱。

图40A是2-流体喷头喷雾干燥的肝素的SEM显微照片。粒子的外形通常为球形的并且表面基本上是平滑的。

然而，每个粒子在它们的表面都具有一个(平滑的)凹坑或者凹痕。

图40B是2-流体喷头喷雾干燥的肝素与5％亮氨酸的SEM显微照片。现在在粒子的表面显示出更多的凹痕或者凹坑。这些粒子仍然具有通常光滑的表面。

图40C是2-流体喷头喷雾干燥的肝素与25％亮氨酸的SEM显微照片。随着FCA用量的增加，粒子的表面不再平滑并且大致的球形也消失了。粒子出现了皱缩和褶皱。

图40D是2-流体喷头喷雾干燥的肝素与50％亮氨酸的SEM显微照片。在图40C中观察到的粒子皱缩变得更为显著，并且粒子经膨胀然后塌陷，看起来像极端褶皱的粒子。

表层的膨胀、伸展和排气的净效果是在粒子表面上产生了许多显著的凹坑和褶皱或者皱褶，从而形成相对低密度的粒子，该粒子与表面平滑的粒子相比占有更大的体积。

这些共喷雾干燥粒子的表面形态的改变可以促进粒子之间粘合的降低。纯活性物质粒子通常是球形的，如图40A所示。已经证明了增加粒子表面的粗糙程度或者皱褶，例如由表面褶皱或者凹坑所引起的增加，将最小化粒子之间的表面接触区域，导致粒子粘合和粘着的降低。

然而，已经惊奇地发现，生产没有严重凹痕或者褶皱的粒子是非常有利的，因为粒子之间存在很高的空隙度，这些粒子可以出产低密度的粉末。由于这种成形的结果，这种粉末占有一个相对它们质量而言较大的体积，并且可能导致出现包装问题，即对一定量的粉末而言需要更大的囊泡或者胶囊。

根据本发明的粉末的堆积密度有利地为大于0.1g/cc、大于0.2g/cc、大于0.3g/cc、大于0.4g/cc或者大于0.5g/cc。

同样推测，当它们被排出到吸入器装置时，这种粒子形态甚至可以促进粒子飞扬。这意味着更多的活性粒子能够到达下呼吸道或者肺深处。

尽管这种推测与被吸入粒子的不规则的形状的益处有关，实际上本发明人觉得粒子表面的化学性质可能对粒子的FPF、ED等方面性能的影响更大。特别认为，粒子表面疏水部分的存在，对于降低凹坑或者凹痕存在的粘合更为显著。如上所述，相信原料中所使用的溶剂将影响粒子表面的化学性质。因此，与现有技术中的建议相反，为了提供优良的FPF值，不必设法生产极端凹痕或者褶皱的粒子。

其次，对喷雾干燥活性剂与多种有赋形剂的效果进行了研究。使用的标准喷雾干燥参数如表11所示，并且进行试验的多种赋形剂为乳糖、右旋糖、甘露醇和人血清蛋白(HSA)。将赋形剂与来自水溶液的肝素共喷雾干燥。赋形剂的含量为5-50％w/w，并且溶液中总固体含量不超过1％w/w。

表18：将肝素与赋形剂共喷雾干燥所得的DD的小于5μm的FPF (％)

其中包含乳糖(5-50％)、右旋糖(5-50％)和甘露醇(5-20％)并没有提高FPF(表18)。事实上，对于所有这些赋形剂而言，FPF均低于喷雾干燥肝素的“标准”20％。然而，包含5％人血清蛋白的结果得到了提高。

由于活性粒子中HSA的存在明显降低了粒子粘合，从而使FPF得以增加。对于本发明而言，可以考虑使用HSA作为一种FCA。然而，在本发明的一些实施方案中，使用的FCA优选不是HSA。

如上所述，进行喷雾干燥时HSA能够充当FCA，这可能是由于HSA的疏水部分布置在喷雾干燥粒子表面上。如上所述，疏水基在喷雾干燥粒子的表面上的定位被认为是非常重要的，并且可以影响干粉制剂中粒子的粘结性和粘连性。蛋白质，例如HSA，它们的氨基酸成分倾向于具有疏水部分，这使得它们在适当的条件下能够充当FCA使用。甚至，在本发明的一个实施方案中，其中的活性剂是一种蛋白质，在适当的喷雾干燥条件下，活性剂本身可以充当FCA，从而避免喷雾干燥蛋白质时需要单独加入FCA。进行喷雾干燥的蛋白质必须是能够允许疏水部分布置在所得的粒子的表面上的方式。因此，优选宿主溶液是水溶液。另外，应该以允许疏水部分移动或者保留在表面上的速度进行粒子的干燥。

因此，根据本发明的一个方面，提供了一种生产喷雾干燥粒子的方法，其中粒子包括一种既作为活性剂又作为FCA的蛋白质。这种粒子显示出的FPF(ED)和FPF(MD)要好于按照常规喷雾干燥蛋白质粒子所显示出的FPF和FPF，这是由于疏水部分布置在根据本发明的喷雾干燥粒子表面上的结果。

备选择的微滴形成

更进一步地发现，用于产生进行喷雾干燥的微滴的方法同样影响干粉制剂的FPF和FPD。

形成微滴的不同方法以及形成时微滴移动的速度和围绕微滴流动的气流速度，可以影响微滴的尺寸和粒径分布。关于这一点，形成时微滴移动的速度和围绕微滴流动的气流(通常是空气)速度，可以显著地影响所得干燥粒子的尺寸、粒径分布和外形。

因此，喷雾干燥过程中的这方面在本发明人的试验中是很重要的，本发明人希望制造的粒子经肺吸入给药时，具有能提供良好性能的化学及物理性质。

已经发现在喷雾干燥过程中可以控制微滴的形成，以便形成的微滴具有规定的尺寸和窄的粒径分布。此外，控制微滴的形成可以允许控制围绕微滴的气流，反过来，围绕微滴的气流可用于控制微滴的干燥，尤其是干燥速度。使用可能的常规2-流体喷头，尤其是避免使用高速气流，可以对微滴的形成进行控制。通过以下讨论将明确另一种微滴形成方法，它可以与所有上述增进喷雾干燥粒子性能的因素联合使用。

根据本发明的另一方面，提供了一种制备干粉组合物的方法，其中使用一种喷雾干燥器对活性剂进行喷雾干燥，包括一种使生产的微滴以控制速度移动和具有预定的液滴尺寸的方法。优选相对于微滴进行喷雾时所进入的气体主体的速度来控制微滴的速度。这可以通过控制微滴的初速度和/或微滴进行喷雾时所进入的气体主体的速度来实现。

能够控制在喷雾干燥过程中形成的微滴尺寸是明显合意的，并且液滴尺寸将影响干燥粒子的尺寸。

优选微滴形成方法还可以得到一个相对窄的微滴粒径分布，并且因此能够得到相对窄的粒子粒径分布。通过降低高于一定尺寸的粒子的量，这会使干粉制剂有一个更为均匀的粒子尺寸，并且因此有更可预期和一致的FPF和FPD，优选90％低于5μm、低于3μm或者低于2μm。

控制微滴的速度还可以进一步控制所得粒子的性能。尤其是，微滴周围的气流速度将影响微滴干燥的速度。在微滴迅速移动的情况下，例如通过使用2-流体喷头布置(喷雾到空气中)形成的，围绕微滴的空气就不断地被置换。当微滴中的溶剂蒸发时，湿气进入围绕微滴的空气中。如果湿空气不断地被新鲜的干空气置换，蒸发速度将会提高。相反，如果微滴通过空气的移动很慢，围绕微滴的空气将不会被置换以及围绕微滴的高湿度将会降低干燥速度。如下所进行的更为详尽的讨论，微滴干燥的速率会影响形成的粒子的多种性能，包括FPF和FPD。

优选距离微滴产生点10mm处的微滴速度小于100m/s，更优选小于50m/s，最优选小于20m/s。

优选距离微滴产生点10mm处的用于产生微滴的气流速度小于100m/s，更优选小于50m/s，最优选小于20m/s。在一个实施方案中，相对于微滴喷雾进入的气体主体，在距离微滴产生点10mm处的微滴速度小于100m/s，更优选小于50m/s，最优选小于20m/s。

优选距离微滴产生点5mm处的微滴速度小于100m/s，更优选小于50m/s，最优选小于20m/s。

优选距离微滴产生点10mm处的用于产生微滴的气流速度小于100m/s，更优选小于50m/s，最优选小于20m/s。在一个实施方案中，相对于微滴喷雾进入的气体主体，在距离微滴产生点10mm处的微滴速度小于100m/s，更优选小于50m/s，最优选小于20m/s。

优选每个压电单元(这种单元以＞1.5MHz振动)的排出量大于1.0cc/min、大于3.0cc/min、大于5.0cc/min、大于8.0cc/min、大于10.0cc/min或者大于15.0cc/min。这种单元用于生产干燥粒子，粒子的D(90)通过干粉分散设备的Malvern Mastersizer进行测定，其小于3μm、小于2.5μm或者小于2μm。

优选每一个压电单元(这种单元以＞2.2MHz振动)的排出量大于0.5cc/min、大于1.0cc/min、大于3.0cc/min、大于5.0cc/min、大于8.0cc/min、大于10.0cc/min或者大于15.0cc/min。这种单元用于生产干燥粒子，粒子的D(90)通过干粉分散设备的MalvernMastersizer进行测量，其小于3μm、小于2.5μm或者小于2μm。

优选用于生产以控制速度移动的并且具有预期尺寸的微滴的装置可以代替通常使用的2-流体喷头。在一个实施方案中，在喷雾干燥过程中使用超声波喷雾器(USN)形成微滴。

虽然超声波喷雾器(USN)是已知的，通常用于吸入器装置中，用于直接吸入含有药物的溶液，但是它们以前没有广泛用于喷雾干燥设备中。已经发现，在喷雾干燥中使用这种喷雾器具有以前没有发现的许多重要优点。优选的USN控制粒子的速度并且由此控制干燥粒子的速率，这反过来也影响所得的粒子的外形和密度。使用USN与常规喷雾干燥设备相比，同样提供了一个以较大规模完成喷雾干燥的可能，常规喷雾干燥设备带有用于产生微滴的常规型喷嘴，例如2-流体喷头。

USN使用一种浸在流体中的超声波换能器。超声波换能器(一种压电晶体)以一定的超声波频率振动，以产生流体雾化所需要的短波。在一种普通型式的USN中，晶体的底座被固定，这样振动从它的表面直接或者经通常是水的偶联流体传送到喷雾器流体。当超声波振动充分强烈时，在喷雾器室的表面上形成流体喷泉。大量的微滴从顶部射出和发射形成小微滴“雾”。表明标准USN如何运行的示意图如图41所示。

USN用于生产微粒干粉所具有的诱人特征，包括：低的喷雾速度；操作喷雾器需要的少量载气；产生较小的微滴尺寸和窄的微滴粒径分布；USN的简单性能(不存在可以磨损、污染等等的活动部分)；能够精确控制气流围绕微滴流动，从而控制干燥速度；和高产量，这使得使用USN生产干粉在商业上是可行的，这在使用常规的二流体喷嘴装置时是非常困难和昂贵的。

这是因为按比例增加常规喷雾干燥设备是困难的，以及在常规的喷雾干燥设备中空间利用是低效率的，这些就意味着大规模的喷雾干燥需要许多设备和大量的占地面积。

USN没有通过增加流体速度将流体分离成微滴。相反地，所需要的能量由超声波喷雾器所引起的振动提供。

此外，USN可以用来调整微滴的干燥和控制力控制试剂在所得粒子表面上的表达。其中活性剂自身可以充当力控制试剂，用USN进行喷雾干燥可以更进一步有助于控制疏水部分的定位，以便即使没有包括力控制试剂时也可以得到包括力控制试剂时的效果。

因此，作为常规的Büchi二流体喷嘴的替换物，超声波喷雾器可以用来产生活性剂微滴，然后在Büchi干燥室内进行干燥。在一个方案中，USN处于包含活性剂的料液中，在一个特别设计的玻璃室内，该玻璃室允许由USN产生的微滴烟雾直接进入到喷雾干燥器的加热干燥室内。

二流体喷嘴留在原地，密封它通常所处的洞，但是不将压缩空气打开。然后将干燥室加热到入口温度150℃，将吸气器设置在100％。由于Büchi系统内的负压，很容易将分散成烟雾状的微滴烟雾吸入干燥室中，在那里微滴经干燥形成粒子，这些粒子随后由气旋进行分粒，并且收集在收集缸中。将室内的料液液面定期装满是很重要的，这样可以避免由于连续喷雾使料液浓度过高。

已经提出了两种在超声波装置中流体粉碎和烟雾剂产生机制的理论(Mercer 1981，1968和Sollner 1936)。Lang(1962)注意到从稀液层产生的平均液滴尺寸与液面上的毛细作用波长成正比。

使用的试验方法测定系数为0.34，微粒直径D由下式给出：

d_p＝0.34(8πγ/pf²)^1/3

p＝溶液密度gcm³(水＝1)

y＝表面张力dyncm^-1(水＝70)

f＝频率(MHz)

这意味着对于1.7MHz的频率而言，液滴尺寸计算值为2.9μm，对于2.4MHz而言，液滴尺寸计算值为2.3μm。同样适用于喷雾器，频率最高达4MHz时液滴尺寸的计算值为1.6μm。

很显然，这使得微滴尺寸可以精确地容易地控制，这也意味着活性粒子的尺寸可以控制(因为干燥粒子的尺寸在相当程度上取决于微滴的尺寸)。更进一步地，在排出量相当时，由USN提供的微滴小于由常规的2～流体喷头实际上可以生产的微滴。

在本发明的一个实施方案中，在制备活性粒子的方法中涉及超声波喷雾器的使用。优选将超声波喷雾器并入喷雾干燥器中。

可用于本发明的一种超声波喷雾器描述于欧洲专利申请号0931595A1中。此专利申请中描述的超声波喷雾器在本发明的实际应用中运行极好。

尽管本申请中公开的超声波喷雾器并不被视为属于喷雾干燥设备，但是可以简单和容易地将喷雾器并入到喷雾干燥器中，生产如上所指出的优良喷雾干燥粒子。

EP 0931595A1中公开的喷雾器被用作空气加湿器。然而，在喷雾干燥过程中使用时，生产的微滴具有理想的粒度范围与窄的粒径分布。而且，这种喷雾器具有很高的产率，每小时几升料液，并且在一些由Areco公司生产和销售的装置中高达每小时60升左右。这与用于常规喷雾干燥设备的2-流体喷头相比非常高，并且它允许喷雾干燥过程以一个商业上可行的规模进行。

其它合适的超声波喷雾器公开于美国专利号6,051,257和WO 01/49263中。

在喷雾干燥过程中使用USN生产微滴的更进一步的优点是，由此生产的粒子小、具有球形外形并且是致密的。这些性能提供了更好的剂量给药。此外认为，生产的粒子的这种尺寸和外形使药物装置的保留降低到了非常低的水平。

此外，USN相对于其它已知类型的喷雾器能够生产微细的微滴，而这也导致能够产生微细的粒子。由USN生产的粒子倾向于在0.5～5μm，乃至0.5～3μm的范围。这与使用常规喷雾干燥工艺和设备或者由研磨得到的粒子的粒径相比是非常有利的。后面两种方法生产的粒子的最小尺寸为1μm左右。以下将对与使用USN有关的优点进行更为详尽的讨论。

USN用来制备干粉，使用的料液可以为单独的活性剂(肝素)，也可以是活性剂与1％～5％和10％w/w FCA(L-亮氨酸)的混合物。超声波喷雾器的产率是130ml/hr。喷雾粉末的炉温设置为350℃。图42表示一个超声波装备的示意图。

为了测试粉末的加工，使用Monohaler和充满20mg粉末并且射入快速TSI中的胶囊，按照以前阐明的方式实施研究。研究使用的TSI流速为601pm以及截止值大约为5μm。

对各混合物进行了三次测量，结果概括在下表19中，该表给出了得到的三组结果的平均值。

表19：使用利用USN生产的干粉与不同量的FCA所得的快速TSI 结果

制剂	FPF％(计量的剂量)	FPD(mg)
			肝素(0％亮氨酸)	1.1	0.22
肝素+亮氨酸(1％w/w)	17.4	3.5
			肝素+亮氨酸(2％w/w)	30.2	6.0
肝素+亮氨酸(3％w/w)	28.6	5.7
			肝素+亮氨酸(4％w/w)	48.4	9.7
肝素+亮氨酸(5％w/w)	41.5	8.3
			肝素+亮氨酸(10％w/w)	55.8	11.8

使用利用USN生产的干粉的快速TS I结果表明，对于纯的肝素粒子来说，其喷雾效率非常低，但是随着作为FCA的L-亮氨酸的添加，FPF出现增加。

与使用二流体喷嘴装置生产的药物粒子相比，这些纯的药物粒子性能差的原因是由于两种不同方法生产的粒子尺寸不同。与使用二流体喷嘴装置制备的纯药物粒子(D(50)约为2.5μm)相比，使用USN产生的纯药物粒子是极小的(D(50)约为1μm)。

不添加FCA时，使用USN生产的较小粒子与由二流体喷嘴生产的较大粒子相比，显示出更差的FPF。

使用扫描电子显微镜(SEMs)观察粒子形态。

图43A表示USN喷雾干燥的单独肝素的SEM显微照片，同时图43B表示USN喷雾干燥的肝素与10％亮氨酸的SEM显微照片。

从SEM可以明显看出，使用USN共喷雾干燥活性剂和亮氨酸所形成的粒子的形状，不同于使用常规的2-流体喷头喷雾干燥技术共喷雾干燥肝素和亮氨酸所形成的粒子的形状。

使用USN产生的纯肝素的SEM显微照片表明，粒子的尺寸大约为2μm或者更小。SEM同样表明这些粒子倾向于形成最高达200μm的“坚硬”团块。

与此对比，喷雾肝素和亮氨酸的SEM表明，生产的初始粒子和纯肝素粒子具有同样的尺寸。然而，这些粒子都是离散的，并且团块实质上都是较不明显和较不致密的。

而且，当使用USN喷雾干燥粒子时，不如使用2-流体喷头喷雾干燥器喷雾干燥的肝素和亮氨酸所制备的粒子表面上观察到的突出凹痕或者褶皱(图40A-40D)明显。除此之外，共喷雾干燥使用USN形成的粒子，相对于同样形成的但其中没有FCA的粒子还具有增加的FPF和FPD。在这种情况下，这种提高显然不是主要由于粒子的外形或者由于密度或者皱褶的增加所致。

相信固体粒子表面上的亮氨酸浓度取决于几个因素。这包括亮氨酸在形成微滴的溶液中的浓度、与活性剂相比亮氨酸的相对溶解度、亮氨酸的表面活性、干燥的微滴内部的质量传输比率和微滴干燥的速度。如果干燥非常快，认为与以较慢速率干燥相比，粒子表面亮氨酸的含量将较低。亮氨酸的表面浓度由干燥过程中亮氨酸传送到表面的速率和它的析出速度决定。

如上所述，微滴周围的高气流速率能够促进干燥，并且认为，因为使用USN形成的微滴周围的气流速度，与使用常规2-流体喷头形成的微滴周围的气流速度相比较低，所以使用前者技术形成的微滴比使用常规2-流体喷头生产的微滴的干燥更慢。因此由USN产生的微滴和干燥粒子的壳上的亮氨酸(或者其它FCA)的浓度更高。人们认为这些作用将降低溶剂从微滴中蒸发的速率和降低“鼓泡”，并且因此造成我们观察到的体积更小和更为平滑的初始粒子(Kodas，T.T和Hampden Smith，M，1999，Aerosol Processing of materials，440)。在最后一点中，以及如前所述，由2-流体喷头系统形成的微滴周围有快速气流，因此它们干燥得非常迅速并且显示出显著的鼓泡作用。

同样可以推测，当使用USN形成微滴，允许FCA在干燥过程中迁移到微滴表面时，预期的干燥速率较低。促使FCA的疏水部分定位于微滴的表面上存在溶剂，可以更进一步地促进迁移。关于这一点，认为水溶剂是有益的。

由于FCA能够迁移到微滴的表面以致它存在于合成粒子的表面上，显然，在微滴中加入更大比例的FCA实际上将具有受力控制作用(为了使它具有这些作用，FCA必须存在于表面上)。

因此，使用USN还具有以下更进一步的优点，与使用常规喷雾干燥方法生产的粒子相比，要在所得的粒子中产生相同的受力控制作用，它需要添加较少量的FCA。因此，在料液中不需要含有如上述现有技术中所提出的最高达50％w/w的量的FCA。相反地，已经发现当其中含有不超过20％w/wFCA时，就可以获得优良的FPF值。优选使用USN对不超过10％w/w，不超过8％w/w，不超过5％w/w，不超过4％w/w，不超过2％w/w或者不超过1％w/w的FCA进行喷雾干燥。当活性剂自身不能充当FCA时，其中包含的FCA的量可以低到0.1％w/w。

自然当活性剂自身具有以主导组分存在于粒子表面的疏水部分时，就不需要加入FCA了。

在喷雾干燥过程的干燥步骤期间，FCA的移动将同样受到主流体中使用的溶剂的性质的影响。正如以上的讨论，认为水溶剂可以促进疏水部分迁移到微滴的表面并且因此移动到所得粒子的表面，因此将这些部分的力控制性能最大化。

在粒子粒度研究中，对使用USN形成的喷雾干燥粒子的粒子尺寸进行了分析。使用热风干粉设备，在4巴下将干粉分散在MalvernMastersizer 2000中。对超声波喷雾粉末的D10、D50和D90值进行了测量并且列于表21中(以体积计10％的粒子具有的一个量，由Malvern测量，低于D10值。以体积计50％的粒子具有一个量，由Malvern测量，低于D50值，等)。该值为三次测量的平均值。

此外，根据粒子尺寸数据得到尺寸小于5μm的粒子的质量百分比，表示为FPF。

表20：对使用USN喷雾干燥，不经二级干燥的粒子的粒度研究

图44表示使用超声波喷雾器产生的纯肝素粉末的三个重复试验的一般粒度分布曲线。主峰代表的是的单个活性粒子的尺寸，直径为0.2μm～4.5μm。第二个，直径为17μm～35μm的较小峰代表的是活性粒子团块。

Sympatec颗粒筛分(Helos干燥分散的)结果表明，与2-流体喷头喷雾干燥的粉末相比，超声波喷雾的粉末具有较窄的粒径分布和较小的平均粒度。

图45A表示2-流体喷头喷雾干燥的粉末和超声波喷雾的粉末之间的粒径分布曲线对比，其中粉末包含肝素与2％亮氨酸w/w的混合物。

图45B表示2-流体喷头喷雾干燥的粉末和超声波喷雾的粉末之间的粒径分布曲线对比，其中粉末包含肝素与5％亮氨酸w/w的混合物。

图45C表示2-流体喷头喷雾干燥的粉末和超声波喷雾的粉末之间的粒径分布曲线对比，其中粉末包含肝素与10％亮氨酸w/w的混合物。

这些图表明第二峰逐渐消失，这表明随着进行共喷雾干燥的FCA量的增加，产生的团块减少。

对于USN喷雾干燥的物质而言，在相同的试验条件下，当加入的亮氨酸＞3％时，团块峰消失。对于2-流体喷头喷雾干燥的物质而言，在相同的试验条件下，当加入的亮氨酸＞10％时团块峰消失。这表明，加入亮氨酸作为FCA，可以降低肝素粉末中团块的强度。它更进一步的表示，在较低的亮氨酸(FCA)含量下，超声波喷雾的材料更容易进行发生解聚集作用。这可能与亮氨酸(FCA)的表面浓度有关，如上所述。

超声波喷雾的粉末的SEM图像(图43A和43B)同样支持此发现，加入亮氨酸能促进烟雾形成。虽然纯肝素的SEMs表明肝素初始粒子＜2μm，但是形成了大量明显的团块。全部的包含肝素和亮氨酸的粉末SEMs表明其初始粒子尺寸仍然＜2μm，但是没有明显的大团块。

可见，使用涉及超声波喷雾器的喷雾干燥法形成的粒子，与使用标准的喷雾干燥设备，例如有双流体的喷嘴构造生产的粒子相比的设备，具有更大的FPF。

而且，使用USN的喷雾干燥法形成的粒子，与使用标准的喷雾干燥设备，例如有双流体的喷嘴构造的设备生产的粒子相比，具有较窄的粒径分布。

研究使用USN喷雾干燥生产的粒子发现，可以有利地增加特细药物粉末的体积密度同时还提高了喷雾特性。此发现与常规的想法相反以及与现有技术提高喷雾的方法形成了鲜明对照，凭此制备了具有减小的密度的药物粒子和制剂。虽然低密度的粒子可以提高喷雾，但是它们对个体吸入时可以传输的有效负载质量具有显著的限制。例如，一个3号胶囊(那种用于Cyclohaler(商标)、Rotahaler(商标)和许多其它基于DPIs的胶囊)，通常可以容纳20mg的配制粉末，现在可能仅仅能够容纳5mg或者更少的低密度物质。

致密或者密化粉末粒子的重要性和商业价值在于，在较小体积时，它提供增加的粉末有效负载传输的可能性。例如，一个通常容纳20mg有效负载的3号胶囊，也许能容纳最高达40mg的高密度粉末制剂；以及一个用来容纳5mg有效负载的Aspirair(商标)可以用来容纳15mg的高密度粉末，例如利用本发明生产的高密度粉末。这对于需要高剂量传输的药物是特别重要的，包括例如肝素，其中可能需要的剂量为40-50mg。应该能够将此高密度粉末形式的剂量加入到一个仅仅容纳20-25mg标准密度粉末的囊泡或者胶囊中。

利用以上所述使用USN的喷雾干燥法，通过控制雾化和干燥，可以增加包含活性剂和FCA(肝素和亮氨酸)的粒子的最终密度。如上所述增加密度的能力，提供了增加装入单个囊泡或者胶囊中的药物的有效负载的可能，同时在这种情况下，根据本发明喷雾干燥的肝素和FCA，将FPD从常规喷雾干燥肝素的20％提高到70％。

改良的喷雾成致密粒子的关键是存在FCA，没有FCA就不能实现致密化的益处。产生致密化的方法对于FCA在药物粒子表面上的空间位置方面同样是起决定性作用的。目的总是在致密的药物组合物中提供存在FCA的最大可能表面。根据本发明进行喷雾干燥的情况下，对条件进行选择，以提供表面富集FCA的所得药物粒子。

对于使用其它以高产率产生低速微滴的装置进行喷雾干燥而言，可以预期得到与上述使用USN类似的结果。

例如，可以使用其它可能的喷嘴，例如电喷射喷嘴或者振动孔喷嘴。这些喷嘴，如超声波喷嘴都是无冲力的，产生能够易于由载体气流控制的喷雾，然而它们的生产率普遍较低。

另一种供喷雾干燥法使用的诱人的喷嘴是利用电力-水力雾化的喷嘴。通过在针尖施加高压，在细针上加工形成一个圆锥体。这将微滴粉碎成合意的单分散。除了干燥后运送微滴，给方法中没有使用气流。应用自旋盘式发电机也可以得到合意的单分散体。

可以将喷嘴，例如超声波喷嘴、电喷射喷嘴或者振动孔喷嘴布置成一个多喷管系统，其中许多单喷口都布置在一个小的区域并且便于高总通量的料液通过。

超声波喷嘴是一个超声波换能器(一个压电晶体)。如果超声波换能器位于延伸容器中，排出量可能会显著地升高。

湿气压型

喷雾干燥法可以包括一个进一步的步骤，调整喷雾干燥粒子中的水分含量以微调粒子的一些性能。

当活性粒子通过喷雾干燥产生时，一些湿气将保留在粒子中。当活性剂是热敏的以及不能耐受持续的高温时尤其是这种情况，通常进一步将湿气从粒子中排除时需要持续的高温。

粒子中的湿气值将影响粒子的多种特征，例如密度、孔隙率和飞行性能等。

因此，根据本发明的另一方面，提供了一种制备干粉组合物的方法，其中该方法包含调整粒子中水分含量的步骤。

在一个实施方案中，湿度调整或者压型步骤中包括除去湿气。这种二级干燥步骤优选包括冷冻干燥，其中通过升华除去额外的湿气。另一种于此目的的干燥是真空干燥。

通常在将活性剂与力控制试剂共喷雾干燥后进行二级干燥。在另一个实施方案中，二级干燥是在喷雾的活性剂已经喷雾干燥后进行的，其中任选地将活性剂同FCA混合。

二级干燥步骤具有两个特别的优点。首先，选择它可以避免药物活性剂暴露于高温下过长的时间。此外，通过二级干燥除去残留水分要比通过喷雾干燥从粒子中除去全部水分显著地便宜。因此，联合使用喷雾干燥和冷冻干燥或者真空干燥是经济且高效的，并且适用于热敏的药物活性剂。

为了确定二级干燥对粉末的影响，对单独的活性剂样品和活性剂(肝素)与FCA(亮氨酸10％w/w)的混合样品进行二级干燥，在50℃真空中干燥24小时。

列于表21中的结果表明，与表20中结果相比，二级干燥步骤进一步促进了FPF和FPD的提高，其中表20涉及没有经历二级干燥的相同粒子。

表21：使用利用USN产生的干粉与不同量的FCA，经二级干燥后 所得的快速TSI结果

制剂	FPF％(计量剂量)	FPD(mg)
			肝素(0％亮氨酸)	4.1	0.82
肝素+亮氨酸(10％w/w)	70.8	14.2

在已经实施的随后阶段的试验中，对活性剂(肝素)和FCA(亮氨酸5％w/w)样品进行二级干燥，在40℃真空中干燥24小时。

为了说明二级干燥的影响，还进行了粒子尺寸试验。对使用USN形成的喷雾干燥粒子的粒子尺寸进行了分析。在4巴下，在Helos扩散器中对干粉进行了分散。在真空下将粉末二级干燥24小时以上。

对超声波喷雾粉末的FPF＜5μm的值以及D10、D50和D90值进行了测量，并列于表22中。

表22：使用USN喷雾干燥的粒子经二级干燥后的粒子粒度研究

因此，比较表22与表20中的结果可以看出，对于单独的活性剂以及活性剂和FCA的混合物而言，二级干燥粒子并没有导致粒子尺寸的显著变化。

图44为二级干燥和非二级干燥粉末之间的粒径分布曲线对比。使用的粉末是肝素与10％w/w的亮氨酸。很明显，事实上曲线之间没有差异，这说明二级干燥对粒子的尺寸没有影响。

然后，为了确定使用USN和使用2-流体喷头产生的粒子之间的二级干燥影响是否不同，使用2-流体喷头喷雾干燥器，重复了由USN形成的喷雾干燥粒子的二级干燥粒子粒度研究。同样，在真空下将粉末二级干燥24小时以上。喷雾干燥粉末的FPF＜5μm的值和D10、D50和D90值列于下表23中。

表23：经二级干燥后2-流体喷头喷雾干燥粒子的粒子粒度研究

图40E～40H表示2-流体喷头喷雾干燥的肝素与2％、5％、10％和50％亮氨酸，经二级干燥后的SEM显微照片。将这些图中的粒子与40A～40D中的粒子进行比较可以看出，二级干燥看来似乎增强了粒子的“塌陷”。因此，甚至在低FCA百分含量的情况下，二级干燥的粒子具有更褶皱或者皱缩的外形。

表24：在标准条件下，2-流体喷头喷雾干燥的粒子的湿度

以上所述试验和通过Karl-Fisher方法所确定的湿度值列于表24中，表明二级干燥显著地降低了肝素粒子的湿度(下降了大约6.5％)。这意味着以这种方法干燥的肝素有容纳残留水分的坚硬外壳，通过二级干燥将此外壳分离，截留的湿气捕集在中心核中。可以想象在最初的喷雾干燥法期间，粒子在干燥室中的停留时间非常短，外壳形成得非常快并且非常坚硬，使湿气难于逸出。

通过降低粉末的湿度，二级干燥将会有益于产品的稳定。这还意味着可以在较低的温度下对可能非常热敏的药物进行喷雾干燥以保护它们，然后进行二级干燥更进一步减少湿气和保存药物。

在本发明第三方面的另一个实施方案中，湿气压型包括增加喷雾干燥的粒子的湿度。优选通过将粒子暴露于潮湿空气中以增加湿气。增加的湿气值可以通过改变湿度和/或粒子承受湿度的持续时间进行控制。

制备了超声波喷雾的包含氯米帕明和肝素的制剂并且在Aspirair(商标)和MonoHaler(商标)装置中进行了试验。

肝素制剂由原始粉末利用如上所述的根据本发明的喷雾干燥系统产生。该系统包含超声波喷雾设备、将微滴喷雾到热管中以干燥微滴的气流和用于收集干燥粒子的过滤装置。

制备的肝素水溶液中肝素相对于水的含量为1％w/w。亮氨酸，一种力控制试剂，加入相对肝素5％w/w的量就足够了。

以2.4MHz的频率将该溶液喷雾，并且引导通过表面温度已经加热到约300℃的管式炉，在此之后收集干粉。没有测量气流的温度，但是其温度基本上低于此温度。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为0.8μm。

氯米帕明盐酸盐制剂由原始粉末利用与上述肝素制备相同的喷雾干燥系统产生。该系统包含超声波喷雾设备、将微滴喷雾到热管中以干燥微滴的气流和用于收集干燥粒子的过滤装置。

制备的氯米帕明盐酸盐水溶液中含有相对于水为2％w/w的氯米帕明盐酸盐。加入充分的亮氨酸，使其中含有相对于药物5％w/w的亮氨酸。

以2.4MHz的频率将该溶液喷雾，并且引导通过表面温度已经加热到约300℃的管式炉，在此之后收集干粉。没有测量气流的温度，但是其温度基本上低于此温度。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.1μm。

Malvern粒径分布表明，肝素和氯米帕明盐酸盐都具有微细的粒子尺寸和分布状态。肝素和氯米帕明盐酸盐的d(50)值分别为0.8μm和1.1μm。分布曲线的指数相应地为0.75和1.15。此外，分布状态范围也是相对窄的，d(90)值分别为2.0μm和2.5μm，这表明基本上全部质量的粉末都小于3μm，并且当粉末是肝素的情况下小于2μm。肝素与氯米帕明盐酸盐相比，表现了一个更小的粒子尺寸和粒径分布，可能是由于溶液中浓度较低的原因。

然后将约3mg和5mg的肝素制剂以及2mg的氯米帕明盐酸盐制剂装填和密封入箔囊泡中。然后将它们从Aspirair装置发射到气流设置为90L/min的Next Generation冲击器(NGI)内。肝素的结果基于5次发射囊泡的累积。对于各氯米帕明盐酸盐NGI而言，每次仅发射1个囊泡。

将大约20mg肝素或者氯米帕明盐酸盐制剂装填和密封入3号胶囊内。氯米帕明盐酸盐胶囊是胶质胶囊，用来装填肝素制剂的胶囊为HPMC胶囊(羟丙基甲基纤维素)。然后利用MonoHaler装置将这些胶囊发射到气流设置为90L/min的NGI中。

性能数据总结如下，这些数据为两次或三次测定的平均值：

表25：利用Aspirair(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末性 能研究

表26：利用Aspita(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末性能 研究

表27：利用Monohaler(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末 性能研究

表28：利用Monohaler(商标)分配的药物和5％亮氨酸的粉末 性能研究

对于两种药物制剂而言，它们在Aspirair装置中的装置保留都惊人地低(2-5％)。当使用的粒子尺寸小和剂量装填比较高时，这尤其低，例如氯米帕明盐酸盐Aspirair装置显示出的装置保留为5％以及1.1μm的小d(50)值。与此相比，在另外的类似环境下，氯米帕明盐酸盐与5％亮氨酸共喷射研磨，d(50)为0.95μm时得到的装置保留为23％。肝素在Aspirair中产生极低的装置保留并且d(50)为0.8μm，并且使用装填3mg或者5mg的囊泡，在装置保留上好像没有差异。

当利用Monohaler装置分配制剂时，装置保留要比使用Aspirair装置时观察到的装置保留高。然而，对于包含＞90％特细药物的制剂而言，对于肝素6％和对于氯米帕明盐酸盐9％的装置保留好像仍然是相对较低的。两种药物制剂的咽喉保留同样是极低的。当利用aspirair分配制剂时，这可以低到4％。当使用Monohaler作为分配装置时，结果表明咽喉保留稍高(6-10％)。

前面已经争辩，当粒子尺寸降低时，粉末表面自由能以及由此粉末粘合性和粘着性将会增加。可以预期，这将导致装置保留增加和不良分散。已经证明通过加入力控制试剂，附着于药物粒子表面(或者药物和赋形剂，视情况而定)，可以降低这种粘合性和粘着性并由此降低装置保留/性能差。在Aspirair中，一定水平的粘合性和粘着性是很合意的，这可以延长涡流使用寿命，产生较慢的喷流，但是粘合性和粘着性不能高到产生高装置保留的程度。从而，需要在粒子尺寸、粘合性和粘着性之间形成一个平衡，以在Aspirair中获得最佳性能。

当使用Monohaler作为分配装置时，两种粉末的分散结果是同样优良的。

结果表明，超声波喷雾方法导致亮氨酸浓度在粒子表面上有非常有效的相对富集。表面富集取决于在干燥过程期间亮氨酸传送到表面的速率、粒子尺寸和它的沉积速率。沉积速率与此过程中粒子的缓慢干燥有关。

产生的结果是粒子表面由亮氨酸的疏水部分占据。这使粉末呈现一个相对低的表面能，尽管它有小的粒子尺寸和高的表面面积。因此，力控制试剂的加入将对粘合性和粘着性并且由此对装置保留和分散产生突出的影响。

看来含有亮氨酸将对肝素和氯米帕明盐酸盐的喷雾产生显著的改进，并且将使两种药物适于在高剂量的被动式或者主动式设备中使用。

由此结果可见，要获得对喷雾干燥活性剂FPF的改进，可以利用以下一种或多种方法：

1)设计共喷雾干燥活性剂与力控制试剂；

2)使用一种产生供喷雾干燥用的低速微滴的方法，其中可以精确地控制微滴的尺寸；和

3)喷雾干燥粒子的湿气压型。

以上讨论和试验集中于常规的喷雾干燥设备和超声波喷雾设备。然而，应该注意，对设备进行的进一步改变可能会使在喷雾干燥过程的最后收集的粒子具有最优的性能。

例如，可以对干燥室的性能进行改变，得到更好的干燥和/或其它优点。因此，在本发明的一个实施方案中，喷雾干燥设备包含干燥室与可能使用的热壁。这种干燥室是公知的，以及它们具有以下优点，即热壁能够阻止喷雾干燥的物质沉积到上面。然而，热壁在干燥室内产生一个温度梯度，其中室外部区域的空气比室中央的空气热。这种不均匀的温度会引发问题，因为穿过干燥室不同部分的粒子很可能被干燥到不同程度，它们将具有细微差异的性能。

在另一个实施方案中，喷雾干燥设备在干燥室包含一个放射热源。目前这种热源没有用于喷雾干燥。这种热源的优点在于它不会浪费用于加热干燥室内空气的能量。相反，仅仅当微滴/粒子穿过该室时受热。这种加热是更为均匀的，可以避免上述关于干燥室与热壁的温度梯度。这还允许从微滴内部干燥粒子，从而降低或者避免硬壳的形成。

在另一实施方案中，使用垂直的立管式干燥机收集喷雾干燥的粒子。这些干燥机是已知的喷雾干燥装置，并且它们利用气流将粒子向上运送到一个垂直的塔内来收集喷雾干燥的粒子，而不是仅仅依靠重力在集合室内收集粒子。用这种垂直的立管式干燥机收集喷雾干燥粒子的优点是，它允许对这些粒子进行气动的分级。细小粒子倾向于较好地夹带于气流中，可是较大的粒子则不能。因此，垂直的立管式干燥机不收集这些较大的粒子。

考虑到所得到的提高的FPF和FPD，尤其是当活性剂与FCA共喷雾干燥时所得到的提高的FPF和FPD，也许可以免除在干粉中使用大的载体粒子，其中干粉中包含与力控制试剂共喷雾干燥的活性剂。然而，包括载体粒子仍然是合意的，尤其是在活性剂小量给药的情况下，因为大半的较大载体粒子将有助于保证精确的剂量分配。

虽然正如上述，任何上述的活性剂都可以进行喷雾干燥，但是优选活性剂是小分子，而不是大分子。优选活性剂不是蛋白质，并且更优选活性剂不是胰岛素。在蛋白质并且尤其是胰岛素的情况下，在用于吸入给药的干粉制剂中，力控制试剂几乎没有带来任何益处。使用这些活性剂出现这种情况的原因是，活性剂自身充当了力控制试剂以及这些活性剂粒子的粘结力已经很弱了。

如上所述，当进行喷雾干燥的活性剂自身包括疏水部分时，可以在不使用FCA的情况下喷雾干燥活性剂。

当经肺给药缺少穿透增强剂时，优选活性剂表现的生物利用度大于20％、25％和30％，并且更优选大于40％。适于确定生物利用度的试验是熟练的技术人员所熟知的，一个实施例描述于WO 95/00127中。生物利用度小于20％的试剂，例如大多数的大分子，都不能迅速地从肺深处清除，因此如果长期给药到此部位，就会累积到一个无法接受的程度。

认为通过将递送到肺的活性剂作成尺寸小于2μm、小于1.5μm或者小于1μm的粒子，可以改善活性剂的生物利用度。因此，本发明喷雾干燥的粒子，倾向于具有0.5～5μm的粒子尺寸，与常规喷雾干燥法所生产的粒子相比显示出优良的生物利用度。

特别指出，由共喷雾干燥活性剂和FCA生产的粒子将包括活性剂和FCA，因此在吸入干粉组合物时，FCA将实际给药到下呼吸道或者肺深处。这与用于现有技术的添加剂物质形成对比，现有技术中的添加剂物质往往没有给药到肺深处，例如因为它仍附着于较大的载体粒子上。

因此，选择给药到下呼吸道或者肺深处时没有不利影响的FCA是很重要的。关于这一点，氨基酸例如亮氨酸、赖氨酸和半胱氨酸都是无害的，其它的FCA例如磷脂小量存在时也是无害的。

微粉化的干粉粒子

在本发明的另一个方面，提供了一种生产粉末的方法，通过此方法可以进一步降低活性粒子的尺寸，优选使得粒子具有经吸入给药到肺深处的适宜尺寸。优选使用主动式干粉吸入器装置和被动式干粉吸入器装置都能达到此目的。

特别地，通过设计构成干粉组合物的粒子，特别是通过设计活性剂粒子，本发明设法优化用于干粉组合物的活性剂粒子制品。建议通过调节和改造用于形成活性剂粒子的粉碎法来达到此目的。

根据本发明的一方面，提供了一种制造复合活性粒子的方法，该复合活性粒子用于供肺吸入的药物组合物中。该方法包括在添加剂物质存在的情况下喷射研磨活性粒子，优选其中使用空气或者可压缩的气体或者流体进行喷射研磨。

通常，“研磨”的意思是指任何对活性物质粒子施加充足的力，能够将粗糙粒子(例如粒子MMAD大于100μm)破碎成细小粒子(例如MMAD至多50μm)的机械过程。在本发明中，“研磨”还指制剂中粒子的解凝聚作用，其中有或者没有粒子尺寸的降低。在进行研磨步骤之前，要研磨的粒子可以是大粒子或者是精细粒子。

在现有技术中，已经提出了共研磨或者共微粉化活性剂和添加剂材料。一般认为，研磨可用于充分降低活性剂粒子的尺寸。然而，如果活性剂粒子已经是精细的粒子，例如在研磨步骤之前其MMAD小于20μm，那么在有添加剂物质的情况下研磨这些活性粒子可能不会显著地降低粒子的尺寸。更确切一些，使用现有技术所述方法(例如，在WO 02/43701中)研磨精细活性粒子与添加剂粒子，将导致添加剂物质变形和涂抹或者熔化在活性粒子的表面上。已经发现合成的复合活性粒子经研磨处理后具有较小的粘结性。然而，仍然存在这种与粒子尺寸显著降低不能兼备的缺点。

在上下文中，现有技术中提到的两种方法为共研磨或者共微粉化活性粒子和添加剂粒子。

第一，压缩型方法，例如机械熔合(Mechano-Fusion)方法和Cyclomix方法。如名称所示，机械熔合是一种干法涂布方法，用来将第一物质机械地熔合到第二物质上。第一物质与第二物质相比通常较小和/或较软。机械熔合和Cyclomix的工作原理，与其它可能的研磨工艺的不同之处在于它们在内部零件和器壁之间有特定的相互作用，并且其基于通过可控的以及相当大的压力来提供能量。

将精细活性粒子和添加剂粒子装入到机械熔合驱动器(例如机械熔合系统(Hosokawa Micron Ltd))中，在那里它们受到离心力的作用并且被压在容器内壁上。

粉末在鼓桶壁与弯曲的内部零件之间的固定间隙处被压缩，在鼓桶与零件之间有高的相对速度。内壁和弯曲零件一起形成一个粒子共同受压的缝隙或者钳。于是，当粒子截留在内部鼓桶壁和内部零件(与内部鼓桶壁相比，它具有一个更大的弯度)之间时，它们将受到很高的剪切力和非常强的压力。粒子以充足的能量相互挤压，以达到局部受热和软化、破碎、变形、压平以及在核心粒子周围覆盖添加剂粒子形成包衣。能量通常足够破碎团块，并且两种组分都可能有少许破碎度。

机械熔合和Cyclomix方法都施加了足够高的力，以分离活性物质的单个粒子和破碎紧密粘结的活性粒子团块，以便能够使添加剂物质在粒子表面有效混合和敷贴。所述共研磨方法尤其合意的方面是，添加剂物质在研磨中发生变形然后就可以涂抹或者熔合到活性粒子的表面上。

然而，在实践中，尤其是当它们已经是微粉化形式(即＜10μm)的时候，该压缩过程几乎不会对药物粒子产生研磨(即减缩尺寸)，可能观察到的唯一物理变化是粒子塑性变形为圆形。

第二，涉及球磨研磨和使用均化器的冲挤式研磨方法。

球磨研磨是一种适于现有技术共研磨方法使用的磨矿法。

离心式和行星式球磨研磨是尤其优选的方法。

另外可以使用高压匀浆器，其中含有粒子的流体通过高压阀受力，产生高剪切和紊流状况。这种匀浆器比球磨研磨更适合用于大规模制备复合活性粒子。

合适的匀浆器包括能够加压最高达4000巴的EmulsiFlex高压匀浆器、Niro Soavi高压匀浆器(能够加压最高达2000巴)，和Microfluidics Microfluidisers(最高压力为2750巴)。研磨步骤可以另外包括高能介质研磨机或者搅拌器珠研磨机，例如Netzsch高能介质研磨机，或者DYNO研磨机(Willy A.Bachofen AG，瑞士)。

这些方法在介质与粒子或者在粒子之间产生高能碰撞。在实践中，虽然这些方法善于制造微细粒子，但是已经发现，球磨机和均化器两者都不能象压缩负荷方法一样，对所得药物粉末的分散产生有效的改进。普遍相信，第二碰撞方法不能有效地在每个粒子上产生一个添加剂物质包衣。

惯用方法包含共研磨活性物质与添加剂材料(如WO 02/43701所述)而形成复合活性粒子，复合活性粒子为表面有一定量添加剂物质的活性物质的细小粒子。

优选添加剂物质以包衣的形式存在于活性物质粒子的表面上。包衣可以是不连续的包衣。添加剂物质可以以粒子的形式粘附于活性物质粒子的表面上。

至少一些复合活性粒子可以为团块形式。

无论如何，当把复合活性粒子加入到药物组合物中时，添加剂物质将促进复合活性粒子的分散，经吸入器驱动将组合物给药到患者。

喷射研磨能够使固相降低到低微米到亚微米范围的粒子尺寸。研磨能量由来自水平研磨空气喷嘴的气流产生。流化床中的粒子由向研磨机中心加速流动的气流同以较慢速度移动的粒子碰撞形成。

气流和夹带于其中的粒子产生强烈的紊流并且当粒子彼此碰撞时粉碎。

过去，对于共研磨活性和添加剂粒子而言，喷射研磨并不被认为是具有吸引力的，像机械熔合和循环混合的方法是明显优选的。喷射研磨机中粒子之间的碰撞在某种程度上是无控的，因此，熟练的技术人员认为，这种工艺不太可能能够在活性粒子表面上提供预期的添加剂物质包衣沉积。此外，人们相信，与机械熔合和循环混合位置不同，粉末组分的分离发生在喷射研磨机中，这样以致更精细的粒子，通常认为是最显著的，可以从该工艺中逸出。与此对比，可以清楚地展望例如机械熔合等工艺将如何形成预期的包衣。

还应当指出，以前还相信压缩负荷或者冲挤式研磨方法必须在封闭系统中进行，以避免不同粒子的隔离。同样发现这是不正确的，根据本发明的共喷射研磨方法不需要在封闭系统中进行。即使在开放系统中，也惊人地发现共喷射研磨不会导致微粒的损失，甚至当使用亮氨酸作为添加剂物质时也不会导致微粒的损失。

出乎意料地发现活性和添加剂物质的复合粒子可以通过共喷射研磨这些材料来生成。合成的粒子具有优良的特性，导致当粒子从DPI中进行分配给药吸入时，具有大大改良的性能。特别地，共喷射研磨活性粒子和添加剂粒子可以导致粒子尺寸进一步显著的降低。而且，与现有技术中公开的那些相比，这些复合活性粒子显示出增强的FPD和FPF。

已经发现，与通过简单共混同样大小粒子的活性物质与添加剂物质所得的组合物相比，使用根据本发明的共喷射研磨方法增强促进活性粒子分散的效力。“简单混合”意味着使用常规的滚动搅拌器或者高切剪混合进行共混或者混合，并且基本上使用熟练的技术人员在标准实验室中现有的常规混合器。

已经发现，与先前的看法相反，共喷射研磨可用于生成十分完整的添加剂物质包衣，现已发现该包衣能充分改善来自吸入器的粉末的分散。

喷射研磨方法还可以加工复合粒子以适应分配粒子所使用的吸入器装置的类型。吸入器装置可以是主动式吸入器装置，例如Aspirair(商标)，或者也可以是被动式装置。

更进一步，还可以任选地布置共喷射研磨工艺以显著地研磨活性粒子，即显著地降低活性粒子的尺寸。在特定环境中，本发明的共喷射研磨机在存在添加剂物质的情况下比缺少添加剂物质时更为高效。其益处是它可能因此生产出相对于相同的研磨机更小的粒子，并且有可能利用较小的能量来生产研磨的粒子。共喷射研磨还将通过产生的较少的无定形物质以及将它们隐藏于添加剂物质层下的方法而减少无定形含量的问题。

共喷射研磨的冲击力足以破碎药物，甚至是微粉化的药物的团块，并且能有效地将添加剂物质分配到粒子从而暴露的表面上。这是本发明重要的一方面。已经表明，如果该工艺的能量不足以破碎药物团块(例如，当使用常规搅拌器时的情况下)，添加剂物质将仅仅包衣于团块上并且这些团块甚至会被压缩，使它们难于分散。当人们设法制备用于给药吸入的干粉时，这显然是不希望的。

过去，适于肺部给药的活性物质细小粒子往往是通过研磨来制备的。然而，在使用多种已知研磨工艺时，一旦粒子达到被称为“临界尺寸”的最小尺寸，它们趋向于以与破碎相同的速率重组或者不能被有效地破碎，因此就不能获得进一步降低的粒子尺寸了。对于特定的研磨机和研磨条件设置而言，临界尺寸是特定的。

因此，由研磨机制造细小粒子需要大量研究，并且因而在实践中使用这种研磨方法时，存在限制活性物质粒子最小尺寸的多个因素。

从而本发明涉及提供一种高能碰撞方法，该方法对于在所得药物粉末中产生改善是有效的。

此外，与常规想法相反，本发明的方法不需要在封闭系统中进行。即使共喷射研磨的添加剂物质是亮氨酸，不在封闭系统中进行喷射研磨，也没有观察到添加剂物质的损失或者包衣减少。

更确切些，在本发明的一个实施方案中，本发明的方法在无逆流系统中进行，所得到的复合粒子没有任何性能损失。这是重要的经济学特征，它可以显著地提高本发明粉末的生产率。

在本发明的一个实施方案中，质量比90％的进行喷射研磨的活性粒子的最初直径小于20μm。更优选质量比90％的进行喷射研磨的活性粒子的最初直径小于10μm，并且最优选最初直径小于5μm。

在另一个实施方案中，质量比90％的进行喷射研磨的添加剂粒子的最初直径小于20μm。更优选质量比90％的进行喷射研磨的添加剂粒子的最初直径小于10μm，并且最优选最初直径小于5μm或者小于3μm。

“活性粒子”和“活性物质粒子”等术语在此可互换地使用。活性粒子包括一种或多种药物活性剂。

优选活性剂是小分子，而不是大分子。

优选活性剂不是蛋白质，并且更优选活性剂不是胰岛素。在蛋白质并且尤其是胰岛素的情况下，在用于吸入给药的干粉制剂中，力控制试剂几乎没有带来任何益处。使用这些活性剂出现这种情况的原因是，活性剂自身充当了力控制试剂并且这些活性剂粒子的粘结力已经很弱了。

在本发明优选的实施方案中，活性剂是肝素、阿朴吗啡、服利宁(clobozam)、氯米帕明或者吡咯糖。术语“添加剂粒子”和“添加剂物质的粒子”在此可互换地使用。添加剂粒子包括一种或多种添加剂材料(或者FCAs)。优选添加剂粒子基本上由添加剂物质组成。

在此公开的研磨方法中使用的合适的添加剂材料列于上面(如FCAs)。

通常，加入到干粉制剂中的添加剂物质的最佳量取决于添加剂物质的化学成分及其他性质，以及其它粒子的本性，例如载体粒子，如果存在。通常，添加剂物质的效力通过组合物的FPF衡量。

在本发明的一个实施方案中，将根据本发明共喷射研磨产生的复合活性粒子与由惰性赋形剂材料构成的载体粒子混合。

包含活性物质、添加剂材料和赋形剂材料的粉末组合物被称为三组分系统。与此对比，二组分系统仅仅包含活性剂和添加剂材料。

基于许多理由，可以将赋形剂材料包含在粉末中以经肺吸入给药。一方面，适宜大小的包含赋形剂材料的粒子可以增强粉末的流动特性和可以增强粉末的操作性能。赋形剂材料还可以作为稀释剂被加入到粉末制剂中。很难精确地和可再生地进行微量粉末给药。当需要低剂量药物时，这就会引发问题，因此可以合意地将稀释剂加入到粉末中，以增加进行分配的粉末量。

在本发明的一个实施方案中，赋形剂材料为相对大的或者粗糙的载体粒子形式。基本上所有的(按重量计)载体粒子的直径有利地为约20μm～约1000μm，更优选为约50μm～约1000μm。优选基本上所有(按重量计)的载体粒子的直径小于约355μm以及直径为约20μm～约250μm。

优选至少90％按重量计的载体粒子的直径为约60μm～约180μm。直径相对大的载体粒子增加了其它较小粒子附着于载体粒子表面的机会，提供良好的流动和夹带特性，并且改进了活性粒子在气道中的释放以增加活性粒子在肺部的沉积。

通常认为，载体粒子能够改善包含小于10μm细小粒子的制剂的不良流动。不良流动是由于微粒之间的强吸引力所导致的团聚作用而产生的。在存在大载体粒子的情况下，吸引力促使微粒附着于大载体粒子的表面，形成(通常不连续的)包衣。同时存在大和细小粒子的方案，比制剂单独由精细活性粒子组成要有更好的流动特性。

本发明的加入到复合活性粒子中的载体粒子是相对较大的赋形剂材料，例如乳糖的粒子。

其中，载体粒子与复合活性粒子混合的比例，当然取决于所使用的吸入器装置的类型、使用的活性粒子的类型和所需要的剂量。可以存在的载体粒子的量为至少约50％，更优选至少约70％，更优选至少约80％，有利地为至少约90％并且最优选至少约95％，以复合活性粒子和载体粒子的总重量计。

包括载体粒子的三组分系统，例如如上所述的系统，可以预想适用于被动式装置。载体粒子的存在使得粉末更易于从囊泡、胶囊或者其它的存储方法中提取。粉末提取势必引起被动式装置的更多问题，因为它们不会象主动式装置那样在驱动的作用下产生通过囊泡的湍流气流。这意味着在气流中难以夹带全部粉末。在被动式装置中更易于形成包括载体粒子的粉末的夹带，因为与完全由较小粒子例如所有粒子的直径都小于10μm组成的粉末相比，这意味着粉末具有更小的粘结性和有更好的流动性。

根据本发明制造的载体粒子和复合活性粒子混合后，在撒布装置的驱动下，靠活性粒子表面上的添加剂材料的力量，活性粒子应该很容易从载体粒子表面上释放。当载体粒子上还有添加剂材料应用于它们的表面时，可以更进一步改善这种释放。此操作经简单的温和混合或者共研磨即可完成，例如如WO 97/03649所述。

然而，大载体粒子和精细活性粒子的组合也有它的缺点。它只在药物含量相对较低(通常仅截至5％)时有效。当使用更大比例的微粒时，越来越多的微粒不能附着于大的载体粒子以及粉末制剂的分离都成了问题。这反过来会导致剂量给药的不可预见性和不一致。粉末还变得更粘和更难处理。

此外，用在干粉制剂中的载体粒子的尺寸会影响分离。

在制造和装填用来分配粉末的装置或者装置部件(例如胶囊或者囊泡)期间，分离将成为粉末处理中的一个严重的问题。当不能充分稳定地进行调配混合时倾向于发生分离。当粉末粒子大小显著不一致时发生调配混合。当细粒组分的相对含量增加到超过可以粘附在较大组分表面的量时，因此变得疏松和倾向于与主要的混合物分离，使调配混合变得不稳定和倾向于分离。当这种情况发生时，加入防粘剂/助流剂例如FCAs实际上恶化了不稳定性。

在干粉制剂为微米级的药物时，以及一般载体为60μm～150μm时，一旦药物含量大于几个百分比就倾向于发生这种不稳定性，确切的量取决于药物。然而，已经发现粒子尺寸＜30μm的载体不倾向于表现这种不稳定性。认为这是由于精细载体粒子与粗糙的载体粒子相比具有相对较高的表面积，并且在活性粒子与载体粒子的大小之间也是类似的。往往没有使用这种精细载体粒子，主要是因为它们的不良流动特性，正如以上所述。

根据本发明的另一个实施方案，三组分系统包含根据本发明制造的复合活性粒子以及精细的赋形剂粒子。这种赋形剂粒子的粒子尺寸为30μm或者更小，优选20μm或者更小，并且更优选10μm或者更小。赋形剂粒子有利地具有30μm～5μm的粒子尺寸。

人们预期这样一种仅由粒子尺寸小于10μm的微粒组成的粉末制剂，将具有在仅包含细小活性粒子的制剂中所观察到的粘合和流动性问题。活性粒子不包衣精细赋形剂粒子，如同不包衣大载体粒子一样，因为在微粒与精细和大粒子之间存在不同的力。

然而，在粉末制剂包含根据本发明复合活性粒子和精细赋形剂粒子时，已经惊奇地发现这种制剂能够经主动式设备高效地分配。已经发现当使用主动式吸入器装置进行分配时，仅包含粒子尺寸小于10μm粉末的可能的不良流动特性或者操作性能都不显著。

如上所述，主动式装置导致囊泡、胶囊或者其它粉末存储装置内的紊流。这意味着即使具有精细赋形剂粒子的粉末也可以提取。此外，复合活性粒子的存在意味着由微粒形成的团块不够稳定，它们在吸入器装置的驱动下会破碎。因此，已经惊人地发现包含本发明的复合活性粒子和惰性的赋形剂材料，例如乳糖的微粒的组合物，可以使用主动式吸入器装置来高效地进行分配。

在本发明的另一个实施方案中，将加入到复合活性粒子中的精细赋形剂粒子自身与添加剂材料共喷射研磨。

活性粒子与添加剂材料以及赋形剂粒子与添加剂材料的共喷射研磨可以单独进行也或者同时进行。

共喷射研磨精细赋形剂粒子与添加剂材料导致在赋形剂粒子的表面上形成添加剂材料包衣。这种包衣可以更进一步降低三组分系统的粘结性和更进一步增强在吸入器装置驱动下进行的解聚集作用。

通常，包含精细载体粒子的组合物的流动性是不好的，除非它们已经成粒(例如，如AstraZeneca产品OXIS(注册商标)所作)。然而，使用本发明的方法，已经生产出精细乳糖(例如Sorbolac 400，粒子尺寸为1μm～15μm)，它们用在药物含量＞5％，以及粘着的微粉化药物含量最高达约30％和可能50％的DPI中时，流动足够好。应当指出，获得这些有益性能并不需要采取粒化，粒化具有自身难于进行并且通常会降低FPF的缺点。

因此，对根据本发明的精细赋形剂粒子和添加剂材料进行共研磨，允许人们生产活性和赋形剂材料的混合物，其中活性剂含量比常规使用载体粒子时的活性剂含量更大(即＞5％)。合成的干粉制剂还得益于改善的喷雾作用。

在本发明中，为了产生具有不同包衣特性的粒子，可以使用不同的研磨和注射压力。本发明还包括组合使用不同研磨和注射压力的实施方案，以生产具有期望性能的复合粒子，即设计粒子。

共喷射研磨可以在研磨压力为0.1～12巴下进行。

改变压力以控制粒子尺寸降低的程度。在压力为0.1～3巴以及优选1～2巴下，共喷射研磨将主要导致活性剂和添加剂粒子的混合，以致添加剂材料包衣活性粒子。另一方面，在3～12巴以及优选5～12巴下，共喷射研磨将又导致粒子尺寸降低。

在一个实施方案中，喷射研磨在研磨压力为0.1～3巴下进行，以得到活性剂和添加剂粒子的混合物。如下详述，已经表明，当本发明的共喷射研磨在这种相对较低的压力下进行时，合成的粒子使用被动式装置分配时表现很好。推测这可能是因为这些粒子在相对高压下由共喷射研磨产生的粒子较大，由于较小的粘合和较好地流动性，这些相对较大的粒子更易于从被动式装置中的囊泡、胶囊或者其它的存储方法中提取。虽然这种相对较大的粒子易于从主动式装置中的囊泡或者胶囊中提取，但是它们可以导致咽喉沉积。

在另一个实施方案中，喷射研磨在研磨压力为3～12巴下进行，以获得活性剂和添加剂粒子尺寸的降低。在这些相对较高的压力下进行共喷射研磨可以生成极小的复合活性粒子，MMAD为3～0.5μm。这些细小粒子尺寸对肺深处沉积是极好的，但是它们确实需要使用活性吸入器装置进行分配，因为包含这种微粒的粉末制剂实际上是相当“粘性的”。如下所述，对于主动式装置而言，这些粘性不会引发问题并且事实上被认为是有利的，因为它可以减速粉末提取，以致在由装置产生的粉末喷流中复合的活性粒子的移动速度更慢，从而降低咽喉沉积。

在预微粉化的乳糖(作为药物)与5％硬脂酸镁在MC50 HosakawaMicron中进行共喷射研磨下，进行试验。在2巴研磨压力下，合成材料的d50约为3μm，可是在约7巴的压力下研磨相同的混合物，导致材料的d50约为1μm。因此，在喷射研磨压力为0.1～3巴下进行操作时，几乎没有观察到研磨，即粒子尺寸几乎没有降低。在3～12巴的研磨压力下，可以看到增强的研磨，粒子尺寸随着压力的提高而降低。这意味着可以根据所得混合物的预期粒子尺寸来选择研磨压力。

如上指出，在较低压力下共喷射研磨生成的粉末在被动式装置中运行较好，可是在较高压力下研磨生成的粉末在主动式装置例如Aspirair(商标)中运行较好。

根据本发明的共喷射研磨方法可以分两步或多步进行，以综合不同压力下研磨和/或不同类型研磨或混合方法的有益效果。使用多重步骤可以加工共喷射研磨粒子的性能，以适合特定的吸入器装置、特定的药物和/或达到特定的肺部靶位。

在一个实施方案中，粉碎法是两步处理法，包括，首先在高研磨压力下喷射研磨药物自身，以得到使用这类研磨可能达到的微细粒子尺寸。其次，将研磨的药物与添加剂材料共喷射研磨。优选第二步在较低的研磨压力下进行，以达到用添加剂材料包衣小活性粒子的结果。

两步处理法比仅在高研磨压力下共喷射研磨活性物质和添加剂材料产生更好的结果。以下试验结果讨论表明，与在高研磨压力下简单共喷射研磨这些材料相比，两步处理法产生更小的粒子和更少的咽喉沉积。

在本发明的另一个实施方案中，随后将使用上述两步处理法生成的粒子进行机械熔合。认为最后的机械熔合步骤是“磨光”复合活性粒子，进一步将添加剂材料摩擦到粒子内。这就能够享有通过机械熔合而给予粒子的有益性能与通过共喷射研磨可能得到的微细粒子尺寸相结合。

在较低的温度下进行共喷射研磨可以加大粒子尺寸的降低。虽然共喷射研磨方法可以在20℃～40℃下进行，但是在较低的温度下粒子将倾向于更具脆性，以及它们因此更易于破碎，以致研磨的粒子倾向于更小。因此，在另一个实施方案中，喷射研磨在低于室温下进行，优选低于10℃，更优选低于0℃。

优选全部粒子具有相似的粒径分布。也就是说，基本上全部粒子的尺寸为约0～约50μm、约0～约20μm、约0～约10μm、约0～约5μm或者约0～约2μm。

根据本发明的第二方面，提供了用于肺吸入的药物干粉组合物，它包含根据本发明第一方面的方法制备的复合活性粒子。

复合活性粒子的MMAD优选不超过10μm，并且有利地不超过5μm，更优选不超过3μm，更加优选不超过2μm，更优选不超过1.5μm，更加优选不超过1.2μm，并且最优选不超过1μm。

从而，至少90％按重量计的复合活性粒子的直径有利地不超过10μm，有利地不超过5μm，优选不超过3μm，更优选不超过2.5μm，更加优选不超过2μm，以及优选不超过1μm。

在本发明优选的实施方案中，合成的干粉制剂具有可重现的至少为70％的FPF(ED)。优选FPF(ED)至少为80％，更优选FPF(ED)至少为85％，并且最优选FPF(ED)至少为90％。

在更进一步优选的实施方案中，干粉制剂具有可重现的至少60％的FPF(MD)。优选FPF(MD)至少为70％，更优选FPF(MD)至少为80％，并且最优选FPF(MD)至少为85％。

如下所列试验结果说明，已经惊人地发现，当使用主动式吸入器装置Aspirair(商标)进行分配时，与使用机械熔合共研磨所得的结果相比，使用喷射研磨机共研磨的活性粒子与添加剂粒子所得的复合活性粒子具有显著更好的FPF和FPD。

制备的粉末制剂的这种FPF和FPD的意想不到的改进被认为是由于以下因素。首先，粉碎法导致形成微细粒子。其次，仅仅部分粒子覆盖有力控制试剂，这意味着一些粒子仍然保持粘合，使得尽管粒子尺寸非常微细但仍能提供较好的粉末操作性能。

已经惊人地发现共喷射研磨能够显著地降低活性粒子的初始粒子尺寸的中值(例如3μm～1μm或者2μm～1μm)，同时提供传送装置的优良喷雾作用。这种初始粒子尺寸的更进一步降低，对于将系统的靶分子传输到肺深处是有利的。在这里益处是，将活性粒子与添加剂粒子共喷射研磨以降低初始粒子的尺寸，同时经添加剂材料包衣粒子，仍然获得粉末粘合水平的降低和粘着。

试验方法

所有的材料都在Next Generation Impactor(NGI)中进行测定。在所有情况下都提供试验细节。

使用下列来加工制剂：

1)Hosokawa Micron机械熔合AMS Mini system。用新的转动体对系统进行操纵，提供1mm的压缩缝隙；和

2)Hosokawa Micron AS50螺旋喷流研磨。

使用Aspirair(商标)装置进行体外试验，该装置为主动式吸入器装置。

制剂由一种或多种以下组分组成：

硬脂酸镁(标准级)

L-亮氨酸(Ajinomoto)和经Micron Technologies喷射研磨

Sorbolac 400乳糖

微粉化的服利宁(clobozam)

微粉化的盐酸阿朴吗啡

微粉化的乳糖

再浓缩的亮氨酸(Aerocine)

共喷射研磨和机械熔合的制剂对比(服利宁(clobozam))

以下是包含共喷射研磨或者机械熔合的活性粒子和添加剂材料的二组分系统对比。

称量1.01g微粉化的服利宁(clobozam)，然后使用圆形金属刮铲使其逐渐挤压通过300μm的金属筛。该制剂被记录为“3A”。

然后将9.37g微粉化的服利宁(clobozam)与0.50g微粉化的L-亮氨酸在机械熔合系统中混合。将该材料在20％驱动设置下加工5分钟，继之以在80％驱动设置下加工10分钟。该材料被记录为“4A”。共混以后，用刮铲将此粉末逐渐推过300μm金属筛。该材料被记录为“4B”。

然后将9.57g微粉化的服利宁(clobozam)与0.50g硬脂酸镁在机械熔合系统中混合。将该材料在20％驱动设置下加工5分钟，继之以在80％驱动设置下加工10分钟。该材料被记录为“5A”。在共混以后，将粉末放置过夜，然后用刮铲将此粉末逐渐推过300μm金属筛。该材料被记录为“5B”。

然后将9.5g微粉化的服利宁(clobozam)与0.50g微粉化的L-亮氨酸在机械熔合系统中混合。将该材料在20％功率下在相对低速的设置下加工5分钟。此加工目的仅是使组分进行良好的混合。该材料被记录为“6A”。

将6.09g的“6A”以约1g/min的速度进料到AS50螺旋喷流研磨机内，设置喷嘴压力为约7巴和研磨压力为约5巴。回收产物并且记录为“6B”。

在研磨后，将粉末放置过夜，然后用刮铲将此粉末逐渐推过300μm金属筛。该材料被记录为“6C”。

然后将9.5g微粉化的服利宁(clobozam)与0.50g硬脂酸镁在机械熔合系统中混合。将该材料在20％功率下加工5分钟。该材料被记录为“7A”。

将6.00g的“6A”以约1g/min的速度进料到AS50螺旋喷流研磨机内，设置喷嘴压力为约7巴和研磨压力为约5巴。回收产物并且记录为“7B”。

在研磨后，用刮铲将此粉末逐渐推过300μm金属筛。将该材料记录为“7C”。

通过以下方式产生一组再浓缩的亮氨酸(还称为“Aerocine”)，将亮氨酸样品在管式炉中升华成蒸汽，当蒸汽冷却时再浓缩成非常精细分散的粉末。将该组亮氨酸确定为“8A”。

然后将9.5g微粉化的服利宁(clobozam)与0.50g Aerocine在机械熔合系统中混合。将该材料在20％驱动设置下加工5分钟，继之以在80％驱动设置下加工10分钟。将该材料记录为“8B”。混合以后，将粉末放置过夜，然后用刮铲将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“8C”。

将9.5g微粉化的服利宁(clobozam)与0.50g Aerocine在机械熔合系统中混合。将该材料在20％功率下加工5分钟。将7.00g的这种粉末以约1g/min的速度进料到AS50螺旋喷流研磨机内，设置喷嘴压力为约7巴和研磨压力为约5巴。回收产物并且记录为“9A”。

在研磨后，用刮铲将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“9B”。

若干箔囊泡充满着约2mg的以下服利宁(clobozam)制剂：

3A-没有研磨和没有添加剂材料

4B-亮氨酸和经机械熔合的

5B-硬脂酸镁和经机械熔合的

6C-亮氨酸和经共喷射研磨的

7C-硬脂酸镁和经共喷射研磨的

8C-Aerocine和经共喷射研磨的

9B-Aerocine和经机械熔合的。

然后将这些制剂以60l/m的流速从Aspirair装置发射到NGI中。对每种制剂在两种条件下操作Aspirair：空气压力为1.5巴的15ml容器或者空气压力为0.5巴的30ml容器。

所得结果的全部细节如下所附。冲击机试验结果总结列于下标29、30和31中。

表29

表30

表31

由这些结果可以看出，当从主动式干粉吸入器装置中除去时，共喷射研磨的制剂显示出优越的FPF。观察到的FPF显著地好于那些机械熔合的制剂和不包括添加剂材料的那些制剂。

这种改进主要是由于咽喉沉积的降低，对于共喷射研磨的制剂而言咽喉沉积小于8％，与之相对比，对于纯药物而言为15％以及对于机械熔合的制剂而言最高达27％。

同样对所得FPF的重现性进行了试验。对主要候选物6C(其制备方法如上所述)的全衰期剂量的一致性，通过发射30剂量进行试验，用DUSA收集发射后的剂量。

全衰期剂量的一致性结果如图54的图表中所示。

ED的平均值为1965μg，RSD(相对标准偏差)为2.8％。从而表明此材料具有优良的全衰期剂量重现性。

经Malvern进行的这些粉末材料的粒子尺寸试验结果见下图。粒径分布指示了经共研磨达到的尺寸降低的程度。

这些粉末材料的分散试验结果提供于图47A～53B中。粒径分布指示了经共研磨达到的尺寸降低程度和在不同压力下的分散效率水平。d50和d97曲线图更进一步表明了这种与压力有关的粉末分散性。

图47A～53A中的图表表示粒径分布，四条曲线分别代表粉末在不同压力下，即2.0巴、1.0巴、0.5巴和0.1巴下的喷射研磨。图47B～53B中的图表表示在不同压力下的分散效率水平，就d50和d97而言。

图47A和47B是制剂“3A”的试验结果；

图48A和48B是制剂“4B”的试验结果；

图49A和49B是制剂“5B”的试验结果；

图50A和50B是制剂“6C”的试验结果；

图51A和51B是制剂“7C”的试验结果；

图52A和52B是制剂“8C”的试验结果；和

图53A和53B是制剂“9B”的试验结果；

从图表中可以看出，制剂5B显示出几乎最好的分散。

这组分散性试验表明机械熔合的粉末在较低压力下比原药更易于分散，并且硬脂酸镁在这些粉末中给予最好的分散，然后是Aerocine和亮氨酸。共喷射研磨的粉末并不比原药更易于分散，但是降低了初始粒子的尺寸。

经共喷射研磨和机械熔合的制剂对比(阿朴吗啡)

为了确定共喷射研磨对不同活性剂的效果，制备和试验了盐酸阿朴吗啡制剂以及精细载体粒子(即三组分系统)。

将19.0g Sorbolac 400乳糖和1.0g微粉化的L-亮氨酸在机械熔合系统中进行混合。将该材料在20％驱动设置下加工5分钟，继之以在80％驱动设置下加工10分钟。回收此物质并且记录为“2A”。

将15.0g盐酸阿朴吗啡和0.75g微粉化的L-亮氨酸在机械熔合系统中混合。将该材料在20％驱动设置下加工5分钟，继之以在80％驱动设置下加工10分钟。回收此物质并且记录为“2B”。

在研钵中将2.1g“2B”加上0.4g微粉化的亮氨酸人工混合，并且研磨2分钟。加入2.5g微粉化的乳糖并且进一步混合2分钟。加入5g微粉化的乳糖并且再混合2分钟。然后将该混合物在AS50螺旋喷流研磨机中加工，入口压力为7巴和研磨压力为5巴，进料速度为5ml/min。研磨后，用刮铲将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“10A”。

在研钵中，将1.5g“10A”和0.20g微粉化的L-亮氨酸以及3.75gSorbolac 400乳糖用刮铲人工混合10分钟。用刮铲将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“10B”。

将9g微粉化的阿朴吗啡盐酸盐加上1g微粉化的亮氨酸置于机械熔合系统中，并且在20％功率(1000rpm)下加工5分钟。

然后将该初始混合物在AS50螺旋喷流研磨机中加工，入口压力为7巴和研磨压力为5巴，进料速度为5ml/min。将该材料记录为“11A”。

混合以后，将粉末放置过夜，然后通过摇动将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“11B”。

在研钵中，将2.1g微粉化的阿朴吗啡盐酸盐加上0.5g微粉化的亮氨酸人工混合，并且研磨2分钟。加入2.5g微粉化的乳糖并且进一步混合2分钟。然后加入5g微粉化的乳糖并且再混合2分钟。然后将该混合物在AS50螺旋喷流研磨机中加工，入口压力为7巴和研磨压力为5巴，进料速度为5ml/min。用刮铲将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“12A”。

将16.5g Sorbolac 400和0.85g微粉化的亮氨酸置于机械熔合系统中，并且在20％功率(1000rpm)下加工5分钟，然后在80％功率(4000rpm)下加工10分钟。将该材料记录为“13A”。

在研钵中，将0.5g微粉化的阿朴吗啡盐酸盐加上2.0g“13A”用刮铲人工混合10分钟。用刮铲将此粉末逐渐推过300μm的金属筛。将该材料记录为“13B”。

若干箔囊泡充满着约2mg的以下制剂：

10A-20％阿朴吗啡盐酸盐、5％L-亮氨酸、75％微粉化的乳糖(经共喷射研磨)

10C-26.2％阿朴吗啡盐酸盐、5％L-亮氨酸、68.7％sotbolac(几何的)

11B-95％阿朴吗啡盐酸盐、5％L-亮氨酸(经共喷射研磨)

12A-20％阿朴吗啡盐酸盐、5％L-亮氨酸、75％微粉化的乳糖(都经共喷射研磨)

13B-20％阿朴吗啡盐酸盐、5％L-亮氨酸、75％Sorbolac 400(亮氨酸与Sorbolac经机械熔合)

然后将这些制剂以60l/m的流速从Aspirair装置发射到NGI中。

在1.5巴压力下操作带有15ml容器的Aspirair。一旦过筛之后对每个制剂进行体外试验，然后对选定的候择物进行重复试验。

更进一步的选择物还在ACI中在60l/m的流速下进行重复试验。

表32

表32(续)

表33

表33(续)

表34

表34(续)

当使用主动式干粉吸入器装置进行分配时，经共喷射研磨的制剂同样显示出优越的FPFs。这种改进主要是由于与经机械熔合的制剂咽喉沉积为16～29％相比，其降低了咽喉沉积，其咽喉沉积低于5％。“12A”是对“10A”的重复生产，但是排除了机械熔合预混(表示这不是必需的)。

对用上述制品制剂12A所得到的FPFs的重现性进行了试验。

给若干箔囊泡充满约2mg的制剂12A。

对全衰期剂量一致性进行了试验，发射了30个剂量，用DUSA收集发射的剂量。全衰期剂量一致性结果列于图55的图表中。

ED平均值是389μg，RSD为6.1％，并且这种药物一乳糖制剂的全衰期传输非常好。

为了研究共喷射研磨的制剂和经机械熔合制备的制剂之间存在意想不到差异的原因，将制剂“11B”、“10A”和“2C”从Aspirair中发射，并且将其喷流和涡流状态记录在数字视频上。根据上述咽喉沉积中的差异对图像进行了研究。

喷流状态视频表明在共喷射研磨的制剂和机械熔合的制剂之间存在差异。机械熔合的制剂显示，在喷射气流前面有高浓度的快速移动的制剂团。看来大多数的粉末在大约40ms后都已经喷射出去了。共喷射研磨的制剂显示出更大的范围的喷流。喷流前方以类似的速度移动，但是前方浓度较低，看起来减速更快以及粉末喷射持续了显著较长的时间(即＞200ms)。

涡流视频表明机械熔合的粉末在10ms内进入涡流内，而共喷射研磨的制剂则至少需要30ms。同样，机械熔合的粉末看来能更快地离开涡流，而共喷射研磨的材料会形成更延时的涡流烟雾。观察到的共喷射研磨材料的这种状态被称作是增强的粘着倾向，不过然后就从涡流内冲刷出来。

原材料以及选定制剂的粒径分布由Malvern粒度分级器经Scirroco干粉扩散器确定。数据汇总于图56～63所示的图表中。

图56表示原料微粉化乳糖(833704)的粒径分布；

图57表示原料阿朴吗啡的粒径分布；

图58表示原料服利宁(clobozam)的粒径分布；

图59表示包含95％服利宁(clobozam)和5％机械熔合的硬脂酸镁的服利宁(clobozam)制剂的粒径分布；

图60表示包含95％服利宁(clobozam)和5％共喷射研磨的Aerocine的服利宁(clobozam)制剂的粒径分布；

图61表示包含95％服利宁(clobozam)和5％共喷射研磨的亮氨酸的服利宁(clobozam)制剂的粒径分布；

图62表示包含75％乳糖、20％阿朴吗啡和5％共喷射研磨的亮氨酸的阿朴吗啡制剂的粒径分布；和

图63也表示包含75％乳糖、20％阿朴吗啡和5％共喷射研磨的亮氨酸的阿朴吗啡制剂的粒径分布。

当服利宁(clobozam)与添加剂材料共喷射研磨时，观察到粒子尺寸有显著的下降。这在服利宁(clobozam)机械熔合的制剂中并没有观察到。

阿朴吗啡-乳糖共研磨的材料，当与包含75％乳糖的微粉化乳糖的粒径分布相比时，其粒径分布较低(d₅₀为1.8～1.6)。然而，对于纯阿朴吗啡而言并没有检测到尺寸降低，尽管应当指出粉末组合物中仅包含20％的阿朴吗啡。

体外数据惊人地证实，活性粒子的机械熔合充分增强了咽喉沉积。机械熔合以前与来自被动式装置的分散性的改进以及降低的咽喉沉积相联系。在这种情况下，同硬脂酸镁机械熔合与同亮氨酸机械熔合相比，得到轻微较低的咽喉沉积。

对于含有亮氨酸的机械熔合的制剂而言，其咽喉沉积显得尤其高。推测这可能是由于机械熔合期间成团专门影响亮氨酸而对硬脂酸镁没有影响，或者静电效应专门影响亮氨酸。

然而，相比而言，惊人地发现共喷射研磨生产的材料给予极低的咽喉沉积、低装置沉积以及来自主动式装置的优良分散。共喷射研磨也能引起显著的进一步尺寸降低，例如对于服利宁(clobozam)而言，d₅₀从约2.6μm变化到约1μm。当这些因素组合时，在体外试验中能够获得出色的喷雾性能。FPF(ED)为90～96％。对于亮氨酸、Aerocine和硬脂酸镁，以及对于包括两种不同活性剂同时有或没有乳糖稀释剂的三不同制剂，都可以获得这种优良的性能。

由此得到的结果就是对于患者有极低的口咽沉积，一般约为5％。假使咽喉和上气道沉积(相当于冲击器喷口和冲击器上段)都降至最低，这也将导致将可尝组分最小化以及将投递给胃肠道的分数最小化。与不含添加剂材料的制剂相比，相当于降低了4倍。

应当指出，与表现为更自由流动的粉末的机械熔合混合物相比，共喷射研磨的材料在外表上是高度成团的。

研究认为，当使用主动式装置例如Aspirair分配制剂时，共喷射研磨组合物与机械熔合组合物之间的性能差异是最明显的。喷流状态视频提供了少许在共喷射研磨的制剂和机械熔合的制剂之间存在差异的理由迹象。机械熔合的制剂显示为短时快速药团，而共喷射研磨的制剂显示了拉长的卷流。机械熔合粉末“增强的”流动特性看来似乎说明它们具有更差的Aspirair性能。装置内一定程度的粉末滞留量看来是有益的，这允许低密度和拉长的卷流发生。

根据这些视频观察认为，咽喉沉积的差异与粉末在涡流内的持续时间有关，较长的持续时间产生降低的咽喉沉积。卷流前方较低的气溶胶浓度、烟雾流较低的冲力(有较低的烟雾密度和较小的粒子尺寸)和解聚集的更大可能都是获得此改进的可能因素。

同样，还有更多的材料在后面较慢部分的卷流中。

此外，气旋中的较低粉末密度看来能够引起更好的分散。

推测粉末制剂难以从囊泡中提取的事实实际上增强了它们的传输特性。这降低了粉末提取的速度，并且因此当从分配装置中排出时，活性粒子移动减速。这意味着当装置驱动时，活性粒子并不在产生的粉末喷流前方移动，以及这意味着活性粒子对用户咽喉影响的可能将显著更小。更确切一些，认为活性粒子将进一步返回到允许它们被吸入和给药到肺的喷流中。保留太多的囊泡自然是不希望的，因为它将导致在装置驱动后活性剂仍然保持在装置中。

通常，与不使用添加剂粒子制备的制剂相比，活性粒子与添加剂粒子的共研磨产生降低的装置/囊泡保留。机械熔合显示出比共喷射研磨显著更大的囊泡保留。对于机械熔合的服利宁(clobozam)与硬脂酸镁(13％)，观察到了最差的囊泡保留。这与这种制剂的粉尘性质有关。机械熔合的粉末更易于散布和流动，这便于它们能与大量接触的粉末表面有更高程度的接触。然而共研磨的粉末大量成团，因此与表面的接触大量降低以及粉尘残余也更少。对于服利宁(clobozam)而言，机械熔合的粉末也显得比共喷射研磨的粉末的装置保留更大。然而，共喷射研磨的阿朴吗啡盐酸盐与亮氨酸的装置保留显得格外高，为13％。在0.5巴和1.5巴的试验中，装置和囊泡保留并没有呈现显著的不同，依然除了纯服利宁(clobozam)的情形，其在0.5巴的试验中装置保留接近50％。

在主动式装置中，可以克服粉末制剂粘着在囊泡上的倾向，因为当装置驱动时囊泡内会产生一个巨大的紊流。然而，在被动式装置中情况并非如此。

因此，制剂粘着在囊泡上的倾向，将会对使用被动式装置给药的粉末的性能产生不利影响。这就是说，因为经被动式装置分配的粉末中活性粒子的移动通常不如经主动式装置分配的移动速度快，咽喉沉积的问题(通常为活性粒子在粉末喷流前方前进的结果)并不是很大。因此，很显然活性粒子的性能需要适合于用来分配该粉末的装置。

进行试验以比较使用被动式装置和主动式装置分配共喷射研磨的组合物时得到的FPF。该试验使用喷射到TSI中的乳糖样品。结果如下：

表35

由此可见，在低压下共喷射研磨的喷射研磨材料在被动式装置中运行较好，同时在高压下喷射研磨的材料在主动式装置例如Aspirair中运行较好。

机械熔合的布地缩松(budesonide)与硬脂酸镁

选择标准级的硬脂酸镁，由Avocado Research Chemicals有限公司，Lot H1028A提供。使用的药物为布地缩松。

使用Miat Monohaler进行该研究工作。该工作研究用布地缩松处理的硬脂酸镁体系。使用Hosakawa AMS机械熔合制备混合物，在约4000rpm下混合60分钟。

在不同硬脂酸镁重量百分数下制备布地缩松和硬脂酸镁的混合物。对5％w/w和10％w/w的混合物进行了制备并随后进行了试验。对混合物进行了MSLIs和TSIs。概括如下的结果表明了高的喷雾效率。

制剂	FPF(ED)	FPD mg	ED mg	方法
					布地缩松：MgSt(5％w/w)	73％	1.32	1.84	MSLI
布地缩松：MgSt(10％w/w)	80％	1.30	1.63	TSI

机械熔合的布地缩松与精细乳糖和硬脂酸镁

更进一步的研究旨在考察药物与力控制试剂和精细乳糖的机械熔合。使用的力控制试剂是硬脂酸镁(Avocado)以及精细乳糖是Sorbolac 400(Meggle)。使用的药物是布地缩松(2M00M0-0019427)。使用Hosakawa AMS机械熔合制备混合物，在约4000rpm下混合60分钟。

使用以下浓度的布地缩松、硬脂酸镁和Sorbolac 400制备制剂：

5％w/w布地缩松、6％w/w MgSt、89％w/w Sotbolac 400

20％w/w布地缩松、6％w/w MgSt、74％w/w Sotbolac 400

对混合物运行了MSLIs和TSIs。概括如下的结果表明，随着混合物中布地缩松用量的增加，FPF结果也增加了。在这些分散试验中装置和胶囊保留显著地低(＞5％)。

制剂	FPF(ED)(TSI)	FPF(ED)(MSLI)
			5∶6∶89	66.0％	70.1％
20∶6∶74	75.8％	-

对此研究工作进行延伸，更进一步研究了布地缩松、硬脂酸镁和Sorbolac 400的不同混合方法。

在Glen Creston Grindomix中制备两种制剂。此混合器是常规的给料处理器类型叶片式混合器，有两个平行的叶片。

这些制剂中首先是5％w/布地缩松、6％w/w MgSt和89％w/wSorbolac 400混合物，通过在2000rpm下将所有组分混合20分钟来制备。通过TSI对此制剂进行试验，与机械熔合的混合物相比时，其结果表明Grindomix混合物产生较低的FPF结果(见下表)。

第二制剂是90％w/w机械熔合的硬脂酸镁：Sorbolac 400(5∶95)预混物和10％w/w布地缩松，在Grindomix中混合20分钟所得的混合物。通过TSI和MSLI对此制剂进行试验。

同时也观察到，对于包含这些微粒的材料而言，这种制剂具有显著良好的流动特性：这与机械熔化过程有关。

与精细乳糖和硬脂酸镁机械熔合的柳丁氨醇

更进一步的研究旨在考察更多的药物与力控制试剂和精细乳糖两者的机械熔合。使用的力控制试剂是硬脂酸镁并且精细乳糖是Sorbolac 400(Meggle)。使用的药物是微粉化的柳丁氨醇硫酸盐。使用Hosakawa AMS-MINI机械熔合制备混合物，在约4000rpm下混合10分钟。

制备的制剂是：

20％w/w柳丁氨醇，5％w/w MgSt，75％w/w Sotbolac 400

20％w/w柳丁氨醇，2％w/w MgSt，78％w/w Sotbolac 400

对混合物运行NGIs并且结果列于下面。在这些分散试验中装置和胶囊保留还是比较低(＞10％)。

制剂	FPF(ED)	FPF(ED)
			20∶5∶75	80％	74％
20∶2∶78	78％	70％

在Aspirair中经共喷射研磨的氯米帕明盐酸盐制剂

得到粉末状的氯米帕明盐酸盐。使用了力控制试剂亮氨酸和硬脂酸镁。

使用Hosokawa AS50喷射研磨机由最初的粉末生产了十二种制剂。或者是让纯药物通过研磨机或者让是药物与加入的5％w/w的力控制试剂的混合物通过研磨机。以许多个参数使用研磨机。这些参数主要是喷嘴气压、研磨气压和粉末进料速度。

制剂14：让纯氯米帕明盐酸盐通过粉碎机三次，每次通过时喷嘴气压为8巴、研磨气压为1.5巴和粉末进料速度为～1g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.2μm。

制剂15：用刮铲将制剂14在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸预混合。将此混合物更进一步微粉化，喷嘴气压为8巴、研磨气压为1.5巴和粉末进料速度为～1g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.2μm。

制剂16：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为5巴和粉末进料速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.0μm。

制剂17：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为5巴和粉末进料速度为～10g/min。用刮铲将此微粉化的氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸预混合。然后对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为5巴和粉末进料速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为0.95μm。

制剂18：用刮铲将纯氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％硬脂酸镁预混合。对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为5巴和粉末进料速度的速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为0.95μm。

制剂19：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为1巴和粉末进料速度为～1g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.8μm。

然后用刮铲将此微粉化的氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸混合。然后对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为1巴和粉末进料速度的速度为～1g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.38μm。

制剂20：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为1巴和粉末进料速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为3.5μm。

然后用刮铲将此微粉化的氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸混合。然后对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为1巴和粉末进料速度的速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为2.0μm。

制剂21：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为3巴和粉末进料速度为～1g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.2μm。

然后用刮铲将此微粉化的氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸混合。然后对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为3巴和粉末进料速度的速度为～1g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为0.99μm。

制剂22：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为3巴和粉末进料速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.6μm。

然后用刮铲将此微粉化的氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸混合。然后对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为3巴和粉末进料速度的速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.1μm。

制剂23：用刮铲将氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的L-亮氨酸预混合。对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为5巴和粉末进料速度的速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.8μm。

制剂24：对纯氯米帕明盐酸盐进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为5巴和粉末进料速度为～10g/min。

然后用刮铲将此微粉化的氯米帕明盐酸盐在钵杵中与5％微粉化的硬脂酸镁预混合。然后对此混合物进行微粉化，喷嘴气压为7巴、研磨气压为1巴和粉末进料速度的速度为～10g/min。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.38μm。

制剂25：然后制剂24在压缩缝隙为1mm的HosokawaMechanoFusion Minikit中处理10分钟。Malvern(干粉)粒子尺寸测量法给出的d(50)为1.39μm。

粒径分布

Malvern粒径分布表明氯米帕明盐酸盐非常容易微粉化到小粒子尺寸。例如，在相对高的研磨压力5巴和较高的粉末进料速度10g/min下，制剂16一次通过就能微粉化到1.0μm。

降低研磨压力，例如如同制剂19中间粉末一样降低到1巴，产生较大的粒子(d(50)～1.8μm)。中级研磨压力(3巴)产生中等的粒径分布(d(50)～1.2μm，正如制剂21的中间粉末一样)。

类似地，增加粉末进料速度，例如从1g/min增加到10g/min将产生较大的粒子，这可以通过比较制剂19和20的d(50)看出。

加入添加剂材料，例如如制剂23中加入亮氨酸，看来会降低研磨效率。然而，这种改变也许是对最初药物粉末流动性的改进，导致粉末进料到研磨机的速度产生小而显著的增加，由此所引起的伴发改进所导致。在其它研究中观察到，当粉末进料速度增加到高于10g/min时，研磨效率对粉末进料速度愈加敏感。

根据此系列的实施例，看来可能根据选定的特定d(50)来设计研磨参数。例如，或者经重复低压研磨和低进料速度(制剂19)，或者经在更高进料速度下较高压力和较低压力混合研磨(制剂25)，都可以得到～1.4的d(50)。

Aspirair分散性能

将约2mg的各制剂装填和密封入箔囊泡内。然后以60L/min的气流将它们从Aspirair装置发射到Next Generation冲击器(NGI)内。性能数据概括在表36、37和38中。

表36

表37

表38

使用纯药物时装置保留显得较高(高于20％)，并且使用小粒子尺寸(尤其是1μm及以下)时尤其增加，例如制剂14和16具有高药物保留。使用硬脂酸镁时装置保留较低，例如正如制剂18，尽管d(50)为0.95μm，其装置保留是12％。当联合使用亮氨酸与粒子尺寸高于1μm的粒子时，装置保留也降低至低于20％，例如制剂22。

当粒子尺寸降低时咽喉沉积也相应地降低。当粒子尺寸d(50)＞2μm时发生高咽喉沉积(＞20％)，例如制剂20。

对于粒子尺寸低于1μm的粒子，观察到的咽喉沉积低于10％。更小粒子的降低的惯性行为很可能有助于这种现象的发生。然而，如上所述，对于这种微粒，装置保留趋向更大。

这说明当粒子尺寸降低时，增强的粘连性和粘结性导致装置保留增强。可以通过加入附着于药物粒子表面(或者药物和赋形剂粒子表面，视情况而定)的力控制试剂，降低粘连性和粘结性并由此减少装置保留。如同先前阿朴吗啡和服利宁(clobozam)实例说明，以及视频研究表明，在Aspirair中，一定水平的粘合性和粘着性是很合意的，这可以延长涡流寿命，产生较慢的卷流，但是粘合性和粘着性不能高至产生高装置保留的程度。从而，需要在粒子尺寸、粘合性和粘着性之间达到一个平衡，以在Aspirair中获得最佳性能。在此包含的实例表明了如何可以达到这种平衡。这种平衡可能需要对各不同材料的具体特性进行改变。

在某些实例中，与力控制试剂一起的单步共研磨显得有效，例如制剂18。多级处理可能是更有效的，例如选择条件以获得特别合意的效果。

例如，可以在第一阶段使用高压研磨纯药物以产生需要的粒径分布(即～1.4μm)；和在第二阶段在较低的压力下进行共研磨以混入力控制试剂，凭此可以不经研磨获得更好的混合以及降低组分在制造中的分离。这如制剂25所示，其中获得了相对低的咽喉沉积和低装置保留二者的结合。

添加剂物质的最佳量取决于添加剂物质的化学成分及其他性质，以及活性物质和/或如果存在的赋形剂材料的性质。通常，添加剂材料在复合活性粒子中的用量按重量计不超过60％，以活性物质和任何赋形剂材料的总重量为基准。然而，认为对于大多数添加剂材料而言，添加剂材料的用量应该为40％～0.25％，优选30％～0.5％，更优选20％～2％，以进行研磨的添加剂材料和活性物质的总重量为基准。通常，添加剂材料的用量按重量计至少为0.01％，以活性物质的重量为基准。

显然，存在许多不同设计的喷射研磨机以及它们中的任何一种都可用于本发明。例如，除用于上述试验中的AS50螺旋喷流研磨机和MC50 Hosakawa Micron之外，也可以使用其它的螺旋喷流研磨机、平螺旋状的喷射研磨机或者反流化床喷射研磨机。对于喷射研磨机而言，进料速度取决于它们的尺寸。小螺旋喷流研磨机可以使用的进料速度为，例如每分钟1到2克，可是工业规模的研磨机的进料速度则是每小时数公斤。

使用本发明方法生产的共喷射研磨的粒子性能，在一定程度上可以通过改变喷射研磨设备对其进行加工或者调节。例如，调节粒子包衣程度和粒子尺寸的降低程度可以通过改变设备中使用的射流数目和/或通过调节它们的方向即它们定位的角度来实现。

结论

对干粉吸入器装置和干粉制剂的改进意味着可以获得期望的剂量效率。以下试验证明了这个。

使用Aspirair装置完成体外试验，使用的制剂制备如下。

将120g Respitose SV003乳糖(45～63μm筛分粒级)和30g微粉化的盐酸阿朴吗啡混合加入Glen Creston GrindoMix高剪切混合器的混料罐中。药物夹在Respitose层之间。将该材料在2000rpm的设置下处理5分钟。将混合物过250μm筛。

从大量粉剂中取10个3mg的样品评价其含量一致性。制剂包含的平均药物含量为20.8％，相对标准偏差为1.97％。

将2mg的粉末装填入25个Aspirair箔囊泡中。将5个囊泡从Aspirair装置中发射入每分钟60升的Andersen Cascade Impactor(ACI)中，气流设置为每分钟60升。向Aspirair发射1.5巴压力下的15ml的容器空气。重复试验5次，结果概括于表39和40中。

表39

表40

制剂显示出优越的喷射剂量和计量剂量微粒分数。并且在所有5次重复试验之间性能非常一致。

在更进一步的研究中，同样使用CL1 Aspirair装置对以下制剂进行试验。Respitose SV 03乳糖(45～63筛分粒级)和微粉化的柳丁氨醇硫酸盐按60∶40的比例混合。

将1mg的粉末装填入15个Aspirair箔囊泡中。将5个囊泡从Aspirair装置发射入下一代冲击器内，气流设置为每分钟60升。在1.5巴压力下向Aspirair发射15ml的容器空气。试验重复3次。结果概括于表41和42中。

表41

表42

同样，制剂显示出优越和可重现的喷射剂量和计量剂量微粒分数。

实施例1：吸入试验

对上述涉及的包含100和200微克阿朴吗啡-乳糖制剂的囊泡进行试验，使用Aspirair原型吸入器。

为了得到如下所述的吸入数据，使用的吸入器装置连接有三个仪器，多段流体尘埃测定器(Multi-Stage Liquid Impinger)(MSLI)(U.S.P.26，601章，设备4(2003))、Anderson阶式撞击取样器(Cascade Impactor)(ACI)(U.S.P.26，601章，设备3(2003))和剂量单位抽样设备(Dosage Unit Sampling Apparatus)(DUSA)(U.S.P.26，601章，设备B(2003))。这些装置中每个都有容纳吸入器接口的输入端。

DUSA用来测量离开吸入器的药物总量。由这个装置的数据可以得到计量和传输剂量。传输剂量定义为离开吸入器的药物量。这包括在DUSA装置喷口中、在DUSA装置测量段和DUSA装置后继过滤器中的药物量，。它不包括离开囊泡或者吸入器其它区域的药物，并且不解释为在DUSA装置测量过程中的药物“损失”。计量剂量包括离开囊泡的全部药物。

MSLI是用于测定肺深处干粉制剂传输的装置。MSLI包括五段阶式撞击取样器，可以用来确定干粉吸入器(DPIs)中的粒子尺寸(空气动力学粒径分布)，依照美国药典26，第601章，设备4(USP 26，Chapter 601，Apparatus 4)(2003)和欧洲药典方法5.2.9.18，设备C，2000年增刊(European Pharmacopoeia，Method 5.2.9.18，Apparatus C，Supplement 2000)。

ACI是用于测定肺深处干粉制剂传输的另一个装置。ACI是多段阶式撞击取样器，可以用来确定干粉吸入器(DPI)中粒子的尺寸(空气动力学粒径分布)，依照美国药典26，第601章，设备3(2003)。

如下所述，MSLI和ACI测试装置可用于测定，尤其是测定微粒剂量(FPD)即药物量，例如微克级的药物量，在与肺深处传输和精细粒级(FPF)相关的测试装置部分进行测量，即在与肺深处传输相关的测试装置部分测量计量剂量的百分比。

图64A和64B说明了如下制备的阿朴吗啡-乳糖制剂的试验运行结果。盐酸阿朴吗啡从Macfarlan Smith有限公司获得，以及按照以下产品规格进行微粉化：基于激光衍射分析，质量≥99.9％的产品＜10μm。

实际的激光片断分析的一般结果如下：d₁₀＜1μm，d₅₀＜3μm，d₉₀＜6μm，其中d₁₀、d₅₀和d₉₀是指10％、50％和90％经分析的盐酸阿朴吗啡的直径。在氮气存在下将盐酸阿朴吗啡进行微粉化，(而非通常使用的空气)以防止其发生氧化分解反应。FPD、FPF和MMAD值由使用Copley吸入器数据分析软件(CITDAS)V1.12处理MSLI和ACI数据得到。图64A中表明了六种制剂的数据，标识为表格栏5000。图64B提供了另外四种制剂的数据。在各图中，关于制剂的试验数据被分为两种类型：有关制剂剂量递送一致性的数据(表格栏6000)和有关制剂的微粒尺寸性能的数据(表格栏7000)。

关于图64A，列于栏5000的前五个制剂包括3mg根据以下方法‘B’制备的100微克制剂。通过将粒状材料通过63μm的筛，生产Respitose SV003(DMV International Pharma，荷兰)乳糖的筛分粒级。然后将该材料过筛45μm筛和收集筛余粗料。所得乳糖的体积加权平均数为约50～约55μm，d₁₀为约4～约10μm，d₅₀为约50～约55μm以及d₉₀为约85～约95μm，其中d₁₀、d₅₀和d₉₀指10％、50％以及90％经分析的乳糖的直径。

将72.5克这种乳糖投入到适当混合器的金属混合容器内。

然后加入5克微粉化的盐酸阿朴吗啡。然后在混合容器中另外添加72.5克乳糖，并且将所得混合物滚转15分钟。然后将所得混合物通过150μm筛。然后过筛混合物(即通过筛的那部分混合物)，再混合15分钟。

使用的混合器是Inversina Variable Speed Tumbler Mixer，一种低剪切搅拌机，由Christison Scientific Equipment Ltd ofGateshead，U.K.经销。

在其它批次中，使用的混合器是Retsch Grindomix mixer，一种较高剪切搅拌机，同样由Christison Scientific Equipment Ltd经销。

已经证明解聚集作用对混合法的强度敏感，但是使用配备有金属容器的低剪切搅拌机例如Inversina混合器，可以得到一致的精细粒级(约60％)。

列于图64A中的第六种制剂包括3mg根据以下方法‘B’制备的200微克制剂。将70克乳糖投入到适当混合器的金属混合容器内。

然后加入10克微粉化的盐酸阿朴吗啡。然后在混合容器中另外添加70克乳糖，并且将所得混合物滚转15分钟。然后让所得混合物通过150μm筛。然后将过筛混合物(即通过筛的那部分混合物)再混合15分钟。

阿朴吗啡-乳糖粉末的粒径分布，如Andersen阶式撞击取样器(U.S.P.26，第601章设备3(2003))所确定，表明药物粒子分散良好。尤其是200μg如下剂量的粒径分布：

微粒剂量(＜5μm)117μg

超细的粒子剂量(＜2.5μm)80μg

MMAD(质量中值空气动力学直径)1.94μm

列于图64A栏5000中的第一、第二和第六种制剂包含标记“Inversina”，表明使用的混合器是Inversina混合器；以及所列的第三、第四和第五种制剂包含标记“Grindomix”，表明使用的混合器是Grindomix混合器。所列的第二和第四种制剂还包含标记“空气喷射”(“Air Jet”)，表明对于这些制剂而言，乳糖是用施加真空到分离筛设备的空气喷射筛过筛，而非使用常规的分离筛(用于所列的第一、第三、第五和第六种制剂)的。所列的第五种制剂还包括标记“20-30μm超细”，表明对于这些制剂，将乳糖过筛20μm和30μm筛。

图64A的单元6000，如上所述的DUSA设备用来提供制剂的以下数据，在囊泡中的药物保留(6012)、在吸入器中的药物保留(6013)、传输剂量(6015)、计量剂量(6020)和质量平衡百分数(6025)。标记n＝10表明对于DUSA数据所列的三种制剂中的每一种，吸入器和DUSA设备都发射了10次。单元6000所列的数据为10次发射的平均值。

图64B的单元7000，用MSLI和ACI两种不同的装置测量微粒性能。对于ACI可以得到的数据指示于括号()中。在任何情况下，单元7000所提供的数据是对于粒子直径小于5μm的粒子而言(在此相当于“微粒”)的。同样，7012栏提供在囊泡中的微粒药物保留，7013栏提供在吸入器中的微粒药物保留，7015栏提供传输剂量中的微粒量，7020栏提供制剂的FPD，7025栏提供制剂的FPF，7015栏提供计量剂量中的微粒量，7035栏提供制剂在MSLI(ACI)试验中的质量平衡百分数，而7036栏提供试验中制剂的流速。7005栏表明吸入器和MSLI设备喷射的次数，并且所列数据是“n”次发射的平均值。

图64B类似于图64A，相同的项目具有相同的参考号。栏5000所列的第一种制剂包括3mg根据上述方法‘A’制备的100微克制剂，其余四种制剂包括3mg根据上述方法‘B’的200微克制剂，并且所有制剂都由Inversina混合器产生，以及过43和63μm筛。除n＝11外，栏6000中DUSA数据用和图64A中相同的方法得到。单元7000中全部微粒性能数据都是使用ACI设备得到的，n＝2并且流速为60Lmin^-1。

如图64A和64B说明，当制剂使用低剪切力Inversina混合器混合时，微粒分数(FPF)为62％～70％，传输剂量百分比为81％～94％。对于包括43-63μm乳糖的制剂而言，用较高剪切力的Grindomix混合器产生的制剂显示出47％～50％的微粒分数。用高剪切Grindomix混合器产生和含有过20和30μm筛的乳糖的制剂显示出增加的微粒分数62％。

实施例2：400μg供Cyclohaler之用的盐酸阿朴吗啡胶囊

五种400μg盐酸阿朴吗啡胶囊制备和试验于ACI(U.S.P.26，601章设备3)的Cyclohaler吸入器(商标)(从Miat购买)中，操作设置为100L.min-1。各胶囊的装填重量为25mg，并且包括以下组分：

组分	重量(g)	重量％(w/w)
			Pharmatose 150M(DMV Pharma)	127.725	85.15
Sorbolac 400(Meggle Pharma)	12.375	8.25
			微粉化的亮氨酸	7.500	5.00
盐酸阿朴吗啡(d50＝1.453μm)	2.400	1.60

关于此方面，可以从DMV Pharma得到的Pharmatose 150M包含有以下粒径分布(根据DMV Pharma文献)的乳糖：100％小于315μm，至少85％小于150μm，至少70％小于100μm和至少50％小于45μm。可从Meggle Pharma得到的Sorbolac 400包含具有以下粒径分布(根据Meggle Pharma文献)的乳糖：100％小于100μm，至少99％小于63μm和至少96％小于32μm。

预混物的制备

将Pharmatose、Sorbolac和亮氨酸在混料罐中层化，以便亮氨酸夹芯在Sorbolac之间，Sorbolac又依次夹芯在Pharmatose之间。使用如上所述的Retsch Grindomix高剪切混合器在2000rpm下混合粉末60秒。在更进一步使用之前，将预混物放置1小时。

最终混合物的制备

将盐酸阿朴吗啡夹芯在混料罐中预混物之间。使用Grindomix混合器在2000rpm下进行混合10分钟。然后将混合物通过212μm筛。

此后，将最终混合物置于胶囊中，各胶囊的装填重量为25mg。然后将胶囊置于Cyclohaler中并且在ACI(U.S.P.26，601章，设备3)中进行试验，经如上所述的CITDAS对数据进行分析，提供以下结果：

传输剂量(％)(100*传输剂量/总剂量)	81％
		％微粒分数(传输的＜5μm的剂量的百分比)	67％
％微粒分数(总剂量中＜5μm的百分比)	55％
		MMAD	2.3μm
微粒剂量	220μg
		％最终超细微粒剂量(总剂量中＜3μm的百分比)	44％
超细微粒剂量	175μg
		超细微粒分数	53％

图65说明了递送到ACI每一部件和保留在装置内的药物平均值(以微克计)。因此，例如，由此数据经CITDAS程序包可以得到超细粒子剂量。

实施例3：含400g盐酸阿朴吗啡的2mg囊泡

制备五种400μg盐酸阿朴吗啡囊泡并且于实施例1的吸入器中，在ACI(U.S.P.26，601章，设备3)中进行试验，操作设置为601.min^-1。各囊泡的装填重量为2mg，并且包括以下组分：

组分	重量(g)	重量％(w/w)
			Respitose 45-63μm筛	120	80
盐酸阿朴吗啡	30	20

如方法‘A’和‘B’中通常所述，在混料罐中将盐酸阿朴吗啡夹芯在Respitose之间。使用Grindomix混合器在2000rpm下将粉末混合5分钟。然后让混合物通过212μm筛。此后，将混合物置于囊泡中，各囊泡的装填重量为2mg。然后将囊泡置于实施例1的吸入器中并且在ACI(U.S.P.26，601章，设备3)中进行试验，经如上所述的CITDAS对数据进行分析，得到以下结果：

传输剂量(％)(100*传输剂量/总剂量)	89％
		％微粒分数(传输的＜5μm的剂量的百分比)	81％
％微粒分数(总剂量中＜5μm的百分比)	72％
		MMAD	1.70μm
微粒剂量	288μg
		％超细微粒剂量(总剂量中＜3μm的百分比)	67％
超细微粒剂量	266μg
		％超细微粒分数(传输的＜3μm的剂量的百分比)	75％

图66说明了递送到ACI部件和留在装置内的药物平均值(以微克计)。因此，例如，由此数据通过使用CITDAS程序包可以得到超细粒子剂量。

应当注意，对于这组盐酸阿朴吗啡(1.453μm)而言，从ACI数据中得到的MMAD 1.70μm是非常细小的，并且非常接近经激光衍射测定的中值粒径。这表明吸入器能使药物有效地降低到或者接近于其初始粒子，而非成团。这对于吸入器而言是非常不寻常的。例如，当用实施例2的Cyclohaler递送相同批次的盐酸阿朴吗啡(即粒子尺寸相同)时，测量到较大的MMAD，为2.3μm，表明此制剂和装置并不能有效地除去团块。

当与实施例2的制剂和吸入器相比时，实施例3的制剂和吸入器还提供了优良的传输剂量(89.2％对81％)、微粒分数(81％对67％)、微粒剂量百分比(72％对55％)和超细粒子剂量(67％对44％)。

由以上数据明显可知，实施例3的制剂和吸入器产生的超细粒子分数(＜3μm)大于70％。虽然认为微粒分数(＜5m)适用于局部传输，但是对于全身传输而言，需要更为精细的粒子，因为药物必须到达肺泡以吸收到血液中去。因而超细粒子分数超过70％是特别有利的。

实施例4：用于被动式装置的机械熔合制剂的制备

称量20g包含20％微粉化的氯米帕明、78％Sorbolac 400乳糖和2％硬脂酸镁的混合物，经连接于盖上最大孔的漏斗加入到Hosokawa AMS-MINI机械熔合系统，在3.5％下运转设备。将孔密封并接通冷却水。

在20％下运转5分钟设备，然后在80％下运转10分钟。关掉设备，拆除，并且机械回收产生的制剂。

将20mg收集的粉末制剂装填入3号胶囊内并且从MiatMonhaler发射入NGI中。测定的FPF大于70％。

根据上述数据和实施例可以看出，根据本发明的粉末制剂(根据FPF(ED)和FPF(MD)限定为5μm、3μm和2μm)在体外能够获得优良的性能。而且，这种高性能还导致优良的体内性能，包括比其它备选的系统获得更快的峰值血液水平。实际上当使用本发明时，从给药开始1～10分钟内即可达到峰值血液水平。这也引起比其它备选的系统更快地观察到临床效果的产生。实际上当使用本发明时，可能要快2、3、5或者甚至10倍。

本发明体系的另一个重要优点是优越性能的一致性。列于上面的数据表明其优良性能是可重复的，变化性非常低。这种一致性的益处之一是它将引起不良副作用的降低，因为与其它依靠常规吸入器的效率或者其它给药途径所需要的给药总剂量相比，它允许给药更小的总剂量。特别是它允许把特定剂量窗口作为目标给药，在其中治疗效果最大化同时将导致的副作用最小化。

本发明体系是极端灵活的，因此具有许多应用。

制剂可以使用主动式或者被动式装置给药，因为已经认识到如何加工制剂以适应用于分配它的装置，从而可以克服被动式装置的一些缺点，得到优越性能。

各剂量的量可以从微克到数十毫克不等。可以使用致密粒子，与常规想法相反，意味着给药更大剂量时不需要给药大量粉末，并且不会产生与此相联系的问题。

干粉制剂可以预计量并且保留在箔囊泡中，箔囊泡会对其提供化学和物理保护同时不会对其综合性能造成损害。实际上如此包装的制剂倾向于长期稳定，这是非常有益的，尤其从商业和经济角度考虑。

对于制备活性剂微粒而言，用于本发明的研磨方法与以前设计粒子的复杂尝试相比是简单和便宜的，提供了现实以及成本效益。此外，在此提供的喷雾干燥法也能大规模地进行，同样提供了现实和成本效益。

与本发明相关的更进一步的益处是粉末处理步骤可以是干燥的，这意味着其中并非必须包含有机溶剂。

这些有机溶剂在许多已知粉末加工方法中是常用的。

此外，用于本发明的活性剂可以是小分子、蛋白质、碳水化合物或者它们的混合物。

最后，按如此所述的方式制备的粒子不是现有技术中倾向于优选的“低密度”粒子。更确切些，喷射研磨和喷雾干燥的粒子都是使用单级过程制造的。以前，本领域的技术人员仅仅报道使用精选的处理技术可以制备出与粉末粒子相关的优越性能，例如复杂的喷雾干燥技术，这将产生低密度粒子。如上说明，惊奇地发现，生产没有严重凹痕或者褶皱的粒子是非常有利的，因为这些粒子可以出产低密度的粉末，粒子之间存在很高的空隙度。由于这种成形的结果，这种粉末占有一个相对它们质量而言较大的体积，并且可能导致出现包装问题，即为了容纳一定量的粉末需要更大的囊泡或者胶囊。

根据本发明制备的粉末的堆积密度有利地至少为0.1g/cc、至少为0.2g/cc、至少为0.3g/cc、至少为0.4g/cc或者至少为0.5g/cc。

Claims (26)

1.一种包含活性粒子的干粉制剂，其具有一定量的在所述活性粒子表面上的力控制试剂，其中所述活性粒子与载体粒子混合。

2.权利要求1所述的制剂，其中所述力控制试剂是粘着于活性材料表面的粒子的形式，或是所述表面上的包衣的形式。

3.权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述载体粒子还具有在它们表面上的力控制试剂。

4.权利要求3所述的制剂，其中所述力控制试剂是粘着于载体粒子表面的粒子的形式，或是所述表面上的包衣的形式。

5.权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中所述活性粒子与力控制试剂共喷射研磨。

6.生产权利要求1至5中任一项所述的干粉制剂的方法，其包含与力控制试剂共喷射研磨活性粒子，并且然后与载体粒子混合。

7.权利要求3至5中任一项所述的制剂或权利要求6所述的方法，其中所述载体粒子与力控制试剂温和混合或共研磨。

8.权利要求7所述的制剂或方法，其中所述力控制试剂通过简单的温和混合施加于载体粒子表面。

9.权利要求7所述的制剂或方法，其中所述力控制试剂通过共喷射研磨施加于载体粒子表面。

10.权利要求5，7和9中任一项所述的制剂或权利要求6，7和9中任一项所述的方法，其中所述活性粒子与力控制试剂的共喷射研磨以及所述载体粒子与力控制试剂的共喷射研磨可分别发生或一起发生。

11.权利要求1至5和7至10中任一项所述的制剂或权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述力控制试剂在所述载体粒子表面上形成不连续的包衣。

12.权利要求1至5和7至11中任一项所述的制剂或权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述力控制试剂在所述活性粒子表面上形成不连续的包衣。

13.权利要求1至5和7至12中任一项所述的制剂或权利要求6至12中任一项所述的方法，所述力控制试剂在所述载体粒子和活性粒子表面上形成不连续的包衣。

14.权利要求1至5和7至13中任一项所述的制剂或权利要求6至13中任一项所述的方法，其中所述力控制试剂是降低制剂的粒子之间的粘着力和内聚力两者的材料。

15.权利要求1至5和7至14中任一项所述的制剂或权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述力控制试剂选自氨基酸和硬脂酸金属盐。

16.权利要求1至5和7至15中任一项所述的制剂或权利要求6至15中任一项所述的方法，其中所述力控制试剂是硬脂酸镁。

17.权利要求1至5和7至16中任一项所述的制剂或权利要求6至16中任一项所述的方法，其中所述载体是惰性赋形剂材料。

18.权利要求1至5和7至17中任一项所述的制剂或权利要求6至17中任一项所述的方法，其中所述载体是乳糖。

19.权利要求1至5和7至18中任一项所述的制剂或权利要求6至18中任一项所述的方法，其中所述载体是乳糖并且所述力控制试剂是硬脂酸镁。

20.权利要求1至5和7至19中任一项所述的制剂或权利要求6至19中任一项所述的方法，其中所述活性粒子是吡咯糖。

21.一种包含权利要求1至5和7至20中任一项所述的干粉制剂的干粉吸入装置。

22.根据权利要求21的干粉吸入装置，其中所述吸入装置是被动式装置。

23.权利要求21或权利要求22所述的干粉吸入装置，其中在驱动所述装置时，获得至少65％的在5μm下的剂量效率。

24.权利要求21至23中任一项所述的干粉吸入装置，其中所述力控制试剂是硬脂酸镁。

25.权利要求21至24中任一项所述的干粉吸入装置，其中所述载体是乳糖。

26.权利要求1至5和7至20中任一项所述的制剂，其中制剂中存在多种活性剂。

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