ES2632461T3 - Formulaciones para su uso en dispositivos inhaladores - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende partículas de excipiente compuestas, comprendiendo cada partícula de excipiente compuesta una partícula de un material de excipiente y un material aditivo aplicado a la superficie de esa partícula de material de excipiente, teniendo las partículas de excipiente compuestas una mediana del diámetro aerodinámico de la masa de no más de 50 μm determinada usando un impactador, en la que el material aditivo está en forma de un recubrimiento sobre las superficies de las partículas de material de excipiente, y en la que la composición consiste esencialmente en las partículas de excipiente compuestas, las partículas de material activo y opcionalmente un agente aromatizante.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones para su uso en dispositivos inhaladores
La presente invencion se refiere a partfculas y a metodos de preparacion de partfculas. En particular, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden partfculas de excipiente compuestas tal como se definen en la reivindicacion 1.
Se conoce la administracion de farmacos en forma de partfculas finas a pacientes. Por ejemplo, en la administracion pulmonar, el paciente inhala una composicion medicamentosa particulada. La administracion pulmonar es particularmente adecuada para medicamentos previstos para curar o aliviar estados respiratorios tales como asma y para medicamentos que no son adecuados para la ingestion oral tales como ciertas macromoleculas biologicas. Los dispositivos conocidos para la administracion de farmacos al sistema respiratorio incluyen inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI, pressurised metered dose inhalers) e inhaladores de polvo seco (DPI, dry powder inhalers).
Con el fin de que las partfculas se transporten de manera profunda al interior de los pulmones, las partfculas tienen que ser muy finas, por ejemplo tener una mediana del diametro aerodinamico de la masa de menos de 10 |im.
Sin embargo, tales partfculas pequenas son termodinamicamente inestables debido a su alta relacion de area superficial-volumen, que proporciona un exceso significativo de energfa libre superficial y fomenta que se aglomeren las partfculas. En el inhalador, la aglomeracion de partfculas pequenas y la adherencia de las partfculas a las paredes del inhalador son problemas que dan como resultado que las partfculas activas abandonen el inhalador como aglomerados grandes o que no puedan abandonar el inhalador y permanezcan adheridas al interior del inhalador.
En un intento por mejorar esa situacion, los polvos secos para su uso en inhaladores de polvo seco a menudo incluyen partfculas de un material de excipiente mezclado con las partfculas finas de material activo. Tales partfculas de material de excipiente pueden ser gruesas, por ejemplo, teniendo una mediana del diametro aerodinamico de la masa mayor de 90 |im (tales partfculas gruesas se denominan partfculas portadoras) o pueden ser finas.
La etapa de dispersar las partfculas activas con respecto a otras partfculas activas y con respecto a las partfculas portadoras, si estan presentes, para formar un aerosol de partfculas activas finas para su inhalacion es significativa a la hora de determinar la proporcion de la dosis de material activo que alcanza el sitio de absorcion deseado en los pulmones. Con el fin de mejorar la eficacia de esta dispersion, se conoce incluir materiales aditivos en la composicion. Se cree que tales materiales aditivos reducen las fuerzas de atraccion entre las partfculas promoviendo de ese modo su dispersion.
El documento WO 96/23485 da a conocer polvos para su inhalacion que comprenden partfculas portadoras y un material aditivo para promover la dispersion de las partfculas activas con respecto a las partfculas portadoras. Tambien se da a conocer el uso de una molienda suave de partfculas portadoras de diametro de 90 a 125 |im con el fin de eliminar las asperezas superficiales, de las que se sugiere que son sitios de alta energfa superficial en los que las partfculas activas pueden unirse tan estrechamente a las partfculas portadoras, que no se liberan tras el accionamiento del inhalador. En algunos casos, las partfculas portadoras se muelen suavemente en presencia del material aditivo. Sin embargo, en todos los casos, el tratamiento de molienda es suave, de modo que el tamano de las partfculas portadoras no cambia sustancialmente.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende partfculas de excipiente compuestas, comprendiendo cada partfcula de excipiente compuesta una partfcula de un material de excipiente y un material aditivo aplicado a la superficie de esta partfcula de material de excipiente, teniendo las partfculas de excipiente compuestas una mediana del diametro aerodinamico de la masa de no mas de 50 |im determinada usando un impactador, en la que el material aditivo esta en forma de un recubrimiento sobre las superficies de las partfculas de material de excipiente, y en la que la composicion consiste esencialmente en las partfculas de excipiente compuestas, partfculas de material activo y opcionalmente un agente aromatizante.
El material aditivo es un material que, cuando se incluye en una formulacion de polvo seco para su inhalacion, promueve la dispersion de las partfculas, particularmente las partfculas activas, para formar un aerosol tras el accionamiento del inhalador. En el documento WO 96/23485 se dan a conocer materiales aditivos y formulaciones de polvo seco que contienen los materiales aditivos. Los materiales aditivos son, en particular, adecuados para promover la liberacion (tras el accionamiento del inhalador) de las partfculas activas con respecto a las partfculas portadoras cuando se administra un polvo seco que comprende partfculas activas, partfculas portadoras y material aditivo por medio de un inhalador de polvo seco.
Se entendera que el material aditivo sera un material diferente al material de excipiente.
Se ha encontrado que la molienda de las partfculas de material de excipiente en presencia de un material aditivo produce partfculas significativamente mas pequenas y/o requiere menos tiempo y menos energfa que el proceso
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equivalente llevado a cabo en ausencia del material aditivo. Usando el metodo de la invencion, ha sido posible producir partfculas de excipiente compuestas que tienen una mediana del diametro aerodinamico de la masa (MMAD, mass median aerodynamic diameter) o una mediana del diametro volumetrico (VMD, volume median diameter) de menos de 1 |im. A menudo no es posible preparar tales partfculas pequenas mediante otros metodos de molienda. Ademas, cuando las partfculas de excipiente compuestas se incluyen en una composicion farmaceutica, el material aditivo promueve la dispersion de las partfculas activas durante la administracion de esa composicion al paciente, por ejemplo, por medio del accionamiento de un dispositivo inhalador de polvo seco (“accionamiento de un dispositivo inhalador de polvo seco” se refiere al proceso durante el cual una dosis del polvo se retira de su posicion de reposo en el dispositivo inhalador, habitualmente mediante la inhalacion de un paciente. Esa etapa tiene lugar despues de que el polvo se haya cargado en el dispositivo inhalador de polvo seco listo para usar). Se ha encontrado que el grado en el que se promueve la dispersion esta aumentado en comparacion con una composicion preparada combinando simplemente partfculas de tamano similar de material de excipiente con material aditivo. Se cree que esto se debe a que el metodo de la invencion produce una distribucion mejorada del material aditivo sobre las superficies de las partfculas de excipiente.
Las partfculas de material de excipiente pueden comprender mas del 50% en peso de material de excipiente, preferiblemente mas del 80% en peso, mas preferiblemente mas del 95% en peso de material de excipiente. Las partfculas de material de excipiente preferiblemente consisten esencialmente en material de excipiente.
Las partfculas de excipiente compuestas son partfculas de material de excipiente que tienen, sobre sus superficies, una cantidad del material aditivo. Esa cantidad de material aditivo puede ser muy pequena, por ejemplo, en el caso en el que el material aditivo esta presente como disolucion que se elimina tras la etapa de molienda dejando solo un residuo de material aditivo sobre la superficie de las partfculas activas o de excipiente.
El material aditivo esta en forma de un recubrimiento sobre las superficies de las partfculas de material de excipiente. El recubrimiento puede ser un recubrimiento discontinuo.
La palabra “molienda” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier proceso mecanico que aplica una fuerza suficiente a las partfculas de material de excipiente que es capaz de romper partfculas gruesas (por ejemplo, partfculas de mediana del diametro aerodinamico de la masa mayor de 100 |im) hasta partfculas finas de mediana del diametro aerodinamico de la masa de no mas de 50 |im. Por ejemplo, la etapa de molienda puede ser una en la que si las partfculas de excipiente se remplazasen por el mismo peso de lactosa que tiene una MMAD de entre 150 y 200 |im sena capaz de reducir la MMAD de esta lactosa hasta por debajo de 50 |im. Se ha encontrado que los procesos que no aplican ese grado de fuerza no son eficaces en el metodo de la invencion. Se cree que esto se debe a que se requiere ese grado de fuerza para separar las partfculas individuales de material de excipiente de modo que se consiga un mezclado eficaz y una aplicacion eficaz del material aditivo a las superficies de esas partfculas. Sin embargo, debe entenderse que en el caso en el que las partfculas de material de excipiente ya sean finas, por ejemplo, que tienen una mediana del diametro aerodinamico de la masa por debajo de 60 |im antes de la etapa de molienda, puede que el tamano de estas partfculas no se reduzca significativamente. Lo importante es que el proceso de molienda aplique un grado de fuerza o de energfa suficientemente alto a las partfculas.
Una amplia gama de dispositivos y condiciones de molienda son adecuados para su uso en el metodo de la invencion. La seleccion de las condiciones de molienda apropiadas, por ejemplo, intensidad de molienda y duracion, para proporcionar el grado de fuerza requerido estara dentro de la capacidad del experto en la tecnica, quien entendera como disponer esas condiciones de molienda de modo que la molienda sea capaz de romper las partfculas gruesas, tal como se menciono anteriormente. La molienda con bolas es un metodo preferido. Alternativamente puede usarse un homogeneizador de alta presion en el que un fluido que contiene las partfculas se fuerza a traves de una valvula a alta presion produciendo condiciones de alto cizallamiento y turbulencia. Las fuerzas de cizallamiento sobre las partfculas, los impactos entre las partfculas y las superficies de la maquina u otras partfculas y la cavitacion debido a la aceleracion del fluido pueden todos contribuir a la fractura de las partfculas. Tales homogeneizadores pueden ser mas adecuados que los molinos de bolas para su uso en preparaciones a gran escala de las partfculas de excipiente compuestas. Los homogeneizadores adecuados incluyen el homogeneizador de alta presion EmulsiFlex que es capaz de alcanzar una presion de hasta 4000 bar, los homogeneizadores de alta presion Niro Soavi (capaces de alcanzar presiones de hasta 2000 bar) y el microfluidizador Microfluidics (presion maxima de 2750 bar). La etapa de molienda puede implicar, alternativamente, un molino de perlas con agitador, por ejemplo, el molino DYNO (Willy A. Bachofen AG, Suiza) o el molino con medio de alta energfa Netzsch. El sistema Mechano-Fusion (Hosokawa Micron Ltd) y el Hybridizer (Nara) tambien son adecuados para su uso con la invencion. Otros dispositivos de molienda posibles incluyen molinos de chorro de aire, molinos de puas, molinos de martillo, molinos de cuchillas y molinos ultracentnfugos. Preferiblemente, el proceso de molienda es un proceso sellado, que impide el escape del material aditivo como partfculas finas o como vapor. Puede usarse la molienda con chorro, pero en algunos casos puede perderse material aditivo del molino de chorro, por ejemplo, cuando el material aditivo es de partfculas muy pequenas, por ejemplo menos de 1 |im de diametro.
Cuando el material de excipiente esta en forma de partfculas gruesas antes de la etapa de molienda, su tamano se reducira sustancialmente durante la etapa de molienda.
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La mediana del diametro aerodinamico de la masa de las partfculas de material de excipiente puede reducirse sustancialmente durante la etapa de molienda. Mas preferiblemente, la mediana del diametro aerodinamico de la masa (MMAD) de las partfculas de material de excipiente se reduce un 10%, ventajosamente al menos un 20%, preferiblemente al menos el 50%, mas preferiblemente al menos el 70% durante la etapa de molienda.
Despues de la etapa de molienda, la mediana del diametro aerodinamico de la masa de las partfculas de excipiente compuestas es de no mas de 50 |im, ventajosamente no mas de 20 |im, mas preferiblemente no mas de 15 |im y de manera especialmente preferible no mas de 10 |im. Ademas, el 90% en peso de las partfculas de excipiente compuestas pueden tener un diametro de menos de 50 |im, ventajosamente menos de 20 |im, mas preferiblemente menos de 15 |im y de manera especialmente preferible menos de 10 |im. La mediana del diametro aerodinamico de la masa de las partfculas de excipiente compuestas en general no sera de menos de 0,1 |im.
La etapa de molienda puede llevarse a cabo en un recipiente cerrado, por ejemplo en un molino de bolas. El uso de un recipiente cerrado impide la perdida de partfculas ultrafinas o vapor del material aditivo que se ha encontrado que se produce en la molienda con chorro u otros procesos abiertos. La molienda puede ser en seco, es decir, no hay lfquido presente y la mezcla que va a molerse esta en forma de un particulado seco. Preferiblemente, la molienda es en humedo, es decir, la etapa de molienda se lleva a cabo en presencia de un lfquido. El medio lfquido puede ser acuoso o no acuoso, de alta o baja volatilidad y de cualquier contenido en solidos siempre que no disuelva las partfculas de excipiente en un grado significativo y su viscosidad no sea tan alta que impida el movimiento de las bolas. El material aditivo preferiblemente no esta disuelto en el lfquido, sino que esta presente en forma de partfculas. Sin embargo, el material aditivo puede ser soluble en el medio lfquido, en cuyo caso estara presente como disolucion durante la etapa de molienda y se adsorbera en las superficies de las partfculas. La presencia de un medio lfquido ayuda a impedir la compactacion de las partfculas de material de excipiente sobre las paredes del recipiente y tambien puede permitir la extension mas uniforme del material aditivo sobre la superficie de las partfculas de material de excipiente en comparacion con la molienda en seco. Preferiblemente, el metodo tambien comprende la etapa de eliminar el lfquido tras la etapa de molienda. Esto puede llevarse a cabo mediante tamizado seguido por secado por pulverizacion, o mediante la evaporacion del lfquido (seguido por molienda, si es necesario, para romper los agregados grandes o las tortas de material o mediante criodesecacion). Preferiblemente, el lfquido se elimina mediante secado por pulverizacion.
Tal como se menciono anteriormente, las partfculas de excipiente compuestas producidas despues de la etapa de molienda pueden ser de un tamano adecuado para su uso en una composicion farmaceutica, por ejemplo, un polvo o suspension para inhalacion. Sin embargo, tambien puede ser deseable que las partfculas de excipiente compuestas sean mas pequenas que eso y que despues de la etapa de molienda tengan una etapa de aglomeracion, en la que las partfculas de material de excipiente se aglomeran para formar partfculas aglomeradas. De esta manera pueden producirse aglomerados de un tamano adaptado al requisito. Preferiblemente, la etapa de aglomeracion es una etapa de secado por pulverizacion. Las condiciones de secado por pulverizacion pueden seleccionarse para producir gotas que tienen un tamano deseado en el intervalo de 1000 |im a 0,5 |im. El tamano de los aglomerados producidos dependera en gran medida de la concentracion de las partfculas de excipiente compuestas en la alimentacion de pulverizacion y el tamano de las gotas. Pueden incluirse otros materiales, por ejemplo, aglutinantes en la alimentacion de pulverizacion. Cuando la etapa de molienda es molienda en humedo, la suspension o lechada puede secarse por pulverizacion directamente despues de la etapa de molienda. La aglomeracion tambien puede realizarse en un granulador o secador de lecho fluido.
La cantidad optima de material aditivo dependera de la composicion qrnmica y otras propiedades del material aditivo y de la naturaleza del material de excipiente. En general, la cantidad de material aditivo en las partfculas compuestas no sera de mas del 60% en peso, basado en el peso del material de excipiente. Sin embargo, se cree que para la mayona de los materiales aditivos la cantidad de material aditivo debe estar en el intervalo del 40% al 0,25%, preferiblemente del 30% al 0,5%, mas preferiblemente del 20% al 2%, basado en el peso total del material aditivo y el material de excipiente que esta moliendose. En general, la cantidad de material aditivo es al menos el 0,01% en peso basado en el peso total del material aditivo y el material de excipiente que esta moliendose.
Cuando se pierde material aditivo en el proceso, por ejemplo, a medida que se arrastran partfculas en el filtrado cuando se separa por filtracion un medio de molienda lfquido, puede ser necesario anadir mas material aditivo al inicio de la etapa de molienda que lo deseado en las partfculas de excipiente compuestas.
Ventajosamente, el material aditivo es un material antiadherente y tendera a reducir la cohesion entre las partfculas de excipiente compuestas y entre las partfculas de excipiente compuestas y cualquier otra partfcula presente en la composicion farmaceutica.
Ventajosamente, el material aditivo es un agente antifriccion (deslizante) y proporcionara un mejor flujo de la composicion farmaceutica en, por ejemplo, un inhalador de polvo seco que conducira a una mejor reproducibilidad de la dosis.
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Cuando se hace referencia a un material antiadherente o a un agente antifriccion, la referencia pretende incluir aquellos materiales que pueden reducir la cohesion entre las partfculas, o que tenderan a mejorar el flujo de polvo en un inhalador, incluso aunque no puedan denominarse habitualmente material antiadherente o agente antifriccion. Por ejemplo, la leucina es un material antiadherente tal como se define en el presente documento y se considera generalmente un material antiadherente, pero la lecitina tambien es un material antiadherente tal como se define en el presente documento, incluso aunque no se considere generalmente que es antiadherente, porque tendera a reducir la cohesion entre las partfculas de excipiente compuestas y entre las partfculas de excipiente compuestas y cualquier otra partfcula presente en la composicion farmaceutica.
Ventajosamente, el material aditivo consiste en un material fisiologicamente aceptable.
El material aditivo puede incluir una combinacion de uno o mas materiales.
Se apreciara que la composicion qmmica del material aditivo es de particular importancia. Preferiblemente, el material aditivo es una sustancia animal o vegetal que se produce de manera natural.
Ventajosamente, el material aditivo incluye uno o mas compuestos seleccionados de aminoacidos y derivados de los mismos, y peptidos y polipeptidos que tienen un peso molecular de desde 0,25 hasta 1000 Kda, y derivados de los mismos. Los aminoacidos, peptidos o polipeptidos y derivados de peptidos y polipeptidos tanto son fisiologicamente aceptables como proporcionan una liberacion aceptable de las partfculas activas con la inhalacion.
Resulta particularmente ventajoso que el material aditivo comprenda un aminoacido. El material aditivo puede comprender uno o mas de cualquiera de los siguientes aminoacidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina. El aditivo puede ser una sal o un derivado de un aminoacido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Preferiblemente, las partfculas de aditivo consisten sustancialmente en un aminoacido, mas preferiblemente en leucina, ventajosamente L-leucina. Tambien pueden usarse las formas D y DL. Tal como se indico anteriormente, se ha encontrado que la leucina proporciona una dispersion particularmente eficaz de las partfculas activas con la inhalacion.
El material aditivo puede incluir una o mas sustancias solubles en agua. Esto ayuda a la absorcion de la sustancia por parte del cuerpo si el aditivo alcanza la parte inferior del pulmon. El material aditivo puede incluir iones dipolares, que pueden ser zwitteriones.
Alternativamente, el material aditivo puede comprender un fosfolfpido o un derivado del mismo. Se ha encontrado que la lecitina es un buen material para el material aditivo.
Preferiblemente, el material aditivo comprende un estearato de metal, o un derivado del mismo, por ejemplo, estearilfumarato de sodio o estearil-lactilato de sodio. Ventajosamente, el material aditivo comprende un estearato de metal. Por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio o estearato de litio. Preferiblemente, el material aditivo comprende estearato de magnesio.
El material aditivo puede incluir o consistir en uno o mas materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en estado solido, que pueden ser solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo acidos grasos en estado solido tales como acido oleico, acido laurico, acido palmttico, acido estearico, acido erucico, acido behenico, o derivados (tales como esteres y sales) de los mismos, tal como behenato de glicerilo. Ejemplos espedficos de tales materiales son: fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de surfactantes pulmonares naturales y sinteticos; formulaciones liposomicas; acido laurico y sus sales, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio; trigliceridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y esteres de azucar en general.
Otros posibles materiales aditivos incluyen talco, dioxido de titanio, dioxido de aluminio, dioxido de silicio y almidon.
El material aditivo comprende preferiblemente uno o mas materiales seleccionados del grupo que consiste en aminoacidos, lecitinas, fosfolfpidos y estearatos de metal (especialmente estearato de magnesio).
Debe entenderse que, aunque el comentario anterior del material aditivo se ha referido principalmente al uso de esos materiales aditivos en composiciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco, las partfculas de excipiente compuestas de la presente invencion son adecuadas para su uso en cualquier composicion farmaceutica que requiera la dispersion de partfculas pequenas de material activo para dar una nube de aerosol. Por tanto, las partfculas de excipiente compuestas son especialmente adecuadas para su uso en composiciones farmaceuticas que se administran como aerosol o nube. Tales composiciones incluyen polvos para inhaladores de polvo seco y suspensiones para su uso en inhaladores presurizados de dosis medida.
Los terminos “partfculas activas” y “partfculas de material activo” se usan de manera intercambiable en el presente documento. Las partfculas activas a las que se hace referencia a lo largo de toda la memoria descriptiva comprenderan uno o mas agentes farmacologicamente activos. Las partfculas activas ventajosamente consisten
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esencialmente en uno o mas agentes farmacologicamente activos. Los agentes farmacologicamente activos adecuados pueden ser materiales para uso terapeutico y/o profilactico. Los agentes activos que pueden incluirse en la formulacion incluyen aquellos productos que se administran habitualmente por via oral mediante inhalacion para el tratamiento de una enfermedad tal como una enfermedad respiratoria, por ejemplo, agonistas H
Las partfculas activas pueden comprender al menos un agonista fo, por ejemplo uno o mas compuestos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formoterol. Si se desea, las partfculas activas pueden comprender mas de uno de esos agentes activos, siempre que sean compatibles entre sf en condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, las partfculas activas son partfculas de sulfato de salbutamol. Debe entenderse que las referencias en el presente documento a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado fisiologicamente aceptable. En el caso de los agonistas U2 mencionados anteriormente, los derivados fisiologicamente aceptables incluyen especialmente sales, incluyendo sulfatos.
Las partfculas activas pueden ser partfculas de bromuro de ipatropio.
Las partfculas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona, que puede ser cromoglicato de sodio o nedocromil. El principio activo puede incluir un antagonista del receptor de leucotrienos.
Las partfculas activas pueden incluir un hidrato de carbono, por ejemplo heparina.
Las partfculas activas pueden comprender ventajosamente un agente terapeuticamente activo para uso sistemico que es ventajosamente capaz de absorberse en el sistema circulatorio por medio de los pulmones. Por ejemplo, las partfculas activas pueden comprender peptidos o polipeptidos o protemas tales como ADNasa, leucotrienos o insulina (incluyendo insulinas sustituidas y proinsulinas), ciclosporina, interleucinas, citocinas, anticitocinas y receptores de citocinas, vacunas (incluyendo contra la gripe, el sarampion, anticuerpos “antinarcoticos”, meningitis) hormona del crecimiento, leuprolida y analogos relacionados, interferones, desmopresina, inmunoglobulinas, eritropoyetina, calcitonina y hormona paratiroidea. Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden tener aplicacion en particular en la administracion de insulina a pacientes diabeticos, evitando asf las tecnicas de administracion normalmente invasivas usadas para ese agente.
Las partfculas de excipiente compuestas de la invencion pueden ser ventajosamente para su uso en el alivio del dolor. Agentes analgesicos no opioides que pueden incluirse como agentes de alivio del dolor son, por ejemplo, alprazolam, amitriptilina, aspirina, baclofeno, benzodiazepinas, bisfosfonatos, cafema, calcitonina, agentes reguladores del calcio, carbamazepina, clonidina, corticosteroides, dantroleno, dexametasona, pamidronato disodico, ergotamina, flecainida, hidroxizina, hioscina, ibuprofeno, ketamina, lignocama, lorazepam, metotrimeprazina, metilprednisolona, mexiletina, mianserina, midazolam, AINE, nimodipina, octreotida, paracetamol, fenotiazinas, prednisolona, somatostatina. Agentes analgesicos opioides adecuados son: hidrocloruro de alfentanilo, hidrocloruro de alfaprodina, anileridina, bezitramida, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, citrato de carfentanilo, ciramadol, codema, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, hidrocloruro de diamorfina, dihidrocodema, hidrocloruro de dipipanona, enadolina, hidrobromuro de eptazocina, citrato de etoheptazina, hidrocloruro de etilmorfina, hidrocloruro de etorfina, citrato de fentanilo, hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, cetobemidona, hidrocloruro de levometadona, acetato de levometadilo, tartrato de levorfanol, hidrocloruro de meptazinol, hidrocloruro de metadona, morfina, hidrocloruro de nalbufina, hidrocloruro de nicomorfina, opio, hidrocloruros de alcaloides de opio mixtos, papaveretum, oxicodona, hidrocloruro de oximorfona, pentamorfona, pentazocina, hidrocloruro de petidina, hidrobromuro de fenazocina, hidrocloruro de fenoperidina, hidrocloruro de picenadol, piritramida, fumarato de propiram, hidrocloruro de remifentanilo, mesilato de espiradolina, citrato de sufentanilo, hidrocloruro de tilidato, mesilato de tonazocina, hidrocloruro de tramadol, trefentanilo. Son ilustrativas de la aplicacion de la invencion en relacion con formulaciones para el alivio del dolor las formulaciones que contienen partfculas compuestas que comprenden citrato de fentanilo como analgesico o que comprenden agentes para el tratamiento de la migrana, por ejemplo, mesilato de dihidroergotamina.
Las partfculas compuestas tambien pueden usarse en formulaciones para la administracion local de agentes, por ejemplo, para actividad anticancengena, antivirales, antibioticos, relajantes musculares, antidepresivos, antiepilepticos o vacunas.
El termino excipiente tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier material solido, en general farmaceuticamente inerte, que sea aceptable para su inclusion en formulaciones farmaceuticas. El material de excipiente puede estar compuesto por uno o mas materiales seleccionados de alcoholes de azucar; polioles, por ejemplo sorbitol, manitol y xilitol, y azucares cristalinos, incluyendo monosacaridos y disacaridos; sales inorganicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio; sales organicas tales como lactato de sodio; y otros compuestos organicos tales como urea, polisacaridos, por ejemplo almidon y sus derivados; oligosacaridos, por ejemplo ciclodextrinas y dextrinas. Ventajosamente, el material de excipiente es un azucar cristalino, por ejemplo, un monosacarido tal como glucosa o arabinosa, o un disacarido tal como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, el material de excipiente es de lactosa.
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La invencion tambien proporciona partfculas de excipiente compuestas para su uso en una composicion
farmaceutica, preferiblemente una composicion farmaceutica para su inhalacion, mas preferiblemente un polvo para un inhalador de polvo seco.
La invencion proporciona ademas partfculas de excipiente compuestas para su uso en una composicion
farmaceutica, comprendiendo cada partfcula de excipiente compuesta una partfcula de un material de excipiente y un material aditivo sobre la superficie de esa partfcula de material de excipiente, teniendo las partfculas de excipiente compuestas una mediana del diametro aerodinamico de la masa de menos de 20 |im. Preferiblemente, las partfculas de excipiente compuestas tienen una MMAD de no mas de 15 |im, ventajosamente no mas de 10 |im y mas preferiblemente no mas de 5 |im. Ademas, el 90% en peso de las partfculas de excipiente compuestas pueden tener un diametro de menos de 50 |im, ventajosamente menos de 20 |im, mas preferiblemente menos de 15 |im, mas ventajosamente menos de 10 |im y de manera especialmente ventajosa menos de 5 |im.
Se entendera que los expertos en la tecnica pueden hacer la conversion de manera apropiada entre diametros basados en masa, en volumen, aerodinamicos, en superficie, en numero y otros diametros.
La MMAD se determina usando un impactador, por ejemplo, un impactador en lfquido de multiples etapas. La mediana de los diametros en volumen y las mediciones de la proporcion de partfculas que tienen un diametro inferior a un cierto valor pueden determinarse mediante el metodo de dispersion de luz laser de Malvern.
La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende partfculas de excipiente compuestas. Preferiblemente, la composicion farmaceutica es un polvo seco y es adecuada para su uso en un inhalador de polvo seco. Tales composiciones farmaceuticas comprenden esencialmente solo las partfculas de excipiente compuestas y partfculas activas y opcionalmente agentes aromatizantes.
Cuando la composicion farmaceutica es un polvo para su uso en un inhalador de polvo seco, las partfculas de excipiente compuestas estan presentes preferiblemente en una cantidad de al menos el 1%, mas preferiblemente al menos el 5%, ventajosamente al menos el 10% y lo mas preferiblemente al menos el 20% en peso basado en los pesos combinados de las partfculas de excipiente compuestas y las partfculas activas. Las partfculas de excipiente compuestas estaran presentes preferiblemente en una cantidad de no mas del 95%, mas preferiblemente no mas del 90% y de manera especialmente ventajosa no mas del 70% basado en los pesos combinados de las partfculas de excipiente compuestas y las partfculas activas.
La composicion farmaceutica puede comprender un propelente y ser adecuada para su uso en un inhalador presurizado de dosis medida.
La divulgacion tambien proporciona el uso de un material aditivo como agente auxiliar de molienda en la molienda de partfculas de un material de excipiente. Debe entenderse que el termino agente auxiliar de molienda se refiere a una sustancia que reduce la cantidad de energfa requerida para moler las partfculas de material de excipiente.
Ahora se describiran realizaciones de la invencion solo con propositos ilustrativos.
La evaluacion de la fraccion de partfculas finas del impactador en lfquido de multiples etapas (MSLI, multi-stage liquid impinger) se llevo a cabo segun el metodo proporcionado en la Farmacopea Europea, Suplemento 2000, Seccion 2.9.18.
La evaluacion de la fraccion de partfculas finas usando un impactador en lfquido de dos etapas (TSI, twin stage liquid impinger) se llevo a cabo segun el metodo del documento WO 96/23485 paginas 29 a 33. El metodo tambien se describe en la Farmacopea Europea a la que se hizo referencia anteriormente y en J. Pharm. Pharmacol, 1987, 39, 966-972).
Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique lo contrario.
Particulas de excipiente compuestas Metodo 1
Se colocaron 98 g de lactosa Microfine (MMAD de aproximadamente 8 |im) (fabricada por Borculo) en un recipiente de molienda de acero inoxidable. Se anadieron 300 g de bolas de molienda de acero inoxidable, cuyo diametro variaba entre 10 y 3 mm. Se anadieron 2 g de material aditivo y se ubico el recipiente en un molino centnfugo S100 de Retsch. Se molio el polvo durante 30 minutos a 580 rpm y entonces se tamizo para retirar las bolas de molienda. A su vez se uso cada uno de los siguientes materiales aditivos: estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio, estearato de litio, acido estearico, estearilamina, lecitina de soja, estearilfumarato de sodio, l- leucina, l-iso-leucina, acido oleico, almidon, difosfatidilcolina, acido behenico, behenato de glicerilo y benzoato de
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sodio. Tambien pueden usarse acidos grasos farmaceuticamente aceptables y derivados, ceras y aceites (cuando estos materiales sean pegajosos, deben usarse a niveles en los que su pegajosidad no inhiba el flujo del polvo).
Metodo 2
Se colocaron 95 g de lactosa Microfine (Borculo) en un recipiente de molienda ceramico (fabricado por the Pascall Engineering Company). Se anadieron 5 g de material aditivo y las bolas de molienda ceramicas. Se volteo el molino de bolas a 60 rpm durante 5 horas. Esto se repitio varias veces, variando la cantidad de material aditivo como un porcentaje de la lactosa de desde el 0,25 hasta el 20%. Los materiales aditivos usados fueron L-leucina y estearato de magnesio.
Se recupero el polvo mediante tamizado para retirar las bolas de molienda.
Metodo 3
Se realizaron experimentos para producir polvos procesados conjuntamente de lactosa fina y material aditivo (l- leucina) en un molino de chorro Gem-T. Se variaron las cantidades de L-leucina desde el 0,5 hasta el 10% basado en el peso de la lactosa. Las lactosas usadas incluyeron Lactochem Regular (que tiene una distribucion amplia de tamanos de partfcula entre 1-200 |im) y Microfine (Borculo). El molino se hizo funcionar de manera normal.
Metodo 4
Se repitio el metodo 3 usando estearato de magnesio en lugar de l-leucina.
Metodo 5
Se repitieron los experimentos de los metodos 3 y 4 usando un molino ultracentnfugo ZM100 de Retsch.
Metodo 6
Se micronizo leucina en un molino de chorro y se combino con lactosa Microfine (Borculo) en un mezclador de alta cizallamiento (procesador de alimentos Morphy Richards) o en un molino ultracentnfugo ZM100 de Retsch. Se variaron las cantidades de L-leucina entre el 0,5 y el 10% basado en el peso de la lactosa.
Los metodos 3, 5 y 6 (en los que se usa leucina) son metodos menos preferidos, ya que los polvos con frecuencia solo tuvieron un rendimiento ligeramente mejor que con los polvos equivalentes que comprenden lactosas no modificadas. Se cree que esto se debe a que los molinos usados no estaban sellados, permitiendo que la leucina escapase como partfculas finas o como vapor. En el metodo 4 (que usa estearato de magnesio, que no es tan volatil como la leucina), los polvos tuvieron un buen rendimiento.
En algunos casos se observo que cuando se molfa con bolas segun los metodos 1 y 2, no se produda un polvo fino. En su lugar, el polvo se compacto sobre las paredes del molino mediante la accion del molino. Eso inhibio la accion de molienda e impidio la preparacion de las partfculas de excipiente compuestas. Ese problema se produjo particularmente cuando se usaron ciertos materiales aditivos, en los casos en los que el material aditivo estaba presente en proporciones pequenas (normalmente <2%), en los casos en los que las bolas de molienda eran relativamente pequenas (normalmente <3 mm), en los casos en los que la velocidad de molienda era demasiado lenta y cuando la lactosa de partida era demasiado fina. Para impedir que se produzca esto, resulta ventajoso moler en un medio lfquido. El medio lfquido reduce la tendencia a la compactacion, ayuda en la dispersion de material aditivo con lactosa y mejora cualquier accion de molienda.
Metodo 7
Se colocaron 2 g de leucina con 98 g de lactosa micronizada ultrafina (mediana del diametro masico de aproximadamente 3 |im) en un recipiente de molienda de acero inoxidable. Se anadieron 300 g de bolas de molienda de acero inoxidable, cuyo diametro variaba entre 10 y 3 mm. Se ubico el recipiente en un molino centnfugo S100 de Retsch. Se molio el polvo durante 10 minutos a 580 rpm y se encontro que se habfa compactado en los lados del recipiente y por consiguiente no era posible una molienda conjunta. Tambien se produjo compactacion cuando se uso estearato de magnesio como material aditivo. Se anadio suficiente ciclohexano al recipiente para crear una pasta suelta y se continuo con la molienda conjunta satisfactoriamente en ese medio lfquido. Se recupero el polvo de excipiente secando la pasta, moliendo el polvo durante 2 minutos ytamizando.
Metodo 8
Se combinaron 10 g de lactosa Microfine (Borculo) con 1 g de estearato de sodio y 10 cm3 de ciclohexano. Se anadieron 50 g de bolas de 5 mm y se molio la mezcla durante 90 minutos. Se recupero el polvo dejando la pasta en una campana extractora durante la noche para evaporar el ciclohexano y moliendo entonces con bolas durante 1
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Metodo 9
Se combinaron 47,5 g de Sorbalac 400 (Meggle) con 2,5 g de estearato de magnesio y 50 cm3 de diclorometano. Se anadieron a la mezcla 620 g de bolas de acero inoxidable de 3 mm y se molio la mezcla en una cuba de acero inoxidable de 250 cm3 a 500 rpm durante 90 minutos en un molino centnfugo S100 de Retsch.
Se recupero el polvo de excipiente secando la pasta, moliendo el polvo durante 2 minutos y tamizando para retirar las bolas de acero.
Se repitio este metodo usando leucina en lugar de estearato de magnesio.
Composiciones farmaceuticas que comprenden partteulas de excipiente compuestas Composicion 1
Se combinaron 0,9 g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 2 que conteman un 5% de l-leucina en lactosa Microfine con 0,6 g de budesonida micronizada a mano en un mortero. Esta combinacion tambien podfa realizarse, por ejemplo, en una mezcladora de alta cizallamiento, o en un molino de bolas o en un molino centnfugo. El polvo resultante puede usarse directamente en un inhalador, aunque en este ejemplo se combino una muestra de este polvo con una lactosa portadora gruesa (de 355 a 600 |im) volteando con el fin de mejorar las propiedades de flujo del polvo (no segun la invencion). Se disparo el polvo desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto en un impactador en lfquido de multiples etapas. La fraccion de partteulas finas (<5 |im) fue del 45%.
Composicion 2 (no segun la invencion)
Se anadio 1 g de sulfato de salbutamol micronizado a 1 g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 1 que conteman un 2% de lecitina, y a 8 g de una lactosa portadora gruesa. Se volteo la mezcla durante 30 minutos a 42 rpm. Se disparo el polvo resultante desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un impactador de dos etapas, proporcionando una fraccion de partteulas finas (<5 micras) de aproximadamente el 44%. Un ejemplo similar con un 2% de precursor de leucina proporciono una fraccion de partteulas finas (<5 |im) del 52%.
Composicion 3 (no segun la invencion)
Las partteulas de excipiente compuestas molidas en humedo han proporcionado resultados particularmente buenos.
Se anadieron 0,5 g de sulfato de salbutamol micronizado a 0,5 g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 7 que conteman un 10% de estearato de magnesio, y a 4 g de una lactosa portadora gruesa. Esto se volteo durante 30 minutos a 62 rpm. Se disparo el polvo resultante desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un impactador de dos etapas, proporcionando una fraccion de partteulas finas (<5 |im) del 57%. Se repitio el experimento usando partteulas de excipiente compuestas que conteman un 20% de estearato de magnesio y se obtuvieron resultados similares.
Composicion 4 (no segun la invencion)
Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol micronizado, 0,25 g de g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 7 que contiene 10% de estearato de magnesio, 0,25 g de g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 7 que conteman un 10% de leucina, y 4 g de una lactosa portadora gruesa. Se volteo la mezcla durante 30 minutos a 62 rpm. Se disparo el polvo resultante desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un impactador de dos etapas, proporcionando una fraccion de partteulas finas (<5 |im) de ~65%.
Composicion 5 (no segun la invencion)
Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol micronizado, 0,25 g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 7 que conteman un 10% de lecitina, 0,25 g de partteulas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 7 que conteman un 10% de leucina, y 4 g de una lactosa portadora gruesa. Se volteo la mezcla durante 30 minutos a 62 rpm. Se disparo el polvo resultante desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un impactador de dos etapas, proporcionando una fraccion de partteulas finas (<5 |im) del 68%.
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Composicion 6 (no segun la invencion)
Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol micronizado, 0,25 g de polvo de partfculas de excipiente compuestas preparado mediante el metodo 7 que contema un 10% de lecitina, y 0,25 g de g de polvo de partfculas de excipiente compuestas preparado mediante el metodo 7 que contema un l0% de estearato de sodio, y 4 g de una lactosa portadora gruesa. Se volteo la mezcla durante 30 minutos a 62 rpm. Se disparo el polvo resultante desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un impactador de dos etapas, proporcionando una fraccion de partfculas finas (<5 |im) del 65%.
Composicion 7 (no segun la invencion)
Se combinaron 0,25 g de citrato de fentanilo micronizado, 5 g de partfculas de excipiente compuestas preparadas mediante el metodo 9 y 44,75 g de lactosa de fraccion de tamizado de 355-600 |im Prismalac (Meggle) en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 60 rpm. Se disparo el polvo resultante desde un Cyclohaler a un caudal de 90 litros min-1 a un impactador en lfquido de multiples etapas proporcionando una fraccion de partfculas finas (<5 |im) de aproximadamente el 50%.
Composicion 8 (no segun la invencion)
Se repitio la composicion 7 usando cantidades dobles de cada material y remplazando el citrato de fentanilo por por budesonida micronizada. La fraccion de partfculas finas fue de aproximadamente el 50%.
Composicion 9 (no segun la invencion)
Se repitio la composicion 8 usando mesilato de dihidroergatamina micronizado en lugar de la budesonida. La fraccion de partfculas finas fue de aproximadamente el 60%.
Se ha encontrado que es particularmente favorable usar una fraccion de tamizado de 355 a 600 |im de Prismalac como lactosa portadora gruesa. No se ha observado segregacion en esas formulaciones, incluso en aquellas que comprenden el 10 y el 20% de estearato de magnesio (es decir hasta el 2% en la composicion final).
Cuando se muele material de excipiente, se ha encontrado que es preferible usar un gran numero de bolas de molienda finas, en vez de menos bolas pesadas. Las bolas mas finas realizan una accion de molienda conjunta mas eficaz. Preferiblemente, las bolas tienen un diametro de 5 mm o menos, ventajosamente 2 mm o menos. Se prefieren medios lfquidos que no disuelven el material de excipiente y que se evaporan de manera rapida y completa, por ejemplo lfquidos no acuosos tales como ciclohexano, etanol, isopropanol o diclorometano. Se prefieren medios lfquidos que no sean inflamables, por ejemplo diclorometano e hidrocarburos fluorados, especialmente hidrocarburos fluorados que sean adecuados para su uso como propelentes en inhaladores.
Un metodo particularmente preferido es la molienda usando un homogeneizador de alta presion, ya que este reduce la contaminacion en comparacion con la molienda con bolas, por ejemplo, ya que las colisiones entre las bolas pueden producir contaminantes.
En el proceso de molienda en humedo, el material aditivo parece conferir varias ventajas: permite que el proceso de molienda sea mas eficaz, produciendose partfculas mas pequenas y reduciendose la compactacion, las partfculas pueden estabilizarse en suspension, y tras el secado, el agente ternario permanece como recubrimiento alrededor de las partfculas que puede ayudar a la dispersion y puede modificar las caractensticas de disolucion posteriores de la partfcula.
Cuando el material activo es una protema, la molienda puede ir precedida de liofilizacion (criodesecacion) de la protema o bien pura o bien en combinacion con un material aditivo y/o un estabilizador polimerico. La criodesecacion puede hacerlas mas fragiles y mas faciles de moler. Puede ser necesario realizar la molienda en condiciones criogenicas (fnas) para aumentar la fragilidad del material.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. - Una composicion farmaceutica que comprende partfculas de excipiente compuestas, comprendiendo cada partfcula de excipiente compuesta una partfcula de un material de excipiente y un material aditivo aplicado a la superficie de esa partfcula de material de excipiente, teniendo las partfculas de excipiente compuestas una mediana del diametro aerodinamico de la masa de no mas de 50 |im determinada usando un impactador, en la que el material aditivo esta en forma de un recubrimiento sobre las superficies de las partfculas de material de excipiente, y en la que la composicion consiste esencialmente en las partfculas de excipiente compuestas, las partfculas de material activo y opcionalmente un agente aromatizante.
  2. 2. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, teniendo las partfculas de excipiente compuestas una mediana del diametro aerodinamico de la masa de no mas de 20 |im, determinada usando un impactador.
  3. 3. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, teniendo las partfculas de excipiente compuestas una mediana del diametro aerodinamico de la masa de no mas de 15 |im, determinada usando un impactador.
  4. 4. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, teniendo las partfculas de excipiente compuestas una mediana del diametro aerodinamico de la masa de no mas de 10 |im, determinada usando un impactador.
  5. 5. - Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el material de excipiente es un azucar cristalino.
  6. 6. - Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material aditivo comprende un aminoacido.
  7. 7. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el material aditivo comprende un fosfolfpido.
  8. 8. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el material aditivo comprende un estearato de metal.
  9. 9. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un polvo seco y es adecuada para su uso en un inhalador de polvo seco.
  10. 10. - Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende un propelente y es adecuada para su uso en un inhalador presurizado de dosis medida.
  11. 11. - Un inhalador de polvo seco que comprende una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  12. 12. - Un inhalador presurizado de dosis medida que comprende una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10.
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