ES2292598T3 - Metodo para producir particulas para usar en una composicion farmaceutica. - Google Patents
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Abstract
Un método para fabricar una composición farmacéutica para inhalación que comprende los pasos de: a) producir partículas compuestas de excipiente por molienda de partículas de un material excipiente en presencia de un material aditivo, en donde el paso de molienda implica mecanofusión, molienda ultracentrífuga, molienda en chorro, homogeneización a alta presión, molienda con bolas, molienda con perlas agitadoras, molienda en chorro de aire, molienda en molino de púas, molienda en molino de martillos o molienda en molino de cuchillas; y b) añadir partículas de material activo; en donde la composición está constituida esencialmente por las partículas compuestas de excipiente y las partículas de material activo, y opcionalmente un agente saborizante y en donde el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas compuestas de excipiente no es mayor que 50 µm.
Description
Método para producir partículas para usar en una
composición farmacéutica.
La presente invención se refiere a partículas y
a métodos de fabricación de partículas. En particular, la invención
se refiere a métodos de fabricación de partículas compuestas de
excipiente que comprenden un material excipiente farmacéutico.
Es conocida la administración de fármacos a
pacientes en forma de partículas finas. Por ejemplo, en la
administración pulmonar es inhalada por el paciente una composición
medicamentosa particulada. La administración pulmonar es
particularmente adecuada para medicamentos que tienen por objeto
curar o aliviar afecciones respiratorias tales como asma y para
medicamentos que no son adecuados para ingestión oral tales como
ciertas moléculas biológicas. Dispositivos conocidos para la
administración de fármacos al sistema respiratorio incluyen
inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI's) e inhaladores de
polvo seco (DPI's).
Con objeto de que las partículas sean
arrastradas profundamente al interior de los pulmones, las
partículas tienen que ser muy finas, teniendo por ejemplo un
diámetro aerodinámico mediano másico inferior a 10 \mum.
Tales partículas pequeñas son, sin embargo,
termodinámicamente inestables debido a su alta relación de
superficie externa a volumen, lo cual proporciona una energía libre
superficial en exceso significativa y estimula la aglomeración de
las partículas. En el inhalador, la aglomeración de partículas
pequeñas y la adherencia de las partículas a las paredes del
inhalador son problemas que dan como resultado que las partículas
activas salgan del inhalador en forma de aglomerados de gran tamaño
o sean incapaces de salir del inhalador y se mantengan adheridas al
interior del inhalador.
En un intento de mejorar esta situación, los
polvos secos para uso en los inhaladores de polvo seco incluyen a
menudo partículas de un material excipiente mezclado con las
partículas finas de material activo. Tales partículas de material
excipiente pueden ser gruesas, teniendo por ejemplo diámetros
aerodinámicos medianos másicos mayores que 90 \mu (se hace
referencia a tales partículas gruesas como partículas portadoras) o
pueden ser finas.
El paso de dispersión de las partículas activas
con respecto a otras partículas activas y con respecto a las
partículas portadoras, en caso de estar presentes, para formar un
aerosol de partículas activas finas para inhalación es importante
en la determinación de la proporción de la dosis de material activo
que alcanza el sitio deseado de absorción en los pulmones. Con
objeto de mejorar la eficiencia de dicha dispersión, es conocida la
inclusión de materiales aditivos en la composición. Se cree que
tales materiales aditivos reducen las fuerzas de atracción entre
las partículas, promoviendo con ello su dispersión.
El documento WO 96/23485 describe polvos para
inhalación que comprenden partículas portadoras y un material
aditivo para la promoción de la dispersión de las partículas activas
desde las partículas portadoras. Se ha descrito también el uso de
una molienda ligera de las partículas portadoras de diámetro 90 a
125 \mum a fin de eliminar las asperezas superficiales que se ha
sugerido son sitios de alta energía superficial en los cuales las
partículas activas pueden fijarse tan fuertemente a las partículas
portadoras que las mismas no se liberen al accionar el inhalador.
En algunos casos, las partículas portadoras se muelen ligeramente
en presencia del material aditivo. Sin embargo, en todos los casos,
el tratamiento de molienda es un tratamiento ligero, con lo que el
tamaño de las partículas portadoras no se modifique
sustancialmente.
La presente invención proporciona un método para
fabricar una composición farmacéutica para inhalación que comprende
los pasos de:
a) producir partículas compuestas de excipiente
por molienda de partículas de un material excipiente en presencia
de un material aditivo, en donde el paso de molienda implica
mecanofusión, molienda ultracentrífuga, molienda en chorro,
homogeneización a alta presión, molienda con bolas, molienda con
perlas agitadoras, molienda en chorro de aire, molienda en molino
de púas, molienda en molino de martillos o molienda en molino de
cuchillas; y
b) añadir partículas de material activo;
en donde la composición está
constituida esencialmente por las partículas compuestas de
excipiente y las partículas de material activo, y opcionalmente un
agente saborizante y en donde el diámetro aerodinámico mediano
másico de las partículas compuestas de excipiente no es mayor que
50
\mum.
El material aditivo es un material que, cuando
se incluye en una formulación de polvo seco para inhalación,
promueve la dispersión de las partículas, particularmente las
partículas activas, para formar un aerosol al accionar el
inhalador. Materiales aditivos y formulaciones de polvo seco que
contienen los materiales aditivos se describen en el documento WO
96/23485. Los materiales aditivos son adecuados en particular para
promover la liberación (por accionamiento del inhalador) de las
partículas activas desde las partículas portadoras cuando un polvo
seco que comprende partículas activas, partículas portadoras y
material aditivo se administra por medio de un inhalador de polvo
seco.
Se comprenderá que el material aditivo será un
material diferente del material excipiente.
Se ha encontrado que la molienda de las
partículas de material excipiente en presencia de un material
aditivo produce partículas significativamente más pequeñas y/o
requiere menos tiempo y menos energía que el proceso equivalente
realizado en ausencia del material aditivo. La utilización del
método de la invención, ha hecho posible la producción de
partículas compuestas de excipiente que tienen un diámetro
aerodinámico mediano másico (MMAD) o un diámetro mediano
volumétrico (VMD) inferior a 1 \mum. A menudo no es posible
fabricar partículas tan pequeñas por otros métodos de molienda.
Adicionalmente, cuando las partículas compuestas de excipiente se
incluyen en una composición farmacéutica, el material aditivo
promueve la dispersión de las partículas activas en el momento de
la administración de dicha composición al paciente, por ejemplo, por
accionamiento de un dispositivo inhalador de polvo seco. (La
expresión "accionamiento de un dispositivo inhalador de polvo
seco" hace referencia al proceso durante el cual una dosis del
polvo se retira de su posición de reposo en el dispositivo
inhalador, usualmente al ser inhalada por un paciente. Dicho paso
tiene lugar después que el polvo ha sido cargado en el dispositivo
inhalador de polvo seco listo para ser utilizado). Se ha encontrado
que el grado de dicha promoción de la dispersión mejora en
comparación con una composición producida por mezcla simple de
partículas de tamaños similares de material excipiente con material
aditivo. Se cree que esto es debido a que el método de la invención
produce una distribución mejorada del material aditivo en las
superficies de las partículas excipientes.
Las partículas de material excipiente pueden
comprender más de 50% en peso de material excipiente,
preferiblemente más de 80% en peso, con mayor preferencia más de
95% en peso de material excipiente. Las partículas de material
excipiente están constituidas esencialmente de modo preferible por
material excipiente.
Las partículas compuestas de excipiente son
partículas de material excipiente que tienen, en sus superficies,
cierta cantidad del material aditivo. Dicha cantidad de material
aditivo puede ser muy pequeña, por ejemplo, en el caso en que el
material aditivo está presente como una solución que se retira
después del paso de molienda dejando únicamente un residuo de
material aditivo en la superficie de las partículas activas o de
excipiente.
El material aditivo puede encontrarse en la
forma de un recubrimiento en las superficies de las partículas de
material excipiente. El recubrimiento puede ser un recubrimiento
discontinuo. El material aditivo puede encontrarse en la forma de
partículas que se adhieren a las superficies de las partículas de
material excipiente.
La composición farmacéutica puede ser cualquier
composición farmacéutica que comprenda un material excipiente en la
forma de partículas pequeñas, que tienen un diámetro aerodinámico
mediano másico inferior a 50 \mum.
El término "molienda", tal como se utiliza
en esta memoria, hace referencia a cualquier proceso mecánico que
aplique una fuerza suficiente a las partículas de material
excipiente tal que sea capaz de romper las partículas gruesas (por
ejemplo, partículas de diámetro aerodinámico mediano másico mayor
que 100 \mum) hasta producir partículas finas de diámetro
aerodinámico mediano másico no mayor que 50 \mum. Por ejemplo, el
paso de molienda puede ser uno que, si las partículas de excipiente
se reemplazaran con el mismo peso de lactosa que tenga un MMAD
comprendido entre 150 y 200 \mum, sería capaz de reducir el MMAD
de dicha lactosa hasta por debajo de 50 \mum. Se ha encontrado
que los procesos que no aplican dicho grado de fuerza no son
eficaces en el método de la invención. Se cree que esto es debido a
que se requiere un grado de fuerza para separar las partículas
individuales de material excipiente tal que se alcance una
mezcladura eficaz y aplicación eficaz del material aditivo a las
superficies de dichas partículas. Debe entenderse, sin embargo, que
en el caso en que las partículas de material excipiente son ya
finas teniendo, por ejemplo, un diámetro aerodinámico mediano másico
inferior a 60 \mum antes del paso de molienda, el tamaño de
dichas partículas puede no reducirse significativamente. La
cuestión importante es que el proceso de molienda aplica a las
partículas un grado de fuerza o energía suficientemente alto.
Una extensa gama de dispositivos y condiciones
de molienda es adecuada para uso en el método de la invención. La
selección de condiciones de molienda apropiadas, por ejemplo,
intensidad de molienda y duración, para proporcionar el grado de
fuerza requerido estará dentro de la capacidad de las personas
expertas que entenderán el modo de ajustar tales condiciones de
molienda a fin de que la molienda sea capaz de romper las partículas
gruesas, como se ha mencionado arriba. La molienda con bolas es un
método preferido. Alternativamente, puede utilizarse un
homogeneizador de alta presión en el cual un fluido que contiene las
partículas se fuerza a través de una válvula a alta presión,
produciendo condiciones de cizallamiento y turbulencia altas. Las
fuerzas de cizallamiento que actúan sobre las partículas, los
impactos entre las partículas y las superficies de la máquina u
otras partículas y la cavitación debida a la aceleración del fluido
pueden contribuir todos ellos a la fractura de las partículas.
Tales homogeneizadores pueden ser más adecuados que los molinos de
bolas para uso en preparaciones en gran escala de las partículas
compuestas de excipiente. Homogeneizadores adecuados incluyen el
homogeneizador de alta presión EmulsiFlex, que es capaz de aplicar
una presión de hasta 4000 bar, los homogeneizadores de alta presión
Niro Soavi (capaces de aplicar presiones hasta 2000 bar), y el
Microfluidizador Microfluidics (presión máxima 2750 bar). El paso
de molienda puede, alternativamente, implicar un molino agitador de
perlas, por ejemplo, el molino DYNO (Willy A. Bachofen AG, Suiza) o
el molino de medios de alta energía Netzsch. El sistema
Mechano-Fusion (Hosokawa Micron Ltd.) es adecuado
también para uso en la invención. Otros posibles dispositivos de
molienda incluyen molinos de chorro al aire, molinos de púas,
molinos de martillos, molinos de cuchillas y molinos
ultracentrífugos. Preferiblemente, el proceso de molienda es un
proceso herméticamente cerrado, que impide el escape del material
aditivo como partículas finas o en forma de vapor. Es posible
utilizar la molienda en chorro, pero en algunos casos puede
escaparse material aditivo del molino de chorro, por
ejemplo, cuando el material aditivo está constituido por partículas muy pequeñas, v.g. menores que 1 \mum de diámetro.
ejemplo, cuando el material aditivo está constituido por partículas muy pequeñas, v.g. menores que 1 \mum de diámetro.
En los casos en que el material excipiente se
encuentra en la forma de partículas gruesas antes del paso de
molienda, su tamaño se reducirá sustancialmente durante el paso de
molienda.
El diámetro aerodinámico mediano másico de las
partículas del material excipiente puede reducirse sustancialmente
durante el paso de molienda. Más preferiblemente, el diámetro
aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de material
excipiente se reduce en un 10%, ventajosamente al menos 20%, con
preferencia al menos 50%, más preferiblemente al menos 70% durante
el paso de molienda.
Después del paso de molienda, el diámetro
aerodinámico mediano másico de las partículas compuestas de
excipiente no es mayor que 50 \mum, ventajosamente no mayor que
20 \mum, más preferiblemente no mayor que 15 \mum y de modo
especialmente preferible no mayor que 10 \mum. Adicionalmente, el
90% en peso de las partículas compuestas del excipiente pueden
tener un diámetro inferior a 50 \mum, ventajosamente menor que 20
\mum, más preferiblemente menor que 15 \mum y de modo
especialmente preferible menor que 10 \mum. El diámetro
aerodinámico mediano másico de las partículas compuestas del
excipiente será por regla general no inferior a 0,1 \mum.
El paso de molienda puede llevarse a cabo en un
recipiente cerrado, por ejemplo en un molino de bolas. El uso de un
recipiente cerrado evita la pérdida de partículas ultrafinas o vapor
del material aditivo, lo que se ha encontrado ocurre en la molienda
en chorro u otros procesos abiertos. La molienda puede realizarse en
seco, es decir, tal que no exista ningún líquido presente y la
mezcla a moler se encuentre en forma de un material seco
particulado. Preferiblemente, la molienda se efectúa en condiciones
húmedas, es decir que el paso de molienda se realiza en presencia
de un líquido. El medio líquido puede ser acuoso o no acuoso, de
volatilidad alta o baja y con cualquier contenido de sólidos, con
tal que el mismo no disuelva las partículas de excipiente en un
grado significativo y su viscosidad no sea tan alta que impida el
movimiento de las bolas. Preferiblemente, el material aditivo no
está disuelto en el líquido sino que está presente en la forma de
partículas. No obstante, el material aditivo puede ser soluble en el
medio líquido, en cuyo caso aquél estará presente como una solución
durante el paso de molienda y se adsorberá en las superficies de las
partículas. La presencia de un medio líquido contribuye a impedir
la compactación de las partículas de material excipiente en las
paredes del recipiente, y puede permitir también una dispersión más
uniforme del material aditivo en la superficie de las partículas
del material excipiente en comparación con la molienda seca.
Preferiblemente, el método comprende también el paso de separar el
líquido después del paso de molienda. Esto puede realizarse por
tamizado seguido por secado mediante pulverización, o por
evaporación del líquido (seguida por molienda, en caso necesario,
para disgregar los agregados grandes o terrones de material, o por
liofilización). Preferiblemente, el líquido se separa por secado
mediante pulverización.
Como se ha mencionado arriba, las partículas
compuestas del excipiente producidas después del paso de molienda
pueden ser de un tamaño adecuado para uso en una composición
farmacéutica, por ejemplo, un polvo o suspensión para inhalación.
Sin embargo, puede ser también deseable que las partículas
compuestas del excipiente tengan un tamaño menor que el indicado y
se sometan después del paso de molienda a un paso de aglomeración en
el cual las partículas de material excipiente se aglomeran para
formar partículas aglomeradas. De este modo pueden producirse
aglomerados de un tamaño adaptado a las necesidades.
Preferiblemente, el paso de aglomeración es un paso de secado por
pulverización. Las condiciones del secado por pulverización pueden
seleccionarse para producir gotitas que tengan un tamaño deseado
comprendido en el intervalo de 1000 \mum a 0,5 \mum. El tamaño
de los aglomerados producidos dependerá en gran parte de la
concentración de las partículas compuestas del excipiente en la
alimentación a la pulverización y del tamaño de las gotitas. Otros
materiales, por ejemplo aglomerantes, pueden incluirse en la
alimentación a la pulverización. En los casos en que el paso de
molienda se realiza por molienda húmeda, la suspensión o el lodo
puede secarse por pulverización inmediatamente después del paso de
molienda. La aglomeración puede conducirse también en un secador o
granulador de lecho fluido.
La cantidad óptima de material aditivo dependerá
de la composición química y otras propiedades del material
aditivo, y de la naturaleza del material excipiente. En general, la
cantidad de aditivo en las partículas del material compuesto no
será mayor que 60% en peso, basada en el peso total del material
excipìente. Sin embargo, se cree que para la mayoría de los
materiales aditivos, la cantidad del material aditivo debería estar
comprendida en el intervalo de 40% a 0,25%, preferiblemente entre
30% y 0,5%, y más preferiblemente entre 20% y 2%, basada en el peso
total del material aditivo y el material excipiente que se muele. En
general, la cantidad de material aditivo es al menos 0,01% en peso
basada en el peso total del material aditivo y el material
excipiente que se muelo.
Cuando se pierde material aditivo en el proceso,
por ejemplo como partículas arrastradas en el filtrado cuando se
separa por filtración un medio de molienda líquido, puede ser
necesario añadir más material aditivo al comienzo del paso de
molienda que el deseado en las partículas compuestas del
excipiente.
Ventajosamente, el material aditivo es un
material anti-adherente y tenderá a reducir la
cohesión entre las partículas compuestas del excipiente y entre las
partículas compuestas del excipiente y cualesquiera otras
partículas presentes en la composición farmacéutica.
Ventajosamente, el material aditivo es un agente
anti-fricción (deslizante) y proporcionará una mejor
fluidez de la composición farmacéutica, por ejemplo en un inhalador
de polvo seco, lo que conducirá a una mejor reproducibilidad de la
dosis.
\newpage
En los casos en que se hace referencia a un
material anti-adherente, o a un agente
anti-fricción, la referencia debe incluir aquellos
materiales que sean capaces de reducir la cohesión entre las
partículas, o que tiendan a mejorar la fluidez del polvo en el
inhalador, aun cuando aquéllos pueden no estar considerados
usualmente como material anti-adherente o agente
anti-fricción. Por ejemplo, la leucina es un
material anti-adherente como se define en esta
memoria y está considerada generalmente como un material
anti-adherente, pero la lecitina es también un
material anti-adherente como se define en esta
memoria, aun cuando la misma no está considerada generalmente como
anti-adherente, dado que tenderá a reducir la
cohesión entre las partículas compuestas del excipiente y entre las
partículas compuestas del excipiente y cualesquiera otras partículas
presentes en la composición farmacéutica.
Ventajosamente, el material aditivo está
constituido por un material fisiológicamente aceptable.
El material aditivo puede incluir una
combinación de uno o más materiales.
Se apreciará que la composición química del
material aditivo es particularmente importante. Preferiblemente,
el material aditivo es una sustancia de procedencia animal o vegetal
existentes naturalmente.
Ventajosamente, el material aditivo incluye uno
o más compuestos seleccionados de aminoácidos y derivados de los
mismos, así como péptidos y polipéptidos que tienen pesos
moleculares de 0,25 a 1000 Kda, y derivados de los mismos.
Aminoácidos, péptidos o polipéptidos y derivados de péptidos y
polipéptidos son a la vez fisiológicamente aceptables y
proporcionan una liberación aceptable de las partículas activas al
ser inhalados.
Es particularmente ventajoso que el material
aditivo comprenda un aminoácido. El material aditivo puede
comprender uno o más de cualquiera de los aminoácidos siguientes:
leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina y fenilalanina. El
aditivo puede ser una sal o un derivado de un aminoácido, por
ejemplo aspartamo o acesulfamo K. Con preferencia, las partículas
de aditivo están constituidas sustancialmente por un aminoácido, más
preferiblemente por leucina, ventajosamente
L-leucina. Pueden utilizarse también las formas D y
DL. Como se ha indicado arriba, se ha encontrado que la leucina
proporciona una dispersión particularmente eficiente de las
partículas activas durante la inhalación.
El material aditivo puede incluir una o más
sustancias solubles en agua. Esto favorece la absorción de la
sustancia por el cuerpo si el aditivo alcanza la parte inferior del
pulmón. El material aditivo puede incluir iones dipolares, que
pueden ser iones híbridos.
Alternativamente, el material aditivo puede
comprender un fosfolípido o un derivado del mismo. Se ha encontrado
que la lecitina es un material satisfactorio para el material
aditivo.
Preferiblemente, el material aditivo comprende
un estearato metálico, o un derivado del mismo, por ejemplo
estearil-fumarato de sodio o
estearil-lactilato de sodio. Ventajosamente, el
material aditivo comprende un estearato metálico. Por ejemplo,
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de sodio o
estearato de litio. Preferiblemente, el material aditivo comprende
estearato de magnesio.
El material aditivo puede incluir o estar
constituido por uno o más materiales tensioactivos, en particular
materiales que son tensioactivos en estado sólido, que pueden ser
solubles en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de
soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo ácidos
grasos en estado sólido tales como ácido oleico, ácido láurico,
ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o
derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos, tales como
behenato de glicerilo. Ejemplos específicos de tales materiales
son: fosfatidilcolinas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de
agentes tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos;
formulaciones de liposomas; ácido láurico y sus sales, por ejemplo,
lauril-sulfato de sodio,
lauril-sulfato de magnesio; triglicéridos tales como
Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres-azúcar en
general.
Otros posibles materiales aditivos incluyen
talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio
y almidón.
El material aditivo comprende preferiblemente
uno o más materiales seleccionados del grupo constituido por
aminoácidos, lecitinas, fosfolípidos y estearatos metálicos
(especialmente estearato de magnesio).
Debe entenderse que, si bien la exposición
anterior del material aditivo se ha referido fundamentalmente al
uso de aquellos materiales aditivos en composiciones farmacéuticas
para inhaladores de polvo seco, las partículas compuestas del
excipiente de la presente invención son adecuadas para uso en
cualquier composición farmacéutica que requiera la dispersión de
partículas pequeñas de material activo en una nebulización de
aerosol. Las partículas compuestas del excipiente son por tanto
especialmente adecuadas para uso en composiciones farmacéuticas que
se administran como un aerosol o nebulización. Tales composiciones
incluyen polvos para inhaladores de polvo seco y suspensiones para
uso en inhaladores presurizados de dosis medidas.
Los términos "partículas activas" y
"partículas de material activo" se utilizan en esta memoria
intercambiablemente. Las partículas activas a que se hace
referencia a lo largo de la memoria descriptiva comprenderán uno o
más agentes farmacológicamente activos. Las partículas activas
están constituidas de modo esencialmente ventajoso por uno o más
agentes farmacológicamente activos. Agentes farmacológicamente
activos adecuados pueden ser materiales para uso terapéutico y/o
profiláctico. Agentes activos que pueden incluirse en la formulación
incluyen aquellos productos que se administran usualmente por vía
oral por inhalación para el tratamiento de enfermedades tales como
enfermedades respiratorias, por ejemplo, agonistas \beta.
Las partículas activas pueden comprender al
menos un agonista \beta_{2}, por ejemplo, uno o más compuestos
seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formoterol.
Si se desea, las partículas activas pueden comprender más de uno de
dichos agentes activos, con tal que los mismos sean compatibles unos
con otros en las condiciones de almacenamiento y uso.
Preferiblemente, las partículas activas son partículas de sulfato
de salbutamol. Debe entenderse que las referencias en esta memoria a
cualquier agente activo incluyen cualquier derivado
fisiológicamente aceptable. En el caso de los agonistas
\beta_{2} arriba mencionados, derivados fisiológicamente
aceptables incluyen especialmente sales, con inclusión de
sulfatos.
Las partículas activas pueden ser partículas de
bromuro de ipratropio.
Las partículas activas pueden incluir un
esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona, o puede ser
fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona que puede
ser cromoglicato de sodio o nedocromil. El principio activo puede
incluir un antagonista de los receptores de leucotrienos.
Las partículas activas pueden incluir un
carbohidrato, por ejemplo heparina.
Las partículas activas pueden comprender
ventajosamente un agente terapéuticamente activo para uso sistémico
que sea ventajosamente susceptible de ser absorbido en el sistema
circulatorio por vía pulmonar. Por ejemplo, las partículas activas
pueden comprender péptidos o polipéptidos o proteínas tales como
DNasa, leucotrienos o insulina (con inclusión de insulinas
sustituidas y pro-insulinas), ciclosporina,
interleuquinas, citoquinas, anti-citoquinas y
receptores de citoquinas, vacunas (con inclusión de gripe,
sarampión, anticuerpos 'anti-narcóticos',
meningitis), hormona del crecimiento, leuprolida y análogos afines,
interferones, desmopresina, inmunoglobulinas, eritropoyetina,
calcitonina y hormona paratiroidea. Las composiciones farmacéuticas
de la invención pueden tener aplicación particularmente en la
administración de insulina a pacientes diabéticos, evitando así las
técnicas de administración normalmente invasivas utilizadas para
dicho agente.
Las partículas compuestas del excipiente de la
invención pueden utilizarse ventajosamente para alivio del dolor.
Agentes analgésicos no opioides que pueden incluirse como agentes de
alivio del dolor son, por ejemplo, alprazolam, amitriptilina,
aspirina, baclofén, benzodiazepinas, bisfosfonatos, cafeína,
cacitonina, agentes reguladores del calcio, carbamazepina,
clonidina, corticosteroides, dantroleno, dexametasona, pamidronato
disódico, ergotamina, flecainida, hidroxizina, hioscina, ibuprofeno,
quetamina, lignocaína, lorazepam, metotrimeprazina,
metilprednisolona, mexiletina, mianserina, midazolam, NSAIDs,
nimodipina, octreotida, paracetamol, fenotiazinas, prednisolona y
somatostatina. Agentes analgésicos opioides adecuados son:
hidrocloruro de alfentanil, hidrocloruro de alfaprodina,
anileridina, bezitramida, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de
butorfanol, citrato de carfentanil, ciramadol, codeína,
dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, hidrocloruro de
diamorfina, dihidrocodeína, hidrocloruro de dipipanona, enadolina,
hidrobromuro de eptazocina, citrato de etoheptazina, hidrocloruro
de etilmorfina, hidrocloruro de etorfina, citrato de fentanil,
hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, quetobemidona,
hidrocloruro de levometadona, acetato de levometadilo, tartrato de
levorfanol, hidrocloruro de meptazinol, hidrocloruro de metadona,
morfina, hidrocloruro de nalbufina, hidrocloruro de nicomorfina,
opio, hidrocloruros de alcaloides de opio mixtos, papaveretum,
oxicodona, hidrocloruro de oximorfona, pentamorfona, pentazocina,
hidrocloruro de petidina, hidrobromuro de fenazocina, hidrocloruro
de fenoperidina, hidrocloruro de picenadol, piritramida, fumarato
de propiram, hidrocloruro de remifentanilo, mesilato de
espiradolina, citrato de sufentanil, hidrocloruro de tilidato,
mesilato de tonazocina, hidrocloruro de tramadol, y trefentanil.
Ilustrativas de la aplicación de la invención en relación con
formulaciones para alivio del dolor son formulaciones que contienen
partículas de material compuesto que comprenden citrato de fentanil
como analgésico o que comprenden agentes para el tratamiento de la
migraña, por ejemplo, mesilato de dihidroergotamina.
Las partículas de material compuesto podrían
utilizarse también en formulaciones para la administración local de
agentes, por ejemplo, para actividad anti-cáncer,
anti-virales, antibióticos, relajantes musculares,
antidepresivos, antiepilépticos o vacunas.
El término excipiente, tal como se utiliza en
esta memoria, hace referencia a cualquier material sólido, por
regla general farmacéuticamente inerte, que es aceptable para
inclusión en formulaciones farmacéuticas. El material excipiente
puede estar compuesto de uno o más materiales seleccionados de
alcoholes-azúcar; polioles, por ejemplo sorbitol,
manitol y xilitol, y azúcares cristalinos, con inclusión de
monosacáridos y disacáridos, sales inorgánicas tales como cloruro
de sodio y carbonato de calcio; sales orgánicas tales como lactato
de sodio; y otros compuestos orgánicos tales como urea,
polisacáridos, por ejemplo almidón y sus derivados; oligosacáridos,
por ejemplo ciclodextrinas y dextrinas. Ventajosamente, el material
excipiente es un azúcar cristalino, por ejemplo, un monosacárido
tal como glucosa o arabinosa, o un disacárido tal como maltosa,
sacarosa, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, el material
excipiente es de lactosa.
Las partículas compuestas del excipiente se
utilizan en una composición farmacéutica, preferiblemente una
composición farmacéutica para inhalación, y más preferiblemente un
polvo para un inhalador de polvo seco.
Las partículas compuestas del excipiente para
uso en una composición farmacéutica pueden comprender en cada caso
una partícula de un material excipiente y material aditivo en la
superficie de dicha partícula de material excipiente, teniendo las
partículas compuestas del excipiente un diámetro aerodinámico
mediano másico inferior a 20 \mum. Preferiblemente, las
partículas compuestas del excipiente tienen un MMAD no mayor que 15
\mum, ventajosamente no mayor que 10 \mum y más preferiblemente
no mayor que 5 \mum. Adicionalmente, el 90% en peso de las
partículas compuestas del excipiente pueden tener un diámetro
inferior a 50 \mum, ventajosamente inferior a 20 \mum, más
preferiblemente inferior a 15 \mum, más ventajosamente inferior a
10 \mum, y de modo especialmente ventajoso inferior a 5
\mum.
Se comprenderá que las personas expertas en la
técnica son capaces de convertir de una manera aproximada entre los
diámetros másico, volumétrico, aerodinámico, superficial, numérico y
otros diámetros.
El MMAD puede determinarse utilizando un
colisionador, por ejemplo, un colisionador líquido multietápico.
Los diámetros medianos volumétricos y las medidas de la proporción
de partículas que tienen un diámetro inferior a cierto valor pueden
determinarse por el método Malvern de dispersión de la luz
láser.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende partículas compuestas del excipiente.
Preferiblemente, la composición farmacéutica es un polvo seco y es
adecuada para uso en un inhalador de polvo seco. Tales
composiciones farmacéuticas están constituidas esencialmente por las
partículas compuestas del excipiente y partículas activas o pueden
comprender agentes saborizantes adicionales.
En los casos en que la composición farmacéutica
es un polvo para uso en un inhalador de polvo seco y no comprende
partículas portadoras, las partículas compuestas del excipiente
están presentes preferiblemente en una cantidad de al menos 1%, más
preferiblemente al menos 5%, ventajosamente al menos 10% y muy
preferiblemente al menos 20% en peso basado en los pesos combinados
de las partículas compuestas del excipiente y las partículas
activas. Las partículas compuestas del excipiente estarán presentes
preferiblemente en una cantidad no mayor que 95%, más
preferiblemente no mayor que 90% y de modo especialmente ventajoso
no mayor que 70% basado en los pesos combinados de las partículas
compuestas del excipiente y las partículas activas.
La composición farmacéutica puede comprender un
propelente y ser adecuada para uso en un inhalador presurizado de
dosis medidas.
De acuerdo con la invención, el material aditivo
se utiliza como adyuvante de molienda en la molienda de las
partículas de un material excipiente. Debe entenderse que el término
adyuvante de molienda hace referencia a una sustancia que reduce la
cantidad de energía requerida para moler las partículas de material
excipiente.
A continuación se describirán realizaciones de
la invención.
La evaluación de la fracción de partículas finas
de un colisionador de líquidos multietápico (MSLI) se llevó a cabo
de acuerdo con el método dado en la Farmacopea Europea, Suplemento
2000, Sección 2.9.18.
La evaluación de la fracción de partículas finas
utilizando un colisionador líquido de doble etapa (TSI) se llevó a
cabo de acuerdo con el método del documento WO 96/23485, páginas 29
a 33. El método se describe también en la Farmacopea Europea a que
se ha hecho referencia arriba y en J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39,
966-972.
Todos los porcentajes se expresan en peso a no
ser que se indique otra cosa.
Se pusieron 98 g de lactosa Microfine (MMAD
aproximadamente 8 \mum) (fabricada por Borculo) en una vasija de
molienda de acero inoxidable. Se añadieron 300 g de bolas de
molienda de acero inoxidable que variaban de 10 a 3 mm de diámetro.
Se añadieron 2 g de material aditivo y se introdujo el recipiente en
un Molino Centrífugo Retsch S100. El polvo se molió durante 30
minutos a 580 rpm y se tamizó luego para separar las bolas de
molienda. Se utilizaron sucesivamente cada uno de los materiales
aditivos siguientes: estearato de magnesio, estearato de calcio,
estearato de sodio, estearato de litio, ácido esteárico,
estearilamina, lecitina de soja, estearil-fumarato
de sodio, l-leucina, l-isoleucina,
ácido oleico, almidón, difosfatidil-colina, ácido
behénico, behenato de glicerilo y benzoato de sodio. Pueden
utilizarse también ácidos grasos farmacéuticamente aceptables y
derivados, ceras y aceites (en los casos en que dichos materiales
son adherentes, los mismos deberían utilizarse a niveles en los
cuales su adherencia no inhiba el flujo del polvo).
Se pusieron 95 g de lactosa Microfine (Borculo)
en una vasija de molienda cerámico (fabricado por la Pascall
Engineering Company). Se añadieron 5 g de material aditivo y las
bolas de molienda cerámicas. El molino de bolas se hizo girar a 60
rpm durante 5 horas. Se repitió esto varias veces variando la
cantidad de material aditivo como porcentaje de la lactosa desde
0,25 a 20%. Los materiales aditivos utilizados fueron
L-leucina y estearato de magnesio.
El polvo se recuperó por tamizado para separar
las bolas de molienda.
Se realizaron experimentos para producir polvos
co-procesados de lactosa fina y material aditivo
(l-leucina) en un molino de chorro
Gem-T. Las cantidades de L-leucina
se modificaron desde 0,5 a 10% basadas en el peso de la lactosa.
Las lactosas utilizadas incluían Lactochem Regular (que tenía una
distribución amplia de tamaños de partícula de 1 a 200 \mum) y
Microfine (Borculo). El molino se hizo funcionar normalmente.
Se repitió el método 3 utilizando estearato de
magnesio en lugar de l-leucina.
Se repitieron los experimentos de los métodos 3
y 4 utilizando un Molino Ultra-Centrífugo Retsch
ZM100.
Se micronizó leucina en un molino de chorro y se
mezcló íntimamente con lactosa Microfine (Borculo) en un mezclador
de cizallamiento alto (procesador de alimentos Morphy Richards) o en
un Molino Ultracentrífugo Retsch ZM100. Las cantidades de
L-leucina se hicieron variar desde 0,5 a 10% basadas
en el peso de la lactosa.
Los métodos 3, 5 y 6 (en los que se utiliza
leucina) son métodos menos preferidos, dado que los polvos se
comportaban con frecuencia sólo ligeramente mejor que en el caso de
polvos equivalentes que comprendían lactosas sin modificar. Se cree
que esto es debido a que los molinos utilizados no estaban
herméticamente cerrados, permitiendo que la leucina escapara como
partículas finas o en forma de vapor. Cuando la leucina utilizada
en los métodos 3, 5 y 6 escapa y no se aplica a las superficies de
las partículas de excipiente, los métodos no forman parte de la
invención reivindicada. En el método 4 (utilizando estearato de
magnesio, que no es tan volátil como la leucina), los polvos se
comportaban satisfactoriamente.
Se observó en algunos casos que, cuando la
molienda con bolas se realizaba de acuerdo con los Métodos 1 y 2,
no se producía polvo fino. En su lugar, el polvo se compactaba en
las paredes del molino por la acción del molino. Ello inhibía la
acción de molienda e impedía la preparación de las partículas
compuestas del excipiente. Dicho problema ocurría particularmente
cuando se utilizaban ciertos materiales aditivos, en los casos en
que el material aditivo estaba presente en pequeñas proporciones
(típicamente <2%), en casos en que las bolas de molienda eran
relativamente pequeñas (típicamente <3 mm), y en los casos en que
la velocidad de molienda era demasiado lenta y cuando la lactosa de
partida era demasiado fina. En los casos en que no se produce un
polvo fino, los métodos 1 y 2 no forman parte de la invención
reivindicada, dado que no se forman las partículas compuestas del
excipiente deseadas. Para evitar que suceda esto, es ventajoso
realizar la molienda en un medio líquido. El medio líquido reduce
la tendencia a la compactación, favorece la dispersión del material
aditivo con lactosa y mejora cualquier acción de molienda.
Se pusieron 2 g de leucina con 98 g de lactosa
micronizada ultra-fina (diámetro mediano másico
aproximadamente 3 \mum) en una vasija de molienda de acero
inoxidable. Se añadieron 300 g de bolas de molienda de acero
inoxidable que variaban en diámetro de 10 a 3 mm. El recipiente se
dispuso en un Molino Centrífugo Retsch S100. El polvo se molió
durante 10 minutos a 580 rpm y se encontró que se había compactado
en las paredes del recipiente, y por consiguiente no era posible la
molienda conjunta. La compactación ocurría también cuando se
utilizó estearato de magnesio como material aditivo. Se añadió una
cantidad suficiente de ciclohexano a la vasija para crear una pasta
inconsistente y se continuó con éxito la molienda conjunta en dicho
medio líquido. El polvo de excipiente se recuperó por secado de la
pasta, molienda del polvo durante 2 minutos y tamizado.
Se combinaron 10 g de lactosa microfina
(Borculo) con 1 g de estearato de sodio y 10 cm^{3} de
ciclohexano. Se añadieron 50 g de bolas de 5 mm y se molió la
mixtura durante 90 minutos. Se recuperó el polvo dejando la pasta
en una vitrina de humos durante una noche para evaporación del
ciclohexano y realizando luego la molienda con bolas durante 1
minuto. Se prepararon por este método polvos que contenían lecitina,
PVP, Span 80, estearato de magnesio y leucina en lugar de estearato
de sodio. Las cantidades de material aditivo eran usualmente 10% en
peso basado en el peso de lactosa, pero se hicieron variar también
desde 1% a 60%. Los experimentos se repitieron también utilizando
diclorometano como medio líquido.
Se combinaron 47,5 g de Sorbalac 400 (Meggle)
con 2,5 g de estearato de magnesio y 50 cm^{3} de diclorometano.
Se añadieron 620 g de bolas de acero inoxidable de 3 mm a la mixtura
y se molió la mixtura en un tarro de acero inoxidable de 250
cm^{3} a 500 rpm durante 90 minutos en un Molino Centrífugo Retsch
S100.
\newpage
El polvo de excipiente se recuperó por secado de
la pasta, molienda del polvo durante 2 minutos y tamizado para
separar las bolas de acero.
Este método se repitió utilizando leucina en
lugar de estearato de magnesio.
Composición
1
Se mezclaron 0,9 g de partículas compuestas del
excipiente fabricadas por el método 2 que contenían 5% de
l-leucina en lactosa Microfine con 0,6 g de
budesonida micronizada a mano en un mortero. Esta mezcladura podría
realizarse también, por ejemplo, en un mezclador de cizallamiento
alto, o en un molino de bolas o un molino centrífugo. De acuerdo
con la invención, el polvo resultante puede utilizarse directamente
en un inhalador, aunque en este ejemplo (que no forma parte de la
invención) una muestra de este polvo se mezcló con una lactosa
portadora de grano grueso (355 a 600 \mum) por volteo de tambor a
fin de mejorar las propiedades de fluidez del polvo. El polvo se
descargó desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a
un colisionador líquido multietápico. La fracción de partículas
finas (<5 \mum) era 45%.
Composición 2 (no correspondiente a
la
invención)
Se añadió 1 g de sulfato de salbutamol
micronizado a 1 g de partículas compuestas del excipiente fabricadas
por el método 1, que contenían 2% de lecitina, y a 8 g de una
lactosa portadora de grano grueso. La mixtura se volteó en tambor
durante 30 minutos a 42 rpm. El polvo resultante se descargó desde
un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un colisionador
de doble etapa, proporcionando una fracción de partículas finas
(<5 micrómetros) de aproximadamente 44%. Un ejemplo similar con
un precursor que contenía 2% de leucina dio una fracción de
partículas finas (<5 \mum) de 52%.
Composición 3 (no correspondiente a
la
invención)
Las partículas compuestas del excipiente
obtenidas por molienda en estado húmedo han dado resultados
particularmente satisfactorios.
Se añadieron 0,5 g de sulfato de salbutamol
micronizado a 0,5 g de partículas compuestas del excipiente
fabricadas por el método 7 que contenían 10% de estearato de
magnesio, y a 4 g de una lactosa portadora de grano grueso. Esta
mezcla se volteó en tambor durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo
resultante se descargó desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros
por minuto a un colisionador de doble etapa, proporcionando una
fracción de partículas finas (<5 \mum) de 57%. El experimento
se repitió utilizando partículas compuestas del excipiente que
contenían 20% de estearato de magnesio y se obtuvieron resultados
similares.
Composición 4 (no correspondiente a
la
invención)
Se combinaron como un todo 0,5 g de sulfato de
salbutamol micronizado, 0,25 g de partículas compuestas del
excipiente fabricadas por el método 7 que contenían 10% de estearato
de magnesio, 0,25 g de partículas compuestas del excipiente
fabricadas por el método 7 que contenían 10% de leucina, y 4 g de
una lactosa portadora de grano grueso. La mixtura se volteó en
tambor durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó
desde un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un
colisionador de doble etapa, proporcionando una fracción de
partículas finas (<5 \mum) de \sim65%.
Composición 5 (no correspondiente a
la
invención)
Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol
micronizado, 0,25 g de partículas compuestas del excipiente
fabricadas por el método 7 que contenían 10% de lecitina, 0,25 g de
partículas compuestas del excipiente fabricadas por el método 7 que
contenían 10% de leucina, y 4 g de una lactosa portadora de grano
grueso. La mixtura se volteó en tambor durante 30 minutos a 62 rpm.
El polvo resultante se descargó desde un Cyclohaler a un caudal de
60 litros por minuto a un colisionador de doble etapa,
proporcionando una fracción de partículas finas (<5 \mum) de
68%.
Composición 6 (no correspondiente a
la
invención)
Se combinaron 0,5 g de sulfato de salbutamol
micronizado, 0,25 g de partículas compuestas del excipiente en
polvo fabricadas por el método 7 que contenían 10% de lecitina, 0,25
g de partículas compuestas del excipiente en polvo fabricadas por
el método 7 que contenían 10% de estearato de sodio, y 4 g de
lactosa portadora de grano grueso. La mixtura se volteó en tambor
durante 30 minutos a 62 rpm. El polvo resultante se descargó desde
un Cyclohaler a un caudal de 60 litros por minuto a un colisionador
de doble etapa, proporcionando una fracción de partículas finas
(<5 \mum) de 65%.
\newpage
Composición 7 (no correspondiente a
la
invención)
Se combinaron 0,25 g de citrato de fentanil
micronizado, 5 g de partículas compuestas del excipiente fabricadas
por el método 9 y 44,75 g de lactosa de una fracción tamizada
355-600 \mum Prismalac (Meggle), en un mezclador
Turbula durante 30 minutos a 60 rpm. El polvo resultante se descargó
desde un Cyclohaler a un caudal de 90 litros minuto^{-1} a un
colisionador líquido multietápico, proporcionando una fracción de
partículas finas (<5 \mum) de aproximadamente 50%.
Composición 8 (no correspondiente a
la
invención)
Se repitió la composición 7 utilizando
cantidades dobles de cada material y reemplazando el citrato de
fentanil por budesonida micronizada. La fracción de partículas
finas era aproximadamente 50%.
Composición 9 (no correspondiente a
la
invención)
Se repitió la composición 8 utilizando mesilato
de dihidroergotamina micronizado en lugar de la budesonida. La
fracción de partículas finas era aproximadamente 60%.
Cuando se muele el material excipiente, se ha
encontrado que es preferible utilizar un gran número de bolas de
molienda finas, en lugar de un número menor de bolas pesadas. Las
bolas más finas realizan una acción de molienda conjunta más
eficiente. Preferiblemente, las bolas tienen un diámetro de 5 mm o
menos, ventajosamente 2 mm o menos. Se prefieren medios líquidos
que no disuelvan el material excipiente y que se evaporen rápida y
completamente, por ejemplo líquidos no acuosos tales como
ciclohexano, etanol, isopropanol o diclorometano. Se prefieren
medios líquidos que no sean inflamables, por ejemplo diclorometano e
hidrocarburos fluorados, especialmente hidrocarburos fluorados que
sean adecuados para uso como propelentes en inhaladores.
Un método particularmente preferido consiste en
realizar la molienda utilizando un homogeneizador de alta presión,
dado que esto reduce la contaminación en comparación con la molienda
con bolas, por ejemplo, en la cual las colisiones entre las bolas
pueden producir contaminantes.
En el proceso de molienda en fase húmeda, el
material aditivo parece aportar varias ventajas: permite que el
proceso de molienda sea más eficiente, con producción de partículas
más pequeñas y reducción de la compactación, pudiendo estabilizarse
las partículas en suspensión; y, durante el secado, el agente
ternario se mantiene como un recubrimiento alrededor de las
partículas, lo que puede favorecer la dispersión, y puede modificar
las características de disolución subsiguientes de la partícula.
Cuando el material activo es una proteína, la
molienda puede ir precedida por liofilización (secado por
congelación) de la proteína sea pura o en combinación con un
material aditivo y/o un estabilizador polímero. El secado por
congelación puede hacer que las mismas sean más quebradizas y se
muelan más fácilmente. La molienda puede precisar realizarse en
condiciones criogénicas (frío) para aumentar la fragilidad del
material.
Claims (14)
1. Un método para fabricar una composición
farmacéutica para inhalación que comprende los pasos de:
a) producir partículas compuestas de excipiente
por molienda de partículas de un material excipiente en presencia
de un material aditivo, en donde el paso de molienda implica
mecanofusión, molienda ultracentrífuga, molienda en chorro,
homogeneización a alta presión, molienda con bolas, molienda con
perlas agitadoras, molienda en chorro de aire, molienda en molino
de púas, molienda en molino de martillos o molienda en molino de
cuchillas; y
b) añadir partículas de material activo;
en donde la composición está
constituida esencialmente por las partículas compuestas de
excipiente y las partículas de material activo, y opcionalmente un
agente saborizante y en donde el diámetro aerodinámico mediano
másico de las partículas compuestas de excipiente no es mayor que
50
\mum.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual las partículas compuestas del excipiente comprenden no
más de 60% de material aditivo en peso.
3. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el paso de molienda se
lleva a cabo en presencia de un líquido.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende también el paso de separar el líquido después del
paso de molienda.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4,
en el cual el líquido se separa mediante secado por
pulverización.
6. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende, después del paso de
molienda, un paso de aglomeración en el cual las partículas
compuestas del excipiente se aglomeran para formar partículas
aglomeradas.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6,
en el cual el paso de aglomeración es un paso de secado por
pulverización.
8. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el material excipiente es
un azúcar cristalino.
9. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el material aditivo
comprende un aminoácido.
10. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el material aditivo
comprende un fosfolípido.
11. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el material aditivo
comprende un estearato metálico.
12. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el diámetro aerodinámico
mediano másico de las partículas compuestas del excipiente no es
mayor que 20 \mum.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación
12, en el cual el diámetro aerodinámico mediano másico de las
partículas compuestas del excipiente no es mayor que 10 \mum.
14. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual las partículas del
excipiente están constituidas esencialmente por material
excipiente.
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