DE69930158T2

DE69930158T2 - Verfahren zur herstellung von partikeln mit einem aus dem amorphen und/oder metastabilen kristallinen zustand in einen kristallinen zustand überführten bereich

Info

Publication number: DE69930158T2
Application number: DE69930158T
Authority: DE
Inventors: Mikael Bisrat; Saeed Moshashee; Hakan Nyqvist; Mustafa Demirbüker
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2019-11-23
Also published as: DE69930158D1; CZ20011778A3; SE9804000D0; CN1198592C; JP2002530319A; CY1105609T1; HUP0104182A2; EP1133285A1; IS5946A; TR200101424T2; AU2010400A; WO2000030614A1; ATE318583T1; CN1328447A; BR9915592A; SK7032001A3; KR20010080534A; NO20012514L; CA2349633C; PL348523A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Überführung amorpher und/oder meta-stabiler kristalliner Bereiche vorgeformter Teilchen in einen kristallinen Zustand gerichtet, wobei die resultierenden Teilchen z.B. für orale oder nasale Inhalation verwendet werden können.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die steigende Herstellung und Verwendung von feinen Pulvern in der pharmazeutischen Industrie hat den Bedarf nach verlässlichen Verfahren zum Bewerten ihrer physikalisch-chemischen und technischen Handhabung unterstrichen. Teilchen, die durch Sprühtrocknen, Gefriertrocknen, schnelles Lösungsmittelquenchen oder aus kontrollierter Präzipitation erhalten werden, werden häufig in einem amorphen Zustand und/oder in einer meta-stabilen kristallinen Form vorliegen. Bei kristallinen Substanzen wird ein Verkleinerungsvorgang z.B. Mikronisation, Teilchen mit amorphen Bereichen ergeben.
Die Nützlichkeit von amorphen und/oder meta-stabilen kristallinen Teilchen ist aufgrund ihrer thermodynamischen Instabilität beschränkt. Zum Beispiel neigen solche Teilchen dazu, in der Anwesenheit von Feuchtigkeit zu verschmelzen, wobei sie harte Agglomerate bilden, die schwierig aufzubrechen sind. Darüber hinaus zeigen amorphe und/oder meta-stabile kristalline Teilchen größere Schwankungen von Batch zu Batch bezüglich der Massendichte als dies gut definierte kristalline Teilchen tun. Dies kann Probleme z.B. in Inhalatoren zur Behandlung von respiratorischen Störungen aufgrund von geringerer Dosierungsgenauigkeit verursachen.
Es ist deshalb wünschenswert, die amorphen oder meta-stabilen kristallinen Teilchen in einen kristallinen und damit stabileren Zustand zu überführen.
Verfahren zur Überführung der amorphen oder meta-stabilen kristallinen Teilchen in kristalline Teilchen sind bekannt. Beispiele sind in der US 5,709,884 und der US 5,562,923 , beide an Astra AB in Schweden, offenbart.
Diese bekannten Verfahren zur Überführung von amorphen oder meta-stabilen kristallinen Teilchen in kristalline Teilchen sind jedoch oft zeitaufwändig und benötigen beträchtlichen Platz. Deshalb besteht ein Bedarf für eine wirksamere Technik zur Herstellung kristalliner Teilchen mit einer hohen Haltbarkeit.
Die WO-A-95/01221 offenbart ein Verfahren für die kontrollierte Bildung von teilchenförmigen Produkten. Die Teilchen werden gebildet durch das Extrahieren eines Trägers aus einer Lösung einer Substanz unter Verwendung eines superkritischen Fluids und eines zweiten Trägers, wodurch die Teilchen aus der Lösung präzipitieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen kristallinen Teilchen bereit, umfassend:

(a) das Einbringen der ungelösten vorgeformten Teilchen mit amorphen und/oder meta-stabilen kristallinen Bereichen in eine Vorrichtung, geeignet für überkritische oder unterkritische Bedingungen;
(b) das Behandeln der Teilchen mit einem überkritischen oder unterkritischen Fluid, welches ein Anti-Lösungsmittel und ein Lösungsmittel umfasst, um die im Wesentlichen kristallinen Teilchen zu bilden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind das Anti-Lösungsmittel und das Lösungsmittel jeweils Kohlendioxid und Wasser.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die relative Lösungsmittelsättigung des Anti-Lösungsmittels in dem Bereich von 15% bis zu 50% der Gesamtlösungsmittel-Sättigung bei dem vorherrschenden Druck und der vorherrschenden Temperatur.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist eine schematische Darstellung der Versuchsausstattung, die zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens verwendet wurde.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder des vorliegenden Verfahrens haben überraschender Weise gefunden, dass die Menge der amorphen und/oder meta-stabilen kristallinen Bereiche von vorgeformten Teilchen beachtlich verringert werden kann, während die Größe der Teilchen im Wesentlichen aufrecht erhalten werden kann, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren angewendet wurde.
Ohne durch irgendeine Theorie gebunden zu sein, kann man sich vorstellen, dass das überkritische oder unterkritische Anti-Lösungsmittel ein außerordentlich wirksamer Träger ist, weil unter diesen Umständen die Diffusionsfähigkeit sehr hoch wird. Auf diese Weise dringt das Lösungsmittelmolekül schnell und tief in die amorphen und/oder meta-stabilen kristallinen Bereiche der vorgeformten Teilchen ein.
Das vorliegende Verfahren kann deshalb direkt nach einem Verfahren angewendet werden, in dem amorphe und/oder meta-stabile kristalline Teilchen hergestellt werden, z.B. in einem mikronisierenden, Sprühtrocknungs- oder Gefriertrocknungsvorgang.
In der vorliegenden Erfindung werden vorgeformte Teilchen konditioniert, ohne in einem Lösungsmittel gelöst zu sein. Vielmehr werden die amorphen und/oder meta-stabilen kristallinen Bereiche der Teilchen direkt in den kristallinen Zustand durch den Einfluss des überkritischen oder unterkritischen Fluids, das ein Anti-Lösungsmittel und ein Lösungsmittel enthält, überführt.
Ein „überkritisches Fluid" ist ein Fluid, das gleichzeitig bei oder über seinem kritischen Druck (P_c) und kritischer Temperatur (T_c) vorliegt. Überkritische Fluide schließen auch „fast überkritische Fluide" ein, die gleichzeitig über, aber nahe ihrem kritischen Druck (P_c) und kritischer Temperatur (T_c) vorliegen. Ein „unterkritisches Fluid" legt über seinem kritischen Druck (P_c) und nahe seiner kritischen Temperatur (T_c) vor.
Das Anti-Lösungsmittel sollte derart ausgewählt werden, dass die fragliche Teilchensubstanz im Wesentlichen unlöslich in dem Anti-Lösungsmittel ist. Auf diese Weise wird der Verlust von Teilchensubstanz während des erfindungsgemäßen Verfahrens minimiert werden.
Das Anti-Lösungsmittel ist geeigneterweise eines oder mehrere von Kohlendioxid, Stickoxid, Schwefelhexafluorid, Ethan, Ethylen, Propan, n-Pentan, Xenon, Trifluormethan, Chlortrifluormethan, eine Fluorkohlenstoffverbindung, eine chlorierte Fluorkohlenstoffverbindung, Stickstoff oder Wasser. Das Anti-Lösungsmittel ist vorzugsweise Kohlendioxid.
In der vorliegenden Erfindung enthält das Anti-Lösungsmittel ein Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel mit dem Anti-Lösungsmittel mischbar ist. Das Lösungsmittel kann ein Niederalkylalkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol oder tert-Butanol, ein Aldehyd, ein Keton, ein Ester, eine Base wie Ammoniak oder Pyridin, oder ein beliebiges Gemisch aus diesen sein, solange das Gemisch des Anti-Lösungsmittels und des Lösungsmittels in einer und nur in einer Phase vorliegt, wenn es mit den Teilchen in Kontakt gebracht wird. Das Lösungsmittel ist geeigneterweise ein polares Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser.
Unmittelbar vor der Behandlung der Teilchen in dem Behandlungsgefäß kann die relative Lösungsmittel-Sättigung des Anti-Lösungsmittels im Bereich von ungefähr 1 % bis zu 100%, d.h. Gesamtlösungsmittel-Sättigung bei dem vorherrschenden Druck und der vorherrschenden Temperatur. Unmittelbar vor der Behandlung der Teilchen in dem Behandlungsgefäß liegt die relative Lösungsmittel-Sättigung des Anti-Lösungsmittels geeigneterweise im Bereich von 15% bis zu 50%, vorzugsweise von 20% bis 45% und weiter bevorzugt von 25% bis zu 40% der Gesamtlösungsmittel-Sättigung bei dem vorherrschenden Druck und der vorherrschenden Temperatur.
Eine besonders bevorzugte Kombination aus Anti-Lösungsmittel und Lösungsmittel ist Kohlendioxid und Wasser, vorteilhafterweise wenn das relative Wassergesättigte überkritische Kohlendioxid (RWSSC) im Bereich von ungefähr 20% bis zu ungefähr 40% und insbesondere wenn der RWSSC im Bereich von 25% bis zu 35% der Gesamtlösungsmittel-Sättigung bei dem vorherrschenden Druck und der vorherrschenden Temperatur liegt.
Eine geeignete relative Lösungsmittel-Sättigung kann erhalten werden, indem trockenes und vollständig lösungsmittelgesättigtes Anti-Lösungsmittel bei geeigneten Fließgeschwindigkeiten durch ein T-Stück gepumpt wird, sodass sie vollständig gemischt werden, bevor sie das Behandlungsgefäß erreichen, das die Teilchen mit amorphen und/oder meta-stabilen kristallinen Bereichen enthält. Wenn der Druck und die Temperatur des trockenen und des vollständig lösungsmittelgesättigten Anti-Lösungsmittels identisch sind, bestimmt das Fließgeschwindigkeitsverhältnis die resultierende relative Lösungsmittel-Sättigung.
Das Fließgeschwindigkeitsverhältnis zwischen trockenem und vollständig lösungsmittelgesättigtem Anti-Lösungsmittel kann im Bereich von ungefähr 10:1 bis ungefähr 1:10, geeigneterweise von 8:1 bis 1:5, vorzugsweise von 6:1 bis 1:1 lie gen, wenn ein überkritisches oder unterkritisches Fluid hergestellt wird, das nicht vollständig lösungsmittelgesättigt ist.
Die im Wesentlichen kristallinen, vorzugsweise vollständig kristallinen Teilchen, die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden, können anschließend mit einem trockenen Anti-Lösungsmittel in einem überkritischen oder unterkritischen Zustand behandelt werden, um die Präzipitation des Lösungsmittels nach Druckreduktion zu verhindern und um besonders trockene Teilchen zu erhalten. Vorzugsweise sind das Anti-Lösungsmittel, das ein Lösungsmittel enthält, und das trockene Anti-Lösungsmittel beide Kohlendioxid.
Die erfindungsgemäßen Teilchen können eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en) und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe enthalten, die beide für die Verwendung in Säugern, vorzugsweise Menschen, bestimmt sind.
Pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe sind z.B. Träger, Zusatzstoffe und Verdünnungsmittel, einschließlich Antioxidantien. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe schließen ohne Einschränkung eines oder mehrere natürliche oder synthetische Kohlenhydrate, wie Monosaccharide, Disaccharide, Trisaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide und Polyole, und/oder in der Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, Acetale, Salze oder Solvate davon (wo solche Derivate existieren), ein. Wenn das Kohlenhydrat in einer gelösten Form vorliegt, ist es geeigneterweise ein Hydrat, wie ein Monohydrat, Dihydrat oder Trihydrat. Beispiele von natürlich vorkommenden Monosacchariden schließen Glukose, Fruktose und Galaktose ein. Beispiele von natürlich vorkommenden Disacchariden schließen Sukrose (Saccharose), Trehalose, Maltose, Zellobiose und Laktose ein. Das Disaccharid ist vorzugsweise Laktose, und weiter bevorzugt Laktosemonohydrat. Beispiele von natürlich vorkommenden Trisacchariden schließen Raffinose und Melezitose ein. Das Polysaccharid kann Zellulose, Stärke, Dextrine oder Dextran oder chemische Derivate von beliebigen davon sein. Das Zellulosederivat ist geeigneterweise ein Zelluloseether, wie Ethylzellulose (EC), Ethylmethylzellulo se (EMC), Hydroxyethylzellulose (HEC), Ethylhydroxymethylzellulose (EHMC), Ethylhydroxyethylzellulose (EHEC), Methylzellulose (MC), Hydroxymethylzellulose (HMC), Hydroxypropylzellulose (HPC), Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) und Carboxymethylzellulose (CMC), z.B. das Natriumsalz davon. Das Polyol ist vorzugsweise ein Zuckeralkohol, das durch Reduktion verschiedener Monosaccharide erhalten werden kann. Zum Beispiel können Sorbitol und Mannitol durch die Reduktion von jeweils Glukose und Mannose erhalten werden.
Pharmakologisch aktive Substanzen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus β-Agonisten, einschließlich kurz wirkenden und lang wirkenden β1 und β2 Agonisten, Glucocorticosteroiden, Anticholinergica, Leukotrien-Antagonisten und Proteinen und Peptiden, insbesondere inhalierbaren Proteinen und Peptiden und beliebige Gemische davon, besteht.
β-Agonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen ohne Beschränkung Formoterol, Salbutamol, Rimiterol, Fenoterol, Reproterol, Pirbuterol, Bitolterol, Salmenterol, Clenbuterol, Procaterol, Broxaterol, Picumeterol, Mabuterol, Terbutalin, Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin und pharmazeutisch verträgliche Ester, Acetate, Salze und Solvate davon, Solvate von beliebigen davon (wo solche Derivate existieren) und beliebige Gemische davon, ein.
Das Glucocorticosteroid, wenn es in der Erfindung verwendet wird, ist vorzugsweise ein antientzündliches Glucocorticosteroid, z.B. zur Verwendung in nasaler oder oraler Inhalation oder zur Verwendung in der Behandlung von Darmerkrankungen, wie entzündlicher Bowel Erkrankung (IBD), Crohn'scher Erkrankung oder ulcerativer Colitis. Beispiele von Glucocorticosteroiden, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Betametason, Fluticason (z.B. als Proprionat), Budesonid, Tipredan, Dexamethason, Beclomethason (z.B. als Diproprionat), Prednisolon, Fluocinolon (z.B. als Acetonid), Triamcinolon (z.B. Acetonid), Mometason (z.B. als Fuorat), Rofleponid, Flumethason, Flunisolid, Ciclesonid, Deflazacort, Cortivazol, 16α,17α-Butylidendioxy-6α, 9α-difluor-11β, 21-dihydroxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion; 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17β-butylidendioxy-17β-methylthio-androsta-4-en-1-on; 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothioische Säure S-Methylester; Methyl-9α-chlor-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-proprionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothioische Säure S-(2-Oxo-tetrahydrofuran-2-yl)-ester; gegebenenfalls in ihren reinen isomeren Formen (wo solche Formen existieren) und/oder in der Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, Acetale oder Salze, wo anwendbar, und Solvate davon. Geeigneterweise werden Mometasonfuorat, Beclomethason-diproprionat oder Fluticason-proprionat oder Glucocorticosteroide mit einer asymmetrischen Acetalstruktur, z.B. umfassend 16α,17α-Butylidendioxygruppe, wie Budesonid oder Rofleponid als Solvate, wo solche existieren, verwendet.
Die erfindungsgemäßen vorgeformten Teilchen können pharmakologisch aktive Substanzen oder Substanzen, die mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen vorgemischt sind, enthalten, bevor das erfindungsgemäße Verfahren angewendet wird. Dies ist insbesondere vorteilhaft, wenn die aktive Substanz sehr wirksam ist, oder wenn die aktive Substanz mit einer externen Schicht von Trägerstoffen zur kontrollierten Freisetzung formuliert wird. Es ist jedoch auch möglich, kristalline Teilchen enthaltend eine aktive Substanz, gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, und sie mit (einem) geeigneten Trägerstoff(en) anschließend zu mischen. In diesem Fall können die Trägerstoffteilchen ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, oder sie können durch irgendeine andere geeignete Technik hergestellt werden. Es ist weiterhin möglich, kristalline Teilchen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen, die einen oder mehrere Trägerstoff(e) enthalten, und sie anschließend mit Teilchen zu mischen, die eine oder mehrere aktive Substanzen enthalten. In diesem Fall können die Teilchen, die eine aktive Substanz enthalten, ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, oder sie können durch andere geeignete Techniken hergestellt werden.
Der Kristallinitätsgrad kann durch verschiedene analytische Techniken gemessen werden. Isothermale Mikrokalorimetrie ist eine empfindliche analytische Technik, die vorteilhafterweise zur Messung der Kristallinität verwendet werden kann. Die Technik bestimmt den Energiegehalt der Teilchen durch das Messen der Hitze, die durch amorphe oder meta-stabile kristalline Bereiche während der Kristallisation abgegeben wird, wenn die Teilchen einer lösungsmittelenthaltenden, normalerweise wasserenthaltenden, Atmosphäre unterworfen werden. Der TAM-Wert wird erhalten unter Verwendung einer Thermal Activity Monitor 2277 Vorrichtung (Thermometrics AB, Schweden). Es wird Bezug genommen auf Buckton, G. und Darcy, P., Int. J. Pharmaceutics, 123 (1995), S. 265–271 und US 5,709,884 an Astra AB, insbesondere Spalte 5–6.
Mit dem vorliegenden Verfahren ist es möglich, den Energiegehalt der Teilchen und damit auch den TAM-Wert drastisch zu reduzieren. Somit kann der TAM-Wert der Teilchen, der vor und nach dem Behandlungsschritt gemessen wird, um einen Faktor von mehr als 5, geeigneterweise mehr als 10, weiter geeigneterweise mehr als 10² und vorzugsweise um einen Faktor von mehr als 10³ reduziert werden.
Insbesondere ist es mit dem vorliegenden Verfahren möglich, erfindungsgemäße im Wesentlichen kristalline Verbindungen mit einem TAM-Wert von weniger als ungefähr 3 J/g, geeigneterweise weniger als 1 J/g und vorzugsweise weniger als 0,5 J/g herzustellen und zu gewinnen. Ein typisches Beispiel ist Laktosemonohydrat, was einen TAM-Wert von 0,1–1 J/g ergibt (siehe Beispiel, Tabelle 3).
Im Allgemeinen weisen die hergestellten Teilchen eine Teilchengröße von weniger als ungefähr 500 μm, geeigneterweise weniger als 200 μm und vorzugsweise mit einem MMD im Bereich von 1-80 μm auf.
Wenn die hergestellten Teilchen eine pharmakologisch aktive Substanz enthalten, liegen die Teilchen geeigneterweise in einer fein verteilten Form vor, vorzugsweise mit einem mittleren Massen-Durchmesser (MMD) (wie unter Verwendung eines Coulterzählgerätes gemessen) von weniger als ungefähr 20 μm, weiter bevorzugt von weniger als 10 μm und am meisten bevorzugt mit einem MMD im Bereich von 1–6 μm auf. Die Teilchen können alternativ dazu in einer ultrafeinen Form vorliegen, z.B. mit einem MMD von weniger als 1,0 μm.
Wenn die hergestellten Teilchen einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe enthalten, können die Teilchen einen mittleren Massen-Durchmesser (MMD) (wie unter Verwendung eines Coulterzählgeräts gemessen) von weniger als ungefähr 100 μm, geeigneterweise von weniger als 50 μm, vorzugsweise mit einem MMD von weniger als 20 μm und weiter bevorzugt mit einem MMD von weniger als 10 μm aufweisen.
Fein verteilte Teilchen, d.h. im Wesentlichen Teilchen mit einem MMD von weniger als ungefähr 10 μm, können durch herkömmliche Techniken, die per se bekannt sind, hergestellt werden, z.B. durch Mikronisation oder durch direkte Präzipitation. Informationen über Mikronisation können gefunden werden z.B. in „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Liebermann und Klang, 2. Aufl., 1976, Lea & Febiger, Philadelphia, USA.
Das vorliegende Verfahren wird unter überkritischen oder unterkritischen Zuständen durchgeführt. Die exakten Durchführungsbedingungen hängen z.B. von der Wahl des Anti-Lösungsmittels ab. Es ist jedoch wünschenswert, dass die Kombination aus Druck und Temperatur derart gewählt wird, dass die Teilchen im Wesentlichen ihre chemische Reinheit und physikalische Form nach dem Behandlungsschritt beibehalten.
Tabelle 1 listet den kritischen Druck (P_c) und die kritische Temperatur (T_c) für einige Anti-Lösungsmittel auf: TABELLE 1
In der Praxis kann es bevorzugt sein, den Druck innerhalb des Behandlungsgefäßes im Wesentlichen über dem relevanten P_c zu halten, während die Temperatur nur geringfügig über dem T_c liegt. Im Allgemeinen kann der Druck deshalb im Bereich von ungefähr 10 bis zu ungefähr 300 bar höher als der relevante P_c, geeigneterweise im Bereich von 20 bis zu 200 bar höher und vorzugsweise im Bereich von 30 bis zu 100 bar höher als der relevante P_c liegen. Im Allgemeinen kann die Temperatur auch im Bereich von ungefähr 5 bis zu ungefähr 50°C über der relevanten T_c, geeigneterweise im Bereich von 10 bis zu 40°C über und vorzugsweise im Bereich von 15 bis zu 30°C über der relevanten T_c liegen.
Mit Kohlendioxid kann der Druck im Bereich von ungefähr 80 bis zu ungefähr 400 bar, geeigneterweise im Bereich von 100 bis 250 bar, vorzugsweise im Bereich von 110 bis 150 bar liegen, während die Temperatur im Bereich von ungefähr 35 bis zu ungefähr 80°C, geeigneterweise im Bereich von 40 bis zu 70°C, vorzugsweise im Bereich von 45 bis zu 60°C liegen kann.
Das überkritische oder unterkritische Fluid, das ein Anti-Lösungsmittel und ein Lösungsmittel enthält, sollte durch das Behandlungsgefäß für einen Zeitraum gepumpt werden, der derart gewählt ist, dass die gewünschten Teilcheneigenschaften erhalten werden. Der Zeitraum kann reguliert werden, indem der Druck, die Temperatur und/oder die Fließgeschwindigkeit verändert werden. Das überkritische oder unterkritische Fluid, das ein Anti-Lösungsmittel und ein Lösungsmittel enthält, kann für einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 5 min. bis zu ungefähr 48 Stunden, geeigneterweise von 15 min. bis zu 24 Stunden, vorzugsweise von 30 min. bis zu 12 Stunden gepumpt werden.
Geeigneterweise wird das vorliegende Verfahren als ein Verfahren in einer Richtung durchgeführt, d.h. das überkritische oder unterkritische Fluid durchläuft das Behandlungsgefäß nur einmal. Es ist jedoch möglich, das überkritische oder unterkritische Fluid erneut zu zirkulieren, nachdem der anfängliche relative oder Gesamtlösungsmittel-Sättigungswert im Wesentlichen wieder hergestellt wurde, bevor das Fluid erneut in das Behandlungsgefäß gelangt.
Eine Vorrichtung, die zur Verwendung als ein Behandlungsgefäß in dem vorliegenden Verfahren geeignet ist, muss in der Lage sein, dem vorherrschenden Druck und der vorherrschenden Temperatur bei der vorgewählten überkritischen oder unterkritischen Bedingung stand zu halten. Darüber hinaus muss die Vorrichtung in der Lage sein, dem Einfluss des fraglichen Anti-Lösungsmittels/Lösungsmittelgemisches unter überkritischen oder unterkritischen Bedingungen stand zu halten.
Die Erfindung beschreibt eine pharmazeutische Formulierung, die eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en) und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, von denen mindestens eines gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, umfasst. Beispiele von solchen Trägerstoffen schließen Träger wie Kohlenhydrate, z.B. in einer gelösten Form, Additive, wie Antioxidantien und Verdünnungsmittel ein. Die aktive Substanz(en) ist/sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die aus β-Agonisten, Glucocorticosteroiden, Anticholinergica, Leucotrien-Antagonisten, Proteinen und Peptiden und Gemischen davon besteht.
Die Erfindung beschreibt weiterhin Formulierungen, die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt sind, die eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en) enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus β-Agonisten, Glucocorticosteroiden, Anticholinergica, Leucotrien-Antagonisten, Proteinen und Peptiden, gemischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff(en), besteht, zur Verwendung in der Behandlung einer respiratorischen Störung, wie einem allergischen und/oder entzündlichen Zustand der Nase oder der Lungen, z.B. chronische obstruktive pulmonare Erkrankung (COPD), Rhinitis oder Asthma, oder zur Verwendung in der Behandlung von intestinalen Erkrankungen, wie entzündlichen Bowel Erkrankungen (IBD), Chron'scher Erkrankung oder ulcerative Colitis.
Die Erfindung beschreibt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines allergischen und/oder entzündlichen Zustands der Nase oder der Lungen durch Verabreichen an einen Säuger, insbesondere einem Menschen, der unter einem solchen Zustand leidet, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Formulierung, die eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en) enthält, die ausgewählt ist unter β-Agonisten, Glucocorticosteroiden, Anticholinergica, Leucotrien-Antagonisten, Proteinen und Peptiden, gemischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff(en). Insbesondere beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von chronischer obstruktiver pulmonarer Erkrankung (COPD), Rhinitis, Asthma oder anderen allergischen und/oder entzündlichen Zuständen, oder zur Behandlung von intestinalen Erkrankungen, wie entzündlichen Bowel Erkrankungen (IBD), Chron'scher Erkrankung oder ulcerativer Colitis durch Verabreichen an einen Säuger, insbesondere einem Menschen, der unter einem solchen Zustand leidet, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Formulierung, die eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en) enthält, die ausgewählt ist unter β-Agonisten, Glucocorticosteroiden, Anticholinergica, Leucotrien-Antagonisten, Proteinen und Peptiden, gemischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff(en).
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel dargestellt, das nicht beabsichtigt, den Schutzumfang der Erfindung zu beschränken.
BEISPIEL
Die Versuche wurden gemäß der Erfindung mit der Ausstattung, die in 1 gezeigt ist, durchgeführt, wobei Kohlendioxid mit einer relativen Wassersättigung im Bereich von 20 bis 40% zur Kristallisierung von amorphem Laktosemonohydrat verwendet wurde.
Ein Behandlungsgefäß (CC, Keystone SFE) mit einem Volumen von 50 ml wurde mit 400–500 mg amorphem Laktosemonohydrat beladen.
Trockenes überkritisches Kohlendioxid wurde durch das Behandlungsgefäß unter Verwendung einer CO₂-Pumpe 1 gepumpt, bis der gewünschte Druck erreicht war.
Überkritisches Kohlendioxid, das vollständig mit Wasserdampf gesättigt war, wurde hergestellt, indem trockenes überkritisches Kohlendioxid (unter Verwendung einer CO₂-Pumpe 2) durch ein Wasser gesättigtes Gefäß (WSC, Keystone SFE) unter Verwendung eines Wasserreservoirs geleitet wurde. Das Wassersättigungsgefäß wurde mit einem Bett aus chemisch reinem Filterpapier gefüllt, und 1–3 mm wurden auf das Papierbett gegossen.
Sowohl das Wassersättigungsgefäß (WSC) als auch das Behandlungsgefäß (CC) wurden vertikal in einem Ofen (als ein Quadrat gezeigt) angeordnet, in welchem die Temperatur kontrolliert wurde.
Der Druck innerhalb der Wassersättigungs- und Behandlungsgefäße wurde unter Verwendung eines herkömmlichen Rückdruckregulators (R) von Jasco, Japan, reguliert. Es wurden Impulsanfeuchter (PD) verwendet, um die Druckschwankungen in der Anordnung zu verringern.
Sobald das System den Steady State bezüglich der Temperatur und des Drucks erreicht hatte, wurde das trockene überkritische Kohlendioxid mit dem überkritischen Kohlendioxid, das vollständig mit Wasserdampf gesättigt war, gemischt, d.h. Kohlendioxid in dem das relative wassergesättigte überkritische Kohlendioxid (RWSSC) jeweils 0% und 100% betrug. Auf diese Weise wurde gewünschtes relatives wassergesättigtes überkritisches Kohlendioxid (RWSSC) zum Behandeln des amorphen Laktosemonohydrats innerhalb des Behandlungsgefäßes erhalten.
Nach dem Behandeln der Laktosemonohydratprobe für zwei Stunden wurde der Druck des Systems verringert. Das behandelte Laktosemonohydrat wurde gesammelt, gewogen und analysiert.
Zwischen den Testläufen wurde das Behandlungsgefäß mit 1-1,5-Gefäßvolumina an trockenem Kohlendioxid gespült.
TABELLE 2 Arbeitsbedingungen, die zum Behandeln von amorphem Laktosemonohydrat verwendet wurden.
Die physikalischen Eigenschaften jeder Probe nach der erfindungsgemäßen Behandlung sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Eigenschaften einer unbehandelten Probe sind zum Vergleich gezeigt (Batch Nr. 0).

• Dv90 ist ein Maß der Teilchengröße. Dv90 bedeutet 90% der Teilchen weisen eine Größe kleiner als die fragliche Größe auf.
• Dv(90-10) ist ein Maß für die Verteilung der Teilchengröße. Dv(90-10) ist die Differenz zwischen Dv90 und Dv10 (10% der Teilchen weisen eine kleinere Größe als die fragliche Größe auf).

Die Teilchengröße und Verteilung der Teilchengröße für jede Probe wurde als der mittlere Massendurchmesser (MMD), Dv90 und Dv(90-10) wurde unter Verwendung eines Coulterzählgeräts gemessen. TABELLE 3 Eigenschaften von Laktosemonohydrat, das gemäß der Erfindung behandelt wurde.
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, weisen die Batches, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt wurden (Batch Nr. 1-4) einen geringeren TAM-Wert, d.h. höhere Kristallinität, als die unbehandelte Probe (Batch Nr. 0) auf.

Claims

Verfahren zur Überführung amorpher und/oder meta-stabiler kristalliner Bereiche vorgeformter Partikel in einen im Wesentlichen kristallinen Zustand, umfassend (a) das Einbringen der ungelösten vorgeformten Teilchen in eine Vorrichtung, geeignet für überkritische oder unterkritische Bedingungen; (b) das Behandeln der Teilchen mit einem überkritischen oder unterkritischen Fluid, welches ein Anti-Lösungsmittel und ein Lösungsmittel umfasst; und (c) das Zurückgewinnen der im Wesentlichen kristallinen Teilchen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Anti-Lösungsmittel Kohlendioxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Temperatur in dem Bereich von etwa 5 bis zu etwa 50°C über der kritischen Temperatur (T_c) des Anti-Lösungsmittels, bevorzugt in dem Bereich von etwa 15 bis zu 30°C über der T_c, liegt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Druck in dem Bereich von etwa 10 bis zu etwa 300 bar höher als der kritischen Druck (P_c) des Anti-Lösungsmittels, bevorzugt in dem Bereich von 30 bis zu 100 bar höher als der P_c, liegt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das polare Lösungsmittel Wasser ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei, bevor die Teilchen behandelt werden, das überkritische oder unterkritische Fluid mit dem Lösungsmittel in dem Bereich von 15% bis zu 50%, bevorzugt von 25% bis zu 40%, der Gesamtlösungsmittel-Sättigung bei dem vorherrschenden Druck und der vorherrschenden Temperatur, gesättigt wird.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Teilchen einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Kohlenhydrate, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden, Trisacchariden, Oligosacchariden, Polysacchariden und Polyolen, und beliebigen Estern, Acetalen, Salzen oder Solvaten davon, umfassen.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Disaccharid Lactosemonohydrat ist.
Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei die ein Kohlenhydrat enthaltenden Teilchen einen mittleren Massen-Durchmesser (MMD) von weniger als etwa 100 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, aufweisen.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der thermische Aktivitäts-Monitor (TAM)-Wert der Teilchen nach Schritt (c) weniger als 3 J/g, geeigneterweise weniger als 1 J/g, bevorzugt weniger als 0,5 J/g beträgt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der TAM-Wert für die Teilchen, gemessen vor Schritt (a) und nach Schritt (c), um einen Faktor von mehr als 5, geeigneterweise mehr als 10², reduziert ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Teilchen Lactosemonohydrat-Teilchen sind und wobei der thermische Aktivitäts-Monitor (TAM)-Wert der Lactosemonohydrat-Teilchen nach Schritt (c) weniger als 1 J/g, bevorzugt weniger als 0,1 J/g, beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Teilchen eine oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus β-Agonisten, Glucocorticosteroiden, Anticholinergica, Leukotrien-Antagonisten, Proteinen und Peptiden und einem beliebigem Gemisch davon, umfassen.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Teilchen, welche einen oder mehrere pharmakologisch aktive Substanz(en) enthalten, einen mittleren Massen-Durchmesser (MMD) von weniger als 10 μm, bevorzugt in dem Bereich von 1 bis 6 μm, aufweisen.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, umfassend das Behandeln der Teilchen von Schritt (b) mit einen überkritischen oder unterkritischen Fluid, welches ein trockenes Anti-Lösungsmittel umfasst, bevor die im Wesentlichen kristallinen Teilchen zurückgewonnen werden.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das trockene Anti-Lösungsmittel Kohlendioxid ist.