CZ20011778A3

CZ20011778A3 - Způsob výroby částic s amorfní nebo/a meta-stabilní krystalickou oblastí převedenou do krystalického stavu

Info

Publication number: CZ20011778A3
Application number: CZ20011778A
Authority: CZ
Inventors: Mikael Bisrat; Saeed Moshashee; Hakan Noqvist; Mustafa Demirbüker
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2001-08-15
Also published as: IL143040A0; US6475524B1; PL348523A1; IS5946A; DE69930158D1; AU2010400A; WO2000030614A1; ATE318583T1; SE9804000D0; EP1133285B1; NZ511494A; ES2258865T3; EE200100275A; JP2002530319A; CA2349633A1; CN1198592C; ZA200103946B; DE69930158T2; AU767313B2; TR200101424T2

Description

Způsob výroby částic s amorfní nebo/a meta-stabilní krystalickou oblastí převedenou do krystalického stavu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu převedení amorfních nebo/a metabilních krystalických oblastí části do krystalického stavu a takto získaných částic, které jsou použitelné například pro orální nebo nasální inhalaci.

Dosavadní stav techniky

Rostoucí produkce a použití jemných prášku ve farmaceutickém průmyslu vyvolává potřebu mít k dispozici spolehlivé způsoby určení fyzikálně-chemického a technického chování uvedených prášků. Částice získané sušením rozprašováním, lyofili^ováním, rychlým ochlazením rozpouštědla nebo regulovaným srážením jsou často v amorfním stavu nebo/a v meta-stabilní krystalické formě. U krystalických látek zase vedou operace prováděné za účelem zmenšení částic, mezi které patří například mikronizace, k částicím s amorfními oblastmi.

Použitelnost amorfních nebo/a metá-stabilních krystalických částic je omezené v důsledku jejich termodyamické nestability. Tak například mají takové částice tendenci k vzájemnému spojování v přítomnosti vlhkosti, v důsledku čehož vytváří aglomeráty, které jsou obtížně desintegrovatelné. Kromě toho vykazují amorfní nebo/a meta-stabilní krystalické částice kolísání od šarže k šarži, pokud jde o sypnou hustotu, ve srovnání s dobře • · definovanými krystalickými částicemi. To může způsobit problémy, například v inhalátorech používaných pro léčení respiračních chorob, ke kterým dochází v důsledku nižší' přesnosti dávkování.

Je proto žádoucí převést amorfní nebo/a metastabilní krystalické částice na krystalické částice a tedy převést uvedené částice do stabilnějšího stavu.

Způsoby převedení amorfních nebo meta-stabilních krystalických částic . na krystalickém částice jsou známé. Příklady takových způsobů jsou popsané v patentových dokumentech US 5,709,884 a US 5,562,923.

Tyto známé způsoby převedení amorfních nebo meta-stabilních částic jsou však mnohdy časově a kapacitně náročné. Proto v současné době existuje potřeba získat účinější techniku pro výrobu krystalických částic majících velmi dobrou skladovatelnost.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je. poskytnout způsob krystalizace amorfních nebo/a meta-stabilních krystalických oblastí částic, například částic získaných v předcházejícím mikronizačním stupni, jehož podstata spočívá v ,tom, že se uvedené částice zpracují za suprakritických nebo subkritických podmínek anti-rozpouštědlem a rozpouštědlem.

V rámci výhodné formy provedení jsou anti-rozpouštědlem a rozpouštědlem oxid uhličitý respektive voda.

V rámci jiné výhodné formy provedeni se relativní nasycennost anti-rozpouštědla rozpouštědlem pohybuje v rozmezí od 15 až do 50 % úplné nasycennosti rozpouštědla při převažujícím tlaku a převažující teplotě.

Přehled obrázků na výkresech

Obr.l znázorňuje schematické zobrazení experimentálního zářízení, které bylo použito pro provede způsobu podle vynálezu.

Vynález se týká způsobu převedení amorfních nebo/a meta-stabilních krystalických oblastí předběžně vytvořených částic do v podstatě krystalického stavu, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se

a) předběžně vytvořené částice zavedou do zařízení vhodného pro realizaci suprakritických nebo subkritických podmínek,

b) načež se uvedené částice zpracují suprakritickou nebo subkritickou tekutinou obsahující anti-rozpouštědlo á rozpouštědlo a

c) v podstatě krystalické částice se izolují.

Vynález je založen na překvapivém zjištění, že množství amorfních nebo/a meta-stabilních krystalických oblastí předběžně vytvořených, částic může být výraznou měrou sníženo a to v podstatě při zachování velikosti částic v případě, že se uvedené částice zpracují způsobem podle vynálezu.

Aniž je zde snaha vázat se na nějákou určitou teorii, předpokládá se, že suprakritické . nebo subkritické anti-rozpouštědlo je mimonřádně účinným nosičem vzhledem k tomu, že za uvedených podmínek má velmi vysokou difuzivitu. Za těchto okolností molekuly rozpouštědla pronikají velmi rychle a hluboko do amorfních nebo/a meta-stabilních krystalických oblastí předběžně vytvořených částic.

Způsob podle vynálezu může být tedy proveden bezprostředně po stupni, ve kterém byly amorfní nebo/a meta-stabilní krystalické částice vytvořeny, přičemž takovým produkčním stupněm může být například mikronizace, sušení rozprašováním nebo lyofilizace.

V rámci vynálezu se předběžně vytvořené částice zpracují, aniž by byly rozpuštěny v rozpouštědle. Namísto toho, jsou amorfní nebo/a meta-stabilní krystalické oblasti částic přímo převedeny do krystalického stavu působením suprakritické nebo subkritické anti-rozpouštědlo a rozpouštědlo.

tekutiny obsahuj ící

Suprakritickou současně při svém tekutinou je kritickém tlaku tekutina, (P_c) nebo která je při tlaku vyšším, než je tento kritický tlak, a při své kritické teplotě (T_c) nebo při teplotě, kritická teplota. Suprakritické téměř suprakritické tekutiny, která je vyšší než tato tekutiny rovněž zahrnují které jsou současně při tlaku, který je vyšší, než je jejich kritický tlak (P ) , avšak který je blízký tomuto kritickému tlaku, a při teplotě, která je vyšší než jejich kritická teplota (T ), avšak která je blízká této kritické teplotě. Subkritickou tekutinou je tekutina, která je při tlaku, který je vyšší než její kritický tlak (P_c) , a při teplotě, která je blízko její kritické teplotě (T ) .

Anti-rozpouštědlo by mělo být.zvoleno tak, že příslušná částicová látka je v podstatě . nerozpustná v uvedeném anti-rozpouštědle. V důsledku toho se ztráty částicové látky v průběhu provedení způsobu podle vynálezu omezí na pokud možno co nejmenší míru.

·· · ·· ··· · ♦ · · • · · · · · ····· • · · ····· · · • · · · ·· · · ···· ··· ·· ··· ·· ···

Anti-rozpouštědlem je vhodně alespoň jedna látka z množiny zahrnující oxid uhličitý, oxid dusitý, fluorid sírový, ethan, ethylen, propan, n-pentan, xenon, trifluormethan, chlortrifluormethan, fluorouhlíková sloučenina, chlorfluorouhlíková sloučenina, dusík nebo voda. Anti-rozpouštědlem je výhodně oxid uhličitý.

V rámci vynálezu anti-rozpouštědlo obsahuje rozpouštědlo, přičemž uvedené rozpouštědlo je mísitelné s anti-rozpouštědlem. Rozpouštědlem může být nižší alkylalkohol, jakým je například methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sek.butanol nebo terč.butanol, aldehyd, keton, ester, báze, jakou je například amoniak nebo pyridin, . nebo libovolná směs uvedených látek, pokud je směs anti-rozpouštědla a rozpouštědla jednou a téže fází při jejím uvedení do styku s částicovou látkou. Rozpouštědlem je vhodně polární rozpouštědlo, výhodně voda. . ’

Bezprostředně před zpracováním částic ve zpracovatelské nádobě je relativní nasycennost anti-rozpouštědla rozpouštědlem v rozmezí od asi 1 až do 100%, což je úplná nasycennost rozpouštědlem, při převažujícím tlaku a převažující teplotě. Bezprostředně před zpracováním částic ve zpracovatelské nádobě je relativní nasycennost anti-rozpouštědla rozpouštědlem vhodně v rozmezí od 15 až do 50 %, výhodně v rozmezí od 20 až do 45 % a výhodněji od 25 až do 40 % celkové . nasycennosti rozpouštědlem při převažujícím tlaku a převažující teplotě.

Obzvláště výhodnou kombinací anti-rozpouštědla a rozpouštědla je kombinace oxidu uhličitého a vody, výhodně v případě, kdy relativně vodou-nasycenný suprakritický oxid uhličitý (RWSSC - relative water-saturated supercritical carbon dioxide) leží v rozmezí od asi 20 do až asi 40 % úplné nasycennosti rozpouštědlem při převažujícím tlaku a převažující teplotě, a zejména v případě, kdy RWSSC leží v rozmezí od 25 do až 35 % úplné nasycennosti rozpouštědlem při převažujícím tlaku a převažující teplotě.

Vhodné relativní nasycennosti rozpouštědlem může být dosaženo čerpáním bezrozpouštědlového a úplně rozpouštědlem nasyceného antirozpouštědla při vhodném průtoku skrze T-kus tak, že se dosáhne úplného smíšení obou proudů ještě před tím než dospějou do zpracovatelské nádoby obsahující částice s amorfními nebo/a meta-stabilními krystalickými oblastmi. V ' případě, že jsou tlaky a teploty bezrozpouštědlového a úplně rozpouštědlem nasyceného anti-rozpouštědla stejné, potom poměr obou průtoků proudů určuje výslednou nasycennost rozpouštědlem.,

Poměr průtoků bezrozpouštědlového a úplně rozpouštědlem nasyceného anti-rozpouštědla se může pohybovat v rozmezí od asi 10:1 do asi 1:10, vhodně od 8:1 do 1:5, výhodně od 6:1 do 1:1 v případě, kdy se připravuje suprakritická nebo subkritická tekutina, která není úplně nasycenná rozpouštědlem.

V podstatě krystalické, výhodně, zcela krystalické částice produkované způsobem podle vynálezu mohou být následně zpracovány bezrozpouštědlovým anti-rozpouštědlem v suprakritickém nebo subkritickém stavu za účelem zabránění vysrážení rozpouštědla po snížení tlaku a získání obzvláště suchých částic. Výhodně anti-rozpouštědlem obsahující rozpouštědlo a bezrozpouštědlovým anti-rozpouštědlem jsou v obou případech oxid uhličitý.

Částice zpracované v rámci vynálezu mohou obsahovat jednu nebo jednu nebo několik farmakologicky několik farmaceuticky účinných látek nebo/a přijatelných pomocných látek, přičemž oba uvedené typy látek jsou určeny pro použití u savců, výhodně u lidí.

Uvedenými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami jsou například nosiče, přísady a ředidla, včetně antioxidantů. Vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky neomezujícím způsobem přírodních nebo syntetických monosacharidy, disacharidy, polysacharidy a polyoly farmaceuticky přijatelných zahrnují jeden nebo několik cukrů, jakými jsou například trisacharidy, oligosacharidy, nebo/a ve formě jejich esterů, acetalů, solí nebo solvátů (pokud takové deriváty existují). V případě, že .je cukr v solvátové formě, potom je touto solvátovou formou vhodně hydrát, jakým je například monohydrát, dihydrát nebo trihydrát. Příklady přírodně se vyskytujících. mohosacharidů zahrnují glukózu, fruktózu a galaktózu. Příklady přírodně se vyskytujících disacharidů zahrnují sacharózu, trehalózu, maltózu, cellobiózu a laktózu. Disacharidem je výhodně laktóza, výhodněji monohydrát laktózy. Příklady přírodně se vyskytujících trisacharidů zahrnují rafinózu a melezitózu.

Polysacharidem dextran nebo polysacharidů.

může být celulóza, škrob, dextriny nebo chemické deriváty některého z těchto Celulózovými deriváty jsou vhodně ethery celulózy, jako ethylcelulóza (EC), ethylmethylcelulóza (EMC) , hydroxyethylcelulóza (HEC), ethylhydroxymethylcelulóza (EHMC), ethylhydroxyethylcelulóza (EHEC), methylcelulóza (MC) , hydroxymethylcelulóza (HMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) a karboxymethylcellulóza (CMC), například její sodná sůl. Polyolem je výhodně alkoholický cukr, který může být získán redukcí jednotlivých monosacharidů. mannitol mohou být získány mannózy.

Farmakologicky účinnými

Tak například . sorbitol a redukcí glukózy respektive látkami použitelnými pro zpracování podle vynálezu mohou být zvoleny z množiny zahrnující beta-agonisty, včetně krátce účinných a dlouze účinných βΐ a β2 agonistů, glukokortikosteroidy, anticholinergika, leukotrienové antagonisty a proteiny a

·· ·	··	····	«·
v ·	··	• ·	•	• · ·
•	•	• ·	···	• ·
•	•	• · ·	•	• · ·
•	•	• ·	•	• ·
····	4··	··	···	·· ·

peptidy, zejména inhalovatelné proteiny a peptidy, jakož i jejich směsi.

β -Agonisté použitelné pro zpracováni v zahrnuji neomezujicim způsobem formoterol, rimiterol, fonoterol, reproterol, pirbuterol, salmeterol, picumeterol, orciprenaline, estery, acetaly, soli a existuji), jakož i jejich způsobem reproterol clenbuterol mabuterol, adrenalin a rámci salbutamol, , bitolterol,· broxaterol, isoprenaline, vynálezu f

procaterol, terbutaline, jejich farmaceuticky přijatelné solváty (pokud tátové deriváty směsi.

Glukokortikosteroidem v případě, že je použit v rámci vynálezu, je výhodně protizánětový glukokortikosteroid, například pro použití při orální nebo nasální inhalaci nebo pro použití při léčení intestinálních chorob, jakými jsou zánětlivá střevní onemocnění (IBD) , Crohnova' nemoc nebo vředovitá kolitida. Příklady glukokortikosteroidů, které mohou být použity v rámci vynálezu, zahrnují betamethasone, fluticasone (například ve formě propionátu), butesonide, tipredane, dexamethasone, beclomethasone (například ve formě dipropionátu), prednisolone, fluocinolone, například jako acetonid), triamcinolone (například jako acetonid) , mometasone (například jako ' furoát), ropleponide, flumethasone, flunisolide, ciclesonide, deflazacort, cortivazol, 16alfa,17alfa-butylidendioxy-6alfa,9álfa-difluor-llbeta,21-dihydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, 6alfa, 9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17a'lfa-butylidendioxy-17beta-methylthio-androsta-4-en-3-on, 16alfa,17alfabutylidendioxy-6alfa,9alfa-difluor-líbeta-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17beta-karbothiová kyselina ve formě Smethylesteru, methyl-9alfa-chlor-6alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxy-androsta-l, 4dien-17alfa-karboxylát, S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl3-oxo-17alfa-propionyloxy-androsta-l,4-dien-17beta-karboφ · · φφφφ φ ·

ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ ·· φφφ thiové, případně v jejich čistých isomerních formách (pokud takové formy existuji), nebo/a ve formě jejich farmaceuticky přijatelných esterů, acetalů nebo solí, pokud jsou použitelné, a jejich solvátů. Vhodně se použije monometasone-furoát, fluticasone-propionát beclomethasone-dipropiónát nebo nebo glukokortikosteroidy s asymetrickou acetalovou strukturou, například zahrnující

16alfa,17alfa-butylidendioxy-skupinu, jako například budenoside nebo rofleponide ve formě solvátů, pokud existuj i.

Předběžně vytvořené částice podle vynálezu mohou, obsahovat farmakologicky účinnou látku nebo farmakologicky účinné látky, které jsou smíseny s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami ještě před tím, než se tyto částice zpracují způsobem podle vynálezu. To je zejména výhodné v případě, kdy je účinná látky vysoce potentní nebo kdy je účinná látka formulována s vnější vrstvou pomocných látek umožňujících regulované uvolňování účinné látky. Je však rovněž možné připravit krystalické částice obsahující účinnou látku podle vynálezu a teprve potom smísit takto podle vynálezu zpracované částice s vhodnou pomocnou látkou nebo s vhodnými pomocnými látkami. V tomto případě mohou být částice pomocné látky rovněž zpracovány způsobem podle vynálezu anebo mohou být získány libovolnou jinou vhodnou technikou. Dále je možné připravit krystalické částice obsahující jednu nebo více pomocných látek podle vynálezu a teprve potom smísit tyto částice s částicemi obsahujícími jednu nebo více účinných látek. V tomto případě mohou být částice obsahující účinnou látku rovněž získány způsobem podle vynálezu nebo mohou být získány libovolnou jinou vhodnou technikou.

Míra krystalinity může být měřena za použití různých analytických technik. Isotermní mikrokalorimetrie je citlivá analytická metoda, která může být výhodně použita pro měřeni krystalinity. Tato metoda stanovuje energetický obsah částic měřením tepla uvolněného amorfními nebo/a metastabilními krystalickými oblastmi v průběhu krystalizace v.případě, že jsou částice vystavení působení rozpouštědlo-obsahující, normálně vodu-obsahující atmosféře. Hodnota TAM se získá za použití zařízení Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometrics AB, Švédsko). Odkaz na toto měření lze nalézt v: Buckton G. a Darcy P., Int.J. Pharmaceutics, 123(1995), str. 265-271 a v patentu US 5,709,884, zejména sloupce 5 a 6.

Za použití způsobu podle vynálezu je možné drasticky snížit uvedený energetický, obsah částic a tudíž rovněž hodnotu TAM. Takto může být hodnota TAM částic měřená před a po zpracovatelském stupni podle vynálezu snížena více než pětkrát, vhodně více než desetkrát, vhodněji více než stokrát a výhodně více než tisíckrát.

Způsobem podle vynálezu je zejména možné vyrobit a izolovat v podstatě krystalické sloučeniny podle vynálezu s hodnotou TAM nižší než asi 3 J/g, vhodně nižší než 1 J/g a výhodně nižší než 0,5 J/g. Typickým příkladem je laktóza-monohydrát poskytující hodnotu TAM 0,1 až 1 J/g (viz příklad, tabulka 3).

Obecně mohou být získány částice mající velikost částic menší než asi 500 mikrometrů, vhodně menší než 200 mikrometrů a výhodně mající MMD v rozmezí od 1 do 80 mikrometrů.

V případě, že získané částice obsahují farmakologicky účinnou látku, potom jsou tyto částice v jemně rozdružené formě a výhodně mají hmotnostní střední průměr (MMD) (měřen za použití Coulterova čítače) menší než asi 20 mikrometrů, výhodněji menší než 10 mikrometrů a nejvýhodněji mají MMD v rozmezí od 1 do 6 mikrometrů. Uvedené částice mohou být

alternativně v ultrajemné formě a mají v tomto případě MMD například menší než 1,0 mikrometr.

V případe, že získané částice obsahují jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, potom tyto částice mohou mít hmotnostní střední průměr (MMD) (měřen za použití Coulterova čítače) menší než. asi 100 mikrometrů, vhodně menši než 50 mikrometrů a výhodně mají MMD menší než 20 mikrometrů a výhodněji mají MMD menší než 10 mikrometrů.

částice, mohou být například

t.j. částice mající MMD menší získány za použití o sobě mikronizací nebo přímým se mikronizace mohou být

Jemně rozdružené než 10 mikrometrů, známých technik, srážením. Informace . týkající získány například v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Liebermann a Klang, 2.vydání, 1976, Lea and Febiger, Filadelfie,USA.

Způsob podle vynálezu se provádí za suprakritických nebo subkritických podmínek. Přesné provozní podmínky jsou závislé například na volbě anti-rozpouštědla. Je yšak žádoucí, aby kombinace tlaku a teploty byla zvolena tak, že částice, si v podstatě zachovávají svojí chemickou čistotu a fyzikální formu po zpracovatelském stupni. Následující tabulka 1 uvádí kritický tlak (P_c) a kritickou teplotu (T ) pro některá anti-rozpouštědla.

• · 4 4 · · • · • · 4 · · · · · · • · » · · · » · 4 51

4 4 * ' 4 »*,··· • · 1 4 · · · 4

Tabulka 1	12 *”	• 4 44 · ·4 4'4 4
Anti-rozpouštědlo	PJMPa)	T_C(°C)
Oxid uhličitý	7,4	31
Oxid dusitý	7,2	36
Fluorid sírový	3,7	45.
Ethan	4,8	32
Ethylen	5,1	10
Xenon	5,8	16
Trifluormethan	4,7	26
Chlortrifluormethan	3,9	29
V praxi může být	výhodné udržovat	tlak uvnitř

zpracovatelské nádoby podstatně nad relevantním P , zatímco teplota je pouze mírně nad T_c. Obecně proto může být tlak v rozmezí od asi 1 až do asi 30 MPa vyšší než než relevantní P_c, vhodně v rozmezí od 2 až do 20 MPa vyšší než relevantní P_c a výhodně v rozmezí od 3 až do 10 MPa vyšší než relevantní P_c. Obecně může být rovněž teplota v rozmezí, od asi 5 až do asi 50 °C vyšší než relevantní T , vhodně v rozmezí od 10 až do 4 0 °C vyšší než relevantní T_c a výhodně v rozmezí od 15 až do 30 °C vyšší než relevantní T .

V případě oxidu uhličitého může být tlak v rozmezí od asi 8 až do asi 40 MPa, vhodně v rozmezí od 10 do 25 MPa a výhodně v rozmezí od 11 do 15 MPa, zatímco teplota může být v rozmezí od asi 35 až do asi 80 °C, vhodně v rozmezí od 40 až do 70 °C, výhodně v rozmezí od 45 až do 60 °C.

Suprakritická nebo subkritická tekutina obsahujícíanti-rozpouštědlo a rozpouštědlo by měla být čerpána skrze zpracovatelskou nádobu po časovou periodu zvolenou tak, aby bylo dosaženo požadovaných charakteristik částic. Tato časová perioda může být regulována měněním tlaku, teploty nebo/a průtoku, Suprakritická nebo subkritická tekutina obsahující anti-rozpouštědlo a rozpouštědlo může být čerpána po časovou periodu v rozmezí od asi 5 minut až do asi 48 hodin, vhodně po časovou periodu od 15 minut až do 24 hodin, výhodně po časovou periodu od 30 minut až do 12 hodin.

Vhodně se způsob podle vynálezu provádí jako jednocestný proces, což znamená, že suprakritická nebo subkritická tekutina prochází zpracovatelskou nádobou pouze jednou. Je však rovněž možné opětovně recirkulovat suprakritickou nebo . subkritickou tekutinu potom, co byla znovu nastavena její výchozí hodnota relativní nebo úplné nasycennosti rozpouštědlem před opětovným zavedením této tekutiny do zpracovatelské nádoby.

Zařízení vhodné pro použití ve funkci zpracovatelské nádoby musí být schopné odolat tlaku a teplotě, které jsou obvyklé za předem zvolených suprakritických nebo subkritických podmínek. Kromě toho, musí toto zařízení odolat nárazu uvažované směsi anti-rozpouštědla a rozpouštědla za suprakritických a kritických podmínek.

Předmětem vynálezu je rovněž jejíž podstata spočívá v tom, že farmakologicky účinných látek farmaceutická kompozice, obsahuje jednu nebo více a jednu nebo více • · přičemž alespoň podle vynálezu.

cukry, například v například antioxidační se výhodně zvolí z glukokortikosteroidy, antagonisty, proteiny a farmaceuticky přijatelných pomocných látek, jedna z uvedených látek je získána způsobem Příklady takových pomocných látek zahrnují nosiče, jakými jsou například přísady, jako Účinné látky beta-agonisty, leukotrienové jejich směsi.

solvátované formě, činidla a ředidla, množiny zahrnující.

antichólinergika, peptidy, jakož i vynálezu jsou vynálezu a rovněž obsahuj ici kompozice ' získané alespoň jednu , zahrnující glukokortikosteroidy, antichólinergika, , proteiny a peptidy, smíšenou s jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou pro při léčení respiračních poruch, jakými jsou

Předmětem způsobem podle farmakologicky účinnou látku zvolenou z množiny beta-antagonisty, leukotrienové antagonisty alespoň použití například alergické nebo/a zánětlivé stavy nosu nebo plic .například chronická rhinitida nebo astma, intestinálních chorob, střevní onemocnění (IBD), kolitida.

obstrúkční nebo jakými

Crohnova r

nemoc (COPD), použití při léčení například zánětlivá nemoc nebo vředovitá pulmonární pro j sou·

Předmětem vynálezu je nebo/a zánětlivých stavů spočívá v tom, že se savci, zejména lidskému pacientovi, trpícímu takových stavem, podá terapeuticky účinné množství kompozice obsahující alespoň jednu farmakologicky účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující beta-antagonisty, glukokortikosteroidy, antichólinergika, leukotrienové antagonisty, proteiny a peptidy, smíšenou s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou. Specifičtěji je předmětem vynálezu způsob léčení chronického obstrukčního pulmonárního onemocnění (COPD), rhinitidy, jiného alergického nebo/a zánětlivého stavu, dále způsob léčeni alergických nosu nebo plic, jehož podstata astmatu nebo nebo způsob • ·

• · · · · • · ·« · · < ·

Λ *

· léčeni intestinálních chorob, jakými jsou například zánětlivá střevní onemocnění (IBD), Crohnova nemoc nebo vředovitá kolitida, jehož podstata spočívá v tom, že. se savci, zejména lidskému pacientovi, trpícímu takových stavem, podá terapeuticky účinné množství kompozice obsahující alespoň jednu farmakologicky účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující beta-antagonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergika, leukotrienové antagonisty, proteiny a peptidy, smíšenou s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou..

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Pokusy v rámci vynálezu byly provedeny v zařízení zobrazeném na obr.1, ve kterém byl pro krystalizaci amorfního monohydrátu laktózy použit oxid uhličitý s relativní nasycenností vodou v rozmezí od 20 do 40 %.

Do zpracovatelské nádoby (CC, Keystone SFE) o objemu 50 ml se předloží 400 až 500 mg amorfního monohydrátu·laktózy.

Suprakritický oxid uhličitý se čerpá skrze zpracovatelskou nádobu za použití čerpadla 1 pro čerpání CO₂ až k dosažení požadovaného tlaku.

Superkritický oxid uhličitý úplně nasycený vodou se připraví vedení bezvodého oxidu uhličitého (za použití čerpadla 2 pro čerpání CO₂) skrze nádobu sytící vodou (WSC,

• · . ·	9 9		• · · 9	♦ ·
• · e *	9	•	•	• ·	• ♦
»· ·	&	•	• · ·	• . ·	•
• · · · « · ®	♦ ·		• · ·	4 a>	• 0 9

Keystone SFE) sloužící jako zásobník vody. Tato nádoba sytící vodou je naplněna ložem chemicky čistého filtračního papíru, přičemž do tohoto lože se nalije 1 až 3 ml vody.

Jak nádoba sytící vodou (WSC), tak i zpracovatelská nádoba (CC) se vertikálně umísti do pícky (zobrazená jako' čtverec) s regulovatelnou teplotou.

Tlak uvnitř nádoby sytící vodou a zpracovatelské nádoby se reguluje za použití obvyklého regulátoru sacího tlaku (R), který je komerčně dostupný u společnosti Jasco, Japonsko. Pro omezení kolísání tlaku v uvedeném zařízení jsou použity pulzní tlumiče (PD).

Jakmile se v systému dosáhne stabilního stavu, pokud jde o teplotu a tlak, smísí se bezvodý suprakritický oxid uhličitý a suprakritický oxid uhličitý úplně nasycený vodní parou, t.j. oxid uhličitý, u kterého je hodnota relativně vodou-nasyceného oxidu uhličitého (RWSSC) rovna 0 % respektive 100 %. Tímto způsobem se získá požadovaný relativně vodou-nasycený suprakritický oxid uhličitý (RWSSC) pro zpracování amorfního monohydrátu laktózy uvnitř zpracovatelské nádoby.

*

Po dvouhodinovém zpracování vzorku monohydrátu laktózy se systém odtlakuje. Zpracovaný monohydrát laktózy se izoluje, zváží a analyzuje.

Mezi zpracováním jednotlivých šarží se zpracovatelská nádoba vždy propláchne bezvodým oxidem uhličitým, přičemž použitý objem oxidu uhličitého činí 1 až 1,5-násobek objemu zpracovatelské nádoby.

• « ·· * ·· · « « • · · ···· · 17 • · · · 9 · 9 » ···· ··* w···· *« |Ι·

Tabulka 2

Provozní monohydráti	podmínky j laktózy	použité	pro zpracování	amorfního
Šarže č.	Tlak (MPa)	Teplota (°C)	Poměr průtoků . bezvodého a úplně nasyceného co₂	RWSSC (%)
1	12	40	16:4	20 .
2	12	40	16:4	30 '
3	12	70	12:8	40
4	12	40	12:8	40
Fyzikální charakteristiky	každého ze	vzorků po
zpracování	způsobem	podle	vynálezu jsou	uvedeny v

následující tabulce 3. Současně jsou v této tabulce uvedeny charakteristiky nezpracovaného vzorku (šarže č.O).

Dv90 je míra velikosti částic. Dv90 znamená, že 90 % částic má velikost menší než uvedená hodnota;

Dc(90-10) je míra distribuce velikosti částic.Dv(90-10). je rozdíl mezi Dv90 a DvlO (Dv 10 znamená, že 10 % částic má velikost menší než uvedená hodnota).

Velikost částic a distribuce velikosti částic pro každý vzorek se měří jako hmotnostní střední průměr (MMD), Dv90 a Dv(90-10) za použití Coulterova čítače.

• · « · · · * · ·· • · · · » * · at ♦ · · · » «.·* ···· ·*· ·· ♦·· 4··*

Tabulka 3

Charakteristiky monohydrátu laktózy.zpracovaného způsobem podle vynálezu

Šarže č.	MMD (pm)	Dv90	Dv(90-10)	TAM(J/g)
0	2,7	-	3,5	9,4
1	2,7	4,8	3,5	1
2	2,7	4,9	3,6	0,5
3	2,7	4,9	3,6	0,4

5,48 17,2 - . 0,1

Z tabulky 3 je zřejmé, že šarže zpracované způsobem podle vynálezu (šarže č. 1 až 4) mají nižší hodnoty TAM, t.j. vyšší krystalinitu, než nezpracovaný vzorek (šarže č. 0) .

Claims

NÁROKY

1. Způsob převedeni amorfních nebo/a meta-stabilních oblasti předběžně vytvořených částic do v podstatě krystalického stavu, vyznačený t i m, že se

a) předběžně vytvořené částice umístí do zařízení vhodného pro supraktirické nebo subkritické podmínky,

b) načež se částice zpracují suprakritickou, nebo subkritickou tekutinou obsahující anti-rozpouštědlo a rozpouštědlo a

c) v podstatě krystalické částice se izolují.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že anti-rozpouštědlem je oxid uhličitý.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že teplota leží asi 5 až asi 50 °C nad kritickou teplotou (T ) anti-rozpouštědla, výhodně 15 až 30 °C nad kritickou teplotou (T_c) anti-rozpouštědla.
4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že tlak leží asi 1 až asi 30 MPa nad kritickým tlakem (P_c) anti-rozpouštědla, výhodně 3 až 10 MPa nad kritickým tlakem (P ) anti-rozpouštědla.

Μ · ♦♦«··» Φ Φ »

Φ · · Φ · «· Φ Φ Ό ····«·* Φ Φ Φ

φ. Φ · Φ · φ φ φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ·Φ ·» «Φφ
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený.' tím, že rozpouštědlem je polární rozpouštědlo.
6. Způsob, podle nároku 5, vyznačený tím, že rozpouštědlem je voda.

i
7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že před zpracováním částic se suprakritická nebo subkritická tekutina nasytí rozpouštědlem k dosažení 15 až 50 %, výhodně 25 až 40 %, úplné nasycennosti rozpouštědlem při převládajícím tlaku a teplotě.
8. Způsob podle některého z předcházejících nároků,, v y značený t i m, že částice obsahují jednu nebo více farmaceuticky přijatelných cukrů zvolených z množiny, zahrnující monosacharidy, disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy a polyoly, jakož i jejich estery, acetaly, soli a solváty.
9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č e n ý tím, že disacharidem je monohydrát laktózy.
10. Způsob podle nároku 8. nebo 9, vyznačený t i m, že·částice obsahující cukr mají hmotnostní střední průměr (MMD) menší než asi 100 mikrometrů, výhodně menší než 10 mikrometrů.

• · · · ♦ · · · · ··· • Λ · · · · · · ·4 9 • · · · · · · ··· • · · · · « » · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ···
11. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že hodnota monitorované tepelné aktivity (TAM) částic po stupni c) je nižší než 3 J/g, vhodně nižší než 1 J/g a výhodně nižší než 0,5 J/g.
12. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený t i. m, že hodnota TAM částic měřená: před stupněm a) a po stupni c) je snížena více než· pětkrát, vhodně více než stokrát.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že hodnota monitorované tepelné aktivity částic monohydrátu laktózy po stupni c) je nižší než 1 J/g a výhodně nižší než 0,1 J/g.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, v y z. n a č e - n ý t i m, že částice obsahují jednu nebo více farmakologicky účinných látek zvolených z množiny, zahrnující beta-agonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergika, leukotrienové antagonisty, .proteiny a peptidy, jakož i jejich směsi.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený t i m, že částice obsahující jednu nebo více farmakologicky účinných látek mají hmotnostní střední průměr (MMD) menší než 10 mikrometrů a výhodně mají hmotnostní střední průměr- v rozmezí od 1 do 6 mikrometrů.
16. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený t i m, že částice ze stupně b) se před izolací v podstatě ktystalických částic zpracují suprakritickou nebo subkritickou tekutinou obsahující bezrozpouštědlové anti-rozpouštědlo.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že bezrozpouštědlovým anti-rozpouštědlem je oxid uhličitý.
18. Farmaceutická kompozice, vyznačená t i m, že obsahuje jednu nebo více farmakologicky účinných látek a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, přičemž alespoň jedna z těchto_:látek je získána způsobem podle některého z nároků 1 až 17.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačená t i m, že farmakologicky účinné látky jsou zvoleny z množiny zahrnující beta-agonisty, glukokortikostéroidy, anticholinergika, leukotrienové antagonisty, proteiny a peptidy, jakož i jejich směsi.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 nebo 19, vyznačená t í m, že beta-agonista je zvolen z množiny zahrnující formoterol, salbutamol, rimiterol, fenoterol, reproterol, clenbuterol, mabuterol, pirbuterol, procaterol, terbutaline, bitolterol, broxaterol, isoprenaline, salmeterol, picumeterol, orciprenaline, adrenalin a jejich farmaceuticky přijatelné estery, acetaly, soli a solváty, jakož i jejich směsi.
21. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 18 až 20, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou' je cukr zvolený z množiny, zahrnující monosacharidy, disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy,

9 9 9 99 99 9 9 9 9» « ··· · · · · ·9 9 • to · ···« ·toto '♦ · toto · ·>· toto to · «· 9 · >· ·♦·· 999 99 999 ····* polysacharidy, polyoly a jejich farmaceuticky přijatelné estery, acetaly, soli a solváty, jakož i jejich směsi.
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznače- ná t i m, že cukr je v solvátové formě, výhodně ve forměhydrátu, například ve formě monohydrátu, dihydrátu nebo trihydrátu.
23. Farmaceutická kompozice podle nároku 21 nebo 22, vyznačená t i m, že cukrem je monohydrát laktózy.
24. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 18 až.

23, vyznačená tím, že částice mají hmotnostní střední průměr (MMD) v rozmezí od 1 do 80 mikrometrů.
25. Použití kompozice podle některého z nároků 18 až 24 při výrobě léčiva pro použití při léčení alergického stavu nebo/a zánětlivého stavu nosu nebo plic.

25. Použití kompozice podle některého z nároků 18 až 24 při výrobě léčiva pro použití při léčení chronického obstrukčního pulmonárního onemocnění (COPD), rhinitidy nebo astmatu.
27. Použití kompozice podle některého z nároků 18 až 24 při výrobě léčiva pro použití při léčení zánětlivého střevního onemocnění (IBD), Crohnovy nemoci nebo vředovité kolitidy.
28. Způsob léčení alergického nebo/a zánětlivého stavu nosu nebo plic, vyznačený tím, že se savci trpícímu • 4 * 4 4 · 4 4 44 4

4 444 · 4 » 4 ·4

4 4 » 4 4 4 4 44

4 4 «4 4 4»4 •444 444 »4 44· 4·44» uvedeným stavem podá terapeuticky účinné množství kompozice podle některého z nároků 18 až 24.'
29. Způsob léčení chronického obstrukčního pulmonárního onemocnění (COPD), rhinitidy nebo astmatu, vyznačený t i m, že se savci trpícímu uvedeným stavem podá terapeuticky účinné množství kompozice podle některého z nároků 18 až 24.
30. Způsob léčení zánětlivých střevních onemocnění (IBD), Crohnovy nemoci nebo vředovité kolitidy, vyznačený tím, že se savci trpícímu uvedeným stavem podá terapeuticky účinné množství kompozice podle některého z nároků 18 až 24.
31. V podstatě krystalické částice, vyznač e n é tím, že byly získány převedením z částic s amorfními nebo/a meta-stabilními krystalickými oblastmi a že mají hodnotu TAM po uvedeném převedení nižší než 3 J/g, vhodně nižší než 1 J/g a výhodně nižší než 0,5 J/g.
32. V podstatě krystalické částice monohydrátu laktózy, v y z n a č e. n é tím, že byly získány převedením z částic s amorfními nebo/a meta-stabilními krystalickými oblastmi a že mají hodnotu TAM po uvedeném převedení nižší než 0,1 - 1 J/g.