SK7032001A3

SK7032001A3 - A process for producing particles with a converted amorphous and/or meta-stable crystalline region into crystalline state

Info

Publication number: SK7032001A3
Application number: SK703-2001A
Authority: SK
Inventors: Mikael Bisrat; Saeed Moshashee; Hakan Nyqvist; Mustafa Demirbuker
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2001-11-06
Also published as: PL348523A1; PT1133285E; CA2349633C; EP1133285A1; IS5946A; BR9915592A; DE69930158T2; CN1198592C; WO2000030614A1; TR200101424T2; EE200100275A; KR100697780B1; NZ511494A; CZ20011778A3; ZA200103946B; CA2349633A1; IL143040A; EP1133285B1; KR20010080534A; DE69930158D1

Description

Spôsob konverzie amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblasti predbežne vytvorených častíc do kryštalického stavu

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prevedenia amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblasti časti do kryštalického stavu a takto získaných častíc, ktoré je možné použiť napríklad na orálnu alebo nazálnu inhaláciu.

Doterajší stav techniky

Rastúca produkcia a použitie jemných práškov vo farmaceutickom priemysle vyvoláva potrebu mať k dispozícii spoľahlivé spôsoby určenia fyzikálno-chemického a technického správania uvedených práškov. Častice získané sušením rozprašovaním, lyofilizovaním, rýchlym ochladením rozpúšťadla alebo regulovaným zrážaním sú často v amorfnom stave alebo/a v metastabilnéj kryštalickej forme. Pri kryštalických látkach zasa vedú operácie uskutočňované s cieľom zmenšiť častice, medzi ktoré patrí napríklad mikronizácia, k časticiam s amorfnými oblasťami.

Použiteľnosť amorfných alebo/a metastabilných kryštalických častíc je obmedzená v dôsledku ich termodynamickej nestability. Napríklad také častice majú tendenciu na vzájomné spájanie sa v prítomnosti vlhkosti, v dôsledku čoho vytvárajú aglomeráty, ktoré sú ťažko dezintegrovateľné. Okrem toho vykazujú amorfné alebo/a metastabilné kryštalické častice kolísanie od šarže k šarži, ak ide o sypnú hustotu, v porovnaní s dobre definovanými kryštalickými časticami. To môže spôsobiť problémy, napríklad v inhalátoroch používaných na liečenie respiračných ochorení, ku ktorým dochádza v dôsledku nižšej presnosti dávkovania.

Je preto žiaduce previesť amorfné alebo/a metastabilné kryštalické častice na kryštalické častice a teda previesť uvedené častice do stabilnejšieho stavu.

·· · ·· ·· ·· · ···· ··· ···· ·· · ····· ·· · • t ♦········ · ··· ······· ·· ··· ·· ·· ·· ···

Spôsoby prevedenia amorfných alebo metastabilných kryštalických častíc na kryštalické častice sú známe. Príklady takých spôsobov sú opísané v patentových dokumentoch US 5 709 884 a US 5 562 923.

Tieto známe spôsoby prevedenia amorfných alebo metastabilných častíc sú však veľakrát časovo a kapacitne náročné. Preto v súčasnosti existuje potreba získať účinnejšiu techniku na výrobu kryštalických častíc, ktoré majú veľmi dobrú skladovateľnosť.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je poskytnúť spôsob kryštalizácie amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblastí častíc, napríklad častíc získaných v predchádzajúcom mikronizačnom stupni, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedené častice spracujú za nadkritických alebo podkritických podmienok antirozpúšťadlom a rozpúšťadlom.

V rámci výhodnej formy uskutočnenia sú antirozpúšťadlom a rozpúšťadlom oxid uhličitý, prípadne voda.

V rámci inej výhodnej formy uskutočnenia sa relatívna nasýtenosť antirozpúšťadla rozpúšťadlom pohybuje v rozsahu od 15 až do 50% celkovej nasýtenosti rozpúšťadla pri prevažujúcom tlaku a prevažujúcej teplote.

Vynález sa týka spôsobu prevedenia amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblastí predbežne vytvorených častíc do v podstate kryštalického stavu, pričom podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že sa

a) predbežne vytvorené častice zavedú do zariadenia vhodného na realizáciu nadkritických alebo podkritickýcn podmienok,

b) potom sa uvedené častice spracujú nadkritickou alebo podkritickou tekutinou obsahujúcou antirozpúšťadlo a rozpúšťad3 • · · «· ·· ·· • · ·· ··· ··· • · · ····· · · w·· ······· >· ··· ·* ·· ·· ··· lo, a

c) v podstate kryštalické častice sa izolujú.

Vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že množstvo amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblastí predbežne vytvorených častíc sa môže výraznou mierou znížiť a to v podstate pri zachovaní veľkosti častíc v prípade, ak sa uvedené častice spracujú spôsobom podľa vynálezu.

Bez toho, že je tu snaha viazať sa na nejakú určitú teóriu, predpokladá sa, že nadkritické alebo podkritické antirozpúšťadlo je mimoriadne účinným nosičom vzhľadom na to, že za uvedených podmienok má veľmi vysokú difuzivitu. Za týchto okolností molekuly rozpúšťadla prenikajú veľmi rýchlo a hlboko do amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblastí predbežne vytvorených častíc.

Spôsob podľa vynálezu sa môže teda uskutočniť bezprostredne po stupni, v ktorom sa amorfné alebo/a metastabilné kryštalické častice vytvorili, pričom takým produkčným stupňom môže byť napríklad mikronizácia, sušenie rozprašovaním alebo lyofilizácia.

V rámci vynálezu sa predbežne vytvorené častice spracujú, bez toho aby sa rozpustili v rozpúšťadle. Namiesto toho sú amorfné alebo/a metastabilné kryštalické oblasri častíc priamo prevedené do kryštalického stavu pôsobením nadkritickej alebo podkritickej tekutiny obsahujúcej antirozpúšťadlo a rozpúšťadlo.

Nadkritická tekutina je tekutinou pri svojom kritickom tlaku (P_c) alebo pri tlaku vyššom, ako je tento kritický tlak, a pri svojej kritickej teplote (T_c) alebo pri teplote, ktorá je vyššia ako táto kritická teplota. Nadkritické tekutiny zahŕňajú tiež takmer nadkritické tekutiny, ktoré sú pri tlaku, ktorý je vyšší, ako je ich kritický tlak (P_c), avšak ktorý je blízky tomuto kritickému tlaku, a pri teplote, ktorá je vyššia ako ich kritická teplota (T_c) , avšak ktorá je blízka tejto kritickej • · · ·· ·· · • · ·· · · ··· • · · ····· ··

Λ !·······« ·· ··· ·· ·· ·· · teplote. Podkritickou tekutinou je tekutina, ktorá je pri tlaku, ktorý je vyšší ako jej kritický tlak (P_c), a pri teplote, ktorá je blízko jej kritickej teplote (T_c) .

Antirozpúšťadlo by sa malo zvoliť tak, že príslušná časticová látka je v podstate nerozpustná v uvedenom antirozpúšťadle. V dôsledku toho sa straty časticovej látky v priebehu uskutočnenia spôsobu podlá vynálezu obmedzia na pokiaľ možno čo najmenšiu mieru.

Antirozpúšťadlom je vhodne aspoň jedna látka z množiny zahŕňajúcej oxid uhličitý, oxid dusitý, fluorid sírový, etán, etylén, propán, n-pentán, xenón, trifluórmetán, chlórtrifluórmetán, fluorouhlíková zlúčenina, chlórfluorouhliková zlúčenina, dusík alebo voda. Antirozpúšťadlom je výhodne oxid uhličitý.

V rámci vynálezu antirozpúšťadlo obsahuje rozpúšťadlo, pričom uvedené rozpúšťadlo je miešateľné s antirozpúšťadlom. Rozpúšťadlom môže byť nižší alkylalkohol, akým je napríklad metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, sek-butanol alebo terc-butanol, aldehyd, ketón, ester, zásady, ako je napríklad amoniak alebo pyridín, alebo ľubovoľná zmes uvedených látok, ak je zmes antirozpúšťadla a rozpúšťadla jednou a tou istou fázou pri jej uvedení do styku s časticovou látkou. Rozpúšťadlom je vhodne polárne rozpúšťadlo, výhodne voda.

Bezprostredne pred spracovaním častíc v spracovateľskej nádobe je relatívna nasýtenosť antirozpúšťadla rozpúšťadlom v rozsahu od asi 1 až do 100%, čo je úplná nasýtenosť rozpúšťadlom, pri prevažujúcom tlaku a prevažujúcej teplote. Bezprostredne pred spracovaním častíc v spracovateľskej nádobe je relatívna nasýtenosť antirozpúšťadla rozpúšťadlom vhodne v rozsahu od 15 až do 50%, výhodne v rozsahu od 20 až do 45% a výhodnejšie od 25 až do 40% celkovej nasýtenosti rozpúšťadlom pri prevažujúcom tlaku a prevažujúcej teplote.

Zvlášť výhodnou kombináciou antirozpúšťadla a rozpúšťadla je

kombinácia oxidu uhličitého a vody, výhodne v prípade, keď relatívne vodou nasýtený nadkritický oxid uhličitý (RWSSC - relative water-saturated supercritical carbon dioxide) leží v rozsahu od asi 20 do až asi 40% úplnej nasýtenosti rozpúšťadlom pri prevažujúcom tlaku a prevažujúcej teplote, a najmä v prípade, keď RWSSC leží v rozsahu od 25 do až 35% úplnej nasýtenosti rozpúšťadlom pri prevažujúcom tlaku a prevažujúcej teplote.

Vhodná relatívna nasýtenosť rozpúšťadlom sa môže dosiahnuť čerpaním bezrozpúšťadlového a antirozpúšťadla úplne nasýteného rozpúšťadlom pri vhodnom prietoku cez T-kus tak, že sa dosiahne úplné zmiešanie obidvoch prúdov ešte pred tým, ako sa dostanú do spracovateľskej nádoby obsahujúcej častice s amorfnými alebo/a metastabilnými kryštalickými oblasťami. V prípade, ak sú tlaky a teploty bezrozpúšťadlového a antirozpúšťadla úplne nasýteného rozpúšťadlom rovnaké, potom pomer obidvoch prietokov prúdov určuje výslednú nasýtenosť rozpúšťadlom.

Pomer prietokov bezrozpúšťadlového a a antirozpúšťadla úplne nasýteného rozpúšťadlom sa môže pohybovať v rozsahu od asi 10:1 do asi 1:10, vhodne od 8:1 do 1:5, výhodne od 6:1 do 1:1 v prípade, keď sa pripravuje nadkritická alebo podkritická tekutina, ktorá nie je úplne nasýtená rozpúšťadlom.

V podstate kryštalické, výhodne celkom kryštalické častice produkované spôsobom podľa vynálezu sa môžu následne spracovať bezrozpúšťadlovým antirozpúšťadlom v nadkritickom alebo podkritickom stave s cieľom zabrániť vyzrážaniu rozpúšťadla po znížení tlaku a s cieľom získať zvlášť suché častice. Výhodne antirozpúšťadlom obsahujúcim rozpúšťadlo a bezrozpúšťadlovým antirozpúšťadlom sú v obidvoch prípadoch oxid uhličitý.

Častice spracované v rámci vynálezu môžu obsahovať jednu alebo niekoľko farmakologicky účinných látok alebo/a jednu alebo niekoľko farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom obidva uvedené typy látok sú určené na použitie u cicavcov, výhodne u ľudí.

·· ·· • '/ · • · ··· ·· ··· ·· ·· ·· · · ·

Uvedenými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami sú napríklad nosiče, prísady a riedidlá, vrátane antioxidantov. Vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky neobmedzujúcim spôsobom zahŕňajú jeden alebo niekoľko prírodných alebo syntetických cukrov, akými sú napríklad monosacharidy, disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy, polysacharidy a polyoly alebo/a vo forme ich farmaceutický prijateľných esterov, acetálov, soli alebo solvátov (ak také deriváty existujú). V prípade, ak je cukor v solvátovej forme, potom je touto solvátovou formou vhodne hydrát, akým je napríklad monohydrát, dihydrát alebo trihydrát. Príklady prírodné sa vyskytujúcich monosacharidov zahŕňajú glukózu, fruktózu a galaktózu. Príklady prírodné sa vyskytujúcich disacharidov zahŕňajú sacharózu, trehalózu, maltózu, celobiózu a laktózu. Disacharidom je výhodne laktóza, výhodnejšie monohydrát laktózy. Príklady prírodné sa vyskytujúcich trisacharidov zahŕňajú rafinózu a melezitózu. Polysacharidom môže byť celulóza, škrob, dextríny alebo dextrán alebo chemické deriváty niektorého z týchto polysacharidov. Celulózovými derivátmi sú vhodne étery celulózy, ako etylcelulóza (EC), etylmetylcelulóza (EMC), hydroxyetylcelulóza (HEC), etylhydroxymetylcelulóza (EHMC), etylhydroxyetylcelulóza (EHEC), metylcelulóza (MC), hydroxymetylcelulóza (HMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) a karboxymetylcelulóza (CMC), napríklad jej sodná soľ. Polyolom je výhodne alkoholový cukor, ktorý sa môže získať redukciou jednotlivých monosacharidov. Napríklad sorbitol a manitol sa môžu získať redukciou glukózy, prípadne manózy.

Farmakologicky účinnými látkami použiteľnými na spracovanie podľa vynálezu sa môžu zvoliť z množiny zahŕňajúcej β-agonisty, vrátane krátko účinných a dlho účinných βΐ a β2 agonistov, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty a proteíny a peptidy, najmä inhalovateľné proteíny a peptidy, ako aj ich zmesi.

·· · · · ·· · · e··· · · · ··· • · · · · ··· · · β-Agonisty ktoré sa môžu použiť na spracovanie v rámci vynálezu zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom formoterol, salbutamol, rimiterol, fenoterol, reproterol, pirbuterol, bitolterol, salmeterol, clenbuterol, procaterol, broxaterol, picumeterol, mabuterol, terbutaline, isoprenaline, orciprenaline, adrenalín a ich farmaceutický prijateľné estery, acetály, soli a solváty (ak také deriváty existujú), ako aj ich zmesi.

Glukokortikosteroidom v prípade, ak sa použije v rámci vynálezu, je výhodne protizápalový glukokortikosteroid, napríklad na použitie pri orálnej alebo nazálnej inhalácii alebo na použitie pri liečení intestinálnych ochorení, akými sú zápalové črevné ochorenie (IBD), Crohnova choroba alebo vredovitá kolitída. Príklady glukokortikosteroidov, ktoré sa môžu použiť v rámci vynálezu, zahŕňajú betamethasone, fluticasone (napríklad vo forme propionátu), budesonide, tipredane, dexamethasone, beclomethasone (napríklad vo forme dipropionátu), prednisolone, fluocinolone (napríklad ako acetonid), triamcinolone (napríklad ako acetonid) , mometasone (napríklad ako furoát), rofleponide, flumethasone, flunisolide, ciclesonide, deflazaccrt, cortivazol, 16a, 17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-ΙΙβ,21-dihydroxy-pregna-1,4-dién-3,20-dión, 6a,9a-difluór-l^-hydroxy-16a,17a-butylidéndioxy-17β-metyltio-androsta-4-én-3-ón, S-metyľester kyseliny 16a, 17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluór-l^-hydroxy-3-oxo-androsta-1,4-dién-17β-karbotiovej, metyl-9a-chlór-6a-fluór-l^-hydroxy-16a-metyl-3-oxo-17a-propionyloxy-androsta-l,4-dién-17a-karboxylát, S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3-yl)ester kyseliny 6a,9a-dif luór-l^-hydroxy-iea-metyl-S-oxo-^a-propionyloxy-androsta-l ,4^ίέη-17β^3^οίίονθj, prípadne v ich čistých izomérnych formách (ak také formy existujú), alebo/a vo forme ich farmaceutický prijateľných esterov, acetálov alebo soli, ak sú použiteľné, a ich solvátov. Vhodne sa použije mometasone furoát, beclomethasonedipropionát alebo fluticasone propionát alebo glukokortikosteroidy s asymetrickou acetálovou štruktúrou, napríklad

·· ··· ·· «· ·· ··· zahŕňajúce 16α,17a-butylidéndioxyskupinu, ako napríklad budenosíde alebo rofleponide vo forme solvátov, ak existujú.

Predbežne vytvorené častice podľa vynálezu môžu obsahovať farmakologicky účinnú látku alebo farmakologicky účinné látky, ktoré sú zmiešané s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami ešte pred tým, ako sa tieto častice spracujú spôsobom podľa vynálezu. Výhodné je to najmä v prípade, keď je účinná látka vysoko účinná alebo keď je účinná látka formulovaná s vonkajšou vrstvou pomocných látok ktoré umožňujú regulované uvoľňovanie účinnej látky. Je však tiež možné pripraviť kryštalické častice obsahujúce účinnú látku podľa vynálezu a až potom zmiešať takto podľa vynálezu spracované častice s vhodnou pomocnou látkou alebo s vhodnými pomocnými látkami. V tomto prípade sa môžu častice pomocnej látky spracovať tiež spôsobom podľa vynálezu alebo sa môžu získať ľubovoľnou inou vhodnou technikou. Ďalej je možné pripraviť kryštalické častice obsahujúce jednu alebo viac pomocných látok podľa vynálezu a až potom zmiešať tieto častice s časticami obsahujúcimi jednu alebo viac účinných látok. V tomto prípade sa môžu častice obsahujúce účinnú látku získať tiež spôsobom podľa vynálezu alebo sa môžu získať ľubovoľnou inou vhodnou technikou.

Miera kryštalinity sa môže merať s použitím rôznych analytických techník. Izotermná mikrokalorimetria je citlivá analytická metóda, ktorá sa môže výhodne použiť na meranie kryštalinity. Táto metóda stanovuje energetický obsah častíc meraním tepla uvoľneného amorfnými alebo/a metastabilnými kryštalickými oblasťami v priebehu kryštalizácie v prípade, ak sú častice vystavené pôsobeniu rozpúšťadlo-obsahujúcej, normálne vodu-obsahujúcej atmosfére. Hodnota TAM sa získa s použitím zariadenia Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometrics AB, Švédsko). Odkaz na toto meranie je možné nájsť v : Buckton G. a Darcy P., Int. J. Pharmaceutics, 123(1995), str. 265-271 a v patente US 5 709 884, najmä stĺpce 5 a 6.

S použitím spôsobu podlá vynálezu je možné extrémne znížiť uvedený energetický obsah častíc a teda tiež hodnotu TAM. Takto sa môže hodnota TAM častíc meraná pred a po spracovateľskom stupni podľa vynálezu znížiť viac ako päťkrát, vhodne viac ako desaťkrát, vhodnejšie viac ako stokrát a výhodne viac ako tisíckrát .

Spôsobom podľa vynálezu je najmä možné vyrobiť a izolovať v podstate kryštalické zlúčeniny podľa vynálezu s hodnotou TAM nižšou ako asi 3 J/g, vhodne nižšou ako 1 J/g a výhodne nižšou ako 0,5 J/g. Typickým príkladom je laktóza-monohydrát ktorý poskytuje hodnotu TAM 0,1 až 1 J/g (pozri príklad, tabulka 3).

Všeobecne sa môžu získať častice, ktoré majú velkosť častíc menšiu ako asi 500 mikrometrov, vhodne menšiu ako 200 mikrometrov a výhodne ktoré majúcu MMD v rozsahu od 1 do 80 mikrometrov.

V prípade, ak získané častice obsahujú farmakologicky účinnú látku, potom sú tieto častice v jemne rozdelenej forme a výhodne majú hmotnostný stredný priemer (MMD) (meraný s použitím Coulterovho čítača) menší ako asi 20 mikrometrov, výhodnejšie menší ako 10 mikrometrov a najvýhodnejšie majú MMD v rozsahu od 1 do 6 mikrometrov. Uvedené častice môžu byť alternatívne v ultrajemnej forme a majú v tomto prípade MMD napríklad menšie ako 1,0 mikrometrov.

V prípade, že získané častice obsahujú jednu alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných látok, potom tieto častice môžu mať hmotnostný stredný priemer (MMD) (meraný s použitím Coulterovho čítača) menší ako asi 100 mikrometrov, vhodne menší ako 50 mikrometrov a výhodne majú MMD menší ako 20 mikrometrov a výhodnejšie majú MMD menší ako 10 mikrometrov.

Jemne rozdelené častice, to znamená v podstate častice ktoré majú MMD menšie ako 10 mikrometrov, sa môžu získať s použitím známych techník, napríklad mikronizáciou alebo priamym zrážaním.

Informácie ktoré sa týkajú mikronizácie sa môžu získať napríklad v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Liebermann a Klang, 2. vydanie, 1976, Lea and Febiger, Filadelfia, USA.

Spôsob podlá vynálezu sa uskutočňuje v nadkritických alebo podkritických podmienkach. Presné prevádzkové podmienky sú závislé napríklad na voľbe antirozpúšťadla. Je však žiaduce, aby sa kombinácia tlaku a teploty zvolila tak, že častice si v podstate zachovávajú svoju chemickú čistotu a fyzikálnu formu po spracovateľskom stupni. Nasledujúca tabuľka 1 uvádza kritický tlak (P_c) a kritickú teplotu (T_c) pre niektoré antirozpúšťadlá.

Tabuľka 1

Antirozpúšťadlo	Pc(MPa)	T_c(°C)
Oxid uhličitý	7,4	31
Oxid dusíka	7,2	36
Fluorid sírový	3,7	45
Etán	4,8	32
Etylén	5,1	10
Xenón	5,8	16
Trifluórmetán	4,7	26
Chlórtrifluórmetán	3,9	29

V praxi môže byť výhodné udržiavať tlak vo vnútri spracovateľskej nádoby podstatne nad relevantným P_c, zatiaľ čo teplota je len mierne nad T_c. Všeobecne preto môže byť tlak v rozsahu od asi 1 až do asi 30 MPa vyšší ako relevantný P_c, vhodne v rozsahu od 2 až do 20 MPa vyšší ako relevantný P_c a výhodne v rozsahu od 3 do 10 MPa vyšší ako relevantný P_c. Všeobecne môže byť tiež teplota v rozsahu od asi 5 do asi 50°C vyššia ako relevantná T₌, vhodne v rozsahu od 10 až do 40°C vyššia ako relevantná T_c a výhodne v rozsahu od 15 až do 30°C vyššia ako relevantná T_c.

V prípade oxidu uhličitého môže byť tlak v rozsahu od asi 8 až do asi 40 MPa, vhodne v rozsahu od 10 do 25 MPa a výhodne v rozsahu od 11 do 15 MPa, zatiaľ čo teplota môže byť v rozsahu od asi 35 až do asi 80°C, vhodne v rozsahu od 40 až do 70°C, • · · ·· ·· · · • · ·· ··· ··· « · · « · ··· · « • · · ·· ·· ··· · • · · «··· ·· • · ··· ·· «· ·· · výhodne v rozsahu od 45 až do 60°C.

Nadkritická alebo podkritická tekutina ktorá obsahuje antirozpúšťadlo a rozpúšťadlo by sa mala čerpať cez spracovateľskú nádobu po časovú periódu zvolenú tak, aby sa dosiahli požadované charakteristiky častíc. Táto časová perióda sa môže regulovať menením tlaku, teploty alebo/a prietoku. Nadkritická alebo podkritická tekutina obsahujúca antirozpúšťadlo a rozpúšťadlo sa môže čerpať po časovú periódu v rozsahu od asi 5 minút až do asi 48 hodín, vhodne po časovú periódu od 15 minút až do 24 hodín, výhodne po časovú periódu od 30 minút až do 12 hodín.

Spôsob podľa vynálezu sa vhodne uskutočňuje ako jednocestný proces, čo znamená, že nadkritická alebo podkritická tekutina prechádza spracovateľskou nádobou len raz. Je však tiež možné znova recirkulovať nadkritickú alebo podkritická tekutinu potom, ako sa znova nastavila jej východisková hodnota relatívnej alebo úplnej nasýtenosti rozpúšťadlom pred opätovným zavedením tejto tekutiny do spracovateľskej nádoby.

Zariadenie vhodné na použitie vo funkcii spracovateľskej nádoby musí byť schopné odolať tlaku a teplote, ktoré sú obvyklé za vopred zvolených nadkritických alebo podkritických podmienok. Okrem toho musí toto zariadenie odolať nárazu uvažovanej zmesi antirozpúšťadla a rozpúšťadla za nadkritických a kritických podmienok.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje jednu alebo viac farmakologicky účinných látok a jednu alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom aspoň jedna z uvedených látok sa získa spôsobom podlá vynálezu. Príklady takých pomocných látok zahŕňajú nosiče, akými sú napríklad cukry, napríklad v solvátovanej forme, prísady, ako napríklad antioxidačné činidlá a riedidlá. Účinné látky sa výhodne zvolia z množiny zahŕňajúcej β-agonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty, proteíny a peptidy, ako aj ich zmesi.

Predmetom vynálezu sú tiež kompozície získané spôsobom podlá vynálezu a obsahujúce aspoň jednu farmakologicky účinnú látku zvolenú z množiny, zahŕňajúcej β-antagonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty, proteíny a peptidy, zmiešanú s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou prísadou na použitie pri liečení respiračných porúch, akými sú napríklad alergické alebo/a zápalové stavy nosa alebo pľúc, napríklad chronické obštrukčné pulmonárne ochorenie (COPD), rinitída alebo astma, alebo na použitie pri liečení intestinálnych ochorení, akými sú napríklad zápalové črevné ochorenie (IBD), Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída.

Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia alergických alebo/a zápalových stavov nosa alebo pľúc, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, najmä ľudskému pacientovi, trpiacemu takým stavom, podá terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúcej aspoň jednu farmakologicky účinnú látku zvolenú z množiny, zahŕňajúcej β-antagonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty, proteíny a peptidy, zmiešanú s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou prísadou. Špecifickejšie je predmetom vynálezu spôsob liečenia chronického obštrukčného pulmonárneho ochorenia (COPD), rinitídy, astmy alebo iného alergického alebo/a zápalového stavu, alebo spôsob liečenia intestinálnych ochorení, akými sú napríklad zápalové črevné ochorenia (IBD), Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, najmä ľudskému pacientovi, trpiacemu takým stavom, podá terapeuticky účinné množstvo kompozície obsahujúcej aspoň jednu farmakologicky účinnú látku zvolenú z množiny, zahŕňajúcej β-antagonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty, proteíny a peptidy, zmiešanú s aspoň jednou farmaceutický prijateľnou prísadou.

V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje schematické zobrazenie experimentálneho zariadenia, ktoré sa použilo na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu .

Príklady uskutočnenia vynálezu

Pokusy v rámci vynálezu sa uskutočnili v zariadení zobrazenom na obr. 1, v ktorom sa na kryštalizáciu amorfného monohydrátu laktózy použil oxid uhličitý s relatívnou nasýtenosťou vodou v rozsahu od 20 do 40%.

Do spracovateľskej nádoby (CC, Keystone SFE; s objemom 50 ml sa predloží 400 až 500 mg amorfného monohydrátu laktózy.

Bezrozpúšťadlový nadkritický oxid uhličitý sa čerpá cez spracovateľskú nádobu s použitím čerpadla 1 na čerpanie CO₂ až do dosiahnutia požadovaného tlaku.

Superkritický oxid uhličitý úplne nasýtený vodou sa pripraví vedením bezrozpúšťadlového oxidu uhličitého (s použitím čerpadla 2 na čerpanie CO₂) cez nádobu sýtiacu vodou (WSC, Keystone SFE) ktorá slúži ako zásobník vody. Táto nádoba sýtiaca vodou je naplnená lôžkom chemicky čistého filtračného papiera, pričom do tohto lôžka sa naleje 1 až 3 ml vody.

Ako nádoba sýtiaca vodou (WSC), tak aj spracovateľská nádoba (CC) sa vertikálne umiestni do piecky (zobrazená ako štvorec) s regulovateľnou teplotou.

Tlak vo vnútri nádoby sýtiacej vodou a spracovateľskej nádoby sa reguluje s použitím obvyklého regulátora sacieho tlaku (R) , ktorý j e

Na obmedzenie komerčne dostupný od spoločnosti Jasco, Japonsko, kolísania tlaku v uvedenom zariadení sa použili pulzné tlmiče (PD) .

Akonáhle lotu a tlak, sa v systéme dosiahne zmieša sa bezvodý a nadkritický znamená oxid úplne ktorom (RWSSC) stabilný stav, ak ide o tepnadkritický oxid uhličitý nasýtený vodnou je hodnota rovná 0% parou, to relatívne vodou pripadne 100%.

oxid uhličitý uhličitý, pri nasýteného oxidu uhličitého

Týmto spôsobom sa získa požadovaný nadkritický oxid uhličitý (RWSSC) monohydrátu laktózy vo vnútri spracovateľskej nádoby.

relatívne vodou nasýtený na spracovanie amorfného

Po dvojhodinovom spracovaní vzorky monohydrátu laktózy sa systém odtlakuje. Spracovaný monohydrát laktózy sa izoluje, odváži a analyzuje.

Medzi spracovaním jednotlivých šarží sa spracovateľská nádoba vždy prepláchne bezvodým oxidom uhličitým, pričom použitý objem oxidu uhličitého predstavuje 1 až 1,5-násobok objemu spracovateľskej nádoby.

Tabuľka 2

Prevádzkové podmienky použité na spracovanie amorfného monohydrátu laktózy

Šarža č.	Tlak (MPa)	Teplota (°C)	Pomer prietokov bezvodého a úplne nasýteného CO₂	RWSSC (%)
1	12	40	16:4	20
2	12	40	16:4	30
3	12	70	12:8	40
4	12	40	12:8	40

·· · ·· ·· ·· · ···· ··· ···· • · · e · ··· · · · • · ·····♦··· · ··· ······· ·· ··· ·· ·· ·· ···

Fyzikálne charakteristiky každej zo vzoriek po spracovaní spôsobom podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.

Súčasne sú v tejto tabuľke uvedené charakteristiky nespracovanej vzorky (šarža č. 0).

Dv90 je miera veľkosti častíc. Dv90 znamená, že 90% častíc má veľkosť menšiu ako uvedená hodnota;

Dc(90-10) je miera distribúcie veľkosti častíc. Dv(90-10) je rozdiel medzi Dv90 a DvlO (DvlO znamená, že 10% častíc má veľkosť menšiu ako uvedená hodnota).

Veľkosť častíc a distribúcia veľkosti častíc pre každú vzorku sa meria ako hmotnostný stredný priemer (MMD), Dv90 a Dv(90-10) s použitím Coulterovho čítača.

Tabuľka 3

Charakteristiky monohydrátu laktózy spracovaného spôsobom podľa vynálezu

Šarža č.	MMD (pm)	Dv90	Dv(90-10)	TAM (J/g)
0	2,7	-	3,5	9,4
1	2,7	4,8	3,5	1
2	2,7	4,9	3,6	0,5
3	2,7	4,9	3,6	0,4
4	5, 48	17,2	-	0,1

Z tabuľky 3 je zrejmé, že šarže spracované spôsobom podľa vynálezu (šarža č. 1 až 4) majú nižšie hodnoty TAM, to znamená vyššiu kryštalinitu, ako nespracovaná vzorka (šarža č. 0).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ··· ·· ··

1. Spôsob konverzie amorfných alebo/a metastabilných kryštalických oblastí predbežne vytvorených častíc do v podstate kryštalického stavu, vyznačujúci sa tým, že sa

a) predbežne vytvorené častice umiestnia do zariadenia vhodného pre nadkritické alebo podkritické podmienky,

b) potom sa častice spracujú nadkritickou alebo podkritickou tekutinou obsahujúcou antirozpúšťadlo a rozpúšťadlo, a

c) v podstate kryštalické častice sa izolujú.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antirozpúšťadlom je oxid uhličitý.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že teplota je v rozsahu asi 5 až 50°C nad kritickou teplotou (T_c) antirozpúšťadla, výhodne v rozsahu od 15 do 30°C nad kritickou teplotou (T_c) antirozpúšťadla.
4. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v y z -

n a č u j ú c i sa t ý m, že tlak leží asi 1 až asi 30 MPa nad kritickým tlakom (P_c) i antirozpúšťadla, výhodne 3 až 10 MPa nad kritickým tlakom (Pc) antirozpúšťadla.
5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je polárne rozpúšťadlo.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je voda.
7. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v y z ·· • · · • · ··· · · · · ·· ·· ··♦ ·· ·· ·· n a č u j ú c i sa tým, že pred spracovaním častíc sa nadkritická alebo podkritická tekutina nasýti rozpúšťadlom na dosiahnutie úplnej nasýtenosti rozpúšťadlom pri prevládajúcom tlaku a teplote v rozsahu 15 až 50%, výhodne 25 až 40%.
8. Spôsob podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že častice obsahujú jeden alebo viac farmaceutický prijateľných cukrov zvolených z množiny, zahŕňajúcej monosacharidy, disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy a polyoly, ako aj ich estery, acetály, soli a solváty.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že disacharidom je monohydrát laktózy.
10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že častice ktoré obsahujú cukor majú hmotnostný stredný priemer (MMD) menši ako asi 100 mikrometrov, výhodne menší ako 10 mikrometrov.
11. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hodnota monitorovanej tepelnej aktivity (TAM) častíc po stupni c) je nižšia ako 3 J/g, vhodne nižšia ako 1 J/g a výhodne nižšia ako 0,5 J/g.
12. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hodnota TAM častíc meraná pred stupňom a) a po stupni c) je znížená viac ako päťkrát, vhodne viac ako stokrát.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že hodnota monitorovanej tepelnej aktivity častíc monohydrátu laktózy po stupni c) je nižšia ako 1 J/g a výhodne nižšia ako

0,1 J/g.

·· · ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · ο · ··· · · ··· ······ ·· ··· ·· ·· ·· ·
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že častice obsahujú jednu alebo viac farmakologicky účinných látok zvolených z množiny, zahŕňajúcej β-agonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty, proteíny a peptidy, ako aj ich zmesi.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že častice ktoré obsahujú jednu alebo viac farmakologicky účinných látok majú hmotnostný stredný priemer (MMD) menší ako 10 mikrometrov a výhodne majú hmotnostný stredný priemer v rozsahu od 1 do 6 mikrometrov.
16. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že častice zo stupňa b) sa pred izoláciou v podstate kryštalických častíc spracujú nadkritickou alebo podkritickou tekutinou ktorá obsahuje bezrozpúšťadlové antirozpúšťadlo.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že bezrozpúšťadlovým antirozpúšťadlom je oxid uhličitý.
18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje jednu alebo viac farmakologicky účinných látok a jednu alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných látok, pričom aspoň jedna z týchto látok je získaná spôsobom podľa niektorého z nárokov 1 až 17.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18 alebo 19, v y z 19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky účinné látky sú zvolené z množiny zahŕňajúcej β-agonisty, glukokortikosteroidy, anticholinergiká, leukotriénové antagonisty, proteíny a peptidy, ako aj ich zmesi.

·· · ·· ·· ·· • · ·· · · · e * » • · · · · ··· · · ··· ······· ·· ··· ·· ·· ·· ··· načujúca sa tým, že β-agonista je zvolený z množiny zahŕňajúcej formoterol, salbutamol, rimiterol, fenoterol, reproterol, pirbuterol, bitolterol, salmeterol, clenbuterol, procaterol, broxaterol, picumeterol, mabuterol, terbutaline, isoprenaline, orciprenaline, adrenalín a ich farmaceutický prijateľné estery, acetály, soli a solváty, ako aj ich zmesi.
21. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 18 až 20, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou je cukor zvolený z množiny, zahŕňajúcej monosacharidy, disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, polyoly a ich farmaceutický prijateľné estery, acetály, soli a solváty, ako aj ich zmesi.
22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21, vyznačujúca sa tým, že cukor je v solvátovej forme, výhodne vo forme hydrátu, napríklad vo forme monohydrátu, dihydrátu alebo trihydrátu.
23.

Farmaceutická kompozícia podľa nároku 21 alebo 22, vyznačujúca sa t ý m, že cukrom je monohydrát laktózy.
24. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 18 až 23, vyznačujúca sa tým, že častice majú hmotnostný stredný priemer (MMD) v rozsahu od 1 do 80 mikrometrov.
25. Použitie kompozície podľa niektorého z nárokov 18 až 24 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení alergického stavu alebo/a zápalového stavu nosa alebo pľúc.
26. Použitie kompozície podľa niektorého z nárokov 18 až 24 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení chronického obštrukčného pulmonárneho ochorenia (COPD), rinitídy alebo astmy.

·· • · · • · ·· ·· • · · • · ··· • · · ···· ··· ·· ··· ·· 99 99 ···
27. Použitie kompozície podlá niektorého z nárokov 18 až 24 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení zápalového črevného ochorenia (IBD), Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy.
28. Spôsob liečenia alergického alebo/a zápalového stavu nosa alebo plúc, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý trpí uvedeným stavom podá terapeuticky účinné množstvo kompozície podlá niektorého z nárokov 18 až 24.
29. Spôsob liečenia chronického obštrukčného pulmonárneho ochorenia (COPD), rinitídy alebo astmy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý trpí takýmto stavom podá terapeuticky účinné množstvo kompozície podlá niektorého z nárokov 18 až 24.
30. Spôsob liečenia zápalových črevných ochorení (IBD), Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa cicavcovi, ktorý trpí uvedeným stavom podá terapeuticky účinné množstvo kompozície podlá niektorého z nárokov 18 až 24.
31. V podstate kryštalické častice, vyznačujúce sa tým, že sa získali konverziou z častíc s amorfnými alebo/a metastabilnými kryštalickými oblasťami a že po konverznom procese majú hodnotu TAM nižšiu ako 3 J/g, vhodne nižšiu ako 1 J/g a výhodne nižšiu ako 0,5 J/g.
32. V podstate kryštalické častice monohydrátu laktózy, vyznačujúce sa tým, že sa získali prevedením z častíc s amorfnými alebo/a metastabilnými kryštalickými oblasťami a že po konverznom procese majú hodnotu TAM nižšiu ako 0,1-1 J/g.