BR112013015107B1 - Composição farmacêutica, uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoper ílico e processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico - Google Patents

Composição farmacêutica, uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoper ílico e processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico Download PDF

Info

Publication number
BR112013015107B1
BR112013015107B1 BR112013015107-2A BR112013015107A BR112013015107B1 BR 112013015107 B1 BR112013015107 B1 BR 112013015107B1 BR 112013015107 A BR112013015107 A BR 112013015107A BR 112013015107 B1 BR112013015107 B1 BR 112013015107B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
isoperyl
alcohol
poh
cancer
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
BR112013015107-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112013015107A2 (pt
Inventor
Thomas Chen
Daniel Levin
Satish Puppali
Daniel A. Dickman
Original Assignee
Neonc Technologies Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neonc Technologies Inc. filed Critical Neonc Technologies Inc.
Publication of BR112013015107A2 publication Critical patent/BR112013015107A2/pt
Publication of BR112013015107B1 publication Critical patent/BR112013015107B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

MÉTODOS E DISPOSITIVOS PARA USAR ÁLCOOL ISOPERÍLICO A presente invenção fornece um método para tratamento de uma doença tal como câncer, compreendendo uma etapa de administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou seus derivados), tal como um álcool isoperílico. A presente invenção também fornece um método para tratar uma doença compreendendo a etapa de administrar em um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, tal como um carbamato de álcool isoperílico. O derivado pode ser um álcool isoperílico conjugado com um agente terapêutico tal como um agente quimioterápico. A rota de administração pode variar, incluindo inalação, intranasal, oral, transdérmica, intravenosa, subcutânea ou injeção intramuscular.

Description

Referência Cruzada a Aplicações Relacionadas
[001] Este pedido reivindica prioridade aos pedidos de patente provisórios dos EUA Nos. 61/424.332 (depositado em 17 de Dezembro de 2010) e 61/436.365 (depositado em 26 de Janeiro de 2011). Esses pedidos são aqui incorporados por referência em suas totalidades.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção diz respeito ao álcool isoperílico (iso-POH) e derivados de álcool isoperílico. A presente invenção ainda diz respeito a métodos para uso do álcool isoperílico e derivados do álcool isoperílico tais como carbamatos de álcool isoperílico para tratar câncer.
Antecedentes da Invenção
[003] Gliomas malignos, a forma mais comum de cânceres do sistema nervoso central (SNC), são atualmente considerados essencialmente incuráveis. Entre os vários gliomas malignos, astrocitomas anaplásicos (Grau III) e glioblastoma multiforme (GBM; Grau IV) possuem um prognóstico especialmente pobre devido ao seu crescimento agressivo e resistência às terapias atuais disponíveis. O padrão presente de cuidado para gliomas malignos consiste em cirurgia, radiação ionizante, e quimioterapia. Apesar dos recentes avanços na medicina, os últimos 50 anos não viram nenhuma melhoria significativa em prognósticos para gliomas malignos. Wen et. al. Malignant Gliomas in adults. New England J Med. 359: 492-507, 2008. Stupp et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England J Med. 352: 987-996, 2005.
[004] A pobre resposta de tumores, incluindo gliomas malignos, a vários tipos de agentes quimioterápicos são muitas vezes devido à resistência intrínseca aos medicamentos. Adicionalmente, a resistência adquirida de tumores que respondem bem inicialmente e efeitos colaterais não desejados são outros problemas que frequentemente impedem o tratamento a longo prazo usando agentes quimioterápicos. Por isso, vários análogos de agentes quimioterápicos têm sido preparados em um esforço para superar esses problemas. Os análogos incluem agentes terapêuticos novos que são moléculas híbridas de ao menos dois agentes terapêuticos existentes. Por exemplo, a cispiatina foi conjugada com co-fármacos citotóxicos, ou conjugada com componentes de transporte bioativos tais como, porfirinas, ácidos biliares, hormônios, ou moduladores que aceleram o transporte da transmembrana ou o acumulo da droga dentro da célula. Complexos de (6- Aminometilnicotinato) dicloroplatina (11) esterificados com álcoois terpênicos foram testados sobre um painel de linhas celulares tumorais humanas. As porções de terpenilo nesses complexos pareceram cumprir uma função de transporte da transmembrana e aumentar a taxa e extensão da absorção desses conjugados em várias linhas celulares tumorais. Schobert et al. Monoterpenes as Drug Shuttles: Cytotoxic (6-minomethylnicotinate) dichloridoplatinum(II) Complexes with Potential To Overcome Cisplatin Resistance. J. Med. Chem. 2007, 50, 1288-1293.
[005] Álcool perílico (AOK), um monoterpeno que ocorre naturalmente, tem sido sugerido para ser um agente efetivo contra uma variedade de cânceres, incluindo câncer do SNC, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, melanomas e câncer de cólon. Gould, M. Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes. Environ Health Perspect. 1997 June; 105 (Suppl 4): 977-979. Moléculas híbridas contendo ambos os alcoóis perílico e retinóides foram preparadas para aumentar a atividade indutora de apoptose. Das et al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents: hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids. Tetrahedron Letters 2010, 51, 1462-1466.
[006] A fim de melhorar a performance em relação ao álcool perílico e os seus derivados, há uma necessidade para preparar isômeros ou análogos incuindo álcool isoperílico conjugado com outros agentes terapêuticos, e usar esse material no tratamento de cânceres tais como gliomas malignos, assim como outros distúrbios cerebrais tais como Mal de Parkinson e Mal de Alzheimer. Esses compostos podem ser administrados sozinhos ou em uma combinação com outros métodos de tratamento incluindo radiação, quimioterapia padrão, e cirurgia. A administração pode ser também através de várias rotas incluindo intranasal, oral, orotraqueal para entrega pulmonar, e transdermal.
Resumo da Invenção
[007] A invenção fornece um método para tratar uma doença em um mamífero, compreendendo a etapa de entregar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um álcool isoperílico. A invenção também fornece um método para tratar uma doença em um mamífero, compreendendo a etapa de entregar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um carbamato de álcool isoperílico. O método pode ainda compreender a etapa para tratar o mamífero com radiação, e/ou ainda compreende a etapa de entregar ao mamífero um agente quimioterápico. As doenças tratadas podem ser câncer, incluindo um tumor do sistema nervoso, tal como um glioblastoma. As rotas de administração incluem inalação, intranasal, oral, intravenosa, subcutânea ou administração instramuscular.
[008] A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica compreendendo um carbamato de álcool isoperílico. O carbamato de álcool isoperílico pode ser álcool isoperílico conjugado com um agente terapêutico, tal como um agente quimioterápico. Os agentes quimioterápicos que podem ser usados na presente invenção incluem um agente de alquilação de DNA, um inibidor de topoisomerase, um agente indutor de estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, um inibidor de enzima, e um antagonista de receptor. Em certas modalidades, os agentes terapêuticos são celocoxib dimetil (DNIC), temozolomida (TMZ) ou rolipram. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um álcool isoperílico misturado com um agente terapêutico. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas antes, durante ou após a radiação. As composições farmacêuticas podem ser administradas antes, durante ou após a administração de um agente quimioterápico.
[009] A presente invenção também fornece um processo para fazer um carbamato de álcool isoperílico, compreendendo a etapa de reagir um primeiro reagente de cloroformato isoperílico com um segundo reagente, que pode ser celocoxib dimetil (MKT), temozolomida (TMZ) ou rolipram. Quando o segundo reagente é celocoxib dimetil, a reação pode ser realizada na presença de acetona e um catalisador de carbonato de potássio. Quando o segundo reagente é rolipram, a reação pode ser realizada na presença de tetrahidrofurano com lítio n-butil. O cloroformato isoperílico pode também ser preparado ao reagir álcool isoperílico com fosgênio.
Breve Descrição dos Desenhos
[0010] A Figura 1 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade de MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas LN229.
[0011] A Figura 2 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas U251.
[0012] A Figura 3 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas A172.
[0013] As Figuras 4A e 4B mostram os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas A172 (termozolomida sensitiva) (Figura 4A) e células resistentes à temozolomida A172 (Figura 4B). SGP-527-155 é o POH purificado para a qualidade de GLP (com uma pureza de área relativa GC (área debaixo da curva) de aproximadamente 98,7%). SGP-561-79P e SGP-561-65P são dois lotes diferentes de iso-POH. SGP-561-79P é mais purificado que SGP-561-65P e os detalhes são os seguintes.
Figure img0001
Nota: Devido a decomposição da amostra pela análise de GC, nós analisamos o Iso-POH através de HPLC e o comparamos com Sigma-Aldrich POH como um padrão para o ensaio de wt%. O Sigma POH é o POH comprador da Sigma Chemicals.
[0014] As Figuras 5A e 5B mostram os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas U251 (termozolomida sensitiva) (Figura 5A) e células resistentes à temozolomida U251 (Figura 5B).
[0015] As Figuras 6A e 6B mostram os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas LN229 (termozolomida sensitiva) (Figura 6A) e células resistentes à temozolomida LN229 (Figura 6B).
[0016] As Figuras 7A e 7B mostram os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas U87 (termozolomida sensitiva) (Figura 7A) e células resistentes à temozolomida U87 (Figura 7B).
[0017] As Figuras 8A, 8B e 8C mostram os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar células de glioma humanas U251 (temozolomida sensitiva) (Figura 8A) e células resistentes à temozolomida U251 (Figuras 8B e 8C). U251-TR1 e U251-TR1 se referem a duas linhas de células U251 resistentes à temozolomida. Sigma POH é o POH comprado da Sigma Chemicals. GLP POH é o POH purificado para a qualidade de GLP (com uma pureza de área relativa GC (área debaixo da curva) de aproximadamente 98,7%). Iso-POH65 e Iso-POH79 são lotes diferentes de iso-POH (veja os detalhes acima para as Figuras 4A e 4B).
[0018] A Figura 9 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade de MTT demonstrando a eficácia do POH e iso-POH em matar linha de célula estaminal de câncer glioblastoma USC04.
[0019] As Figuras 10A e 10B mostram um Western Blot realizado após um tratamento de 18 horas de células de glioma U251 com Sigma POH (1,5 mM, possuindo uma pureza de aproximadamente 95% (AUC)) ou POH ultrapuro (“GLP- POH”, 1,5 mM; possuindo uma pureza de aproximadamente 98,7% (AUC)) em ambas as células U251 sensitivas a TMZ e resistentes a TMZ (U251-TR1, U251- TR2) demonstrando expressão aumentada de proteína reguladora de glucose 78 (GRP-78) e o marcador de apoptose CHOP, mostrando aumento do estresse do retículo endoplasmático (ER) após o tratamento (Figura 10A). Sob as mesmas condições, iso-POH (iso-POH65, iso-POH79) também aumentou o estresse ER (Figura 10B).
[0020] A Figura 11 mostra um Western Blot realizado após um tratamento de 24 horas de células de glioma U251 com 500 μM Sigma POH, GLP POH ou iso-POH (isoPOH65, isoPOH79) demonstrando que todos os tratamentos diminuíram a expressão de Kras.
Descrição Detalhada da Invenção
[0021] A presente invenção fornece métodos para tratar uma doença tal como câncer usando um álcool isoperílico ou um derivativo de um álcool isoperílico. Rotas de administração incluem inalação, intranasal, oral, transdermal, intravenosa, subcutânea e injeção intramuscular.
[0022] Nos presentes métodos, ao paciente é administrado uma quantidade terapeuticamente efetiva de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, tal como um álcool isoperílico. A presente invenção também fornece um método para tratar uma doença compreendendo a etapa de administrar no paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, tal como um carbamato de álcool isoperílico. O derivado pode ser um conjugado de álcool isoperílico com um agente terapêutico tal como um agente quimioterápico.
[0023] Por exemplo, o isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno pode ser um álcool isoperílico (iso-POH). Álcool isoperílico inclui quaisquer isômeros ou análogos de álcool perílico. Em uma modalidade, o álcool isoperílico é (4-isopropilideno ciclohex-1enil) metanol. Outros exemplos de álcool isoperílico incluem, mas não são limitados a, (4-isopropilfenil) metanol e (4- isopropenilfenil) metanol.
[0024] Um álcool isoperílico exemplar, (4-isopropilideno ciclohex-1-enil) metanol, é mostrado abaixo:
Figure img0002
[0025] Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de canceres do sistema nervoso, tais como glioma maligno (por exemplo, astrocitoma, astrocitoma anaplástico, glioblastoma multiforme), retinoblastoma, astrocitoma pilocítico (grau I), meningiomas, tumores de cérebro metastático, neuroblastoma, adenomas hipofisários, meningiomas da base do crânio, e câncer da base do crânio. A presente invenção também fornece métodos para tratar distúrbios do SNC (sistema nervoso central), incluindo, sem limitação, distúrbios neurológicos degenerativos primários tais como Alzheimer, Parkinson, distúrbios psicológicos, psicose e depressão.
[0026] Também englobado pela presente invenção é um derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, tal como um derivado de álcool isoperílico. Por exemplo, o derivado de álcool isoperílico pode ser um carbamato de álcool isoperílico, éster, ou éter. O derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno pode ser um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno conjugado com um agente terapêutico tal como um agente quimioterápico. O derivado de álcool isoperílico pode ser álcool isoperílico conjugado com um agente tal como um agente quimioterápico.
[0027] Os compostos da presente invenção, deste modo, incluem ambos isômeros e análogos de monoterpeno e sesquiterpeno, e derivados de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno. O isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou o derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno), pode ser formulado em uma composição farmacêutica, onde o isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou o derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno), é presente em quantidades variando a partir de aproximadamente 0,01% (p/p) a aproximadamente 100% (p/p), a partir de aproximadamente 0,1% (p/p) a aproximadamente 80% (p/p), a partir de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 70% (p/p), a partir de aproximadamente 10% (p/p) a aproximadamente 60% (p/p), ou a partir de aproximadamente 0,1% (p/p) a aproximadamente 20% (p/p). As presentes composições podem ser administradas sozinhas, ou podem ser co-administradas juntas com radiação ou outro agente (por exemplo, um agente quimioterápico), para trata uma doença tal como câncer. Tratamentos podem ser sequênciais, com isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou o derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno) sendo administrado antes ou depois da administração de outros agentes. Por exemplo, um álcool isoperílico (ou um carbamato de álcool isoperílico, éster, ou éter) pode ser usado para sensibilizar um paciente com câncer à radiação ou quimioterapia. Alternativamente, agentes podem ser administrados concorrentemente. A rota de administração pode variar, e pode incluir inalação, intranasal, oral, trandermal, intravenosa, subcutânea ou injeção intramuscular.
[0028] As composições da presente invenção podem conter um ou mais tipos de isômeros ou análogos de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou os derivados de isômeros ou análogos de monoterpeno ou sesquiterpeno). Monoterpenos incluem terpenos que consistem de duas unidades de isoprenos. Monoterpenos podem ser lineares (acíclico) ou conter anéis. Derivados de monoterpenóides são também englobados pela presente invenção. Monoterpenóides podem ser produzidos através de modificações bioquímicas tais como oxidação ou rearranjo de monoterpenos. Exemplos de monoterpenos e monoterpenóides incluem álcool perílico (S(-)) e (R(+)), ocimeno, mirceno, geraniol, o citral, citronelol, citronelal, linalol, pineno, terpinol, terpinen, limoneno, terpinenes, felandrenos, terpinoleno, terpinen-4-ol (ou óleo da árvore do chá), pineno, terpinol, terpinen; os terpenóides tal como p-cimeno que é derivado a partir de terpenos monocíclicos tais como mentol, timol, e carvacrol; monoterpenóides bicíclicos tais como cânfora, borneol e eucalipto.
[0029] Monoterpenos podem ser distinguidos através da estrutura de um esqueleto de carbono e podem ser agrupados em monoterpenos acíclicos (por exemplo, mirceno, (Z)- e (E)-ocimeno, linalol, geraniol, nerol, citronelol, mircenol, geranial, citral a, citral b, citronelal, etc.), monoterpenos monocíclicos (por exemplo, limoneno, terpineno, felandreno, terpinoleno, mentol, carveol, etc.), monoterpenos bicílicos (por exemplos, pineno, mirtenol, mirtenal, verbanol, verbanon, pinocarveol, careno, sabineno, canfeno, tujeno, etc.) e monoterpenos tricíclicos (por exemplo, tricicleno). Veja Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, Volume 23, page 834-835.
[0030] Sesquiterpenos da presente invenção incluem terpenos que consistem de três unidades de isoprenos. Sesquiterpenos podem ser lineares (acíclicos) ou conter anéis. Derivados de sesquiterpenoides são também englobados pela presente invenção. Sesquiterpenóides podem ser produzidos através de modificações bioquímicas tais como oxidação ou rearranjo dos sesquiterpenos. Exemplos de sesquiterpenos incluem farnesol, farnesal, ácido farnesílico e nerolidol. Patentes provisórios dos EUA Nos. 61/310.231 (depositado em 3 de Março de 2010), 61/377.747 (depositado em 27 de Agosto de 2010), 61/471.402 (depositado em 4 de Abril de 2011) e 61/562.105 (depositado em 21 de Novembro de 2011). Pedidos PCT Nos. PCT/US2011/027051 (depositado em 3 de Março de 2011) e PCT/US2011/049392 (depositado em 26 de Agosto de 2011). Patente dos EUA No. 13/040.059 (depositado em 3 de Março de 2011). Todos esses pedidos estão incorporados aqui para referência em suas totalidades.
[0031] Os derivados de isômeros ou análogos de monoterpeno e sesquiterpeno incluem, mas não são limitados a, carbamatos, ésteres, éteres, álcoois e aldeídos do monoterpeno (ou sesquiterpeno). Álcoois podem ser derivatizados para carbamatos, ésteres, éteres, aldeídos ou ácidos.
[0032] Carbamato se refere a uma classe de compostos químicos dividindo o grupo functional
Figure img0003
baseado em um grupo carbonil ladeada por um oxigênio e um nitrogênio. R1, R2 e R3 podem ser um grupo tal como alquil, aril, etc., que pode ser substituído. Os grupos R no nitrogênio e no oxigênio podem formar um anel. R1 -OH pode ser um monoterpeno, por exemplo, POH. A parte R2-N-R3 pode ser um agente terapêutico.
[0033] Carbamatos podem ser sintetizados através da reação de isocianato e álcool, ou através da reação de cloroformato com amina. Carbamatos podem ser sintetizados através de reações fazendo uso de fosgênio ou equivalentes de fosgênio. Por exemplo, carbamatos podem ser sintetizados através da reação de gás de fosgênio, difosgênio ou um fosgênio sólido precursor tal como trifosgênio com duas aminas ou uma amina e um álcool. Carbamatos (também conhecidos como uretanos) também podem ser feitos a partir da reação de uma ureia intermediária com um álcool. Carbonato dimetil e carbonato difenil também são usados para fazer carbamatos. Alternativamente, carbamatos podem ser sintetizados através da reação álcool e/ou precursores de amina substituído, tal como bismetilsalicilcarbonato EUA No. 20100113819.
[0034] Carbamatos podem ser abordagem:
Figure img0004
[0035] Solventes de reação adequados incluem, mas não estão limitados a, tetrahidrofurano, diclorometano, dicloroetano, acetona, e éter diisopropril. A reação pode ser realizada a uma temperatura variando a partir de aproximadamente -70oC a aproximadamente 80oC, ou a partir de aproximadamente - 65oC a aproximadamente 50oC. A proporção molar de cloroformato isoperílico para o substrato R - NH2 pode variar a partir de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, a partir de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1, a partir de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, a partir de aproximadamente 1,05:1 a aproximadamente 1,1:1. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bases orgânicas, tais como trietilamina, carbonato de potássio, N,N’- diisopropiletilamina, butil lítio, e butóxido-t-potássio.
[0036] Alternativamente, carbamatos podem ser sintetizados a partir da seguinte abordagem:
Figure img0005
[0037] Solventes de reação adequados incluem, mas não estão limitados a, diclorometano, dicloroetano, tolueno, éter diisopropil, e tetrahidrofurano. A reação pode ser realizada a uma temperatura variando a partir de aproximadamente 25oC a aproximadamente 110oC, ou a partir de aproximadamente 30oC a aproximadamente 80oC, ou aproximadamente 50oC. A proporção molar de álcool isoperílico para o substrato R-N=C=O pode variar a partir de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, a partir de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1, a partir de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, ou a partir de aproximadamente 1,05:1 a aproximadamente 1,1:1.
[0038] Ésteres dos álcoois dos isômeros ou análogos de monoterpeno ou sesquiterpeno podem ser derivados a partir de um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Ácidos inorgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem, mas não estão limitados a, ácido carboxílico tais como ácido benzoico, ácido graxo, ácido acético e ácido propiônico, e qualquer agente terapêutico tendo ao menos um grupo funcional de ácido carboxílico. Exemplos dos ésteres de álcoois incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácido carboxílico (tais como ésteres de benzoato, ésteres de ácidos graxos (por exemplo, éster palmitato, éster linoleato, éster estearato, éster butiril e éster oleato), acetatos, propionatos (ou propanoatos), e formatos), fosfatos, sulfatos, e carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonil). Wikipedia - Ester. Retirado da URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Ester
[0039] Os derivados de álcool isoperílico incluem carbamatos de álcool isoperílico, ésteres de álcool isoperílico, aldeídos isoperílicos, ácido isoperílico, derivados de aldeídos isoperílicos. E ésteres de ácidos isoperílicos. Os derivados de álcool isoperílico podem também incluir os seus derivados de adição oxidativos e nucleofílico/eletrofílico. Alguns exemplos de derivados de álcool isoperílico são relatados na literatura química. Veja Patente dos EUA No. 5.994.598 e a Patente Japonesa No. 07048264-A.
[0040] Em algumas modalidade, um carbamato de iso-POH é sintetizado através de um processo compreendendo a etapa de reagir um primeiro reagente de cloroformato isoperílico com um segundo reagente tal como celocoxib dimetil (DMC), temozolomida (TMZ) e rolipram. A reação pode ser realizada na presença de tetrahidrofurano e uma base tal como lítio n-butil. Cloroformato isoperílico pode ser feito através da reação de iso-POH com fosgênio. Por exemplo, iso-POH conjugado com temozolomida através de uma ligação de carbamato podem ser sintetizados através da reação de temozolomida com cloro oxalil seguindo por uma reação com álcool isoperílico. A reação pode ser realizada na presença de 1,2- dicloroetano.
[0041] Carbamatos de iso-POH englobados pela presente invenção incluem, mas não estão limitados a, éster 4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetil do ácido (3-metil 4-oxo-3,4-diidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carbonil)-carbâmico, éster 4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetil do ácido 4-(3-Ciclopentilóxi-4-metoxifenil)- 2-oxo-pirrolidina-1- carboxílico, 4-(Bis-N,N'-4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetilóxi carbonil[5-(2,5-dimetilfenil)-3-trifluormetil pirazol-1-il]benzenosulfonamida. Os detalhes das reações químicas gerando esses compostos são descritos nos exemplos abaixo.
[0042] Em certas modalidades, derivados de álcool isoperílico podem ser ésteres de ácido graxo de álcool isoperílico, tais como éster palmitoil de iso-POH e éster linoleoil de iso-POH.
[0043] O derivado de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno pode ser um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno conjugado com um agente terapêutico. Um conjugado englobado pela presente invenção é uma molécula possuindo um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno ligado covalentemente através de um grupo de ligação química a um agente terapêutico. A proporção molar de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno para o agente terapêutico no conjugado pode ser 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 2:1, 3:1, 4:1, ou qualquer outra proporção molar adequada. O isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno e o agente terapêutico podem ser covalentemente ligados através de carbamato, éster, ligações éter, ou quaisquer outros grupos funcionais químicos adequados. Quando o isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno e o agente terapêutico são conjugados através de uma ligação carbamato, o agente terapêutico pode ser qualquer agente tendo ao menos um grupo funcional de ácido carboxílico, ou qualquer agente tendo ao menos um grupo funcional amina. Em um exemplo específico, um álcool isoperílico conjugado é álcool isoperílico covalentemente ligado através de um grupo de ligação química a um agente quimioterápico.
[0044] De acordo com a presente invenção, os agentes terapêuticos que podem ser conjugados com um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno incluem, mas não estão limitados a, agentes quimioterápicos, agentes terapêuticos para tratamento de distúrbios do SNC (incluindo, sem limitação, distúrbios neurológicos degenerativos primários tais como Alzheimer, Parkinson, esclerose múltipla, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), distúrbios psicológicos, psicose e depressão), agentes imunoterapêuticos, inibidores de angiogênese, e agentes anti-hipertensivos. Agentes anticâncer que podem ser conjugados com monoterpeno e sesquiterpeno podem ter um ou mais dos seguintes efeitos em células cancerosas ou no sujeito: morte da célula, diminuição da proliferação da célula; diminuição do número de células; inibição do crescimento da célula; apoptose, necrose; catástrofe mitótica; parada do ciclo celular; diminuição do tamanho da célula; diminuição da divisão da célula; diminuição da sobrevivência da célula; diminuição do metabolismo da célula; marcadores de dano da célula ou citotoxidade; indicadores indiretos de dano da célula ou citotoxidade tal como diminuição do tumor; melhorada sobrevivência de um sujeito; ou desaparecimento de marcadores associados com desagradável, indesejável, ou proliferação de célula anormal. Publicação de patente dos EUA No. 20080275057.
[0045] Também englobados pela presente invenção são as misturas e/ou co-formulações de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno e ao menos um agente terapêutico.
[0046] Agentes quimioterápicos incluem, mas não estão limitados a, agentes alquilantes de DNA, inibidores de topoisomerases, agentes indutores de estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, alcaloides da vinca, taxanos, epotilonas, inibidores de enzima, antagonistas dos receptores, inibidores de tirosina quinase, radiossensibilizadores de boro (por exemplo, velcade), e terapias de combinação quimioterápicas.
[0047] Exemplos não limitantes de agentes alquilantes de DNA são mostardas de nitrogênio, tais como Ciclofosfamida (lfosfamida, Trofosfamida), Clorambucil (Melfalan, Prednimustina), Bendamustina, Uramustina e Estramustina; nitrosoureias, tais como Carmustina (BCNU), Lomustina (Semustina), Fotemustina, Nimustina, Ranimustina e Estreptozocina; sulfonatos alquil, tais como Busulfano (Manosulfano, Treossulano); Aziridinas, tais como Carboquona, Triaziquona, Trietilenemelamina; Hidrazinas (Procarbazina); Triazenos tais como Dacarbazina e Temozolomida; Altretamina e Mitobronitol.
[0048] Exemplos não limitantes de inibidores de Topoisomerase I incluem derivados de Campotecina incluindo SN-38, APC, NPC, campotecina, topotecano, mesilato de exatecano, 9-nitrocamptotecina, 9-aminocamptotecina, lurtotecano, rubitecano, silatecano, gimatecano, diflomotecano, extatecano, BN- 80927, DX-8951f, e MAC -CPT conforme descrito em Pommier Y. (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10):789-802 e Publicação de patente dos EUA No. 200510250854; Alcalóides de Protoberberina e derivados dos mesmos incluindo berberrubina conforme descrito em Li et al. (2000) Biochemistry 39(24);7107-7116 e Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12):2795-2800; Derivados de Fenantrolina incluindo Benzo[i]fenantridina, Nitridina, e fagaronina conforme descrito em Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8): 1809-1820; Terbenzimidazol e derivados do mesmo conforme descrito em Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566; e derivados de Antraciclina incluindo, Doxorubicina, Daunorubicina, e Mitoxantrona conforme descrito em Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol, 30(2):123-]25, Crow et al. (1994) J. Med. Chem, 37(19):31913194, e Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2):521-8.
[0049] Inibidores de Topoisomerase II incluem, mas não são limitados a Etoposida e Teniposida. Inibidores duplos de topoisomerase I e II incluem, mas não são limitados a, Saintopina e outras Naftacenedionas, DACE e outras Acridina -4- Carboxamindas, Intoplicina e outros Benzopiridoindoles, TAS-I03 e outros 7H- indeno[2,1-c] Quinolina-7-onos, Pirazoloacridina, XR 11576 e outras Benzofenazinas, XR 5944 e outros compostos Diméricos, 7-oxo- 7H-dibenz [f,ij]Isoquinolinas e 7-oxo- 7H-benzo [e]pirimidinas, e conjugados de ácido antracenilo-amino conforme descritos em Denny and Baguley (2003) Curr. Top. Med. Chem. 3(3):339-353. Alguns agentes inibem a Topoisomerase II e possuem atividade de intercalação de DNA tais como, mas não limitado a, Antraciclinas (Aclarubicina, Daunorrubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicina, Pirarrubicina, Valrubicina, Zorubicina) e Antracenedionas (Mitoxantrona e Pixantrona).
[0050] Exemplos de agentes indutores de estresse do retículo endoplasmático, mas não são limitados a, dimetil-celecoxib (DMC), nelfinavir, celecoxib, e radiossensibilizadores de boro (por exemplo, velcade (Bortezomib)).
[0051] Compostos baseados em platina são uma subclasse de agentes alquilantes de DNA. Exemplos não limitantes de tais agentes incluem Cisplatina, Nedaplatina, Oxaliplatina, tetranitrato de Triplatina, Satraplatina, Aroplatina, Lobaplatina, e JM-216. (Veja McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 e em geral, CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES, in the Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds., 2004).
[0052] "FOLFOX" é uma abreviação para um tipo de terapia de combinação que é usada para tratar câncer colorretal. Isso inclui 5-FU, oxaliplatina e leucovorina. Informação a respeito desse tratamento está disponível na página da internet do Instituto Nacional do Câncer, cancer.gov, última vez acessado em 16 de janeiro de 2008.
[0053] “FOLFOX/BV” é uma abreviação para um tipo de terapia de combinação que é usada para tratar câncer colorretal. Essa terapia inclui 5-FU, oxaliplatina, leucorovina e Bevacizumab. Além disso, “XELOX/BV” é outra terapia de combinação usada para tratar câncer, a qual inclui a pró-droga para 5-FU, conhecida como Capecitabina (Xeloda) em combinação com oxaliplatina e bevacizumab. Informação a respeito desses tratamentos estão disponíveis na página da internet do Instituto Nacional do Câncer, cancer.gov ou da página da internet da Rede de Câncer Abrangente Nacional, nccn.org, última vez acessado em 27 de Maio de 2008.
[0054] Exemplos não limitativos de agentes antimetabólitos incluem os baseados em ácido fólico, por exemplo, inibidores de reductase de diidrofolato, tais como Aminopterina, Metotrexato e Pemetrexede; inibidores de síntase de timidilato, tais como, Raltitrexede, Pemetrexede; Purina base, por exemplo, um inibidor de adenosina desaminase, tal como, Pentostatina, uma tiopurina, tal como Tioguanina e Mercaptopurina, inibidor de reductase halogenado/ribonucleótido, tais como Cladribina, Clofarabina, Fludarabina, ou uma guanina/guanosina: tiopurina, tal como, Tioguanina; ou Pirimidina base, por exemplo, citosina/citidina: agente de hipometilação, tais como Azacitidina e Decitabina, um inibidor de polimerase de DNA, tal como Citarabina, um inibidor de reductase ribonucleótido, tal como Gemcitabina, ou uma timina/timidina: inibidor de síntese de timidilato, tal como um Fluorouracilo (5-FU). Equivalentes a 5-FU incluem pró-drogas, análogos e derivados dos mesmos tais como 5'-deóxi- 5-fluorouridina (doxifluroidina), 1-tetraidrofuranil- 5- fluorouracilo (ftorafur), Capecitabina (Xeloda), S-1 (MBMS-247616, consistindo de tegafur e dois moduladores, um 5-cloro- 2,4-diidroxipiridina e oxonato de potássio), ralititrexed (tomudex), nolatrexed (Thymitaq, AG337), LY231514 e ZD9331, conforme descrito por exemplo em Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487.
[0055] Exemplos de alcaloides de vinca incluem, mas não são limitados a Vimblastina, Vincristina, Vinflunina, Vindesina e Vinorelbina.
[0056] Exemplos de taxanos incluem, mas não são limitados a docetaxel, Larotaxel, Ortataxel, Paelitaxel e Tesetaxel. Um exemplo de epotilona é iabepilona.
[0057] Exemplos de inibidores de enzima incluem, mas não são limitados a inibidores de farnesiltransferase (Tipifamib), inibidor de CDK (Alvocidib, Seliciclib); inibidor de proteassoma (Bortezomib); inibidor de fosfodiesterase (Anagrelida; rolipram); inibidor de desidrogenase IMP (Tiazofurina) e inibidor de lipoxigenase (Masoprocol). Exemplos de antagonistas dos receptores incluem, mas não são limitados a ERA (Atrasentan); receptor X retinóide (Bexaroteno); e um esteroide sexual (Testolactona).
[0058] Exemplos de inibidores de tirosina quinase incluem, mas não são limitados a inibidores para ErbB: HER1/EGFR (Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Vandetanib, Sunitinib, Neratinib); HER2/neu (Lapatinib, Neratinib); RTK classe III: C- kit (Axitinib, Sunitinib, Sorafenib), FLT3 (Lestaurtinib), PDGFR (Axitinib, Sunitinib, Sorafenib); e VEGFR (Vandetanib, Semaxanib, Cediranib, Axitinib, Sorafenib); bcr- abl (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib); Src (Bosutinib) e Janus quinase 2 (Lestaurtinib).
[0059] "Lapatinib" (Tykerb®) é um inibidor duplo de EGFR e erb-2. Lapatinib tem sido investigado como uma monoterapia anticâncer, assim como em combinação com transtuzumab, capecitabina, letrozol, paclitaxel e FOLFIRI (irinotecano, 5-fluorouracilo e leucovorina), num número de ensaios clínicos. Está atualmente na fase III de teste para tratamento oral de câncer metastático de mama, cabeça e pescoço, pulmão, gástrico, renal e da bexiga.
[0060] Um equivalente químico do lapatinib é uma pequena molécula ou composto que é um inibidor de tirosina quinase (TKO ou alternativamente um inibidor de HER-1 ou um inibidor de HER-2. Foi descoberto que vários TKIs possuem atividade antitumor eficaz e tem sido aprovados ou estão em ensaios clínicos. Exemplos de tais incluem, mas não estão limitados a, Zactima (ZD6474), Iressa (gefitinib), mesilato de imatinib (STI571; Gleevec), erlotinib (OSI-1774; Tarceva), canertinib (CI 1033), sernaxinib (SU5416), vatalanib (PTK787/ZK222584), sorafenib (BAY 43- 9006), sutent (SUI 1248) e lefitmomida (SU10l).
[0061] PTK/ZK é um inibidor de tirosina quinase com ampla especificidade que tem como alvo todos os receptores VEGF (VEGFR), o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), c-KIT e c-Fms. Drevs (2003) Idrugs 6(8):787-794. PTK/ZK é uma droga-alvo que bloqueia a angiogênese e linfangiogênese ao inibir a atividade de todos os receptores conhecidos que ligam VEGF incluindo VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) e VEGFR-3 (Flt-4). Os nomes químicos do PTK/ZK são 1-[4-cloroanilino]-4-[4-piridilmetil] succinato de ftalazina ou 1-ftalazinamina, N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-butanodioato (1:1). Sinônimos e análogos de PTK/TK são conhecidos como Vatalanib, CGP79787D, PTK787/ZK 222584, CGP-79787, DE-00268, PTK-787, PTK787A, inibidor de VEGFR-TK, ZK 222584 e ZK.
[0062] Agentes quimioterápicos que podem ser usados em misturas e/ou co-formulações e/ou conjugados com um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno podem também incluir amsacrina, Trabectedina, retinóides (Alitretinoina, Tretinoina), Trióxido de arsênico, asparagina depleter Asparaginase/ Pegaspargase), Celecoxib, Demecolcina, Elesciomol, Elsamitrucina, Etoulucid, Lonidamina, Lucantona, Mitoguazona, Mitotano, Oblimersena, Tensirolimus, e Vorinostat.
[0063] Um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno pode ser conjugado e/ou usado em misturas e/ou coformulações com inibidores de angiogênese. Exemplos de inibidores de angiogênese incluem, mas não são limitados a, angiostatina, angiozima, antitrombina III, AG3340, inibidores de VEGF, angiozyme, antithrombin 111NG3340, batimastat, bevacizumab (avastin). BMS- 275291, CAI, 2C3, HuMV833 Canstatin, Captopril, carboxiamidotriazol, inibidores derivados de cartilagem (CDI), CC-5013, 6-O-(cloroacetil- carbonil)- fumagilol, COL- 3, fosfato A4 de combrestastatina, Dalteparin, EMD 121974 (Cilengitida), endostatina, erlotinib, gefitinib (Iressa), genisteína, bromidrato de halofuginona, Id1, Id3, IM862, mesilato de imatinib, IMC-IC11 proteína induzida 10, interferon alfa, interleucina 12, lavendustina A, LY317615 ou AE-941, marimastat, mspin, acetato de medroxiprogesterona, Meth-1, Meth-2, 2-metoxiestradiol (2-ME), neovastat, produto clivado de oteopontina, PEX, fator de crescimento do epitélio pigmentar (PEGF), fator plaquetário 4, fragmento de prolactina, proteína relacionada à proliferina (PRP), PTK787/ZK 222584, ZD6474, fator plaquetário humano recombinante 4 (rPF4), restina, esqualamina, SU5416, SU6668, SU11248 suramina, Taxol, Tecogalan, talidomida, trombospondina, TNP-470, troponina-1, vasostatina, VEG1, VEGF-Trap, e ZD6474.
[0064] Exemplos não limitantes de inibidores de angiogênse também incluem inibidores de tirosina quinase, tais como inibidores dos receptores de tirosina quinase Flt-1 (VEGFR1) e Flk-1/KDR (VEGFR2), inibidores da epiderme derivado, fibroblastos derivados, ou fatores de crescimento derivados de plaquetas, inibidores de MMP (metaloprotease de matriz), bloqueadores de integrina, polissulfato pentosano, antagonistas da angiotensina II, inibidores de ciclooxigenase (incluindo fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais NSAIDs) tais como aspirina e ibuprofeno, bem como inibidores de ciclooxigenase 2 seletivos tais como celecoxib e rofecoxib), e anti-inflamatórios esteroidais (tais como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, betametasona).
[0065] Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem a angiogênese e podem também ser conjugados e/ou misturados e/ou co-formulados com um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno incluem agentes que modulam ou inibem a coagulação e sistemas de fibrinólise, incluindo, mas não limitados a, heparina, hepatite de baixo peso molecular e inibidores de carboxipeptidase (também conhecidos como inibidores de inibidor de fibrinólise ativável de trombina ativa [TAFIa]). Publicação de patente dos EUA No. 20090328239. Patente dos EUA No. 7.638.549.
[0066] Exemplos não limitantes de agentes anti-hipertensivos incluem inibidores da enzima de conversão da angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas de angiotensina II (por exemplo, candesartana cilexetila, candesartana, losartana (ou Cozaar), losartana de potássio, eprosartano, valsartana (ou Diovan), termisartana, irbesartana, tasosartan, olmesartana, olmesartana medoxomila, etc.), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina (ou Amlodina), efonidipina, nicardipina, etc.), diuréticos, inibidor da renina (por exemplo, aliscireno, etc.), antagonistas de aldosterona (por exemplo, espironolactona, eplerenona, etc.), betabloqueadores (por exemplo, metoprolol (ou Toporol), atenolol, propranolol. carvedilol, pindolol, etc.), vasodilatadores (por exemplo, nitrato, uanilato ciclase solúvel estimulador ou ativador, protaciclina, etc.), acina angiotensina, clonidina e os similares. Publicação de patente dos EUA No. 20100113780.
[0067] Outros agentes terapêuticos que podem ser conjugados e/ou misturados e/ou co-formulados com um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno incluem, mas não são limitados a, Sertralina (Zoloft), Topiramato (Tops max), Duloxetina (Cymbalta), Sumatriptano (Imitrex), Pregabalina (Lyrica), Lamotrigina (Lamicial), Valaciclovir (Valtrex), Tansulosina (Flomax), Zidovudina (Combivir), Lamivudina (Combivir), Efavirenz (Sustiva). Abacavir (Epzicom), Lopintivir (Kaletra), Pioglitazona (Actos), Desloratidina (Clarinex.), Cetirizina (Zyrtec), Pentoprazol (Protonix), Lansoprazol (Prevacid), Rebeprazol (Aciphex), Moxifloxacina (Avelox), Meloxicam (Mobic), Dorzolamida (Truspot), Diclofenaco (Voltaren), Enlapril (Vasotec), Montelucaste (Singulair), Sildenafila (Viagra), Carvedilol (Coreg), Ramiprila (Delix).
[0068] A Tabela 1 lista agentes farmacêuticos que podem ser conjugados com um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, incluindo a estrutura do agente farmacêutico e o derivado preferido para a conjugação. Tabela 1
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
[0069] A título de exemplo um conjugado de L-DOPA iso-POH é mostrado abaixo:
Figure img0011
[0070] A pureza de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, ou seus derivados, podem ser ensaiados através de cromatografia a gás (GC) ou cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Outras técnicas para ensaiar a pureza dos compostos da presente invenção e para determinar a presença de impurezas incluindo, mas não limitadas a, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR), espectroscopia de massa (MS), GC-MS, espectroscopia infravermelha (IR), e cromatografia de camada fina (TLC). Pureza quiral pode ser avaliada por GC quiral ou medição da rotação óptica.
[0071] O isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou seus derivados), pode ser purificado através de métodos tais como cristalização, ou ao separar o isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou seus derivados), de impurezas de acordo com as propriedades físico-químicas únicas (por exemplo, solubilidade ou polaridade) do isômero ou análogo do monoterpeno ou sesquiterpeno (ou seus derivados). Desta maneira, o isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou seus derivados) pode ser separado através de técnicas de separação adequadas conhecidas na arte, tais como cromatografia preparativa, destilação (fracional), ou cristalização (fracional).
[0072] A invenção também fornece métodos de usar um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, para tratar uma doença, tais como câncer ou outros distúrbios do sistema nervoso. Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos, ou em combinação com radiação, cirurgia ou agentes quimioterápicos. Um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, ou seus derivados, podem também ser co-administrados com agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios ou antibióticos. Os agentes podem ser administrados concorrentemente ou sequencialmente. Os compostos da presente invenção podem ser administrados antes, durante ou depois da administração do(s) outro(s) agente(s) ativo(s).
[0073] Os compostos e métodos da presente invenção podem ser usados para inibir a proteína Ras. A família Ras é uma família de proteína de pequenos GTPases que é envolvida na transdução de sinal celular. Ativação de sinalização de Ras provoca o crescimento de células, diferenciação e sobrevivência. Mutações nos genes ras podem permanentemente ativá-lo e causar transmissão inapropriada no interior da célula mesmo na ausência de sinais extracelulares. Devido a esses sinais resultarem no crescimento da célula e divisão, sinalização desregulada de Ras pode finalmente levar à oncogênese e câncer. Mutações ativadoras em Ras são encontradas em 20-25% de todos os tumores humanos e acima de 90% em tipos específicos de tumor. Goodsell DS (1999). Downward J., "The molecular perspective: the ras oncogene". Oncologist 4 (3): 263-4. (January 2003). "Targeting RA.S signalling pathways in cancer therapy". Nat. Rev. Cancer 3 (1): 11-22. Membros da família Ras incluem, mas não são limitado a, HRAS; KRAS; NRAS; DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS; and RRAS. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ (March 2005). "The Ras superfamily at a glance". J. Cell. Sci. 118 (Pt 5): 843-6.
[0074] O isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, ou um derivado do isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, pode ser usado em combinação com terapia de radiação. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar células tumorais, tais como células de glioma maligno, com radiação, onde as células são tratadas com uma quantidade efetiva de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou seus derivados), tais como álcool isoperílico, e então exposto para a radiação. Tratamentos pelos compostos da presente invenção podem ser antes, durante e/ou depois da radiação. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados continuamente começando uma semana antes do início da radioterapia e continuada por duas semanas após a conclusão da radioterapia. Patente dos EUA Nos. 5.587.402 e 5.602.184.
[0075] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar células tumorais, tais como células de gliomas malignos, com quimioterapia, onde as células são tratadas com uma efetiva quantidade de um isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno (ou um derivado do isômero ou análogo de monoterpeno ou sesquiterpeno, tal como álcool isoperílico, e então exposto à quimioterapia. Os tratamentos pelos compostos da presente invenção podem ser antes, durante e/ou depois da quimioterapia.
[0076] Os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de cânceres do sistema nervoso, tais como glioma maligno (por exemplo, astrocitoma, astrocitoma anaplástico, lioblastoma multiforme), retinoblastoma, astrocitomas pilocítico (grade I), meningiomas, tumores do cérebro metatástico, neuroblastoma, adenomas pituitários, meningiomas da base do crânio e câncer na base do crânio. Como usado aqui, o termo “tumores do sistema nervoso” refere-se a uma condição na qual um sujeito tem uma proliferação maligna das células do sistema nervoso.
[0077] Os cânceres que podem ser tratados pelos presentes compostos incluem, mas não estão limitados a, câncer de pulmão, orelha, câncer de nariz e garganta, leucemia, câncer de colón, melanoma, câncer pancreático, câncer mamário, câncer de próstata, câncer de mama, câncer hematopoiético, câncer ovariano, carcinoma das células basais; câncer do trato biliar; câncer de bexiga; câncer ósseo, câncer de mama; câncer do colo do útero, coriocarcinoma câncer de colón e reto; câncer do tecido conectivo; câncer do sistema digestivo; câncer endometria; câncer de esôfago, câncer de olho, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, neoplasia intra-epitelial, câncer renal, câncer de laringe, leucemia, incluindo leucemia mielóide aguda, leucemia linfóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfóide crônica, câncer de fígado, incluindo o linfoma Hodgkin e o linfoma não-Hodgkin, mieloma, fibroma, neuroblastoma, câncer da cavidade oral (por exemplo, lábio, língua, boca e faringe), câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer retal, câncer renal, câncer do sistema respiratório; sarcoma, câncer de pele, câncer de estômago; câncer testicular, câncer de tireóide, câncer uterino, câncer do sistema urinário, bem como outros carcinomas e sarcomas. Patente dos EUA No. 7,601,355.
[0078] A presente invenção também proporciona métodos para tratar os distúrbios CNS, incluindo, sem limitação, os distúrbios neurológicos degenerativos primários tais como Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, distúrbios psicológicos, psicoses e depressão. O tratamento pode consistir do uso de um composto da presente invenção sozinho ou em combinação com outras medicações atuais usadas no tratamento de Mal de Parkinson, Mal de Alzheimer, ou distúrbios psicológicos.
[0079] A presente invenção também proporciona um método de aperfeiçoar as respostas da terapia imunomodulatória compreendendo as etapas de expor as células a uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, tal como álcool isoperílico antes ou durante o tratamento imunomodulatório. Os agentes imunomodulatórios preferidos são as citocinas, tais como interleucinas, linfocinas, monocinas, interferons e quimiocinas.
[0080] A Presente Composição Pode Ser Administrada Por Qualquer Método Conhecido Na Arte, Incluindo, Sem Limitação, Intranasal, Oral, Transdermal, Ocular, Intraperitoneal, Inalação, Intravenoso, Injeção Intracisternal Ou Infusão, Subcutâneo, Implante, Vaginal, Sublingual, Uretral (Por Exemplo, Supositório Uretral), Subcutâneo, Intramuscular, Intravenoso, Retal, Sub-lingual, Mucosa, Oftálmico, Espinhal, Intratecal, Intra-articular, Intra-arterial, Subaracnóide, Administração Nos Brônquios E Linfática. A Formulação Tópica Pode Ser Na Forma De Gel, Pomade, Creme, Aerossol, Etc.; A Formulação Intranasal Pode Ser Distribuída Como Um Spray Ou Em Formulação Dermal Em Gotas Pode Ser Administrada Através De Um Caminho Transdermal Ou Iontoforese; A Formulação De Inalação Pode Ser Distribuída Usando Um Nebulizador Ou Um Dispositivo Similar. As Composições Também Podem Ter A Forma De Tabletes, Pílulas, Cápsulas, Semissólidos, Pós, Formulações De Liberação Sustentada, Soluções, Suspensões, Elixires, Aerossóis, Ou Quaisquer Outras Composições Apropriadas.
[0081] Para preparar tais composições farmacêuticas, um ou mais dos compostos da presente invenção podem ser misturados com um adjuvante, um excipiente e/ou um carregador aceitável farmaceuticamente, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. Os carregadores aceitáveis farmaceuticamente que podem ser usados na presente composição abrangem quaisquer carregadores farmacêuticos padrão, tais como uma solução salina tamponada com fosfato, água, e emulsões, tais como uma emulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes umectantes. As composições podem adicionalmente conter excipientes farmacêuticos sólidos tais como amido celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato glicerol, cloreto de sódio, leite em pó desnatado e similares. Os excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados a partir de glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, etc. Os carregadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, salina, dextrose aquosa, e glicóis. Para exemplos de carregadores, estabilizantes e adjuvantes, veja Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990.) as composições também podem incluir estabilizadores e preservativos.
[0082] Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para tratar um distúrbio ou doença especificada ou alternativamente para obter uma resposta farmacológica tratando uma doença ou distúrbio. Os métodos para determinar o meio mais eficaz e a dosagem de administração podem variar com o composto usado para a terapia, o propósito da terapia, a célula alvo sendo tratada, e o sujeito sendo tratado. As dosagens de tratamento geralmente podem ser tituladas para otimizar a eficácia e segurança. As administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com um nível de dose e padrão sendo selecionado por um médico. As formulações de dosagem compatíveis de administração dos agentes podem ser prontamente determinadas por um perito na arte. Por exemplo, a composição é administrada em cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg. Quando os compostos descritos aqui são co-administrados com outros agentes ou terapias, a quantidade eficaz pode ser menor do que quando o agente é usado sozinho.
[0083] As formulações transdermais podem ser preparadas incorporando o agente ativo em um carregador gelatinoso ou tixotrópico tal como um meio de celulose, por exemplo, metil celulose ou hidroxietil celulose, com a formulação resultante então sendo embalada em um dispositivo transdermal adaptado para ser seguro em contato dérmico com a pele de um usuário. Se a composição está na forma de gel, a composição pode ser esfregada na membrana do paciente, por exemplo, na pele, preferencialmente pele intacta, limpa e seca, do ombro ou braço superior e ou torso superior, e mantida ali por um período de tempo suficiente para a distribuição do presente composto no soro sanguíneo do paciente. A composição da presente invenção em forma de gel pode estar contida em um tubo, um sachê, ou uma bomba medida. Tal tubo ou sachê pode conter uma dose única, ou mais do que uma dose única da composição. Uma bomba medida pode ser capaz de dispensar uma dose medida da composição.
[0084] Esta invenção também proporciona as composições descritas acima para administração intranasal. Como tal, as composições podem ainda compreender uma permeação aumentada. Southall et al. Developments in Nasal Drug Delivery. 2000. O presente composto pode ser administrado intranasalmente em uma forma de líquido tal como uma solução, uma emulsão, uma suspensão, gotas, ou em uma forma sólida tal como um pó, gel ou pomada.
[0085] Os dispositivos para distribuir as medicações intranasais são bem conhecidos na arte. A distribuição de drogas via nasal pode ser realizada usando dispositivos incluindo, mas não limitado a, inaladores intranasais, dispositivos de spray intranasal, um vaporizador, um contêiner de unidade de dose, frascos de spray nasal, bombas, conta-gotas, um frasco de apertar, um nebulizador, um inalador de dose medida (MDI), um inalador de dose pressurizada, um insuflador, e um dispositivo bidirecional. O dispositivo de distribuição nasal pode ser medido para administrar uma quantidade de dosagem eficaz precisa para a cavidade nasal. O dispositivo de distribuição nasal pode ser para uma única distribuição ou uma distribuição múltipla. Em um exemplo específico, o Viatiase Electronic Atomizer da Kurve Technology (Bethell, Washington) pode ser usado nesta invenção (http://wwW.kurvetech.com).
[0086] Os compostos da presente invenção também podem ser distribuídos através de um tubo, um cateter, uma seringa, uma embalagem com aba, uma compressa, um tampão nasalou por uma infusão submucosal. Publicação de patente dos EUA Nos. 20090326275, 20090291894, 20090281522 e 20090317377.
[0087] O presente composto pode ser formulado como aerossóis usando procedimentos padrão. O composto pode ser formulado com ou sem solventes, e formulado com ou sem carregadores. A formulação pode ser uma solução, ou pode ser uma emulsão aquosa com um ou mais surfactantes. Por exemplo, um spray aerossol pode ser gerado a partir de um container pressurizado com um propulsor compatível tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, hidrocarbonetosar comprimido, nitrogênio, dióxido de carbono, ou outros gases compatíveis. A unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando a uma válvula distribuir uma quantidade medida. Os distribuidores de spray de bomba podem dispersar uma dose medida ou uma dose tendo uma partícula específica ou um tamanho de gotícula. Como usado aqui, o termo “aerossol” refere-se a uma suspensão de partículas sólidas finas ou gotículas de solução líquida em um gás. Especificamente, o aerossol inclui, uma suspensão suportada por gás de gotículas de um monoterpeno (ou sesquiterpeno), como pode ser produzido em qualquer dispositivo compatível, tal como um MDI, um nebulizador, ou um spray misto. Um aerosol também inclui uma composição em pós-secos da composição da presente invenção suspensa em um ar ou outro gás carregador. Gonda (1990) Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313. Raeburn et al., (1992) Pharmacol. Toxicol. Methods 27:143-159.
[0088] O presente composto pode ser distribuído para a cavidade nasal como uma forma de pó tais como microesferas distribuídas por um insuflador nasal. O presente composto pode ser absorvido para uma superfície sólida, por exemplo, um carregador. O pó ou as microesferas podem ser administradas em uma forma dispensável de ar seco. O pó ou as microesferas podem ser armazenados em um contêiner do insuflador.
[0089] Alternativamente o pó ou as microesferas podem ser cultivadas em uma cápsula, tal como uma capsula de gelatina, ou outra unidade de dosagem única adaptada para administração nasal.
[0090] A composição farmacêutica pode ser distribuída para a cavidade nasal pela colocação direta da composição na cavidade nasal, por exemplo, na forma de um gel, uma pomada, uma emulsão nasal, uma loção, um creme, um tampão nasal, um conta-gotas, ou uma tira bioadesiva. Em certas modalidades, pode ser desejado prolongar o tempo de resistência da composição farmacêutica na cavidade nasal, por exemplo, para aumentar a absorção. Desse modo, a composição farmacêutica pode opcionalmente ser formulada com um polímero bioadesivo, uma goma (por exemplo, goma xantana), quitosana (por exemplo, polissacarídeo catiônico altamente purificado), pectinas (ou qualquer carboidrato que engrosse como um gel ou emulsificantes quando aplicados na mucosa nasal), uma microesfera (por exemplo, amido, albumina, dextrano, ciclodextrina), gelatina, um lipossoma, carbomero, álcool polivinil, alginato, quitosanas e/ou celulose (por exemplo, metil ou propil; hidroxil ou carboxi; carboximetil ou hidroxilpropil).
[0091] A composição contendo o presente composto pode ser administrada por inalação oral no trato respiratório, isto é, pelos pulmões.
[0092] Tipicamente, os sistemas de distribuição para os agentes inaláveis incluem inaladores nebulizadores, inaladores de pó seco (DPI), e inaladores de dose medida (MDI).
[0093] Os dispositivos nebulizadores produzem uma corrente de ar de alta velocidade que transforma o agente terapêutico na forma de um líquido em um spray como uma névoa. O agente terapêutico é formulado em forma de líquido tal como uma solução ou uma suspensão de partículas de tamanho compatível. Em uma modalidade, as partículas são micronizadas. O termo “micronizado” é definido como tendo cerca de 90% ou mais de partículas com um diâmetro menor do que cerca de 10 μm. Os dispositivos de nebulizadores compatíveis são proporcionados comercialmente, por exemplo, pela PARI GmbH (Stamberg, Alemanha). Outros dispositivos nebulizadores incluem Respimat (Boehringer Ingelheim) e aqueles descritos na, por exemplo, Patente dos EUA Nos. 7,568,480 e 6,123,068, e WO 97/12687. O presente composto pode ser formulado para o uso em um dispositivo nebulizador como uma solução aquosa ou como uma suspensão líquida.
[0094] Os dispositivos DPI tipicamente administram um agente terapêutico na forma de um pó livre de aroma que pode ser disperso em uma corrente de ar do paciente durante a inspiração. Os dispositivos DPI que usam uma fonte de energia externa também podem ser usados na presente invenção. A fim de alcançar um pó livre de aroma, o presente composto pode ser formulado com um excipiente compatível (por exemplo, lactose). Uma formulação de pó seco pode ser feita, por exemplo, combinando a lactose seca tendo um tamanho de partícula entre cerca del μm e100 μm com panículas micronizadas do presente composto e mistura seca. Alternativamente, o composto pode ser formulado sem excipientes. A formulação é carregada em um dispensador de pó seco, ou em cartuchos de inalação ou capsulas para o uso com um dispositivo de distribuição de pó seco. Os Exemplos de dispositivos DPI proporcionados comercialmente incluem Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, N.C.) (veja, por exemplo, Patente dos EUA No. 5,035,237); Diskus (GlaxoSinithKline) (veja, Patente dos EUA No. 6,378,519; Turbuhaler (Astrazeneca, Wilmington, Del.) (veja, por exemplo, Patente dos EUA No. 4,524,769); e Rotahaler (Gla,xoSmithKline) (veja, por exemplo, Patente dos EUA No. 4,353,365). Outros exemplos de dispositivos DPI compatíveis são divulgados na Patente dos EUA Nos. 5,415,162, 5,239,993, e 5,715,810 e referências ali.
[0095] Os dispositivos MDI tipicamente descarregam uma quantidade medida da composição armazenada usando um propulsor de gás comprimido. As formulações para a administração de MDI incluem uma solução ou uma suspensão de um ingrediente ativo em um propulsor liquefeito. Os exemplos de propulsores incluem hidrofluoroalcanos (HFA), tais como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3:3,3- heptafluoro-n-propano (HFA 227), e clorofluorocarbonos, tais como CCI3F. Os componentes adicionais das formulações HFA para a administração_MDI incluem os co-solventes, tais como etanol, pentano, água; e surfactantes, tais como sorbitano trioleato, ácido oleico, lecitina, e glicerina (Veja, por exemplo, Patente dos EUA No, 5,225,183, EP 0717987, e WO 92/22286). A formulação é carregada em um canister aerosol, que forma uma parte de um dispositivo MDI. Os exemplos de dispositivos MDI desenvolvidos especificamente para o uso com os propulsores HFA são proporcionados na Patente dos EUA Nos. 6,006,745 e 6,143,227. Para exemplos de processos para a preparação de formulações compatíveis e dispositivos compatíveis para a dosagem de inalação veja Patente dos EUA Nos. 6,268,533, 5,983,956, 5,874,063, e 6,221,398, e WO 99/53901, WO 00/61108, WO 99/55319 e WO 00/30614.
[0096] O presente composto pode ser encapsulado em lipossomas ou microcápsulas para a distribuição através de inalação. Um lipossoma é uma vesícula composta de uma membrana de lipídio biliar e um interior aquoso. A membrana de lipídio pode ser feita de fosfolipídios, exemplos dos quais incluem fosfatidilcolina tal como lecitina e lisolecitina; fosfolipídios acídicos tais como fosfatidilserina e fosfatidilglicerina; e spingofosfolipídios tais como fosfatidiletanolamina e spingomielina. Alternativamente, o colesterol pode ser adicionado. Uma microcápsula é uma partícula revestida com um material de revestimento. Por exemplo, o material de revestimento pode consistir de um polímero formando uma película, um plastificante hidrofóbico, um agente ativador de superfície e/ou um polímero contendo um nitrogênio lubrificante. Patente dos EUA Nos. 6,313,176 e 7,563,768.
[0097] O presente composto também pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos através de aplicação tópica para o tratamento de cânceres localizados tais como câncer de mama ou melanomas. O presente composto também pode ser usado em combinação com narcóticos ou analgésicos para distribuição transdermal de medicação para dor.
[0098] Esta invenção também proporciona as composições como descritas acima para a administração ocular. Como tal, as composições podem ainda compreender um aumentador de penetração. Para a administração ocular, as composições descritas aqui podem ser formuladas como uma solução, emulsão, suspensão, etc. Uma variedade de veículos compatíveis para a administração dos compostos para o olho são conhecidas na arte. Os exemplos não limitantes específicos são descritos na Patente dos EUA Nos. 6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033, 4,882,150; e 4,738,851.
[0099] O presente composto pode ser dado sozinho ou em combinação com outras drogas para o tratamento das doenças acima por um período de tempo curto ou prolongado. As presentes composições podem ser administradas a um mamífero, preferencialmente um humano. Os mamíferos incluem, mas não estão limitados a, marines, ratos, coelhos, símios, bovinos, ovinos, suínos, caninos, felinos, animais de fazenda, animais esportivos, animais domésticos, equinos, e primatas.
[00100] A invenção também proporciona um método para inibir o crescimento de uma célula in vitro, ex vivo ou in vivo, onde a célula, tal como uma célula de câncer, é contatada com uma quantidade eficaz do presente composto como descrito aqui.
[00101] As células patológicas ou tecidos tais como células hiperproliferativas ou tecidos podem ser tratadas contatando as células com uma quantidade eficaz da composição desta invenção. As células, tais como as células de câncer, podem ser células de câncer primárias ou podem ser células culturadas disponíveis a partir de bancos de tecidos tais como o American Type Culture Collection (ATCC). As células patológicas podem ser células de um câncer sistêmico, gliomas, meningiomas, adenomas pituitários, ou uma metástase CNS a partir de um câncer sistêmico, um câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de mama, câncer hematopoiético ou câncer de ovário. As células podem ser de um vertebrado, preferencialmente de um mamífero, mais preferencialmente um humano. Publicação de patente dos EUA No. 2004/0087651. Balassiano et al. (2002) Intern. 3. Mol. Med. 10:785-788. Thorne, et al. (2004) Neuroscience 127:481-496, Fernandes, et al. (2005) Oncology Reports 13:943-947. Da Fonseca, et al. (2008) Surgical Neurology 70:259-267. Da Fonseca, et al. (2008) Arch. Immunol. Ther, Exp. 56:267-276. Hashizume, et al. (2008) Neuroncology 10:112-120.
[00102] A eficácia in vitro da presente invenção pode ser determinada usando os métodos bem conhecidos na arte. Por exemplo, a citotoxidade do presente composto pode ser estudada pelo MTT [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil brometo tetrazólio ensaio de citotoxidade. O ensaio MTT é com base no princípio de captação do sal tetrazólio MTT, por células ativas metabolicamente onde são metabolizadas em um produto de formação de cor azul, que pode ser lido espectrometricamente. J. of Immunological Methods 65: 55 63, 1983. A citotoxidade do presente composto pode ser estudada pelo ensaio de formação de colônia. Os ensaios funcionais para a inibição da secreção VEGF e a secreção IL-8 podem ser realizados através de ELISA. Os blocos de ciclo celular pelo presente composto podem ser estudados por uma citometria de fluxo e coloração (PI) por iodeto de propídio padrão; a inibição da inversão pode ser estudada pelas câmaras de Boyden. Neste ensaio uma camada de membrana de base reconstituída, Matrigel, é revestida em filtros de quimiotaxia e atua como barreira para a migração de células nas câmaras de Boyden. Apenas as células com uma capacidade invasiva podem atravessar a barreira Matrigel. Outros ensaios incluem, mas não estão limitados a, ensaios de viabilidade celular, ensaios de apoptose, e ensaios morfológicos.
[00103] Os seguintes são exemplos da presente invenção e não devem ser entendidos como limitantes. Exemplos Exemplo 1: Síntese de Isso-POH O esquema de reação é o seguinte:
Figure img0012
Preparação de 4-isopropilideno-1,4-dioxa-spiro[4,5] decano(2):
[00104] Iodeto de isopropiltrifenilfosfonio (83,02 g, 192 mmol) foi adicionado ao NaH (60% em óleo mineral, 8,38 g. 192 mmol) em dimetil sulfóxido seco (120 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida lentamente a 50°C por um período de 15 min e mantida a 50°C até que a massa de reação se tornasse da cor vermelha (aproximadamente 30 min). Uma solução de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (1,30 g, 1,92 mmol) em sulfóxido de dimetil seco foi adicionada por um período de 45 min enquanto mantinha a temperatura abaixo de 50°C e a reação foi mantida a 50°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, temperada com água gelada (150 ml), e extraída com etil acetato (2x160 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x200 mL), seguida por salmoura (10%, 250 mL) e secada sob sulfito de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada para dar um sólido que foi triturado com hexanos (300 mL) e o óxido de trifenilfosfina precipitado foi filtrado. A camada de hexano foi concentrada para dar um óleo que foi purificado por uma cromatografia de coluna [Dimensões da Coluna: dia: 6,0 cm, altura: 12 cm, sílica: 200 malha, hexanos eluídos (1,0 L) seguido por hexano: acetato de etila (97:3, 2,0 L)]. O hexano: frações de acetato de etila foram combinadas e concentradas sob vácuo para dar um óleo. Peso: 23,36 g. Rendimento de peso: 66,7%.
[00105] H-NMR (400 MHz, CDC13): δ1,61-1,63 (t, 4H). 1,64 (s, 6H). 2,29 (m. 4H), 3,97 (5,4H). MS (método APCI): Nenhum pico de íon molecular foi observado.
Preparação de 4-isopropilideno ciclohexanona (3):
[00106] Ácido p-toluenosulfonico (31,16 g, 164 mmol) foi adicionado a uma solução de cetal (2, 23,0 g, 126 imnol) em acetona (2,3 L) e água (138 ml). A mistura de reação foi aquecida para refluxo e mantida em refluxo por 3,5 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, tratada com bicarbonato de sódio saturado (60 ml.) e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso resultante foi extraído com acetato de etila (2x 130 lavado com água (100 mL), então com salmoura (100 e secado sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada para dar um óleo. Peso: 16 g. Rendimento de Peso: 92%. 1H-NMR (400 MHz, CDC3): δ 1,69 (s, 6H), 2,35 (t, 4H), 2,50 (t, 4H). MS (método APCI): Nenhum pico de íon molecular foi observado (Nota: 1H-NMR mostrou a presença de ~ 2% de cetal 2, mas usado sem purificação).
Preparação de 4-isopropilideno-1-oxa-spiro[2,5]octano (4):
[00107] t-butóxido de potássio (3,3 g, 29,4 mmol) foi adicionado a uma mistura de cetona (3, 2,5 g, 18,1 mmol) e iodeto de trimetilsulfoxonio (6,45 g, 29,4 rnmol) em sulfóxido de dimetil seco (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 4,0 h em temperatura ambiente. A reação foi temperada pela adição de água fria (40 ml) e extraída com acetato de etila (2x60 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (75 mL) seguida por salmoura (75 ml e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo para dar um óleo. Peso: 2,13 g. Rendimento de peso: 77%. 1H-NMR 400 MHz, CDC13): δ 1,42-1,50 (m, 2H), 1,55-1,61 (m, 2H), 1,65 (s, 6H), 2,31 (t, 4H), 2,61 (s, 2H). MS (método APCI): Nenhum pico de íon molecular foi observado.
Preparação de 3,5-ácido dinitrobenzoico4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetil ester (6):
[00108] Isopropóxido de alumínio (5,93 g, 29,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de epóxido (4, 4,0 g, 26,2 mmol) em tolueno (80 mL) e a mistura foi aquecida para refluxo por 7,0h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e temperada com uma solução saturada de tartarato de sódio e potássio. A camada orgânica foi separada, lavada com água (40 ml) seguida por salmoura (40 mL), e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo para dar um álcool isoperílico cru (5) como um óleo. Peso: 4,0 g, Rendimento de peso: 100%, Pureza: ~ 85-90% (por percentual de área GC, rendimento real ca: 85%).
[00109] Trietilamina (5,1 mL, 36,6 mmol) foi adicionada a uma solução de álcool isoperílico cru (5, 4,0 g, 26,2 mmol) em diclorometano (50 mL). Após agitação por 15 min., 3,5-cloreto de dinitrobenzoil (6,3 g, 27,5 mmol) foi adicionado por um período de 0,25 h. A mistura de reação foi agitada por 3,0 h e temperada com água (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (40 mL), e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo para dar um sólido amarelo pálido (8,5 g), que foi recristalizado a partir de acetona para dar um éster puro 6 como um sólido amarelo pálido. Mp: 138-140°C acetona). Peso: 5,7 g, Rendimento: 62% (a partir de epóxido). 1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ 1,68 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,18 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,87 (br s, 2H), 4,85 (s, 2H); 5,88 (s, 1H), 9,17 (t, 1H), 9,24 (s, 1H), MS (método APCI): m/e: 247,1 (5%), 149,07 (7%), 135,1 (100%), 107,1 (9%).
Preparação de álcool isoperílico (7):
[00110] Hidróxido de sódio aquoso (1,43 g, 35,7 mmol, dissolvido em 12,5 ml de água) foi adicionado a uma solução de gelo de 3,5-ácido dinitrobenzóico 4-isopropilideno-ciclohex-1-enilmetil éster (6, 5,63 g. 16,2 mmol) em metanol (56 mL.) por um período de 0,25 h. A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e então agitada por 3,0 h. O metanol foi concentrado sob vácuo para um volume de agitação mínimo e a mistura foi suspensa em água (40 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2x50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2/50 ml), então com salmoura (50 ml), e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo para dar um álcool isoperílico de pinho como um óleo. Peso: 2,35 g, Rendimento: 95%, Pureza: 97% (por GC AUC).1H--NMR (400 MHz, CDC13).: δ 1,65 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,77 (bs, OH) 2,09 (m, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,79 (br s 2H); 13C-NMR: δ 20,38, 20,80, 26,95, 27,40, 29,86, 67,49, 122,88, 123,04, 127,92, 138,37, MS (método APCI): m/e: 152 (M+,3,5%), 135,07 (100 %) 107,12 (5%). Entretanto, o espectro de massa mostrou quarto pequenos picos (~5%) a M+: 207,06, 269,1, 287,09 e 301 que não foram caracterizados.
Exemplo 2: Síntese alternativa de Iso-POH
[00111] O esquema de reação é o seguinte:
Figure img0013
Preparação de um ácido trifluorometanosulfonico 4-isopropilidenociclohex-1- enil ester (8):
[00112] Uma solução de 2,5 M de n-butil lítio em hexano (5,6 ml, 14,1 mmol) foi adicionada a uma solução de diisopropilamina (1,98 ml, 14,1 mmol) em THF seco (30 ml) a -78° C por um período de 0,5hr. Após agitação por 1,0 h a - 78°'C, uma solução de cetona (3, 1,3g, 9,4 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada por um período de 10 min enquanto mantendo a temperatura abaixo de - 78°C. A mistura de reação foi agitada por 1,0 h a -78°C. Uma solução de feniltriflimida (3,53g, 9,86 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada lentamente enquanto mantendo a temperatura abaixo de -78°C. A mistura de reação foi lentamente aquecida para 0°C, mantida por 2,0 a 0°C e então temperada com uma solução de sal de cloreto de amônio. A camada orgânica separada foi lavada com água (15 ml), salmoura (15 ml) e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna. [Dimensões da Coluna: dia: 6,0 cm, altura: 12 cm, sílica: 200 malha, eluída com hexanos (200 ml)]. As frações similares foram combinadas e concentradas sob vácuo, e resultaram em um óleo. Peso: 0,9 g. Rendimento de peso: 38%. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,68 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 5,73 (m, 1H). MS (método APCI): Nenhum pico de íon molecular foi observado. Nota-1: 'H-NMR indicou a presença de picos aromáticos (~5%) entre δ 7,427,57 que foram atribuídos ao subproduto trifluoro-N-fenilmetanosulfonamida. Nota 2: O composto 8 foi também sintetizado em um rendimento baixo (28%) usando um anidrido triflico na presença de 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridins como base.
Preparação de 4-isopropilideno ciclohex-1-enocarboxílico ácido metil ester (9):
[00113] A uma solução do composto 8 (0,2 g, 0,74 mmol) em N'N- dimetilformamida (1,5 ml) foi adicionado metanol (1,0 mL), trietilamina (0,17 mL, 1,2 mmol), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (0,03 g, 0,07 mmol) e acetato de paládio (0,04g, 0,07 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e então agitada em temperatura ambiente sob monóxido de carbono (pressão de balão) por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com 0,5 N HCl (15 ml), salmoura (15 ml) e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna. [Dimensões da coluna: dia: 6,0 cm, altura: 12 cm, sílica: 200 malha, eluída com hexanos (100 ml) seguido por acetato de etila: hexanos (2%, 150 ml)]. As frações similares foram combinadas e concentradas sob vácuo que deram um óleo. Enquanto a análise TLC mostrou apenas um único ponto, 1H-NMR e análise GC indicaram que o material isolado era uma mistura de dois componentes primários que co-eluíram por TLC. Peso: 0,11 g. Rendimento de peso: 82%. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) indicou a presença de picos correspondentes ao metil éster (9) junto com uma impureza desconhecida. Análise GC confirmou que é principalmente uma mistura de dois compostos com uma proporção de 3:1, MS (método APCI): m/e: 180 (M+, 5%), 180,9 (M+1, 100%). Os outros picos (< 5%) a M+ 197,8, 247,0 e 274,0 não foram caracterizados. A mistura crua foi levada a diante sem purificação.
[00114] Preparação de álcool isoperílico (7): Metil ester (9, 0,11g, 0,6 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado a uma solução fria de LAH (0,03g, 0,78 mmol) em THF seco (10 ml) por um período de 2 mim. A mistura de reação foi aquecida lentamente para refluxo e mantida por 3,0 h. A mistura foi resfriada a 5°C e temperada com sal de sulfato de sódio (1,5 ml). Os sais de lítio precipitados foram filtrados e lavados com acetato de etila quente (20 ml). O filtrado foi secado sob sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada foi concentrada sob vácuo que deu um óleo. Peso: 74 mg. Rendimento de peso: 79%. Enquanto a análise TLC mostrou apenas um único ponto, 1H-NMR e análise GC indicaram que o material isolado foi uma mistura de dois componentes primários que co-eluíram por TLC. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) indicaram a presença de picos correspondentes a álcool isoperílico (7) junto com uma impureza desconhecida. MS (método APCI): m/e: 153 (M+1, 40%), 152 (M+, 13 %), 135,09 (M -OH). Os outros picos a M+: 169,03 (10%), 255,20, (13%), 285,25 (15%), 287,19 (70%), 290 (68%), e 397,24 (15%) não foram caracterizados. A análise GC confirmou a presença de álcool isoperílico (20,5%, (AUC)), comparado com o iso-POH obtido a partir da rota de epóxido junto com a impureza desconhecida (67,5%, (AUC)).
Exemplo 3: estudos de citotoxidade in vitro de Iso-POH ((4-lsopropilideno ciclohex-1,-enil)- metanol)
[00115] Os ensaios de citotoxidade MIT foram realizados depois que as células tratadas com iso-POH sintetizadas pelo método no Exemplo 1) ou outros tipos de POH com uma pureza diferente. A Figura 1 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar as células de glioma humano LN229. Sigma POH é o POH comprado da Sigma Chemicals tendo uma pureza de cerca de 96%. SOP-527-155 foi preparado por WAKO POH por duas voltas de cristalização a partir de um solvente di-isopropil éter, e tem uma pureza de área relativa GC de cerca de 98,7% (área sob a curvatura). KWH0744 é o POH cru comprado da Wako tendo uma pureza de cerca de 89,5%. SGP-527-130 foi preparado a partir do WAKO P01-1 por uma cristalização única a partir de um solvente di-isopropil eter, e tem uma pureza de área relativa GC de cerca de 97,1% (área sob a curvatura). A Figura 2 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar as células de glioma humano U251. A Figura 3 mostra os resultados dos ensaios de citotoxidade MTT demonstrando a eficácia de diferentes tipos de POH e iso-POH em matar as células de glioma humano A172. Os resultados sugerem que o iso-POH exibiu uma citotoxidade muito melhor do que o POH com pureza diferente.
[00116] A citotoxidade in vitro de iso-POH em células sensíveis a temozolomida ou resistentes a temozolomida também foram estudadas. As células de glioma foram tratadas com Sigma POH. O POH sintetizado pra a qualidade GLP (SGP-527-155) tendo uma pureza de cerca de 98,7%, e iso-POH (SGP-561 -79P, SGP-561- 65P) por 48 horas e o ensaio MTT realizado. A Figura 4 demonstrou que as células A172 tiveram a melhor resposta citotóxica para iso-POH comparada ao GLP POH e Sigma POH (Fig 4A). Este padrão de resposta também foi vista em células resistentes a temozolomida A172 (Figura 4B). Similarmente, a Figura 5 demonstra que as células U251 tiveram a melhor resposta para o iso-POH (Figura 5A), e que esta resposta também foi vista nas em células resistentes a temozolomida U251 (Figura 5B). A mesma resposta para o iso-POH foi vista no LN229 sensível a temozolomida (Figura 6A) e em células resistentes a temozolomida (Figura 6B). As células U87, ambas sensíveis a temozolomida (Figura 7A) e resistente (Figura 7B), tiveram a melhor resposta para iso-POH, embora menor do que as células LN229 e U251.
[00117] A Figura 8 mostra os resultados do ensaio MTT realizado usando um TMZ sensível de células glioma U251 por 24 horas usando Sigma POH, GLP POH tendo uma pureza de cerca de 98,7%, isoPOH (Iso-POH65, Iso-POH79) todos a 0 mM - 3 mM de concentração. Iso-POH teve a melhor citotoxidade comparado com Sigma POH e GLP POH (Figura 8A). A linha de célula resistente a temozolomida U251 (U251-TR2) tratada sob as mesmas condições demonstraram maior citotoxidade com isoPOH comparado ao Sigma e GLP POH (Figura 8B). Outra linha de célula resistente a temozolomida U251 (U251-TR1) tratada sob as mesmas condições também demonstraram maior citotoxidade com isoPOH (iso-POH65, iso- POH79) comparado ao GLP POH ou Sigma POH (Figura 8C).
[00118] A Figura 9 mostra os resultados do ensaio MTT realizado usando uma linha de células tronco germinativas de câncer glioblastoma USCO4 tratadas com ambos GLP-POH e iso-POH (Iso-POH65) por 24 hrs. GLP POH e iso- POH demonstraram citotoxidade similar nas células.
[00119] As células U251 TMZ-sensíveis e TM-resistentes (U251-TR1, U251-TR2) foram tratadas com Sigma POH (1,5mM) ou GLP POH (15 mM) por 18 horas, então foi realizado por Western blot. Os resultados mostram que o Sigma POH e a expressão aumentada GIP POH da proteína regulatória 78 (GRP-78) e o marcador de apoptose CHOP, sugerindo um estresse retículo endoplásmico (ER) após o tratamento (Figura 10a). Sob as mesmas condições, iso-POH (isoPOH65, iso-POH79) também aumentaram o estresse ER (Figura 10b).
[00120] As células de glioma U251 foram tratadas com 500 μM Sigma POH, GLP POH ou iso-POH (isoPOH65, isoPOH79) por 24 horas, então foi realizado o Western blot. Os resultados (Figura 11) demonstraram que todos os tratamentos diminuíram a expressão Kras. Exemplo 4: Síntese de Iso-POH conjugado com Temozolamida (TMZ) O esquema de reação é o seguinte:
Figure img0014
Preparação de (3-metil-4-oxo-3,4-diidroimidazo[5,1-d][1,2,3,5] tetrazina-8- carbonil)-ácido carbamico-4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetil éter:
[00121] Cloreto de oxalil (0,26 g, 2,0 mmol) será adicionado lentamente a uma mistura de Temozolamida (Fonte: OChem Incorporation, Lote # 0711185A: 0,2 g, 1,0 mmol) 1,2-dicloroetano (15 mL) por um período de 5 min enquanto mantendo a temperatura de 10°C sob N2. A mistura de reação será permitida aquecer a temperatura ambiente e então aquecida para refluxo por 2,5 h. O excesso de cloreto de oxalil e 1,2-dicloroetano será removido por uma concentração a vácuo. O resíduo resultante será redissolvido em 1,2-dicloroetano (20 ml) e a mistura de reação resfriada a 5°C sob N2. Uma solução de álcool isoperílico (0,17 g, 1,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 ml) será adicionada por um período de 10 min. A mistura de reação será permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada por 12 h. 1,2 dicloroetano será concentrado sob vácuo para dar um resíduo que será triturado com hexanos. O sólido amarelo pálido resultante será filtrado e lavado com hexanos. Exemplo 5: Síntese de Iso-POH Conjugado com Rolipram O esquema de reação é como segue:
Figure img0015
Preparação de 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-oxo-pirrolidina-1-ácido carboxílico 4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetil éster:
[00122] Fosgênio (20%) em tolueno, 19,5 ml, 39,4 mmol) será adicionado a uma mistura de álcool isoperílico (3,0 g, 197 mmol) e carbonato de potássio (8,1 g, 58,6 mmol) em tolueno seco (45 ml) por um período de 45 min enquanto mantendo a temperatura entre 10-12° C. A mistura de reação será permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada por 10 h sob N2. A mistura de reação será temperada com água (40 ml) e a camada orgânica separada. A camada aquosa será extraída com tolueno (30 ml) e a camada orgânica combinada lavada com água (40 x 2), salmoura (10%, 40 ml), e secada sobre sulfato de sódio (25 g). A camada orgânica filtrada será concentrada sob vácuo para dar um cloroformato isoperílico como um óleo.
[00123] Butil lítio (2,5 M, 0,36 ml, 0,90 mmol) será adicionado a uma solução de rolipram (Fonte: (GL synthesis, Inc. Lote # GLS-SH-110809: 0,2 g, 0,72 mmol) em THF seco (8 ml) a -72°C por um período de 10 min. sob N2. Após a mistura de reação ser agitada por 1,0 h a -72°C, o isoperililcloroformato (0,16 g, 0,76 mmol, dissolvido em 4 ml THF) será adicionado por um período de 10 min. enquanto mantendo a temperatura a -72° C. A mistura de reação será agitada por 3 h e temperada com um cloreto de amônio saturado (10 ml). A mistura de reação será permitida aquecer a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (2x20 ml). A camada orgânica combinada será lavada com água (20 ml), salmoura (10%, 25 ml), e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada será concentrada para dar um óleo que será purificado por uma cromatografia de coluna [(Dimensões da Coluna: dia: 1,5 cm, altura, 15 cm, sílica, 230-400 malha; e eluído com uma mistura de 5% acetato de etila /hexanos (120 ml) seguido de10% acetato de etila/hexanos (150 ml). Os 10% de frações de acetato de etila/hexanos serão combinados e concentrados sob vácuo para dar um sólido gomoso. Exemplo 6: Síntese de Dimetil Celecoxib bis iso-POH carbamato conjugado O esquema de reação é como segue,
Figure img0016
Preparação de 4-(Bis-N,N’-4-isopropilideno ciclohex-1-enilmetiloxi carbonil [5-(2,5-dimetil fenil)-3-trifluorometil pirazol-1-il] benzenosulfonamida:
[00124] Fosgênio (20% em tolueno, 19,5 ml, 39,4 mmol) será adicionado a uma mistura de álcool isoperílico (3,0 g, 19,7 mmol) e carbonato de potássio (8.1 g, 58,6 mmol) em tolueno seco (45 ml) por um período de 45 min enquanto mantendo a temperatura ambiente entre 10-12° C. A mistura de reação será permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada por 10 h sob N2. A mistura de reação será temperada com água (40 ml e a camada orgânica separada). A camada aquosa será extraída com tolueno (30 ml) e a camada orgânica combinada lavada com água (40 ml x 2), salmoura (10%, 40 ml), e secada sobre sulfato de sódio (25 g). A camada orgânica filtrada será concentrada sob vácuo para dar um cloroformato isoperílico como um óleo.
[00125] Cloroformato isoperílico (0,22 g, 1,0 mmol) será adicionado lentamente a uma mistura de dimetil celecoxib (0,2 g, 0,50 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol) em acetona seca (25 ml) por um período de 5 min. sob N2. A mistura de reação será aquecida para refluxo e mantida por 4 h. a mistura de reação será resfriada e a acetona concentrada sob vácuo. O resíduo resultante será suspenso em água (25 ml) e extraído com acetato de etila (3x20 ml). A camada orgânica combinada será lavada com água (40 ml), seguida por salmoura (10%, 30 ml) e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica filtrada será concentrada sob vácuo para dar um resíduo que será purificado por uma cromatografia de coluna [Dimensões da Coluna: dia: 1,5 cm, altura: 15 cm, silica: 230-400 malha] e eluído com hexanos (100 ml) seguido por uma mistura de acetato de etila/ hexanos (95:5, 100 mL). As frações de frações de acetato de etila/hexanos serão combinados e concentrados sob vácuo para dar uma massa gomosa.
[00126] O escopo da presente invenção não é limitado pelo qual tem sido especificamente mostrado e descrito aqui acima. Os peritos na arte reconhecerão que há várias alternativas compatíveis para os exemplos relatados de materiais, configurações, construções e dimensões. Várias referências, incluindo patentes e várias publicações, são citadas e discutidas na descrição desta invenção. A citação e a discussão de tais referências é proporcionada meramente para esclarecer a descrição da presente invenção e não é uma admissão de que qualquer referência seja uma arte anterior da invenção descrita aqui. Todas as referências citadas e discutidas nesta especificação estão incorporadas aqui para referência em sua totalidade. As variações, modificações e outras implementações das quais são descritas aqui ocorrerão para os peritos na arte sem partir do escopo e do espírito da invenção. Enquanto certas modalidades da presente invenção tem sido mostradas e descritas, será obvio para os peritos na arte que as mudanças e as modificações podem ser feitas sem partir do espírito e do escopo da invenção. A questão estabelecida na descrição acima e nos desenhos que acompanham é oferecida por meio de ilustração apenas e não como uma limitação.

Claims (14)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um álcool isoperílico, em que o álcool isoperílico é (4-isopropilideno ciclohex-1-enil)metanol.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico misturado ou coformulado com um álcool isoperílico.
3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um carbamato de álcool isoperílico, em que o álcool isoperílico é (4- isopropilideno ciclohex-1-enil)metanol.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o carbamato de álcool isoperílico é um álcool isoperílico conjugado com um agente terapêutico.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico é um agente quimioterapêutico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo consistindo em um agente alquilante de DNA, um inibidor de topoisomerase, um agente de indução de estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, um inibidor de enzima, e um antagonista receptor.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo em dimetil celocoxib (DMC), temozolomida (TMZ) e rolipram.
8. Uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoperílico, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para o tratamento de câncer, em que o álcool isoperílico é (4-isopropilideno ciclohex-1- enil)metanol.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um tumor do sistema nervoso, ou um glioblastoma.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o álcool isoperílico é formulado para ser administrado por inalação, intranasalmente, oralmente, intravenosamente, subcutaneamente ou intramuscularmente.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o carbamato de álcool isoperílico é um álcool isoperílico conjugado com um agente quimioterapêutico.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo consistindo em um agente alquilante de DNA, um inibidor de topoisomerase, um agente de indução de estresse do retículo endoplasmático, um composto de platina, um antimetabólito, um inibidor de enzima, e um antagonista receptor.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é selecionado a partir do grupo consistindo em dimetil celocoxib (DMC), temozolomida (TMZ) e rolipram.
14. Processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a etapa de reagir um primeiro reagente de cloroformato de isoperilil com um segundo reagente selecionado do grupo consistindo em dimetil celocoxib (DMC), temozolomida (TMZ) e rolipram, em que o álcool isoperílico é (4-isopropilideno ciclohex-1-enil)metanol e em que o cloroformato de isoperilil é preparado através da reação do álcool isoperílico com fosgênio na presença de carbonato de potássio.
BR112013015107-2A 2010-12-17 2011-12-16 Composição farmacêutica, uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoper ílico e processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico BR112013015107B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424332P 2010-12-17 2010-12-17
US61/424.332 2010-12-17
US201161436365P 2011-01-26 2011-01-26
US61/436.365 2011-01-26
PCT/US2011/065513 WO2012083178A1 (en) 2010-12-17 2011-12-16 Methods and devices for using isoperillyl alcohol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112013015107A2 BR112013015107A2 (pt) 2018-01-23
BR112013015107B1 true BR112013015107B1 (pt) 2022-03-22

Family

ID=46245128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112013015107-2A BR112013015107B1 (pt) 2010-12-17 2011-12-16 Composição farmacêutica, uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoper ílico e processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico

Country Status (8)

Country Link
US (4) US9211269B2 (pt)
EP (3) EP4374929A2 (pt)
JP (2) JP6122564B2 (pt)
CN (2) CN105616391B (pt)
BR (1) BR112013015107B1 (pt)
DK (1) DK2651864T3 (pt)
HK (1) HK1188984A1 (pt)
WO (1) WO2012083178A1 (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005994A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol
US11147809B2 (en) 2010-08-27 2021-10-19 Neonc Technologies, Inc. Methods of treating neurofibromatosis with perillyl alcohol
DK2651864T3 (en) 2010-12-17 2016-09-05 Neonc Tech Inc Methods and devices for use of isoperillylalkohol
CN107613768B (zh) * 2015-02-12 2020-10-20 NeOnc技术股份有限公司 包含紫苏醇衍生物的药物组合物
EP3612185A4 (en) 2017-04-19 2021-02-24 Neonc Technologies, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH POH DERIVATIVES AND METHODS OF APPLICATION
WO2019014420A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Azhc, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING MEDICATION ERRORS
WO2019157195A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neonc Technologies, Inc Methods of permeabilizing the blood brain barrier
CN113943312A (zh) * 2020-07-17 2022-01-18 轶诺(浙江)药业有限公司 一类肠道裂解型共药及其制备和用途
TW202227401A (zh) * 2020-10-23 2022-07-16 大陸商重慶兩江藥物研發中心有限公司 用於持續釋放治療劑的前藥及其用途
JP2024516413A (ja) * 2021-04-28 2024-04-15 ネオンク テクノロジーズ インク． レボドパ送達を増強するためのペリリルアルコールの使用

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
FR2585563B1 (fr) 1985-07-30 1993-11-12 Glaxo Group Ltd Dispositif pour administrer des medicaments a des patients
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
US6313176B1 (en) 1989-10-17 2001-11-06 Everett J. Ellinwood, Jr. Dosing method of administering deprenyl via intraoral administration or inhalation administration
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5874063A (en) 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
AU2178392A (en) 1991-06-12 1993-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albuterol sulfate suspension aerosol formulations
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
ATE150296T1 (de) 1991-12-18 1997-04-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
US5470877A (en) * 1992-04-09 1995-11-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Uses of perillic acid methyl ester
US5587402A (en) 1992-04-09 1996-12-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Regression of mammalian leukemia cell tumors
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5602184A (en) 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
JPH0748264A (ja) 1993-08-06 1995-02-21 Nippon Terupen Kagaku Kk アルドース還元酵素阻害剤
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
PT740650E (pt) 1994-01-28 2004-10-29 Univ Kentucky Res Found Co-farmacos como um metodo de administracao controlada de farmacos
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US6040344A (en) 1996-11-11 2000-03-21 Sepracor Inc. Formoterol process
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6143227A (en) 1997-07-30 2000-11-07 Visteon Global Technologies, Inc. Method for injection molding an article having film covered flanges
US5994598A (en) 1998-01-15 1999-11-30 Doyle E. Chastain Method of preparing perillyl alcohol and perillyl acetate
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
PL343491A1 (en) 1998-04-18 2001-08-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical aerosol formulation
GB9808802D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
SE9804000D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
AU1689600A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives
JP2002541183A (ja) 1999-04-14 2002-12-03 グラクソ グループ リミテッド 医薬用エアゾール製剤
US7056491B2 (en) 2000-11-08 2006-06-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Monoterpenes and sesquiterpenes as chemotherapeutic and radiation sensitizers and immunomodulators
EP1236802A1 (en) * 2001-02-16 2002-09-04 Aventis Animal Nutrition S.A. Process for the preparation of perillyl alcohol
EP1423107B1 (en) * 2001-03-23 2012-05-09 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
JP2005518354A (ja) * 2001-11-19 2005-06-23 コントロール・デリバリー・システムズ・インコーポレイテッド コドラッグを含有する医薬組成物
WO2003057193A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-17 Dor Biopharma, Inc. Monoterpene compositions and uses thereof
BR0107262B1 (pt) 2001-12-17 2014-04-22 Da Fonseca Clovis Orlando Pereira Composição farmacêutica inalatória
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
JP4550824B2 (ja) * 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
GB2414395B (en) 2003-03-26 2007-10-31 Kringle Pharma Inc Asthma preparation
US7015349B2 (en) * 2003-03-26 2006-03-21 The Gillette Company Reduction of hair growth
AU2004264533B2 (en) 2003-08-15 2009-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2008535928A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 シヴィダ・インコーポレイテッド ＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビターの組合せ及びその使用
US7601355B2 (en) 2005-06-01 2009-10-13 Northwestern University Compositions and methods for altering immune function
DK1912997T3 (da) 2005-07-29 2012-01-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocycliske inhibitorer af hepatitis C virus
US20090317377A1 (en) 2005-08-26 2009-12-24 Yeomans David C Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
WO2008016652A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Bio-Tree Systems, Inc. Blood vessel imaging and uses therefor
US7803940B2 (en) 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
NZ580237A (en) 2007-04-11 2012-06-29 Canbas Co Ltd Compounds with anti-cancer activity
US8889622B2 (en) 2007-07-25 2014-11-18 Washington University Methods of inhibiting seizure in a subject
US7745670B2 (en) 2008-06-27 2010-06-29 Codman & Shurtleff, Inc. Curcumin-Resveratrol hybrid molecule
CN101584660B (zh) * 2008-05-21 2011-06-08 河南省医药科学研究院 静脉注射紫苏醇亚微乳及其制备方法
EP2326339A4 (en) 2008-05-21 2012-06-20 Neurotez Inc METHOD FOR TREATING PROGRESSIVE COGNITIVE DISORDER IN CONNECTION WITH NEUROFIBRILLARY TANGLES
US8058469B2 (en) 2008-11-03 2011-11-15 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Method for making carbamates, ureas and isocyanates
WO2010091198A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 University Of Southern California Therapeutic compositions comprising monoterpenes
ES2422718T3 (es) * 2009-04-02 2013-09-13 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de la autotaxina
WO2011109635A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising monoterpenes
CN110464718A (zh) * 2010-08-27 2019-11-19 尼昂克技术公司 包含poh衍生物的药物组合物
US9651554B2 (en) 2010-09-24 2017-05-16 The Methodist Hospital Research Institute Molecular diagnostic methods for predicting brain metastasis of breast cancer
DK2651864T3 (en) * 2010-12-17 2016-09-05 Neonc Tech Inc Methods and devices for use of isoperillylalkohol

Also Published As

Publication number Publication date
DK2651864T3 (en) 2016-09-05
US9211269B2 (en) 2015-12-15
EP3130579A1 (en) 2017-02-15
US20130331422A1 (en) 2013-12-12
JP2017125024A (ja) 2017-07-20
HK1188984A1 (zh) 2014-05-23
JP2014507391A (ja) 2014-03-27
WO2012083178A1 (en) 2012-06-21
JP6122564B2 (ja) 2017-04-26
EP2651864A1 (en) 2013-10-23
EP3130579B1 (en) 2024-02-07
EP2651864A4 (en) 2014-04-30
EP2651864B1 (en) 2016-07-13
CN105616391A (zh) 2016-06-01
US20180280317A1 (en) 2018-10-04
US20200170961A1 (en) 2020-06-04
CN103517892A (zh) 2014-01-15
CN105616391B (zh) 2021-03-19
CN103517892B (zh) 2016-01-27
US9987237B2 (en) 2018-06-05
EP4374929A2 (en) 2024-05-29
BR112013015107A2 (pt) 2018-01-23
US20150359754A1 (en) 2015-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11077104B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising POH derivatives
BR112013015107B1 (pt) Composição farmacêutica, uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoper ílico e processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico
CN107613768B (zh) 包含紫苏醇衍生物的药物组合物
KR20150000469A (ko) 중수소-풍부 페릴릴 알콜, 이소-페릴릴 알콜 및 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물
CN110769831A (zh) 包含poh衍生物的药物组合物及使用方法
WO2016115147A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
CN112469401A (zh) 包含poh衍生物的药物组合物
JP2024513969A (ja) Ｐｏｈ誘導体を含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/12/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA (US)

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA (US)