JP2024516413A

JP2024516413A - レボドパ送達を増強するためのペリリルアルコールの使用

Info

Publication number: JP2024516413A
Application number: JP2023566525A
Authority: JP
Inventors: チェン，トーマス
Original assignee: ネオンクテクノロジーズインク．
Priority date: 2021-04-28
Filing date: 2022-04-28
Publication date: 2024-04-15
Also published as: WO2022232347A1; CN117460496A; EP4329722A1

Abstract

本出願は、パーキンソン病の治療を必要とする患者へのペリリルアルコールおよびＬ－ドパの鼻腔内投与のための組成物および方法を提示する。本出願の組成物および方法は、パーキンソン病に罹患している患者の脳へのＬ－ドパの進入を増強する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月２８日に出願された米国特許出願第６３／１８０，９３６号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、哺乳動物へのレボドパ（Ｌ－ドパ）送達を増強するためのペリリルアルコール（ＰＯＨ）の使用に関する。具体的には、ＰＯＨは、パーキンソン病（ＰＤ）の管理のための治療を必要とする患者に使用される。

パーキンソン病（「ＰＤ」）は、主に運動系に影響を及ぼす中枢神経系の長期変性障害である。症状は、通常ゆっくりと現れ、疾患が悪化するにつれて、非運動症状がより一般的になる。最も明白な初期症状は、振戦、硬直、動作の緩慢、および歩行困難である。認知および行動の問題はまた、ＰＤを有する多くの人々において生じるうつ病、不安およびアパシーと共に起こり得る。パーキンソン病認知症は、疾患の進行段階で一般にみられる。パーキンソン病患者は、睡眠および感覚系にも問題を抱え得る。この疾患の運動症状は、ドーパミン欠乏をもたらす、中脳の領域である黒質における細胞の死に起因する。この細胞死の原因はあまり理解されていないが、ニューロンにおけるレビー小体へのミスフォールドタンパク質の蓄積を伴う。

パーキンソン病の管理は、各個人に合わせたアプローチを必要とする課題である。疾患の進行期では、最適化された薬理学的治療にもかかわらず、患者は運動合併症を経験する場合がある。短時間作用型のＤ_１およびＤ_２様受容体アゴニストであるアポモルヒネは、予測不可能な「オフ」期間の迅速かつ効果的な緩和をもたらすことが示されている。アポモルヒネは、モルヒネの酸性化に誘導されるアポルフィンアルカロイドである。その分子式はＣ_１７Ｈ_１７ＮＯ_２である。

天然に存在するモノテルペンであるペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳ癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む様々な癌に対して有効な薬剤であることが示唆されている。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙｂｙｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．ＥｎｖｉｒｏｎＨｅａｌｔｈＰｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（付録４）：９７７－９７９．
薬物の鼻腔内送達は、血液脳関門を迂回し、医薬剤をＣＮＳに直接迅速に送達する、非侵襲的治療を提供する。鼻腔内投与された薬物は、数分以内に脳、脊髄および／または脳脊髄液（ＣＳＦ）の実質組織に到達する。嗅索および三叉神経を介した送達に加えて、治療薬は、経鼻血管系を介して全身的に送達されることも動物実験から明らかである。Ｈａｓｈｉｚｕｍｅｅｔａｌ．Ｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ１０：１１２－１２０，２００８．Ｔｈｏｒｎｅｅｔａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－１ｔｏｔｈｅｒａｔｂｒａｉｎａｎｄｓｐｉｎａｌｃｏｒｄａｌｏｎｇｏｌｆａｃｔｏｒｙａｎｄｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１２７：４８１－４９６，２００４．治療剤の鼻腔内送達は、他の種類の癌、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、造血器癌および卵巣癌を治療するための全身的方法を提供し得る。Ｗａｎｇｅｔａｌ．は、鼻腔内送達により、ボルテゾミブなどの血液脳関門（ＢＢＢ）不透過性薬剤を脳に送達できることを実証した（Ｗａｎｇ－ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）。

Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．Ｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙｂｙｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ．ＥｎｖｉｒｏｎＨｅａｌｔｈＰｅｒｓｐｅｃｔ．１９９７，１０５（付録４）：９７７－９７９Ｈａｓｈｉｚｕｍｅｅｔａｌ．Ｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ：ｉｎｔｒａｎａｓａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒＧＲＮ１６３．Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ１０：１１２－１２０，２００８Ｔｈｏｒｎｅｅｔａｌ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－１ｔｏｔｈｅｒａｔｂｒａｉｎａｎｄｓｐｉｎａｌｃｏｒｄａｌｏｎｇｏｌｆａｃｔｏｒｙａｎｄｔｒｉｇｅｍｉｎａｌｐａｔｈｗａｙｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１２７：４８１－４９６，２００４Ｗａｎｇ－ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌ－ドパ（Ｌ－３，４－ジヒドロフェニルアラニン）を哺乳動物（例えば、ヒト）の中枢神経系に投与する方法を提供し、方法は、Ｌ－ドパと同時にモノテルペンを含む医薬を投与することを含む。

いくつかの実施形態では、中枢神経系は脳である。

いくつかの実施形態では、本発明は、Ｌ－ドパを哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する方法を提供し、方法は、Ｌ－ドパと同時にモノテルペンを投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、モノテルペンおよびＬ－ドパを含む医薬組成物を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する方法を提供する。これらの実施形態では、モノテルペンおよびＬ－ドパを混合して混合物を形成する。いくつかの態様において、投与は鼻腔内投与である。

いくつかの実施形態では、モノテルペンは、ペリリルアルコールであり得る。

いくつかの実施形態では、本出願は、鼻腔内適用によって投与されて患者の脳へのＬ－ドパ進入を増強することができる、ペリリルアルコールを含む医薬組成物を提供し、いくつかの実施形態では、患者はＰＤの管理のための治療を必要とする。

いくつかの実施形態では、本出願は、鼻腔内適用によって投与されて患者の脳へのＬ－ドパ進入を増強することができる、ペリリルアルコールおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供し、いくつかの実施形態では、患者はＰＤの管理のための治療を必要とする。

いくつかの実施形態では、本出願は、鼻腔内適用によって投与されて患者の脳へのＬ－ドパの進入を増強することができる、ＰＯＨおよびＬ－ドパを含む医薬組成物を提供し、いくつかの実施形態では、患者はＰＤの管理のための治療を必要とする。

ペリリルアルコールは、以下の構造を有する。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、エタノール、グリセロール、またはそれらの組み合わせであり得る。

いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療する方法をさらに提供し、方法は、Ｌ－ドパの哺乳動物への投与と同時に、治療有効量のＰＯＨおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を哺乳動物に送達する工程を含む。いくつかの実施形態では、治療される疾患はＰＤであり得る。ペリリルアルコールの投与経路には、鼻腔内送達が含まれる。

いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における疾患を治療する方法をさらに提供し、方法は、ＰＯＨおよびＬ－ドパを含む治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に送達する工程を含む。治療される疾患はＰＤであり得る。ＰＯＨおよびＬ－ドパを含む医薬組成物の投与経路には、鼻腔内が含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤も含む。

いくつかの実施形態では、モノテルペンは、ＰＯＨの精製バージョンであり得る。ＰＯＨのこの精製バージョンは、ＮＥＯ１００と呼ばれることもある。ＮＥＯ１００は、高度に精製された（純度約９９％超）ＰＯＨである。ＮＥＯ１００は、現行の医薬品の製造および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）条件下で製造することができる。いくつかの実施形態では、モノテルペンは、５０：５０エタノール：グリセロール中の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）、または０．３（ｗ／ｖ）の範囲の量のＮＥＯ１００で提供される。

ＮＥＯ１００は、再発性悪性神経膠腫患者における第Ｉ／ＩＩａ相試験で毒性副作用なく使用されている（ＳｃｈｏｎｔｈａｌＡＨ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩｔｒｉａｌｏｆｉｎｔｒａｎａｓａｌＮＥＯ１００，ｈｉｇｈｌｙｐｕｒｉｆｉｅｄｐｅｒｉｌｌｙｌａｌｃｏｈｏｌ，ｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．ＮｅｕｒｏｏｎｃｏｌＡｄｖ．２０２１Ｆｅｂ１２）。

いくつかの実施形態では、ＮＥＯ１００は、ＮＥＯ１００に溶解することができる任意の薬物と共に使用することができる。

マウスを様々な化合物で処置した後の回転試験の結果を示す。

本発明は、モノテルペンを使用して、哺乳動物の中枢神経系へのＬ－ドパ送達を増強する方法を提供する。

モノテルペンは、約９８．５％（ｖ／ｖ）超、約９９．０％（ｖ／ｖ）超、または約９９．５％（ｖ／ｖ）超の純度を有し得る。

モノテルペンは、担体または希釈剤の有無にかかわらず医薬組成物へと製剤化することができ、ここでモノテルペンは、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１００％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）～約８０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約７０％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）～約６０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）～約３％（ｗ／ｖ）、約３％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）、または約０．１％（ｗ／ｖ）～約２０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、モノテルペンは、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で、または０．３％（ｗ／ｖ）の量で存在する。

モノテルペンおよびＬ－ドパは、同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、投与前にモノテルペンおよびＬ－ドパを混合して混合物を形成する。それらは、有利に組み合わされた効果（例えば、相加効果または相乗効果）を発揮することができる。

投与経路は多様であり得、鼻腔内を含み得る。

本発明はまた、疾患を治療する、例えばＰＤの１つ以上の症状を治療する方法であって、本組成物を患者に送達する工程を含む方法を提供する。

本発明で使用され得るモノテルペンの具体例は、ペリリルアルコール（一般にＰＯＨと略される）である。本発明のペリリルアルコール組成物は、（Ｓ）－ペリリルアルコール、（Ｒ）－ペリリルアルコール、または（Ｓ）－ペリリルアルコールと（Ｒ）－ペリリルアルコールとの混合物を含有することができる。

いくつかの実施形態では、モノテルペンは、ＮＥＯ１００と呼ばれる、ＰＯＨの精製バージョンであり得る。ＮＥＯ１００は、高度に精製された（＞９９％）ＰＯＨである。いくつかの実施形態では、モノテルペンは、５０：５０エタノール：グリセロール中の約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）、または０．０１％（ｗ／ｖ）～約１％（ｗ／ｖ）の範囲の量のＮＥＯ１００で提供される。いくつかの実施形態では、モノテルペンは、５０：５０エタノール：グリセロール中０．３％（ｗ／ｖ）の量のＮＥＯ１００で提供される。

本開示の文脈において、本明細書に列挙される疾患状態のいずれかに関する限り、「治療する」、「治療」などの用語は、そのような状態に関連する少なくとも１つの症状を軽減もしくは緩和すること、またはそのような状態の進行を遅らせるもしくは逆転させることを意味する。本開示の意味の範囲内で、用語「治療する」はまた、疾患を停止すること、発症を遅延させること（すなわち、疾患の臨床症状発現前の期間）、および／または疾患を発症もしくは悪化させるリスクを低減することを意味する。

句「薬学的に許容される」は、本開示の組成物および／または細胞に関連して使用される場合、生理学的に許容され得、かつ、典型的には、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与されたとき、不都合な反応を生じさせない、そのような組成物の分子実体および他の成分を示す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または哺乳動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。「許容される」とは、担体が組成物の有効成分（例えば、核酸、ベクター、細胞または治療用抗体）と適合性であり、組成物が投与される対象に悪影響を及ぼさないことを意味する。本方法で使用される医薬組成物および／または細胞のいずれも、凍結乾燥形成物または水溶液の形態で薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含むことができる。

緩衝剤を含む、薬学的に許容される担体は当技術分野で周知であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤；低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；アミノ酸；疎水性ポリマー；単糖類；二糖類；および他の炭水化物；金属錯体；および／または非イオン性界面活性剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、エタノール、グリセロール、またはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ２０ｔｈＥｄ．（２０００）ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ，Ｅｄ．Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒを参照されたい。

このような医薬組成物を調製するために、従来の医薬配合技術に従って、１つ以上のモノテルペンおよび／または少なくとも１つの治療剤を薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または賦形剤と混合することができる。治療剤はＬ－ドパであり得る。本発明の組成物に使用することができる薬学的に許容される担体は、標準的な薬学的担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、水、およびエマルジョン、例えば油／水エマルジョンまたは水／油エマルジョン、および様々な種類の湿潤剤のいずれかを包含する。組成物は、固体医薬賦形剤、例えばデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等をさらに含有することができる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および多様な油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）から選択され得る。特に注射液用の液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０）を参照されたい。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。

いくつかの実施形態では、Ｌ－ドパは、体重ｋｇあたり約０．０５０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲の用量で投与することができる。他の範囲としては、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｌ－ドパは、３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の障害または疾患を治療するか、あるいは障害または疾患を治療する薬理学的応答を得るのに十分な量である。最も有効な投与手段および投与量を決定する方法は、療法に使用される組成物、療法の目的、治療される標的細胞、および治療される対象によって異なり得る。治療投与量は、一般に、安全性および有効性を最適化するために滴定され得る。治療する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで、単回投与または複数回投与を行うことができる。適切な用量製剤および薬剤を投与する方法は、当業者によって容易に決定することができる。

本開示はまた、鼻腔内投与のための上記の組成物を提供する。したがって、組成物は、透過促進剤をさらに含むことができる。Ｓｏｕｔｈａｌｌｅｔａｌ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎＮａｓａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ、２０００。本組成物は、液体形態、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液、滴剤で、または固体形態、例えば粉末、ゲル、もしくは軟膏で鼻腔内投与され得る。鼻腔内薬剤を送達するための装置は、当技術分野において周知である。経鼻薬物送達は、これらに限定されないが、鼻腔内吸入器、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、鼻腔スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、滴下器、スクイーズボトル、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧式吸入器、注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、および双方向装置を含む装置を使用して行うことができる。経鼻送達装置は、正確な有効投与量を鼻腔に投与するために計量することができる。経鼻送達装置は、単一の単位送達用または複数の単位送達用であり得る。特定の例では、ＫｕｒｖｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｔｈｅｌｌ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）のＶｉａＮａｓｅＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＡｔｏｍｉｚｅｒを本発明で使用することができる（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｕｒｖｅｔｅｃｈ．ｃｏｍ）。本発明の化合物はまた、チューブ、カテーテル、シリンジ、パックテイル（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻部タンポンまたは粘膜下注入によって送達され得る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、第２００９０２９１８９４号、第２００９０２８１５２２号および第２００９０３１７３７７号。

本発明の組成物は、標準的な手順を使用してエアロゾルとして製剤化することができる。モノテルペンおよび／または少なくとも１つの治療剤は、溶媒の有無にかかわらず製剤化され得、担体の有無にかかわらず製剤化され得る。製剤は、溶液であってもよく、または１つ以上の界面活性剤を含む水性エマルジョンであってもよい。例えば、エアロゾルスプレーは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または他の適切なガスを含む加圧容器から生成され得る。投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。ポンプスプレーディスペンサは、計量された用量または特定の粒子もしくは液滴サイズを有する用量を分配することができる。本明細書で使用される場合、「エアロゾル」という用語は、気体中の微細な固体粒子または液体溶液の液滴の懸濁液を指す。具体的には、エアロゾルは、ＭＤＩ、ネブライザーまたはミスト噴霧器などの任意の適切な装置で生成され得るような、モノテルペンの液滴のガス媒介性懸濁液を含む。エアロゾルはまた、空気または他のキャリアガス中に懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物を含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）ＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓｉｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔｅｍｓ６：２７３－３１３．Ｒａｅｂｕｒｎｅｔａｌ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２７：１４３－１５９。

本組成物は、鼻腔注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）によって送達されるミクロスフェアなどの形態の粉末として鼻腔に送達され得る。本発明の組成物は、固体表面、例えば担体に吸収され得る。粉末またはミクロスフェアは、乾燥した、空気を必要としない形態で投与され得る。粉末またはミクロスフェアは、注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）の容器に貯蔵されてもよい。あるいは、粉末またはミクロスフェアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または経鼻投与に適合した他の単回投与単位に充填されてもよい。

医薬組成物は、例えば、ゲル、軟膏、鼻エマルジョン、ローション、クリーム、鼻部タンポン、スポイト、または生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に組成物を直接配置することによって鼻腔に送達することができる。特定の実施形態では、例えば吸収を促進するために、鼻腔内での医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましい場合がある。したがって、医薬組成物は、任意選択的に、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖）、ペクチン（または、鼻粘膜に適用されるとゲルのように増粘するか、もしくは乳化する任意の炭水化物）、ミクロスフェア（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー（ｃａｒｂａｍｅｒ）、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサンおよび／またはセルロース（例えば、メチルまたはプロピル；ヒドロキシルまたはカルボキシ；カルボキシメチルまたはヒドロキシプロピル）と共に製剤化され得る。

ネブライザー装置は、液体の形態の治療薬をミストとして噴霧させる高速空気流を生成する。治療剤は、適切なサイズの粒子の溶液または懸濁液などの液体形態で製剤化される。一実施形態では、粒子は微粒子化される。「微粒子化された」という用語は、約９０％以上の粒子の直径が約１０μｍ未満である、と定義される。適切なネブライザー装置は、例えばＰＡＲＩＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、ドイツ）によって市販されている。他のネブライザー装置としては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）ならびに、例えば米国特許第７，５６８，４８０号および第６，１２３，０６８号、および国際公開第９７／１２６８７号に開示されているものが挙げられる。モノテルペンは、ネブライザー装置で使用するために、水溶液または液体懸濁液として製剤化することができる。

鼻腔内投与のための装置は、鼻腔内スプレー装置、アトマイザー、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧式吸入器、注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、鼻腔内吸入器、鼻腔スプレーボトル、単位用量容器、ポンプ、滴下器、スクイーズボトル、または双方向装置であり得る。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、鼻スプレーアプリケータを介して送達することができる。鼻腔内適用が望まれる場合、組成物は、鼻腔内スプレー投与装置またはアトマイザーに入れられ、次いで、鼻孔の粘膜への送達のために患者の鼻孔にスプレーすることによって適用され得る。十分な量を適用して、所望の全身または局所薬物レベルを達成する。鼻腔内スプレーは約５ｃｃマイクロリットルを送達し、１ｃｃ～１０ｃｃマイクロリットルが典型的に適用される。いくつかの実施形態では、１回の投与あたり約５ｃｃマイクロリットルである。片方または両方の鼻孔に投与されてもよく、所望の頻度または必要な頻度で適用してもよい。

いくつかの実施形態では、本発明のスプレー組成物は、一般に、治療される患者に応じた投薬レジメンで使用される。使用頻度および投与量は、患者によって異なり得る。患者は、日中に複数回投与を受けることができる。医師などの当業者は、特定の１人または複数の患者のための投薬レジメンおよび投薬量を選択することができる。

用量は、鼻腔内スプレー装置が鼻孔に挿入される深さ、患者が吸い込んでいるかどうか、または装置の挿入角度とは無関係である。

ＰＤは、身体の運動制御を害し、中脳の黒質におけるドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロンの選択的死の結果である。この疾患は、α－シヌクレインの凝集がニューロンにおいてレビー小体を形成することを特徴とする。多くの報告は、毒素曝露とＰＤのリスク上昇との関連を示している。６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）は、ドーパミン活性輸送体（ＤＡＴ）を介してカテコールアミンニューロンを標的とする特異的神経毒である。６－ＯＨＤＡを内側前脳束または脳の新線条体に注射すると、腹側中脳のＤＡニューロンの不可逆的損失を引き起こす。標的領域におけるドーパミン神経支配の一貫した喪失は、一連の長期の行動障害と関連している。したがって、６－ＯＨＤＡ誘導性病変は、最も広く使用されているＰＤの動物モデルである。

以下の実施例は、例示のみを目的として提示されており、本発明を限定するものではない。

［実施例］

２，４，５－トリヒドロフェネチルアミン（「６－ＯＨＤＡ」）の注射によるＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるＰＤの片側病変の誘導
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを鎮静させ、定位フレームに入れた。１２ｕｇの６－ＯＨＤＡをＤＡ経路の右黒質網様部（ＳＮｐｃ）に注射し、ヘミパーキンソニアンマウスを作製した。６－ＯＨＤＡを以下の座標：ブレグマに対して３ｍｍ尾側；正中線に対して１．２ｍｍ外側：硬膜表面に対して４．８ｍｍ腹側に従ってマウスの脳に注射した。トゥースバー（ｔｏｏｔｈ－ｂａｒ）を両耳間ライン（ｉｎｔｅｒａｕｒａｌｌｉｎｅ）の１．０ｍｍ下に設定する。６－ＯＨＤＡ注射の速度は１．０ｕｌ／分であり、カニューレは、注射の完了後、さらに４分間インサイチュで放置した後に抜去した。

アポモルヒネ回転試験によるマウスにおけるＰＤの確認
病変形成の成功を検証するために、１２μｇの６－ＯＨＤＡ注射の３週間後に、アポモルヒネ回転試験を行った。

最初に、アポモルヒネを用いずに回転行動を試験した。マウスを試験装置に入れ、短い馴化期間の後、全身の同側性（病変側に向かう）回転および対側性（病変側から離れる）回転を５分間手動でカウントした。マウスは全て半身麻痺であった。

次いで、アポモルヒネを用いて回転行動を試験した。マウスの首筋へ、アポモルヒネの皮下注射を行った。アポモルヒネの注射は、０．２％アスコルビン酸および０．９％生理食塩水と共に、０．５ｍｇ／ｋｇ体重で皮下に行った。マウスを再び試験装置に入れた。１０分後、回転行動を６０分間評価した。全身の同側性回転および対側性回転を手動でカウントした。

病変から離れる回転をカウントし、ＰＤが誘導された後、毎分５０超の回転がプラスの効果を実証すると考えられた。

鼻腔内ＮＥＯ１００は、Ｌ－ドパ送達を増強した。

図１は、上記のように、アポモルヒネの皮下注射によるチャレンジ後に陽性ＰＤを確認された７匹の実験マウス（マウス＃３７６、マウス＃３７７、マウス＃３７８、マウス＃３８０、マウス＃３８１、マウス＃８１２、マウス＃８１９）からのデータを示す。

次いで、前述の通り、異なる日に様々な治療レジメンを使用して７匹のマウスを試験した。様々な治療方法には、（１）経口Ｌ－ドパ、（２）鼻腔内（「ＩＮ」）ＮＥＯ１００（０．３％ｗ／ｖ）および経口Ｌ－ドパ、（３）ＩＮＬ－ドパ、（４）ＩＮＮＥＯ１００（０．３％ｗ／ｖ）とＬ－ドパとの混合物、（５）ＩＮＮＥＯ１００（０．３％ｗ／ｖ）、（６）ＮＥＯ１００（０．０５％ｗ／ｖ／）とＬ－ドパとの混合物、および（７）ＮＥＯ１００（０．１％ｗ／ｖ）とＬ－ドパとの混合物が含まれる。これらの様々な治療方法のそれぞれにおいて、経口Ｌ－ドパの用量を３０ｍｇ／ｋｇに固定した。

結果は、ＩＮＮＥＯ１００（０．３％ｗ／ｖ）および経口Ｌ－ドパが、内側前脳束、ＭＦＢにおける６－ＯＨＤＡ注射によって引き起こされる病変から離れる対側性回転をするように、マウスを誘導することを示している。

回転ステーションのセットアップ
プラスチックシリンダー：シリンダーは直径１２．５インチであり、１枚の工作用紙上の平坦な表面上に配置した。シリンダーの側面を工作用紙で覆った。

赤色灯：赤色灯をシリンダーの上方に取り付け、マウスの活動サイクルである暗所でのマウスの可視化を可能にする。しかしながら、マウス自体は赤色を十分に感知することができないため、マウスは自身の環境を暗いと認識し、活動状態を維持する。

ビデオカメラ：シリンダーの上方にビデオカメラを取り付けた。回転しているプラットフォームマウス全体が見え、十分に照らされていた。使用されるカメラは、回転スクリーンを有していなければならない。このスクリーンを使用して、マウスの回転を可視化し、カウントした。回転も記録した。

カウント方法および休止期間：マウスを６０分間モニタリングし、正味の対側性病変回転をカウントした。正味の対側性回転を、１分毎に減算（全右３６０°回転－全左３６０°回転）することによって計算し、カウントした。各アポモルヒネ投与の後、行動試験前に薬物が確実に系から除去されるように、マウスに少なくとも４日間を与えた。

統計学的分析
両側スチューデントｔ検定を使用した。さらにログランク検定を使用して、Ｌ－ドパが病変側への同側性回転を誘導したことの有意性を評価する。Ｐ＜０．０５を有意と見なす。個々の被験マウス＃３７６、＃３７７、＃３７８、＃３８０、＃３８１、＃８１２および＃８１９において計算されたｐ値は、それぞれ＊＊０．００５８対＊＊０．００４９；＊＊０．００３３対＊＊０．００３；＊＊０．００３５対＊＊０．００４４；＊０．０３５対＊０．０２７；＊＊＊０．０００６７対＊＊＊０．０００１１；＊＊０．００８対＊＊０．００１１；および＊＊０．００２６対＊＊０．００２４である。

したがって、ＮＥＯ１００とＬ－ドパとの混合物の鼻腔内送達は対側性回転を誘導するので、混合物は、ＰＤ患者における予測不可能な「オフ」期間からの緩和をもたらす治療に適し得る。

本発明の範囲は、上記で具体的に示され説明されたものによって限定されない。当業者は、材料、構成、構造および寸法の図示された例に対する適切な代替物があることを認識するであろう。特許および様々な刊行物を含む多数の参考文献が、本発明の説明において引用され、議論される。そのような参考文献の引用および議論は、単に本発明の説明を明確にするために提供されており、いかなる参考文献も本明細書に記載の本発明の先行技術であることを認めるものではない。本明細書で引用および議論される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているものの変形、修正、および他の実施は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に想起されるであろう。本発明の特定の実施形態を示し説明したが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく変更および修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。前述の説明および添付の図面に記載された事項は、例示としてのみ提供され、限定として提供されるものではない。

Claims

ペリリルアルコール（ＰＯＨ）およびＬ－ドパを含む医薬組成物であって、
哺乳動物への鼻腔内送達用に製剤化される、医薬組成物。
ペリリルアルコールを約０．０１％（ｗ／ｖ）～約５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で含む、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｌ－ドパを、対象の体重の約５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
前記１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤がエタノール／グリセロール混合物であり、前記混合物が１：１のエタノール対グリセロールの比を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
パーキンソン病を有する患者の１つ以上の症状を治療する方法であって、
ＰＯＨを含む医薬組成物を前記患者に投与すること；および
前記患者にＬ－ドパを投与することを含み、
前記ＰＯＨが、前記Ｌ－ドパと同時に投与される、方法。
パーキンソン病を有する患者の１つ以上の症状を治療する方法であって、
医薬組成物を患者に投与することを含み、前記医薬組成物がＰＯＨおよびＬ－ドパを含む、方法。
前記医薬組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項６または７に記載の方法。
前記医薬組成物が鼻腔内投与される、請求項６～８のいずれかに記載の方法。
前記１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤がエタノール／グリセロール混合物であり、前記混合物が１：１のエタノール対グリセロールの比を有する、請求項６～９のいずれかに記載の方法。