CN110769831A - 包含poh衍生物的药物组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗诸如癌症的疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的紫苏醇衍生物诸如紫苏醇酯或异紫苏醇衍生物诸如异紫苏醇酯的步骤。衍生物可以是与诸如丙戊酸的治疗剂缀合的紫苏醇或异紫苏醇。给药途径可以不同，包括吸入、鼻内、口服、经皮、静脉内、皮下或肌内注射。

Description

包含POH衍生物的药物组合物及使用方法

技术领域

本发明涉及紫苏醇(POH)衍生物和异紫苏醇(异POH)衍生物。本发明还涉及使用紫苏醇衍生物(诸如紫苏醇酯)和异紫苏醇衍生物(诸如异紫苏醇酯)治疗癌症的方法。

背景技术

恶性胶质瘤是中枢神经系统(CNS)癌症最常见的形式，目前被认为基本上无法治愈。在各种恶性胶质瘤中，间变型星形细胞瘤(III级)和多形性成胶质母细胞瘤(GBM；IV级)由于它们侵袭性生长且对目前可用的治疗方法有抗性，因此预后特别差。目前对恶性胶质瘤的护理标准由手术、电离辐射和化疗组成。尽管近年来医学有所进步，但在过去的50年里，恶性胶质瘤的预后仍未见明显改善。Wen et al.Malignant gliomas in adults.New England J Med.359:492-507,2008.Stupp et al.Radiotherapy plus concomitant andadjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。

肿瘤，包括恶性胶质瘤，对各种类型的化疗剂的不良反应往往是由于内在的耐药性。此外，最初反应良好的肿瘤的获得性耐药性和不期望的副作用是经常妨碍使用化疗剂进行长期治疗的另外的问题。因此，为了克服这些问题，已经制备了化疗剂的各种类似物。这些类似物包括新型治疗剂，其是至少两种现有治疗剂的杂合分子。例如，顺铂(cisplatin)已与细胞毒性辅药缀合，或与生物活性穿梭(shuttle)成分诸如卟啉、胆汁酸、激素或促进跨膜转运或细胞内药物积累的调节剂缀合。在一组人肿瘤细胞系上测试了(6-氨基甲基烟酸盐)二氯化铂(II)与萜烯醇酯化的复合物。这些复合物中的萜烯基部分似乎完成了跨膜穿梭功能，并增加了吸收这些缀合物进入各种肿瘤细胞系的速率和程度。Schobert et al.Monoterpenes as Drug Shuttles:Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential toOvercome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007,50,1288-1293.

紫苏醇(POH)是一种天然存在的单萜，被认为是抗多种癌症(包括CNS癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤和结肠癌)的有效药剂。Gould,M.Cancer chemoprevention andtherapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997 June；105(Suppl 4):977–979.制备了含有紫苏醇和类视黄醇(retinoid)两者的杂合分子以增加诱导细胞凋亡的活性。Das et al.Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybridcompounds containing perillyl alcohol and new constrainedretinoids.Tetrahedron Letters 2010,51,1462–1466.

仍然需要制备包括与其他治疗剂缀合的紫苏醇的紫苏醇衍生物，并将这种材料用于治疗癌症，诸如恶性胶质瘤，以及其他脑疾患，诸如帕金森病和阿尔茨海默病。还需要制备包括与其他治疗剂缀合的异紫苏醇的异构体或类似物，并将这种材料用于治疗各种病症。这些化合物可以单独给药，也可以与其他治疗方法(包括辐射、标准化疗和手术)联合给药。给药也可以通过各种途径进行，包括鼻内、口服、经口导管用于肺部给药以及经皮。

发明内容

本公开提供了包含与丙戊酸缀合的紫苏醇的药物组合物。在某些实施方式中，与丙戊酸缀合的紫苏醇是紫苏醇与丙戊酸的酯。在一种实施方式中，该酯是2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。

本公开还提供了包含与丙戊酸缀合的异紫苏醇的药物组合物。在某些实施方式中，与丙戊酸缀合的异紫苏醇是异紫苏醇与丙戊酸的酯。在一种实施方式中，该酯是2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯。

在某些实施方式中，异紫苏醇选自由(4-异丙亚基环己-1-烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1,3-二烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1,4-二烯基)甲醇、(4-异丙基苯基)甲醇和(4-异丙烯基苯基)甲醇组成的组。

本公开提供了包含治疗有效量的2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯的药物组合物。

本公开还涵盖了包含治疗有效量的2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯的药物组合物。

本公开还提供了用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的与丙戊酸缀合的紫苏醇的步骤。在某些实施方式中，与丙戊酸缀合的紫苏醇是紫苏醇与丙戊酸的酯。在一种实施方式中，该酯是2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。

本公开提供了用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的与丙戊酸缀合的异紫苏醇的步骤。在某些实施方式中，与丙戊酸缀合的异紫苏醇是异紫苏醇与丙戊酸的酯。在一种实施方式中，该酯是2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯。

在某些实施方式中，疾病是癌症。在某些实施方式中，癌症是神经系统的肿瘤。在某些实施方式中，肿瘤是成胶质母细胞瘤。

在某些实施方式中，本方法还包括用辐射治疗哺乳动物的步骤。在某些实施方式中，本方法还包括向哺乳动物给药化疗剂的步骤。

本药物组合物或药剂可以通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内给药。

在某些实施方式中，药物组合物或药剂与治疗剂混合或共配制。

本公开提供了用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括使用鼻递送装置向哺乳动物给药治疗有效量的与丙戊酸缀合的紫苏醇或与丙戊酸缀合的异紫苏醇的步骤。在某些实施方式中，鼻递送装置选自由鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、雾化器、喷雾器、定量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹入器、单位剂量容器、泵、滴器、挤压瓶和双向装置组成的组。

具体实施方式

本公开提供了单萜或倍半萜的衍生物，诸如紫苏醇衍生物。本公开还提供了包含单萜或倍半萜的衍生物(诸如紫苏醇衍生物)的药物组合物。例如，紫苏醇衍生物可以是紫苏醇酯。紫苏醇酯可以是与丙戊酸(或丙戊酸基(valproate))缀合的紫苏醇。

本公开提供了单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物，诸如异紫苏醇衍生物。本公开还提供了包含单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物(诸如异紫苏醇衍生物)的药物组合物。例如，异紫苏醇衍生物可以是异紫苏醇酯。异紫苏醇酯可以是与丙戊酸(或丙戊酸基)缀合的异紫苏醇。

本化合物可以单独给药，也可以与辐射或其他药剂(例如化疗剂)一起共同给药，以治疗诸如癌症的疾病。治疗可以是相继的，即在给药其他药剂之前或之后给药本化合物。例如，可以使用紫苏醇酯(或异紫苏醇酯)来使癌症患者对辐射或化疗变得敏感。替代地，可以同时给药这些药剂。给药途径可以不同，并且可以包括吸入、鼻内、口服、经皮、静脉内、皮下或肌内注射。本发明还提供了治疗诸如癌症的疾病的方法，包括向患者递送治疗有效量的单萜(或倍半萜)的衍生物，或单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物的步骤。

本组合物可以含有单萜或倍半萜的衍生物，和/或单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物。

单萜(或倍半萜)的衍生物包括但不限于单萜(或倍半萜)的酯、氨基甲酸酯、醚、醇和醛。单萜(或倍半萜)醇可以衍生成酯、氨基甲酸酯、醚、醛或酸。

单萜的特定实例是紫苏醇(通常缩写为POH)。紫苏醇的衍生物包括紫苏醇酯、紫苏醇氨基甲酸酯、紫苏醛、二氢紫苏酸、紫苏酸、紫苏醛衍生物、二氢紫苏酸酯和紫苏酸酯。紫苏醇的衍生物还可以包括其氧化和亲核/亲电加成衍生物。美国专利公开No.20090031455。美国专利No.6,133,324和3,957,856。

本公开提供了单萜或倍半萜的衍生物，诸如紫苏醇衍生物。例如，紫苏醇衍生物可以是紫苏醇酯、氨基甲酸酯或醚。单萜或倍半萜的衍生物可以是与诸如丙戊酸(或丙戊酸)的治疗剂缀合的单萜或倍半萜。紫苏醇衍生物可以是与诸如丙戊酸(或丙戊酸)的治疗剂缀合的紫苏醇。

单萜包括由两种异戊二烯单元组成的萜。单萜可以是线性的(无环的)或含有环。本发明还包括类单萜的衍生物。类单萜可以通过对单萜进行诸如氧化或重排的生物化学修饰来产生。单萜和类单萜的实例包括紫苏醇(S(-))和(R(+))、罗勒烯、月桂烯、香叶醇、柠檬醛、香茅醇、香茅醛、芳樟醇、蒎烯、松油醇、萜品烯、柠檬烯、萜品烯类、水芹烯类、萜品油烯、萜品烯-4-醇(或茶树油)、蒎烯、松油醇、萜品烯；衍生自诸如薄荷醇、百里香酚和香芹酚的单环萜烯的萜类，诸如对伞花烃；双环单萜，诸如樟脑、冰片和桉叶油醇。

单萜可以通过碳骨架的结构来区分，且可以分为无环单萜(例如月桂烯、(Z)-和(E)-罗勒烯、芳樟醇、香叶醇、橙花醇、香茅醇、月桂烯醇、香叶醛、柠檬醛a、橙花醛、柠檬醛b、香茅醛等)、单环单萜(例如柠檬烯、萜品烯、水芹烯、萜品油烯、薄荷醇、香芹醇等)、双环单萜(例如蒎烯、桃金娘烯醇、桃金娘烯醛、马鞭草烷醇、马鞭草烷酮(verbanon)、松香芹醇、蒈烯、桧烯、莰烯、侧柏烯等)和三环单萜(例如三环萜)。参见《化学技术百科全书(Encyclopedia of Chemical Technology)》，第四版，23卷，834-835页。

倍半萜包括由三个异戊二烯单元组成的萜。倍半萜可以是线性的(无环的)或含有环。本发明还包括类倍半萜的衍生物。类倍半萜可以通过对倍半萜进行诸如氧化或重排的生物化学修饰来产生。倍半萜的实例包括法呢醇(farnesol)、法呢醛(farnesal)、法呢酸(farnesylic acid)和橙花叔醇。美国临时申请No.61/310,231(申请于2010年3月3日)、61/377,747(申请于2010年8月27日)、61/471,402(申请于2011年4月4日)和61/562,105(申请于2011年11月21日)。PCT申请No.PCT/US2011/027051(申请于2011年3月3日)和PCT/US2011/049392(申请于2011年8月26日)。美国申请No.13/040,059(申请于2011年3月3日)。所有这些申请均通过引用整体并入本文。

单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物包括但不限于单萜或倍半萜的异构体或类似物的酯、氨基甲酸酯、醚、醇和醛。醇可以衍生成酯、氨基甲酸酯、醚、醛或酸。

单萜或倍半萜的异构体或类似物可以是异紫苏醇(异-POH)。异紫苏醇包括紫苏醇的任何异构体或类似物。在一种实施方式中，异紫苏醇是(4-异丙亚基环己-1-烯基)甲醇。异紫苏醇的其他实例包括但不限于(4-异丙基环己-1,3-二烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1,4-二烯基)甲醇、(4-异丙基苯基)甲醇和(4-异丙烯基苯基)甲醇。示例性异紫苏醇，即(4-异丙亚基环己-1-烯基)甲醇如下所示：

本发明还涵盖了单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物，诸如异紫苏醇衍生物。例如，异紫苏醇衍生物可以是异紫苏醇酯、氨基甲酸酯或醚。单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物可以是与诸如丙戊酸(或丙戊酸基(valproate))的治疗剂缀合的单萜或倍半萜的异构体或类似物。异紫苏醇衍生物可以是与诸如丙戊酸(或丙戊酸根)的治疗剂缀合的异紫苏醇。异紫苏醇的衍生物包括异紫苏醇酯、异紫苏醇氨基甲酸酯、异紫苏醛、异紫苏酸、异紫苏醛衍生物和异紫苏酸酯。异紫苏醇的衍生物还可以包括其氧化和亲核/亲电加成衍生物。美国专利No.5,994,598。

本发明的单萜(或倍半萜)醇的酯可以衍生自无机酸或有机酸。单萜或倍半萜的异构体或类似物的醇的酯可以衍生自无机酸或有机酸。无机酸包括但不限于磷酸、硫酸和硝酸。有机酸包括但不限于羧酸，诸如丙戊酸、苯甲酸、脂肪酸、乙酸和丙酸，以及含有至少一个羧酸官能团的任何治疗剂。醇的酯的实例包括但不限于羧酸酯(诸如丙戊酸酯、苯甲酸酯、脂肪酸酯(例如棕榈酸酯、亚油酸酯、硬脂酸酯、丁酰酯和油酸酯)、乙酸酯、丙酸酯(或丙酸酯)和甲酸酯)、磷酸酯、硫酸酯和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)。

在某些实施方式中，紫苏醇衍生物是与丙戊酸(或丙戊酸基)缀合的紫苏醇。在一种实施方式中，POH-丙戊酸酯缀合物是具有以下结构的2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯：

在某些实施方式中，异紫苏醇衍生物是与丙戊酸(或丙戊酸基)缀合的异紫苏醇。在一种实施方式中，异-POH-丙戊酸酯缀合物是具有以下结构的2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯：

氨基甲酸酯是指一类具有以下官能团的化合物，

基于两侧是氧和氮的羰基基团。R¹、R²和R³可以是诸如烷基、芳基等的基团，其可以是取代的。氮和氧上的R基团可以形成环。R¹-OH可以是单萜，例如POH，或单萜或倍半萜的异构体或类似物，例如异POH。R²-N-R³部分可以是治疗剂。

氨基甲酸酯可以通过异氰酸和醇反应来合成，也可以通过氯甲酸与胺反应来合成。氨基甲酸酯可以通过利用光气或光气等同物的反应来合成。例如，氨基甲酸酯可以通过光气、双光气或固体光气前体诸如三光气与两种胺或一种胺和一种醇反应来合成。氨基甲酸酯(也称为氨基甲酸酯类)也可以由尿素中间体与醇的反应生成。碳酸二甲酯和碳酸二苯酯也用于生成氨基甲酸酯。替代地，氨基甲酸酯可以通过醇和/或胺前体与酯取代的二芳基碳酸酯(诸如双水杨酸甲酯碳酸酯(BMSC))反应来合成。美国专利公开No.20100113819。

氨基甲酸酯可以通过以下方法来合成：

合适的反应溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮和二异丙醚。可以在范围为约-70℃至约80℃或约-65℃至约50℃的温度下进行反应。氯甲酸紫苏酯(或氯甲酸异紫苏酯)与底物R-NH₂的摩尔比的范围可以为约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约2:1至约1:1或约1.05:1至约1.1:1。合适的碱包括但不限于有机碱，诸如三乙胺、碳酸钾、N,N'-二异丙基乙胺、丁基锂和叔丁醇钾。

替代地，氨基甲酸酯可以通过以下方法来合成：

合适的反应溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二异丙醚和四氢呋喃。可以在范围为约25℃至约110℃、或约30℃至约80℃、或约50℃的温度下进行反应。紫苏醇(或异紫苏醇)与底物R-N＝C＝O的摩尔比的范围可以为约1:1至约2:1、约1:1至约1.5:1、约2:1至约1:1或约1.05:1至约1.1:1。

在某些实施方式中，POH氨基甲酸酯通过包括将第一反应物氯甲酸紫苏酯与第二反应物诸如二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰(rolipram)反应的步骤的方法合成。该反应可以在四氢呋喃和碱(诸如正丁基锂)的存在下进行。氯甲酸紫苏酯可以通过POH与光气反应生成。例如，通过氨基甲酸酯键与替莫唑胺缀合的POH可以通过替莫唑胺与草酰氯反应，然后与紫苏醇反应来合成。该反应可以在1,2-二氯乙烷的存在下进行。

本发明涵盖的POH氨基甲酸酯包括但不限于4-(双-N,N’-4-异丙烯基环己-1-烯基甲氧基羰基[5-(2,5-二甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑-1-基]苯磺酰胺、4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧亚基-吡咯烷-1-羧酸4-异丙烯基环己-1-烯基甲酯和(3-甲基4-氧亚基-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)氨基甲酸-4-异丙烯基环己-1-烯基甲酯。

在某些实施方式中，异-POH氨基甲酸酯通过包括将第一反应物氯甲酸异紫苏酯与第二反应物诸如二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)和咯利普兰反应的步骤的方法合成。该反应可以在四氢呋喃和碱(诸如正丁基锂)的存在下进行。氯甲酸异紫苏酯可以通过异POH与光气反应生成。例如，通过氨基甲酸酯键与替莫唑胺缀合的异-POH可以通过替莫唑胺与草酰氯反应，然后与异紫苏醇反应来合成。该反应可以在1,2-二氯乙烷的存在下进行。

本发明涵盖的异-POH氨基甲酸酯包括但不限于(3-甲基4-氧亚基-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-氨基甲酸-4-异丙亚基环己-1-烯基甲基酯、4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧亚基-吡咯烷-1-羧酸4-异丙亚基环己-1-烯基甲基酯、4-(双-N,N’-4-异丙亚基环己-1-烯基甲氧基羰基[5-(2,5-二甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑-1-基]苯磺酰胺。

在某些实施方式中，异紫苏醇衍生物可以是异紫苏醇脂肪酸酯，诸如异POH的棕榈酰酯和异POH的亚油酰基酯。

单萜(或倍半萜)衍生物可以是与治疗剂缀合的单萜(或倍半萜)。本发明所涵盖的单萜(或倍半萜)缀合物是通过化学连接基团与治疗剂共价结合的单萜(或倍半萜)的分子。单萜(或倍半萜)缀合物中单萜(或倍半萜)与治疗剂的摩尔比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、2:1、3:1、4:1或任何其他合适的摩尔比。单萜(或倍半萜)和治疗剂可以通过氨基甲酸酯、酯、醚键或任何其他合适的化学官能团共价连接。当单萜(或倍半萜)与治疗剂通过氨基甲酸酯键缀合时，治疗剂可以是含有至少一个羧酸官能团的任何药剂，或含有至少一个胺官能团的任何药剂。在特定实例中，紫苏醇缀合物是通过化学连接基团与化疗剂共价结合的紫苏醇。

本发明提供了使用紫苏醇衍生物或异紫苏醇衍生物治疗诸如癌症的疾病的方法。给药途径包括吸入、鼻内、口服、经皮、静脉内、皮下和肌内注射。

在本方法中，向患者给药治疗有效量的紫苏醇衍生物或异紫苏醇衍生物。本发明还提供了治疗疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的单萜或倍半萜的衍生物(诸如紫苏醇酯)的步骤。衍生物可以是与诸如丙戊酸的治疗剂缀合的紫苏醇。本发明还提供了治疗疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物(诸如异紫苏醇酯)的步骤。衍生物可以是与诸如丙戊酸的治疗剂缀合的异紫苏醇。

本化合物可用于治疗神经系统癌症，诸如恶性胶质瘤(例如星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤)、视网膜母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤(I级)、脑膜瘤、转移性脑瘤、神经母细胞瘤、垂体腺瘤、颅底脑膜瘤和颅底癌。本发明还提供了治疗CNS(中枢神经系统)疾病的方法，包括但不限于原发性神经退行性疾患，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、精神病和抑郁症。

本化合物可以配制成药物组合物，其中本化合物存在的量的范围为约0.01％(w/w)至约100％(w/w)、约0.1％(w/w)至约80％(w/w)、约1％(w/w)至约70％(w/w)、约10％(w/w)至约60％(w/w)或约0.1％(w/w)至约20％(w/w)。本组合物可以单独给药，也可以与辐射或其他药剂(例如化疗剂)一起共同给药，以治疗诸如癌症的疾病。治疗可以是相继的，即在给药其他药剂之前或之后给药本化合物/组合物。例如，可以使用紫苏醇衍生物(和/或异紫苏醇衍生物)来使癌症患者对辐射或化疗变得敏感。替代地，可以同时给药这些药剂。给药途径可以不同，并且可以包括吸入、鼻内、口服、经皮、静脉内、皮下或肌内注射。

单萜或倍半萜的衍生物可以是与治疗剂缀合的单萜或倍半萜。单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物可以是与治疗剂缀合的单萜或倍半萜的异构体或类似物。本发明所涵盖的缀合物是通过化学连接基团与治疗剂共价结合的单萜或倍半萜(或单萜或倍半萜的异构体或类似物)的分子。缀合物中单萜或倍半萜(或单萜或倍半萜的异构体或类似物)与治疗剂的摩尔比可以为1:1、1:2、1:3、1:4、2:1、3:1、4:1或任何其他合适的摩尔比。单萜或倍半萜和治疗剂可以通过酯、氨基甲酸酯、醚键或任何其他合适的化学官能团共价连接。单萜或倍半萜的异构体或类似物和治疗剂可以通过酯、氨基甲酸酯、醚键或任何其他合适的化学官能团共价连接。

可以与单萜或倍半萜(或单萜或倍半萜的异构体或类似物)缀合的治疗剂包括但不限于化疗剂、用于治疗CNS疾患(包括但不限于原发性神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、注意缺陷多动障碍或ADHD、心理障碍、精神病和抑郁)的治疗剂、免疫治疗剂、血管生成抑制剂和抗高血压剂。可以与单萜或倍半萜(或单萜或倍半萜的异构体或类似物)缀合的抗癌剂可对癌细胞或受试者产生以下一种或多种影响：细胞死亡；减少细胞增殖；减少细胞数量；抑制细胞生长；细胞凋亡；坏死；有丝分裂障碍；细胞周期阻滞；减小细胞尺寸；减少细胞分裂；降低细胞存活；降低细胞代谢；细胞损伤或细胞毒性的标记物；细胞损伤或细胞毒性的间接指标，诸如肿瘤收缩；提高受试者存活；或与不期望的、不需要的或异常的细胞增殖相关的标记物消失。美国专利公开No.20080275057。

本发明还包括本化合物和至少一种其他治疗剂的掺和物和/或共制剂(共同制剂)。

化疗剂包括但不限于DNA烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、铂类化合物、抗代谢物、长春花生物碱(vincalkaloid)、紫杉烷、埃博霉素(epothilone)、酶抑制剂、受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、硼辐射增敏剂(即万珂(velcade))和化疗联合治疗。

DNA烷基化剂的非限制性实例为氮芥类，诸如环磷酰胺(异环磷酰胺、曲洛磷胺)、苯丁酸氮芥(美法仑(Melphalan)、泼尼氮芥(Prednimustine))、苯达莫司汀(Bendamustine)、乌拉莫司汀(Uramustine)和雌莫司汀(Estramustine)；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(Carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(Lomustine)(司莫司汀(Semustine))、福莫司汀(Fotemustine)、尼莫司汀(Nimustine)、雷莫司汀(Ranimustine)和链脲佐菌素(Streptozocin)；烷基磺酸盐，诸如白消安(Busulfan)(甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan))；氮丙啶类，诸如卡波醌(Carboquone)、三亚胺醌(Triaziquone)、2,4,6-三(1-氮丙啶基)-1,3,5-三嗪(Triethylenemelamine)；肼类(甲基苄肼(Procarbazine))；三氮烯类，诸如达卡巴嗪(Dacarbazine)和替莫唑胺；六甲蜜胺(Altretamine)和二溴甘露醇。

拓扑异构酶I抑制剂的非限制性实例包括喜树碱(Campothecin)衍生物，包括SN-38、APC、NPC、喜树碱、拓扑替康(topotecan)、甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate)、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、勒托替康(lurtotecan)、鲁比替康(rubitecan)、斯拉替康(silatecan)、吉马替康(gimatecan)、二氟替康(diflomotecan)、依喜替康(extatecan)、BN-80927、DX-8951f和MAG-CPT，如在Pommier Y.(2006)Nat.Rev.Cancer 6(10):789-802和美国专利公开No.200510250854中所述的；原小檗碱类生物碱及其衍生物，包括小檗红碱(berberrubine)和甲氧檗因(coralyne)，如在Li et al.(2000)Biochemistry 39(24):7107-7116和Gatto et al.(1996)Cancer Res.15(12):2795-2800中所述的；菲咯啉(Phenanthroline)衍生物，包括苯并[i]菲啶、两面针碱(Nitidine)和花椒宁碱(fagaronine)，如在Makhey et al.(2003)Bioorg.Med.Chem.11(8):1809-1820中所述的；Terbenzimidazole及其衍生物，如在Xu(1998)Biochemistry 37(10):3558-3566中所述的；以及蒽环类衍生物，包括阿霉素(Doxorubicin)、道诺霉素(Daunorubicin)和米托蒽醌(Mitoxantrone)，如在Foglesong et al.(1992)Cancer Chemother.Pharmacol.30(2):123-]25，Crow et al.(1994)J.Med.Chem.37(19):31913194和Crespi et al.(1986)Biochem.Biophys.Res.Commun.136(2):521-8中所述的。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)。双拓扑异构酶I和II抑制剂包括但不限于Saintopin和其他Naphthecenediones、DACA和其他吖啶-4-甲酰胺类、茚托利辛(Intoplicine)和其他苯并吡啶并吲哚类、TAS-I03和其他7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮类、吡唑并吖啶(Pyrazoloacridine)、XR 11576和其他苯并吩嗪类、XR 5944和其他二聚化合物、7-氧亚基-7H-二苯并[f,ij]异喹啉类和7-氧亚基-7H-苯并[e]嘧啶类和蒽基氨基酸缀合物，如在Denny and Baguley(2003)Curr.Top.Med.Chem.3(3):339-353中所述的。一些药剂抑制拓扑异构酶II并具有DNA嵌入活性，诸如但不限于蒽环类(阿克拉霉素(Aclarubicin)、道诺霉素、阿霉素、表阿霉素(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、氨柔比星(Amrubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、戊柔比星(Valrubicin)、佐柔比星(Zorubicin))和蒽二酮类(米托蒽醌和匹杉琼(Pixantrone))。

内质网应激诱导剂的实例包括但不限于二甲基-塞来昔布(DMC)、奈非那韦(nelfinavir)、塞来昔布(celecoxib)和硼辐射增敏剂(即万珂(硼替佐米(Bortezomib))。

铂基化合物是DNA烷基化剂的一个子类。这类药剂的非限制性实例包括顺铂、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、四硝酸三铂、赛特铂(Satraplatin)、阿洛铂(Aroplatin)、洛铂(Lobaplatin)和JM-216。(参见McKeage et al.(1997)J.Clin.Oncol.201:1232-1237 and in general,CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICALNEOPLASM,CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES,in the Series Basic andClinical Oncology,Angioli et al.Eds.,2004)。

“FOLFOX”是用于治疗结直肠癌的一类联合疗法的缩写。它包括5-FU、奥沙利铂和亚叶酸(leucovorin)。有关这种治疗的信息可以从国家癌症研究所的网站cancer.gov上获得，最后访问是在2008年1月16日。

“FOLFOX/BV”是用于治疗结直肠癌的一类联合疗法的缩写。这种疗法包括5-FU、奥沙利铂、亚叶酸和贝伐珠单抗(Bevacizumab)。此外，“XELOX/BV”是用于治疗结直肠癌的另一联合疗法，其包括5-FU的前药，被称为卡培他滨(Capecitabine)(希罗达(Xeloda))，与奥沙利铂和贝伐珠单抗结合。有关这些治疗的信息可以从国家癌症研究所的网站cancer.gov或从23个国家综合癌症网络的网站nccn.org获得，最后访问是在2008年5月27日。

抗代谢物药剂的非限制性实例包括基于叶酸的，即二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如氨蝶呤(Aminopterin)、甲氨蝶呤(Methotrexate)和培美曲塞(Pemetrexed)；胸苷酸合成酶抑制剂，诸如雷替曲塞(Raltitrexed)、培美曲塞；基于嘌呤的，即腺苷脱氨酶抑制剂，诸如喷司他丁(Pentostatin)，硫嘌呤，诸如硫鸟嘌呤和巯基嘌呤，卤代/核苷酸还原酶抑制剂，诸如克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、氟达拉滨(Fludarabine)，或鸟嘌呤/鸟苷：硫嘌呤，诸如硫鸟嘌呤；或基于嘧啶的，即胞嘧啶/胞啶：低甲基化剂，诸如阿扎胞苷(Azacitidine)和地西他滨(Decitabine)，DNA聚合酶抑制剂，诸如阿糖胞苷(Cytarabine)、核苷酸还原酶抑制剂，诸如吉西他滨(Gemcitabine)，或胸腺嘧啶/胸苷：胸腺嘧啶合酶抑制剂，诸如氟尿嘧啶(5-FU)。5-FU的等同物包括其前药、类似物及衍生物，诸如5'-脱氧-5-氟尿苷(doxifluroidine)、l-四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶(替加氟(ftorafur))、卡培他滨(希罗达)、S-I(MBMS-247616，由替加氟(tegafur)和两种调节剂5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸钾组成)、雷替曲塞(拓优得(tomudex))、洛拉曲塞(nolatrexed)(Thymitaq，AG337)、LY231514和ZD9331，如在例如Papamicheal(1999)The Oncologist 4:478-487中所述的。

长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春地辛(Vindesine)和长春瑞滨(Vinorelbine)。

紫杉烷类的实例包括但不限于多西他赛(docetaxel)、拉罗他赛(Larotaxel)、奥他赛(Ortataxel)、紫杉醇(Paclitaxel)和泰索他赛(Tesetaxel)。埃博霉素的实例是iabepilone。

酶抑制剂的实例包括但不限于法呢基转移酶抑制剂(替吡法尼(Tipifarnib))；CDK抑制剂(Alvocidib，Seliciclib)；蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)；磷酸二酯酶抑制剂(阿那格雷(Anagrelide)；咯利普兰(rolipram))；IMP脱氢酶抑制剂(噻唑呋林(Tiazofurine))；和脂氧合酶抑制剂(马索罗酚(Masoprocol)。受体拮抗体的实例包括但不限于ERA(阿曲生坦)；类视黄醇X受体(贝沙罗汀(Bexarotene))；和性类固醇(睾内酯(Testolactone))。

酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于ErbB的抑制剂：HER1/EGFR(埃罗替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、来那替尼(Neratinib))；HER2/neu(拉帕替尼、来那替尼)；RTK III级：C-试剂盒(阿昔替尼(Axitinib)、舒尼替尼、索拉非尼(Sorafenib))、FLT3(来他替尼(Lestaurtinib)、PDGFR(阿昔替尼、舒尼替尼、索拉非尼)；和VEGFR(凡德他尼、司马沙尼(Semaxanib)、西地尼布(Cediranib)、阿昔替尼、索拉非尼)；bcr-abl(伊马替尼、尼罗替尼(Nilotinib)、达沙替尼(Dasatinib))；Src(博舒替尼(Bosutinib))和Janus激酶2(来他替尼)。

"拉帕替尼"

是双EGFR和erbB-2抑制剂。在许多临床试验中，已经研究了拉帕替尼作为抗癌单药治疗，以及与曲妥单抗(trastuzumab)、卡培他滨、来曲唑(letrozole)、紫杉醇和FOLFIRI(伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)组合。其目前处于口服治疗转移性乳腺癌、头和颈、肺、胃、肾和膀胱癌的第III阶段测试。

拉帕替尼的化学等同物是作为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或替代地HER-l抑制剂或HER-2抑制剂的小分子或化合物。已经发现许多TKI具有有效的抗肿瘤活性，并且已经被批准或处于临床试验中。这些的实例包括但不限于凡德他尼(Zactima)(ZD6474)、易瑞沙(Iressa)(吉非替尼)、甲磺酸伊马替尼(STI571；格列卫(Gleevec))、埃罗替尼(OSI-1774；Tarceva)、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、semaxinib(SU5416)、瓦他拉尼碱(vatalanib)(PTK787/ZK222584)、索拉非尼(BAY 43-9006)、索坦(sutent)(SUI 1248)和来氟米特(lefltmomide)(SU10l)。

PTK/ZK是具有广谱特异性的酪氨酸激酶抑制剂，其靶向所有VEGF受体(VEGFR)、血小板源性生长因子(PDGF)受体、c-KIT和c-Fm。Drevs(2003)Idrugs 6(8):787-794。PTK/ZK是通过抑制结合VEGF的所有已知受体(包括VEGFR-I(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4))的活性来阻断血管生成和淋巴管生成的靶向药物。PTK/ZK的化学名称是琥珀酸1-[4-氯苯胺基]-4-[4-吡啶甲基]酞嗪或1-氨基酞嗪、N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-丁二酸酯(1:1)。PTK/TK的异名和类似物已知为瓦他拉尼碱、CGP79787D、PTK787/ZK222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、PTK787A、VEGFR-TK抑制剂、ZK 222584和ZK。

可以在掺和物和/或共制剂中使用，和/或与单萜或倍半萜缀合，和/或与单萜或倍半萜的异构体或类似物缀合的化疗剂也可以包括安吖啶(amsacrine)、曲贝替定(Trabectedin)、类视黄醇(阿利维A酸(Alitretinoin)、维甲酸(Tretinoin))、三氧化二砷、天冬酰胺消耗物天冬酰胺酶/培门冬酶(Pegaspargase)、塞来昔布、地美可辛(Demecolcine)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依托格鲁(Etoglucid)、氯尼达明(Lonidamine)、硫蒽酮(Lucanthone)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、奥利默森(Oblimersen)、西罗莫司(Temsirolimus)和伏立诺他(Vorinostat)。

单萜或倍半萜或者单萜或倍半萜的异构体或类似物可以与血管生成抑制剂缀合和/或一起用于掺和物和/或共制剂中。血管生成抑制剂的实例包括但不限于血管抑制素、angiozyme、抗凝血酶III、AG3340、VEGF抑制剂、巴马司他(batimastat)、贝伐单抗(阿瓦斯丁(avastin))、BMS-275291、CAI、2C3、HuMV833血管能抑素(Canstatin)、卡托普利(Captopril)、羧胺三唑、软骨来源抑制剂(CDI)、CC-5013、6-O-(氯乙酰基-羰基)烟霉醇、COL-3、康普瑞汀(combretastatin)、磷酸康普瑞汀A4、达肝素(Dalteparin)、EMD 121974(西仑吉肽(Cilengitide))、内皮抑素(endostatin)、埃罗替尼、吉非替尼(易瑞沙)、染料木素(genistein)、氢溴酸卤夫酮、Id1、Id3、IM862、甲磺酸伊马替尼、IMC-IC11诱导蛋白10、干扰素α、白介素12、熏草菌素A、LY317615或AE-941、马马司他(marimastat)、mspin、醋酸甲羟孕酮、Meth-1、Meth-2、2-甲氧基雌二醇(2-ME)、新伐司他(neovastat)、oteopontin裂解产物、PEX、色素上皮生长因子(PEGF)、血小板因子4、催乳素片段、增殖蛋白相关蛋白(PRP)、PTK787/ZK 222584、ZD6474、重组人血小板因子4(rPF4)、雷斯廷(restin)、角鲨胺、SU5416、SU6668、SU11248苏拉明(suramin)、紫杉酚(Taxol)、Tecogalan、沙利度胺(thalidomide)、血小板反应蛋白(thrombospondin)、TNP-470、肌钙蛋白-l、血管抑制因子、VEG1、VEGF-Trap和ZD6474。

血管生成抑制剂的非限制性实例还包括酪氨酸激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮源性、成纤维细胞源性或血小板源性生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整合素阻滞剂、戊聚糖多硫酸酯、血管紧张素II拮抗剂、环氧化酶抑制剂(包括非甾体抗炎药(NSAID)，诸如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，和选择性环氧合酶-2抑制剂，诸如塞来昔布和罗非昔布(rofecoxib))，以及甾体抗炎药(诸如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松(dexamethasone)、强的松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylpred)、倍他米松(betamethasone)。

调节或抑制血管生成且也可以与单萜或倍半萜(或者单萜或倍半萜的异构体或类似物)缀合和/或掺和和/或共配制的其他治疗剂包括调节或抑制凝结和纤溶系统的药剂，包括但不限于肝素、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶活化纤溶抑制剂[TAFIa]的抑制剂)。美国专利公开No.20090328239。美国专利No.7,638,549。

抗高血压剂的非限制性实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、洛沙坦(losartan)(或科素亚(Cozaar))、洛沙坦钾、依普沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)(或得安稳(Diovan))、替米沙坦(termisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)等)，钙拮抗剂(例如马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)(或Amlodin)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)等)、利尿剂、肾素抑制剂(例如阿利吉仑(aliskiren)等)、醛固酮拮抗剂(例如螺内酯甾酮(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)等)、β阻断剂(例如美托洛尔(metoprolol)(或Toporol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol)等)、血管扩张剂(例如硝酸盐、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或激活剂、前列腺环素等)、血管紧张素疫苗、可乐定(clonidine)等。美国专利公开No.20100113780。

可以与单萜(或倍半萜)或者与单萜或倍半萜的异构体或类似物缀合和/或掺和和/或共配制的其他治疗剂包括但不限于舍曲林(Sertraline)(左洛复(Zoloft))、托吡酯(Topiramate)(妥泰(Topamax))、度洛西汀(Duloxetine)(欣百达(Cymbalta))、舒马曲坦(Sumatriptan)(Imitrex)、普瑞巴林(Pregabalin)(利瑞卡(Lyrica))、拉莫三嗪(Lamotrigine)(利必通(Lamictal))、伐昔洛韦(Valaciclovir)(维德思(Valtrex))、坦索罗辛(Tamsulosin)(Flomax)、齐多夫定(Zidovudine)(可比韦(Combivir))、拉米夫定(Lamivudine)(Combivir)、依法韦伦(Efavirenz)(Sustiva)、阿巴卡韦(Abacavir)(Epzicom)、洛必那韦(Lopinavir)(克力芝(Kaletra))、吡格列酮(Pioglitazone)(艾可拓(Actos))、氯雷他定(Desloratidine)(Clarinex)、西替利嗪(Cetirizine)(仙特明(Zyrtec))、泮托拉唑(Pentoprazole)(Protonix)、兰索拉唑(Lansoprazole)(普托平(Prevacid))、雷贝拉唑(Rebeprazole)(Aciphex)、莫西沙星(Moxifloxacin)(Avelox)、美洛昔康(Meloxicam)(莫比可(Mobic))、多佐胺(Dorzolamide)(舒露瞳(Truspot))、双氯芬酸(Diclofenac)(服他宁(Voltaren))、伊那拉普利(Enlapril)(扶世泰(Vasotec))、孟鲁司特(Montelukast)(顺尔宁(Singulair))、西地那非(Sildenafil)(伟哥(Viagra))、卡维地洛(Carvedilol)(Coreg)、雷米普利(Ramipril)(Delix)。

表1列出了可以与单萜(或倍半萜)或与单萜或倍半萜的异构体或类似物缀合的药剂，包括药剂的结构和用于缀合的优选衍生物。

表1

单萜(或倍半萜)衍生物或者单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物的纯度可以通过气相色谱(GC)或高压液相色谱(HPLC)来测定。测定本发明的化合物的纯度和确定杂质存在的其它技术包括但不限于核磁共振(NMR)光谱、质谱(MS)、GC-MS、红外光谱(IR)和薄层色谱(TLC)。手性纯度可以通过手性GC或旋光度的测量来测定。

本化合物可以通过诸如结晶的方法纯化，或通过根据衍生物的独特的物理化学性质(例如溶解性或极性)从杂质中分离单萜(或倍半萜)衍生物，或通过根据单萜或倍半萜(或其衍生物)的异构体或类似物的独特的物理化学性质(例如溶解性或极性)从杂质中分离单萜和倍半萜(或其衍生物)的异构体或类似物。因此，单萜(或倍半萜)衍生物或者单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物可以通过现有技术中已知的合适的分离技术来分离，诸如制备色谱、(分级)蒸馏或(分级)结晶。

本发明还提供了使用单萜(或倍半萜)衍生物和/或使用单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物来治疗疾病(诸如癌症或其他神经系统疾患)的方法。本发明的化合物可以单独给药，或者与放疗、手术或化疗剂组合给药。本发明的化合物可以与抗病毒剂、抗炎剂或抗生素共同给药。这些药剂可以同时或依次给药。本化合物可以在给药其它活性剂(一种或多种)之前、期间或之后给药。

本发明的化合物和方法可用于抑制Ras蛋白。Ras家族是参与细胞信号转导的小GTP酶蛋白家族。Ras信号的激活导致细胞生长、分化和存活。ras基因的突变可以永久地激活它并导致在细胞内不适当传播，即使是在没有细胞外信号的情况下。由于这些信号导致细胞生长和分裂，因此失调的Ras信号最终会导致瘤形成和癌症。在20-25％的全部人类肿瘤中和高达90％的特定肿瘤类型中发现了Ras的激活突变。Goodsell DS(1999).DownwardJ.,"The molecular perspective:the ras oncogene".Oncologist 4(3):263–4.(January 2003)."Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy".Nat.Rev.Cancer 3(1):11–22.Ras家族成员包括但不限于HRAS；KRAS；NRAS；DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS。Wennerberg K,Rossman KL,Der CJ(March 2005)."TheRas superfamily at a glance".J.Cell.Sci.118(Pt 5):843–6.

本化合物可以与辐射治疗组合使用。在一种实施方式中，本发明提供了用辐射治疗肿瘤细胞(诸如恶性胶质瘤细胞)的方法，其中用有效量的单萜衍生物(诸如紫苏醇酯)治疗细胞，并然后暴露于辐射。在一种实施方式中，本发明提供了用辐射治疗肿瘤细胞(诸如恶性胶质瘤细胞)的方法，其中用有效量的单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物(诸如异紫苏醇酯)治疗细胞，并然后暴露于辐射。通过本发明的化合物的治疗可以在辐射之前、期间和/或之后。例如，本发明的化合物可以在辐射治疗开始前一周开始连续给药，并在辐射治疗结束后继续给药两周。美国专利No.5,587,402和5,602,184。

在一种实施方式中，本发明提供了用化疗治疗肿瘤细胞(诸如恶性胶质瘤细胞)的方法，其中用有效量的单萜衍生物(诸如紫苏醇酯)治疗细胞，并然后暴露于化疗。在一种实施方式中，本发明提供了用化疗治疗肿瘤细胞(诸如恶性胶质瘤细胞)的方法，其中用有效量的单萜或倍半萜的异构体或类似物的衍生物(诸如异紫苏醇酯)治疗细胞，并然后暴露于化疗。通过本发明化合物的治疗可以在化疗之前、期间和/或之后。

本化合物可用于治疗神经系统癌症，诸如恶性胶质瘤(例如星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤)、视网膜母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤(I级)、脑膜瘤、转移性脑瘤、神经母细胞瘤、垂体腺瘤、颅底脑膜瘤和颅底癌。本文所用的术语“神经系统肿瘤”是指其中患者具有神经系统细胞的恶性增殖的情况。

可以通过本化合物治疗的癌症包括但不限于肺癌、耳鼻喉癌、白血病、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、乳腺癌、造血系统癌、卵巢癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头颈部癌、胃癌、上皮内瘤变、肾癌、喉癌；白血病包括急性髓系白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴性白血病；肝癌；淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；纤维瘤、神经母细胞瘤；口腔癌(例如唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；肾癌；呼吸系统癌；肉瘤；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫癌；泌尿系统癌，以及其它癌和肉瘤。美国专利No.7,601,355。

本发明还提供治疗CNS疾病的方法，包括但不限于原发性神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、心理障碍、精神病和抑郁症。孤独症也可以通过本组合物和方法来治疗。治疗可由本发明的化合物单独使用或与目前用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病或心理障碍的药物联合使用组成。

本发明还提供了改善免疫调节治疗响应的方法，包括在免疫调节治疗之前或期间将细胞暴露于有效量的本发明的化合物的步骤。优选的免疫调节剂是细胞因子，诸如白细胞介素、淋巴因子、单核因子、干扰素和趋化因子。

本组合物可以通过本领域已知的任何方法来给药，包括但不限于鼻内、口服、经皮、眼、腹膜内、吸入、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下、植入物、阴道、舌下、尿道(例如尿道栓)、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、舌下、粘膜、眼、脊柱、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管和淋巴给药。局部制剂可采用凝胶、软膏、乳膏、气雾剂等形式；鼻内制剂可作为喷雾或滴剂递送；经皮制剂可通过透皮贴剂或离子电渗给药；吸入制剂可使用雾化器或类似装置递送。组合物也可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物的形式。

为了制备这样的药物组合物，根据常规药物组合技术，本发明的一种或多种化合物可以与药学上可接受的载体、佐剂和/或赋形剂混合。本组合物中可使用的药学上可接受的载体包括任何标准药物载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳剂，诸如油/水或水/油乳剂，以及各种类型的润湿剂。该组合物还可以包含固体药物赋形剂，诸如淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成原料的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。液体载体，特别是可注射溶液，包括水、盐水、右旋糖水和二醇。有关载体、稳定剂和佐剂的实例，参见由E.W.Martin编辑的《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(Mack出版公司，第18版，1990)。这些组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。

本文使用的术语“治疗有效量”是指足以治疗特定病症或疾病，或替代地足以获得治疗病症或疾病的药物响应的量。确定最有效的给药方式和剂量的方法可因治疗所使用的组合物、治疗的目的、待治疗的靶细胞和待治疗的患者而异。治疗剂量通常可以滴定以最优化安全性和有效性。可以用由治疗医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药。合适的剂型和给药方法可由本领域技术人员容易地确定。例如，以约0.01mg/kg至约200mg/kg，约0.1mg/kg至约100mg/kg，或约0.5mg/kg至约50mg/kg给药组合物。当本文所述的化合物与另一种药剂或疗法同时使用时，其有效量可能小于当药剂单独使用时的有效量。

透皮制剂可以通过将活性剂并入触变性或凝胶状载体(诸如纤维素基质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中来制备，然后将得到的制剂装入适合安全地与穿戴者的皮肤真皮相接触的透皮装置中。如果组合物为凝胶形式，则可将组合物擦到患者的膜例如皮肤上，优选地肩膀或上臂和或上部躯体的完整、干净且干燥的皮肤，并在其上维持一段时间，足以递送本化合物至患者的血清。本发明的凝胶形式的组合物可以包含在管、袋或计量泵中。这样的管或袋可以包含一个单位剂量或多于一个单位剂量的组合物。计量泵可能够分配一个计量剂量的组合物。

本发明还提供了如上所述用于鼻内给药的组合物。因此，组合物可以还包括渗透促进剂。Southall et al.Developments in Nasal Drug Delivery,2000。本化合物可以以液体形式(诸如溶液、乳液、混悬剂、液滴)或以固体形式(诸如粉末、凝胶或软膏)鼻内给药。

递送鼻内药物的装置在本领域是众所周知的。可以使用包括但不限于以下的装置进行鼻用药物递送：鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、喷雾器、鼻用喷雾器瓶、单位剂量容器、泵、滴器、挤压瓶、喷雾器、计量剂量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹入器和双向装置。鼻用递送装置可计量给药准确的有效剂量的量至鼻腔。鼻用递送装置可用于单单位递送或多单位递送。在具体的实例中，本发明可以使用来自Kurve Technology(Bethell,Washington)的经鼻电子雾化器(ViaNase Electronic Atomizer)(http://www.kurvetech.com)。本发明的化合物也可以通过管、导管、注射器、包尾(packtail)、拭子、鼻塞或通过粘膜下输注来递送。美国专利公开No.20090326275、20090291894、20090281522和20090317377。

本化合物可以使用标准程序配制成气雾剂。本化合物可以用溶剂配制或不用溶剂配制，也可以用载体配制或不用载体配制。制剂可以是溶液，也可以是有一种或多种表面活性剂的水性乳液。例如，可以用适当的推进剂(诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、烃类、压缩空气、氮气、二氧化碳或其它合适的气体)从加压容器中产生气雾剂喷雾。剂量单位可以通过提供递送计量的量的阀门来确定。泵喷雾分配器可以分配计量的剂量或具有特定颗粒或液滴规格的剂量。本文使用的术语“气雾剂”是指细小固体颗粒或液体溶液液滴在气体中的悬浮体。具体地说，气雾剂包括单萜(或倍半萜)液滴的气载悬浮体，可以在任何合适的装置中产生，诸如MDI、喷雾器或弥雾器。气雾剂还包括悬浮在空气或其它载体气体中的本发明的组合物的干粉组合物。Gonda(1990)Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313.Raeburn et al.,(1992)Pharmacol.Toxicol.Methods27:143-159。

本化合物可以以诸如微球的形式作为粉末通过鼻用吹入器递送至鼻腔。本化合物可以被吸收至固体表面，例如载体。粉末或微球可以以干燥、空气可分配的形式给药。粉末或微球可以存储于吹入器的容器中。替代地，粉末或微球可以填充到胶囊中，诸如明胶胶囊或适合鼻用给药的其它单剂量单位。

药物组合物可以通过直接将组合物放置于鼻腔中递送至鼻腔，例如以凝胶、软膏、鼻用乳液、洗液、乳膏、鼻塞、滴器或生物粘附条的形式。在某些实施方式中，可以期望延长药物组合物在鼻腔中的停留时间，例如，以增强吸收。因此，药物组合物可以任选地与生物粘附聚合物、胶(例如黄原胶)、壳聚糖(例如高纯度阳离子多糖)、果胶(或当施加于鼻粘膜时会增稠的如凝胶或乳液的任何碳水化合物)、微球(例如淀粉、白蛋白、右旋糖酐、环糊精)、明胶、脂质体、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸(海藻酸盐)、阿拉伯胶、壳聚糖和/或纤维素(例如甲基或丙基；羟基或羧基；羧甲基或羟丙基)一起配制。

包含本化合物的组合物可以通过口腔吸入呼吸道即肺部中进行给药。

典型的用于可吸入剂的递送系统包括雾化器吸入器、干粉吸入器(DPI)和计量剂量吸入器(MDI)。

雾化器装置产生一股高速气流，其使液体形式的治疗剂喷雾成雾状。治疗剂以液体形式配制，诸如溶液或适当大小的颗粒的混悬剂。在一种实施方式中，颗粒被微粉化。术语“微粉化”定义为具有约90％或更多的颗粒直径小于约10μm。合适的雾化器装置在商业上有所提供，例如由PARI GmbH(Starnberg,Germany)。其它雾化器装置包括Respimat(Boehringer Ingelheim)和在例如美国专利No.7,568,480和6,123,068以及WO 97/12687中公开的那些。本化合物可以配制成水溶液或液体混悬剂在雾化器装置中使用。

DPI装置通常给药为自由流动的粉末形式的治疗剂，其可以在吸气时分散于患者的气流中。使用外部能源的DPI装置也可以用于本发明。为了获得自由流动的粉末，可以用合适的赋形剂(例如乳糖)配制本化合物。干粉制剂可以例如通过将具有的颗粒尺寸在约1μm和100μm之间的干乳糖与本化合物的微粉化颗粒合并并干燥混合来制备。替代地，本化合物可以在没有赋形剂的情况下配制。将制剂装进干粉分配器中，或装进吸入筒或胶囊中，用于与干粉递送装置一起使用。商业上提供的DPI装置的实例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,N.C.)(参见例如美国专利No.5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(参见例如美国专利No.6,378,519；Turbuhaler(AstraZeneca,Wilmington,Del.)(参见例如美国专利No.4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(参见例如美国专利No.4,353,365)。合适的DPI装置的其它实例在美国专利No.5,415,162、5,239,993和5,715,810中描述，并引入本文。

MDI装置通常使用压缩的推进剂气体排放所测量的量的存储的组合物。用于MDI给药的制剂包括活性成分在液化推进剂中的溶液或混悬剂。推进剂的实例包括氢氟烷(HFA)，诸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(HFA 227)以及氯氟碳化合物，诸如CCl₃F。用于MDI给药的HFA制剂的其它成分包括共溶剂，诸如乙醇、戊烷、水；以及表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油。(参见例如美国专利No.5,225,183,EP 0717987和WO 92/22286)。将制剂装入气雾剂筒中，其构成MDI装置的一部分。美国专利No.6,006,745和6,143,227中提供了专门开发用于HFA推进剂的MDI装置的实例。有关制备适合吸入给药的合适制剂和装置的方法的实例，请参见美国专利No.6,268,533、5,983,956、5,874,063和6,221,398，以及WO 99/53901、WO 00/61108、WO 99/55319和WO00/30614。

本化合物可以封装在脂质体或微胶囊中，用于通过吸入递送。脂质体是由脂质双层膜和水性内部组成的囊泡。脂质膜可以由磷脂构成，其实例包括磷脂酰胆碱类，诸如卵磷脂和溶血卵磷脂；酸性磷脂类，诸如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰甘油；以及鞘磷脂类，诸如磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂。替代地，可以添加胆固醇。微胶囊是包覆有包膜材料的颗粒。例如，包膜材料可以由成膜聚合物、疏水性增塑剂、表面活性剂或/和含氮润滑聚合物的混合物组成。美国专利No.6,313,176和7,563,768。

本化合物也可以单独使用或与其它化疗剂联合使用，通过局部应用用于治疗局部癌，诸如乳腺癌或黑色素瘤。本化合物也可以与麻醉剂或止痛药联合使用，用于止痛药物的经皮递送。

本发明还提供了如上所述用于眼部给药的组合物。因此，组合物可以还包括渗透促进剂。对于眼部给药，本文所述的组合物可以配制成溶液、乳液、混悬剂等。适合于向眼给药组合物的各种载体均是本领域已知的。在美国专利No.6,261,547；6,197,934；6,056,950；5,800,807；5,776,445；5,698,219；5,521,222；5,403,841；5,077,033；4,882,150和4,738,851中描述了具体的非限制性实例。

本化合物可以单独给予或与其它药物组合给予，用于短时间或很长时间治疗上述疾病。本发明组合物可给药至哺乳动物，优选人类。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、大鼠、兔、猿、牛、绵羊、猪、犬科动物、猫科动物、农场动物、运动动物、宠物、马科动物和灵长类动物。

本发明还提供了用于在体外、离体或体内抑制细胞生长的方法，其中使细胞(诸如癌细胞)与本文所述的有效量的本化合物接触。

可以通过将细胞或组织与有效量的本发明的组合物接触来治疗病理状态细胞或组织，诸如增生性细胞或组织。这些细胞，诸如癌细胞，可以是原发癌细胞，或者可以是可从组织库(诸如美国典型培养物保藏中心(ATCC))中获得的培养细胞。病理细胞可以是系统性癌、神经胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤的细胞，也可以是系统性癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、造血癌或卵巢癌的CNS转移的细胞。这些细胞可来自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类。美国专利公开No.2004/0087651。Balassiano et al.(2002)Intern.J.Mol.Med.10:785-788.Thorne,et al.(2004)Neuroscience 127:481-496.Fernandes,et al.(2005)Oncology Reports 13:943-947.Da Fonseca,et al.(2008)Surgical Neurology 70:259267.Da Fonseca,et al.(2008)Arch.Immunol.Ther.Exp.56:267-276.Hashizume,etal.(2008)Neuroncology 10:112-120。

本组合物的体外效力可以使用本领域熟知的方法确定。例如，可以通过MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物]细胞毒性试验研究本化合物的细胞毒性。MTT试验是基于代谢活性细胞吸收MTT(一种四唑鎓盐)的原理，其中其被代谢成蓝色formazon产物，其可以通过光谱分析读出。J.of Immunological Methods 65:5563,1983.本化合物的细胞毒性可以通过集落形成试验来研究。抑制VEGF分泌和IL-8分泌的功能性测定可以通过ELISA进行。本化合物阻断细胞周期可以通过标准碘化丙啶(PI)染色和流式细胞术来研究。侵袭抑制可以通过Boyden小室来研究。在该试验中，将一层重建的基底膜Matrigel涂覆在趋化性过滤器上，并充当Boyden小室中细胞迁移的屏障。只有具有侵袭能力的细胞才能穿过Matrigel屏障。其它试验包括但不限于细胞存活率试验、凋亡试验和形态学试验。

以下是本发明的实施例，且不应被理解为限制性的。

实施例

实施例1：2-丙基戊酸4-异丙烯基环己-1-烯基甲酯(POH-丙戊酸酯缀合物)的合成

反应方案如下。

用于合成2-丙基戊酸4-异丙烯基环己-1-烯基甲酯(POH-丙戊酸酯)的实验方案：

向丙戊酸(1，16.0g，110mmol)中缓慢加入氯化亚砜(39.6g，332mmol)，同时保持内部温度在10℃。使得到的混合物升温至室温(RT)，并搅拌约4.0小时。通过真空下浓缩回收过量的氯化亚砜，以得到丙戊酰氯(2)，为淡黄色液体(16.8g，产率：94％)。

将丙戊酰氯(2，11.08g，68.14mmol)缓慢加入到紫苏醇(POH 3，8.0g，52.55mmol)、三乙胺(8.5g，84mmol)和二氯甲烷(80mL)的混合物中，同时保持温度在10-15℃之间。将混合物在RT下搅拌2.0小时，并然后用水(40mL)淬灭。将分离的有机层用碳酸氢钠(5％，40mL)、水(40mL)和盐水(5％，40mL)依次洗涤。硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空下浓缩，以得到粗POH-丙戊酸酯，为橙色液体，然后将其在汤姆逊(Thomson)单StEP柱(50g)上纯化，并用己烷洗脱，然后用2.0％乙酸乙酯/己烷洗脱。将纯化后的2.0％乙酸乙酯/己烷级分合并并在真空下浓缩以得到POH-丙戊酸酯(4)，为无色液体(纯度大于约95％)。重量：12.14g；产率：83％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ0.89(t,6H),1.30(m,4H),1.38-1.53(m,3H),1.57-1.65(m,2H),1.74(s,3H),1.82-1.90(m,1H),1.94-2.30(m,1H),2.04-2.20(m,4H),2.34-2.42(m,1H),4.46(q,2H),4.72(dd,2H),5.77(s,1H).MS(APCI方法):m/e:279(M⁺¹ 100％),269(60％),261(27％)。

实施例2：2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯(异POH-丙戊酸酯缀合物)的合成

反应方案如下。

用于合成2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯(异POH-丙戊酸酯)的实验方案：

向丙戊酸(1，16.0g，110mmol)中缓慢加入氯化亚砜(39.6g，332mmol)，同时保持内部温度在10℃。使得到的混合物升温至室温(RT)，并搅拌约4.0小时。通过真空下浓缩移除过量的氯化亚砜，以得到丙戊酰氯(2)，为淡黄色液体(16.8g，产率：94％)。

将丙戊酰氯(2，11.08g，68.14mmol)缓慢加入到异紫苏醇(异POH 3，8.0g，52.55mmol)、三乙胺(8.5g，84mmol)和二氯甲烷(80mL)的混合物中，同时保持温度在10-15℃之间。将混合物在RT下搅拌2.0小时，并然后用水(40mL)淬灭。将分离的有机层用碳酸氢钠(5％，40mL)、水(40mL)和盐水(5％，40mL)依次洗涤。硫酸钠干燥有机层在、过滤并在真空下浓缩，以得到粗异POH-丙戊酸酯，为液体，然后将其在汤姆逊单StEP柱(50g)上纯化，并用己烷洗脱，然后用2.0％乙酸乙酯/己烷洗脱。将纯化后的2.0％乙酸乙酯/己烷级分合并并在真空下浓缩以得到纯的异POH-丙戊酸酯(4)，为无色液体。

本发明的范围不受上文所具体示出和说明的限制。本领域技术人员将认识到，存在所述材料、配置、结构和尺寸的实例的合适的替代。在本发明的描述中引用并讨论了大量的参考文献，包括专利和各种出版物。提供这些参考文献的引用和讨论仅仅是为了阐明本发明的描述，而不是承认任何参考文献都是本文所述的本发明的现有技术。本说明书中引用和讨论的所有参考文献均通过全文整体并入本文。在不脱离所本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员能够得到本文所述的技术方案的各种变化、修改和其他实施方案。虽然已经示出并描述了本发明的某些实施方式，但对于本领域技术人员将显而易见的是，可以进行各种变化和修改而不偏离本发明的精神和范围。在上述描述和附图中列出的事项仅以说明的方式提供，且不作为一种限制。

Claims (33)

1.一种药物组合物，包含与丙戊酸缀合的紫苏醇。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述与丙戊酸缀合的紫苏醇是紫苏醇与丙戊酸的酯。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述酯是2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内给药。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物与治疗剂混合或共配制。

6.一种药物组合物，包含与丙戊酸缀合的异紫苏醇。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述与丙戊酸缀合的异紫苏醇是异紫苏醇与丙戊酸的酯。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述酯是2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯。

9.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述异紫苏醇选自由(4-异丙亚基环己-1-烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1,3-二烯基)甲醇、(4-异丙基环己-1,4-二烯基)甲醇、(4-异丙基苯基)甲醇和(4-异丙烯基苯基)甲醇组成的组。

10.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内给药。

11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物与治疗剂混合或共配制。

12.一种药物组合物，包含治疗有效量的2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。

13.一种药物组合物，包含治疗有效量的2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯。

14.一种用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的与丙戊酸缀合的紫苏醇的步骤。

15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述与丙戊酸缀合的紫苏醇是紫苏醇与丙戊酸的酯。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述酯是2-丙基戊酸4-异丙烯基-环己-1-烯基甲酯。

17.根据权利要求14所述的方法，其中，所述疾病是癌症。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述癌症是神经系统的肿瘤。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述肿瘤是成胶质母细胞瘤。

20.根据权利要求14所述的方法，还包括用辐射治疗所述哺乳动物的步骤。

21.根据权利要求14所述的方法，还包括向所述哺乳动物给药化疗剂的步骤。

22.根据权利要求14所述的方法，其中，所述与丙戊酸缀合的紫苏醇通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内给药。

23.一种用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的与丙戊酸缀合的异紫苏醇的步骤。

24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述与丙戊酸缀合的异紫苏醇是异紫苏醇与丙戊酸的酯。

25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述酯是2-丙基-戊酸4-异丙亚基-环己-1-烯基甲酯。

26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述疾病是癌症。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述癌症是神经系统的肿瘤。

28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述肿瘤是成胶质母细胞瘤。

29.根据权利要求23所述的方法，还包括用辐射治疗所述哺乳动物的步骤。

30.根据权利要求23所述的方法，还包括向所述哺乳动物给药化疗剂的步骤。

31.根据权利要求23所述的方法，其中，所述与丙戊酸缀合的异紫苏醇通过吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内给药。

32.一种用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括使用鼻递送装置向所述哺乳动物给药治疗有效量的与丙戊酸缀合的紫苏醇或与丙戊酸缀合的异紫苏醇的步骤。

33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述鼻递送装置选自由鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、雾化器、喷雾器、定量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹入器、单位剂量容器、泵、滴器、挤压瓶和双向装置组成的组。