CN117460496A - 紫苏醇用于增强左旋多巴递送的用途 - Google Patents

Abstract

本申请提供了用于向需要治疗帕金森病的患者鼻内给药紫苏醇和L‑多巴的组合物和方法。本申请的组合物和方法增强了左旋多巴进入患有帕金森病的患者的脑。

Description

紫苏醇用于增强左旋多巴递送的用途

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月28日提交的美国专利申请系列号63/180,936的优先权，该申请整体通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及紫苏醇(POH)用于增强左旋多巴(L-多巴)向哺乳动物递送的用途。具体而言，POH用于需要用于控制帕金森病(PD)的治疗的患者。

背景技术

帕金森病(“PD”)是一种主要影响运动系统的长期退行性中枢神经系统疾患。症状通常出现缓慢，并且随着病情恶化，非运动症状变得更加常见。最明显的早期症状是震颤、僵硬、行动缓慢和行走困难。认知和行为问题也可能与在许多PD患者身上发生的抑郁、焦虑和情感淡漠一起发生。帕金森病痴呆在疾病的晚期变得很常见。患有患者的那些人的睡眠和感觉系统也会有问题。这种疾病的运动症状是由黑质(中脑的一个区域)中的细胞死亡引起的，从而导致多巴胺缺乏。除了涉及神经元中错误折叠的蛋白质堆积成路易体，对于这种细胞死亡的原因知之甚少。

对帕金森病的控制是一个挑战，因其所需的方法因人而异。在疾病的晚期，尽管进行了优化的药物治疗，患者仍可能出现运动并发症。阿扑吗啡是一种短效的D₁样和D₂样受体激动剂，已被证明能够快速有效地缓解不可预测的“关(off)”期。阿扑吗啡是一种阿扑啡生物碱，其来源于吗啡的酸化。它的分子式是C₁₇H₁₇NO₂。

紫苏醇(POH)是一种天然存在的单萜，被认为是抗多种癌症(包括CNS癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤和结肠癌)的有效药剂。Gould,M.Cancer chemoprevention andtherapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997,105(Suppl 4):977-979。

药物的鼻内递送提供了一种非侵入性疗法，以绕过血脑屏障并快速将药剂直接递送至CNS。鼻内递送的药物在几分钟内到达脑、脊髓和/或脑脊液(CSF)的实质组织。除了通过嗅束和三叉神经递送之外，动物研究表明，治疗药物还通过鼻脉管系统全身递送。Hashizume et al.New therapeutic approach for brain tumors:intranasal deliveryof telomerase inhibitor GRN163.Neuro-oncology 10:112-120,2008。Thorne etal.Delivery of insulin-like growth factor-1to the rat brain and spinal cordalong olfactory and trigeminal pathways following intranasaladministration.Neuroscience 127:481-496,2004。治疗剂的鼻内递送可以提供用于治疗其它类型癌症的全身性方法，所述其它类型癌症诸如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、造血系统癌症和卵巢癌等。Wang等人已经证明，鼻内递送允许将血脑屏障(BBB)不可透过性药物诸如硼替佐米递送至脑。(Wang-Journal of Neurosurgery)。

发明内容

在一些实施方式中，本发明提供了将L-多巴(左旋多巴、L-3,4-二氢苯丙氨酸)给药至哺乳动物(例如，人)的中枢神经系统的方法，该方法包括与L-多巴同时给药包含单萜的药物。

在一些实施方式中，中枢神经系统是脑。

在一些实施方式中，本发明提供了将L-多巴给药至哺乳动物(例如，人)的方法，该方法包括与L-多巴同时给药单萜。

在一些实施方式中，本发明提供了向哺乳动物(例如，人)给药包含单萜和L-多巴的药物组合物的方法。在这些实施方式中，将单萜和L-多巴混合形成混合物。在一些实施方式中，给药是鼻内给药。

在一些实施方式中，单萜可以是紫苏醇。

在一些实施方式中，本申请提供了包含紫苏醇的药物组合物，其可以通过鼻内施用来给药，以增强L-多巴进入患者的脑，其中在一些实施方式中，所述患者需要用于控制PD的治疗。

在一些实施方式中，本申请提供了包含紫苏醇和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，其可以通过鼻内施用来给药，以增强L-多巴进入患者的脑，其中在一些实施方式中，所述患者需要用于控制PD的治疗。

在一些实施方式中，本申请提供了包含POH和L-多巴的药物组合物，其可以通过鼻内施用来给药，以增强L-多巴进入患者的脑，其中在一些实施方式中，患者需要用于控制PD的治疗。

紫苏醇具有以下结构：

在一些实施方式中，药学上可接受的载体或稀释剂可以是乙醇、甘油或其组合。

在一些实施方式中，本发明还提供了一种治疗哺乳动物疾病的方法，包括在向哺乳动物给药L-多巴的同时向哺乳动物递送治疗有效量的POH和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。在一些实施方式中，所治疗的疾病可以是PD。紫苏醇的给药途径包括鼻内给药。

在一些实施方式中，本发明还提供了一种治疗哺乳动物疾病的方法，包括向哺乳动物递送治疗有效量的包含POH和L-多巴的药物组合物的步骤。所治疗的疾病可以是PD。包含POH和L-多巴的药物组合物的给药途径包括鼻内给药。在一些实施方式中，药物组合物还包含药学上可接受的载体或稀释剂。

在一些实施方式中，单萜可以是纯化形式的POH。这种纯化形式的POH有时被称为NEO100。NEO100是一种高纯度(纯度大于约99％)的POH。NEO100可以在当前良好生产规范(GMP)条件下制造。在一些实施方式中，单萜以约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、0.01％(w/v)至约1％(w/v)范围内的量、或0.3(w/v)的量的NEO100在50:50的乙醇:甘油中提供。

NEO100已用于复发恶性神经胶质瘤患者的I/IIa期试验而无毒副作用(AH,et al.Phase I trial of intranasal NEO100,highly purifiedperillyl alcohol,in adult patients with recurrent glioblastoma.NeurooncolAdv.2021 Feb 12)。

在一些实施方式中，NEO100可以与能够溶解在NEO100中的任何药物一起使用。

附图说明

附图示出了用各种化合物处理小鼠后的旋转试验的结果。

具体实施方式

本发明提供了使用单萜来增强左旋多巴向哺乳动物的中枢神经系统递送的方法。

单萜的纯度可大于约98.5％(v/v)，大于约99.0％(v/v)，或大于约99.5％(v/v)。

单萜可以在载体或稀释剂存在或不存在的情况下配制成药物组合物，其中单萜以约0.01％(w/v)至约100％(w/v)、约0.1％(w/v)至约80％(w/v)、约1％(w/v)至约70％(w/v)、约10％(w/v)至约60％(w/v)、约1％(w/v)至约10％(w/v)、约1％(w/v)至约5％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约10％(w/v)或约0.1％(w/v)至约20％(w/v)范围的量存在。在一些实施方式中，单萜以约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、0.01％(w/v)至约1％(w/v)范围内的量、或以0.3(w/v)的量存在。

单萜和L-多巴可以同时给药。在一些实施方式中，将单萜和L-多巴混合形成混合物，然后再给药。它们可以发挥有利的组合效应(例如，相加效应或协同效应)。

给药途径可以不同，并且可以包括鼻内给药。

本发明还提供了一种治疗疾病诸如治疗PD的一种或多种病症的方法，包括向患者递送本发明组合物的步骤。

可用于本发明的单萜的具体实例是紫苏醇(通常缩写为POH)。本发明的紫苏醇组合物可以包含(S)-紫苏醇、(R)-紫苏醇、或者(S)-紫苏醇和(R)-紫苏醇的混合物。

在一些实施方式中，单萜可以是纯化形式的POH，称为NEO100。NEO100是一种高纯度(>99％)的POH。在一些实施方式中，单萜以约0.01％(w/v)至约5％(w/v)、或0.01％(w/v)至约1％(w/v)范围内的量的NEO100在50:50的乙醇:甘油中提供。在一些实施方式中，单萜以0.3％(w/v)的量的NEO100在50:50的乙醇:甘油中提供。

在本公开的上下文中，就其涉及本文所述的任何疾病病症而言，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等是指缓解或减轻至少一种与这种病症相关的症状，或者减缓或逆转这种病症的进展。在本公开内容的含义中，术语“治疗”还表示阻止、延迟发病(即，疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。

当与本公开的组合物和/或细胞结合使用时的短语“药学上可接受的”是指该组合物的分子实体和其它成分，其在给药于哺乳动物(例如，人类)时是生理上可耐受的并且通常不产生不良反应。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的，或在美国药典或其他公认的药典中列出的，用于哺乳动物，更具体地用于人类。

“可接受的”是指载体与组合物的活性成分(例如，核酸、载体、细胞或治疗性抗体)相容，并且不会对给药组合物的受试者产生负面影响。任何本发明方法中使用的药物组合物和/或细胞可以包含冻干形成物或水溶液形式的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。

在本领域中药学上可接受的载体，包括缓冲液，是众所周知的并且可以包括磷酸、柠檬酸和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂；低分子量多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；氨基酸；疏水性聚合物；单糖；二糖；和其他碳水化合物；金属络合物；和/或非离子表面活性剂。在一些实施方式中，药学上可接受的载体可以包括乙醇、甘油或其组合。参见，例如emington:The Science and Practice of Pharmacy20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins,Ed.K.E.Hoover。

为了制备这种药物组合物，可以根据常规制药复合技术，将一种或多种单萜和/或至少一种治疗剂与药学上可接受的载体、助剂和/或赋形剂混合。治疗剂可为L-多巴。可用于本发明的组合物的药学上可接受的载体涵盖任何标准药物载体，诸如磷酸缓冲盐溶液、水和乳剂，诸如油/水或水/油乳剂，以及多种类型的润湿剂。组合物可以额外地含有固体药物赋形剂，诸如淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油类，所述油类包括石油、动物、植物或合成来源的那些油类，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。液体载体，特别是注射溶液用液体载体，包括水、盐水、葡萄糖水和二醇类。载体、稳定剂和助剂的实例参见Remington's Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company,18th ed.,1990)。组合物还可以包含稳定剂和防腐剂。

在一些实施方式中，L-多巴可以以体重的约0.050mg/kg至约500mg/kg范围的剂量来给药。其它范围包括约0.1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg、约5mg/kg至约35mg/kg以及约10mg/kg至约30mg/kg。在一些实施方式中，L-多巴可以30mg/kg的剂量来给药。

如本文所用，术语“治疗有效量”是足以治疗特定疾患或疾病的量，或者另外，足以获得治疗障碍或疾病的药理学反应的量。确定最有效的给药方式和剂量的方法可以随着用于疗法的组合物、疗法的目的、治疗的靶细胞和治疗的受试者而改变。通常，可以滴定治疗剂量以优化安全性和有效性。单次或多次给药可以根据治疗医生选择的剂量水平和方式来进行。本领域技术人员可以容易地确定给药药剂的合适剂量制剂和方法。

本公开还提供如上所述的用于鼻内给药的组合物。同样地，组合物可以进一步包含渗透增强剂。Southall et al.Developments in Nasal Drug Delivery,2000。本发明的组合物可以以液体形式(诸如溶液、乳剂、悬液、滴剂)或以固体形式(诸如粉末、凝胶或膏剂)鼻内给药。递送鼻内药物的装置是本领域公知的。可以使用包括但不限于以下的装置进行鼻用药物递送：鼻内吸入器、鼻内喷雾装置、雾化器、鼻用喷雾器瓶、单位剂量容器、泵、滴器、挤压瓶、雾化吸入器、计量剂量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹入器和双向装置。鼻递送装置可以被计量以向鼻腔给药精确的有效剂量。鼻用递送装置可用于单单位递送或多单位递送。在具体的实例中，本发明可以使用来自Kurve Technology(Bethell,Washington)的经鼻电子雾化器(ViaNase Electronic Atomizer)(http://www.kurvetech.com)。本发明的化合物也可以通过管、导管、注射器、包尾(packtail)、拭子、鼻塞或通过粘膜下输注来递送。美国专利公开No.20090326275、20090291894、20090281522和20090317377。

本发明的组合物可以使用标准方法配制成气溶胶。单萜和/或至少一种治疗剂可以与溶剂一起配制或不与溶剂一起配制，以及与载体一起配制或不与载体一起配制。制剂可以是溶液，或可以是含有一种或多种表面活性剂的水性乳剂。例如，可以由带有适合推进剂诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氢化合物、压缩空气、氮气、二氧化碳或其它合适气体的加压容器来生成气溶胶喷雾。可以通过提供阀门来确定剂量单位以递送所计量的量。泵送喷雾分配器可以分配所计量的剂量或具有特定的粒径或液滴大小的剂量。如本文所用，术语“气溶胶”是指处于气体中的细小固体颗粒或液体溶液小滴的混悬剂。具体而言，气溶胶包括单萜小滴的气载混悬剂，其可以在任何适合的装置如MDI、雾化吸入器或弥雾机中生成。气溶胶还包括悬浮在空气或其他载气中的本发明组合物的干粉组合物。Gonda(1990)Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6:273-313。Raeburn et al.,(1992)Pharmacol.Toxicol.Methods 27:143-159。

本发明的组合物可以以如微球形式的粉末通过鼻腔吹入器(nasal insufflator)递送到鼻腔。本发明的组合物可以吸附至固体表面，例如，载体。所述粉末或微球可以以干燥的、空气可分散的(air-dispensable)形式给药。所述粉末或微球可以储存在吹入器的容器中。或者，所述粉末或微球可以装填进胶囊诸如明胶胶囊，或其它适合于鼻腔给药的单剂量单元。

可以通过在鼻腔中例如以凝胶、膏剂、鼻腔乳剂、洗剂、乳膏、鼻塞、滴器或生物粘附条(bioadhesive strip)的形式直接放置组合物来递送药物组合物到鼻腔。在某些实施方式中，例如为了增强吸收，可能希望延长药物组合物在鼻腔中的停留时间。因此，药物组合物可以可选地与生物黏附聚合物、树胶(例如，黄原胶)、壳聚糖(例如，高纯度阳离子型多糖)、果胶(或可以像凝胶一样稠化或当施加到鼻粘膜时乳化的任何碳水化合物)、微球(例如，淀粉、白蛋白、右旋糖酐、环糊精)、明胶、脂质体、卡波姆(carbamer)、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖和/或纤维素(例如，甲基或丙基；羟基或羧基；羧甲基或羟丙基)一起配制。

雾化吸入器装置产生高速气流，使液体形式的治疗剂以雾的形式喷出。该治疗剂配制成液体形式，诸如溶液或合适大小的颗粒的混悬剂。在一种实施方式中，该颗粒被微粉化。术语“微粉化”定义为约90％或更多的直径小于约10μm的颗粒。适合的雾化吸入器装置是商业上提供的，例如，由百瑞公司(PARI GmbH)(德国施塔恩贝格县)提供。其它雾化吸入器装置包括能倍乐(Respimat)(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))，以及在例如美国专利号7,568,480和6,123,068及WO97/12687中公开的那些。单萜可以配制成水溶液或液体混悬剂以用在雾化吸入器装置中。

用于鼻内给药的装置可以是鼻内喷雾装置、雾化器、雾化吸入器、定量吸入器(MDI)、加压剂量吸入器、吹药器、鼻内吸入器、鼻腔喷雾瓶、单位剂量容器、泵、滴器、挤压瓶或双向装置。

在一些实施方式中，本发明的组合物可以通过鼻腔喷雾给药器递送。如果需要鼻内给药，可以将组合物置于鼻内喷雾给药装置或雾化器中，然后通过将药物喷入患者的鼻孔以向鼻孔的粘膜递送来施用。施用以足够的量来达到所需的全身或局部药物水平。鼻内喷雾递送约5cc微升，其中通常施用1cc-10cc微升。在一些实施方式中，每剂约5cc微升。可以对一个或多个鼻孔进行给药，并且可以根据需要或根据需要随时施用。

在一些实施方式中，本发明的喷雾组合物通常用于依赖于被治疗患者的给药方案。使用频率和剂量可以因患者而异。患者可能在一天中接受多种剂量。本领域技术人员诸如医师可以为特定的一个或多个患者选择给药方案和剂量。

剂量与鼻内喷雾装置插入鼻孔的深度、患者是否吸气或装置的插入角度无关。

PD损害身体的运动控制，并且是中脑黑质中的多巴胺能(DA)神经元选择性死亡的结果。这种疾病的特征在于在神经元中α-突触核蛋白的聚集而形成路易体。许多报告显示，毒素暴露和PD的风险增加之间存在联系。6-羟基多巴胺(6-OHDA)是一种特异性神经毒素，其通过多巴胺活性转运蛋白(DAT)靶向儿茶酚胺神经元。当将6-OHDA注射到前脑内侧束或脑的新纹状体中时，它引起中脑腹侧DA神经元的不可逆损失。目标区域中多巴胺神经支配的持续缺失与一系列长期的行为缺陷有关。因此，6-OHDA诱导的损伤是最广泛使用的PD动物模型。

提供以下实施例仅为了举例说明目的，并非限制本发明。

实施例

通过注射2,4,5-三氢苯乙胺(“6-OHDA”)在C57BL/6小鼠中诱导单侧PD损伤

对C57BL/6小鼠镇静处理并置于立体定向架中。将12ug的6-OHDA注射到DA途径的右侧黑质网状部(SNpc)，从而建立偏侧帕金森病(hemi-parkinsonian)小鼠。根据以下位置坐标将6-OHDA注射到小鼠脑中：尾侧至前囟3mm；外侧至中线1.2mm；腹侧至硬脑膜表面4.8mm；并且齿杆(tooth-bar)将设置在耳间线以下1.0mm处。6-OHDA注射的速度为1.0ul/min，在注射完成后，将套管额外留在原位4分钟，然后再撤出。

经由阿扑吗啡旋转试验证实小鼠的PD

为了证实成功的损伤形成，在12μg的6-OHDA注射后3周，进行阿扑吗啡旋转试验。

首先，测试了没有阿扑吗啡的旋转行为。将小鼠置于测试仪器中，在短暂的适应期后，5分钟内对全身同侧旋转(朝向损伤侧)和对侧旋转(远离损伤侧)进行手动计数。这些小鼠都是轻偏瘫的。

然后测试了用阿扑吗啡的旋转行为。给小鼠的颈背皮下注射阿扑吗啡。阿扑吗啡的注射量为0.5mg/kg体重，并且皮下注射0.2％抗坏血酸和0.9％盐溶液。将小鼠再次放入测试仪器中。10min后，在60-min的时间段内评估旋转行为。对全身同侧和对侧旋转进行手动计数。

对远离损伤的旋转进行计数，认为每分钟超过50转说明了诱导PD后的阳性效果。

鼻内NEO100促进L-多巴的递送。

图1示出了来自七只实验小鼠(小鼠#376、小鼠#377、小鼠#378、小鼠#380、小鼠#381、小鼠#812和小鼠#819)的数据，如上所述，这些小鼠在通过皮下注射阿扑吗啡激发后被证实具有阳性PD。

然后，如前所述，在使用不同的治疗方案于不同的天数对七只小鼠进行测试。不同的治疗方法包括(1)口服L-多巴，(2)鼻内(“IN”)NEO100(0.3％w/v)并且口服L-多巴，(3)INL-多巴，(4)IN NEO100(0.3％w/v)和L-多巴的混合物，(5)IN NEO100(0.3％w/v)，(6)NEO100(0.05％w/v)和L-多巴的混合物，以及(7)NEO100(0.1％w/v)和L-多巴的混合物。在这些不同的治疗方法中，口服L-多巴的剂量固定在30mg/kg。

结果表明，IN NEO100(0.3％w/v)并且口服L-Dopa诱导了小鼠进行远离由在内侧前脑束(MFB)中注射6-OHDA引起的损伤的对侧旋转。

旋转站的设置

塑料圆柱体：圆柱体直径为12.5英寸，并且放置在一张建筑用纸的顶部平面上。圆柱体的侧面包有建筑用纸。

红灯：在圆柱体的上方安装红灯。允许在黑暗中对小鼠的可视化，这是小鼠的活动周期。然而，小鼠本身不能很好地识别红色，所以小鼠认为它的环境是黑暗的，因此保持活跃。

摄像机：在圆柱体的上方安装摄像机。小鼠旋转的整个平台清晰可见，光线充足。使用的相机必须有一个旋转屏幕。该屏幕用于观察和计数小鼠的旋转。旋转也被记录下来。

计数方法和休息时间：监测小鼠60min，并计算相对于损伤的净对侧旋转。通过每分钟减去(总右-总左360°圈)来计算净对侧旋转。每次阿扑吗啡给药后至少给小鼠4天时间以确保在行为测试前药物已经从身体中清除。

统计分析

使用双尾学生t检验。对数秩检验也将用于评估L-多巴引起向损伤侧的同侧旋转的显著性。P<0.05将被认为是显著的。在单个受试小鼠#376、#377、#378、#380、#381、#812和#819中计算的p值分别为**0.0058vs.**0.0049；**0.0033vs.**0.003；**0.0035vs.**0.0044；*0.035vs.*0.027；***0.00067vs.***0.00011；**0.008vs.**0.0011；以及**0.0026vs.**0.0024。

因此，由于NEO100和L-多巴混合物的鼻内递送诱导对侧旋转，该混合物可适用于治疗以缓解PD患者不可预测的“关(off)”期。

本发明的范围不受上文具体示出和描述的内容的限制。本领域技术人员将会认识到，对于所描述的材料、构造、结构和大小的实例存在合适的替代物。在本发明的描述中引用和讨论了许多参考文献，包括专利和各种出版物。提供这些参考文献的引用和讨论仅仅是为了阐明本发明的描述，而并非承认任何参考文献是这里描述的本发明的现有技术。本说明书中引用和讨论的所有参考文献都通过引用整体结合到本文中。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员将会想到这里所描述的内容的变化、修改和其他实现。虽然已经示出和描述了本发明的某些实施方式，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行改变和修改。在前面的描述和附图中阐述的内容仅作为说明而非限制来提供。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包含紫苏醇(POH)和L-多巴，

其中，所述药物组合物被配制成用于向哺乳动物鼻内递送。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物包含约0.01％(w/v)至约5％(w/v)范围内的量的紫苏醇。

3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物包含约5mg/kg受试者体重至约35mg/kg受试者体重范围内的量的L-多巴。

4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，还包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂是乙醇/甘油混合物，其中所述混合物具有1:1的乙醇与甘油比。

6.一种治疗患有帕金森病的患者的一种或多种症状的方法，所述方法包括：

向所述患者给药包含POH的药物组合物；以及

向所述患者给药L-多巴，

其中所述POH与所述L-多巴同时给药。

7.一种治疗患有帕金森病的患者的一种或多种症状的方法，所述方法包括：

向所述患者给药药物组合物，所述药物组合物包含POH和L-多巴。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物经鼻内给药。

10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂是乙醇/甘油混合物，其中所述混合物具有1:1的乙醇与甘油比。