RU2418577C1 - Средство для лечения болезни паркинсона - Google Patents

Средство для лечения болезни паркинсона Download PDF

Info

Publication number
RU2418577C1
RU2418577C1 RU2009148376/15A RU2009148376A RU2418577C1 RU 2418577 C1 RU2418577 C1 RU 2418577C1 RU 2009148376/15 A RU2009148376/15 A RU 2009148376/15A RU 2009148376 A RU2009148376 A RU 2009148376A RU 2418577 C1 RU2418577 C1 RU 2418577C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mptp
activity
dose
disease
parkinson
Prior art date
Application number
RU2009148376/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Татьяна Генриховна Толстикова (RU)
Татьяна Генриховна Толстикова
Алла Викторовна Павлова (RU)
Алла Викторовна Павлова
Екатерина Александровна Морозова (RU)
Екатерина Александровна Морозова
Ирина Викторовна Ильина (RU)
Ирина Викторовна Ильина
Олег Васильевич Ардашов (RU)
Олег Васильевич Ардашов
Константин Петрович Волчо (RU)
Константин Петрович Волчо
Нариман Фаридович Салахутдинов (RU)
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Томская Фармацевтическая Фабрика" (Ооо "Тфф")
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Томская Фармацевтическая Фабрика" (Ооо "Тфф"), Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН) filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Томская Фармацевтическая Фабрика" (Ооо "Тфф")
Priority to RU2009148376/15A priority Critical patent/RU2418577C1/ru
Priority to EA201200838A priority patent/EA019658B1/ru
Priority to US13/518,814 priority patent/US8809391B2/en
Priority to EP10844832.5A priority patent/EP2517698B1/en
Priority to PCT/RU2010/000778 priority patent/WO2011093742A2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2418577C1 publication Critical patent/RU2418577C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
    • C07C35/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings with unsaturation at least in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения 3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола, его изомеров и производных в качестве средства для лечения болезни Паркинсона. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью и может быть получено из доступного природного соединения а-пинена. 7 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, которые могут применяться для лечения болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона - одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний с преимущественно двигательными нарушениями, обусловленное в основном утратой дофаминсодержащих клеток нигростриального пути. Число людей, страдающих болезнью Паркинсона, составляет 1% среди взрослого населения в возрасте до 60 лет, 5-10% - в группе 60-80-летних [1]. Лечение болезни Паркинсона проводят длительно, иногда в течение всей жизни пациентов, комбинируя между собой различные препараты, в основном дофаминомиметики и центральные холиноблокаторы.
Для лечения болезни Паркинсона применяются разные по механизму действия вещества. Более широко и чаще применяются средства, в состав которых входит предшественник дофамина L-ДОФА (леводопа, карбидопа, наком). Эти средства используются как заместительная терапия, т.к. данное заболевание связано с уменьшением уровня дофамина. Применяются также средства, снижающие стимулирующее действие кортикальных глутаматных рецепторов, которое развивается на фоне снижения уровня дофамина (мидантан), либо агонисты дофаминовых (периферических) рецепторов (ропинирол), ингибиторы МАО-В (селегин) и центральные холиноблокирующие средства.
Основным средством для лечения болезни Паркинсона, эффективно снимающим симптомы болезни, является леводопа. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита дофамина в ЦНС. Так как в мозг, где леводопа и оказывает лечебный эффект, попадает только 1-3% от введенной дозы лекарства, то леводопу обычно комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА-карбоксилазы (карбидопа и т.д.), что позволяет увеличить долю попадающей в мозг леводопы до 10% [2].
Недостатками препаратов, содержащих леводопу, являются [1, 2]: 1) низкий процент эффективности (при первичном назначении препарат высокоэффективен у 1/3 пациентов и менее эффективен еще у 1/3, остальные либо не переносят препарат, либо не испытывают никакого эффекта); 2) наличие большого количества побочных эффектов (анорексия, рвота, тахикардия, дискинезия, возникающая почти у 80% пациентов, психические нарушения и т.д.); 3) колебания реакции на препарат, заключающиеся во флуктуации двигательных симптомов (синдром «включения-выключения»); 4) привыкание - через 3-4 года терапии эффективность леводопы часто снижается, вплоть до полной потери чувствительности, вне зависимости от исходного состояния пациента в начале лечения, поэтому лечения умеренно выраженного паркинсонизма стараются избегать до тех пор, пока симптомы заболевания не начнут оказывать существенное влияние на образ жизни пациента; в то же время показано [2], что раннее начало терапии снижает смертность из-за болезни Паркинсона.
Для снижения дозы и уменьшения побочных эффектов леводопу обычно комбинируют с другими препаратами, которые, однако, не устраняют полностью указанные недостатки [1, 2], а без леводопы эти препараты не достаточно эффективны.
Что касается веществ, которые известны как проявляющие некоторое потенцирующее влияние на дофаминергическую систему, то наличие такого свойства не позволяет утверждать, что указанное соединение будет оказывать существенное влияние на дофаминергическую систему без L-Дофа и тем более обладать противопаркинсонической активностью.
Таким образом, поиск и создание новых малотоксичных антипаркинсонических средств продолжают оставаться актуальными в настоящее время.
Мы показали, что в качестве эффективного малотоксичного агента для лечения болезни Паркинсона может рассматриваться соединение общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные
Figure 00000001
где R1, R2 могут быть одинаковыми или отличаться и могут быть атомом водорода, остатком C1-С6-карбоновой кислоты, образующим сложноэфирную группу (незамещенным или замещенным атомами галогена, атом галогена может быть любым, выбранным из F, Cl, I, Br).
Соединение 1a (где R1=R2=H) было получено и описано в статьях [3, 4], данные о его противопаркинсонической активности в литературе отсутствуют.
Соединение 1а может быть синтезировано в соответствии со схемой 1, исходя из широкораспространенного в отечественном растительном сырье монотерпена α-пинена с использованием доступных реагентов [3], или другими способами (например, в соответствии с работой [4]).
Схема 1.
Figure 00000002
Для получения соединения общей формулы 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и оптически активном виде, можно, например, использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры исходных соединений, в том числе и обладающие оптической активностью.
Синтез соединений общей формулы 1, где и/или R1, и/или R2≠Н может быть осуществлен из соединения 1а или другими способами.
Для изучения противопаркинсонической активности in vivo широко используется 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), вызывающий развитие болезни Паркинсона у людей, обезьян, крыс, мышей [2, 5-7].
Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем однократного или многократного внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг на мышах-самцах линии С57В1/6 и крысах линии Вистар.
Противопаркинсоническая активность соединения общей формулы 1 изучалась in vivo на модели болезни Паркинсона, индуцированной введением МФТП. В качестве эталона сравнения использовалась леводопа (L-ДОФА).
Противопаркинсоническую активность агентов оценивали по олигокинезии по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) или по проценту летальности.
Показано, что соединение (1R,2R,6S)-1а с энантиомерным избытком (ее) 60%, соответствующем энантиомерному избытку в коммерчески доступном вербеноне и распространенном в отечественном растительном сырье α-пинене, в дозах 10, 20 и 30 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность на мышах при однократном и многократном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения, времени двигательной активности) животного, а также в улучшении эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий). Наибольший эффект наблюдался при использовании агента в дозе 20 мг/кг.
Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в дозе 20 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность на крысах при тридцатидневном введении агентов и МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения, времени двигательной активности) животного, а также в улучшении эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий и количества вертикальных вставаний).
Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в этих тестах в дозе 20 мг/кг не уступает по эффективности препарату сравнения леводопе.
Показано, что стереохимическое строение соединения общей формулы 1 оказывает значительное влияние на его противопаркинсоническую активность. Например, хотя агенты (1R,2R,6S)-1a с ее 94% и (1S,2S,6R)-1а с ее 97% в дозе 20 мг/кг проявляют выраженную противопаркинсоническую активность при однократном введении МФТП, наибольший эффект наблюдался при использовании агента (1R,2R,6S)-1a.
Показано, что соединения общей формулы 1, где и/или R1, и/или R2≠Н также могут обладать противопаркинсонической активностью. Например, агент (1R,2R,6S)-1б (R1=R2=Ac) с ее 60% в дозе 20 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность при однократном и многократном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности животного, а также в улучшении эмоционального состояния.
Острая токсичность соединения 1а определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умеренно токсичным веществом: LD50 составляет 4250 мг/кг.
Таким образом, можно заключить, что соединение общей формулы 1 сочетает низкую токсичность с высокой противопаркинсонической активностью, не уступающей препарату сравнения леводопе, и может после проведения соответствующих испытаний использоваться в чистом виде или в качестве компонента новых высокоэффективных лекарственных форм для лечения болезни Паркинсона. Назначаемые разовые дозы будут варьировать в зависимости от пола, возраста, веса, тяжести заболевания и могут составлять предпочтительно от 1 до 500 мг.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез 3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1а на глине асканит-бентонит
Figure 00000003
К суспензии 0.5 г глины асканит-бентонит, прокаленной в течение 3 ч при 120°С, в 8 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.200 г эпоксида вербенола 2 в 7 мл CH2Cl2, перемешивали 40 минут при 20°С. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель упарили. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля, элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 10 до 90%. Получали 0.094 г (47%) 3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 1а.
Пример 2. Синтез (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1a) с ее 60% на глине К10
Figure 00000004
К суспензии 30.0 г глины К10 (Fluka), прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 200 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании раствор 11.50 г эпоксида (-)-цис-вербенола (1R,2R,4S,5R,6S)-2
Figure 00000005
в 150 мл CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 22°С. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на силикагеле, элюент - раствор этилацетата в гексане от 5 до 100%. Получили 5.10 г (44%) (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1) (ее 60%,
Figure 00000006
. Энантиомерную чистоту соединения 1а определяли по данным ГЖХ-МС на хиральной колонке.
Пример 3. Синтез (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1а) с ее 94% на глине К 10
Figure 00000004
К суспензии 2.00 г глины К10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 15 мл хлористого метилена прибавили при перемешивании раствор 945 мг эпоксида (-)-цис-вербенола (1R,2R,4S,5R,6S)-2 ([α]D 25=-85.6 (с 0.82, CHCl3)) в 12 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 270 мг (29%) (1R,2R,6S)-1a (ее 94%, ([α]D 27=-84.0 (с 3.47, CHCl3)). Энантиомерную чистоту соединения 1а определяли по данным ГЖХ-МС на хиральной колонке.
Пример 4. Синтез (1S,2S,6R)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1S,2S,6R)-1a) с ее 94% на глине К10
Figure 00000007
К суспензии 2.00 г гины К10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 15 мл хлористого метилена прибавили при перемешивании раствор 850 мг (5.05 ммоль) эпоксида (+)-цис-вербенола (1S,2S,4R,5S,6R)-2 в 12 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 333 мг (39%) (1S,2S,6R)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1S,2S,6R)-1а (ее 97%, [α]D 23+82.7 (с 0.726, CHCl3)). Энантиомерную чистоту соединения 1а определяли по данным ГЖХ-МС на хиральной колонке.
Пример 5. Синтез (1S,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1S,2R,6S)-1а) с ее 94% на глине К10
Figure 00000008
К суспензии 1.00 г глины К10, предварительно прокаленной в течение 3 ч при 110°С, в 8 мл хлористого метилена прибавили при перемешивании раствор 425 мг эпоксида (-)-транс-вербенола (1R,2R,4S,5S,6S)-2 ([α]D 29=-118.6 (с 4.44, CHCl3)) в 7 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 75 мг (11%) (1S,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1S,2R,6S)-1а (ее 94%, [α]D 29=-90.1 (с 6.10, CHCl3)). Энантиомерную чистоту соединения 1а определяли по данным ГЖХ-МС на хиральной колонке.
Пример 6. Синтез диацетата (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1R,2R,6S)-1б
Figure 00000009
К 168 мг соединения (1R,2R,6S)-1а добавили 6 мл эфира, 1.00 мл триэтиламина, 0.50 мл уксусного ангидрида и один кристалл N,N-4-диметиламинопиридина (DMAP). Через 4 часа промыли смесь 2×10 мл 3.5% HCl, 2×10 мл 5% NaHCO3 и 10 мл воды, сушили над MgSO4, растворитель отогнали. Получили 252 мг (100%) диацетата (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола (1R,2R,6S)-1б). [α]D 27=-77.0 (с 6.87, CHCl3). Спектр ЯМР 1H в CDCl3, δ, м. д. (J, Гц): 1.64 д. д. д. (С10Н3, J10,5a′ 2.2 Гц, J10,4 1.5 Гц, J10,5e′ 1.5 Гц), 1.74 ш. с. (C9H3), 1.96 с. и 2.07 с. (С12Н3, С14Н3), 2.03 д. д. д. к. (Н5е′, J5e′,5a′ 16.5 Гц, J5e′,4 5.0 Гц, J5e′,6a 4.5 Гц, J5e′,10 1.5 Гц), 2.28 д. д. д. к. д. (Н5а′, J5a′,5e′ 16.5 Гц, J5a′,6a 11.0 Гц, J5a′,4 2.2 Гц, J5a′,10 2.2 Гц, J5a′2е′ 1.2 Гц), 2.38 ш. д. д. (H6a, J6a,5а′ 11.0 Гц, J6a,5e′ 4.5 Гц), 4.69 ш. с. и 4.81 м. (2 Н8), 5.10 уш. д. (Н2е′,J2e′,1е′ 3.0 Гц), 5.15 д. д. (Н1е, J1e,2e′ 3.0 Гц, J1e,6a 1.5 Гц), 5.76 д. д. к. (Н4, J4,5е′ 5.0 Гц, J4,5a′ 2.2 Гц, J4,l0 1.5 Гц).
Пример 7. Исследование противопаркинсонической активности (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1a) с ее 60% на мышах при однократном введении нейротоксина.
Эксперименты проводились на мышах-самцах линии С57В1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг, группе интактного контроля вводили физраствор. Агент в дозах 10 и 20 мг/кг вводили перорально через 15 минут после воспроизведения модели паркинсонического синдрома. Олигокинезию оценивали через 1.5 часа после инъекции МФТП по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 1.
Таблица 1
Исследование противопаркинсонической активности соединения (1R,2R,6S)-1a с ее 60% на мышах при однократном введении МФТП
Группа, доза А Б В Г Д Е Ж
Контроль I, физ. р-р 82±1.97** 66.6±2.31*** 309.3±17.94*** 2.54±0.14*** 4.7±0.96 2.1±0.56 11.6±1.4**
Контроль II, МФТП 30 мг/кг 59±3.8 39.8±5.8 171.4±37 1.3±0.3 4.9±0.9 2.5±0.5 5±1.6
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1а, 10 мг/кг 77.2±5** 57±5.3* 257.3±29.5 2.1±0.25 7.7±1.07 3.6±0.7 5.8±0.6
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1а, 20 мг/кг 80.7±4** 59±4** 276.5±24* 2.25±0.2* 7.6±1.7 4.4±1 8.5±2
*Р<0.05; **Р<0.01; ***Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой II
А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний.
В результате эксперимента показано, что агент (lR,2R,6S)-1a с ее 60% в дозах 10 и 20 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность при однократном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения, времени двигательной активности) животного, а также в улучшении эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий). Наибольший эффект наблюдался при использовании агента в дозе 20 мг/кг.
Пример 8. Исследование противопаркинсонической активности (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1a) с ее 60% на мышах при трехдневном введении нейротоксина.
Эксперименты проводились на мышах-самцах линии С57В1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг в течение трех дней. Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в дозах 20 и 30 мг/кг вводили перорально через 24 часа после последней инъекции МФТП. Олигокинезию оценивали через 1 час после введения агента по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Исследование противопаркинсонической активности соединения (lR,2R,6S)-1a с ее 60% на мышах при трехдневном введении МФТП
Группа, доза А Б В Г Д Е Ж
Контроль, МФТП 30 мг/кг 43.4±4.7 55.5±6.0 264.5±34.8 2.2±0.3 1.8±0.6 1±0.3 12.2±2.0
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1а, 20 мг/кг 81.9±3.7** 70.1±3.9* 351.8±26.4* 2.9±0.2 8.8±1.0*** 3.9±0.5*** 11.1±0.9
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1а, 30 мг/кг 81.8±2.6** 66.8±3.7 335.5±28.9 2.7±0.2 3.8±0.6* 1.6±0.3 13±1.7
*Р<0.05; **Р<0.01; ***Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой
А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний.
В результате эксперимента показано, что агент (lR,2R,6S)-la с ее 60% в дозах 20 и 30 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность при трехдневном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения, времени двигательной активности) животного, а также в улучшении эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий). Наибольший эффект наблюдался при использовании агента в дозе 20 мг/кг.
Пример 9. Исследование противопаркинсонической активности (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1a) с ее 60% на мышах при десятидневном введении нейротоксина и агента.
Эксперименты проводились на мышах-самцах линии С57 В1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг ежедневно в течение 10 дней. Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в дозе 20 мг/кг или леводопу (L-ДОФА) в дозе 10 мг/кг (препарат сравнения) вводили перорально через 4 часа после инъекции МФТП ежедневно в течение 10 дней. Эффект оценивали по количеству выживших животных на 11 день эксперимента.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 3.
Таблица 3
Исследование противопаркинсонической активности соединения (1R,2R,6S)-1a с ее 60% на мышах при десятидневном введении агентов и МФТП
  Контроль, МФТП 30 мг/кг МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1a, 20 мг/кг МФТП 30 мг/кг и L-ДОФА, 10 мг/кг
Летальность, % 60 10 20
В результате эксперимента показано, что агент (1R,2R,6S)-1а с ее 60% в дозе 20 мг/кг при десятидневном введении агентов и МФТП значительно снижает летальность, проявляя тем самым выраженную противопаркинсоническую активность. Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в этом тесте не уступает по эффективности препарату сравнения леводопе.
Пример 10. Исследование противопаркинсонической активности (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1a) с ее 60% на крысах при тридцатидневном введении нейротоксина и агента.
Эксперименты проводились на крысах линии Вистар в группах по 10 крыс. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 40 мг/кг ежедневно в течение 30 дней. Группе интактного контроля вводили физиологический раствор. Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в дозе 20 мг/кг или препарат сравнения леводопу (L-ДОФА) в дозе 10 мг/кг вводили перорально ежедневно через 4 часа после инъекции МФТП. Олигокинезию оценивали на 30 день после начала эксперимента по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 4.
Таблица 4
Исследование противопаркинсонической активности соединения (1R,2R,6S)-1a с ее 60% на крысах при тридцатидневном введении агентов и МФТП
Группа, доза А Б В Г Д Е Ж
Контроль I, физ. р-р 80.3±2.5** 69.68±2.11*** 367.5±21.2*** 3.02±0.17*** 4.6±0.87 1.85±0.24 14.6±1.82***
Контроль II, МФТП 30 мг/кг 50.36±7.9 27.77±4.78 110.4±19.5 0.87±0.15 2.7±0.99 1.57±0.68 2.55±0.76
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1а, 20 мг/кг 81.89±5.5** 62.56±5.2*** 305.58±30.38*** 2.5±0.25*** 4.3±0.73 1.75±0.5 10.67±1.18***
МФТП 30 мг/кг и L-ДОФА, 10 мг/кг 86±3.86** 65.09±2.92*** 31б.77±16.2*** 2.57±0.13*** 4.63±0.56 1.66±0.25 9.63±1.16***
*Р<0.05; **Р<0.01; ***Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой II
А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний.
В результате эксперимента показано, что агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в дозе 20 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность при тридцатидневном введении агента и МФТП, заключающуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения, времени двигательной активности) животного, а также в улучшении эмоционального состояния (увеличение количества исследованных отверстий и количества вертикальных вставаний). Агент (1R,2R,6S)-1a с ее 60% в этом тесте не уступает по эффективности препарату сравнения леводопе.
Пример 11. Исследование противопаркинсонической активности соединений (1R,2R,6S)-1a с ее 94% и (1S,2S,6R)-1a с ее 97% на мышах при однократном введении нейротоксина.
Эксперименты проводились на мышах-самцах линии С57В1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг, группе интактного контроля вводили физ. раствор. Агенты в дозе 20 мг/кг вводили перорально через 15 минут после воспроизведения модели паркинсонического синдрома. Олигокинезию оценивали через 1.5 часа после инъекции МФТП по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 5.
Таблица 5
Исследование противопаркинсонической активности соединений (1R,2R,6S)-1a с ее 94% и (1S,2S,6R)-1a с ее 97% на мышах при однократном введении МФТП
Группа, доза А Б В Г Д Е Ж
Контроль, МФТП 30 мг/кг 50.6±8.1 27.8±4.8 107.8±20.6 0.87±0.15 2.8±1.0 1.6±0.7 2.6±0.8
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1а, 20 мг/кг 78.6±5.0** 64.0±5.5*** 332.6±39.6*** 2.7±0.3*** 3.2±0.9 1.5±0.4 13.1±2.5***
МФТП 30 мг/кг и (1S,2S,6R)-1а, 20 мг/кг 57.9±6.0 34.9±4.3 147.8±20.3 1.13±0.15 2.5±0.9 1.2±0.6 4.4±1.4
*Р<0.05; **Р<0.01; ***Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой
А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний.
В результате эксперимента показано, что агенты (1R,2R,6S)-1a с ее 94% и (1S,2S,6R)-1a с ее 97% в дозе 20 мг/кг проявляют выраженную противопаркинсоническую активность при однократном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения, времени двигательной активности) животного. Наибольший эффект наблюдался при использовании агента (1R,2R,6S)-1a.
Пример 12. Исследование противопаркинсонической активности диацетата (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1б) с ее 60% на мышах при однократном введении нейротоксина.
Эксперименты проводились на мышах-самцах линии С57В1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг, группе интактного контроля вводили физ. раствор. Агент в дозах 10 и 20 мг/кг вводили перорально через 15 минут после воспроизведения модели паркинсонического синдрома. Олигокинезию оценивали через 1.5 часа после инъекции МФТП по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут. Результаты экспериментов приведены в Таблице 6.
Таблица 6
Исследование противопаркинсонической активности соединения (1R,2R,6S)-1б с ее 60% на мышах при однократном введении МФТП
Группа, доза А Б В Г Д Е Ж
Контроль, МФТП 30 мг/кг 59±3.8 39.8±5.8 171.4±37 1.3±0.3 4.9±0.9 2.5±0.5 5±1.6
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1б, 10 мг/кг 69.9±6.7 51.5±7.5 244.4±4.5 2.0±0.4 3.4±1.1 1.3±0.5 6.4±1.6
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1б, 20 мг/кг 84.8±4.4** 58.8±4.5* 264.9.5±34.6 1.9±0.4 3.2±0.5 2.0±0.3 10.8±1.7**
*Р<0.05; **Р<0.01; ***Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой
А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний.
В результате эксперимента показано, что агент (1R,2R,6S)-1б с ее 60% в дозах 10 и 20 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность при однократном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности (общей двигательной активности, пройденной дистанции, скорости движения и времени двигательной активности) животного. Наибольший эффект наблюдался при использовании агента в дозе 20 мг/кг.
Пример 13. Исследование противопаркинсонической активности диацетата (1R,2R,6S)-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола ((1R,2R,6S)-1б) с ее 60% на мышах при трехдневном введении нейротоксина.
Эксперименты проводились на мышах-самцах линии С57В1/6 в группах по 10 мышей. Индукцию паркинсонического синдрома осуществляли путем внутрибрюшинного введения МФТП в дозе 30 мг/кг в течение трех дней. Агент (1R,2R,6S)-1б с ее 60% в дозе 20 мг/кг вводили перорально через 24 часа после последней инъекции МФТП. Олигокинезию оценивали через 1 час после введения агента по двигательно-ориентировочной активности в установке TruScan (США) в течение 3 минут.
Результаты экспериментов приведены в Таблице 7.
Таблица 7
Исследование противопаркинсонической активности соединения (1R,2R,6S)-1б с ее 60% на мышах при трехдневном введении МФТП
Группа, доза А Б В Г Д Е Ж
Контроль, МФТП 30 мг/кг 43.4±4.7 55.5±6 264.5±34.8 2.2±0.3 1.8±0.6 1±0.3 12.2±2
МФТП 30 мг/кг и (1R,2R,6S)-1б, 20 мг/кг 83.9±3.5** 64.1±5.0 310.0±35.6* 2.5±0.3 6.0±1.0** 3.2±0.8* 10.4±1.5
*Р<0.05; **Р<0.01; ***Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой
А - общая двигательная активность (кол-во актов); Б - двигательная активность (сек); В - дистанция движения (см); Г - скорость движения (см/сек); Д - количество исследованных отверстий; Е - время исследовательских реакций (сек); Ж - количество вертикальных вставаний.
В результате эксперимента показано, что агент (1R,2R,6S)-1б с ее 60% в дозе 20 мг/кг проявляет выраженную противопаркинсоническую активность при трехдневном введении МФТП, проявляющуюся в усилении двигательной активности животного, а также в улучшении эмоционального состояния.
Источники информации
1. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. Томск: STT. 1998. С.181-186.
2. Аминофф М.Д. Фармакотерапия паркинсонизма и других двигательных нарушений. В кн.: Базисная и клиническая фармакология. Т.1. Под ред. Катцунга Б.Г. М.: Бином. 2007. С.539-555.
3. Il'ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta, 2007, V.90, №2, P.353-368.
4. Ратнер В.В., Исаева З.Г., Поводырева И.П., Горячкина Н.Ф., Ефремов Ю.А., Арбузов Б.А. Окисление 2-карена ацетатом таллия (III). Известия академии наук СССР. Серия химическая. 1983. №8. С.1824-1828.
5. Kawasaki Т., Ago Y., Kitao Т., Nashida Т., Takagi A., Takuma K., Matsuda Т.А neuroprotective agent, T-817MA (1-{3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl}azetidin-3-ol maleate), prevents 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in mice. Neuropharmacology. 2008. V.55. P.654-660.
6. Dingemanse J. Catechol-O-methyltransferase Inhibitors: Clinical Potential in the Treatment of Parkinson′s Disease. Drug Development Research. 1997. V.42. P.1-25.
7. Quik М., Bordia Т., O'Leary К. Nicotinic receptors as CNS targets for Parkinson′s disease. Biochemical Pharmacology. 2007. V.74. P.1224-1234.

Claims (1)

  1. Применение соединения общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные,
    Figure 00000010

    где R1, R2 могут быть одинаковыми или отличаться и могут быть атомом водорода, остатком C1-С6-карбоновой кислоты, образующим сложноэфирную группу, незамещенным или замещенным атомами галогена, атом галогена может быть любым, выбранным из F, Сl, I, Вr, в качестве средства для лечения болезни Паркинсона.
RU2009148376/15A 2009-12-24 2009-12-24 Средство для лечения болезни паркинсона RU2418577C1 (ru)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009148376/15A RU2418577C1 (ru) 2009-12-24 2009-12-24 Средство для лечения болезни паркинсона
EA201200838A EA019658B1 (ru) 2009-12-24 2010-12-23 Средство для лечения болезни паркинсона
US13/518,814 US8809391B2 (en) 2009-12-24 2010-12-23 Agent for treating Parkinson's disease
EP10844832.5A EP2517698B1 (en) 2009-12-24 2010-12-23 Agent for treating parkinson's disease
PCT/RU2010/000778 WO2011093742A2 (ru) 2009-12-24 2010-12-23 Средство для лечения болезни паркинсона

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2009148376/15A RU2418577C1 (ru) 2009-12-24 2009-12-24 Средство для лечения болезни паркинсона

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2418577C1 true RU2418577C1 (ru) 2011-05-20

Family

ID=44320020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009148376/15A RU2418577C1 (ru) 2009-12-24 2009-12-24 Средство для лечения болезни паркинсона

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8809391B2 (ru)
EP (1) EP2517698B1 (ru)
EA (1) EA019658B1 (ru)
RU (1) RU2418577C1 (ru)
WO (1) WO2011093742A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9603842B2 (en) * 2012-06-05 2017-03-28 Korea University Research And Business Foundation Pharmaceutical composition containing verbenone derivative for treating or preventing neurodegenerative disease
RU2571299C1 (ru) * 2014-07-11 2015-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Рионис" Эпоксиды 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола-новые противопаркинсонические и противосудорожные средства
WO2016122289A2 (ko) * 2015-01-30 2016-08-04 고려대학교산학협력단 베르베논 유도체를 포함하는 재관류 시술의 부작용을 감소 또는 예방하기 위한 조성물
WO2022232347A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 Neonc Technologies, Inc. Use of perillyl alcohol to enhance levo-dopa delivery

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6379666B1 (en) * 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
RU2355390C1 (ru) 2007-07-30 2009-05-20 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Противосудорожное средство

Also Published As

Publication number Publication date
EP2517698B1 (en) 2017-03-15
EA019658B1 (ru) 2014-05-30
WO2011093742A2 (ru) 2011-08-04
EA201200838A1 (ru) 2012-11-30
EP2517698A4 (en) 2013-08-07
US8809391B2 (en) 2014-08-19
EP2517698A2 (en) 2012-10-31
WO2011093742A8 (ru) 2012-11-22
WO2011093742A3 (ru) 2011-09-29
US20130116319A1 (en) 2013-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11292765B2 (en) Tryptamine prodrugs
TWI727362B (zh) 氯胺酮衍生物及其組成物
RU2358722C2 (ru) Соединения для лечения метаболических расстройств
US20220073516A1 (en) Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing
RU2418577C1 (ru) Средство для лечения болезни паркинсона
EP3325438A1 (en) Elucidation of novel 13-series resolvins that increase with atorvastatin and clear infections
JP6321274B2 (ja) トリプル再取込み阻害剤及びそれらの使用方法
JP5870111B2 (ja) ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストとしての４−置換−３−ベンジルオキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン化合物
US8809395B2 (en) Methods for making valerenic acid derivatives and their use
RU2468000C2 (ru) Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе
RU2812081C1 (ru) 2-((1-(4R-Бензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метокси)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ол в качестве противопаркинсонического средства
JP2021512958A (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
CN107200725B (zh) 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2018039641A1 (en) Methods and compounds for treating alcohol use disorders and associated diseases
RU2477283C1 (ru) 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2791317C2 (ru) Новая композиция для предупреждения или лечения нейродегенеративного расстройства и ее применение
RU2409351C1 (ru) 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства
RU2418578C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА
WO2023108260A1 (en) Tryptamine prodrugs
CN113316564A (zh) 一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用
RU2421213C1 (ru) Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
RU2436782C1 (ru) 2-МЕТОКСИ-4[(3aR,7aS)-3,3,6-ТРИМЕТИЛ-1,3,3a,4,5,7a-ГЕКСАГИДРО-2-БЕНЗОФУРАН-1-ИЛ]ФЕНОЛ - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
JP2021514350A (ja) 神経変性疾患を予防・治療するための新規な化合物及びその応用

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20120305

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20150818