RU2421213C1 - Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства - Google Patents

Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства Download PDF

Info

Publication number
RU2421213C1
RU2421213C1 RU2010106573/15A RU2010106573A RU2421213C1 RU 2421213 C1 RU2421213 C1 RU 2421213C1 RU 2010106573/15 A RU2010106573/15 A RU 2010106573/15A RU 2010106573 A RU2010106573 A RU 2010106573A RU 2421213 C1 RU2421213 C1 RU 2421213C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
analgesic
compound
hydroxy
enone
methyl
Prior art date
Application number
RU2010106573/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Татьяна Генриховна Толстикова (RU)
Татьяна Генриховна Толстикова
Алла Викторовна Павлова (RU)
Алла Викторовна Павлова
Екатерина Александровна Морозова (RU)
Екатерина Александровна Морозова
Ирина Викторовна Ильина (RU)
Ирина Викторовна Ильина
Олег Васильевич Ардашов (RU)
Олег Васильевич Ардашов
Константин Петрович Волчо (RU)
Константин Петрович Волчо
Нариман Фаридович Салахутдинов (RU)
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) filed Critical Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2010106573/15A priority Critical patent/RU2421213C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2421213C1 publication Critical patent/RU2421213C1/ru

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Предложено применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)цикло-гекс-3-енона (соединение формулы 1) в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью, низкой токсичностью, может быть использовано в медицине. Средство может быть получено из доступного природного соединения α-пинена. 2 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующей активностью.
Аналогами предлагаемого средства по фармакологическому действию могут являться широко применяемые в медицине ненаркотические анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин, диклофенак натрия [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50), острой токсичности (LD50) и широте терапевтического действия (IS50=LD50/ED50) этих лекарственных средств представлены в [2] и отражены в таблице 1.
По статистическим данным применения в клинике ненаркотических анальгетиков к недостаткам ацетилсалициловой кислоты относят низкую активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза, диклофенака натрия - желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность [3].
Таблица 1.
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2]
Препарат ED50, мг/кг LD50, мг/кг
Ацетилсалициловая кислота 155 1600
Анальгин 55 3300
Диклофенак натрия 5 370
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового эффективного низкотоксичного лекарственного средства, обладающего анальгезирующей активностью.
Поставленная задача решается путем применения в качестве анальгезирующего средства 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы.
Figure 00000001
Соединение 1 было впервые получено и описано в статье [4], данные о его фармакологической активности в литературе отсутствуют.
Соединение 1 может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 из эпоксида вербенона 2 [4] в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно монтмориллонитовой глины.
Схема 1.
Figure 00000002
Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 2, в том числе и обладающие оптической активностью.
Эпоксид вербенона 2, в свою очередь, может быть синтезирован в соответствии со схемой 2, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].
Схема 2.
Figure 00000003
Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умеренно токсичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1 значительно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD50 370 мг/кг).
Анальгетическая активность соединения 1 изучалась в дозе 2.5 мг/кг на модели висцеральной боли «уксусные корчи» и в тесте «горячая пластинка», характеризующем термическое раздражение.
«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Обнаружено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера обладают в этом тесте сравнимой активностью (таблица 2). Их эффективность приближается к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.
В тесте «горячая пластинка» животных помещали на медную пластину, Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.
Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект. Соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%, проявляя незначительную гиперальгезию.
Таким образом, соединение общей формулы 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и является перспективным для создания на его основе нового эффективного низкотоксичного анальгезирующего лекарственного средства.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез (2S,6R)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.
Figure 00000004
К суспензии 0.72 г глины К10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (+)-вербенона (+)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 50 мг (0.30 ммоль, 17%) соединения (2S,6R)-1 (ее 96% (ГЖХ-МС);
Figure 00000005
(с 1.13, CHCl3)). Спектр ЯМР 1Н соединения (2S,6R)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].
Пример 2. Синтез (2R,6S)-2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона.
Figure 00000006
К суспензии 0.72 г глины K10 (Fluka), предварительно прокаленной в течение 3 ч при 100-110°C, в 5 мл CH2Cl2 прибавили при перемешивании смесь 5 мл CH2Cl2 и 300 мг (1.81 ммоль) эпоксида (-)-вербенона (-)-2. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровали, промыли этилацетатом, растворитель отогнали. Остаток делили колоночной хроматографией на SiO2 (60-200 µ; Merck), элюент - раствор диэтилового эфира в гексане от 5 до 100%. Получили 30 мг (0.18 ммоль, 10%) соединения (2R,6S)-1 (ее 94% (ГЖХ-МС);
Figure 00000007
(с 0.52, CHCl3)). Спектр ЯМР 1H соединения (2R,6S)-1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [4].
Пример 3. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «уксусные корчи».
Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Результаты приведены в таблице 2.
Установлено, что соединения (2R,6S)-1 и (2S,6R)-1 в дозе 2.5 мг/кг в значительной степени блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. Оба изомера в этом тесте действуют однонаправленно с эффективностью, приближающейся к эффективности диклофенака натрия, который, однако, использовался в значительно большей дозе.
Таблица 2.
Анальгетическое действие агентов общей формулы 1.
Группа/агент (доза) Уксусные корчи (количество) Горячая пластинка (сек)
Контроль 10.0±0.8 12.3±1.4
(2R,6S)-1 (2.5 мг/кг) 3.8+1.5* (-72%) 14.9±1.5 (+21%)
Контроль 9.0±0.9 20.5+2.7
(2S,6R)-1 (2.5 мг/кг) 3.7±1.1* (-59%) 14.6+1.7 (-29%)
Контроль 8.4±0.84 20.4+2.2
Диклофенак натрия (10 мг/кг) 0.75+0.41* (-91%) 33.4+2.3* (+64%)
*P<0.05 относительно контроля
Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка».
Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.
Исследуемые агенты общей формулы 1 вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели в дозе 2.5 мг/кг. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель.
Результаты представлены в таблице 2.
Установлено, что соединение (2R,6S)-1 в дозе 2.5 мг/кг увеличивает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 21%, проявляя тем самым анальгетический эффект, тогда как соединение (2S,6R)-1, напротив, уменьшает время нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» на 29%.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 1993.
2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т. 20. №1. С.33-39.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис.2002. 3-90.
4. I.V.Il'ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov. Synthesis of Optically Active, Cyclic α-Hydroxy Ketones and 1,2-Diketones from Verbenone Epoxide. Helv. Chim. Acta. 2006. Vol.89. N 3. P.507-514.
5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.

Claims (1)

  1. Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона общей формулы 1:
    Figure 00000008

    в качестве анальгезирующего средства.
RU2010106573/15A 2010-02-24 2010-02-24 Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства RU2421213C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010106573/15A RU2421213C1 (ru) 2010-02-24 2010-02-24 Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010106573/15A RU2421213C1 (ru) 2010-02-24 2010-02-24 Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2421213C1 true RU2421213C1 (ru) 2011-06-20

Family

ID=44737893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010106573/15A RU2421213C1 (ru) 2010-02-24 2010-02-24 Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2421213C1 (ru)

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, 12-е изд., ч.1, с.197-211. *
Реферат [он-лайн] [найдено 2010-11-26] (Найдено из базы данных Esp@cenet). ИЛЬИНА И.В. Превращения α- и β-пиненов и их производных в присутствии кислотных монтмориллонитовых глин. Автореферат диссертации на соискание уч. степ. канд. химических наук. - Новосибирск, 2007 с.1-4. Реферат [он-лайн] [найдено 2010-11-26] (Найдено из базы данных YANDEX). Shi B. et al. Formal synthesis of (+/-)-guanacastepene A. J Org Chem. 2003 Feb 7; 68(3): 1030-42. Реферат [он-лайн] [найдено 2010-11-26] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 12558432). *
реферат. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7018949B2 (ja) アルギナーゼ活性を阻害するための組成物及び方法
JP6313416B2 (ja) Ido阻害剤
CA3031534C (en) Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
CN113150016A (zh) 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
JP2013512928A (ja) Ship1モジュレーターおよびそれに関連する方法
EP4378935A1 (en) Benzo [b] selenophene sting regulating agent, preparation method therefor and application thereof
CN111491937A (zh) 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物
TW200524578A (en) Protease inhibitors
RU2421213C1 (ru) Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства
RU2181123C2 (ru) Фармацевтическая композиция с фунгицидной активностью и производные дипептида из альфа-аминокислоты или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоты или ее производного
RU2418577C1 (ru) Средство для лечения болезни паркинсона
CN108558760B (zh) 一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途
US3051622A (en) Analgesic cyclobutanes
RU2418578C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА
RU2409351C1 (ru) 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства
GB1568137A (en) Dehydrooligopeptides their production and their medicinal use
RU2468000C2 (ru) Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе
RU2430100C1 (ru) 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО
RU2564446C1 (ru) Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства
RU2506079C1 (ru) 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА
RU2713946C1 (ru) 4,7-диметил-3,4,4a,5,8,8a-гексагидроспиро[хромен-2,1&#39;-циклогексан]-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства
RU2477283C1 (ru) 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2409353C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
RU2453311C1 (ru) 8-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗО[f][1,2,3,4,5]ПЕНТАТИЕПИН-6-АМИН В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА
WO1999058515A1 (fr) Nouveaux composes spiro et sels de ceux-ci, prophylaxie et medicaments contre des maladies auto-immunes et inhibiteurs de ap-1 contenant lesdits composes

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160225