RU2409353C1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2409353C1 RU2409353C1 RU2009126520/15A RU2009126520A RU2409353C1 RU 2409353 C1 RU2409353 C1 RU 2409353C1 RU 2009126520/15 A RU2009126520/15 A RU 2009126520/15A RU 2009126520 A RU2009126520 A RU 2009126520A RU 2409353 C1 RU2409353 C1 RU 2409353C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- trimethyl
- compounds
- analgesic agents
- phenyl
- Prior art date
Links
- RCMZDJZJCUJYJG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1CC=C2C)OC(c(cc3)ccc3[N+]([O-])=O)OC1C2O Chemical compound CC(C)(C1CC=C2C)OC(c(cc3)ccc3[N+]([O-])=O)OC1C2O RCMZDJZJCUJYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLFHUWKTIHATG-UHFFFAOYSA-N CC1(C2C(C)(C)C3C2)OC1C3O Chemical compound CC1(C2C(C)(C)C3C2)OC1C3O FDLFHUWKTIHATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(C=O)cc1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(C=O)cc1)=O BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии и медицины и касается новых производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4Н-бензо[1,3]диоксин-8-ола в качестве анальгезирующих средств, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью, которые могут быть получены из доступного природного соединения α-пинена. 5 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области химии и медицины, а именно к новым лекарственным средствам, обладающим анальгезирующим действием.
Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50) и острой токсичности (LD50) известных лекарственных средств приведены в [2].
Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкая активность и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.
Наиболее ближайшим к заявляемому средству по фармакологическому действию - прототипом, является диклофенак натрия [3].
Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске новых эффективных низкотоксичных лекарственных средств, обладающих анальгезирующей активностью.
Поставленная задача решается путем использования в качестве анальгезирующих средств производных 4,4,7-триметил-2-фенил-4а,5,8,8а-тетрагидро-4H-бензо[1,3]диоксин-8-ола общей формулы 1
где R может быть нитрогруппой или атомом галогена; включая пространственные изомеры соединений общей формулы 1, в том числе оптически активные формы.
Соединения общей формулы 1 могут быть получены из эпоксида вербенола в присутствии катализатора по общей методике [4], данные об их биологической активности в литературе отсутствуют.
Схема получения соединений общей формулы 1 представлена на фиг.1.
Эпоксид вербенола, в свою очередь, может быть синтезирован в соответствии со схемой, представленной на фиг.2, исходя из монотерпена α-пинена, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [4, 5].
Анальгетическая активность соединений общей формулы 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» путем однократного введения в диапазоне доз с 1 по 10 мг/кг.
«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
«Горячая пластинка» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.
Показано, что соединения 1a (R=F), 1б (R=Cl) и 1в (R=NO2) обладают в дозе 10 мг/кг достоверной анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи». Изучение дозозависимого эффекта соединения 1б в этом тесте показало, что его ED50 составляет 4.5 мг/кг, то есть оно превосходит по активности в этом тесте все препараты сравнения.
Обнаружено, что соединение 1в обладает в дозе 10 мг/кг достоверной анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка», тогда как соединения 1а, 1б не проявили в этом тесте анальгетической активности.
Острая токсичность соединения 1а определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1а является умеренно токсичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг.
Можно заключить, что соединения 1а-в обладают высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи», а соединение 1в обладает высокой анальгетической активностью также и в тесте «горячая пластинка». Соединение 1a (R=F) сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью.
Таким образом, заявляемые соединения общей формулы 1 являются перспективными для создания на их основе новых эффективных низкотоксичных анальгезирующих лекарственных средств.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-фторфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1а).
К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.5 г пара-фторбензальдегида в 5 мл CH2Cl2, затем прибавили по каплям раствор 0.5 г эпоксида вербенола ( (с 12, CHCl3)) в 5 мл CH2Cl2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Схема синтеза соединения 1а представлена на фиг.3.
Получили 0.132 г (15%) 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-фторфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1а). Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 1.24 с (С18Н3), 1.50 д.д.д (H6a, J6a,7a 10.8, J6a,7e 6.0, J6a,1 2.0 Гц), 1.51 с (С17Н3), 1.80 м (С19Н3), 2.04 д.д.д.к (H7e, 2J 17.7, J7e,6a 6.0, J7e,8 5.3, J7e,19 1.2 Гц), 2.42 д.д.д.к.д (H7a, 2J 17.7, J7a,6a 10.8, J7a,8 2.3, J7a,19 2.3, J7a,10e 1.5 Гц), 3.82 м (H10e), 4.29 д.д (Н1, J1,10e, 2.5, J1,6a 2.0 Гц), 5.61 д.м (Н8, J8,7e 5.3 Гц), 5.73 с (Н3), 6.98 д.д (Н13, Н15, J13,12=J15,16=8.7, 3JH,F 8.7 Гц), 7.39 д.д (Н12, Н16, J12,13=J16,15=8.7, 4JH,F 5.5 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 75.08 д (С1), 95.21 д (С3), 74.58 с (С5), 34.04 д (С6), 23.08 т (С7), 125.26 д (С8), 130.93 с (С9), 70.44 д (С10), 134.95 д (С11, 4JC,F 3.1 Гц), 128.21 д (С12, С16, 3JC,F 8.0 Гц), 114.88 д (С13, С15, 2JC,F 21.2 Гц), 162.90 д (С14, 1JC,F 247.2 Гц), 22.79 к (С17), 27.30 к (С18), 20.64 к (С19). Найдено М-[Н] 291.1394. C17H20O3F. Вычислено М-[Н] 291.1396. -66 (с 26, CHCl3).
Пример 2. Синтез 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-хлорфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1б).
К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.5 г пара-хлорбензальдегида в 5 мл CH2Cl2, затем прибавили по каплям раствор 0.5 г эпоксида вербенола ( (с 12, CHCl3)) в 5 мл CH2Cl2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Схема синтеза соединения 16 представлена на фиг.4.
Получили 0.069 г (7.5%) 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-хлорфенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1б). Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 1.24 с (С18Н3), 1.49 д.д.д (H6a, J6a,7а 10.6, J6a,7е 6.0, J6a,1 2.0 Гц), 1.50 с (С17Н3), 1.79 м (С19Н3), 2.03 д.д.д.к (H7e, 2J 17.5, J7e,6a 6.0, J7e,8 5.2, J7e,19 1.2 Гц), 2.39 д.д.д.к.д (H7a, 2J 17.5, J7a,6a 10.6, J7a,8 2.5, J7a,19 2.5, J7a,10e 1.5 Гц), 3.80 м (H10e), 4.26 д.д (H1e, J1e,10e 2.5, J1e,6a 2.0 Гц), 5.60 д.м (Н8, J8,7e 5.2 Гц), 5.71 с (Н3), 7.27 д (Н12, Н16, J12,13=J16,15=8.3 Гц), 7.35 д (Н13, Н15, J13,12=J15,16=8.3 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 75.07 д (С1), 94.99 д (С3), 74.58 с (С5), 33.98 д (С6), 23.00 т (С7), 125.12 д (С8), 130.84 с (С9), 70.29 д (С10), 137.44 с (С11), 127.77 д (С12, С16), 128.14 д (С13, С15), 134.38 с (С14), 22.71 к (С17), 27.23 к (С18), 20.61 к (С19). Найдено М 308.1174. C17H21ClO3. Вычислено М 308.1174. -67 (с 2, CHCl3).
Пример 3. Синтез 4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-нитрофенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1в).
К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.5 г пара-нитробензальдегида в 5 мл CH2Cl2, затем прибавили по каплям раствор 0.5 г эпоксида вербенола ( (с 12, CHCl3)) в 5 мл CH2Cl2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили 5 мл диэтилового эфира. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Masherey-Nagel) (элюент - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%). Схема синтеза соединения 1в представлена на фиг.5.
Получили 0.049 г (5%) (2R,4aR,8R,8aR)-4а,5,8,8а-тетрагидро-2-(4-нитрофенил)-4,4,7-триметил-4H-1,3-бензодиоксин-8-ола (1в). Спектр ЯМР 1H (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 1.25 с (С18Н3), 1.52 с (С17Н3), 1.53 д.д.д (H6a, J6a,7a 10.8, J6a,7e 6.0, J6a,1 2.0 Гц), 1.79 м (С19Н3), 2.04 д.д.д.к (H7e, 2J 17.6, J7e,6а 6.0, J7e,8 5.3, J7e,19 1.2 Гц), 2.35 д.д.д.к.д (H7a, 2J 17.6, J7a,6a 10.8, J7a,8 2.5, J7a,19 2.5, J7a,10e 1.5 Гц), 3.83 м (H10e), 4.33 д.д (H1e, J1e,10e 2.5, J1e,6a 2.0 Гц), 5.59 д.д.к (Н8, J8,7e 5.3, J8,7a 2.5, J8,19 1.3 Гц), 5.81 с (Н3), 7.58 д (Н12, Н16, J12,13=J16,15=8.8 Гц), 8.14 д (Н13, Н15, J13,12=J15,16=8.8 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3+CCl4), δ, м.д.: 75.19 д (С1), 94.25 д (С3), 75.04 с (С5), 34.00 д (С6), 22.98 т (С7), 125.11 д (С8), 130.89 с (С9), 70.30 д (С10), 145.39 с (С11), 127.34 д (С12, С16), 123.17 д (С13, С15), 148.08 с (С14), 22.70 к (С17), 27.17 к (С18), 20.59 к (С19). Найдено М 319.1412. C17H21NO5. Вычислено М 319.1414. -59 (с 12, CHCl3).
Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений 1а-в в тесте «уксусные корчи».
Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые соединения 1а-в (агенты) вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Установлено, что соединения 1а-в проявляют достоверный анальгетический эффект на модели «уксусные корчи» (таблица 2), ED50 соединения 16 составляет 4.5 мг/кг. Соединения 1а-в блокируют развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и проявляют высокую анальгетическую активность. В таблице 1 представлены данные по анальгетическому действию агентов 1а-в в тесте «уксусные корчи».
Таблица 1 | |
Группа/агент (доза) | Уксусные корчи (количество) |
Контроль | 9.1±0.7 |
1а (10 мг/кг) | 5.5±1.1* |
Контроль | 8.4±0.84 |
1б (10 мг/кг) | 1.0±0.1* |
1в (10 мг/кг) | 2.87±1.2* |
Контроль | 5.1±1.2 |
1б (5 мг/кг) | 0.62±0.3* |
1б (1 мг/кг) | 5.9±1.2 |
* Р<0.01 относительно контроля |
В таблице 2 представлены данные по токсичности и анальгетическому действию известных коммерческих препаратов [2].
Таблица 2 | ||
Препарат | ED50, мг/кг | LD50, мг/кг |
Ацетилсалициловая кислота | 155 | 1600 |
Анальгин | 55 | 3300 |
Диклофенак натрия | 5 | 370 |
Из таблиц 1, 2 видно, что соединения 1а-в обладают достоверной высокой анальгетической активностью в тесте уксусные корчи. Соединение 1б превосходит по значению ED50 все препараты сравнения.
Пример 5. Исследование анальгетической активности соединений 1а-в в тесте «горячая пластинка».
Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.
Исследуемые соединения 1а-в вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3 | |
Группа/агент (доза) | Горячая пластинка (сек) |
Контроль | 19.3±9.1 |
1а (10 мг/кг) | 19.5±2.1 |
Контроль | 20.4±2.2 |
1б (10 мг/кг) | 22.0±2.6 |
1в (10 мг/кг) | 37.5±4.1* |
Контроль | 22.0±3.7 |
1б (5 мг/кг) | 18.4±2.2 |
1б (1 мг/кг) | 28.6±4.4 |
* Р<0.05 относительно контроля |
На основании полученных данных можно сделать заключение, что самой высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка» обладает соединение 1в.
Таким образом, заявляемые соединения обладают высокой анальгетической активностью, низкой токсичностью, могут быть получены из доступного природного соединения α-пинена и являются перспективными для создания на их основе новых эффективных низкотоксичных анальгезирующих лекарственных средств.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007.
2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис. 2002. З-90.
4. Il′ina I.V., Volcho K.P., Korchagina D.V., Barkhash V.A., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta, 2007, V.90, №2, P.353-368.
5. Волчо К.П., Рогоза Л.Н., Салахутдинов Н.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Препаративная химия терпеноидов. Часть 1. Бициклические монотерпеноиды. Новосибирск: ГУ Издательство СО РАН, 2006, 280 с.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009126520/15A RU2409353C1 (ru) | 2009-07-10 | 2009-07-10 | ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2009126520/15A RU2409353C1 (ru) | 2009-07-10 | 2009-07-10 | ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2409353C1 true RU2409353C1 (ru) | 2011-01-20 |
Family
ID=46307544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009126520/15A RU2409353C1 (ru) | 2009-07-10 | 2009-07-10 | ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2409353C1 (ru) |
-
2009
- 2009-07-10 RU RU2009126520/15A patent/RU2409353C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
I.V.Il′ina, K.P.Volcho, D.V.Korchagina, V.A.Barkhash, N.F.Salakhutdinov, "Reaction of Allyl Alcohols of Pinane Series and of their Epoxides in the presence of Montmorillonite Clay" Helv. Chim. Acta, 2007, v.90, №2, p.353-368. * |
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - M.: Медицина, 1985, ч.1, с.197-198. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6352017B2 (ja) | フルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンの誘導体、並びに、それらの使用 | |
JPH11509519A (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤誘導毒性を予防する組成物および方法 | |
KR20140030122A (ko) | 염증 및 통증 치료용 3-메탄술포닐프로피오니트릴 | |
DK154287B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider | |
CN110156674A (zh) | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 | |
CN110305141A (zh) | 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用 | |
UA61884C2 (en) | 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds | |
RU2409353C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 4,4,7-ТРИМЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-4a,5,8,8a-ТЕТРАГИДРО-4Н-БЕНЗО[1,3]ДИОКСИН-8-ОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ | |
CN102268000A (zh) | 一类新型螺杂环化合物及其作为治疗剂的用途 | |
US20150045574A1 (en) | Methods for making valerenic acid derivatives and their use | |
WO2011093742A2 (ru) | Средство для лечения болезни паркинсона | |
RU2418578C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
RU2430100C1 (ru) | 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО | |
JP6293271B2 (ja) | インドール−3−カルビノール誘導体 | |
RU2564446C1 (ru) | Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства | |
RU2713946C1 (ru) | 4,7-диметил-3,4,4a,5,8,8a-гексагидроспиро[хромен-2,1'-циклогексан]-4,8-диол в качестве анальгезирующего средства | |
RU2421213C1 (ru) | Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства | |
RU2477283C1 (ru) | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2602500C2 (ru) | (z)-3-(2-оксо-2-(4-толил)этилиден)пиперазин-2-он, обладающий противовоспалительной и/или антиноцицептивной активностью, способ его получения, фармацевтические композиции | |
RU2409351C1 (ru) | 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол в качестве анальгезирующего средства | |
KR101378430B1 (ko) | 세스퀴터핀 락톤계 위장 질환 치료용 의약 조성물 | |
EP3167884B1 (en) | 2h-chromene derivatives as analgesic agents | |
KR101378431B1 (ko) | 세스퀴터핀 락톤계 위장 질환 치료용 의약 조성물 | |
Baichurin et al. | α-nitroacrylates in reactions with malonic and acetylaminomalonic esters | |
WO2024165069A1 (en) | Novel kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170711 |