KR20140030122A

KR20140030122A - 염증 및 통증 치료용 3-메탄술포닐프로피오니트릴

Info

Publication number: KR20140030122A
Application number: KR1020137018100A
Authority: KR
Inventors: 로렌 조셉 피 세인트
Original assignee: 오라텍 인더스트리즈 엘엘씨
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2014-03-11
Also published as: CN103260613A; KR101849813B1; JP2014503533A; US20150231106A1; WO2012082718A3; US9492420B2; BR112013014583A2; US8975297B2; EP2651407B1; CA2820625A1; AU2011344030A1; US8829046B2; US20130172410A1; JP5932830B2; US10500184B2; CA2820625C; CN103260613B; US20200237706A1; US10080735B2; US11229620B2

Abstract

본 발명은 정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 90% (w/w) 이상의 순도를 갖는다. 본 발명은 또한 상기 정제된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3-메탄술포닐프로피오니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함에 의한 염증, 염증-관련 장애, 또는 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

염증 및 통증 치료용 3-메탄술포닐프로피오니트릴 {３－ METHANESULFONYLPROPIONITRILE FOR TREATING INFLAMMATION AND PAIN}

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 90% 이상의 순도로 정제된다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 공정 및 염증 또는 염증 관련 장애 및 통증을 치료하기 위한 정제된 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

염증은 미생물 또는 조직 상해가, 혈관 투과성을 증가시키고, 내피 수용체를 상향조절하고, 그에 따라, 주변 조직으로 들어가는 선천적 및 적응 면역계의 다양한 세포 퇴거 증가 및 염증의 전형적 상황, 즉, 발적, 종창, 열 및 통증을 극도로 생성시키는 다양한 세포 유형으로부터 사이토카인 및 케모카인의 배출을 유도하는 과정이다.

염증은 각종 내인성 및 외인성 요인들에 의해 야기될 수 있는 상해로 인한 살아있는 조직의 국소화된 반응이다. 외인성 요인은 물리적, 화학적 및 생물학적 요인을 포함한다. 내인성 요인은 염증 매개체, 항원 및 항체를 포함한다. 내인성 요인은 종종 외인성 손상의 영향 하에 발달한다. 염증 반응 후에는 종종 세포막의 구조 및 투과성의 변화가 뒤따른다. 내인성 요인, 즉, 매개체, 항원 및 오토젠 (autogen) 은 염증 반응의 성질 및 유형, 특히 상해 구역에서의 이의 추이를 결정짓는다. 조직 손상이 매개체의 생성에 국한되는 경우, 급성 형태의 염증이 발달한다. 상기 과정에 면역 반응이 또한 연루된다면, 항원, 항체, 및 자가항원의 상호작용을 통해, 장기간 염증 과정이 발달할 것이다. 각종 외인성 작용제, 예를 들어, 감염, 상해, 방사선이 또한 생화학적 반응을 개시하는 세포막에 손상을 줌으로써 분자 수준에서의 염증 과정의 방향을 제공한다.

결합 조직은 끊임없는 스트레스 및 상해 세례를 받는다. 다양한 퇴행성 질환의 급성 또는 만성 영향 및 자연적 진행은 모두 관절 부위, 예컨대 목, 등, 팔, 둔부, 발목 및 발에서 통증성 염증을 생성시킨다. 이들 고통은 흔한 것이며 종종 심신을 약화시킨다.

현재의 치료요법은 염증의 병인 성분 일부 또는 모두에 대한 것이다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 광범위한 스펙트럼의 활성을 가지며 NSAIDS 는 보다 구체적으로 항-프로스타글란딘 및 진통제이다. 모든 현재의 치료요법은 상대적으로 높은 비율의 역효과를 가지며 상기 역효과는 중대하고 심각하다.

염증 또는 염증-관련 장애 및 통증의 치료를 위한 조성물 및 방법이 요구되고 있다. 상기 조성물은 경제적이고 제조가 용이해야 하며, 상기 방법은 효과적이어야 하고, 유의한 부작용이 없어야 한다.

발명의 개요

본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 정제된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 90% 이상의 순도 (w/w) 로 정제된다.

본 발명은 또한 염증, 염증-관련 장애 및 통증 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 3-메탄술포닐프로피오니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물은 국소, 경구 및 비경구 (예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장) 투여를 포함하는 임의의 용인된 투여 방식에 의해 적용될 수 있다. 국소 투여 및 경구 투여가 바람직하다.

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다: (a) 메티오닌, 수-불혼화성 (immiscible) 유기 용매, 및 할로겐화제를 혼합하고, 0-35℃ 의 온도에서 반응시키는 단계; (b) 수성상을 제거하고 유기 용매상을 수득하는 단계; 및 (c) 유기 용매를 제거하여 오일 형태 및 고체 형태로 화합물을 수득하는 단계.

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 또한 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다: (a) 메티오닌, 에틸 아세테이트 및 차아염소산염 수용액을 혼합하고 0-35℃ 의 온도에서 반응시키는 단계, (b) 수성상을 제거하고 에틸 아세테이트상을 수득하는 단계, (c) 증류, 진공 또는 질소 퍼징에 의해 에틸 아세테이트상 부피를 이의 본래 부피의 1-20% 로 감소시키는 단계, (d) 에탄올을 (c) 의 에틸 아세테이트에 첨가하는 단계, (e) 단계 (d) 의 에틸 아세테이트를 제거하고 에탄올 중 화합물을 수득하는 단계, (f) (e) 의 에탄올의 부피를 감소시켜 화합물이 에탄올로부터 고체로서 침전되고/되거나 결정화되도록 하는 단계, 및 (g) 고체를 단리하는 단계. 상기 방법은 대규모에 적합하며 높은 순도 (99% 이상) 의 화합물을 생성시킨다.

도 1 은 실시예 1 의 생성물의 총 이온 스펙트럼 (HPLC-TIC) 을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 의 생성물의 질량 스펙트럼 분석 결과 (HPLC-MS) 를 나타낸다.

상세한 설명

정의

본원에서 사용하는 바와 같은 "부가물" 은, 모든 성분의 모든 원자를 함유하는 단일 반응 생성물이 생기게 하는 2 개 이상의 구별되는 분자의 직접 부가의 생성물이다. "부가물 이온" 은 전구체 이온으로부터 형성되며 상기 이온의 모든 구성 원자 뿐 아니라 추가적인 원자 또는 분자를 함유한다. 부가물 이온은 종종 질량 분광계 이온 공급원에서 형성된다.

본원에서 사용하는 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염" 은 모체 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 원치 않는 독소 효과를 부여하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 상이한 염의 비정질 형태 뿐 아니라 다양한 결정질 다형체를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 금속 또는 유기 반대이온으로 형성될 수 있으며, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉 NX₄+ (상기 X 는 C₁ _- ₄ 임) 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용하는 바와 같은 "용매화물" 은 화합물이 일부 고정된 비율로 허용가능한 조용매와 조합되는 부가 착물이다. 조용매는 에틸 아세테이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌(들), 에틸렌 글리콜, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸아세트아미드, 피리딘, 디옥산 및 디에틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

정제된 화합물

본 발명은 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 정제된 화합물에 관한 것이다:

.

본 발명은 또한 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

상기 화합물은 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 의 순도를 갖는다.

본 발명자는 3-메탄술포닐프로피오니트릴이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 발견하였다: (a) 메티오닌, 수-불혼화성 유기 용매 및 할로겐화제를 혼합하고, 0-35℃ 의 온도에서 반응시키는 단계; (b) 수성상을 제거하고 유기 용매상을 수득하는 단계; 및 (c) 유기 용매를 제거하여 오일 형태 또는 고체 형태로 화합물을 수득하는 단계.

메티오닌은 L-메티오닌, D-메티오닌, 또는 이의 혼합물일 수 있다.

본 발명에서 유용한 할로겐화제는 불소화제, 염소화제 및 브롬화제를 포함한다. 할로겐화제의 예는 차아염소산염, 클로라민 T, 염소 기체, 브롬화수소, 삼브롬화인, 사브롬화인 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1, 4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트) 이다. 바람직한 염소화제는 차아염소산염 (예를 들어 나트륨 차아염소산염) 이다. 시판되는 표백제 CLOROX® 은 약 6% 차아염소산염을 함유하며, 할로겐화제로서 사용될 수 있다.

본 발명에 유용한 수-불혼화성 유기 용매는 바람직하게는 약 0.1-7.5 극성을 갖는 반극성 또는 비(非)극성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 메틸렌 클로라이드, n-부탄올, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트 또는 이소프로필 미리스테이트이다. 바람직한 수-불혼화성 유기 용매는 에틸 아세테이트이다.

단계 (a) 의 반응을 0℃ 내지 주변 온도, 예를 들어 0-35℃, 바람직하게는 4-30℃, 보다 바람직하게는 22-28℃ 의 온도에서 실행한다. 반응을 바람직하게는 염기성 조건, 예를 들어 pH 7.1-14, 바람직하게는 pH 7.2-9, 또는 pH 7.5-8 하에 실행한다.

한 구현예에서, 메티오닌은 고체 형태이며 수-불혼화성 유기 용매 및 수성 할로겐화제와 혼합된다. 혼합은 임의로는 불활성 기체, 예를 들어 아르곤 하에 실행된다.

바람직한 구현예에서, 고체 메티오닌은 수-불혼화성 유기 용매와 먼저 혼합되고, 이후 수성 할로겐화제가 급속히 교반한 현탁액에 첨가된다. 유기 용매의 부피는 물보다 적어도 약 2 배, 5 배 또는 10 배 초과이다. 본 명세서에서 사용하는 바와 같은 "약" 은 인용 값의 ±15% 를 지칭한다. 예를 들어, 유기 용매의 부피는 물 부피의 약 2-20 배, 3-10 배 또는 4-6 배이다. 메티오닌 및 차아염소산염의 반응은 물 중에서 매우 빠르며 제어하기 어렵다. 과량의 유기 용매는 반응의 속도를 늦추므로, 반응이 보다 제어되고 재현가능하다. 반응 시간은 제조 규모에 따라 적어도 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 또는 12 시간이다. 반응 시간은 통상 2-24 시간, 또는 4-16 시간, 또는 8-16 시간이다. 반응은 종종 편리를 위해 밤새 실행된다.

덜 바람직한 구현예에서, 할로겐화제 수용액이 메티오닌 (고체 형태 또는 수용액 형태) 에 첨가되고 완전히 혼합된 후, 유기 용매가 즉시 첨가된다.

메티오닌/할로겐화제 반응이 일어난 후, 반응성 생성물이 유기 용매 중에서 분할된다.

단계 (a) 의 혼합은 임의의 기계적 혼합 수단, 예를 들어 임펠러 교반기, 전단 혼합, 회전 혼합 등에 의해 수행될 수 있다.

단계 (a) 가 완결된 후, 물-유기 용매 혼합물을 정치시킨다. 유기상은 숙련자에게 공지된 임의의 수단 예컨대 디켄팅 또는 피펫팅에 의해 수상으로부터 분리되며, 반응성 생성물을 함유하는 유기 용매 추출물이 수득된다. 바람직하게는, 유기상은 잔류 물을 제거하기 위해 황산나트륨의 존재 하 수집된다. 황산나트륨 및 유기 용매 추출물 중 임의의 비수용성 잔류물은 임의로는 여과, 디켄팅, 원심분리 또는 숙련자에게 공지된 임의의 수단에 의해 제거된다. 반응성 생성물은 1 개월 이상, 바람직하게는 3 개월, 보다 바람직하게는 6 개월 또는 1 년 동안 실온 (22-28℃) 에서 유기 용매 중 안정하다 (유의한 산화 또는 가수분해 없이).

통상적인 반응에서, 10-200 g 의 메티오닌, 및 200 mL-4L 의 3-12% (예를 들어 6%) 차아염소산염이 사용된다. 통상적인 추출에서, 약 1-20L 이상의 수-불혼화성 유기 용매가 사용된다. 상기 시약의 양은 비례하여 증대되거나 축소될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 수-불혼화성 유기 용매는 에틸 아세테이트이다. 수성상이 제거된 후, 에틸 아세테이트 용매는 당업자에게 알려져 있는 임의의 수단에 의해 생성물로부터 제거된다. 예를 들어, 에틸 아세테이트 용매는 증발 예컨대 회전 증발 또는 질소 기체 하 건조에 의해 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트 용매가 제거된 후, 생성물 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 오일 형태 또는 고체 형태로 수득되는데, 이는 밀폐된 용기 (예컨대 뚜껑을 덮은 바이알 또는 병) 에 보관되며 실온 (22-28℃) 에서 1-3 개월 이상 안정하다.

에틸 아세테이트 용매가 제거된 후, 고체 생성물은 주입식 질량 분석기, HPLC-MS, 깊이 고해상도 (Time of Flight High resolution) MS, 원소 분석, ¹H NMR, ¹³C NMR 및 FTIR 에 의해 3-메탄술포닐프로피오니트릴로서 확인된다.

에틸 아세테이트 용매가 제거된 후, 오일 또는 고체 생성물 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 일반적으로 80% 이상 (w/w) 의 순도를 갖는다. 상기 생성물은 추가로 정제되어, 분취용 크로마토그래피 예컨대 박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC, 재결정화, 용매 세척 또는 기타 적합한 수단에 의해 불순물이 제거될 수 있다. 바람직한 정제 방법은 박막 크로마토그래피 및 플래시 크로마토그래피를 포함한다. 정제 후, 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 적어도 약 85%, 또는 90%, 또는 93%, 또는 95%, 또는 98%, 또는 99% 의 순도를 갖는다. 정제 절차의 합성 수율은 일반적으로 15-40% 이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 (a) 메티오닌, 에틸 아세테이트 및 차아염소산염 수용액을 혼합하고 0-35℃ 의 온도에서 반응시키는 단계, (b) 수성상을 제거하고 에틸 아세테이트상을 수득하는 단계, (c) 증류, 진공 또는 질소 퍼징에 의해 에틸 아세테이트상 부피를 이의 본래 부피의 1-20% (예를 들어, 5-10%) 로 감소시키는 단계, (d) 에탄올을 (c) 의 에틸 아세테이트에 첨가하는 단계, (e) 단계 (d) 의 에틸 아세테이트를 제거하고 에탄올 중의 화합물을 수득하는 단계, (f) (e) 의 에탄올 부피를 감소시켜 화합물이 에탄올 용액으로부터 고체로서 침전되고/되거나 결정화되도록 하는 단계, 및 (g) 고체를 단리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 고체는 비정질 분말이거나 결정질 형태이다.

상기 방법에서, 단계 (c) 이후 및 단계 (d) 이전에, 에틸 아세테이트 용액은 임의로는 적합한 수단에 의해 건조되어 임의의 잔류 물이 제거된다 (예를 들어, 황산마그네슘으로 건조시킴). 단계 (d) 에서, 에탄올의 첨가 부피는 에틸 아세테이트의 부피와 동일하거나 이를 초과한다. 예를 들어, 에탄올의 부피는 에틸 아세테이트 부피의 1-10 배 (바람직하게는 1-5 배 또는 1-3 배) 일 수 있다. 에탄올은 에틸 아세테이트상에 첨가되고, 에틸 아세테이트의 공비 대체가 진공 또는 질소 퍼징 하에 수행된다. 에탄올의 부피는 진공, 질소 퍼징 또는 증류에 의해 감소된다 (단계 (e)). 고체가 에탄올 용액으로부터 고체로서 침전되고/되거나 결정화된 후, 이는 진공 여과에 의해 단리될 수 있다. 단리된 고체는 주변 온도 건조 또는 진공 건조와 같은 적합한 수단에 의해 건조될 수 있다. 고체는 재결정화, 재슬러리/침전, 및/또는 컬럼 정제에 의해 추가로 정제되어, 98% 또는 99% 초과의 순도가 수득될 수 있다.

약학 조성물

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 3-메탄술포닐프로피오니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물 중의 활성 화합물 3-메탄술포닐프로피오니트릴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 일반적으로 그 양이 국소 제형에 대해 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 또는 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w) 이고; 주사 제형에 대해 약 0.1-5% 이고, 패치 제형에 대해 0.1-5% 이고, 정제 제형에 대해 약 1-90% 이고, 캡슐 제형에 대해 1-100% 이다.

한 구현예에서, 활성 화합물은 임의의 허용가능한 담체, 예컨대 크림, 겔, 로션, 또는 활성 화합물을 안정화시키며 이를 국소 적용에 의해 환부에 전달할 수 있는 기타 유형의 현탁액에 혼입된다. 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 미세 과립, 분말, 시럽, 좌제, 주사 용액, 패치 등과 같은 투약 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

비활성 성분인 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적인 기준을 사용하여 당업자에 의해 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 비수성 기재 용액, 현탁액, 유액, 미세유액, 교질 용액, 겔 및 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 담체는 또한 염수 및 전해질 수용액; 이온성 및 비이온성 삼투제 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤 및 덱스트로오스; pH 조정제 및 완충제 예컨대 수산화물, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트 및 트롤라민의 염; 항산화제 예컨대 바이술파이트, 술파이트, 메타바이술파이트, 티오술파이트, 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 시스테인, 글루타티온, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 염, 산 및/또는 염기; 계면활성제 예컨대 레시틴, 인지질 (포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜 이소시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음); 폴록사머 및 플록사민, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20, 폴리에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 폴리비닐 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈; 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 염; 석유 유도체 예컨대 미네랄 오일 및 화이트 석유; 지방 예컨대 라놀린, 피넛 오일, 팜 오일, 소이빈 오일; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드; 아크릴산의 중합체 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 및 소수성으로 개질된 가교 아크릴레이트 공중합체; 다당류 예컨대 덱스트란 및 글리코사미노글리칸 예컨대 나트륨 히알루로네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 성분을 함유할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체는 널리 공지된 보존제를 사용하여 세균성 오염에 대해 보존될 수 있거나 (상기 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 에틸렌 디아민 테트라-아세트산 및 이의 염, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 티메로살 및 페닐에틸 알코올을 포함하나 이에 제한되지 않음), 단일 또는 다중 사용을 위해 비보존 제형으로서 제형화될 수 있다.

예를 들어, 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 정제 제형 또는 캡슐 제형은 생물활성을 갖지 않으며 활성 화합물과 반응하지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 부형제는 충전제, 결합제, 윤활제 및 활택제, 붕해제, 습윤화제, 및 방출 속도 개질제를 포함할 수 있다. 결합제는 제형의 입자의 부착을 촉진하며 정제 제형에 있어서 중요하다. 결합제의 예는 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카라야 검, 전분, 및 트래거캔스 검, 폴리(아크릴산), 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

예를 들어, 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 패치 제형은 1,3-부틸렌 글리콜, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 디소듐 에데테이트, D-소르비톨, 젤라틴, 카올린, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 티타늄 디옥시드 및 정제수와 같은 일부 비활성 성분을 포함할 수 있다. 패치 제형은 또한 락테이트 인핸서 (예를 들어, 라우릴 락테이트) 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르와 같은 피부 투과성 인핸서를 함유할 수 있다.

3-메탄술포닐프로피오니트릴을 포함하는 국소 제형은 겔, 크림, 로션, 액체, 유액, 연고, 스프레이, 용액 및 현탁액의 형태일 수 있다. 국소 제형 중 비활성 성분은 예를 들어 라우릴 락테이트 (연화제/투과 증강제), 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르 (연화제/투과 증강제), DMSO (용해성 증강제), 실리콘 엘라스토머 (유동학/감촉 개질제), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, (연화제), 옥티살레이트 (연화제/UV 필터), 실리콘 유체 (연화제/희석제), 스쿠알렌 (연화제), 해바라기 오일 (연화제) 및 이산화규소 (증점제) 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

한 구현예에서, 라우릴 락테이트 (예를 들어, 약 0.1-10%, 또는 약 0.2-5%, 또는 약 0.5-5%) 는 국소 겔 제형에 포함된다. 라우릴 락테이트는 국소 투여에 안전한 것으로 고려된다. 라우릴 락테이트는 의약품 및 화장품에서 인간 사용에 대해 자격을 얻는다. 국소 제형에서 사용시 라우릴 락테이트는 화합물의 투과성을 증강시킨다. 바람직하게는 라우릴 락테이트는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 순도가 획득되도록 정제되며; 가수분해제 및 산화제의 존재 하에 높은 순도가 감소된다. 또한, 제형 중 0.1-20%, 또는 0.5-10% (w/w) 에서의 DMSO 는 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 적합한 용해성을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르는 국소 겔 제형에 포함된다.

사용 방법

염증은 면역계의 선천적 및 획득 성분의 활성의 활성화 및 지속으로 인한 조직 병리의 과정 및 상태이다. 아라키돈산 캐스캐이드 및 사이토카인 생성 및 세포 대 세포 상호작용에서의 작용은 염증을 일으키는 면역 활성화 및 반응의 중요 성분이다. 아라키돈산은 많은 세포막에 존재한다. 아라키돈산이 상기 막으로부터 절단되는 경우, 이는 공지된 전-염증성 개체인 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 많은 공지된 에이코시노이드를 생성시킬 수 있다.

출원인은, 3-메탄술포닐프로피오니트릴이 시험관내 인간 말초 혈액 단핵 세포로부터의 전-염증성 사이토카인 배출 (예를 들어, IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ) 을 저해하였다는 것을 발견하였다. 출원인은 3-메탄술포닐프로피오니트릴이 아라키돈산에 의해 염증이 유도된 마우스 귀 종창 모델에서 국소 적용시 항염증성이라는 것을 발견하였다. 출원인은 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형이 랫트 및 미니피그에서의 14-일 진피 독성 연구에서 잘 용인되었다는 것을 발견하였다. 랫트 및 개에서 경구, 전신 독성 투여 후 관찰된 유일한 영향은 체온 감소, 호흡수 감소, 혈압 증가 및 심박수 증가를 포함하는 가벼운 생리적 영향이었다. 상기 영향은 예측된 인간 치료 용량보다 2000 배 높은 용량에서 관찰되었는데, 이는 상기 화합물이 전신 치료적 사용에 대해 잘 용인되었다는 것을 나타낸다.

본 발명은 염증 및/또는 통증 치료 방법에 관한 것이다. 활성 화합물 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 그 자체로서 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 함유하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 방법은 염증 및/또는 통증을 겪는 대상을 먼저 확인하는 단계, 및 염증 및/또는 통증을 치료하기 위한 유효량으로 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용하는 바와 같은 "유효량" 은 병리적 상태를 개선시키거나 질환의 증상을 감소시켜 질환을 치료하는데 유효한 양이다.

한 구현예에서, 상기 방법은 염증과 관련된 증상을 감소시키거나 완화시킨다. 본 발명은 급성 또는 만성 종창, 통증, 발적, 온도 증가, 또는 일부 경우 기능 상실을 특징으로 하는 염증의 국소화된 출현을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 통증의 원인에 관계없이 통증의 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 본 방법에 의해 치료가능한 일반적인 용어 "통증" 은 외상성 통증, 신경병증성 통증, 기관 통증 및 질환과 관련된 통증을 포함한다. 외상성 통증은 상해로 인한 통증, 수술후 통증 및 염증성 통증을 포함한다. 신경병증성 통증은 신경병증성 및 특발성 통증 증후군, 및 신경병증과 관련된 통증 예컨대 당뇨병성 신경병증, 작열통, 상완 신경총 적출, 후두 신경통, 섬유근육통, 통풍, 및 기타 형태의 신경통을 포함한다. 기관 통증은 안구 통증, 각막 통증, 골 통증, 심장 통증, 피부/화상 통증, 내장 (신장, 담낭 등) 통, 관절통 qq및 근육통을 포함한다. 질환과 관련된 통증은 암, AIDS, 관절염, 헤르페스 및 편두통과 관련된 통증을 포함한다. 본 발명은 다양한 중증도의 통증, 즉 경도, 중등도 및 중증의 통증; 급성 및 만성 통증을 감소시킨다. 본 발명은 관절통, 근육통, 힘줄 통증 및 화상 통증 치료에 효과적이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 근골격계와 연관되거나 피부 상의 염증 및/또는 통증 치료에 유용하다. 고도로 신경지배된, 근골격계 및 피부계는 통증 입증에 대한 고용량을 갖는다. 또한, 근골격계는 조직 종창에 대한 높은 수용력을 가지며, 피부는 발적, 종창 및 열에 대한 높은 수용력을 갖는다. 근골격계 및 피부계에서, 조직 손상 정도는 생성된 염증 반응에 비해 종종 과중하게 확대된다. 예를 들어 피부에서, 단지 스트로킹 (stroking) 으로는 사이토카인, IL-1 및 TNF 의 배출이 일어날 것이다.

본 발명은 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 병상과 관련된 염증 및/또는 통증의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계, 및 상기 활성 화합물을 염증 및/또는 통증 치료에 대한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 골격 또는 근육 질환 또는 병상은 근골격계 염좌, 근골격계 좌상, 건병증, 말초 신경근병증, 류마티스 관절염, 다발성 근육통, 아동 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 늑연골염, 건염, 점액낭염, 예컨대 통상적 외측 상과염 (테니스 엘보), 내측 상과염 (피쳐스 엘보) 및 전자부 점액낭염, 악관절증, 및 섬유근육통을 포함한다.

본 발명은 피부염 및 건선과 같은 염증성 피부 질환과 관련된 염증 및/또는 통증 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계, 및 활성 화합물을 염증 및/또는 통증 치료에 대한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.

피부는 환경 자극에 매우 반응성이며 각질세포의 상피 성분은 IL-1 및 TNF 의 전-염증성 사이토카인 및 아라키돈산 모두의 매우 풍부한 공급원이다. 피부 수지상 세포인 랑게르한스 세포는 각종 림프구의 추가 면역 반응에 대한 항원을 인지하고 처리하며 이들 세포 모두는 그의 특이적 세포 표면 수용체를 통해 사이토카인에 의해 주로 조절된다.

피부염 (또한 습진으로도 지칭함) 은 피부의 포괄적 염증이다. 피부염의 특정 유형은 아토피성, 접촉성, 화폐상 및 광-유도성 피부염을 포함한다.

접촉성 피부염은 2 개 유형, 비=특이적 자극성 유형 및 항원 특이적 알레르기성 유형을 갖는다. 둘 모두, 상피 세포, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구 및 각종 T 및 B 림프구에 의해 생성된 에이코사노이드 및/또는 사이토카인 부분에 의한 세포 대 세포 통신을 통해 질환을 개시하고 전파시키는 아라키돈산 및 사이토카인 성분을 포함하는 선천적 면역계 및 획득 면역계 반응을 수반한다.

아토피성 피부염은 결국 구체적으로는 Th2 림프구 매개 질환이다. 아토피성 피부염의 개시제는 상피 각질세포, 아라키돈산 및 사이토카인 배출의 자극이다. 에이코사노이드 저해제 예컨대 프로스타글란딘 저해제 및 사이토카인 저해제 예컨대 시클로스포린, 타클로리무스, 및 각종 특이적 사이토카인 수용체 단일클론 항체가 아토피성 피부염의 증상을 감소시킨다는 것이 확립된다.

건선은 최근, 아라키돈산 및 사이토카인 배출을 일으키고 질환을 일으키는 부적절한 면역 반응을 개시하고 전파하는 상피에 대한 상해 또는 미생물 자극의 일부 유형에 의해 개시되는 것으로 여겨진다. 다양한 에이코사노이드 및 사이토카인 저해제 예컨대 프로스타글란딘 저해제 및 시클로스포린, 및 사이토카인에 대한 특이적 세포 표면 수용체에 대해 유도된 더 새로운 단일클론 항체에 의한 이들 변화의 저해로, 질환이 나아지는 것이 입증되었다.

아라키돈산 유도성 염증의 저해 및 전-염증성 사이토카인 배출의 저해에 있어서 효과적인 3-메탄술포닐프로피오니트릴은 건선 및 피부염, 특히 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염과 관련된 염증 및/또는 통증의 치료에 효과적이다.

본 발명의 약학 조성물은 국부 투여 및 전신 투여에 의해 적용될 수 있다. 국부 투여는 국소 투여를 포함한다. 전신 투여는 경구, 비경구 (예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장), 및 그 밖의 전신 경로의 투여를 포함한다. 전신 투여에서, 활성 화합물은 먼저 혈장에 도달한 후 표적 조직에 분포된다. 국소 투여 및 경구 투여는 본 발명에 대한 바람직한 투여 경로이다.

조성물 투여량은 상해의 정도 및 각 환자의 개별적 반응에 따라 가변적일 수 있다. 전신 투여에 대해, 전달된 활성 화합물의 혈장 농도는 가변적일 수 있으나; 일반적으로 1x10^-10-1x10^-4 mol/ℓ, 바람직하게는 1x10^-8-1x10^-5 mol/ℓ 이다.

한 구현예에서, 조성물은 환부에 국소 적용되고 이에 문질러 발린다. 상기 조성물은 의학적 쟁점 및 질환 병리학이 만성 또는 급성인지에 따라 1 일 1 또는 2 회 이상, 또는 1 일 3 내지 4 회 국소 적용된다. 일반적으로, 국소 조성물은 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들어, 국소 조성물은 약 1 또는 5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 환부의 크기에 따라, 0.2-85 mL, 통상 0.2-10 mL 의 국소 조성물이 투여량 당 개인에게 적용된다. 활성 화합물은 피부를 통과하며 불편한 위치에 전달된다.

한 구현예에서, 약학 조성물은 대상에게 경구 투여된다. 경구 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 1-50 mg/kg, 바람직하게는 1 일당 1-5 mg/kg 이다.

한 구현예에서, 약학 조성물은 대상에게 피하 투여된다. 피하 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 0.3-20 mg/kg, 바람직하게는 1 일당 0.3-3 mg/kg 이다.

당업자는 다양한 전달 메커니즘이 본 발명에 또한 적합하다는 것을 인지할 것이다.

본 발명은 포유류 대상, 예컨대 인간, 말 및 개를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 특히 인간을 치료하는데 유용하다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것으로 의도되며 제한하는 것으로서 파악되지 않는다.

실시예

실시예 1. 생성물의 제조 (출발 물질 15 g)

DL-메티오닌 (약 15 g, 100 mmol) 을 2L 반응 플라스크 내로 칭량하였다. 1.5L 의 시약용 등급 에틸 아세테이트를 플라스크에 첨가하고 기계적 수단을 통해 급속히 교반하였다. 상기 현탁액에 310 mL 의 CLOROX® 표백제 (약 6% 나트륨 차아염소산염) 를 첨가하였다. 플라스크를 뚜껑을 덮고 실온에서 약 18 시간 동안 교반을 지속하였다.

혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 하부 수성상을 배출시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 물을 제거한 후, 여과하고 225 mL 의 에틸 아세테이트로 세척하였다.

유기상을 2L 삼각 플라스크에 첨가하고 질소 퍼징에 의해 약 230 mL 부피로 농축하였다. 이를 5 mL 의 에틸 아세테이트로 헹구어 0.5L 삼각 플라스크에 옮기고, 질소 퍼징에 의해 황백색 분말로 추가로 농축하고 분석을 위해 의뢰하였다. 상기 물질은 97% 순도를 갖는 3-메탄술포닐프로피오니트릴 나트륨 부가물인 것으로 확인되었다 (실시예 3 참조).

실시예 2. 생성물의 제조 (출발 물질 109 g)

DL-메티오닌 (약 109 g, 716 mmol) 을 10.9 L 의 시약용 등급 에틸 아세테이트를 포함하는 20 L 반응기 내로 칭량하고 급속히 교반한 현탁액에 2200 mL (2420 g) 의 CLOROX® 표백제 (1951 mmol) 를 첨가하였다. 반응기를 뚜껑을 덮고 실온에서 18 시간 동안 교반을 지속하였다.

교반을 중단하고 혼합물을 30 분 동안 정치시켰다. 하부 수성층을 배출시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 약 2 L 의 추가적인 에틸 아세테이트로 세척하여, 약 13 L 의 유기상이 생성되었다.

초기 부피의 약 5% (약 0.65 L) 로 농축될 때까지, 30 mbar, 22℃ 의 배쓰 온도 및 -4℃ 의 응축기 농도에서 6 L 회전식 증발기에 유기상을 점증적으로 첨가하였다. 동일 부피의 에탄올 (무수, 200 Proof, ≥99.5%, ACS 시약) 을 첨가하고, 에탄올을 점증적으로 첨가하면서 포트 부피 (약 1.3 L) 를 유지시킴으로써 에틸 아세테이트의 공비 대체를 수행하여, 에탄올 중 백색 고체가 침전되었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시키고; 고체를 18.3 g 의 92% 순수 물질 (수확물 1) 로서 수집하였다. 여과물을 밤새 냉장하여, 추가적인 고체 침전물이 형성되게 하고; 상기 고체 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 96% 순도의 4.2 g (수확물 2) 을 수득하였다.

제 1 및 제 2 수확물을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 250 mL 에탄올과 함께 조합하고, 55-60℃ 로 가열하고 5±3℃ 로 천천히 냉각하였다. 2 시간 에이징 (aging) 완료 후, 생성물 슬러리를 여과하고, 냉각된 에탄올로 세척하고, 진공 하 건조시켜, 21.3 g 의 99.7% 순수 물질을 고체 형태로 수득하였다.

물질 (3-메탄술포닐프로피오니트릴 나트륨 부가물) 의 순도 및 식별을 실시예 3 에서 기재한 HPLC-MS 방법에 의해 확인하였다.

실시예 3. 3- 메탄술포닐프로피오니트릴로서의 생성물의 확인

실시예 1 의 단리된 생성물을 주입식 질량 분석기, HPLC-MS, Pos 모드, 깊이 고해상도 MS, 원소 분석, ¹H 및 ¹³C NMR 및 FTIR 에 의해 분석하였다

1. HPLC-MS

HPLC-MS 기기 매개변수를 하기 표 1 에서 열거한다.

표 1.

총 이온 스펙트럼을 75 내지 500 AMU (원자 질량 단위) 에서 수집하였다. 총 이온 크로마토그램 (도 1) 은, 총 곡선하 면적을 기준으로 시험 샘플이 96.76% 의 순도 (12.3 분에서) 를 갖는다는 것을 입증하였다. 도 2 는 도 1 로부터 12.3 분의 질량 스펙트럼이다. 도 2 는 신호 대 단위전하 당 질량 (분자량과 직접적으로 관련됨) 의 세기를 나타낸다. 도 2 는 156.1 AMU 로서 단리된 주요 이온 및 134.1 AMU 로서 단리된 비주요 이온을 나타내는데, 이는 생성물이 질량 분석기에 의해 M+1 (M+양성자, 134.1) 및 M+23 (M+Na, 156.1, 나트륨 부가물) 으로서 검정된 분자량 (M) 이 133.1 인 3-메탄술포닐프로피오니트릴인 것과 일치한다.

2. TOF 고해상도 MS

TOF 고해상도 MS 기기 매개변수를 하기 표 2 에서 열거한다.

표 2.

12.3 분에서의 깊이 (TOF) 고해상도 HPLC-MS 크로마토그램 피크는 그의 스펙트럼 중 156.0078 m/z 에서 이온을 포함한다. 12.3 분에서의 크로마토그래피 피크의 스펙트럼 중 156.0078 m/z 에서 관찰된 이온은 나트륨 부가물인 것으로 예상된다. 나트륨 부가물의 원소 조성은 C₄H₇NO₂S + Na (10.9 ppm 의 오류) 이다. 고해상도 TOF 데이터는 실시예 1 의 시험 샘플이 분자량 133 AMU 의 3-메탄술포닐프로피오니트릴이라는 HPLC ES-MS 데이터를 뒷받침한다.

3. 원자 분석

36.385% C, 5.560% H, 10.304% N, 25.14% S 의 원자 조성 결과가 나온 원자 분석 데이터는 화합물의 원자 조성이 C₄H₇NO₂S 라는 것을 뒷받침하는 데이터를 제공한다.

4. 1H NMR

1H NMR 기기 매개변수를 하기 표 3 에서 열거한다.

표 3.

1H NMR 스펙트럼 (도 1D) 을 Spectral Data Services, Inc. 에 의해 400MHz 에서 CD₃OD 용액 중에서 획득하였다. 1H NMR 스펙트럼은 하기 표 4 에서 나타낸 바와 같이 3 개의 별개이고 적분가능한 신호를 포함한다.

표 4.

a: 상대 적분값

3.307 ppm 에서 중앙에 위치한 특징적 CD₃OD 다중항, 및 ~1.1 ppm (RIV=0.11); ~2.1 ppm (RIV=0.16); ~4.2 ppm (RIV=0.08); ~4.6 ppm (RIV=0.02); 4.79 ppm (RIV=0.08) 에서 비주요 (minor) 불순물 피크가 또한 존재하였다.

1H NMR 스펙트럼은 하기를 포함하는 하기 나타낸 일반적 구조를 나타낸다: (a) 각각이 고유 전자 배출기/헤테로원자에 부착되는 인접한 메틸렌기, (b) 전자 배출기/헤테로원자에 부착되는 단리된 메틸기:

X 및 Y 는 전자 배출기/헤테로원자임.

5. C¹³ NMR

C¹³ NMR 매개변수를 하기 표 5 에서 열거한다.

표 5.

13C NMR 스펙트럼을 Spectral Data Services, Inc. 에 의해 100MHz 에서 CD₃OD 용액 중에서 획득하였다. 13C NMR 스펙트럼은 하기 표 6 에서 나타낸 바와 같이 4 개의 별개이고 적분가능한 신호를 포함한다.

표 6.

13C NMR 스펙트럼은 탄소 원자의 4 개의 고유 유형을 나타낸다. 데이터는 구조 1 에서의 X 또는 Y 가 탄소인 경우에 한해 1H NMR 데이터를 입증한다. 118 ppm 에서의 라인은 니트릴기, 즉 Y

CN 에 있어서 특유한 것이다. 남아있는 2 개의 신호는 산소 외의 헤테로원자에 부착된 탄소를 시사하며, 화합물이 메티오닌이 출발 물질인 화학 반응으로부터 유래하였기 때문에, 원자 X 가 황인 것이 타당하며, 하기 구조가 초래된다:

사용한 화학 반응을 고려하면 (수성 표백제 형태의 과량의 나트륨 차아염소산염으로의 메티오닌 처리), S-산화가 불가피하여, 하기 구조가 초래된다:

획득한 질량 스펙트럼은 m/z 156 에서 두드러진 이온을 나타내고, m/z 134 에서 더 적은 이온을 나타내었다. 더 적은 이온은 양성 (positive) 모드 (즉, M+1) 에서 획득한 구조 C 의 어미 이온과 일치하는 한편, 두드러진 이온은 나트륨 이온 부가물인 것으로 보인다 (M+23). 고해상도 질량 분석기에 의해 구조 C 에 대한 추가적 지지가 제공되었으며, 이것으로 156.0078 의 정확한 질량이 수득되었는데, 이는 분자식 C4H7NaNO2S 와 일치한다. 그러므로, 양성자 및 탄소 13 NMR 스펙트럼으로 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 구조가 지지된다.

6. 푸리에 변형 적외선 분광계 (FTIR)

푸리에 변형 적외선 분광계 (FTIR) 기기 매개변수를 하기 표 7 에서 열거한다.

표 7.

FTIR 데이터 (도 1F) 는 2255.7 cm-1 에서

스트레치를 갖는 니트릴 관능기의 존재와 일치하는 스펙트럼 및

의 존재와 일치하는 1129.5 및 1276.5 cm-1 에서의 강한 밴드를 나타낸다. 생성된 스펙트럼으로 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 구조가 지지된다.

실시예 4. 겔 제형 1

표 8 은 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 하나의 겔 제형을 예시한다.

표 8.

실시예 5. 겔 제형 2

표 9 는 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 또 다른 겔 제형을 예시한다.

표 9.

실시예 6. 3- 메탄술포닐프로피오니트릴의 항염증 및 진통 활성 (예언적 (prophetic) 실시예 )

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴 (MSPN, 실시예 2 에 따라 제조됨) 을 실시예 5 에 따른 겔 제형으로 제조하였다. 시험 물질: 겔 제형 (1-5%) 으로의 MSPN, 인도메타신 (양성 대조군) 및 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 을 랫트 카라기난-유도성 발 염증 모델에서 항염증 및 진통 활성에 대해 평가하였다.

랫트를 실험에서 사용하였다. 카라기난 (0.1 mL 의 1% 현탁액) 을 좌측 뒷발에 피하 주사하여 염증을 유도하였다. MSPN (1-5%) 또는 비히클 겔을 0.05, 0.1, 0.15 또는 2.0 mL 의 부피로, 카라기난 투여 1.5, 2.5 및 3.5 시간 후 발에 국소 적용하였다. 인도메타신을 5 mg/kg 으로, 카라기난 투여 1 시간 전에 경구 투여하였다. 체적 변동 기록계를 사용하여 발 부피를 측정함으로써 염증 정도 (부종 또는 종창) 를 측정하였다. von Frey 필라멘트를 사용하여 기계적 자극에 대한 발 철회를 측정함으로써 진통을 측정하였다. 염증 및 진통을 카라기난 투여 4 시간 후에 측정하였다. MSPN 은, 비히클 대조군과 비교하여 (t-시험, p<0.05) 발 부피에 있어서의 유의한 감소 및/또는 발 철회를 유도하는데 필요한 기계적 압력에 있어서의 유의한 증가에 의해 각각 측정된 바와 같이 항염증 및/또는 진통 특성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 7. 3- 메탄술포닐프로피오니트릴의 진통 활성 (예언적 실시예 )

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴 (MSPN, 실시예 2 에 따라 제조됨) 을 실시예 5 에 따른 겔 제형으로 제조하였다. 시험 물질: 겔 제형 (1-5%) 으로의 활성 화합물, 모르핀 (양성 대조군) 및 비히클 (활성 화합물이 없는 겔 제형) 을 랫트 핫 플레이트 모델에서의 진통 활성에 대해 평가하였다.

랫트를 실험에서 사용하였다. MSPN (1-5%) 또는 비히클 겔을 0.05, 0.1, 0.15 또는 2.0 mL 의 부피로 발에 국소 적용하였다. 1 시간 후 랫트를 55℃ 핫 플레이트에 두고, 발을 핥는 시간을 측정하였다. 양성 대조군인 모르핀을 핫 플레이트 시험 1 시간 전에 30 mg/kg 으로 경구 투여하였다. MSPN 은, 비히클 대조군과 비교하여 (t-시험, p<0.05) 핥는 시간에 있어서의 유의한 증가에 의해 측정된 바와 같이 진통 특성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 8. 무릎 통증 치료 (예언적 실시예 )

목적: 표준 NSAID 치료요법의 일시적 중단 후 골관절염과 관련된 가벼운 정도 내지 중간 정도의 무릎 통증을 갖는 환자에서의 겔 제형의 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 효능을 조사하기 위함.

제형: 1% 및 5% (실시예 5) 의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형을 이 실시예에서 사용하였다. 위약은 활성 화합물을 갖지 않는 동일한 겔을 함유하였다.

방법론: 무작위화, 이중 맹검의, 위약 제어된, 병행 치료 다중심 임상 제 2 상 활성 연구.

2 개월 이상 동안 표준 NSAID 치료요법의 안정한 투여량에 의해 제어된, 무릎의 통증성 골관절염을 갖는 환자에 대해서, 7 일 휴약 기간 동안 NSAID 의 사용을 중단하였다. 이후 환자를 1:1:1 비 (1% 활성 겔, 5% 활성 겔, 위약) 로 무작위화하였다. 총 150 명 이하의 환자를 등록시키고 7 일 동안 치료하면서 8, 10, 14 및 21 일에서 추적 치료하였다.

활성 겔 또는 위약을 발병 무릎에, 깨어있는 동안 4-6 시간마다, 총 21 회 치료를 위해 7 일 동안 1 일 3 회 적용하였다.

환자를 7 일 동안 치료하고 추가 14 일 동안 추적 치료하였다. NSAID 는 제 10 일째 방문 후 재시작될 수 있다.

평가 기준:

안전성:

ㆍ 연구 전체에 걸친 부작용 (AE).

ㆍ 등록시 물리적 검사 (-7 일, NSAID 휴약 기간의 시작), 기준선 (제 1 일, 치료 시작), 제 10 일 및 제 21 일.

ㆍ 등록시 활력 징후 (-7 일, NSAID 휴약 기간의 시작), 기준선 (제 1 일, 치료 시작) 및 제 2, 4, 8, 10, 14 및 21 일.

ㆍ 기준선 (제 1 일), 제 8 일 및 제 14 일에서의 임상 실험실 측정.

임상 활성:

1 차 임상 활성 매개변수는, VAS 및 Western Ontario and McMaster University (WOMAC) 크기 (scale) 에 의해 정량되는 바와 같은, 적용 부위에서의 통증 측정이다. 무릎의 종창, 압통 및 염증에 대한 치료 효과를 기록하고, 치료 후 통증 감소 및 근절을 또한 기록하였다.

연구 종료점:

1 차 임상 활성 종료점은 하기의 것이다:

ㆍ WOMAC 기능 장애 지표에 있어서 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 8 일에서의 변화:

- 통증 (크기 0-20).

- 뻣뻣함 (크기 0-8).

- 신체 기능 (크기 0-68).

2 차 임상 활성 종료점은 하기의 것이다:

ㆍ VAS 통증 크기 (1-100) 에 있어서 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 8 일에서의 변화.

ㆍ 일간 기준선 (전치료 1) 으로부터 30 분 후치료 (Post Treatment) 2 에서의 변화에 의해 측정된 바와 같은 제 2 일 및 제 3 일에서의 VAS 통증 크기에 있어서 일내 변화.

ㆍ 기준선 (제 1 일) 및 제 1 일에서의 첫 번째 적용 후 30 분 및 60 분 사이의 종창, 압통 및 염증의 조사자 평가에 있어서의 변화.

ㆍ 기준선 (제 1 일) 및 제 8 일 사이의 종창, 압통 및 염증의 조사자 평가에 있어서의 변화.

ㆍ 활성 겔 또는 위약 겔의 각각의 국소 적용 이후 통증의 감소 또는 근절까지의 시간.

ㆍ 구급약 (APAP) 의 사용.

실시예 9. 사이토카인 활성의 저해

3-메탄술포닐프로피오니트릴 (MSPN, 실시예 2 에 따라 제조됨) 을, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 로부터의 시험관내 사이토카인 배출에 대한 이의 효과에 대해 시험하였다. PBMC 에 의한 사이토카인의 분비는 염증 반응에 있어서 유의한 역할을 수행한다.

MSPN 을 이반복물로의 162 μM (22 μg/mL) 에서의 새로운 인간 PBMC 의 배양물에 첨가하였다. 1 시간 후, 미토겐 지질다당류 및 콘카나발린 A (ConA) 를 사용하여, 사이토카인이 분비되도록 PBMC 를 자극하였다. 50 pg/mL 에서의 지질다당류를 사용하여 인터류킨 IL-1β, IL-6 및 종양 괴사 인자 TNFα 의 배출을 자극하였다. 20 μg/mL 에서의 ConA 를 사용하여 IL-4 의 배출을 자극하고, 5 μg/mL 에서의 ConA 를 사용하여 인터페론 IFNγ 를 자극하였다. 코르티코스테로이드 덱사메타손 (100 nM) 을 양성 대조군으로서 사용하였다. 인큐베이션 24 시간 후, Luminex 비드 키트를 사용하여 상청액을 사이토카인에 대해 검정하였다. 22 μg/mL 에서의 MSPN 은 IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ 의 배출을 각각 95%, 98%, 98%, 7% 및 21% 로 저해하였다. 덱사메타손은 IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 및 IFNγ 의 배출을 각각 24%, 60%, 42%, 93% 및 87% 로 저해하였다.

상기 결과로, MSPN 이 염증 과정에 수반되는 사이토카인에 대해 유의한 저해 효과를 갖는다는 것이 입증되었다.

실시예 10. 마우스에서의 3- 메탄술포닐프로피오니트릴의 항염증 활성

정제된 3-메탄술포닐프로피오니트릴 (MSPN, 실시예 2 에 따라 제조됨) 을 비히클 (에탄올/아세톤 1:1) 에 5% (w/v) 로 용해하였다. 활성 화합물인 인도메타신 (비히클 중의 양성 대조군), 및 비히클을 마우스에서의 국소적 아라키돈산 유도성 귀 종창 모델에서의 항염증 활성에 대해 평가하였다.

무게 22±2 g 의 수컷 ICR 유래 마우스를 상기 실험에 사용하였다. 5 마리의 마우스를 각각의 군에 대해 사용하였다 (활성 화합물, 양성 대조군 및 비히클). 모든 동물을 사용 전 1 주 이상 동안 12 시간 명환경/암환경 사이클로, 제어된 온도 (22-24℃) 및 습도 (60% - 70%) 환경에서 유지시켰다.

아라키돈산 (20 μL 아세톤 중 2 mg) 을 시험 동물 우측 귀의 앞면 및 뒷면에 국소 적용하여 염증을 유도하였다. 비히클 중 MSPN (20 μL), 비히클 중 인도메타신 (0.3 mg), 및 비히클 (20 μL) 을 각각 아라키돈산 챌린지 30 분 전 및 15 분 후에 적용하였다. 아라키돈산의 귀 부종 유도 후 90 분에서, 우측 귀 및 좌측 귀의 두께를 측정하고, 그 차이를 우측 귀에서의 염증 표시로서 계산하였다. 유의한 활성은 아라키돈산 유도성 귀 종창에 있어서 비히클 처리군에 대해 ≥30% 감소 (저해) 로서 정의된다.

MSPN 및 인도메타신 모두는 비히클-처리군 (아세톤:에탄올/1:1) 에 대해, 아라키돈산에 의해 유도된 귀 종창에 있어서 90 분에서 유의한 감소 (각각 31% 및 60%) 를 일으켰다. MSPN-처리된 마우스와 비히클-처리된 마우스 사이의 차이는 또한 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다 (t-시험에 의해 측정된 p-값 < 0.05).

실시예 11. MSPN 제형의 전신 투여

이 연구를 수행하여 랫트에 경구 및 피하 경로로 투여한 후 MSPN 의 전신 (혈장) 노출을 측정하였다.

MSPN 물질을, 경구 투여용으로는 수 중에서 제조하고 피하 투여용으로는 염수 중에서 제조하였다. 무게 282 내지 295 g 의 랫트를 본 연구에서 사용하였다. 수컷 랫트 (n=2) 에게 경구 투여 및 피하 투여 모두로 50, 160 또는 500 mg/kg 의 단일 투여량으로 투여하였다. 암컷 랫트 (n=2) 에게 경구 투여 및 피하 투여 모두로 500 mg/kg 에서만 투여하였다. 0.25, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24 및 48 시간에서 각각의 랫트로부터 혈액을 채취하고 LC/MS/MS 에 의해 MSPN 농도를 측정하였다.

수컷에 대해서, 50, 160 또는 500 mg/kg 에서의 경구 투여 후 측정한 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 는 각각 160, 560 및 12,000 μg/mL 이었고; 피하 투여 후에는 각각 160, 760 및 3300 μg/mL 이었다. 암컷에 대해서, 500 mg/kg 의 경구 투여 후 평균 Cmax 는 3800 μg/mL 이었고, 500 mg/kg 의 피하 투여 후에는 9500 μg/mL 이었다. 두 성별 모두에 대해서 두 경로 모두에 의해, 반감기는 유사하였고 그 범위는 8 내지 15 시간이었다.

상기 결과로, 경구 및 피하 경로 둘 모두 후에 MSPN 의 유의한 생물학적 이용도가 존재하였다는 것이 입증되었다.

실시예 12. 인간에서의 인대, 힘줄, 근육, 관절, 뼈 및 근막으로부터 발생 되는 통증 및/또는 염증 치료

물질:

각 환자에게 5% 의 3-메탄술포닐프로피오니트릴을 함유하는 겔 제형을 제공하였다 (실시예 5 참조).

무릎 치료

환자 A 는 우측 무릎에 대해 손상 및 3 회 수술의 오랜 병력을 갖는 73 세의 남성이었다. 2 일 스키를 탄 후, 환자의 우측 무릎은 붓고 뻐근하였다. 무릎의 우측 바깥을 따라 이어지는 힘줄에서 특히 불편함이 있었다. 슬개골의 하부 밑에 또한 확연한 압통이 있었다. 무릎 둘레는 16 7/8 인치였다.

환자 A 에게 우측 무릎에 5% 겔 제형을 7 시간 간격으로 2 회 적용하였다. 두 번째 적용 3 시간 후, 무릎에 주목할만한 붓기가 없었고 슬개골 밑에 통증도 없었다. 바깥쪽 인대에만 약간의 불편함이 남아 있었다. 치료 후 무릎 둘레는 ½ 인치 감소하여 16 3/8 인치였다.

손가락 치료

환자 A 또한 좌측 손의 손가락, 특히 중지에 오랜 병력의 관절염을 가졌다. 환자 A 는 중지에 주목할만한 붓기, 불편함 및 고통스러운 뻣뻣함을 느꼈으며 손가락을 45°이상 구부릴 수 없었다. 중지의 손가락 관절 둘레는 3 5/16 인치였다.

환자 A 에게 중지에 5% 겔 제형을 1 회 적용하였다. 치료 약 9 시간 후, 환자는 손가락의 뻣뻣함이 경감되었고 불편함이 남아 있지 않다는 것을 인지하였다. 환자 A 는 중지를 완전히 구부려 주먹을 쥘 수 있었다. 치료 후 중지의 손가락 관절 둘레는 3/8 인치 감소하여 2 15/16 인치였다.

목 치료

환자 B 는 15 년 전에 신경 자극기를 이식받고 목에 신경 감압 수술까지 받은 74 세의 여성이었다. 15 년 동안, 환자 B 는 통증이 없었다. 2011 년에, 15 년 전과 동일한 통증이 재발하였다. 환자 B 에게 5% 겔 제형의 1 회 치료를 적용하였다. 이를 잘 문지른 후, 약 1 시간 동안 목에 가열 패드를 적용하였다. 환자 B 는 다음 적용 전에 수 시간 동안 통증 및 불편함이 완화되었음을 기록하였다. 환자 B 에게 상기 치료를 2 일 동안 1 일 3 회 반복하였고, 그때마다 통증이 완화되었음을 기록하였다.

환자 C 는 88 세 남성이었다. 환자 C 는 6-파운드 실내 훈련용 골프 클럽을 휘두른 후, 목 하부의 뒷부분에 좌상 (pulled muscles) 이 있었다. 3 시간 후 통증은 더 괴로운 수준이 되었다. 환자 C 에게 5% 겔 제형을 적용하고; 그 때, 환자 C 는 통증이 1 ~ 10 (10 이 최악임) 의 크기에서 10 이었다고 기록하였다. 통증은 다음 4 시간 동안 강하게 남아 있었고; 환자 C 는 이 시간 동안 통증이 단지 8 크기로 감소하였다고 기록하였다. 이후 다음 6 시간까지 5% 겔 제형을 두 번째로 적용하였고, 환자 C 는 통증이 4 크기로 감소하였다고 언급하였다. 이후 5% 겔 제형을 세 번째로 적용하였다. 4 시간 후, 환자 C 는 통증이 1 크기로 감소되었고, 네 번째 적용 및 마지막 적용이 이루어진 다음 6 시간 동안 유지되었다고 기록하였다. 다음 6 시간 내에, 모든 통증이 없어졌다.

환자 D 는 59 세 남성이었다. 약 30-마일 자전거 이용 후, 환자 D 는 목에서 관절염 병상이 악화되었고 목 하부의 뒷 부분에서 근육 긴장이 악화되었다. 단지 1 회 적용으로 5% 겔 제형을 문지른 후, 환자 D 는 1 시간 내에 통증 및 뻣뻣함이 대부분 경감되었다고 느꼈다.

어깨 치료

환자 E 는 58 세 남성이었다. 환자 E 는 골프를 치고나서 7 일 동안 회전근 밑과 상완근 내로의 좌측 어깨 통증의 진행을 느꼈다. 환자 E 는 골프 치는 것을 계속하였고 부상은 치유되지 않았다. 환자 E 는 골프를 치는 것을 계속하면서 후속 3 일 동안 1 일 2 회 5% 겔 제형을 적용받았다. 환자 E 는 5% 겔 제형의 각 적용 후 통증의 즉각적 감소를 느꼈으며, 모든 통증 및 염증이 3 일 후 없어졌다.

손 & 손가락 치료

환자 F 는 74 세 남성이었다. 환자 F 는 골프를 칠 때 엄지손가락에 인대가 늘어났다. 환자 F 는 고통스러운 쓰라림을 느꼈으며 엄지손가락에 눈에 보이는 붓기가 있었다. 골프 게임 직후, 환자 F 에게 5% 겔 제형을 엄지손가락의 통증 부위에 적용하였다. 4 시간 이내에, 통증은 극적으로 감소하였으며 엄지손가락의 동작 범위가 개선되었다. 4 시간 후 취침 전에, 환자 F 에게 또 다른 치료를 적용하였고 지속된 통증 및 붓기가 감소하였다. 다음날 아침까지, 통증은 완전히 없어지고 붓기도 없어졌다.

환자 G 는 손가락에 재발한 만성 관절염을 갖는 72 세 남성이었다. 환자 G 는 오른쪽 엄지손가락에 재발된 관절염을 가졌다. 주목할만한 붓기는 없었으나, 전체 엄지손가락에 광범위한 강하게 쑤시는 통증이 있었다. 통증이 심해서 우측 손을 사용할 수 없었다. 환자 G 에게 전체 우측 엄지손가락 전면에 5% 겔 제형을 1 회 적용하고 약 5 분 동안 마사지하였다. 6 시간 후, 모든 통증이 없어졌다.

손목 치료

환자 F 는 또한 통풍성 증상으로도 지칭하는 손목의 만성 통증 및 염증으로 고생하였다. 환자 F 는 손목에 통증 및 염증을 느꼈으며, 2 일 동안 6 시간마다 1 일 3 회 손목에 5% 겔 제형을 적용받았다. 환자 F 는 첫 번째 적용 1 시간 후 2 일까지 통증이 경감되었으며 불편함이 사라졌다. 환자 F 에 대해 이러한 치료를 수 회 수행하였다.

발목 치료

환자 F 는 우측 발목에서의 아킬레스건염의 만성 병상으로 또한 고생하였다. 발목이 갑작스럽게 재발하였을 때, 이는 통상 정상으로 되돌아가기까지 10 일 ~ 2 주의 '주기' 를 가졌다. 환자에게 2 일 동안 1 일 3 회 5% 겔 제형을 발목에 적용하였을 때, 정상으로의 회복 '주기' 시간은 절반의 일수로 감소하였다.

흉부 치료

환자 H 는 늑연골염의 만성 병상을 갖는 55 세 여성이었다. 환자 H 가 갑작스럽게 재발하였을 때, 흉골 부위에서 날카롭게 찔리는 듯한 통증 및 압통을 경험하였다. 상기 통증은 며칠 동안 환자의 심신을 약화시켰다. 통증이 시작되면서, 환자 H 에게 2 ~ 4 일 동안 6 시간마다 통증 부위에 5% 겔 제형을 적용하였다. 첫 번째 적용 2 시간 내에, 통증은 실질적으로 감소되었다. 치료 24 시간 후 (3 회 적용), 환자 H 에게서 쇠약감 및 접촉시 아픈 것이 없어졌다. 적용 제 2 일 내내 둔통이 남아 있었다. 반복 적용으로, 둔통이 없어지고 환자 H 는 치료를 중단하였다.

근막 치료

환자 I 는 우측 발에 족저근막염의 만성 병상을 갖는 85 세 여성이었다. 통증 시작시, 환자 I 에게 발 밑에 5% 겔 제형을 적용하고 약 5 분 동안 마사지하였다. 환자 I 에게 통상적으로 취침 전 밤에 상기 치료를 수행하였고, 수 시간 동안 발을 사용하지 않는 경우 낮 동안 1 회 수행하였다. 치료 3 시간 후, 환자는 통증의 초기 감소를 느꼈다. 치료 24 시간 내에, 통증은 없어졌다.

본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방식 및 방법을 이제 이러한 전체적이고, 명백하고, 간결하고 정확한 용어로 설명하여 이와 관련되는 당업자가 이를 제조하고 사용할 수 있게 한다. 전술한 내용이 본 발명의 바람직한 구현예이며 청구항에서 나타낸 바와 같이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해된다. 발명으로서 간주되는 주제를 특히 언급하고 명백히 주장하기 위해서, 하기의 청구항으로 본 명세서를 결론내린다.

Claims

약학적으로 허용가능한 담체 및 3-메탄술포닐프로피오니트릴의 정제된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물이 90% (w/w) 이상의 순도를 갖는 약학 조성물:

.
제 1 항에 있어서, 화합물이 95% (w/w) 이상의 순도를 갖는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 국소 적용을 위한 형태이며, 화합물의 양이 약 0.5-10% (w/w) 인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 겔, 크림, 로션, 액체, 유액, 연고, 스프레이, 용액 또는 현탁액 형태인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 정제, 캡슐, 과립, 미세 과립, 분말, 시럽, 좌제 또는 주사 용액의 형태인 약학 조성물.
하기 단계를 포함하는 염증 치료 방법:
염증을 겪는 대상을 확인하는 단계, 및
염증을 치료하기 위한 유효량으로 제 1 항의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계.
제 7 항에 있어서, 급성 또는 만성 종창, 통증 또는 발적을 특징으로 하는 염증의 국소화된 출현의 증상을 감소시키거나 완화하는 방법.
제 7 항에 있어서, 약학 조성물을 국소 투여 또는 전신 투여에 의해 투여하는 방법.
제 9 항에 있어서, 약학 조성물을 국소 투여에 의해 투여하는 방법.
하기 단계를 포함하는 통증 치료 방법:
통증을 겪는 대상을 확인하는 단계, 및
통증을 치료하기 위한 유효량으로 제 1 항의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 병상과 관련된 염증 및/또는 통증 치료 방법으로서:
이를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계, 및
제 1 항의 약학 조성물을 염증 및/또는 통증 치료를 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계,
이때, 상기 골격 또는 근육 질환 또는 병상이 근골격계 염좌, 근골격계 좌상, 건병증, 말초 신경근병증, 류마티스 관절염, 아동 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 늑연골염, 건염, 점액낭염, 악관절증 및 섬유근육통으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
하기 단계를 포함하는, 관절, 인대, 힘줄, 뼈, 근육 또는 근막과 관련된 염증 및/또는 통증 치료 방법:
이를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계, 및
제 1 항의 약학 조성물을 관절, 인대, 힘줄, 뼈, 근육 또는 근막과 관련된 염증 및/또는 통증 치료를 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계.
하기 단계를 포함하는, 염증성 피부 질환 또는 장애와 관련된 염증 및/또는 통증 치료 방법으로서, 상기 염증성 피부 질환 또는 장애가 피부염 또는 건선인 방법:
이를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계, 및
제 1 항의 약학 조성물을 염증 및/또는 통증 치료를 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계.
제 14 항에 있어서, 피부염이 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염인 방법.
제 14 항에 있어서, 약학 조성물을 국소 투여에 의해 투여하는 방법.
하기 단계를 포함하는 3-메탄술포닐프로피오니트릴 제조 방법:
(a) 메티오닌, 할로겐화제, 및 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 메틸렌 클로라이드 및 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 수-불혼화성 유기 용매를 혼합하고, 0-35℃ 의 온도에서 반응시키는 단계;
(b) 수성상을 제거하고 유기 용매상을 수득하는 단계; 및
(c) 유기 용매를 제거하여 오일 형태 및 고체 형태로 제 1 항의 화합물을 수득하는 단계.
제 17 항에 있어서, 할로겐화제가 차아염소산염인 방법.
하기 단계를 포함하는 3-메탄술포닐프로피오니트릴 제조 방법:
(a) 메티오닌, 에틸 아세테이트 및 차아염소산염 수용액을 혼합하고 0-35℃ 의 온도에서 12 시간 이상 동안 반응시키는 단계;
(b) 수성상을 제거하고 에틸 아세테이트상을 수득하는 단계; 및
(c) 에틸 아세테이트를 제거하여 오일 형태 또는 고체 형태로 제 1 항의 화합물을 수득하는 단계.
하기 단계를 포함하는 3-메탄술포닐프로피오니트릴 제조 방법:
(a) 메티오닌, 에틸 아세테이트 및 차아염소산염 수용액을 혼합하고 0-35℃ 의 온도에서 반응시키는 단계,
(b) 수성상을 제거하고 에틸 아세테이트상을 수득하는 단계,
(c) 증류, 진공 또는 질소 퍼징에 의해 에틸 아세테이트상 부피를 이의 본래 부피의 1-20% 로 감소시키는 단계,
(d) 에탄올을 (c) 의 에틸 아세테이트에 첨가하는 단계,
(e) 단계 (d) 의 에틸 아세테이트를 제거하고 에탄올 중의 제 1 항의 화합물을 수득하는 단계,
(f) (e) 의 에탄올의 부피를 감소시켜 화합물이 에탄올로부터 고체로서 침전되고/되거나 결정화되도록 하는 단계, 및
(g) 고체를 단리하는 단계.