RU2506079C1 - 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА - Google Patents
2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2506079C1 RU2506079C1 RU2013101417/15A RU2013101417A RU2506079C1 RU 2506079 C1 RU2506079 C1 RU 2506079C1 RU 2013101417/15 A RU2013101417/15 A RU 2013101417/15A RU 2013101417 A RU2013101417 A RU 2013101417A RU 2506079 C1 RU2506079 C1 RU 2506079C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- diol
- activity
- analgesic
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола формулы 1 в качестве анальгезирующего средства. Средство обладает высокой активностью и низкой токсичностью. 4 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно к применению 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола формулы 1:
в качестве анальгезирующего средства.
Среди задач современной фармакологии особое внимание заслуживает поиск высокоэффективных анальгетиков. Это связанно с наличием большого числа различных побочных эффектов используемых средств, а так же формирования резистентности при длительной терапии, что в конечном итоге ограничивает возможность их применения.
Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [1]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ED50) и острой токсичности (LD50) известных лекарственных средств приведены в [2] и отражены в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов [2] | ||
Препарат | ED50, мг/кг | LD50, мг/кг |
Ацетилсалициловая кислота | 155 | 1600 |
Анальгин | 55 | 3300 |
Диклофенак натрия | 5 | 370 |
Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкое селективное обезболивающее действие и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.
Наиболее близким к заявляемому средству по фармакологическому действию -прототипом, является диклофенак натрия [3].
Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.
Недавно было обнаружено, что существенной анальгетической активностью на моделях in vivo обладает 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диол 2, который сочетает высокую анальгетическую активность и низкую токсичность [4]. Недостатком соединения 2 является значительное угнетение двигательной и исследовательской активности животных в терапевтической дозе (табл.2). По-видимому эти нежелательные эффекты связаны с воздействием соединения 2 на опиоидную систему, которое подтверждается его антагонизмом с налоксоном (табл.3).
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в поиске нового средства, обладающего анальгезирующей активностью, но не вызывающего значительного угнетения двигательной и исследовательской активности животных в терапевтической дозе.
Поставленная задача решается использованием в качестве анальгезирующего средства 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-хромен-4,8-диола формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы, и фармацевтически приемлемые соли.
Соединение 1 ранее было синтезировано взаимодействием эпоксида вербенола 3 или 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4 с изованилином (3-гидрокси-4-метоксибензальдегидом) в присутствие монтмориллонитовой глины [5]:
Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединений 3 и 4, в том числе и обладающие оптической активностью. Синтез различных изомеров соединений 3 и 4 исходя из распространенных монотерпенов α-пинена и карвона описан в работе [6].
Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» при однократном введении в дозе 10 мг/кг.
«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
«Горячая пластинка» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации».
Обнаружено, что соединение 1 обладает в дозе 10 мг/кг высокой анальгетической активностью в тестах «уксусные корчи» и «горячая пластинка», не уступая в последнем тесте по эффективности диклофенаку натрия (таблица 4).
Изучение влияния соединения 1 в тесте «открытое поле» показало, что оно оказывает существенно меньшее влияние на двигательную активность животных по сравнению с соединением 2 и не оказывает достоверного влияния на исследовательскую активность животных (Табл.2).
Для выявления вовлечения опиоидной системы в механизм анальгетического действия была исследована анальгетическая активность соединения 1 на фоне введения налоксона. Было выявлено, что налоксон не оказывает влияния на анальгетическую активность соединения 1 (Табл.3), что говорит о неопиоидном механизме анальгетического действия этого соединения.
Острую токсичность соединения 1 определяли на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является умереннотоксичным веществом: LD50 превышает 1000 мг/кг. Таким образом, соединение 1 существенно менее токсично, чем диклофенак натрия (LD50 370 мг/кг).
Исходя из вышесказанного, можно заключить, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность и низкую токсичность с незначительным влиянием на двигательную и исследовательскую активность животных, и может, после проведения соответствующих испытаний, использоваться, как в чистом виде, так и в качестве основы новых низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез 2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола 1 из эпоксида вербенола 3.
К суспензии 2.5 г глины К-10 в 15 мл CH2Cl2 прибавили раствор 0.5 г 3-гадрокси-3-метоксибензальдегида в 3 мл CH2Cl2, затем раствор 0.5 г эпоксида вербенола 3 в 3 мл CH2Cl2, перемешивали 1 час при комнатной температуре. Добавили по 10 мл диэтилового эфира и ацетона. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Полученную реакционную смесь делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Macherey-Nagel) (элюенты - гексан с градиентом диэтилового эфира от 0 до 100%, ацетон). Выделили 0.266 г (28%) соединения 1. Спектр ЯМР 1H соединения 1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [5].
Пример 2. Синтез (4aR,8R,8aR)-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола (4aR,8R,8aR)-1 из соединения 4.
К 3.0 г глины К-10 прибавили раствор 0.7 г 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида и 0.60 г (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 4 в 3 мл CH2Cl2, растворитель отогнали, реакционную смесь выдержали в течение 4 суток при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили по 20 мл диэтилового эфира и этилацетата. Катализатор отфильтровали, растворитель отогнали, остаток делили на колонке с 10 г силикагеля (60-200 µ, Macherey-Nagel) (элюенты - гексан с градиентом этилацетата от 5 до 100%, ацетон). Выделили 0.336 g (29%) соединения (4aR,8R,8aR)-1. Спектр ЯМР 1H соединения 1 совпал со спектром, опубликованным в литературе [5].
Пример 3. Влияние агентов 1 и 2 на поведение мышей в тесте «Открытое поле» Эксперименты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Исследуемые соединения вводили за час до тестирования в дозе 10 мг/кг. Регистрация показателей двигательно-исследовательской активности проводилась в установке Tru Scan (Coulboum, США) в течение 2 минут.
Соединение 2 в тесте «открытое поле» оказало угнетающее действие на животных, что выразилось в достоверном снижении всех параметров двигательно-исследовательской активности (Табл.2), что говорит о проявлении им седативного действия на центральную нервную систему. Соединение 1 в меньшей степени угнетало двигательную активность, снижая скорость движения животных и уменьшая пройденную дистанцию, но не оказало влияния на исследовательскую активность животных (Табл.2).
Таблица 2 | ||||
Влияние агентов 1 и 2 на поведение мышей в тесте «Открытое поле) | ||||
№ | Дистанция движения, см | Скорость движения (см/с) | Кол-во вертикальных стоек | Кол-во исслед. отверстий |
Контроль | 511.5±18.8 | 4.2±0.2 | 15.6±1.5 | 8.9±1.3 |
1, 10 мг/кг | 433.6±14.0** | 3.6±0.1** | 11.5±1.8 | 6.4±1.2 |
2, 10 мг/кг | 395.8±24.5** | 3.3±0.3** | 9.8±1.6* | 5.3±0.9* |
*Р<0.05; **Р<0.01 достоверность по сравнению с контрольной группой |
Пример 4. Влияние налоксона на анальгетическую активность агентов 1 и 2. Поскольку изучаемые вещества оказали угнетающее действия на двигательно-исследовательскую активность животных, что говорит о возможном вовлечении опиоидной системы в реализацию их анальгетического действия, мы изучили анальгетическую активность данных соединений 1 и 2 на фоне введения налоксона. Эксперименты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Налоксон вводили подкожно 1 мг/кг через 50 мин после введения исследуемых соединений (за 10 мин до воспроизведения модели). «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное.
Результаты показали, что введение налоксона не оказало влияния на анальгетическую активность соединения 1, но нивелировало анальгетический эффект соединения 2. Таким образом, показано, что анальгезия, осуществляемая соединением 2 опосредуется опиоидным механизмом, в то время как для соединения 1 исключено участие опиоидной системы в реализации анальгетической активности.
Таблица 3 | ||||
Влияние налоксона на анальгетическую активность агентов 1 и 2 | ||||
«Уксусные корчи» кол-во | ||||
1,10 мг/кг + налоксон | 2,10 мг/кг + налоксон | |||
контроль | 1,10 мг/кг | 2,10 мг/кг | ||
12.4±0.7 | 8.3±0.8* | 8.3±0.6** | 9.5±0.6* | 10.4±0.9 |
*Р<0.01; **P<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой |
Пример 5. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи».
Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.
Результаты приведены в таблице 4.
Таблица 4 | ||
Анальгетическое действие агента 1. | ||
Уксусные корчи (количество) | Горячая пластинка (сек) | |
Группа/агент (доза) | ||
Контроль | 10.9±0.9 | 10.5±1.8 |
1 (10 мг/кг) | 4.0±1.2(-63%) | 17.5±1.9** (+67%) |
Контроль | 8.4±0.84 | 20.4±2.2 |
Диклофенак натрия (10 мг/кг) | ||
0.8±0.4* (-90%) | 33.4±2.3* (+64%) | |
*Р<0.05; **Р<0.001 достоверность по сравнению с контрольной группой |
Установлено, что соединение 1 обладает в дозе 10 мг/кг высокой анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи»
Пример 6. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «горячая пластинка».
Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину Т=54°С. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.
Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты представлены в таблице 4.
Установлено, что соединение 1 обладает в дозе 10 мг/кг высокой анальгетической активностью в тесте «горячая пластинка», не уступая по эффективности диклофенаку натрия.
Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007.
2. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим. - фарм. журн. 1986. Т.20. №1. С.33-39.
3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис.2002. З-90.
4. Толстикова Т.Г., Павлова А.В., Морозова Е.А., Ильина И.В., Ардашов О.В., Корчагина Д.В., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Патент RU 2430100. 2011.
5. Il'ina I.V., Volcho K.P., Mikhalchenko O.S., Korchagina D.V., Salakhutdinov N.F. Helv. Chim. Acta. 2011. Vol.94 N 3. P.502-513.
6. Ardashov О.V., Pavlova A.V., Il'ina I.V., Morozova Е.A., Korchagina D.V., Karpova Е.V., Volcho K.P., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F. J. Med. Chem. 2011. V.54. P.3866-3874.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013101417/15A RU2506079C1 (ru) | 2013-01-10 | 2013-01-10 | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013101417/15A RU2506079C1 (ru) | 2013-01-10 | 2013-01-10 | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2506079C1 true RU2506079C1 (ru) | 2014-02-10 |
Family
ID=50032141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013101417/15A RU2506079C1 (ru) | 2013-01-10 | 2013-01-10 | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2506079C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3167884A4 (en) * | 2014-07-08 | 2017-10-11 | Obshestvo S Ogranichennoi Otvetsvennostju "Leofors" | 2h-chromene derivatives as analgesic agents |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2282633C1 (ru) * | 2005-04-04 | 2006-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,11-ДИАЛКИЛ-3,5-ДИГИДРОФУРО[2',3':3,4]ЦИКЛОГЕПТА[c]ИЗОХРОМЕНОВ |
RU2418578C1 (ru) * | 2009-12-08 | 2011-05-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
RU2430100C1 (ru) * | 2010-02-24 | 2011-09-27 | Новосибирский институт органической химии им Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО |
-
2013
- 2013-01-10 RU RU2013101417/15A patent/RU2506079C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2282633C1 (ru) * | 2005-04-04 | 2006-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,11-ДИАЛКИЛ-3,5-ДИГИДРОФУРО[2',3':3,4]ЦИКЛОГЕПТА[c]ИЗОХРОМЕНОВ |
RU2418578C1 (ru) * | 2009-12-08 | 2011-05-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА |
RU2430100C1 (ru) * | 2010-02-24 | 2011-09-27 | Новосибирский институт органической химии им Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3167884A4 (en) * | 2014-07-08 | 2017-10-11 | Obshestvo S Ogranichennoi Otvetsvennostju "Leofors" | 2h-chromene derivatives as analgesic agents |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230255995A1 (en) | Nicotinyl Riboside Compounds and Their Uses | |
US11578072B2 (en) | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof | |
KR101496508B1 (ko) | 독성을 감소시키고 질환을 치료하거나 예방하기 위한 화합물, 조성물과 방법 | |
AR069911A1 (es) | Derivados biciclicos para usar en el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de androgeno - 155 | |
US20240254095A1 (en) | NMDA Receptor Antagonist and Use Thereof | |
CN113164490A (zh) | 采用p2x3拮抗剂治疗瘙痒症 | |
JP2024509820A (ja) | 相乗的カンナビノイドエステル、その塩及びその使用 | |
EP4054336A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
JP2022554359A (ja) | ホスホニウムイオンチャンネル遮断薬および使用方法 | |
CA3090453C (en) | Aminoalkyl compound | |
RU2506079C1 (ru) | 2-(3-ГИДРОКСИ-4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
KR20180066033A (ko) | γ-히드록시부티르산의 선택 아미드 및 알코올 오남용의 치료에서의 이의 용도 | |
WO2019152685A1 (en) | Spiro-lactam nmda receptor modulators and methods of using same | |
US10590167B2 (en) | NMDA receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof | |
WO2019152688A1 (en) | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof | |
RU2711968C1 (ru) | Анальгезирующее средство | |
RU2477283C1 (ru) | 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2418578C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ПРОП-1-ЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛА В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | |
RU2430100C1 (ru) | 2-(4-ГИДРОКСИ-3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4а,5,8,8а-ГЕКСАГИДРО-2Н-ХРОМЕН-4,8-ДИОЛ - НОВОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО | |
RU2564446C1 (ru) | Производные 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она, содержащие монотерпеновый остаток, новые анальгезирующие средства | |
EP3167884B1 (en) | 2h-chromene derivatives as analgesic agents | |
EA026676B1 (ru) | Спироциклические циклопропановые аминокислоты и лекарственные средства на их основе | |
RU2398761C2 (ru) | Средства, обладающие анксиолитическими свойствами | |
RU2534987C1 (ru) | Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием | |
JP2019509321A (ja) | 疼痛を処置するための組み合わせ |