JP2024509820A - 相乗的カンナビノイドエステル、その塩及びその使用 - Google Patents

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モハメド アブドラボ ムスタファ，マームード
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ロンドン ファーマシューティカルズ アンド リサーチ コーポレーション
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Abstract

カンナビノイドエステル及びそれらの可溶性塩にそれらの相乗的又は添加的な治療的対応物及び安定な製剤が備わるもの、かつ、それらの食用、飲料用及び医薬用の適用。相乗的又は添加的なカンナビノイドエステルは、痛み及び炎症、関節炎、がん、緑内障、神経変性疾患、多発性硬化症、腎線維症、線維性疾患、メンタルヘルス疾患、中毒、運動機能障害及び胃腸及び代謝性疾患を含むがこれらに限定されない、カンナビノイド受容体の調節又は偏向調節に関連する様々な状態を治療するための薬剤又はプロドラッグとして用いうる。【選択図】なし

Description

［０００１］本発明は、医薬化学の分野、特に、カンナビノイドエステル、相乗的又は付加的な治療的対応物があるそれらの塩、及びヒト又は動物の被験体における疾患の症状を治療し、緩和し、又は軽減するための使用に関する。
［０００２］エンドカンナビノイドシステムは、神経可塑性と学習、感情と動機、食欲、消化管運動性及び免疫調節を含む多くの重要な生理機能を仲介する。哺乳類において分離され、完全に特性化されているＧタンパク質共役カンナビノイド受容体には少なくとも以下の２つ：ａ）ＣＢ１：中央及び末梢に位置し、主に神経伝達物質ホメオスタシスに関与するタイプ及びｂ）ＣＢ２：末梢に位置し、免疫系と関連するタイプ、がある。当該受容体は、慢性疼痛、炎症、神経変性疾患、てんかん、依存症、不眠症、がん、肥満及び食欲不振を含む様々な状態に対する有望な治療標的である。これらの状態を管理するための特異的カンナビノイド配位子の設計には近年関心が高まっている。
［０００３］カンナビノイド受容体は、異形の化合物群、いわゆるカンナビノイドにより調節できる。これらは以下の３つの主要グループ：ａ）内因性又は内因性カンナビノイド（例えばアラキドノイルエタノールアミド）；ｂ）カンナビス種の活性成分である天然又は植物性カンナビノイド（例えば、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ））；及びｃ）下記の表１：
Figure 2024509820000001
 に示す合成（例えばナビロン）に分類できる。
［０００４］カンナビノイドの臨床的有用性は多くの疾患の治療で報告されている。ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社のＳａｔｉｖｅｘ（登録商標）はＴＨＣとＣＢＤの１：１混合物の頬部スプレーであり、成人における多発性硬化症に関連する神経障害性疼痛及び痙縮の補助的治療として多くの国で承認されている。Ｂａｕｓｃｈ Ｈｅａｌｔｈ社のＣｅｓａｍｅｔ（商標）（ナビロン）はＣＢ１受容体媒介相互作用を介した制吐薬として経口投与用の合成カンナビノイドである。
［０００５］それらの臨床的可能性にもかかわらず、Ｃ．Ｓａｔｉｖａから抽出された天然カンナビノイド（植物性カンナビノイド）は、非常に親油性（ｌｏｇＰ値が６～７である）、水への難溶性（２３°Ｃでの水溶性＝２～１０μｇ／ｍＬ）、化学的に不安定（特に光、温度、自己酸化による溶液中で）であり、自然界では不規則な吸収、遅発性、広範な初回通過代謝、高い血漿タンパク質結合、大量の分布及び経口投与後の低い全身生物学的利用能があるグミであり、作用の予測不可能な時間経過及び長い半減期（ｔ１／２）をもたらす。さらに、スモークハーブの臨床的有用性は短く、粘膜損傷、重篤な有害作用、発がん性副産物への曝露に関連する。さらに、ＴＨＣは血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、望ましくない向精神作用を生じる中枢ＣＢ１を活性化する場合がある。これらの限界を克服する試みとして、共溶媒、錯化、界面活性剤及びキャリア支援法を含む様々な製剤及び薬物送達アプローチが開発されてきたが、これまでのところ成果は限られている。
［０００６］一方、いくつかの合成誘導体及びプロドラッグが報告されており、ＣＢ１及びＣＢ２を調節するために汎用されている。例えば、特許文献１は、カンナビノイドプロドラッグ及びその製造、処方及び使用を開示する。当該文献は、有機及びアミノ酸、例えばコハク酸及びバリンのエステルしか開示していない。
［０００７］特許文献２は、高結晶性アリールスルホン酸ＴＨＣエステルを開示する。それらは精製のために再結晶することができ、室温で空気中で安定であり、加水分解時に純粋なＴＨＣを無期限に貯蔵させ、かつ回収できる。当該文献は、これらのエステルの薬理作用又は臨床的有用性を開示しない。
［０００８］非特許文献１は、δ－８－ＴＨＣグルクロニド及び硫酸エステルの化学合成を報告し、ラットにおけるそれらの加水分解、急性毒性及び代謝的性質を研究した。しかしながら、これらのエステルのいずれについても薬理学的又は生物学的有用性は記載されていない。
［０００９］非特許文献２は、アナンダミドの水溶性リン酸エステルプロドラッグの合成を報告した。リン酸官能基は、正常血圧ウサギにおいて、親エンドカンナビノイドの水溶性をｐＨ７．４で＞１６５００倍高め、眼圧を低下させた。本研究では、より臨床的に有用なフィトカンナビノイドは検討されておらず、アナンダミド又はその塩のリン酸エステルの他の薬理作用又は臨床的使用も報告されていない。
［０００１］一方、他の治療薬との併用では、個別投与、逐次投与又は同時投与のいずれかによるカンナビノイドの臨床的有用性が知られている。例えば、特許文献３及び４は、炎症性関節疾患の治療又は疼痛の軽減のために、カンナビジオール（ＣＢＤ）、コンドロイチン、グルコサミン及びメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）を含む個々の治療薬を含む併用療法を開示する。有望ではあるが、この治療アプローチは、これらの薬物が異なる薬物動態プロファイルを示すという事実によって妨げられており、それらが同時に標的組織に到達することはない。特に、グルコサミンは５０分後に最大血漿レベルに達するが、ＣＢＤが最大血漿レベルに達するには４～６時間かかる。同様の顕著な差は、分布、代謝速度及び排泄等の他のＰＫパラメータでも観察された。２つの異なるＰＫ挙動がある２つの相乗作用又は相加分子がある点は、創薬及び開発における既知の主要な課題である。
［００１０］先行技術における限界を最小化するために、ある臨床応用のために最適化された物理化学的、薬物動力学的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）特性がある新しい相乗的カンナビノイド誘導体に対する需要が存在する。
国際公開第２０１７／２１６３６２号 国際公開第２００４／０４３９４６号 国際公開第２０２０／０２１５４５号 米国特許第１０３９８７７６号
Watanabe et al (Chem Pharm Bull 27: 3009-3014, 1979) Juntunen et al (Eur. J. Pharm. Sci. 19, 37-43, 2003)
［００１１］本発明によるカンナビノイド化合物は、カンナビノイド及びその塩の不安定なエステルであり、他の相乗的又は付加的な治療的対応物がある。これらの新規化合物は、複数の作用機序を介して複数の治療的利益をもたらすことを目的とする。これは、カンナビノイドエステルと治療効果が異なる他の対応物によって達成される。エステルは、ヒト又は動物の体内で酵素的又は化学的加水分解に感受性であり、親カンナビノイド及び相乗的又は付加的な治療的対応物を放出し、それによってエンドカンナビノイドシステム及び他の協調受容体及び組織を調節する。
［００１２］一実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物があるそれらの塩の硫酸エステル又は半硫酸エステルである。
［００１３］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物があるそれらの塩のモノ－、ジ－又はトリ－リン酸エステルである。
［００１４］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、他の相乗的又は付加的な治療的対応物があるカンナビノイドの炭酸エステルである。
［００１５］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、他の相乗的又は付加的な治療的対応物があるカンナビノイドのカルバミン酸エステルである。
［００１６］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物の硝酸エステルである。
［００１７］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物のホウ酸エステルである。
［００１８］１つの実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物のそれらの塩のスルホン酸エステルである。
［００１９］１つの実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物のそれらの塩のホスホン酸エステルである。
［００２０］１つの実施形態では、カンナビノイド化合物は、カンナビノイド及び他の相乗的又は付加的な治療的対応物のそれらの塩のビスホスホン酸エステルである。
［００２１］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１：
Figure 2024509820000002
 で表されるＴＨＣの硫酸エステルである。
［００２２］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２及び３：
Figure 2024509820000003
 で表されるＣＢＤの硫酸エステルである。
［００２３］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式４：
Figure 2024509820000004
 で表されるＴＨＣのリン酸エステルである。
［００２４］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５及び６：
Figure 2024509820000005
 で表されるＣＢＤのリン酸エステルである。
［００２５］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式７：
Figure 2024509820000006
 で表されるＣＢＤのリン酸エステル及び硫酸エステルの混合物である。
［００２６］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式８：
Figure 2024509820000007
 で表されるＴＨＣの炭酸エステルである。
［００２７］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式９及び１０
Figure 2024509820000008
 で表されるＣＢＤの炭酸エステルである。
［００２８］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１１：
Figure 2024509820000009
 で表されるＣＢＤの混合炭酸塩及び硫酸エステルである。
［００２９］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１２：
Figure 2024509820000010
 で表されるＣＢＤの混合炭酸塩及びリン酸エステルである。
［００３０］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１３：
Figure 2024509820000011
 で表されるＴＨＣのカルバミン酸エステルである。
［００３１］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１４及び１５
Figure 2024509820000012
 で表されるＣＢＤのカルバミン酸エステルである。
［００３２］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１６：
Figure 2024509820000013
 で表されるＣＢＤのカルバメート及び硫酸エステルの混合物である。
［００３３］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１７：
Figure 2024509820000014
 で表されるＣＢＤのカルバメート及びリン酸エステルの混合物である。
［００３４］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１８：
Figure 2024509820000015
 で表されるＴＨＣの硝酸エステルである。
［００３５］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式１９及び２０：
Figure 2024509820000016
 で表されるＣＢＤの硝酸エステルである。
［００３６］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２１：
Figure 2024509820000017
 で表されるＣＢＤの混合硝酸塩及び硫酸エステルである。
［００３７］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２２：
Figure 2024509820000018
 で表されるＣＢＤの硝酸エステル及びリン酸エステルの混合物である。
［００３８］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２３：
Figure 2024509820000019
 で表されるＴＨＣのホウ酸エステルである。
［００３９］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２４及び２５：
Figure 2024509820000020
 で表されるＣＢＤのホウ酸エステルである。
［００４０］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２６：
Figure 2024509820000021
 で表されるＣＢＤのホウ酸エステル及び硫酸エステルの混合物である。
［００４１］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２７：
Figure 2024509820000022
 で表されるＣＢＤのホウ酸塩及びリン酸エステルの混合物である。
［００４２］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２８：
Figure 2024509820000023
 で表されるＴＨＣの硫酸エステル塩である。
［００４３］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式２９及び３０：
Figure 2024509820000024
 で表されるＣＢＤの硫酸エステル塩である。
［００４４］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式３１及び３２：
Figure 2024509820000025
 で表されるＴＨＣのリン酸エステル塩である。
［００４５］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式３３～３９：
Figure 2024509820000026
 で表されるＣＢＤのリン酸エステル塩である。
［００４６］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式４０～４３：
Figure 2024509820000027
 で表されるＣＢＤのホスフェート及び硫酸エステル塩の混合物である。
［００４７］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式４５：
Figure 2024509820000028
 で表されるＣＢＤの混合炭酸塩及び硫酸エステル塩である。
［００４８］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式４６及び４７：
Figure 2024509820000029
 で表されるＣＢＤの混合炭酸塩及びリン酸エステル塩である。
［００４９］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式４８：
Figure 2024509820000030
 で表されるＣＢＤのカルバメート及び硫酸エステル塩の混合物である。
［００５０］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式４９及び５０：
Figure 2024509820000031
 で表されるＣＢＤのカルバメート及びリン酸エステル塩の混合物である。
［００５１］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５１：
Figure 2024509820000032
 で表されるＣＢＤの硝酸塩及び硫酸エステル塩の混合物である。
［００５２］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５２及び５３：
Figure 2024509820000033
 で表されるＣＢＤの硝酸塩及びリン酸エステル塩の混合物である。
［００５３］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５４：
Figure 2024509820000034
 で表されるＣＢＤのホウ酸塩及び硫酸エステル塩の混合物である。
［００５４］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５５及び５６：
Figure 2024509820000035
 で表されるＣＢＤのホウ酸塩及びリン酸エステル塩の混合物である。
［００５５］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５７：
Figure 2024509820000036
 で表されるスルホン酸エステルである。
［００５６］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５８：
Figure 2024509820000037
 で表されるＴＨＣのスルホン酸エステルである。

［００５７］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式５９：
Figure 2024509820000038
 で表されるＣＢＤのスルホン酸エステルである。
［００５８］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６０：
Figure 2024509820000039
 （式中、「Ｃａｎｎ」はカンナビノイドであり、エステルはカンナビノイド上のいかなる炭素原子に結合してよい）
で表されるスルホン酸エステル塩である。

［００５９］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６１：
Figure 2024509820000040
 で表されるＴＨＣのスルホン酸エステル塩である。

［００６０］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６２：
Figure 2024509820000041
 で表されるＣＢＤのスルホン酸エステル塩である。

［００６１］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６３：
Figure 2024509820000042
 （式中、「Ｃａｎｎ」はカンナビノイドであり、エステルはカンナビノイド上のいかなる炭素原子に結合してよい）
で表されるホスホン酸エステルである。
［００６２］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６４：
Figure 2024509820000043
 で表されるＴＨＣのホスホン酸エステルである。
［００６３］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６５：
Figure 2024509820000044
 で表されるＣＢＤのホスホン酸エステルである。
［００６４］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６６及び６７：
Figure 2024509820000045
 （式中、「Ｃａｎｎ」はカンナビノイドであり、エステルはカンナビノイド上のいかなる炭素原子に結合してよい）
で表されるホスホン酸エステル塩である。
［００６５］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式６８及び６９：
Figure 2024509820000046
 で表されるＴＨＣのホスホン酸エステル塩である。
［００６６］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式７０及び７１：
Figure 2024509820000047
 で表されるＣＢＤのホスホン酸エステル塩である。
［００６７］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式７２：
Figure 2024509820000048
 （式中、「Ｃａｎｎ」はカンナビノイドであり、エステルはカンナビノイド上のいかなる炭素原子に結合してよい）
で表されるビスホスホネートエステルである。
［００６８］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式７３～７７：
Figure 2024509820000049
 （式中、「Ｃａｎｎ」はカンナビノイドであり、エステルはカンナビノイド上のいかなる炭素原子に結合してよい）
で表されるビスホスホネート系エステル塩である。
［００６９］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式７８：
Figure 2024509820000050
 で表されるＴＨＣのビスホスホネートエステルである。
［００７０］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式７９及び８０：
Figure 2024509820000051
 で表されるＣＢＤのビスホスホネートエステルである。
［００７１］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式８１：
Figure 2024509820000052
 で表されるＴＨＣのビスホスホネートエステル塩である。
［００７２］他の実施形態では、カンナビノイド化合物は、以下の一般式８２及び８３：
Figure 2024509820000053
 で表されるＣＢＤのビスホスホネートエステルである。
［００７３］他の実施形態では、式１～８３のＲ基で表される第二の化合物は、カンナビノイドと併用すると相乗効果又は付加効果がある基から選択される。
［００７４］他の実施形態では、式１～８３のＲ基で表される第二の化合物は、第一のカンナビノイドと結合するのに適した官能基がある第二のカンナビノイドである。官能基は、チオール、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アジド、カルボン酸、酸無水物、アルケン、アルキン、アルデヒド、ケトン、エポキシド、又はフェノール官能基を含むことができる。第二のカンナビノイドは、天然、合成、半合成、生合成、又は内因性カンナビノイドから選択することができる。第二のカンナビノイドは、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロムバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロール酸モノエチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＬ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ４（ＣＢＤ－Ｃ４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４（ＴＨＣＡ－Ｃ４）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（デルタ－８－ＴＨＣＡ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－８－ＴＨＣ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール－Ｃ１（ＴＨＣ－Ｃ１）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビシコール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソ酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソ酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビバリン、カンナビノール－Ｃ４（ＣＢＮ－Ｃ４）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビオルコール（ＣＢＮ－Ｃ１）、カンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、「１１－ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール」（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）、「１１－ノル－９－カルボキシ－テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ－ＣＯＯＨ）、及びそれらの誘導体、合成類似体、関連する化学構造及び塩、ならびにそれらの混合物及び組み合わせからなる群から選択されてよい。
［００７５］他の実施形態では、式１～８３のＲ基で表される相乗的又は添加的な化合物には、第一のカンナビノイドと結合するのに適した官能基がある。官能基は、チオール、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アジド、カルボン酸、酸無水物、アルケン、アルキン、アルデヒド、ケトン、エポキシド、又はフェノール官能基を含むことができる。第二の相乗的又は付加的治療的対応物は、カンナビノイドと同時投与されると、１つ以上の条件の治療において相乗的又は付加的な効果がある化合物である。第二の相乗的又は付加的治療的対応物は、天然、合成、半合成、生合成、又は内因性化合物から選択することができる。第二の相乗的又は付加的治療的対応物は、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、カフェ酸、レボドパ、クマル酸、ケルセチン、フラボノイド、サリチル酸、チモール、オイゲノール、エンタカポン、トルカポン、エストロゲン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、アンドロゲン、及びコルチコステロイドからなる群から選択される。好ましくは、第二の相乗的又は付加的な治療的対応物は、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、及びトピラマートから選択される。
［００７６］他の実施形態では、式２８～８３のＢ＋基で表される対イオンは、相乗的又は付加的な効果がある基から選択される。
［００７７］他の実施形態では、式２８～８３のＢ＋基で表される対イオンは、第一のカンナビノイドで塩を製造するのに適した官能基がある基から選択される。Ｂ＋は、環状アミン、非環状アミン、エタノールアミン誘導体、芳香族アミン、脂肪族アミン、アミノ糖、アミノポリマー、アミノオリゴマー、及びアミノ酸を含む群から選択することができる。
［００７８］他の実施形態では、式２８～８３のＢ＋基で表される相乗的又は付加的な化合物である。Ｂ＋は、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む群から選択することができる。
［００７９］他の実施形態では、カンナビノイド塩に２つのヒドロキシ基がある場合、カンナビノイド塩は２つの治療薬成分を含んでよい。そのような実施形態では、２つの治療薬成分は同じでも異なってもよい。
［００８０］他の実施形態では、本発明によるカンナビノイド化合物のある実施形態は、改善された安定性、より高い溶解性、より高い効力又は改善されたＰＫ又はＰＤ特性を含む１つ以上の望ましい特徴を示すことができる。
［００８１］他の実施形態では、本発明による水溶性カンナビノイドエステルは、食用、飲料及び医薬用途に用いることができる。エステルは、ヘミエステル、フルエステル、混合エステル又は塩であってよい。
［００８２］他の実施形態では、本発明による水溶性カンナビノイドエステルは、局所、注射又は経口用途に用いることができる。
［００８３］他の実施形態では、カンナビノイドエステルは、他の相乗的又は付加的塩基がある水溶性塩の形態である。
［００８４］本発明の他の実施形態は、合成又は半合成法によるカンナビノイド化合物の製造方法である。当該方法は、以下の工程：
ａ．適当な非プロトン性有機溶媒中に、少なくとも１つのヒドロキシル基があるカンナビノイドを溶解する；
ｂ．アルカリ又は有機塩基の存在下で、カンナビノイド溶液を転移試薬と反応させる；
ｃ．反応物を通常の加熱、マイクロ波加熱又は超音波処理で加熱して生成物を製造する；
ｄ．フラッシュクロマトグラフィー、抽出、蒸留、昇華又は結晶化を用いて精製する、
を含む。
［００８５］他の実施形態では、非プロトン性有機溶媒は、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、キシレン及びヘキサンからなる群から選択される。
［００８６］ある好ましい実施形態では、硫酸エステル及び硫酸エステル塩があげられるが、他の実施形態では、他のタイプのエステル及びエステル塩があげられる。エステルが硫酸エステルであるか、他のタイプのエステル又はエステル塩であるかにかかわらず、あるタイプのエステルに適したエステル転移試薬を用いてよい。
［００８７］他の実施形態では、硫酸エステル転移試薬は、遊離クロロスルホン酸、保護及び遊離スルホン酸、保護された遊離硫酸、三酸化硫黄、三酸化硫黄錯体、三酸化硫黄ピリジン、アルカリ金属二硫酸塩、スルホニルイミダゾリウム塩、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド－硫酸塩及びトリブチルスルホアンモニウムベタインからなる群から選択される。
［００８８］他の実施形態では、炭酸塩転移試薬は、ホスゲン、塩化トリクロロアセチルクロリド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルビス（２－メチルイミダゾール）、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート、４－ニトロフェニルクロロホルメート、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートから選択され、その後、塩基、水又はアルコールで任意に処理される。
［００８９］他の実施形態では、カルバメート転移試薬は、ホスゲン、塩化トリクロロアセチルクロリド、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルビス（２－メチルイミダゾール）、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート、４－ニトロフェニルクロロホルメート、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートから選択され、その後、アンモニア又は任意のモノ又は二置換アミンで任意に処理される。
［００９０］他の実施形態では、リン酸転移試薬は、ビス（４－ニトロフェニル）ホスフェート、ジフェニルホスフェート、パラオクソン－エチル、４－ニトロフェニルホスフェートビス（シクロヘキシルアンモニウム）塩，４－ニトロフェニル）リン酸ナトリウム塩，４－ニトロフェニル）リン酸ナトリウム塩水和物、４－ニトロフェニルホスホロジクロリド、ジフェニルホスホリルクロリド、ジエチルクロロホスフェート、ジメチルクロロホスフェート又はジイソプロピルクロロホスフェート、ジホスホリルクロリドから選択することができ、その後、必要に応じて、水、アンモニア、置換アミン又は任意のアルコールで処理することができる。
［００９１］他の実施形態では、硝酸塩転移試薬は、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム、ニトロソニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩、ニトロニウムヘキサフルオロアンチモン酸塩、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウム、亜硝酸銀、亜硝酸カドミウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸アンモニウム、硝酸銀、硝酸カドミウム、硝酸、１－ニトロピロリジン－２，５－ジオン、１－ニトロピロリジン－２－オン、２－ニトロイソインドリン－１，３－ジオン、２－ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン１，１－二酸化物又は２，５－ジニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３（２Ｈ）－オン１，１－二酸化物から選択することができる。
［００９２］他の実施形態では、ビスホスホネート転移試薬は、上記試薬のいずれかのメドロン酸（メチレンジオホスホン酸）、塩化メドロニル、メチレンビス（ホスホンジクロリド）、エチドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、レジドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、エステル、ヘミエステルから選択することができる。
［００９３］他の実施形態では、ホウ素酸塩転移試薬は、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム、ビス（ピナコラート）ジボロン、（ジメチルフェニルシリル）ボロン酸ピナコールエステル、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－エトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、２－イソプロピルオキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリエチル、三塩化ホウ素、クロロボラン、クロロボランメチルエステル、Ｂ－クロロカテコールボラン、Ｂ－ブロモカテコールボラン、カテコールボラン、ブロモジメチルボランから選択することができ、その後、必要に応じて水、アンモニア、置換アミン又はアルコールで処理する。
［００９４］他の実施形態では、様々な塩及び形態のＴＨＣ硫酸エステル塩を、下記の式８４に示す方法に従って製造することができる。ピリジン対イオンは、水溶液中で選択した塩基の１．２当量で攪拌した場合の非晶質粉末として、及び非水溶液中で結晶性化合物として、定量収率（９５～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で他の選択された相乗又は添加塩基によって置換され得る。反応溶液中の少なくともいくつかの水性溶媒の存在は、標的対イオンによるピリジンの置換を容易にするために重要である。溶解度が高いある標的対イオンの場合、反応は完全に水中で起こる。溶解度が低い標的対イオンの場合、反応を促進するために水性及び非水性溶媒の混合物を用いることができる。好ましくは、水とエタノールを１：１の比率で用いるが、他の非水性溶媒も用いることができる。
Figure 2024509820000054
 ［００９５］他の実施形態では、様々な塩及び形態のＣＢＤ硫酸エステル塩を、下記の式８５に示す方法に従って製造することができる。ピリジン対イオンは、水溶液中で選択された塩基の１．２当量で攪拌したときに非晶質粉末として、及び非水溶液中で結晶性化合物として、定量収率（９５～９９％）及び分析純度（９５～９８％）において、他の選択された相乗又は添加塩基で置換することができる。
Figure 2024509820000055
 ［００９６］他の実施形態では、ＴＨＣ硫酸エステル塩のグルコサミン塩は、以下の式８６に示す一ポット二段階反応シーケンスに従って製造することができ、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的の硫酸塩を得ることができる。温度は６５～９０°Ｃ，圧力は５～２０バール，反応時間はピリジン中で４～８時間であった。式８６の方法の第一段階は、ＴＨＣをピリジン中で６５～９０°Ｃ、５～２０バールの圧力で２～４時間、三酸化ピリジンと混合することによりＴＨＣをＴＨＣ硫酸エステル塩に変換することである。この反応は安全で扱いやすい試薬を利用し、極めて効率的であり、定量的な収率と分析純度95％以上で目的の硫酸エステル塩を提供する。第二段階は、式８４及び式８５に示すように、対イオンとしてグルコサミンを用いた対イオン交換である。第一段階と第二段階の間に精製段階は必要なく、同じ反応容器内で直ちに連続して行うことができる。あるいは、反応は並行反応で実施することもでき、その場合、第一工程を大規模反応で実施し、粗生成物を複数の別々の反応に分割して、異なる対イオンを用いて第二工程を実施する。
Figure 2024509820000056
 ［００９７］他の実施形態では、ＣＢＤ硫酸エステルのグルコサミン塩は、以下の式８７に例示する方法に従って製造することができ、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的の硫酸エステルを得ることができる。温度は６５～９０°Ｃ、圧力は５～２０バール、反応時間はピリジン中で４～８時間である。
Figure 2024509820000057
 ［００９８］他の実施形態では、ＴＨＣ硫酸エステル塩のシロシン塩を、以下の式８８に例示する方法に従って製造することができ、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的の硫酸塩を得ることができる。温度は６５～９０°Ｃ、圧力は５～２０バール、反応時間はピリジン中で４～８時間である。
Figure 2024509820000058
 ［００９９］他の実施形態では、ＣＢＤ硫酸エステルのシロシン塩は、以下の式８９に例示される方法に従って製造し、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的の硫酸エステルを得ることができる。温度は６５～９０°Ｃ、圧力は５～２０バール、反応時間はピリジン中で４～８時間である。
Figure 2024509820000059
 ［０１００］他の実施形態では、ＴＨＣリン酸エステル塩のグルコサミン塩は、以下の式９０に示される方法に従って製造することができ、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的のリン酸塩を得ることができる。温度は約５０°Ｃ、圧力は５～２０バール、反応時間はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で４～８時間である。
Figure 2024509820000060
 ［０１０１］他の実施形態では、ＣＢＤリン酸エステルのグルコサミン塩は、以下の式９１に例示される方法に従って製造され、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的のリン酸エステルを得ることができる。温度は約５０°Ｃ，圧力は５～２０バール，反応時間はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で４～８時間であった。
Figure 2024509820000061
 ［０１０２］他の実施形態では、ＴＨＣリン酸エステル塩のシロシン塩は、以下の式９２に例示される方法に従って製造することができ、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的のリン酸塩を得ることができる。温度は約５０°Ｃ、圧力は５～２０バール、反応時間はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で４～８時間である。
Figure 2024509820000062
 ［０１０３］他の実施形態では、ＣＢＤリン酸エステルのシロシン塩は、以下の式９３に例示される方法に従って製造され、定量収率（９０～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で目的のリン酸エステルを得ることができる。温度は約５０°Ｃ、圧力は５～２０バール、反応時間はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で４～８時間である。
Figure 2024509820000063
 ［０１０４］ある実施形態では、カンナビノイドエステルは、末梢組織及び中枢組織のいずれか又は両方に作用し得る。
［０１０５］他の実施形態では、カンナビノイドエステルは、末梢に制限されてＴＨＣの中枢精神活性特性がない。
［０１０６］他の実施形態では、カンナビノイドエステルは、疼痛及び炎症、メンタルヘルス障害、がん、緑内障、神経変性障害、多発性硬化症、腎線維症、線維症、中毒、運動機能障害、胃腸障害、代謝障害、及びカンナビノイド受容体調節に応答するか、又は１つ以上のカンナビノイドの投与により治療可能であることが公知の他の状態を含むいくつかの状態を管理するために用いられてよい。
［０１０７］他の実施形態では、カンナビノイドエステルは、ヒト及び動物の両方の用途に用いられてよい。
［０１０８］ある実施形態では、カンナビノイドエステルは、経口送達システムに特に有用である。さらに、それらは、局所、鼻腔内、眼科又は非経口送達システムのために処方され得る。
［０１０９］他の実施形態では、カンナビノイドエステルには、個々のヘミエステル、完全エステル、塩又はそれらの混合物のいずれかとして、可能なすべての異性体（立体又は構造）があげられる。
［０１１０］他の実施形態では、本発明によるカンナビノイドエステルの医薬製剤は、他のカンナビノイド、植物化学物質、鎮痛剤及び抗炎症剤を含む他の相乗的又は添加的な成分を含む。
［０１１１］他のカンナビノイドと比較すると、本発明は、より良好な安定性、溶解性及び味、効率的な吸収及び分布、及び有効性を含む改良されたＰＫ及びＰＤプロファイルがあるカンナビノイド化合物を開示し、これは、効果的な疾患制御及び治療効果を提供し得る。
［０１１２］本開示は、カンナビノイド化合物、特に、カンナビノイド薬物又はプロドラッグとして作用し得るカンナビノイドエステル、カンナビノイドエステル及びそれらの塩を相乗的又は付加的な治療的対応物とともに製造する方法、これらの化合物の食用、飲料及び医薬製剤、カンナビノイドエステルを患者に投与することによってエンドカンナビノイド系を調節する方法、及び疼痛、神経障害性疼痛、炎症、神経変性障害、多発性硬化症、脊髄及び脳損傷、心的外傷後ストレス障害、てんかん及び他の運動機能障害、小児発作障害、依存症、不眠症、悪心及び嘔吐、がん、腎線維症、肥満及び他の代謝障害、統合失調症、うつ病、強迫性障害、不安、精神障害、睡眠障害、線維筋痛症、トゥレット症候群、緑内障、クローン病、炎症性腸障害、群発頭痛、食欲不振、カンナビノイドエステルを患者に投与することによるその他の状態を改善する。
［０１１３］本発明によるカンナビノイドエステル又はそれらの活性代謝物は、ＣＢ１又はＣＢ２のいずれか又は両方のリガンドとして作用するか、又は非受容体媒介機構を介してそれらの作用を発揮する。本発明のある例示的な実施形態の独特な薬物動力学のために、いくつかの実施形態は、被検者におけるＣＢ１、ＣＢ２、又はいかなる他のエンドカンナビノイド受容体等の第二のカンナビノイド受容体よりも、第一のカンナビノイド受容体に選択的に結合するための偏向しているモジュレータ（作動薬、拮抗薬、部分作動薬、逆作動薬等）として用いることができる。それらはまた、ＣＯＸ酵素、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）、一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＶ（ＴｒｐＶ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、推定異常カンナビジオール受容体、イオンチャネル、リガンド依存性イオンチャネル、及び他のＧタンパク質共役受容体を含む他の標的及び受容体を調節することができる。
［０１１４］本発明のある例示的な実施形態による化合物の水溶性は、塩基性カンナビノイド化合物と比較して、２，０００～５，０００倍高い。ある例示的な化合物はまた、様々なｐＨ条件下で良好な安定性を示した。これらの例示的な化合物はｐＨ１．２（絶食時模擬胃液）で迅速に加水分解されるが、ｐＨ５．１、６．８及び７．４（絶食時模擬腸液）で良好な安定性を示した。さらに、ある例示的な化合物は、アリールスルファターゼ及びｂ－グルクロニダーゼが共に６時間以内に化合物の初期量の約５０％を分解できることを示した。ラット薬物動態試験において、ある例示的な化合物は、経口投与により吸収及び相対的バイオアベイラビリティが１０倍高まり、通常のカンナビノイド用量の１／１０しか用いなくてよく、１日１回の投与計画に適していることが示された。
［０１１５］用語「エステル」は、可能なすべてのヘミエステル、完全エステル、塩及び異性体（立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体及び混合物を含む）を、それらのいかなる比率で含む。好ましくは、エステルは、ヘミエステル又は塩である。好ましくは、それらは、純粋な化合物の塩である。
［０１１６］用語「カンナビノイド」は、少なくとも１つのヒドロキシル基があるカンナビノイドに関する。内因性、合成、半合成、又は天然のカンナビノイドを含み、以下の：デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロムバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロール酸モノエチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＬ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ４（ＣＢＤ－Ｃ４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４（ＴＨＣＡ－Ｃ４）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（デルタ－８－ＴＨＣＡ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－８－ＴＨＣ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール－Ｃ１（ＴＨＣ－Ｃ１）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビシコール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソ酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソ酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビバリン、カンナビノール－Ｃ４（ＣＢＮ－Ｃ４）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビオルコール（ＣＢＮ－Ｃ１）、カンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、「１１－ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール」（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）、「１１－ノル－９－カルボキシ－テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ－ＣＯＯＨ）、及びそれらの誘導体、合成類似体、関連する化学構造及び塩、ならびにそれらの混合物及び組み合わせがあげられる。
［０１１７］用語「水酸基」は、アルコール性又はフェノール性のＯＨ又はそれらの同位体（例えば、ＳＨ又はＮＨ２）に関する。
［０１１８］用語「塩」は、相乗的又は付加的な治療的対応物がある塩をいう。用語「塩」はまた、ｐＫａが３以上の有機塩基の塩をいい、以下の：環状又は非環状アミン（例えばエルブミン）、エタノールアミン誘導体（トリエタノールアミン）、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）、アミノ糖（例えばグルコサミン）、アミノポリマー及びオリゴマー（脱アセチル化コンドロイチン、脱アセチル化ヒアルロン酸）、芳香族又は脂肪族アミン（例えばアニリン、４－アミノピリミジン）又は他の環状窒素化合物（例えば、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、３－ピロリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、モルホリン、二酸化チオモルホリン、チアジン、ピロリジジン、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ピラゾロピリミジン、キノリン、デカヒドロキノリン、アゾカン）、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）があげられる。
［０１１９］用語「プロドラッグ」は、人体内での活性化が必要でありうる標的化合物のエステルを含むことを意図している。エステル又はその塩は、活性化合物（等効力又はより強力）又は不活性化合物である。好ましくは、それらは活性である。ヒト又は動物に投与すると、それらは遊離薬物を放出するために酵素的活性化又は化学的活性化される。
［０１２０］本明細書で用いられる用語「製剤」は、本明細書に記載される化合物の１つ以上、又はその薬学的に許容される塩、又は他の生理学的に許容される担体及び賦形剤と共に他の相乗的又は付加的な治療的対応物の混合物をいう。製剤（例えば、固体又は液体の投与形態）の目的は、被験動物又はヒトへの化合物の投与を容易にすることである。
［０１２１］本開示における用語「被験体」は、ヒトの患者をいうが、ヒトに限定されず、動物が含まれてよい。
［０１２２］本明細書で用いられる用語「投与」は、経口、静脈内、筋肉内、経皮、吸入、口腔、眼、膣、直腸などを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載される化合物及び組成物を患者に導入するすべての手段を含む。本明細書に記載される化合物及び組成物は、従来の毒性のない薬学的に許容される担体、アジュバント及び賦形剤を含む単位剤形及び／又は製剤で投与され得る。
［０１２３］好ましい実施形態では、本発明のカンナビノイドエステルは、式２８、２９、３２、３４、６１、６２、６９及び７１の例によって表される。好ましくは、カンナビノイドエステルは、相乗的又は付加的な治療的対応物がある塩の形態である。好ましくは、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の塩（例えば、シタロプラム）、アミスルプリド、ルラシドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、リスペリドン、ジプラシドン、ペロスピロン、ドキソルビシン、メルペロン、アリピプラゾール、ブレキシピプラゾール、カリプラジン、オランザピン、クエチアピン、フロキセチン、カルシトニン、プソイドエフェドリン、ピラセタム、レベチラセタム、シタグリプチン、シロドシン、ヒドロクロロチアジド、エゼチミブ、プロプラノロール、アテノロール、ナドロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール、ペンブトロール、オクスプレノロール、カルビジオール、カルテオロール、ブシンドロール、アセブタノール、ベタキソロール、エスモロール、ネビボロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトルポロール、アゼルニジピン、バルニジピン、マニジピン、レルカンジピン、エフォニジピン、ベニジピン、ブリモニジン、ボルテゾミブ、レディパスビル、ダクラタスビル、オンビタスビル、エルバスビル、ラミブジン、ドーパミン、５－ヒドロキシトリプタミン、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ビガバトリン、ラモトリギン、チアガビン、プレガバリン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ヒスタミンがあげられる。
［０１２４］他の好ましい実施形態では、本発明のカンナビノイドエステルは、式２８、２９、３２、３４、６１、６２、６９及び７１の例によって表される。好ましくは、カンナビノイドエステルは、相乗的又は付加的な治療的対応物がある塩の形態である。好ましくは、ロペラミド及びジフェノキシレート等のアヘン受容体拮抗薬；タペンタドール等のアヘン受容体作動薬、又はナルブフィン、ブプレノルフィン及びペンタゾシン等のアヘン受容体の混合作動薬－拮抗薬及び／又は部分作動薬効果があるものの塩である。これらの好ましい実施形態は、以下の表２に示されており、ここで、塩基（Ｂ）は、以下の表３に列挙された塩基ａ～ｈのいずれでもよい。
表２：例示的なカンナビノイドエステル塩
Figure 2024509820000064
 表３：塩基の例
Figure 2024509820000065
 ［０１２５］式１～式８３の側基Ｒは、他のカンナビノイド、他の有効成分、又は不活性基であってよい。好ましくは、Ｒは、相乗活性又は付加活性がある他の化合物である。他のカンナビノイドは、好ましくはＴＨＣ又はＣＢＤであるが、ヒドロキシル基、アミノ基又はフェノール官能基がある他のカンナビノイドであってよい。適当なカンナビノイドの例としては、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロムバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロール酸モノエチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ４（ＣＢＤ－Ｃ４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４（ＴＨＣＡ－Ｃ４）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（デルタ－８－ＴＨＣＡ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－８－ＴＨＣ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール－Ｃ１（ＴＨＣ－Ｃ１）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビシコール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソ酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソ酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビバリン、カンナビノール－Ｃ４（ＣＢＮ－Ｃ４）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビオルコール（ＣＢＮ－Ｃ１）、カンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、「１１－ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール」（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）、「１１－ノル－９－カルボキシ－テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ－ＣＯＯＨ）、並びにこれらの誘導体、合成類似体、関連する化学構造及び塩並びにこれらの混合物及び組合せがあげられる。他の活性成分は、好ましくは、アセトアミノフェン又はイブプロフェンであるが、少なくとも１つのヒドロキシル基、アミノ基又はフェノール官能基があるオピオイド又は他の薬剤があげられてよい。好ましくは、不活性基はＨであるが、メチル、エチル又は他の非環式飽和炭化水素基（すなわちＣｎＨ２ｎ＋１）、アリール又は他の環式飽和炭化水素基（すなわちＣｎＨ２ｎ－１）、又はそれらの異性体及び類似体であってよい。
［０１２６］式２８～式８３においてＢ＋で表される対イオンは、本明細書では塩基ともいい、環状アミン、非環状アミン、エタノールアミン誘導体、芳香族アミン、脂肪族アミン、アミノ糖、アミノポリマー、アミノオリゴマー、又はアミノ酸であってよい。好ましくは、トリエタノールアミン、エルブミン、アルギニン、リジン、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、及び第一級、第二級、及び第三級を含む他の関連するアミン及び誘導体であってよい。芳香族アミンは、好ましくはアニリン又は４－アミノピリミジンであるが、ナフチルアミン、スルファニル酸、４－アミノ安息香酸、及び他の関連するアミン、類似体、及び誘導体であってもよい。側基はまた、好ましくはピペラジン又はモルホリンであってもよいが、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、3-ピロリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、二酸化チオモルホリン、チアジン、ピロリジジン、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ピラゾロピリミジン、キノリン、デカヒドロキノリン、アゾカン、又はそれらの誘導体、類似体、及びイソストールであってよい。
［０１２７］式２８～８３でＢ＋基で表される治療用イオンは、好ましくは、相乗効果又は付加効果がある基から選択される。好ましくは、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、シタロプラム）である。
［０１２８］カンナビノイドエステルは、合成、半合成、微生物、酵素及び合成生物学的方法、並びにカンナビス種の遺伝子操作によって調製することができる。好ましくは、それらは、少なくとも１つのヒドロキシル基があるいかなるカンナビノイドから、式８４～９３に記載された反応に従って調製することができる。好ましくは、カンナビノイドはＴＨＣ又はＣＢＤであり、ヒドロキシル基はフェノール性ＯＨである。反応条件の修飾は、他の誘導体及び類似体を生成することができる。
［０１２９］医薬製剤は、カンナビノイドエステル又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含めて調製することができる。好ましくは、製剤は、経口及び口腔粘膜用の固体又は液体の剤形である。
［０１３０］カンナビノイドエステルのある例示的実施形態の薬物動力学プロファイルは、対応する親カンナビノイドよりも好ましい。例えば、ある例示的グルコサミンカンナビノイド硫酸塩のＣｍａｘ（最大血漿濃度）は、親カンナビノイドよりも１０倍高かった。その結果、医薬品製剤は、親カンナビノイドと比較して、これらのカンナビノイド硫酸エステル塩の有効用量が低くてよいであろう。さらに、例示的なカンナビノイド硫酸エステル塩は、親カンナビノイドよりも吸収変動が少ない。半減期（Ｔ１／２）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、及びＣｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を含むある例示的なカンナビノイド硫酸エステルのＰＫプロファイルを、ＣＢＤと比較して下表に示す。
Figure 2024509820000066
 ［０１３１］シミュレートされた胃及び腸培地下でのエステル塩のある例示的な実施形態の酵素的及び化学的安定性は、対応する親カンナビノイドよりも好ましい。例えば、ＣＢＤはシミュレートされた胃培地及び腸培地において短時間で放出された（１０～３０分以内に５％～２０％放出される）。例示的なカンナビノイド硫酸エステル塩も、対応する親カンナビノイドと比較して好ましい毒性プロファイルを示す。さらに、ある例示的なカンナビノイド硫酸エステル塩は、親カンナビノイドよりも５，０００倍から３万倍高い水溶性を示す。
［０１３２］本製剤は、活性成分及び相乗的又は添加的な成分を含有してもよく、例えば、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロムバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロール酸モノエチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＬ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ４（ＣＢＤ－Ｃ４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４（ＴＨＣＡ－Ｃ４）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（デルタ－８－ＴＨＣＡ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－８－ＴＨＣ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール－Ｃ１（ＴＨＣ－Ｃ１）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビシコール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソ酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソ酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビバリン、カンナビノール－Ｃ４（ＣＢＮ－Ｃ４）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビオルコール（ＣＢＮ－Ｃ１）、カンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、「１１－ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール」（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）、「１１－ノル－９－カルボキシ－テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ－ＣＯＯＨ）並びにこれらの誘導体、合成類似体、関連する化学構造及び塩並びにこれらの混合物及び組合せ；ボスウェリア属（Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｃａｒｔｅｒｉｉ及びＢｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａを含む）、ショウガ、カプサイシン、カンファー、ポリフェノール、ケルセチン、エラグ酸、クルクミン、レスベラトロール、フィトステロール、マンノース－６－リン酸を含む炭水化物、精油（チモール、カルバクロールを含む）、テルペノイド（スクアレン、リコペン、ｐ－シメン、リナロールを含む）、並びにそれらの誘導体、類似体、塩、混合物、及び組み合わせがあげられる。好ましくは、当該製剤は、選択されたカンナビノイドエステル化合物にさらなる相乗成分又は添加成分を含有する。
［０１３３］本発明による、設計された化合物は、口腔粘膜、鼻、経口、眼科、経皮及び非経口経路によって送達することができる。好ましくは、それらは経口経路又は経皮によって送達される。
［０１３４］本発明によるカンナビノイドエステルは、食用、飲料及び医薬用途を含む様々な用途に用いることができる。好ましくは、カンナビノイド受容体の調節に応答する炎症及び疼痛、メンタルヘルス障害、及び他の関連する状態の治療に使用することができる。他のいくつかの関連する類似体と比較して、これらのエステルの塩の好ましい実施形態は、改善された吸収とともに、最適化された薬物動力学的及び薬力学的プロファイルとともに、より安定であり、水溶性である。これらは、炎症、疼痛、メンタルヘルス障害及び関連する状態の治療に有用であり、症状を迅速に緩和し、患者に長期にわたる緩和を提供する。
ＣＢＤ硫酸エステルのピリジン塩の調製
［０１３５］ゴムキャップ、テフロン（登録商標）隔壁及び撹拌棒がある反応管にカンナビジオール（ＣＢＤ）（１．５８ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＳＯ３（９７％）（０．９６ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び乾燥ピリジン３ｍＬを充填する。反応管をアルゴンガスでフラッシュし、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のモノウェーブ５０（登録商標）で５～２０バールの圧力の下、７０°Ｃで４時間加熱する。室温まで冷却した後、ピリジンを減圧（１００ｍｂａｒ）及び５０°Ｃで蒸発させ、所望の生成物を粘性油（定量収率２．３６ｇ）として得た。必要に応じて、生成物を精製せずに、下記の実施例２の方法で直接使用してもよい。他の溶媒（ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなど）、室温又は大気圧を用いると、より低い収率（＜５０％）が得られた。より高い温度（＞１００°Ｃ）を用いると、分解が観察された。
ピリジン－１－ｉｕｍ（１’Ｒ，２’Ｒ）－６－ヒドロキシ－５’－メチル－４－ペンチル－２’－（プロップ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル硫酸塩：
Figure 2024509820000067
対イオン交換の一般的な手順
［０１３６］必要に応じて、上記の実施例１の方法の生成物のピリジン対イオンを、次の方法により、水溶液中で選択塩基１．２当量（例：グルコサミン又はシロシン）で攪拌したときに、非晶質粉末として、定量収率（９５～９９％）及び分析純度（９５～９８％）で他の選択塩基に置換することができる。水溶液は、エタノール：水、メタノール：水、ピリジン：水及び／又はイソプロパノール：水の１：１混合物であってもよい。あるいは、水をアセトン、ＴＨＦ又はクロロホルムのような他の有機溶媒と混合してもよい。対イオン交換反応を非水溶液（例えば、無水エタノール又はメタノール、乾燥ピリジン）中で行うと、標的硫酸塩が結晶形で得られた。
［０１３７］ポリエチレンプラグ及び撹拌棒がある反応バイアルに、好ましくは実施例１（０．４７ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の方法に従って製造されるピリジニウムＣＢＤ硫酸塩、選択された塩基（１．２ｍｍｏｌ、１．２等）及び５ｍＬのＨ２Ｏ又はエタノール又はＨ２Ｏ：エタノール溶液（１：１）を充填する。反応物を室温で２～４時間撹拌して乳状エマルジョンを製造し、これを－８０°Ｃまで冷却し、溶媒を好ましくはＦｒｅｅＺｏｎｅ（登録商標）２．５リットルベンチトップ凍結を用いて凍結乾燥し、さらなる精製を必要とせずに定量収率で所望の生成物を非晶質粉末として得る。以下の例示的なＣＢＤ硫酸エステル塩は、溶液中でＣＢＤ硫酸ピリジニウムと混合する適当な塩基を選択することにより、実施例２の方法に従って製造することができる。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２，４，５トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－アミニウム（１’Ｒ，２’Ｒ）－６－ヒドロキシ－５’－メチル－４ペンチル－２’－（プロップ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル硫酸塩：
Figure 2024509820000068
 ［０１３８］本発明の他の例示的な実施形態は、カンナビノイドによる治療に反応することが公知の状態又は疾患に罹患した患者を治療するための医薬組成物である。これらの医薬組成物は、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容される塩と、１つ以上の医薬的に許容される希釈剤又は賦形剤、又はその両方を含む。
各硬質ゼラチンカプセルは以下を含む：
Figure 2024509820000069
各硬質ゼラチンカプセルは以下を含む：
Figure 2024509820000070
各硬質ゼラチンカプセルは以下を含む：
Figure 2024509820000071
各硬質ゼラチンカプセルは以下を含む：
Figure 2024509820000072
各錠剤は以下を含む：
Figure 2024509820000073
各１００ｇのクリームは以下を含む：
Figure 2024509820000074
 ［０１３９］用語「薬学的に許容される希釈剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、対象となる組成物又はその構成要素の運搬又は輸送に関与する、液体又は固体の充填剤、溶媒又はカプセル化材料等のいかなる薬学的に許容される材料、組成物又はベヒクルをいう。各担体は、対象となる組成物及びその構成要素と適合し、かつ患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の例としては、以下の：（１）乳糖、麦芽糖等の糖類；（２）コーンスターチ及び糊化（ゲル化）デンプン等のデンプン類；（３）セルロース及びカルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のその誘導体；（４）ゼラチン、トラガカンス等の増粘剤；（５）コポビドン等の崩壊剤；（６）ココアバター、座薬（坐剤）ワックス、無菌製品用のパイロジェンフリー水等の他の賦形剤－；かつ（７）医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質があげられる。
［０１４０］本発明は、例示的な実施形態を参照して説明され、図示されているが、当業者には、以下の請求項に記載された本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、等価物をその要素に置き換えることができることが理解されるであろう。したがって、本発明は、本明細書に開示される実施形態に限定されないことが意図される。

Claims (127)

  1. カンナビノイドの不安定なエステル、及び、相乗的又は付加的な治療的対応物を含む、カンナビノイド化合物。
  2. 不安定なエステルは、硫酸塩、半硫酸塩、一ホスフェート、二ホスフェート、三ホスフェート、炭酸塩、カルバミン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、スルホン酸塩、ホスホン酸塩及びビスホスホン酸塩のエステルからなる群から選択される、請求項１に記載のカンナビノイド化合物。
  3. カンナビノイドは、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロムバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロール酸モノエチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＬ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ４（ＣＢＤ－Ｃ４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４（ＴＨＣＡ－Ｃ４）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（デルタ－８－ＴＨＣＡ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－８－ＴＨＣ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール－Ｃ１（ＴＨＣ－Ｃ１）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビシコール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソ酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソ酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビバリン、カンナビノール－Ｃ４（ＣＢＮ－Ｃ４）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビオルコール（ＣＢＮ－Ｃ１）、カンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、「１１－ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール」（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）、「１１－ノル－９－カルボキシ－テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ－ＣＯＯＨ）からなる群から選択される、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  4. 治療的対応物は、カンナビノイドと不安定なエステル結合を形成するのに適する官能基がある第二のカンナビノイドである、請求項３に記載のカンナビノイド化合物。
  5. 官能基が、チオール、ヒドロキシル、アミノ、ニトリル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アジド、カルボン酸、酸無水物、アルケン、アルキン、アルデヒド、ケトン、エポキシド、及びフェノールからなる群から選択される、請求項４に記載のカンナビノイド化合物。
  6. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、カフェ酸、レボドパ、クマル酸、ケルセチン、フラボノイド、サリチル酸、チモール、オイゲノール、エンタカポン、トルカポン、エストロゲン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、アンドロゲン、及びコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項３に記載のカンナビノイド化合物。
  7. 不安定性エステルはエステル塩であり、治療的対応物がエステル塩の対イオンであり、カンナビノイドでエステル塩を製造するのに適した官能基がある、請求項３に記載のカンナビノイド化合物。
  8. 対イオンは、環状アミン、非環状アミン、エタノールアミン誘導体、芳香族アミン、脂肪族アミン、アミノ糖、アミノポリマー、アミノオリゴマー、及びアミノ酸からなる群から選択される第一、第二、又は第三アミンである、請求項７に記載のカンナビノイド化合物。
  9. 対イオンは、トリエタノールアミン、エルブミン、アルギニン、リジン、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリブチルアミンからなる群から選択される、請求項８に記載のカンナビノイド化合物。
  10. 対イオンは、アニリン、４－アミノピリミジン、ナフチルアミン、スルファニル酸、及び４－アミノ安息香酸からなる群から選択される芳香族アミンである、請求項８に記載のカンナビノイド化合物。
  11. 対イオンは、： ピペラジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、3-ピロリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、二酸化チオモルホリン、チアジン、ピロリジジン、アザインドール、アザインダゾール、プリン、ピラゾロピリミジン、キノリン、デカヒドロキノリン、アゾカンからなる群より選択される、請求項7に記載のカンナビノイド化合物。
  12. 対イオンは、グルコサミン、シロシビン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、シタロプラム）、アミスルプリド、ルラシドン、パリペリドン、パルミチン酸パリペリドン、リスペリドン、ジプラシドン、ペロスピロン、ドキソルビシン、メルペロン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、オランザピン、クエチアピン、フロキセチン、カルシトニン、プソイドエフェドリン、ピラセタム、レベチラセタム、シタグリプチン、シロドシン、ヒドロクロロチアジド、エゼチミブ、プロプラノロール、アテノロール、ナドロール、ピンドロール、ソタロール、チモロール、ペンブトロール、オクスプレノロール、カルビジオール、カルテオロール、ブシンドロール、アセブタノール、ベタキソロール、エスモロール、ネビボロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトルポロール、アゼルニジピン、バルニジピン、マニジピン、レルカンジピン、エフォニジピン、ベニジピン、ブリモニジン、ボルテゾミブ、レディパスビル、ダクラタスビル、オンビタスビル、エルバスビル、ラミブジン、ドーパミン、５－ヒドロキシトリプタミン、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、ビガバトリン、ラモトリギン、チアガビン、プレガバリン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ヒスタミンからなる群より選択される、請求項7に記載のカンナビノイド化合物。
  13. 以下の式１：
    Figure 2024509820000075
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  14. 以下の式２：
    Figure 2024509820000076
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  15. 以下の式３：
    Figure 2024509820000077
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  16. 以下の式４：
    Figure 2024509820000078
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  17. 以下の式５：
    Figure 2024509820000079
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  18. 以下の式６：
    Figure 2024509820000080
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  19. 以下の式７：
    Figure 2024509820000081
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  20. 以下の式８：
    Figure 2024509820000082
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  21. 以下の式９：
    Figure 2024509820000083
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  22. 以下の式１０：
    Figure 2024509820000084
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  23. 以下の式１１：
    Figure 2024509820000085
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  24. 以下の式１２：
    Figure 2024509820000086
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  25. 以下の式１３：
    Figure 2024509820000087
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  26. 以下の式１４：
    Figure 2024509820000088
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  27. 以下の式１５：
    Figure 2024509820000089
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  28. 以下の式１６：
    Figure 2024509820000090
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  29. 以下の式１７：
    Figure 2024509820000091
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  30. 以下の式１８：
    Figure 2024509820000092
     の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  31. 以下の式１９：
    Figure 2024509820000093
     の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  32. 以下の式２０：
    Figure 2024509820000094
     の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  33. 以下の式２１：
    Figure 2024509820000095
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  34. 以下の式２２：
    Figure 2024509820000096
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  35. 以下の式２３：
    Figure 2024509820000097
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  36. 以下の式２４：
    Figure 2024509820000098
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  37. 以下の式２５：
    Figure 2024509820000099
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  38. 以下の式２６：
    Figure 2024509820000100
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  39. 以下の式２７：
    Figure 2024509820000101
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  40. 以下の式２８：
    Figure 2024509820000102
     （式中、Bは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  41. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項４０に記載のカンナビノイド化合物。
  42. 以下の式２９：
    Figure 2024509820000103
     （式中、Bは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  43. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項４２に記載のカンナビノイド化合物。
  44. 以下の式３０：
    Figure 2024509820000104
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  45. 以下の式３１：
    Figure 2024509820000105
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  46. 以下の式３２：
    Figure 2024509820000106
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  47. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項４６に記載のカンナビノイド化合物。
  48. 以下の式３３：
    Figure 2024509820000107
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  49. 以下の式３４：
    Figure 2024509820000108
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  50. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項４９に記載のカンナビノイド化合物。
  51. 以下の式３５：
    Figure 2024509820000109
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  52. 以下の式３６：
    Figure 2024509820000110
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  53. 以下の式３７：
    Figure 2024509820000111
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  54. 以下の式３８：
    Figure 2024509820000112
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  55. 以下の式３９：
    Figure 2024509820000113
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  56. 以下の式４０：
    Figure 2024509820000114
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  57. 以下の式４１：
    Figure 2024509820000115
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  58. 以下の式４２：
    Figure 2024509820000116
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  59. 以下の式４３：
    Figure 2024509820000117
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  60. 以下の式４４：
    Figure 2024509820000118
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  61. 以下の式４５：
    Figure 2024509820000119
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  62. 以下の式４６：
    Figure 2024509820000120
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  63. 以下の式４７：
    Figure 2024509820000121
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  64. 以下の式４８：
    Figure 2024509820000122
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  65. 以下の式４９：
    Figure 2024509820000123
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  66. 以下の式５０：
    Figure 2024509820000124
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  67. 以下の式５１：
    Figure 2024509820000125
     （式中、Bは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  68. 以下の式５２：
    Figure 2024509820000126
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  69. 以下の式５３：
    Figure 2024509820000127
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  70. 以下の式５４：
    Figure 2024509820000128
     （式中、Ｒ及び対イオンBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  71. 以下の式５５：
    Figure 2024509820000129
     （式中、Ｒ及び対イオンBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  72. 以下の式５６：
    Figure 2024509820000130
     （式中、Ｒ及び対イオンBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  73. 以下の式５７：
    Figure 2024509820000131
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  74. 以下の式５８：
    Figure 2024509820000132
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項７３に記載のカンナビノイド化合物。
  75. 以下の式５９：
    Figure 2024509820000133
     （式中、Ｒは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項７３に記載のカンナビノイド化合物。
  76. 以下の式６０：
    Figure 2024509820000134
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Bは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  77. 以下の式６１：
    Figure 2024509820000135
     （式中、Bは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項７６に記載のカンナビノイド化合物。
  78. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項７７に記載のカンナビノイド化合物。
  79. 以下の式６２：
    Figure 2024509820000136
     （式中、Bは治療的対応物である）
    の化合物である、請求項７６に記載のカンナビノイド化合物。
  80. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項７９に記載のカンナビノイド化合物。
  81. 以下の式６３：
    Figure 2024509820000137
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  82. 以下の式６４：
    Figure 2024509820000138
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項８１に記載のカンナビノイド化合物。
  83. 以下の式６５：
    Figure 2024509820000139
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項８１に記載のカンナビノイド化合物。
  84. 以下の式６６：
    Figure 2024509820000140
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  85. 以下の式６８：
    Figure 2024509820000141
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項８４に記載のカンナビノイド化合物。
  86. 以下の式７０：
    Figure 2024509820000142
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項８４に記載のカンナビノイド化合物。
  87. 以下の式６７：
    Figure 2024509820000143
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  88. 以下の式６９：
    Figure 2024509820000144
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項８７に記載のカンナビノイド化合物。
  89. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項８８に記載のカンナビノイド化合物。
  90. 以下の式７１：
    Figure 2024509820000145
     （式中、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項８７に記載のカンナビノイド化合物。
  91. 治療的対応物は、グルコサミン、シロシン、プレガバリン、ガバペンチン、トピラマート、モルヒネ、レボドパ及びシタロプラムからなる群から選択される、請求項９０に記載のカンナビノイド化合物。
  92. 以下の式７２：
    Figure 2024509820000146
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  93. 以下の式７３：
    Figure 2024509820000147
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  94. 以下の式７４：
    Figure 2024509820000148
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  95. 以下の式７５：
    Figure 2024509820000149
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  96. 以下の式７６：
    Figure 2024509820000150
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  97. 以下の式７７：
    Figure 2024509820000151
     （式中、Ｃａｎｎはカンナビノイドであり、Bは各々独立して、選択された治療的対応物である）の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  98. 以下の式７８：
    Figure 2024509820000152
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  99. 以下の式７９：
    Figure 2024509820000153
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  100. 以下の式８０：
    Figure 2024509820000154
     （式中、Ｒは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  101. 以下の式８１：
    Figure 2024509820000155
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  102. 以下の式８２：
    Figure 2024509820000156
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  103. 以下の式８３：
    Figure 2024509820000157
     （式中、Ｒ及びBは各々独立して、選択された治療的対応物である）
    の化合物である、請求項２に記載のカンナビノイド化合物。
  104. 第一の相乗的又は付加的な治療的対応物があるカンナビノイドの不安定なエステル、及び、前記カンナビノイドに対して相乗的又は付加的な効果がある第二の活性成分を含む、医薬製剤。
  105. 第二の活性成分が、以下の：
    デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバロール（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロムバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロールモノエチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロール酸モノエチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＬ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ４（ＣＢＤ－Ｃ４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ４（ＴＨＣＡ－Ｃ４）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（デルタ－８－ＴＨＣＡ）、デルタ－８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ－８－ＴＨＣ）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ４（ＴＨＣ－Ｃ４）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール酸（ＴＨＣＡ－Ｃ１）、デルタ－９－テトラヒドロカンナビオルコール－Ｃ１（ＴＨＣ－Ｃ１）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、カンナビシコール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）、カンナビエルソ酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソ酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビバリン、カンナビノール－Ｃ４（ＣＢＮ－Ｃ４）、カンナビノールメチルエーテル（ＣＢＮＭ）、カンナビオルコール（ＣＢＮ－Ｃ１）、カンナビノール－Ｃ２（ＣＢＮ－Ｃ２）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、カンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）、カンナビフラン、カンナビシトラン（ＣＢＴ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、「１１－ヒドロキシテトラヒドロカンナビノール」（１１－ＯＨ－ＴＨＣ）、「１１－ノル－９－カルボキシ－テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ－ＣＯＯＨ）、ボスウェリア属、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｃａｒｔｅｒｉｉ、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ、ショウガ、カプサイシン、カンファー、ポリフェノール、ケルセチン、エラグ酸、クルクミン、レスベラトロール、フィトステロール、マンノース－６－リン酸を含む炭水化物、精油（チモール、カルバクロールを含む）、テルペノイド（スクアレン、リコペン、ｐ－シメン、リナロールを含む）、並びにそれらの誘導体、類似体、塩、混合物、及び組み合わせからなる群から選択される、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  106. 硬質ゼラチンカプセルの形態であり、２５ｍｇのグルコサミンＣＢＤ－硫酸塩、７５０ｍｇのグルコサミン硫酸塩、３１５ｍｇの微結晶セルロースｐＨ１０２、３０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び３０ｍｇの二酸化ケイ素を含む、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  107. 硬質ゼラチンカプセルの形態であり、２５ｍｇのグルコサミンＣＢＤ－硫酸塩、７５０ｍｇのグルコサミン硫酸塩、６００ｍｇのコンドロイチン硫酸塩、３００ｍｇのメチルスルホニルメタン、１４０ｍｇの微結晶セルロースｐＨ１０２、３０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び３０ｍｇの二酸化ケイ素を含む、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  108. 硬質ゼラチンカプセルの形態であり、グルコサミンＣＢＤ－硫酸塩２５ｍｇ、グルコサミン硫酸塩７５０ｍｇ、コンドロイチン硫酸塩６００ｍｇ、微結晶セルロースｐＨ１０２ １４０ｍｇ、プロビドンＫ３０ ６０ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム６０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３０ｍｇ、及び二酸化ケイ素３０ｍｇを含む、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  109. 硬質ゼラチンカプセルの形態であり、グルコサミンＣＢＤ－硫酸塩２５ｍｇ、グルコサミン硫酸塩７５０ｍｇ、コンドロイチン硫酸塩６００ｍｇ、メチルスルホニルメタン３００ｍｇ、コラーゲン２００ｍｇ、微結晶セルロースｐＨ１０２ １４０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム３０ｍｇ、及び二酸化ケイ素３０ｍｇを含む、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  110. 錠剤の形態であり、グルコサミンＣＢＤ－硫酸塩２５ｍｇ、プレゼラチン化デンプン１２０ｍｇ、マンニトール３００ｍｇ、コポビドン２０ｍｇ、タルク５ｍｇ、及び二酸化ケイ素５ｍｇを含む、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  111. クリームの形態であり、クリーム１００ｇあたり、ヒスタミンＣＢＤ－硫酸塩７５０ｍｇ、グルコサミン硫酸塩２５００ｍｇ、モノステアリン酸ソルビタン０．７５ｍｇ、Tween６０ ３ｍｇ、セトステアリルアルコール６ｍｇ、プロピレングリコール５ｍｇ、ベンジルアルコール１ｍｇ、メチルパラベン０．１４ｍｇ、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０２ｍｇ、中鎖トリグリセリド８ｍｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｍｇ、及び充填する精製水を含む、請求項１０４に記載の医薬製剤。
  112. カンナビノイド化合物を製造する方法であって、カンナビノイド化合物は、カンナビノイドの不安定なエステルと、相乗的又は付加的な治療的対応物とを含み、不安定な対イオンがあるカンナビノイドエステル塩を、塩基の形態で治療的対応物と混合する工程を含み、前記混合することは、水性溶媒の存在下で行われる、方法。
  113. 水性溶媒は水性及び非水性溶媒が１：１の混合物である、請求項１１２に記載の方法。
  114. 混合工程において、治療的対応物は、カンナビノイドエステル塩の量よりも多く添加される、請求項１１２に記載の方法。
  115. 混合工程において添加されるカンナビノイドエステル塩と治療的対応物との比は１：１．２である、請求項１１４に記載の方法。
  116. 請求項１１２に記載の方法であって、カンナビノイドエステル塩はカンナビノイド硫酸エステル塩であり、不安定対イオンはピリジンであり、さらに、カンナビノイド及びピリジン中の三酸化硫黄ピリジンを混合することによって前記カンナビノイド硫酸エステル塩を製造する前工程を含む、方法。
  117. 前記カンナビノイド硫酸エステル塩を製造する前工程は、室温よりも高い温度及び大気圧よりも高い圧力で行われる、請求項１１６に記載の方法。
  118. 温度は６５～９０°Ｃ、及び、圧力は５～２０バールである、請求項１１７に記載の方法。
  119. カンナビノイドはＴＨＣであり、治療的対応物はグルコサミンである、請求項１１８に記載の方法。
  120. カンナビノイドはＣＢＤであり、治療的対応物はグルコサミンである、請求項１１８に記載の方法。
  121. カンナビノイドはＴＨＣであり、治療的対応物はシロシンである、請求項１１８に記載の方法。
  122. カンナビノイドはＣＢＤであり、治療的対応物はシロシンである、請求項１１８に記載の方法。
  123. カンナビノイドはＴＨＣであり、治療的対応物はガバペンチン又は関連するガバペンチノイドである、請求項１１８に記載の方法。
  124. カンナビノイドはＣＢＤであり、治療的対応物はガバペンチン又は関連するガバペンチノイドである、請求項１１８に記載の方法。
  125. カンナビノイドはＴＨＣであり、治療的対応物はプレガバリン又は関連するガバペンチノイドである、請求項１１８に記載の方法。
  126. カンナビノイドはＣＢＤであり、治療的対応物はプレガバリン又は関連するガバペンチノイドである、請求項１１８に記載の方法。
  127. 疼痛、神経障害性疼痛、炎症、神経変性障害、多発性硬化症、脊髄損傷、脳損傷、心的外傷後ストレス障害、てんかん、小児発作障害、依存症、不眠症、悪心及び嘔吐、がん、腎線維症、肥満、統合失調症、うつ病、強迫性障害、不安、精神障害、睡眠障害、線維筋痛症、トゥレット症候群、緑内障、クローン病、炎症性腸疾患、群発頭痛、及び食欲不振からなる群から選択される１つ以上の状態、障害、又は疾患に罹患しているヒト又は動物の被験体の症状を治療、緩和、又は軽減するための、請求項１～１０３のいずれか一項に記載のカンナビノイド化合物又は請求項１０４～１１１のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
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