CN103896744A - 2,6-二异丙基-3-氟苯酚及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2，6-二异丙基-3-氟苯酚、其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物以及在制备中枢神经系统药物中的应用。以2，6-二异丙基苯酚为起始原料，经酚羟基保护、硝化、还原氨化、氟化以及脱保护等反应制备得到2，6-二异丙基-3-氟苯酚。所得化合物可用于制备镇静催眠及麻醉药物。本发明的方法具有原料易得、成本低、以及最终的成品容易纯化等优点。2，6-二异丙基-3-氟苯酚具有有价值的药理学性质，可在中枢神经系统类药物的制备中得到应用。

Description

2,6-二异丙基-3-氟苯酚及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有镇静催眠及麻醉作用的2，6-二异丙基-3-氟苯酚，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备中枢神经系统药物中的用途。
背景技术
丙泊酚(Propofol，式2)又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2,6-二异丙基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，术后恶心呕吐发生率低，不良反应小，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但到目前为止，丙泊酚的临床使用依然具有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化不良事件、感染的发生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且从丙泊酚的实际使用来看，其在空气中极易被氧化从而变质等。这些问题都在一定程度上限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。因此临床上需要一种能减轻或者改善这些副作用的全身静注麻醉药。
Figure BDA00002694284600011
式2
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的、含氟取代的丙泊酚衍生物，即2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种2，6-二异丙基-3-氟苯酚的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种以上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备用于镇静催眠及麻醉药物中的应用。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备镇痛药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备具有神经保护作用药物中的用途。
本发明的目的通过下述方案实现：
本发明提供的2，6-二异丙基-3-氟苯酚，具有下述式1结构：
Figure BDA00002694284600021
式1
本发明2，6-二异丙基-3-氟苯酚的制备方法，包括下述步骤：
1）结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的2，6-二异丙基苯甲醚；
2）结构如式3的化合物在一定温度下与硝化试剂反应，得结构如式4的2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚；
3）结构如式4的化合物在有机溶剂中，于一定温度下与还原试剂反应，得结构如式5的2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚；
4）结构如式5的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠以及四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，得结构如式6的2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚；
5）结构如式6的化合物在酸性条件下脱保护，得目标产物结构如式1的2，6-二异丙基-3-氟苯酚。
反应过程如下：
Figure BDA00002694284600022
步骤1中所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为丙酮。
步骤1中所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。
鉴于本发明的酚羟基保护基作用为阻止反应底物进行其他的副反应，因此只要能抑制底物进行副反应的其他酚羟基保护基也包含在本发明中。
步骤2中所述的反应温度为-30℃-0℃，优选为-10℃。
步骤2中所述的硝化试剂为浓硝酸、硝酸和浓硫酸的混合液、硝酸与醋酸酐的混合液、乙酰基硝酸酯、硝酰卤(NOX)、四氟硼酸硝基正离子等，优选为浓硝酸和浓硫酸的混合液。
步骤3中所述的有机溶剂包括异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、冰醋酸、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为异丙醇。
步骤3中所述的还原试剂为铁粉、锌粉、锡粉、H2+Pd/C、肼，优选为铁粉。
步骤4中所述的式5的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2。
步骤4中所述的成盐温度为5-20℃，优选为15℃。
步骤4中所述重氮化反应温度为-10℃-20℃，优选为5℃。
步骤5中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液。
在得到式1后，可经常规的方法进行成盐，例如将式1与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等碱反应可方便地制备得到式1的钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等，优选为氢氧化钠。因此，本发明所述式（1）的化合物在药学上可接受的盐亦包含在本发明中。
本发明的式1化合物可经口或不经口给药。经口服给药时，可采用常规的制剂技术，将该化学物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，如颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂或糖浆剂等；非经口服给药时，可采用常规的制剂技术将其制成透皮制剂、注射剂、脂肪乳剂、输液剂或栓剂等。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的活性成分上述式1化合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的式1化合物和上述药物组合物可用于制备具有镇静催眠及麻醉作用的药物，或用于制备镇痛药物，或用于制备抗癫痫、抗抑郁药物，或用于制备具有神经保护作用的药物。
本发明的式1化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化而采取不同的用量。
本发明具有如下优点和效果：
1)本发明提供的2，6-二异丙基-3-氟苯酚的路线具有操作简单的优点；
2)由本发明提供的制备方法可获得高纯度的2，6-二异丙基-3-氟苯酚；
3)动物实验发现，本发明提供的2，6-二异丙基-3-氟苯酚具有良好的、与丙泊酚相关的生物活性。
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2，6-二异丙基苯甲醚（式3）的合成
向3L三口瓶中加入丙酮1.5L，碘甲烷155g，2，6-二异丙基苯酚176.4g，以及氢氧化钾61.6g，加热至回流，TLC显示反应完全后，停止加热，过滤，母液浓缩干，石油醚600mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩得淡黄色液体190g(收率:100%)。以下为2，6-二异丙基苯甲醚的结构表征数据：
LC-MS：m/z=193，(M+H)+。
1H NMR(CDCl3，δ/ppm)：1.25-1.27(d，12H，-CH3);3.32-3.42(m，2H，-CH-);3.76（s，3H，-OCH3）;7.13(s，3H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基苯甲醚。
实施例2：2，6-二异丙基苯甲醚（式3）的合成
向3L反应瓶中加入1，4-二氧六环1.5L，2，6-二异丙基苯酚176.4g，碘甲烷155g，氢氧化钾62g，加热至回流，TLC显示反应完全后，停止加热，过滤，母液浓缩干，正己烷500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析得液体140g(收率:74%)。
产物的表征结果同实施例1。
实施例3：2，6-二异丙基苯甲醚（式3）的合成
向500mL三口瓶中加入2，6-二异丙基苯酚50g，四丁基溴化铵3.1g，碳酸二甲酯280mL以及碳酸钾40g，加热至回流，TLC显示反应完全后，停止加热，正己烷500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析得产物32g(收率:59%)。
产物的表征结果同实施例1。
实施例4：2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚（式4）的合成
向1L三口瓶中加入2，6-二异丙基苯甲醚20g，冷却至-10℃左右，然后缓慢滴加浓硫酸13ml与浓硝酸11ml的混合液，滴加温度不超过-5℃，约1h滴加完，然后搅拌并自然升温过夜，正己烷300mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，浓缩得液体22g(收率:89%)，直接用于下一步反应。
实施例5：2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚（式4）的合成
向1L三口瓶中加入2，6-二异丙基苯甲醚20g，冷却至-30℃左右，然后缓慢滴加浓硫酸13ml与浓硝酸11ml的混合液，滴加温度不超过-10℃，约1h滴加完，然后搅拌并自然升温过夜，正己烷300mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥，浓缩得液体15g(收率:61%)，直接用于下一步反应。
实施例6：2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚（式4）的合成
向1L三口瓶中加入2，6-二异丙基苯甲醚20g，冷却至0℃左右，然后缓慢滴加浓硫酸13ml与浓硝酸11ml的混合液，滴加温度不超过10℃，约1h滴加完，然后搅拌并自然升温过夜，正己烷300mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，浓缩得液体13g(收率:53%)，直接用于下一步反应。
实施例7：2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚（式4）的合成
向1L三口瓶中加入2，6-二异丙基苯甲醚20g，冷却至-10℃左右，然后缓慢滴加浓硝酸20ml，滴加温度不超过-5℃，约1h滴加完，然后搅拌并自然升温过夜，正己烷300mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥，浓缩得液体15.5g(收率:63%)，直接用于下一步反应。
实施例8：2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚（式5）的合成
向装有机械搅拌的5L四口瓶中加入2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚51g，异丙醇2.1L，水0.53L，氯化铵23g以及铁粉36.2g，加热至回流，TLC显示反应完全后，过滤并浓缩至小体积，乙酸乙酯800mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析得2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚20g(收率:45%)。
LC-MS：m/z=208，(M+H)+。
1H NMR(CDCl3，δ/ppm)：1.09-1.11(d，6H，-CH3);1.26-1.28(d，6H，-CH3);3.05-3.13(m，1H，-CH-);3.35-3.43(m，1H，-CH-);3.57（s，3H，-OCH3）;4.53（s，2H，-NH2）;6.39-6.41(d，1H，-ArH);6.77-6.79(d，1H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚。
实施例9：2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚（式5）的合成
向250ml三口瓶中加入2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚6g，乙醇50ml，浓盐酸100ml以及Sn粉15g，加热至回流，TLC显示反应完全后，过滤并浓缩至小体积，然后加入100ml水，搅拌并冷却下加入1N氢氧化钠调碱性至PH=12，最后用二氯甲烷60ml×3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并柱层析得产物2g(收率:38%)。
产物的表征结果同实施例8。
实施例10：2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚（式5）的合成
向500mL三口瓶中加入2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚24g，无水甲醇240mL以及Pd/C0.5g，H2置换5次，然后保持2个大气压室温搅拌，TLC显示反应不再进行后将体系浓缩至小体积，乙酸乙酯500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩并柱层析得2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚7.4g(收率:35%)。
产物的表征结果同实施例8。
实施例11：2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚（式6）的合成
向装有机械搅拌的1L三口反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚8g，水8mL，冷却至5℃，缓慢滴加浓盐酸7.1ml，搅拌半小时后冷却至-10℃，30分钟内滴加亚硝酸钠溶液(NaNO22.8g+水15mL配置而成)，继续搅拌半小时后，滴加HBF49.4mL，有白色固体产生，30min后过滤，水洗，乙醚洗，真空抽干得固体6.5克，然后于单口瓶中加热该固体至分解成液体后，正己烷80mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚2.8克(收率:34.5%)。
GC-MS：m/z=210，(M)+。
1H NMR(CDCl3，δ/ppm)：1.20-1.21(d，6H，-CH3);1.34-1.36(d，6H，-CH3);3.23-3.32(m，1H，-CH-);3.35-3.42(m，1H，-CH-);3.72（s，3H，-OCH3）;6.75-6.80(d，1H，-ArH);7.01-7.07(d，1H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚。
实施例12：2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚（式6）的合成
向装有机械搅拌的1L三口瓶中加入水16ml以及2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚8g，冷至15℃左右，滴加入浓HCl7.1ml，搅拌30min后，冷却至5℃，30分钟内滴加亚硝酸钠2.8g(溶于水15ml中)，继续搅拌半小时后滴加HBF49.4ml，有大量固体产生，过滤，乙醚洗，真空抽干得固体7.1克，然后于单口瓶中加热该固体至分解成液体后，正己烷80mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚3.2克(收率:39.4%)。
产物的表征结果同实施例11。
实施例13：2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚（式6）的合成
向装有机械搅拌的1L三口瓶中加入水32ml以及2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚8g，20℃左右滴加浓HCl7.1ml，搅拌30min后，于该温度下30分钟内滴加亚硝酸钠2.8g(溶于水15ml中)，继续搅拌半小时后滴加HBF49.4ml，有大量固体产生，过滤，乙醚洗，真空抽干得固体6.3克，然后于单口瓶中加热该固体至分解成液体后，正己烷80mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚2.4克(收率:29.6%)。
产物的表征结果同实施例11。
实施例14：2，6-二异丙基-3-氟苯酚（式1）的合成
向2L三口瓶中依次加入2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚3.5g，醋酸52ml以及48%溴化氢水溶液52ml，加热至回流，TLC显示反应完全后，正己烷100mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩得液体2.8g(收率:85.7%，纯度:96%)。
GC-MS：m/z=196，(M)+。
IR(KBr)v:3608.2(Ar-OH)，2964.1(Ar-H)，1488.8(-CH3)，1228.4(Ar-F)。
1H NMR(CDCl3，δ/ppm)：1.24-1.26(d，6H，-CH3);1.34-1.37(d，6H，-CH3);3.00-3.05(m，1H，-CH-);3.35-3.39(m，1H，-CH-);4.89（s，1H，-OH）;6.55-6.62(t，1H，-ArH);6.93-6.98(d，1H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-3-氟苯酚。
实施例15：2，6-二异丙基-3-氟苯酚（式1）的合成
向250mL反应瓶中加入2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚5g，二氯甲烷100mL，冷却至-5℃，然后缓慢加入三氯化铝3.2g，搅拌3小时后正己烷120mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析得产物2.2克(收率:47%，纯度:90%)。
产物的表征结果同实施例14。
实施例16：2，6-二异丙基-3-氟苯酚（式1）的合成
向3L反应瓶中加入2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚5g，乙腈50mL，冷却至-5℃，然后缓慢加入三溴化铝7g，搅拌并自然升温过夜，正己烷120mL×3萃取，水洗至中性，有机相无水Na2SO4干燥，浓缩并柱层析得产物1.32克(收率:28%，纯度:92%)。
产物的表征结果同实施例14。
实施例17：含20毫克活性物质（式1）的片剂
Figure BDA00002694284600081
制备：将（1），（2）及（3）混合，以（4）水溶液制成颗粒。将（5）加至干燥的颗粒物质内。由该混合物压制成片，双面，二面都刻字，一面有分线。
片剂直径：5毫米
实施例18：含35毫克活性物质（式1）的片剂
Figure BDA00002694284600082
制备：将（1），（2）及（3）混合，以（4）水溶液制成颗粒。将（5）加至干燥的颗粒物质内。由该混合物压制成片，双面，二面都刻字，一面有分线。
片剂直径：7毫米
实施例19：含50毫克活性物质（式1）的胶囊
Figure BDA00002694284600083
Figure BDA00002694284600091
制备：将（1）用（3）研磨。将研磨物在强烈搅拌下加入到（2）及（4）的混合物内。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内。
实施例20：含75毫克活性物质（式1）的胶囊
Figure BDA00002694284600092
制备：将（1）用（3）研磨。将研磨物在强烈搅拌下加入到（2）及（4）的混合物内。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内。
实施例21：脂肪乳剂的制备
各数值为相对于得到的脂肪乳剂的总体积百分比，以重量(g)对体积(mL)百分数（w/v%）表示各成分的比（w/v%）
成分：(1)活性物质（式1）                     1
（2）精炼大豆油                              10
（3）精制蛋黄卵磷脂                          1.2
（4）DSPA(二硬脂酰基磷脂酸)                  0.5
配置过程：将活性成分与精炼大豆油混合，向该混合物中加入乳化剂和稳定剂，然后加入甘油以及注射用水，使最终浓度为特定需要浓度的溶液，将生成物加热并在氮气氛下使用均化器在25000转/分钟的转速下粗乳化10分钟。然后调节乳化液的PH值为8.2-8.3，然后经过高压均化器，在40-80℃的乳化温度下使其平均粒径最大为0.3μm，然后在121℃进行高压蒸汽灭菌12分钟，得到稳定的含活性成分的脂肪乳剂的样品。
实施例22：脂肪乳剂的制备
成分：(1)活性物质（式1）                     2
（2）精炼大豆油                              10
（3）精制蛋黄卵磷脂                          1.2
（4）DSPG(二硬脂酰基磷脂酰甘油)              0.4
各数值含义及配置过程如实施例21所述。
实施例23：脂肪乳剂的制备
成分：(1)活性物质（式1）                     1
（2）中链甘油三酯                            10
（3）精制蛋黄卵磷脂                          1.2
（4）DSPG(二硬脂酰基磷脂酰甘油)              0.1
各数值含义及配置过程如实施例21所述。
试验例24:2，6-二异丙基-3-氟苯酚的镇静催眠以及麻醉效果
试验动物为CD1种及昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄各半，试验当天随机取用用于2，6-二异丙基-3-氟苯酚（式1）测试。供试药品由制剂组试验当天提前配制，终浓度为20mg/ml。
试验结果如下表：
Figure BDA00002694284600101
CD1 CD1种小鼠 MED最低有效剂量 HD50半数有效催眠量 LD50半数致死量
从表中可看出，2，6-二异丙基-3-氟苯酚能导致剂量依赖的翻正反射消失。HD50为14.2mg/kg，MED约为40mg/kg，LD50估计值为50mg/kg，LD50/HD50比值约为3.33。
试验例25：大鼠海马脑切片试验
本发明所制备2，6-二异丙基-3-氟苯酚以及丙泊酚各检验了5个浓度，分别为：0.1、1、3、10和30微摩尔(μM)。同时按如下所示程序制备大鼠海马切片：用异氟烷麻醉雄性大鼠（100-125g）并去头处死，快速去除脑，收集、封闭并用自动切片机切割成400微米横切片。将切片转移至温暖（33℃）的浸没组织纪录室，该室以2.5-3mL/分钟灌注改进的人工脑脊液（120mM氯化钠，3.5mM氯化钾，2.5mM氯化钙，1.3mM氯化镁，1.25mM磷酸钠，26mM碳酸钠，10mM葡萄糖，95%氧饱和，PH7.4）。海马切片在该记录室中平衡至少1小时。
将注入3M氯化钠的玻璃棒电极（顶圆直径1-2μm）置于海马切片的CA1椎体细胞层中。将同心双极刺激电极置于CA1区域的辐射层中以刺激Schaffer collateral/commiss ural途径，同时记录CA1椎体细胞的群体反应。刺激由单方形波脉冲（0.3毫秒持续时间）构成，在整个实验期间每20秒递送。调整刺激强度以激发最高反应的80-90%。检测各刺激群体反应的峰间幅度作为细胞兴奋性的标志。
2,6-二异丙基-3-氟苯酚和丙泊酚各自在蝇蕈醇（2μm）存在下，按浓度从低到高的顺序灌注进各自海马切片的改进人工脑脊液中。2，6-二异丙基-3-氟苯酚或丙泊酚施加后，检测4-7分钟内各浓度的作用（在该时间内，相应的改变是稳定的）。只有当2，6-二异丙基-3-氟苯酚或丙泊酚不足以抑制CA1群体尖峰幅度时（<90%抑制），才施加蝇蕈醇（10μm）以验证制品的灵敏度。记录结束时施加GABAA受体通道拮抗剂木防已苦毒素（50μM）以证实反应是由GABAA受体介导的。通过检测共同施加的蝇蕈醇和2，6-二异丙基-3-氟苯酚或丙泊酚前（对照）和后的CA1群体尖峰的幅度获得群体效应的程度（%）。
数据证明2，6-二异丙基-3-氟苯酚在大鼠海马脑切片中是GABAA受体激动剂作用的强增效剂，其EC50为4.5μm(丙泊酚的EC50为4.8μm)，两者比较无显著性差异（P＞0.05）。因此，在海马脑切片试验中2，6-二异丙基-3-氟苯酚的性质类似于丙泊酚并完全增强蝇蕈醇介导的GABAA受体反应。

Claims (12)

1.一种如式1所示的2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐：
Figure 927990DEST_PATH_IMAGE001
                                 
式1                              。
2.根据权利要求1所述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1） 结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的2，6-二异丙基苯甲醚；
2）结构如式3的化合物在一定温度下与硝化试剂反应，得结构如式4的2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚；
3）结构如式4的化合物在有机溶剂中，于一定温度下与还原试剂反应，得结构如式5的2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚；
4）结构如式5的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠以及四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，得结构如式6的2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚；
5）结构如式6的化合物在酸性条件下脱保护，得目标产物结构如式1的2，6-二异丙基-3-氟苯酚；
反应过程如下：
Figure 970771DEST_PATH_IMAGE002
     。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为丙酮；所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的反应温度为-30℃-0℃，优选为-10℃；所述的硝化试剂为浓硝酸、硝酸和浓硫酸的混合液、硝酸与醋酸酐的混合液、乙酰基硝酸酯、硝酰卤(NOX)、四氟硼酸硝基正离子等，优选为浓硝酸和浓硫酸的混合液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述的有机溶剂包括异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、冰醋酸、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为异丙醇；所述的还原试剂为铁粉、锌粉、锡粉、H2+Pd/C、肼，优选为铁粉。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述式5的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2；所述成盐温度为5℃-20℃，优选为15℃；所述重氮化反应温度为-10℃-20℃，优选为5℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液。
8.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备镇静催眠及麻醉药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备镇痛药物中的用途。
11.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的用途。
12.根据权利要求1所述的2，6-二异丙基-3-氟苯酚在制备具有神经保护作用药物中的用途。
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