CN102603488A - 一种制备高纯度丙泊酚的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备高纯度麻醉剂丙泊酚(I)的合成方法，该方法避免了传统制备方法中产生大量结构类似的杂质难于除去的问题，减少了酚类污染物的排放。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物的制备方法，特别涉及一种麻醉诱导剂和静脉麻醉剂丙泊酚的制备方法。
技术背景
丙泊酚(I)，俗称双异丙酚，化学名为2，6-双异丙基苯酚，英文名为2，6-diisopropylphenol。其化学结构式如下：
最初丙泊酚被用于抗氧化作用(Chemist，1981，52(4)：55)，后来该化合物被大量使用于静脉麻醉(J.Med.Chem.，1998，41：1846)。丙泊酚是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善，术后恶心呕吐发生率低等优点。
传统的丙泊酚制备路线有三类，都是利用Friedel-Crafts烷基化反应，在苯酚的两个邻位接上异丙基取代基而合成丙泊酚的。如文献(Drugs Fut.，1982，7：156；USP 3271314)中所述，在高温高压条件下，以苯酚铝为催化剂，用苯酚与丙烯反应制备丙泊酚。文献(J.Org.Chem.，1980，45：4326)中所述，在高温高压及铝催化剂存在的条件下，用苯酚与异丙醇反应制备丙泊酚。文献(USSR 443019)中所述，以对羟基苯甲酸为原料，与异丙醇反应生成丙泊酚。前两种方法需要高温高压条件，对设备要求比较高；而后一种方法的反应条件较为温和，但需要脱去羧基定位基，反应成本较高。并且，在以上三种制备丙泊酚的方法中，由于取代基定位效应不明显，造成烷基化反应过程中产生大量结构类似而难于除去的副产物，造成该药有关物质含量很难得到有效的控制；另外，这些无用的酚类副产物，会造成极大的环保压力。
本发明提供了一种简单易行的制备高纯度丙泊酚的方法。
发明内容：
本发明提供了一种制备高纯度丙泊酚(I)的化学合成方法，避免了传统制备方法中产生大量结构类似的杂质难于除去的问题，减少了酚类污染物的排放。
本发明提供了一种制备高纯度丙泊酚的新方法，包括以下两个步骤：
步骤(1)：以2，6-二异丙基苯胺(II)为原料，在酸性溶液中与亚硝酸钠溶液反应，生成重氮盐化合物(III)
步骤(2)：化合物(III)酸性溶液中水解，水解产物经提取分馏制得目标化合物丙泊酚(I)
上述方法中，所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸的水溶液。
上述方法中，所述步骤(1)中，所述的酸性溶液的用量为2，6-二异丙基苯胺(II)摩尔量的2～10倍；步骤(2)中，所述的酸性溶液的用量为2，6-二异丙基苯胺(II)摩尔量的1.5～6.0倍。
上述方法中，所述步骤(1)中，所述的酸性溶液浓度为10％～60％；步骤(2)中，所述的酸性溶液浓度为20％～80％。
上述方法中，所述步骤(1)中，所述的亚硝酸钠的用量为2，6-二异丙基苯胺(II)摩尔量的0.5～2.0倍。
上述方法中，所述步骤(1)中，所述的亚硝酸钠的浓度为10％～40％。
上述方法中，所述步骤(1)中，所述的反应温度为-15℃～20℃；步骤(2)中，所述的反应温度为90℃～150℃。
本发明的优点
本发明所述合成方法，原料2，6-二异丙基苯胺的转化率近100％，丙泊酚的纯度可达99％，收率大于90％。
本发明所涉及的反应条件较为温和，没有使用高温高压环境，设备成本较低。
与传统合成方法相比，本发明所述方法不会产生其它酚类副产物，生产的环保成本较低。
另外，在本发明所述的合成过程中，不必考虑取代基的定位效应，产物中基本上不会出现难于分离的其他取代的酚类产物，反应的后处理极为简单，不需要复杂的方法或特定的设备即可获得高纯度的丙泊酚。
本发明所述合成方法适用于间断性生产方式，也适用于连续化的生产方式。
具体实施方式：
通过以下实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
向3L的烧瓶中加入1000g(30％，3.0mol)硫酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至-5℃，缓慢滴加69g(1.0mol)亚硝酸钠与210ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入800g 25％的硫酸，加热至127℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
实施例2
向3L的烧瓶中加入910g(10％，2.5mol)盐酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至15℃，缓慢滴加104g(1.5mol)亚硝酸钠与155ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入500g 30％的盐酸，加热至105℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
实施例3
向3L的烧瓶中加入245g(60％，1.5mol)磷酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至5℃，缓慢滴加55g(0.8mol)亚硝酸钠与495ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入300g 70％的磷酸，加热至120℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
实施例4
向3L的烧瓶中加入400g(50％，2.0mol)硫酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至10℃，缓慢滴加90g(1.2mol)亚硝酸钠与210ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入600g 30％的硫酸，加热至125℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
实施例5
向3L的烧瓶中加入1500g(20％，5.0mol)硝酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至-10℃，缓慢滴加83g(1.2mol)亚硝酸钠与330ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入500g 20％的硝酸，加热至115℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
实施例6
向3L的烧瓶中加入810g(40％，4.0mol)氢溴酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至10℃，缓慢滴加138g(2.0mol)亚硝酸钠与320ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入500g 35％的氢溴酸，加热至110℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
实施例7
向3L的烧瓶中加入1000g(36％，10.0mol)的盐酸，搅拌下加入177g(1.0mol)2，6-二异丙基苯胺，搅拌溶解至澄清。冷却至-5℃，缓慢滴加76g(1.0mol)亚硝酸钠与430ml水配成得溶液，加完后再搅拌约20min，置于-5℃下备用。向3L烧瓶中加入500g 36％的盐酸，加热至101℃，分批滴入重氮盐溶液，继续反应约2h。反应液冷却后用80ml甲苯萃取3次，合并有机相后进行蒸馏分离，收集87～89℃/2mmHg馏分，纯度＞99％(GLC)。
Claims (7)
1.一种制备高纯度丙泊酚的新方法，包括以下两个步骤：
步骤(1)：以2，6-二异丙基苯胺(II)为原料，在酸性溶液中与亚硝酸钠溶液反应，生成重氮盐化合物(III)；
步骤(2)：化合物(III)酸性溶液中水解，水解产物经提取分馏制得目标化合物丙泊酚
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于：权利要求1中所述的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或硝酸的水溶液。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于：权利要求1步骤(1)中，所述的酸性溶液的用量为2，6-二异丙基苯胺(II)摩尔量的2～10倍；步骤(2)中，所述的酸性溶液的用量为2，6-二异丙基苯胺(II)摩尔量的1.5～6.0倍。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于：权利要求1步骤(1)中，所述的酸性溶液浓度为10％～60％；步骤(2)中，所述的酸性溶液浓度为20％～80％。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于：权利要求1步骤(1)中，所述的亚硝酸钠的用量为2，6-二异丙基苯胺(II)摩尔量的0.5～2.0倍。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于：权利要求1步骤(1)中，所述的亚硝酸钠的浓度为10％～40％。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于：权利要求1步骤(1)中，所述的反应温度为-15℃～20℃；步骤(2)中，所述的反应温度为90℃～150℃。
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