CN103896743B - 一种2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚的制备方法 - Google Patents

一种2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚或其盐的制备方法；2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚的晶型和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们的用途。以2，6‑二异丙基‑4‑溴苯酚为起始原料，经过酚羟基保护、氨化、氟化以及脱保护反应制备得到2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚。本发明的方法具有原料易得、成本低、操作简单、产品易于纯化，可获得高纯度的单晶和适合药用的晶型。2，6‑二异丙基‑4‑氟苯酚或其盐具有有价值的药理学性质，可在中枢神经系统类药物的制备中得到应用。

Description

一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚的制备方法
技术领域
属于医药技术领域，具体涉及一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐和2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型的制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备中枢神经系统药物中的用途。
背景技术
丙泊酚(Propofol,式7)，又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2，6-二异丙基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，术后恶心呕吐发生率低，不良反应小，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但到目前为止，丙泊酚的临床使用依然具有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化不良事件、感染的发生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且从丙泊酚的实际使用来看，其在空气中极易被氧化从而变质等。这些问题都在一定程度上限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。因此临床上需要一种能减轻或者改善这些副作用的全身静注麻醉药。
在现代药物设计中，引入卤素原子(特别是氟原子)是一种非常重要的先导物优化方法，大量药物或者候选药物的结构中含有卤素原子，研究发现，卤素原子的引入不仅能改变药物分子的空间位阻或者构象效应，参与形成氢键，还能形成卤键。这种配体分子与受体或蛋白质之间的卤键可导致键合亲和力和键合选择性的提高，从而改善药物的活性。同时，药物分子的卤化还能提高其对薄膜或者血脑屏障的渗透力，这对药物进入病变部位或中枢神经系统产生药效是有利的。据统计，目前含有卤素原子的药物中，约57％的药物为含氟原子药物，同时，含氟原子的药物分子约占整个药物分子的20％-25％(Journal of FluorineChemistry，2006，127，303–319)。因此，对先导化合物进行氟代衍生化是十分重要且获得公认的药物改造策略(Current Drug Targets，2010，11，1-12；Expert Opin.DrugDiscov.2012 7:375-383)，为达到上述目的，氟代衍生物的合成方法或氟原子的引入方法成为先决条件。
基于以上认识，本发明采用创新方法，设计并合成了丙泊酚的4-位氟代衍生物，即2，6-二异丙基-4-氟苯酚(式1)或其盐，生物活性试验表明，相关化合物具有良好的GABAA受体激动作用、镇静催眠及麻醉作用等相关生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氟丙泊酚的衍生物制备方法，即提供一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型，所述的2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型，其特征在于，其粉末X-衍射图的反射角2θ在9.21°±0.2°、9.45°±0.2°、10.02°±0.2°、10.54°±0.2°、11.68°±0.2°、18.82°±0.2°、19.47°±0.2°、23.03°±0.2°、23.32°±0.2°、23.40°±0.2°、23.62°±0.2°、25.35°±0.2°处有特征吸收峰。
本发明的另一目的在于提供一种以上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备用于镇静催眠及麻醉药物中的应用。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备镇痛药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐或2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶型在制备具有神经保护作用药物中的用途。
本发明的目的通过下述方案实现：
本发明首先是提供了一种结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚或其盐的制备方法，其特征是以2，6-二异丙基-4-溴苯酚(式2)为原料，包括下述步骤：
1)结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的无色液体2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚；
2)结构如式3的化合物与有机溶剂、催化剂、无机碱以及氨水密闭于封管中，一定温度下反应一段时间，得结构如式4的2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚；
3)结构如式4的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠和四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，热解该固体，得结构如式5的2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚；
4)结构如式5的化合物在酸性条件下脱保护，经纯化，得结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚；
5)结构如式1的化合物在溶剂中与碱反应，得结构如式7的2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐。
合成路线如下：
步骤1中所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为丙酮。
步骤1中所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。
鉴于本发明的酚羟基保护基作用为阻止反应底物进行其他的副反应，因此只要能抑制底物进行副反应的其他酚羟基保护基如乙酰基、2-甲氧基乙基甲基、甲氧基甲基、对甲氧基苄基、硅醚保护基、烯丙基保护基等也包含在本发明中。
步骤2中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为聚乙二醇-400。
步骤2中所述的催化剂为CuI、CuBr、Cu2O，优选为CuI。
步骤2中所述的无机碱为KOH、Na2CO3、Cs2CO3、NaOAc、Na3PO4、K3PO4，优选为Na3PO4。
步骤2中所述的反应温度为100-200℃，优选为150℃。
步骤2中所述的反应时间为5-30小时，优选为24小时。
步骤3中所述式4的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2。
步骤3中所述成盐温度为5-20℃，优选为15℃。
步骤3中所述重氮化反应温度为-10℃-20℃，优选为5℃。
步骤4中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液。
步骤4中所述的纯化方法为重结晶，重结晶所采用的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、石油醚、正己烷、正戊烷、甲醇-水、乙醇-水、1，2-二氯乙烷，优选为正己烷和乙醇-水。
在得到式1后，可经常规的方法进行成盐，即经步骤5得到式6。例如将式1与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等反应可方便地制备得到式1的钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。因此，步骤5中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾等，优选为氢氧化钠。同时，本发明所述式(1)的化合物在药学上可接受的盐亦包含在本发明中。步骤5中所述的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇、1，4-二氧六环，优选为四氢呋喃。
本发明的式1化合物或其盐可经口或不经口给药。经口服给药时，可采用常规的制剂技术，将该化合物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，如颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂或糖浆剂等；非经口服给药时，可采用常规的制剂技术将其制成透皮制剂、注射剂、脂肪乳剂、输液剂或栓剂等。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的活性成分上述式1的化合物或其盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的式1化合物或其盐和上述药物组合物可用于制备具有镇静催眠及麻醉作用的药物，或用于制备镇痛药物，或用于制备抗癫痫、抗抑郁药物，或用于制备具有神经保护作用的药物。
本发明的式1化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化而采取不同的用量。
本发明具有如下优点和效果：
1)本发明提供的2，6-二异丙基-4-氟苯酚的路线具有操作简单的优点。
2)由本发明提供的制备方法可获得高纯度的2，6-二异丙基-4-氟苯酚。
3)动物实验发现，本发明提供的2，6-二异丙基-4-氟苯酚具有良好的、与丙泊酚相关的生物活性。
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1 2，6-二异丙基-4-氟苯酚的单晶衍射图-分子结构图
图2 2，6-二异丙基-4-氟苯酚的晶体数据和结构参数报告
图3 2，6-二异丙基-4-氟苯酚的粉末衍射图谱(X’Pert PRO MPD X射线衍射仪)
图4 2，6-二异丙基-4-氟苯酚的粉末衍射数据报告(第1页)
图5 2，6-二异丙基-4-氟苯酚的粉末衍射数据报告(第2页)
图6 2，6-二异丙基-4-氟苯酚的红外图谱图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚(式3)的合成
向25L反应瓶中依次加入丙酮15L，2，6-二异丙基-4-溴苯酚1440g，碘甲烷867g，氢氧化钾345g，加热至回流，TLC显示反应完全后，停止加热，过滤，浓缩，正己烷2L×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩得无色油状物1500g，为2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚，收率：99％。
2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚的结构表征数据如下：
GC-MS:m/z＝270(M+)；272(M+2)+。
1H NMR(CDCl3,δ/ppm)：1.21-1.23(d，12H，-CH3)；3.25-3.32(m，2H，-CH-)；3.71(s，3H，-OCH3)；7.19(s，2H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚。
实施例2：2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚(式3)的合成
向5L反应瓶中依次加入1，4-二氧六环3L，2，6-二异丙基-4-溴苯酚288g，碘甲烷173g，氢氧化钾69g，加热至回流，TLC显示反应完全后，停止加热，过滤，浓缩，正己烷700mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩得无色油状物182g，为2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚，收率：60％。
产物的表征结果同实施例1。
实施例3：2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚(式3)的合成
向500mL三口瓶中依次加入2，6-二异丙基-4-溴苯酚50g，四丁基溴化铵3.1g，碳酸二甲酯280mL以及碳酸钾40g，加热至回流，TLC显示反应完全后，停止加热，正己烷400mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩得无色油状物20g，收率：38％。
产物的表征结果同实施例1。
实施例4：2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚(式4)的合成
向2L封管反应器中依次加入2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚30g，PEG-800 450mL，Na2CO3 27g，氨水240mL以及CuI 0.21g，封好后，加热至100℃，搅拌反应5小时，乙醚500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析后得产物13.5克，为2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚，收率：59％。
2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚的结构表征数据如下：
LC-MS：m/z＝208(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6,δ/ppm)：1.11-1.13(d，12H，-CH3)；3.09-3.19(m，2H，-CH-)；3.54(s，3H，-OCH3)；4.65(s，2H，-NH2)；6.29(s，2H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚。
实施例5：2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚(式4)的合成
向2L封管中依次加入2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚30g，PEG-800 450mL，Na3PO4 63g，氨水240mL以及CuI 0.21g，封好后，加热至120℃，搅拌反应30小时，乙醚500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析后得产物15克，为2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚，收率：65％。
产物的表征结果同实施例4。
实施例6：2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚(式4)的合成
向2L封管反应器中依次加入2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚30g，PEG-400 450mL，Na3PO4 63g，氨水240mL以及CuI 0.21g，封好后，加热至150℃，搅拌24小时，乙醚500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩后得产物21克，点板无杂点，收率:92％。
产物的表征结果同实施例4。
实施例7：2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚(式4)的合成
向2L封管反应器中依次加入2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚30g，PEG-400 450mL，Na3PO4 63g，氨水120mL以及CuBr 1.6g，封好后，加热至200℃，搅拌24小时，乙醚500mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析后得产物16.5克，收率:72％。
产物的表征结果同实施例4。
实施例8：2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚(式5)的合成。
向100mL三口反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚10g，水20mL，采用机械搅拌，冷却至15℃，缓慢滴加浓盐酸8.9ml，搅拌半小时后冷却至5℃，30分钟内滴加亚硝酸钠溶液(NaNO2 3.6g+水20mL配置而成)，继续搅拌半小时后，滴加HBF4 11.7mL，有白色固体产生，30min后过滤，水洗，乙醚洗，真空抽干得固体约10克，然后于单口瓶中加热该固体至分解成液体后，正己烷100mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化得液体4克，为2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚，收率：39.4％。
2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚的结构表征数据如下：
GC-MS：m/z＝210(M+)。
1H NMR(CDCl3,δ/ppm)：1.20-1.22(d，12H，-CH3)；3.26-3.36(m，2H，-CH-)；3.70(s，3H，-OCH3)；6.74-6.77(d，2H，-ArH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚。
实施例9：2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚(式5)的合成
向100mL三口反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚10g，水10mL，采用机械搅拌，冷却至5℃，缓慢滴加浓盐酸8.9ml，搅拌半小时后于该温度下30分钟内滴加亚硝酸钠溶液(NaNO2 3.6g+水20mL配置而成)，继续搅拌半小时后，滴加HBF4 11.7mL，有白色固体产生，30min后过滤，水洗，乙醚洗，真空抽干得固体约6.5克，然后于单口瓶中加热该固体至分解成液体后，正己烷100mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化，得液体2.6克，为2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚，收率：25.6％。
产物的表征结果同实施例8。
实施例10：2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚(式5)的合成
向250mL三口反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚10g，水40mL，采用机械搅拌，冷却至20℃，缓慢滴加浓盐酸8.9ml，搅拌半小时后冷却至5℃，30分钟内滴加亚硝酸钠溶液(NaNO2 3.6g+水20mL配置而成)，继续搅拌半小时后，滴加HBF4 11.7mL，有白色固体产生，30min后过滤，水洗，乙醚洗，真空抽干得固体约4.7克，然后于单口瓶中加热该固体至分解成液体后，正己烷100mL×3萃取，水洗至中性，Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化，得液体1.7克，为2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚，收率：16.8％。
产物的表征结果同实施例8。
实施例11：2，6-二异丙基-4-氟苯酚(式1)的合成
向3L反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚50g，醋酸750mL以及48％溴化氢水溶液750mL，加热至回流，TLC显示反应完全后，正己烷700mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩得粗品41克(收率：88％，纯度96％)，柱层析(预先三乙胺处理硅胶)，得纯度99.4％的样品，用正己烷进行重结晶，得晶体35g，X-射线单晶衍射及X-射线粉末衍射数据分别如附图所示。
2，6-二异丙基-4-氟苯酚的结构表征数据如下：
GC-MS：m/z＝196(M+)。
IR(KBr)ν:3322.7(Ar-OH)，2962.1(Ar-H)，1469.5(-CH3)，1151.3(Ar-F)。
1H NMR(CDCl3，δ/ppm)：1.16-1.18(d，12H，-CH3)；3.32-3.38(m，2H，-CH)；6.77-6.80(d，2H，-ArH)；8.03(s，1H，ArOH)。
以上数据证实所得产物为2，6-二异丙基-4-氟苯酚。
实施例12：2，6-二异丙基-4-氟苯酚(式1)的合成
向3L反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚50g，二氯甲烷1000mL，冷却至-5℃，然后缓慢加入三氯化铝63g，搅拌3小时，后处理，正己烷700mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析得产物22.4克(收率：48％，纯度为99％)，苯对该样品结晶，得晶体10g。
产物的表征结果同实施例11。
实施例13：2，6-二异丙基-4-氟苯酚(式1)的合成
向3L反应瓶中加入2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚50g，乙腈500mL，冷却至-5℃，然后缓慢加入三溴化铝70g，搅拌并自然升温过夜，后处理，正己烷700mL×3萃取，水洗至中性，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩并柱层析得产物15.4克(收率：33％，纯度为98.6％)，乙醇-水对该样品结晶，得晶体12g。
产物的表征结果同实施例11。
实施例14：2，6-二异丙基-4-氟苯酚钠盐(式7)的制备
向配有冷凝管的500mL三口瓶中加入2，6-二异丙基-4-氟苯酚10g、四氢呋喃100mL以及氢氧化钠2.1g，搅拌并加热至回流，TLC显示反应完全后，冷却，浓缩干得2，6-二异丙基-4-氟苯酚钠盐11g(收率：99％，纯度：98.2％)。
2，6-二异丙基-4-氟苯酚钠盐的结构表征数据如下：
ESI:m/z＝219(M+1)+。
实施例15：2，6-二异丙基-4-氟苯酚钾盐(式7)的制备
向配有冷凝管的500mL三口瓶中加入2，6-二异丙基-4-氟苯酚10g、四氢呋喃100mL以及氢氧化钾2.9g，搅拌并加热至回流，TLC显示反应完全后，冷却，浓缩干得2，6-二异丙基-4-氟苯酚钾盐11.5g(收率：96％，纯度：97.3％)。
2，6-二异丙基-4-氟苯酚钾盐的结构表征数据如下：
ESI:m/z＝235(M+1)+。
实施例16：含30毫克活性物质(式1)的片剂
成分：
制备：将(1)，(2)及(3)混合，以(4)水溶液制成颗粒。将(5)加至干燥的颗粒物质内。由该混合物压制成片，双面，二面都刻字，一面有分线。
片剂直径：7毫米
实施例17：含60毫克活性物质(式1)的片剂
成分：
制备：将(1)，(2)及(3)混合，以(4)水溶液制成颗粒。将(5)加至干燥的颗粒物质内。由该混合物压制成片，双面，二面都刻字，一面有分线。
片剂直径：9毫米
实施例18：含120毫克活性物质(式1)的胶囊
成分：
制备：将(1)用(3)研磨。将研磨物在强烈搅拌下加入到(2)及(4)的混合物内。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内。
实施例19：含150毫克活性物质(式1)的胶囊
成分：
制备：将(1)用(3)研磨。将研磨物在强烈搅拌下加入到(2)及(4)的混合物内。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬明胶胶囊内。
实施例20：脂肪乳剂的制备
各数值为相对于得到的脂肪乳剂的总体积的百分比，以重量(g)对体积(mL)百分数(w/v％)表示各成分的比(w/v％)
成分：
配置过程：将活性成分与精炼大豆油混合，向该混合物中加入乳化剂和稳定剂，然后加入甘油以及注射用水，使最终浓度为特定需要浓度的溶液，将生成物加热并在氮气氛下使用均化器在25000转/分钟的转速下粗乳化10分钟。然后调节乳化液的PH值为8.2-8.3，然后经过高压均化器，在40-80℃的乳化温度下使其平均粒径最大为0.3μm，然后在121℃进行高压蒸汽灭菌12分钟，得到稳定的含活性成分的脂肪乳剂的样品。
实施例21：脂肪乳剂的制备
成分：
实施例22：脂肪乳剂的制备
成分：
各数值含义及配置过程如实施例20所述。
试验例23:2,6-二异丙基-4-氟苯酚的镇静催眠以及麻醉效果
试验动物为CD1种及昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄各半，试验当天随机取用用于2，6-二异丙基-4-氟苯酚(式1)测试。供试药品由制剂组试验当天提前配制，终浓度为20mg/ml。
试验结果如下表：
CD1 CD1种小鼠 MED 最低有效剂量 HD50 半数有效催眠量
LD50 半数致死量 i.p 腹腔注射 i.v 静脉注射
从表中可看出，2，6-二异丙基-4-氟苯酚能导致剂量依赖的翻正反射消失。HD50约为17mg/kg，MED为20mg/kg，LD50约为55mg/kg，LD50/HD50比值约为3.2。
试验例24：2，6二异丙基-4-氟苯酚钠盐药效学试验
将2，6-二异丙基-4-氟苯酚钠盐配成等份的水溶液，用0.2μm无菌膜过滤后，用于动物注射。以翻正反射消失作为药物起效的标准。
对小鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为50、75、100mg/kg时，开始产生麻醉作用所需时间分别为6.7±2.2、4.1±1.1、1.9±0.8min，持续药效时间分别为13.5±3.1、25.5±4.3、37.5±6.1min。
对大鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为100、125、150mg/kg时，开始产生麻醉作用所需时间分别为10.9±2.3、6.2±1.5、3.4±0.8min，持续药效时间分别为7.8±3.2、20.1±6.3、38.7±9.0min。
试验例25：大鼠海马脑切片试验
本发明所制备2，6-二异丙基-4-氟苯酚以及丙泊酚各检验了5个浓度，分别为：0.1、1、3、10和30微摩尔(μM)。同时按如下所示程序制备大鼠海马切片：用异氟烷麻醉雄性大鼠(100-125g)并去头处死，快速去除脑，收集、封闭并用自动切片机切割成400微米横切片。将切片转移至温暖(33℃)的浸没组织纪录室，该室以2.5-3mL/分钟灌注改进的人工脑脊液(120mM氯化钠，3.5mM氯化钾，2.5mM氯化钙，1.3mM氯化镁，1.25mM磷酸钠，26mM碳酸钠，10mM葡萄糖，95％氧饱和，PH7.4)。海马切片在该记录室中平衡至少1小时。
将注入3M氯化钠的玻璃棒电极(顶圆直径1-2μm)置于海马切片的CA1椎体细胞层中。将同心双极刺激电极置于CA1区域的辐射层中以刺激Schaffer collateral/commissural途径，同时记录CA1椎体细胞的群体反应。刺激由单方形波脉冲(0.3毫秒持续时间)构成，在整个实验期间每20秒递送。调整刺激强度以激发最高反应的80-90％。检测各刺激群体反应的峰间幅度作为细胞兴奋性的标志。
2，6-二异丙基-4-氟苯酚和丙泊酚各自在蝇蕈醇(2μm)存在下，按浓度从低到高的顺序灌注进各自海马切片的改进人工脑脊液中。2，6-二异丙基-4-氟苯酚或丙泊酚施加后，检测4-7分钟内各浓度的作用(在该时间内，相应的改变是稳定的)。只有当2，6-二异丙基-4-氟苯酚或丙泊酚不足以抑制CA1群体尖峰幅度时(<90％抑制)，才施加蝇蕈醇(10μm)以验证制品的灵敏度。记录结束时施加GABAA受体通道拮抗剂木防已苦毒素(50μm)以证实反应是由GABAA受体介导的。通过检测共同施加的蝇蕈醇和2，6-二异丙基-4-氟苯酚或丙泊酚前(对照)和后的CA1群体尖峰的幅度获得群体效应的程度(％)。
数据证明2，6-二异丙基-4-氟苯酚在大鼠海马脑切片中是GABAA受体激动剂作用的强增效剂，其EC50为5.3μm(丙泊酚的EC50为4.8μm),两者比较无显著性差异(P＞0.05)。因此，在海马脑切片试验中2，6-二异丙基-4-氟苯酚的性质类似于丙泊酚并完全增强蝇蕈醇介导的GABAA受体反应。

Claims (10)

1.一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的无色液体2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚；
2)结构如式3的化合物与有机溶剂、催化剂、无机碱，以及氨水密闭于封管中，本步骤中无机碱为KOH、Na2CO3、Cs2CO3、NaOAc、Na3PO4或K3PO4；在一定温度下反应一段时间，得结构如式4的2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚；
3)结构如式4的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠和四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，将该固体热解，得结构如式5的2，6-二异丙基-4-氟苯甲醚；
4)结构如式5的化合物在酸性条件下脱保护，经纯化，得结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚；
5)结构如式1的化合物在溶剂中与碱反应，得结构如式6的2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环；所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、 四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环；所述的催化剂为CuI、CuBr、Cu2O；所述的温度为100-200℃；所述反应时间为5-30小时。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂为聚乙二醇-400；所述的催化剂为CuI；所述的无机碱为Na3PO4；所述的温度为150℃；所述反应时间为为24小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式4的化合物与水的质量比为1:1-1:4；所述成盐温度为5-20℃；所述重氮化反应温度为-10℃-20℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸；所述的纯化方法为重结晶，重结晶所采用的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、石油醚、正己烷、正戊烷、甲醇-水、乙醇-水、1，2-二氯乙烷。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述的酸性条件为溴化氢水溶液；所述的纯化方法为重结晶，重结晶所采用的溶剂为正己烷和乙醇-水。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的溶剂为水、丙酮、甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水、苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇、1，4-二氧六环；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钾。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述的溶剂为四氢呋喃；所述的碱为氢氧化钠。
10.一种2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)结构如式2的化合物在碘甲烷中与保护基试剂反应，得结构如式3的无色液体2，6-二异丙基-4-溴苯甲醚；
2)结构如式3的化合物与聚乙二醇-400、催化剂CuI、无机碱Na3PO4，以及氨水密闭于封管中，在150℃下反应24小时，得结构如式4的2，6-二异丙基-4-氨基苯甲醚；
3)结构如式4的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠和四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，将该固体热解，得结构如式5的2，6-二异丙 基-4-氟苯甲醚；所述式4的化合物与水的质量比为1:1-1:4；所述成盐温度为5-20℃；所述重氮化反应温度为-10℃-20℃；
4)结构如式5的化合物在酸性条件下脱保护，经纯化，得结构如式1的2，6-二异丙基-4-氟苯酚；所述的酸性条件为溴化氢水溶液；所述的纯化方法为重结晶，重结晶所采用的溶剂为正己烷和乙醇-水；
5)结构如式1的化合物在溶剂中与碱反应，得结构如式6的2，6-二异丙基-4-氟苯酚盐，所述的溶剂为四氢呋喃；所述的碱为氢氧化钠；
合成路线如下：
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