CN104822678B - 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 - Google Patents

具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及用途和与其它药物活性成分的组合。

Description

具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化 合物
发明领域
本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的式I的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其它药物活性成分的组合。
发明背景
通常使用支气管扩张药治疗肺部疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。已知类型的支气管扩张药由β2肾上腺素能受体激动剂组成，例如沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入施用。
又一熟知类别的支气管扩张药由毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)组成，例如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物典型地也通过吸入施用。
β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分例如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。
最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些活性剂的组合的开发。例如，WO00/69468公开药物组合物，其包含毒蕈碱受体拮抗剂例如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂例如富 马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。
开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。
这类化合物描述于一些专利申请中，例如WO 2004/074246、WO 2004/074812、WO2005/051946、WO 2006/023457、WO 2006/023460、WO 2010/123766、WO 2011/048409和悬而未决的专利申请PCT/EP2012/060795。
目前发现某些特定的氨基甲酸酯衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的支气管扩张活性。
发明概述
本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的式I的化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及治疗用途和与其它药物活性成分的组合，其中所述其它药物活性成分例如是目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，其中有β2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、镇咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/黏液促动调节剂、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂、皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。
发明详述
特别地，本发明涉及式I的化合物
其中
Q是式Q1、Q2或Q3的基团
Z是H或OH；
Y选自Y’和Y1，其为下式的二价基团
其中
A1和A2独立地不存在或为(C1-C6)亚烷基；
B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代；
C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中R4是H或直链或支链(C1-C4)烷基；
D不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
n和n’独立地是0或1-3的整数；
E不存在或选自-O-和-OC(O)-；
G是亚芳基；
R1和R2独立地是H或芳基；
R3是式J1或J2的基团
其中R5是式K的基团
其中p’是0或1,P不存在或为CO,q不存在或为1，且W是杂芳基；及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
表述“(C1-Cx)烷基”是指直链或支链烷基，其中碳原子数是1-x。基团的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、叔-丁基、戊基、己基等。
表述“卤代(C1-C6)烷基”是指被一个或多个卤原子取代的直链或支链烷基，其中碳原子数是1-6。
按照类似方式，表述“(C1-Cx)亚烷基”是指二价基团，例如亚甲基、亚乙基、亚正-丙基、亚异丙基、亚叔-丁基、亚戊基、亚己基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基、亚十二烷基等。
表述“(C1-C10)烷氧基”是指烷基部分如上述所定义的烷基-氧基(例如烷氧基)。所述基团的实例包含甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。
表述“芳基”是指具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环环系，且其中至少一个环是芳族的。
表述“杂芳基”是指具有5-20个、优选5-15个环原子的单环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)。
适合的芳基或杂芳基单环环系的实例包括，例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃基团等。
适合的芳基或杂芳基二环环系的实例包括萘、亚联苯基、嘌呤、蝶啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二噁英、二氢-茚、二氢苯并二氧杂环庚三烯、苯并噁嗪基团等。
适合的芳基或杂芳基三环环系的实例包括芴基和上述举出的杂芳基二环环系的苯并稠合的衍生物。
按照类似方式，表述“亚芳基”和“亚杂芳基”是指二价基团，例如亚苯基、亚联苯基和亚噻吩基。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式I的化合物上时，可以存在生理学可接受的阴离子，其选自氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根和萘二磺酸根。同样，在酸性基团例如COOH基团的存在下，也可以存在相应的生理学阳离子盐，例如，包括碱金属或碱土 金属离子。
显而易见，式I的化合物可以包含不对称中心。因此，本发明还包括任意的光学立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
特别地，连接至R1、R2、G和-NH-基团的碳原子(根据对上述报道的R1和R2等提供的含义的不同而改变)可以表示手性中心。
在一个实施方案中，构型是(S)。
在另一个实施方案中，该手性中心的绝对构型优选是(R)。
在另一个优选的实施方案中，本发明中所述的式I的化合物作为非对映异构体混合物存在。
本领域技术人员显而易见，式I的化合物(其中R3是J1或J2)
包含3个立体中心，如下文中用星号(*)表示。
这意味着式I的结构的特征在于8种不同的立体异构体。
应理解，下文对式I的化合物所述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，且也可以在细节上做必要的修正。
第一组优选的化合物是式I的化合物，其中Q是式Q1、Q2或Q3的基团
Z是H或OH；Y选自Y’和Y1，其为下式的二价基团
其中A1和A2独立地不存在或为(C1-C6)亚烷基；B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代；C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中R4是H或直链或支链(C1-C4)烷基；D不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；n和n’独立地是0或1-3的整数；E不存在或选自-O-和-OC(O)-；G是亚芳基；R1、R2和R3如上述所定义。
在第一组内更优选的是式I的化合物，其中Q是Q1
Z是-OH，Y是Y’，其为下式的二价基团
A1和A2独立地不存在或为(C1-C6)亚烷基；B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团取代；C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中R4是H或直链或支链(C1-C4)烷基；D不存在或为亚芳基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；n和n’独立地是0或1-3的整数；E不存在或为-O-；且G是亚芳基。
在第一组内更优选的是式I的化合物，其中A1选自亚甲基、亚乙基和亚丙基；A2不存在或选自亚甲基、亚乙基和亚丙基；B不存在或选自亚苯基、萘、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基和吡唑二基；C不存在或为-OC(O)-或为式C2的基团
其中n是2；n’是1；D不存在或为亚苯基；E不存在或是-O-，且G是亚苯基。
第二组优选的式I的化合物是这样的化合物，其中Q是Q1
Z是-OH，Y是Y1，其为下式的二价基团
A1不存在或(C1-C6)亚烷基；C不存在或为-OC(O)-或为C1
其中R4是H；B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的晶基团取代；D不存在或为亚芳基；n’是0或1-3的整数；E不存在或是-O-；且G是亚芳基。
在该类别内更优选的是式I的化合物，其中A1是亚丁基、C不存在或为-OC(O)-或为C1
其中R4是H；B不存在或选自吡唑二基、噻吩二基、吡啶二基、呋喃二基和噁唑二基，其任选地被一个或多个选自甲基的基团取代；D不存在；n’是1；E是-O-；G是亚苯基，且R3是式J1或J2的基团
其中R5是式K的基团
其中p’是0或1，P不存在或为CO，q不存在或为1，且W是杂芳基；及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供单独的式I的化合物或式I的化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物的药物组合物。
本发明提供式I的化合物在制备药剂的用途。
在另一个方面，本发明提供本发明式I的化合物在预防和/或治疗任意支气管阻塞或炎症性疾病中的用途，所述疾病优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在另一个方面，本发明提供式I的化合物在制备用于预防和/或治疗任意支气管阻塞或炎症性疾病的药剂中的用途，所述疾病优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
本发明还提供于预防和/或治疗任意支气管阻塞或炎症性疾病的方法，所述疾病优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)，该方法包含对有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。
本发明还提供适合于通过吸入施用的药物组合物。
可吸入制剂包括可吸入粉末、包含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
本发明还涉及装置，其可以是包含式I的化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾喷雾器(soft mist nebulizer)。
本发明还涉及药盒，其包含单独的或与组合或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合的本发明式I化合物的药物组合物和装置，所述装置可以是包含式I的化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或软雾喷雾器。
根据具体的实施方案，本发明提供如下报道的化合物：
本发明还提供药物组合物，其包含照此的或作为药学上可接受的盐的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分的组合产品(combination)来施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、镇咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/黏液促动调节剂、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂、皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与β2-激动剂的组合，所述β2-激动剂选自卡莫特罗、GSK-642444、茚达特罗、米维特罗、阿福特罗、酒石酸阿福特罗、福莫特罗、富马酸福莫特 罗、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、沙丁胺醇、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、茚达特罗(QAB-149)、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、GSK159797、GSK59790、GSK159802、GSK642444、GSK678007、GSK96108、班布特罗、异丙肾上腺素、丙卡特罗、克仑特罗、瑞普特罗、非诺特罗、比托特罗、brodxatelor和ASF-1020及其盐。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与抗毒蕈碱剂的组合，所述抗毒蕈碱剂选自aclidinium、噻托溴铵、噻托溴铵异丙托铵、异丙托溴铵、trospium、葡萄糖吡喀、NVA237、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK57319、LAS35201、QAT370和氧托品盐。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂选自AN-2728,AN-2898、CBS-3595、apremilast、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与P38MAP激酶抑制剂的组合，所述P38MAP激酶抑制剂选自塞马莫德、他美莫德、吡非尼酮、PH-797804、GSK-725、GSK856553、GSK681323、minokine和洛吡莫德及其盐。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本发明化合物与IKK2抑制剂的组合。
本发明还提供本发明化合物与HNE抑制剂的组合，所述HNE抑制剂选自AAT、ADC-7828、Aeriva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、respriva、AZD-9668、zemaira、AAT IV、PGX-100、弹力素、SPHD-400、α1抗胰蛋白酶C和吸入的α1抗胰蛋白酶。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与白 三烯调节剂的组合，所述白三烯调节剂选自孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与NSAID的组合，所述NSAID选自布洛芬和酮洛芬。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与镇咳药的组合，所述镇咳药选自可待因和右旋吗啡烷(dextramorphan)。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与粘液溶解药的组合，所述粘液溶解药选自N乙酰半胱氨酸和弗多司坦。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与祛痰药/黏液促动调节剂的组合，所述祛痰药/黏液促动调节剂选自氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露糖醇)和表面活性剂。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与肽粘液溶解药的组合，所述肽粘液溶解药选自重组人脱氧核糖核酸酶I(阿法链道酶和rhDNase)和螺杀菌素。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与抗生素的组合，所述抗生素选自阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与黏液调节剂的组合，所述黏液调节剂选自INS-37217、地夸磷索、西贝那德、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956和吉非替尼。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与JAK抑制剂的组合，所述JAK抑制剂选自CP-690550和GLPG0634。
本发明还提供本发明化合物(照此或作为药学上可接受的盐)与SYK抑制剂的组合，所述SYK抑制剂选自R406、R343和PRT062607。
本发明还提供本发明式I化合物与皮质类固醇的组合，所述皮质类固醇选自地塞米松、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、泼尼松龙、倍他米松、布地奈德、莫米松、糠酸莫米松、曲安奈德、环索奈德、TPI-1020、倍氯米松、丙酸倍氯米松、泼尼松、地夫可特、氢化可的松、QAE-397和氟尼缩松。
可以使用如下一般方法和操作，或通过使用本领域技术人员易于利用的其它信息由易于得到的原料制备本发明的化合物。尽管本文显示或描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员认为可以使用本文所述的方法或通过使用本领域技术人员公知的其它方法、试剂和原料制备本发明的所有实施方案或方面。还可以理解，如果指定典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，则除非另有描述，否则也可以使用其它工艺条件。尽管最佳反应条件可以根据所用特定反应剂或溶剂的不同而改变，但是这样的条件易于由本领域技术人员通过常规的优化方法确定。
可以根据如下合成方案1和2制备式I的化合物。
制备式I的化合物的一般方法
式VIII的化合物表示这样的化合物，其中A1是被氧代取代的亚烷基，产生保护为环乙缩醛的醛或酮。可以除去环乙缩醛保护基(PG)，得到式XXIII的化合物。
除所述的那些方法外，式I的化合物的合成还可能需要保护潜在的反应官能团。在这样的情况中，相容性保护基(PG)的实例及其特定保护和脱保护方法描述在T.W.Green和P.Wutz的“Protecting groups in organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版物,1999)中。例如，可以通过使式XVII的化合物与式XVIII的化合物反应制备式I的化合物。该还原氨基化反应可以按照文献中所述和本领域技术人员已知的几种不同方案进行。例如，可以在溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中使用还原剂例如NaBH4、NaCNBH3或NaBAcO3H进行。它可以用于在添加还原剂前得到亚胺。该反应在室温在1-12小时内平稳地进行。
通过使式XIII的化合物与式XV的化合物反应易于制备式XVII的中间体。该反应在室温或较低温度下在溶剂例如DCM或吡啶中在1-16小时内平稳地进行，得到式XVI的化合物，其易于在酸性水溶液中被脱保护，得到式XVII的化合物(参见方案1)。
式XV的化合物是商购的或可以通过使式XIV的醇与例如二光气在溶剂例如DCM、THF或乙腈(ACN)在室温或较低温度下在0.5-12小时时间期限内反应制备，得到式XV的化合物，其中离去基LG是氯。或者，可以使式XIV的醇与例如羰基二咪唑(CDI)反应，得到相同的中间体，其中LG是咪唑。可以如文献中所述制备带有其它公知LGs的其它可能的中间体。
可以通过Ritter反应(乙腈和硫酸在室温)、随后进行在碱性条件下的中间体乙酰胺的水解由式XI的化合物制备式XIII的化合物。
或者，可以通过在氢气气氛中或在氢转移条件下氢化还原叠氮化物式XII制备式XIII的化合物。该反应在醇中在室温或较高温度下进行 并且在1-12小时内停止。可选的还原方法可以是Staudinger反应，其包括首先使用例如三苯膦处理叠氮化物，然后使用水水解亚氨基正膦中间体。该反应在室温在与水易溶混的溶剂例如THF中进行。在-40C或较低温度下应用强还原剂例如LiAlH4的THF或乙醚溶液易于进行所需的将化合物XIV转化成XIII。
可以通过与二苯基磷酰基氮化物反应由式XI的化合物得到叠氮化物XII。该反应在高沸点例如甲苯或二甲苯中在强碱的存在下进行，所述强碱例如，但不限于1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，该反应的反应温度为80-120C，其在12-24小时内完成。或者，可以将式XI的中间体的羟基部分转化成适合的离去基(LG)，例如甲磺酰基、甲苯磺酰基或卤素，然后与碱性叠氮化物在极性溶剂例如乙腈、DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中在室温或较高温度下反应。
可以按照几种不同方式制备式XI的中间体。例如，可以通过使式VII的化合物(其中E是-O-)和式V的醛(特征为适合的羟基便于在Mitsunobu标准条件下反应)反应制备它们。该反应在溶剂例如THF或N-甲基-吗啉(NMM)中在-10℃-室温温度下进行，且在1-24小时内完成。它在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二异丙基-偶氮二甲酸酯(DIAD)和有机膦例如但不限于三苯膦的存在下进行。
式VII的醇是商购的或可以由式II的化合物通过添加式VI的格利雅试剂制备。该反应通常在无质子溶剂例如乙醚或THF中在RT或较低温度下进行，并且在0.5-12小时内完成。或者，可以通过使用还原剂还原式II的化合物(其中R2不是氢)制备它，所述还原剂例如，但不限于NaBH4，在这种情况中得到式VII的化合物，其中R1是氢。该反应在溶剂例如甲醇、乙醇或THF中进行并且在1-12小时时间期限内完成。类似的合成方案可以用于由式IV的化合物制备中间体XI。
本领域技术人员显而易见，式VII或XI化合物的制备可以通过逆向格里尼亚反应进行，其中式G-MgBr的格利尼亚试剂与式R1C(O)R2的化合物在上述相同反应条件下反应。
可以按照与由VII制备式XI的化合物所述类似的方法由式II的化合物制备式IV的化合物，其中E是-O-。或者，可以使用式III的化合物(其中LG是适合的离去基，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素)使式II的化合物烷基化得到式IV的化合物。该反应通常在极性溶剂例如乙腈或DMF中进行，在碱例如碱式碳酸盐、碳酸氢盐或有机碱的存在下进行，并且在1-24小时时间期限内完成。
式X的化合物的制备可以通过使式IX的化合物或类似物(其中溴被碘或三氟甲磺酸酯取代)与式VIII的化合物(其中n是2)在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下进行。末端烯烃VIII可以在例如heck反应条件下与IX反应，得到亚烯基中间体X，其易于通过传统的双键催化氢化被还原成式IV的化合物。大量方案、试剂和催化剂可以便利地用于实现期望的转化，正如本领域技术人员已知的。
或者，可以通过在制备酯类的缩合反应条件下使用式XXXVII的化合物(其中A2被OH官能化)处理式XXXVI的化合物制备式I的化合物，其特征为在连接基Y上的酯部分。能够制备式I的化合物,其中C等于C1，使式XXXVI的化合物与化合物XXXVII(其中A2被NR4取代)在已知易于以甲酸和胺类为原料制备酰胺的反应条件下反应。
在本发明的另一个实施方案中，可以按照不同合成方法制备式I的化合物，其中使式XXIV的化合物与式XXVI的化合物在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下反应，然后还原双键-(CH)2-，得到式I的化合物，其中n＝2或n＝3，条件是该反应使用式LG-A1-B-A2-C-D-CH2-(CH)2-E-H的化合物进行。或者，可以通过使式XXI的化合物与式XXVII的化合物在上述使式II的化合物与式III的化合物所述的条件下反应制备它。
式XXIV和XXI的中间体可以通过使式XVIII的化合物在上述式XVII的化合物与XVIII反应所述的还原氨基化条件下分别以式XXIII和XX的化合物为原料反应制备。或者，式XXIV和XXI的化合物可以通过分别用式XXV和XXII的化合物使化合物XVIII烷基化制备，所述烷基化条件如上述使化合物II与化合物III反应制备化合物IV所述。
式XVIII的化合物可以通过简单的还原式XIX的叠氮化物得到。该反应可以通过在钯催化剂的存在下的催化氢化进行。该反应在极性溶剂例如甲醇或乙醇中，在氢气气氛中或氢转移条件下，使用例如1,4-环己二烯或1-甲基1,4-环己二烯作为氢源进行。该反应在室温(RT)下进行。在此情况中，它在氢转移条件下进行，可能需要较高温度。
叠氮化物XIX易于通过用碱性叠氮化物对烷基溴进行亲核取代由XXIX制备。该反应在50-80℃温度下和极性溶剂例如DMF或NMP中进行，且可以因存在碱性碘化物而被加速。
在本发明的另一个实施方案中，可以使式I的相应叔胺前体(其中R3是J1)与式XXVIII的化合物反应制备式I的化合物，其中R3是J2或另一个特征为季铵盐的基团。该反应在RT或较高温度下在溶剂例如DCM、乙腈、甲醇或AcOEt中进行，时间期限在1-24小时内。
在本发明的另一个实施方案中，式XXI的化合物可以通过使式XXIX的中间体与式XXX的胺反应制备。该反应是常规的胺的烷基化，其中离去基LG(通常为氯、溴或硫酸酯)被亲核体替代，如胺XXX，照此或在胺部分上被保护。几种进行该反应的方法通常在极性溶剂中在高于RT的温度下进行，这些方法描述在文献中。类似反应可以用于制备式XXXVII的化合物。
本领域技术人员显而易见，式I的化合物(其中R3是J1或J2)包含3个立体中心，如下使用星号符号(*)所示。这意味着式I的结构的特征在于8种不同立体异构体。
每种非对映异构体在理论上可以通过使所需的中间体的外消旋混合物反应得到的混合物的色谱分离得到。显然该方法并非便利的，且仅 可以用于分离几乎不含非对映异构体的混合物。
在一种更便利的方法中，每种单一立体异构体的合成可以使用上述反应中仅对映体纯的中间体进行。
用于制备式I的化合物的对映体纯的醇是商购的，其中R3是J1或J2。
单一对映体纯的式XXIX的化合物(其中LG是溴)的制备描述在WO2005/080324、US2005-2222128、WO2004/032921、S2005/215590和WO2005/092861(由WO2007/107228引述)中。可以通过对外消旋混合物进行手性色谱分离或以对映体纯的式XXXI的化合物的胺为原料得到对映体纯的式XXXII的化合物。式XXXI的中间体化合物包含碱性基团，能够通过结晶非对映异构体盐得到2种对映体，所述非对映异构体盐通过使用对映体纯的羧酸使外消旋混合物成盐得到。用于该目的的广泛使用的羧酸是，例如扁桃酸、酒石酸及其衍生物。将碱XXXI溶于适合的极性溶剂，然后用对映体纯的羧酸处理，导致2种非对映异构体盐之一沉淀。可能需要重复几次该操作，得到期望的对映体过量水平。
或者，式XXXI的胺类可以通过对映体选择性合成按照例如文献中所述的方法得到(Tetrahedron：Asymmetry 13(2002)303 310)，其中式II的醛(其中R2是H)首先使用对映体纯的叔-丁基亚磺酰胺(sulfinimide)、然后使用R2MgBr或R2Li(其中R2不是H)处理，然后水解中间体，导致形成式XXXI的富含对映体的化合物，它们可以照此使用或进一步纯化至对映体过量。
式XXXI的外消旋胺可以按照几种不同方式制备，例如，通过添加羟基胺到式II的化合物中，然后还原得到的肟中间体，其可以在本领域技术人员公知的几种反应条件下进行。例如，催化氢化或在甲酸铵的存在下应用还原剂例如LiAlH4或锌均是极为有效的将肟还原成胺的方法。
可利用的式XXXI的胺易于在上述反应条件下进一步被衍生。例如，可以使用被保护的式III的醛在使用式III的化合物对式II的化合物 进行烷基化所述的条件下处理它，得到式XXXIII的化合物。对氨基脱保护并且使式XV的化合物反应，从而制备式XVI的化合物。
或者，可以使式XXXVI的化合物与式XXXVII的化合物偶合制备式I的化合物，得到式I的化合物，其中C是OCO-或C1。这种酯或酰胺可以在本领域技术人员已知的不同反应条件下得到。该反应需要使用反应剂例如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)活化酸XXXVI，或可以将其转化成相应的酰氯。活化的酯可以在DCM、吡啶或其它无质子溶剂中与式XXXVII的化合物平稳地反应。
式XXXVI的化合物可以以XXXII为原料，通过使用式XXXIV的化合物烷基化、脱保护和与式XV的化合物反应制备。用于这种转化的反应条件如上所述且描述在文献中。如上述对与式XXXVII的化合物反应所述，易于使酸XXXVI与式XXXVIII的化合物反应，得到式XVI的化合物。
式XXXVII的化合物可以通过使式XXIX的化合物与式NH2-A1-B-A2-OH或NH2-A1-B-A2-NHR4的胺在使式XXIX的化合物与式XXX的化合物反应所述的反应条件下反应制备。
综上所述，式I化合物的合成可以按照几种不同方法进行。具体地，必须注意，所需的反应次序强烈地依赖于连接基Y和Y1的性质和连接基上存在的官能团。上述对于制备式I的化合物(其中C是OC(O)-或C1)指定的实例能够使得本领域技术人员理解本发明的该方面。
用于表征本发明化合物的LCMS方法A、B、C和D如下所述：
LCMS/HPLC方法
方法A(10cm_ESCI_甲酸)
HPLC Setup
溶剂：乙腈(Far UV级)，含有0.1％(V/V)甲酸
水(通过PureLab Option装置测定为高纯度)，含有0.1％甲酸
柱：-Phenomenex Luna 5μC18(2),100x 4.6mm.(+防护柱)
流速：-2ml/min
梯度：-A：水/甲酸B：MeCN/甲酸
典型注射量2-7ul(浓度～0.2-1mg/ml).
通过HP或Waters DAD的UV检测
起始范围(nm)210结束范围(nm)400间距(nm)4.0
其它波长痕迹提取自DAD数据。
使用Polymer Labs ELS-1000的任选的ELS检测。
MS检测：Micromass ZQ，单四极LC-MS或Quattro Micro LC-MS-MS。
分流器得到约300ul/min至质谱
MS数据扫描范围(m/z)
起始(m/z)100
结束(m/z)650或1500，需要时
使用+ve/-ve转换
电离是常规ESCI，即一种选择，其得自单一运行的ESI和APCI数据。
典型ESI电压和温度是：
源120-150℃3.5KV毛细管25V锥形
典型APCI电压和温度是：
源140-160℃17uA corona 25V锥形
方法B(HPLC条件-15cm_甲酸_Ascentis_HPLC_CH3CN)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(Far UV级)使用0.1％(V/V)甲酸
水(通过PureLab Ultra装置测定为高纯度)，含有0.1％甲酸
柱：-Supelco,Express C18或Hichrom Halo C18,2.7μm C18,150x4.6mm.
流速：-1ml/min
梯度：-A：水/甲酸B：MeCN/甲酸
典型注射量0.2-10ul
最大压力设置400巴。
仪器：Agilent 1100,二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器
二极管阵列检测：(300nm,带宽200nm；参比450nm,带宽100nm)
方法C(HPLC条件-10cm_甲酸_ACE-AR_HPLC_CH3CN)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(Far UV级)使用0.1％(V/V)甲酸
水(通过PureLab Ultra装置测定为高纯度)，含有0.1％甲酸
柱：-Hichrom ACE 3 C18-AR混合型柱100x4.6mm
流速：-1ml/min
梯度：-A：水/甲酸B：MeCN/甲酸
典型注射量0.2-10μl
最大压力设置400巴。
仪器：Agilent 1100,二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器
二极管阵列检测：(300nm,带宽200nm；参比450nm,带宽100nm)
方法D(HPLC条件-25cm_Acidic_Prodigy_HPLC)
HPLC设置
溶剂：-乙腈(Far UV级)，含有0.1％甲酸
水(通过PureLab Option装置测定为高纯度)，含有0.1％甲酸
柱：-Phenominex Prodigy 5μODS 3,250x 4.6mm.
流速：-1ml/min
梯度：-A：水/甲酸B：MeCN/甲酸
典型注射量2-7ul
仪器：Agilent 1100,二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器
本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的式I的化合物的药物组合物，所述载体例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,MackPub.,N.Y.,U.S. A.中描述的那些。
本发明的化合物的施用可以根据患者需要来进行，例如，口服给药、经鼻给药、胃肠外给药(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)、吸入给药、直肠给药、阴道给药、表面给药、局部给药、透皮给药和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括例如片剂、囊形片、胶囊、囊片、颗粒、锭剂和散装粉末等固体形式。可以将本发明的化合物单独施用，或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和已知赋形剂组合施用，所述赋形剂包括、但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的施用也是有利的。
还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂(如水)以及本领域已知的适宜的赋形剂(如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其它制剂也是可能的。
通过将化合物与适合的赋形剂例如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明化合物的直肠给施用的栓剂。
用于阴道施用的制剂可以为乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂形式，其除了活性成分之外还包含例如也是已知的适合的载体。
对于局部施用，药物组合物可以为适合施用至皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以包括通过例如透皮贴剂方式进行的透皮施用。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、包含推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药筒或泡罩包装中或在贮库中。
可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或混悬剂形式，且它们可以通过从现有技术已知的喷射或超声喷雾器或通过软薄雾喷雾器例如来递送。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分的组合产品(combination)来施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，其中有β2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、镇咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/黏液促动调节剂、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂、皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、施用途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量，施用式I的化合物。
当通过吸入途径施用式I的化合物时，优选以包含在0.001至500mg/天之间，优选0.1至200mg/天之间的剂量它们施用它们。
可以施用式I的化合物用于预防和/或治疗支气管阻塞或炎症性疾病，例如：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管高反应性、咳嗽、肺气肿或鼻炎；泌尿科疾病，例如尿失禁、尿频、膀胱痉挛、慢性膀胱炎和膀胱过度活动症(OAB)；胃肠道病症，例如肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎、消化性溃疡、胃肠活动或胃酸分泌；口腔干燥；瞳孔散大、心动过速；眼科介入心血管疾病，例如迷走神经的诱发的窦性心动过缓。
现在将通过如下实施例进一步描述本发明。
通过如下所述的制备得到用于合成最终式(I)的化合物的中间体化合物。
(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的制备
步骤1；8-(苄基氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
在1.5小时内向5-乙酰基-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4g,66.4mmol)在无水THF(240mL)和无水甲醇(165mL)中的混悬液中滴加三溴化四-正-丁基铵(Bu4NBr3)(54.5g,113.0mmol)在无水THF(130mL)中的溶液。将得到的溶液在RT搅拌过夜，然后在不加热的情况下减压浓缩。将残余物再溶于甲醇(200mL)。在使用冰冷却的情况下加入饱和氯化铵水溶液(390mL)。过滤得到的混悬液，用水洗涤固体，真空风干。将固体混悬于DCM和甲醇(1:1v/v,100mL)90分钟。通过过滤采集固体，用DCM洗涤，风干，得到标题化合物(18.0g,73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.07(s,1H)；8.51(d,J＝10.0Hz,1H)；7.94-7.83(m,1H)；7.60(d,J＝7.5Hz,2H)；7.44-7.27(m,4H)；6.79-6.65(m,1H)；5.53-5.39(s,2H)；4.93(s,2H)
步骤2；(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮
将8-(苄基氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(26.0g,69.9mmol)和(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼烷(oxazaborole)(21.3g,76.8mmol)与甲苯(×3)一起共沸，然后在氮气气氛中混悬于无水THF(400mL)。将该混悬液冷却至-20℃ (外部温度)，在3小时内通过注射泵加入硼烷二甲硫(BH3-Me2S)复合物溶液(45.4mL,90.8mmol,2.0M的THF溶液)。添加完成后，将该反应混合物搅拌1小时，然后用甲醇(25mL)猝灭。将该反应体系在20分钟内温至RT。减压浓缩该混合物，将残余物混悬于无水盐酸水溶液(500mL,1M溶液)，在RT搅拌18小时。此后，通过过滤采集固体，用水(3×100mL)洗涤。将固体部分溶于乙酸乙酯，回流2小时。通过热过滤除去剩余的固体，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯中采集的固体再部分溶于乙酸乙酯，回流2小时，然后过滤，得到包含纯产物的滤液。将该过程重复超过4次。使合并的固体从乙酸乙酯和石油醚中重结晶，得到标题化合物(20.0g,76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.68(s,1H)；8.19(d,J＝9.9Hz,1H)；7.58(d,J＝7.5Hz,2H)；7.41-7.36(m,2H)；7.34-7.29(m,1H)；7.23-7.19(m,2H)；6.57(d,J＝9.8Hz,1H)；5.94(d,J＝4.7Hz,1H)；5.31(s,2H)；5.25-5.19(m,1H)；3.71-3.58(m,2H)。
步骤3；(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
在0℃将2,6-卢剔淀(6.9mL,59.5mmol)加入到(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1g,27.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌5分钟，然后在15分钟内滴加三氟甲磺酸叔-丁基二甲基甲硅烷基酯(tBuMe2SiOtf)(13.0mL, 56.8mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在RT搅拌过夜。此后，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用DCM(x 3)萃取。干燥合并的有机萃取物(硫酸镁)，过滤，减压浓缩。向粗物质中加入异己烷(500mL)，通过过滤采集得到的固体。使该固体从乙酸乙酯和石油醚(40：60)中重结晶，得到标题化合物(11.3g,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.19(s,1H)；8.23(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H)；7.43(d,J＝4.6Hz,5H)；7.17(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H)；7.03(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H)；6.71(dd,J＝9.9,3.7Hz,1H)；5.18(d,J＝4.5Hz,3H)；3.63-3.56(m,1H)；3.49(dd,J＝10.4,4.8Hz,1H)；0.88(t,J＝4.4Hz,9H)；0.14(d,J＝4.4Hz,3H)；-0.11(d,J＝4.4Hz,3H)。
步骤4；(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮
将(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-喹啉-2(1H)-酮(10.0g,20.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(180mL)和水(20mL)。依次加入碘化钠(3.39g,22.6mmol)和叠氮化钠(1.47g,22.6mmol)。将该反应混合物在RT搅拌至全部固体溶解成溶液。将该溶液在80℃加热40小时，然后冷却至RT，用乙酸乙酯(300mL)稀释。用水、盐水(x2)洗涤该混合物，干燥有机萃取物(硫酸镁)，过滤，减压浓缩。将粗残余物与异己烷一起研磨，得到期望的化合物(8.16g,88％)。不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.19(s,1H),8.18(d,J＝9.9 Hz,1H),7.45-7.36(m,4H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),5.19-5.13(m,3H),3.48(dd,J＝12.7,8.1Hz,1H),3.26(dd,J＝12.7,3.8Hz,1H),0.89(s,9H),0.14(s,3H),-0.11(s,3H)。
步骤5；(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
向(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.50g,10.0mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入10％披钯活性炭(4.50g)，然后加入1-甲基-1,4-环己二烯(11.0mL,97.9mmol)。将该反应体系温至60℃，然后在60℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却，通过C盐垫过滤。再用乙醇洗涤滤饼，减压蒸发滤液。从异丙醇中蒸发残余物(x2)，溶于异丙醇(30mL)。加入HCl-二噁烷(4M,50mL,200mmol)，将该反应混合物在RT搅拌18小时。过滤得到的混悬液，用乙醚洗涤滤波，在P2O5的存在下真空干燥固体，得到标题化合物(1.65g,62％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ7.71(d,J＝9.8Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),6.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.02(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),4.58(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),2.47-2.31(m,2H)。
化合物1-17的合成
实施例1
4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酯(化合物1)
步骤1；N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺
将在甲酰胺(130mL,3.3mmol)中的3-羟基二苯酮(25g,126.1mmol)加热至180℃18小时。将该反应体系适度冷却，然后倾入冰冷水，搅拌30分钟，过滤，用水洗涤。在水(60mL)和乙醇(60mL)中搅拌固体，加热至50℃1小时，然后冷却。过滤固体，用水洗涤，得到标题化合物，为棕色固体(33.94g,118％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.39-7.28(m,5H)；7.21-7.13(m,1H)；6.79(d,J＝7.78Hz,1H)；6.73-6.68(m,2H)；5.45(s,1H)。
步骤2；3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
将甲醇(125mL)冷却至0℃，滴加乙酰氯(17.8mL)，得到2M甲醇的氯化氢溶液。将N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺与2M甲醇的氯化氢溶液一起在40℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂，将残余物再溶于甲醇，减压除去溶剂。将该过程重复3次，得到标题化合物，为棕色固体(29.09g,97.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.76(s,1H)；9.07(s,3H)；7.59-7.53(m,2H)；7.51-7.37(m,3H)；7.26(t,J＝7.89Hz,1H)；6.99(d,J＝7.75Hz,1H)；6.90(t,J＝1.97Hz,1H)；6.81(dd,J＝8.10,2.32Hz,1H)；5.58(d,J＝5.82Hz,1H)。
步骤3；((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔-丁酯
将在二氯甲烷(450mL)中的3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐(29.09g,123.4mmol)冷却至0℃，缓慢地加入二异丙基-乙胺(65.9mL,370.2mmol)和二碳酸二-叔-丁酯(59.2g,271.5mmol)。将该反应体系在0℃搅拌2小时，然后在16小时内温至RT。除去溶剂，通过硅胶垫纯化化合物，用0-20％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到黑色油状物。向在甲醇(300mL)中的该混合物中加入碳酸钾(51g,370.2mmol)，在RT搅拌16小时。过滤该混悬液，减压蒸发滤液，将残余物再溶于乙酸乙酯(370mL)。加入二氧化硅(73g)，将该混悬液搅拌30分钟，过滤。再用乙酸乙酯洗涤滤饼。蒸发滤液至干。将深色固体残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，加入活性炭，将该混悬液回流加热1小时。通过C盐过滤该混悬液，减压除去溶剂。将深色固体溶于二氯甲烷，加入异己烷，然后蒸发溶剂(重复3次)，得到标题化合物，为黄色固体(34.81g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.36-7.16(m,6H)；6.80(d,J ＝7.79Hz,1H)；6.74-6.69(m,2H)；5.83(s,1H)；5.15(s,1H)；1.53-1.30(s,9H)。
步骤4；(S)-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔-丁酯
通过SFC从步骤3中纯化外消旋混合物，其中使用AD 20μM 250x110mm柱，使用正庚烷/2-丙醇/二乙胺(60/40/0.1)作为洗脱液，使用570ml/min流速，在25℃。从54.1g粗物质得到(S)-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔-丁酯(Rt＝8.5-8.6min,23.9g,99.2e.e.)。
步骤5；(S)-4-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将(S)-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔-丁酯(3.20g,10.7mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.70g,11.8mmol)和碳酸钾(2.20g,16.1mmol)在乙腈(54mL)中的混合物在RT搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。再用乙酸乙酯萃取水相，合并合并的有机萃取物，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。使残余物从乙酸乙酯和异己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(3.25g,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H)；7.46(d,J＝8.2Hz,2H)；7.34-7.20(m,6H)；6.90-6.81(m,3H)；5.87(s,1H)；5.13(s,1H)；5.07(s,2H)；3.92(s,3H)；1.44(s,9H)。
步骤6；(S)-4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
向(S)-4-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(3.21g,7.20mmol)在甲醇(36mL)中的溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(4M,9.0mL,36mmol)。将该反应混合物在RT搅拌16小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(2.65g,>95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.21(s,2H)；8.03(d,J＝8.1Hz,2H)；7.64(d,J＝8.1Hz,2H)；7.59(d,J＝7.6Hz,2H)；7.49-7.34(m,5H)；7.17(d,J＝7.7Hz,1H)；7.06(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H)；5.64(s,1H)；5.28(s,2H)；3.91(s,3H)。
步骤7；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向(S)-4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(12.0g,31.3mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中逐步加入(R)-氯甲酸奎宁环-3-基酯(8.50g,37.5mmol)。将该反应体系在0℃搅拌1小时，然后温至RT 16小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(x 3)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，减压蒸发溶剂。通过使用KP-NH Biotage柱的色谱法纯化粗物质，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物(10.3g,66％)。
步骤8；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
向搅拌的4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27g,4.50mmol)在THF(23mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(2.0M,9.0ml,18.0mmol)。将该混合物在RT搅拌16小时。通过添加4M盐酸水溶液将该反应混合物的pH调整至6。然后使用10％甲醇的乙酸乙酯溶液(x2)萃取该混合物，减压蒸发合并的有机萃取物。然后将残余物溶于乙醇，再减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.85g,84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.41(d,J＝9.4Hz,1H)；7.99(d,J＝7.9Hz,2H)；7.58(d,J＝8.0Hz,2H)；7.42-7.26(m,6H)；7.09(s,1H)；7.02-6.91(m,2H)；5.87(d,J＝9Hz,1H)；5.21(s,2H)；4.76(s,1H)；3.98-2.72(m,6H)；2.12-1.54(m,5H)。
步骤9；4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛
向搅拌的4-羟基-3-甲基-苯甲醛(0.545g,4.00mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.10g,7.97mmol)。将该反应混合物在RT搅拌5分钟，然后加入碳酸乙烯酯(0.705g,8.00mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将得到的混合物在80℃加热90小时。冷却该反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释，除去有机相，用盐水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.677g,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.87(s,1H)；7.72-7.70(m,2H)；6.95-6.93(m,1H)；4.20-4.18(m,2H)；4.04-4.03(m,2H)；2.29(s,3H)；1.98(s,1H)。
步骤10；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酯
向搅拌的4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.778g,1.49mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入二-异-丙基-乙胺(0.649mL,1.79mmol)和HATU(0.679g,1.79mmol)，将该混合物在RT搅拌20分钟。向得到的溶液中加入4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛(0.670g,3.72mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用10％碳酸钾水溶液、盐水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。使残余物上SCX-2柱，用乙腈(4个柱体积)，然后用10％三乙胺/乙腈(4个柱体积)洗脱。
合并通过TLC分析的10％三乙胺/乙腈级分和包含产物的级分，减压 蒸发。不再进一步纯化将物质直接用于下一步。
步骤11；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酸2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酯(化合物1)
向(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(0.211g,0.83mmol)在甲醇(6mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.229mL,1.65mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酸2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酯(0.445g,0.69mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。将该混合物在RT搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.292g,1.38mmol)，然后加入乙酸(0.188mL,3.28mmol)，使反应再持续18小时。用水使该反应混合物猝灭，减压蒸发。将残余物溶于异丁醇，用水洗涤。减压蒸发有机相，通过反相制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物(0.065g,11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.29-8.20(m,2H)；8.10(d,J＝9.9Hz,1H)；7.97(d,J＝8.0Hz,2H)；7.57(d,J＝8.0Hz,2H)；7.32-7.18(m,6H)；7.17-7.01(m,4H)；6.98-6.85(m,4H)；6.47(d,J＝9.9Hz,1H)；5.81(s,1H)；5.17(s,2H)；5.09(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H)；4.60(d,J＝16.8Hz,3H)；4.31(d,J＝5.0Hz,2H)；3.71(s,2H)；3.12(m,1H)；2.81-2.52(m,6H)；2.09(s,4H)；1.92(s,1H)；1.69-1.26(m,4H)。
按照相同方式，使步骤9中生成的必需醇与来自步骤8的酸偶合并且使用随后步骤中的产物制备如下化合物。
用于制备必需醇的可选方法是突出了合成3-氯-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛。
3-氯-4-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯甲醛的制备
向氢化钠(60％的矿物油分散液,0.24g,6.00mmol)在DMF(8mL)中的混悬液中加入5-氯香草醛(0.746g,4.00mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌20分钟，加入2-溴乙醇(0.42mL,5.93mmol)。将该反应混合物在50℃加热90小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水、盐水(x2)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.413g,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.87(s,1H)；7.53(d,J＝1.6Hz,1H)；7.38(d,J＝1.6Hz,1H)；4.29-4.27(m,2H)；3.96(s,3H)；3.90-3.85(m,2H)；2.77(t,d,J＝6.4Hz,1H)。
按照相同方式，使步骤9中生成的必需醇与来自步骤8的酸偶合并且使用随后步骤中的产物制备如下化合物。
化合物18-21的合成
实施例2
3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄酯(化合物18)
步骤1；4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲酸甲酯
向冰冷却的(甲氧基甲基)三苯基磷鎓氯化物(6.48g,20.0mmol)在THF(40mL)中的悬浮液逐步加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液,0.88g,22.0mmol)。将该反应混合物在该温度下搅拌10分钟，然后在RT搅拌50分钟。加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.16g,10.0mmol)在THF(10mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌18h。用饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用DCM萃取。使有机相通过疏水性釉料，减压蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-10％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(1.36g,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：异构体混合物：δ7.98-7.90(m,2H)；7.63-7.59(m,1H)；7.29-7.25(m,1H)；7.17(d,J＝13.0Hz,0.5H)；6.25(d,J＝7.0Hz,0.5H)；5.82(d,J＝13.0Hz,0.5H)；5.31-5.25(m,0.5H)；3.90(s,3H)；3.83(s,1.5H)；3.72(s,1.5H)。
步骤2；4-(2,2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯
向4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲酸甲酯(1.36g,7.08mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(pTSA)(0.135g,0.71mmol)。将该反应混合物回流加热18小时。减压蒸发溶剂。使残余物分配在DCM与10％碳酸钾水溶液之间。使有机相通过疏水性釉料，减压蒸发溶剂。将粗物质不经进一步纯化用于下一步。
步骤3；(4-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)甲醇
向冷却的(-78℃)4-(2,2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(推定7.08mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加氢化铝锂溶液(2.0M的THF溶液,3.50mL,7.00mmol)。将该反应混合物在4小时内温至RT。依次用水(0.266mL)、2M氢氧化钠水溶液(0.266mL)和水(3x 0.266mL)处理该混合物。用乙酸乙酯稀释该混合物，加入硫酸镁。将该混合物在RT搅拌1小时，然后通过C盐过滤。再用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液。减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-30％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.854g,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.32-7.30(m,2H)；7.26-7.23(m,2H)；4.68(d,J＝5.6Hz,2H)；4.55-4.52(m,1H)；3.34(s,6H)；2.92(d,J＝5.6Hz,1H)；1.28-1.24(m,1H)。
步骤4；3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
如实施例1步骤5-8中所述，使用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯替代步骤5中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
步骤5；3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2,2-二甲氧基乙基)苄酯
如实施例1步骤10中所述，使用(4-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)甲醇和3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸分别替代4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛和4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。
步骤6；3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-氧代乙基)苄酯
向搅拌的3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酸4-(2,2-二甲氧基乙基)苄酯(0.100g,0.15mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(0.086g,0.45mmol)，将该混合物在RT搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，过滤，减压蒸发溶剂。将残余物不经进一步纯化用于下一步。
步骤7；3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄酯(化合物18)
如实施例1步骤11中所述，使用3-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸4-(2-氧代乙基)苄酯替代4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.28-8.19(m,3H)；8.17(d,J＝9.9Hz,1H)；8.05(s,1H)；7.94(d,J＝7.8Hz,1H)；7.72(d,J＝7.7Hz,1H)；7.58-7.52(m,1H)；7.38(d,J＝7.8Hz,2H)；7.31-7.17(m,7H)；7.10-7.02(m,2H)；6.96-6.86(m,3H)；6.51(d,J＝9.9Hz,1H)；5.81(d,J＝9.0Hz,1H)；5.33(s,2H)；5.16(s,2H)；5.07(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H)；4.57(s,1H)；3.10(s,1H)；2.86-2.65(m,8H)；2.50(m,4H)；1.90(s,1H)；1.79(s,1H)；1.46(t,J＝49.4Hz,3H)。
按照与实施例2类似的方式，使必需醇(如实施例2步骤1-3中所述制备)与实施例2步骤5中所述的必需酸偶合且使用随后实施例2步骤6和7中使用的产物制备如下化合物。
化合物22-31的合成
实施例3
4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄酯(化合物22)
步骤1；3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯
将3-甲酰基苯甲酸甲酯(2.5g,15.2mmol)、乙二醇(4.2mL,75mmol)和对-甲苯磺酸一水合物(0.29g,1.52mmol)在甲苯(60mL)中的混合物在迪安-斯达克条件下回流4小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.09g,98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.05-7.95(m,2H),7.72(d,1H),7.61-7.52(m,1H),5.82(s,1H),4.11-3.94(m,4H),3.87(s,2H)。
步骤2；(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)甲醇
如实施例2步骤3中所述使用3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲酸甲酯替代4-(2,2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.40(s,1H),7.37-7.27(m, 3H),5.77-5.68(m,1H),5.21(t,1H),4.53-4.46(m,2H),4.09-3.90(m,4H)。
步骤3；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二氧戊环-2-基)苄酯
如实施例1步骤10中所述，使用(3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)甲醇替代4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛制备标题化合物。
步骤4；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-甲酰基苄酯
向搅拌的4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二氧戊环-2-基)苄酯(0.32g,0.57mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入2M盐酸水溶液(8mL)。将该反应混合物在RT搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。将残余物不经进一步纯化用于下一步。
步骤5；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄酯(化合物22)
如实施例1步骤11中所述，用4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-甲酰基苄酯替代 4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.26(s,2H)；8.17(d,J＝9.9Hz,1H)；8.04(d,J＝8.0Hz,2H)；7.61(d,J＝8.0Hz,2H)；7.48(s,1H)；7.41-7.22(m,9H)；7.13-7.07(m,2H)；7.01-6.90(m,3H)；6.51(d,J＝9.9Hz,1H)；5.86(d,J＝8.6Hz,1H)；5.39(s,2H)；5.23(s,2H)；5.12(dd,J＝7.9,4.3Hz,1H)；4.63(s,1H)；3.85(s,2H)；3.17(d,J＝14.5Hz,1H)；2.83-2.67(m,7H)；1.96(m,2H)；1.66(s,1H)；1.53(s,1H)；1.39(s,1H)。
按照与实施例3类似的方式，使必需醇(如实施例3步骤1-2中所述制备)与实施例3步骤3中所述的必需酸和随后实施例3步骤4和5中使用的产物偶合制备如下化合物。
按照与实施例3类似的方式，使必需醇(如下所述)与实施例3步骤3中所述的必需酸和随后实施例3步骤4和5中使用的产物偶合制备如下化合物。
必需醇的合成如下详述；
用于化合物编号32的必需醇的合成；3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙-1-醇
步骤1；(E)-3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙烯酸甲酯
将4-(二乙氧基)苯甲醛(2.08g,10.0mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(3.68g,11.0mmol)在甲苯(30mL)中的溶液回流加热18小时。减压蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-15％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(2.41g,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J＝16Hz,1H)；7.54-7.48(m,4H)；6.46(d,J＝16Hz,1H)；5.51(s,1H)；3.81(s,3H)；3.65-3.50(m,4H)；1.28-1.22(m,6H)。
步骤2；3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙酸甲酯
将1-甲基-1,4-环己二烯(10.0mL,89mmol)加入到(E)-3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙烯酸甲酯(2.41g,9.13mmol)和10％批钯碳(2.4g)在乙醇(40mL)的混悬液中。将该反应混合物在60℃加热1.5小时。通过C盐过滤该反应混合物，再用乙醇洗涤滤饼。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.15g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.40(m,2H)；7.20-7.18(m,2 H)；5.46(s,1H)；3.73(s,3H)；3.70-3.48(m,4H)；2.97-2.92(m,2H)；2.69-2.60(m,2H)；1.26-1.23(m,6H)。
步骤3；3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙-1-醇
如实施例2步骤3中所述，使用3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)丙酸甲酯替代4-(2,2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.39(d,J＝8.4Hz,2H)；7.20-7.18(m,2H)；5.47(s,1H)；3.69-3.49(m,6H)；2.73-2.69(m,2H)；1.90-1.85(m,2H)；1.28-1.24(m,6H)。
用于化合物33的必需醇的合成；2-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)乙醇
步骤1；2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯
将乙酰氯(5mL)加入到冰冷却的4-(羟基甲基)苯乙酸(5.78g,34.8mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中。将该反应混合物温至RT，在该温度下搅拌42小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于DCM(100mL)。加入二氧化锰(29.47g,339mmol)，将得到的混悬液在RT搅拌18小时。通过C盐过滤该混悬液，再用DCM洗涤滤饼。减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-25％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(1.72g,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.0(s,1H)；7.87-7.83(m,2 H)；7.46(d,J＝8Hz,2H)；3.69-3.65(m,5H)。
步骤2；2-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)乙醇
将2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(1.72g,9.66mmol)溶于乙二醇(2.3mL)和原甲酸三乙酯(1.8mL)。加入三溴化四丁基铵(0.048g)，将该反应体系在RT搅拌1小时。再加入三溴化四丁基铵(0.434g)，将该反应体系搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-15％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到不纯2-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.84g)。将该物质溶于THF(15mL)，冷却至-78℃。滴加氢化铝锂的溶液(1.0M的THF溶液,6.00mL,6.00mmol)。将该反应混合物在18小时内温至RT。依次用水(0.228mL)、2M氢氧化钠水溶液(0.228mL)和水(3x 0.228mL)处理该混合物。用乙酸乙酯稀释该混合物，加入硫酸镁。将该混合物在RT搅拌1小时，然后通过C盐过滤。再用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并滤液。减压蒸发溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-40％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.315g,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.44-7.42(m,2H)；7.26-7.24(m,2H)；5.80(s,1H)；4.17-4.00(m,4H)；3.88-3.83(m,2H)；2.89-2.87(m,2H)；1.39-1.34(m,1H)。
用于化合物编号34的必需醇的合成；(1-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
步骤1；1-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冰冷却的搅拌的1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g,14.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液,0.68g,17.1mmol)。将该反应混合物在20分钟内温热至RT，加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环(2.84g,15.7mmol)。将该反应混合物在60℃加热16小时。使该反应体系分配在乙酸乙酯与盐水之间。再用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(2.14g,59％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.91(d,J＝4.3Hz,2H)；4.92-4.83(m,1H)；4.33-4.25(m,4H)；4.03-3.80(m,4H)；2.29-2.22(m,2H)；1.39-1.31(m,3H)。
步骤2；(1-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
如实施例2步骤2中所述使用1-(3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代4-(2-甲氧基乙烯基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.69(s,1H)；7.60-7.44(m,1H)；4.94-4.84(m,1H)；4.61-4.48(m,4H)；4.06-3.82(m,4H)；2.31-2.21(m,2H)；1.70-1.64(m,1H)。
化合物编号35的必需醇的合成；1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲醛
将1H-吡唑-4-甲醛(0.50g,5.21mmol),2-溴乙醇(1.30g,10.41 mmol)和碳酸钾(0.79g,5.73mmol)与乙腈(5mL)在微波小瓶中合并。将微波小瓶在150℃在微波中加热30分钟。过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂。通过闪蒸塔色谱法纯化残余物，用0-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.50g,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.86(s,1H)；8.02(s,1H)；7.99(s,1H)；4.33-4.25(m,2H)；4.05(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例4
1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁酯(化合物36)
步骤1；1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向冰冷却的5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.60g,3.51mmol)和三乙胺(1.22mL,8.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.41mL,5.26mmol)。将该反应混合物在该温度下搅拌15分钟，除去冷却剂。将该反应混合物在RT搅拌1小时。用DCM稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。将粗物质不经进一步纯化用于下一步。
步骤2；(S)-5-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
如实施例1步骤5中所述，使用1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替代4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.37-7.21(m,7H)；6.92(d,J＝7.7Hz,1H)；6.87-6.81(m,3H)；5.88(s,1H)；5.25-4.98(m,1H)；5.00(s,2H)；4.05-3.91(m,3H)；3.92(s,3H)；1.44(s,9H)。
步骤3；1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
如实施例1步骤6中所述，使用(S)-5-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替代4-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯和实施例1步骤7中使用的来自该步骤的产物制备标题化合物。
步骤4；1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
如实施例1步骤8中所述，使用1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)- 奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替代苯甲酸4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)酯制备标题化合物。
步骤5；1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙酯
如实施例1步骤10中所述，使用1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸和3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙-1-醇分别替代4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸和4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛制备标题化合物。
步骤6；1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁酯(化合物36)
如实施例2步骤6和步骤7中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.48-8.07(m,3H)；8.18(d,J＝9.93Hz,1H)；7.33-7.19(m,6H)；7.13-7.04(m,2H)；7.00-6.90(m,3H)；6.88(s,1H)；6.51(d,J＝9.86Hz,1H)；5.83(d,J＝8.56Hz,1H)；5.32-5.03(m,3H)；4.60(s,2H)；4.26-4.19(m,2H)；4.10-3.66(m,3H)；3.20-3.08(m,1H)；2.93-2.54(m,9H)；2.06-1.28(m,8H)。
如实施例4中所述，使用步骤2中使用的步骤1中适合的烷基化试剂(在化合物36的情况中是1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H- 吡唑-3-甲酸甲酯)和随后实施例4中的步骤中使用的产物制备如下化合物。
实施例5
((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物39)
步骤1；((S)-(3-((3-((4,4-二乙氧基丁基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
向搅拌的1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基) 氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.30g,0.61mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入三乙胺(0.2mL,1.53mmol)、4-氨基丁醛二乙基乙缩醛(0.20mL,1.22mmol)、EDCI(0.18g,0.91mmol)和2-羟基吡啶-N-氧化物(0.09g,0.91mmol)。将该反应混合物在RT搅拌90h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗目标物质(0.22g,57％)，将其不经进一步纯化直接使用。
步骤2；((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物39)
如实施例2步骤6和步骤7中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.30(br s,1H)；8.48-8.07(m,3H)；8.21-8.10(m,2H)；7.34-7.19(m,6H)；7.15-7.04(m,2H)；7.00-6.91(m,2H)；6.75(s,1H)；6.53(d,J＝9.86Hz,1H)；5.84(d,J＝8.57Hz,1H)；5.31-5.10(m,3H)；4.61(s,1H)；3.88(s,3H)；3.31-2.97(m,3H)；2.95-2.56(m,7H)；1.94(s,1H)；1.82(s,1H)；1.73-1.16(m,9H)。
如实施例5中所述使用步骤1中使用的适合的胺制备如下化合物。
实施例6
((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物40)
步骤1；5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸
如实施例4步骤2中所述使用5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯替代1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、然后使用实施例4步骤3的方法制备标题化合物，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2；((S)-(3-((5-((4,4-二乙氧基丁基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例5步骤1中所述使用5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)-甲基)呋喃-2-甲酸替代1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸制备标题化合物，将粗反应产物不经进一步纯化 用于下一步。
步骤3；((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物40)
如实施例5步骤2中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.38(br s,1H)；8.46-8.39(m,1H)；8.33-8.21(m,3H)；8.18(d,J＝9.93Hz,1H)；7.34-7.19(m,6H)；7.11(d,J＝8.15Hz,1H)；7.05(t,J＝3.66Hz,2H)；6.99-6.89(m,3H)；6.69(d,J＝3.44Hz,1H)；6.54(d,J＝9.86Hz,1H)；5.84(d,J＝8.95Hz,1H)；5.20(dd,J＝8.44,4.14Hz,1H)；5.08(s,2H)；4.60(s,1H)；3.28-3.01(m,3H)；2.88(d,J＝8.88Hz,2H)；2.79(s,6H)；1.93(s,1H)；1.88-1.73(m,1H)；1.74-1.15(m,7H)。
如实施例6中所述使用步骤2中使用的必需胺制备如下化合物。
实施例7
((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物41)
步骤1；2-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酸
如实施例4步骤2中所述使用2-(氯甲基)-1,3-噁唑-4-甲酸酯替代1-甲基-5-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、随后使用实施例4步骤3的方法制备标题化合物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2；((S)-(3-((4-((4,4-二乙氧基丁基)-氨基甲酰基)噁唑-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例5步骤1中所述，使用2-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)噁唑-4-甲酸替代1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸制备标题化合物。将粗反应产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤3；((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例5步骤2中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.31(br s,1H)；8.61(s,1H)；8.37(t,J＝6.01Hz,1H)；8.37-8.17(m,2H)；8.17(d,J＝9.92Hz,1H)；7.33-7.19(m,6H)；7.10(d,J＝8.15Hz,1H)；7.05-6.86(m,4H)；6.53(d,J＝9.86Hz,1H)；5.83(d,J＝8.65Hz,1H)；5.25-5.14(m,3H)；4.59(s,1H)；3.23(d,J＝6.27Hz,2H)；3.21-3.06(m,1H)；2.86-2.52(m,8H)；1.92(s,1H)；1.80(s,1H)；1.71-1.16(m,8H)。
如实施例5中所述使用步骤1中使用的适合的酸制备如下化合物。
实施例8
(R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)丁氧基)羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酰基氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物盐酸盐(化合物42)
步骤1：5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)-甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸盐酸盐
通过反相柱色谱法进一步纯化如实施例6步骤1中所述制备的5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)-甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸，用洗脱液A：水/ACN95/5+0.1％HCOOH和洗脱液B：ACN/水95/5+0.1％HCOOH梯度洗脱。将5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酸盐(1:1)(8.36g,16.12mmol)分散于二噁烷(50mL)，然后在0℃加入4M HCl的二噁烷溶液(16.12mL,64.5mmol)，将该混合物在室温搅拌10min，直到完全溶解为止。在剧烈搅拌下将上述举出的溶液滴入500mL Et2O，得到白色沉淀，通过过滤采集。真空干燥后，分离5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸盐酸盐(8.2g,15.98mmol,99％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)室温ppm 12.90-13.34(bs,1H),10.10(bs,1H),8.43(d,J＝9.26Hz,1H),7.13-7.42(m,7H),7.04(m.,1H),6.86-7.00(m,2H),6.72(d,J＝3.53Hz,1H),5.83(d,J＝9.26Hz,1H),5.11(s,2H),4.61-4.95(m,1H),3.57-3.75(m,1H),2.95-3.27(m,5H),2.22(m,1H),1.65-2.10(m,4H)
步骤2：5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)-甲基)呋喃-2-甲酸4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)(叔-丁氧基羰基)氨基)丁酯
将5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)-苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸盐酸盐(3.09g,6.03mmol)和(R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基(4-羟基丁基)氨基甲酸叔-丁酯(参见(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的制备,步骤3)(3g,5.03mmol)溶于15mL DMF，然后加入EDC(1.445g,7.54mmol)，将该混合物在0℃冷却。在0℃滴加溶于7mLDMF的DMAP(0.307g,2.51mmol)，将该混合物在0℃搅拌5min，在室温搅拌30min，在50℃加热3h，然后在室温静置过夜。然后使反应体系分配在AcOEt(300mL)与盐水(600mL)之间。使用1:1水/盐水混合物(2x300mL)将有机层洗涤2次。用盐水(300mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到白色泡沫体。将该泡沫在300mL 95/5己烷/AcOEt中研磨3h，通过过滤采集沉淀。通过用己烷稀释母液得到第二批。得到5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)(叔-丁氧基羰基)氨基)丁酯(4.3g，来自合并的2批,4.07mmol,81收率)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(bs,1H),8.32(d,J＝8.82Hz,2H),7.57(d,J＝7.50Hz,2H),7.12-7.44(m,11H),6.85-7.08(m,3H),6.73(d,J＝2.65Hz,1H),6.47-6.64(m,1H),5.82(d,J＝8.82Hz,1H),5.31(s,2H),5.10(s,2H),4.65-4.78(m,1H),4.21(t,2H),2.73-3.27(m,10H),1.46-2.18(m,9H),1.37(s,9H),0.81(s,9H),-0.01(s,3H),-0.20(s,3H)
步骤3：5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)-甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸4-(叔-丁氧基羰基((R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁酯甲酸盐
将5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)(叔-丁氧基羰基)氨基)丁酯(2.1g,1.990mmol),10％Pd/C(0.106g,0.099mmol)和甲 酸(0.092mL,2.388mmol)溶于MeOH(44.2mL)，在室温在H2气囊压力下搅。2h后，反应完成，用C盐垫过滤，减压浓缩滤液，得到无色粘性油状物。将该油状物分散于Et2O/AcOEt，蒸发3次，以得到重白色泡沫体，将其在己烷/Et2O/AcOEt中研磨，得到白色固体，通过过滤采集。浓缩母液，得到0.44g第二批白色泡沫体。合并2批，得到5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)-甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸4-(叔-丁氧基羰基((R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁酯甲酸盐(1.95g,1.928mmol,97％收率)，为白色无定形固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.38(br.s.,2H),8.33(br.s.,2H),8.14(s,1H),7.16-7.40(m,7H),6.84-7.06(m,5H),6.73(m,1H),6.41-6.60(m,1H),5.82(d,J＝9.26Hz,1H),5.18-5.50(m,1H),5.10(s,2H),4.63-4.82(m,1H),4.20(t,J＝5.95Hz,2H),2.71-3.22(m,10H),1.44-2.16(m,9H),1.44(s,9H),0.80(s,9H),-0.01(s,3H),-0.19(s,3H)
步骤4：(R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)丁氧基)羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酰基氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物盐酸盐
将5-((3-((S)-苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酸4-(叔-丁氧基羰基((R)-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁酯甲酸盐(150mg,0.148mmol)溶于500uL二噁烷，然后加入2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(33.5mg,0.163mmol)在0,3mL二噁烷中的溶液。2h后，加入第二批烷基化试剂，将该混合物在室温搅拌过夜。为了驱动该反应完成，加入碳酸氢钠(33mg,0.393mmol)，将该反应混合物在50℃加热6h。在室温冷却该反应体系，然后加入Et2O。采集沉淀，为树胶状固体，将其溶于MeOH，蒸发，得到黄色残余物，将其溶于2-丙醇(1.8ml)。加入HCl的二噁烷溶液(1.859ml,7.43mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。用Et2O稀释该反应混合物，通过过滤采集形成的沉淀，通过反相柱色谱法纯化，用ACN:水(梯度100％-40％ACN洗脱，得到(R)-3-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)丁氧基)羰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酰基氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物盐酸盐(96mg,0.101mmol,68.1％收率)，通过与EtOH和Et2O一起研磨残余物得到淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.87-10.55(bs,1H),8.52(d,J＝9.26Hz,1H),8.33(s,2H),8.11-8.20(m,2H),8.05(d,J＝3.53Hz,1H),7.17-7.46(m,7H),6.87-7.10(m,5H),6.74(d,J＝3.53Hz,1H),6.48(d,J＝9.70Hz,1H),5.84(d,J＝9.26Hz,1H),4.93-5.23(m,6H),4.23(t,J＝6.39Hz,2H),3.98-4.12(m,2H),3.52-3.75(m,4H),2.57-2.80(m,4H),2.32(m,1H),1.86-2.23(m,4H),1.60-1.77(m,2H),1.44-1.57(m,2H)
实施例9
((S)-(3-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹 啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)苄基)-氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物43)
步骤1；(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)甲胺
向搅拌的4-氰基苯甲醛(1.31g,10.0mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.19g,1.0mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入乙二醇(2.30mL,41.2mmol)。将该反应混合物在迪安-斯达克条件下回流3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水、10％碳酸钾水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。将残余物溶于无水THF(10mL)，滴加至冰冷却的氢化铝锂在THF中的溶液(2M的THF溶液,15.0mL,30.0mmol)中。将该反应混合物温至室温，在该温度下搅拌18小时。依次加入水(1.2mL)、2M氢氧化钠水溶液(1.2mL)和水(3.6mL)，随后将该混合物在室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯和硫酸镁，将该混合物再搅拌30分钟。过滤该反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(1.56g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.46(m,2H)；7.34(d,J＝8.4Hz,2H)；5.81(s,1H)；4.17-4.00(m,2H)；3.88(s,2H)；1.55(s,2H)。
步骤2；4-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(S)-甲酯
将(S)-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔-丁酯(3.20g,10.7mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.70g,11.8mmol)和碳酸钾(2.20g,16.1mmol)在乙腈(54mL)中的混合物在室温搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。再用乙酸乙酯萃取水相，合并合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。使残余物从乙酸乙酯和异己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(3.25g,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H)；7.46(d,J＝8.2Hz,2H)；7.34-7.20(m,6H)；6.90-6.81(m,3H)；5.87(s,1H)；5.13(s,1H)；5.07(s,2H)；3.92(s,3H)；1.44(s,9H)。
步骤3；(S)-4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐
向4-((3-(((叔-丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(3.21g,7.20mmol)在甲醇(36mL)中的溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(4M,9.0mL,36mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(2.65g,>95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.21(s,2H)；8.03(d,J＝8.1Hz,2H)；7.64(d,J＝8.1Hz,2H)；7.59(d,J＝7.6Hz,2H)；7.49-7.34(m,5H)；7.17(d,J＝7.7Hz,1H)；7.06(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H)；5.64(s,1H)；5.28(s,2H)；3.91(s,3H)。
步骤4；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向搅拌的(S)-4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(12.0g,31.3mmol)在吡啶(100mL)中的溶液中分部加入(R)-氯甲酸奎宁环-3-基酯(8.50g,37.5mmol)。将该反应体系在0℃搅拌1小时，然后温至室温16小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯(x 3)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，减压蒸发溶剂。通过使用KP-NH Biotage柱的色谱法纯化粗物质，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物(10.3g,66％)。
步骤5；4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
向搅拌的4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基) 甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27g,4.50mmol)在THF(23mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.0M,9.0ml,18.0mmol)水溶液。将该混合物在室温搅拌16小时。通过添加4M盐酸水溶液将该反应混合物的pH调整至6。然后用10％甲醇的乙酸乙酯溶液(x2)萃取该混合物，减压蒸发合并的有机萃取物。然后将残余物溶于乙醇，再减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体(1.85g,84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.41(d,J＝9.4Hz,1H)；7.99(d,J＝7.9Hz,2H)；7.58(d,J＝8.0Hz,2H)；7.42-7.26(m,6H)；7.09(s,1H)；7.02-6.91(m,2H)；5.87(d,J＝9Hz,1H)；5.21(s,2H)；4.76(s,1H)；3.98-2.72(m,6H)；2.12-1.54(m,5H)。
步骤6；((S)-(3-((4-((4-(1,3-二氧戊环-2-基)苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例5步骤1中所述，使用4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酸和(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)甲胺分别替代1-甲基-5-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸和4-氨基丁醛二乙基乙缩醛制备标题化合物。
步骤7；((S)-(3-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)-氨基甲酰基)苄基)氧基) 苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物43)
如实施例3步骤4和步骤5中所述，使用((S)-(3-((4-((4-(1,3-二氧戊环-2-基)苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯替代4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二氧戊环-2-基)苄酯和步骤5中的产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.06-9.00(m,1H)；8.31-8.23(m,3H)；8.12(d,J＝9.9Hz,1H)；7.90(d,J＝8.1Hz,2H)；7.52(d,J＝8.0Hz,2H)；7.32-7.17(m,10H)；7.05(t,J＝4.2Hz,2H)；6.96-6.85(m,3H)；6.53-6.45(m,1H)；5.82(d,J＝9.2Hz,1H)；5.18-5.06(m,3H)；4.62(s,2H)；4.47(d,J＝5.9Hz,2H)；3.92-3.68(m,2H)；2.88-2.51(m,7H)；1.95(s,1H)；1.83(s,1H)；1.62(s,1H)；1.52(s,1H)；1.39(s,1H)。
如实施例9中所述，使用步骤1中使用的必需醛制备如下化合物。
如实施例9中所述，使用步骤2中使用的必需卤化物替代(4-溴甲基)苯甲酸甲酯和步骤6中使用的必需胺替代(4-(1,3-二氧戊环-2-基) 苯基)甲胺制备如下化合物。
实施例10
((S)-(3-((5'-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物53)
步骤1；((S)-(3-((4-溴苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例1步骤1-步骤7中所述使用4-溴苄基溴替代步骤5中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.23(d,J＝9.2Hz,1H)；7.59-7.56(m,2H)；7.40-7.38(m,2H)；7.32-7.22(m,6H)；7.01(s,1H)；6.95-6.86(m,2H)；5.83(d,J＝9.2Hz,1H)；5.06(s,2H)；4.57-4.55(m,1H)；3.18(m,1H)；2.72-2.47(m,5H)；1.89(s,1H)；1.78(s,1H)；1.58(m,1H)；1.46(s,1H)；1.32(s,1H)。
步骤2；((S)-(3-((5'-甲酰基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
向((S)-(3-((4-溴苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(0.30g,0.57mmol)和5-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸(0.15g,0.86mmol)在甲苯/水(2mL/0.5mL)中的溶液中加入碳酸钠(0.12g,1.14mmol)。使氮气通过该反应混合物起泡5分钟，然后用四(三苯膦)钯(0)(0.03g,0.03mmol)处理，将该反应混合物回流加热2小时。使用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤。干燥有机相(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。使残余物上SCX-2柱，用乙腈(4个柱体积)且然后用10％三乙胺/乙腈(4个柱体积)洗脱。
通过TLC分析10％三乙胺/乙腈级分，合并包含产物的级分，减压蒸发。将物质不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3；((S)-(3-((5'-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物53)
如实施例1步骤11中所述，使用((S)-(3-((5'-甲酰基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯替代4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲 基)苯氧基)甲基)苯甲酸2-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)乙酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.32-8.23(m,3H)；8.11(d,J＝9.9Hz,1H)；7.63-7.33(m,4H)；7.35-7.21(m,8H)；7.09-7.04(m,3H)；6.96-6.88(m,3H)；6.45(d,J＝9.9Hz,1H)；5.84(d,J＝9.1Hz,1H)；5.17-5.08(m,3H)；4.66-4.59(m,1H)；3.83(s,2H)；3.76(s,3H)；3.23-3.12(m,1H)；2.85-2.51(m,7H)；1.93(s,1H)；1.83(s,1H)；1.62(s,1H)；1.52(s,1H)；1.39(s,1H)。
如实施例10中所述使用步骤2中所用的必需硼酸替代5-甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸制备如下化合物。
实施例11
((S)-(3-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物56)
步骤1；甲磺酸4-(1,3-二氧戊环-2-基)苄酯
向冰冷却的搅拌的(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)甲醇(如WO2012168359中所述制备,1.2g,6.6mmol)和三乙胺(2.8mL,20.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.77mL,10.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将该反应混合物在该温度下搅拌40分钟，然后在室温搅拌18小时。使用水洗涤该反应混合物，干燥有机相(硫酸镁)。减压蒸发滤液，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即刻使用。
步骤2；((S)-(3-((4-(1,3-二氧戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例1步骤1-步骤7中所述使用甲磺酸4-(1,3-二氧戊环-2-基)苄酯替代4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。将该产物不经任何纯化直接用于下一步。
步骤3；((S)-(3-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸 (R)-奎宁环-3-基酯(化合物56)
如实施例3步骤4和步骤5中所述，使用((S)-(3-((4-(1,3-二氧戊环-2-基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯替代((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二氧戊环-2-基)苄基4-((3-((S)-苯酯和步骤5中的产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.31-8.20(m,3H)；8.11(d,J＝9.9Hz,1H)；7.41-7.27(m,8H)；7.26-7.20(m,2H)；7.12-7.00(m,2H)；6.94-6.83(m,3H)；6.48(d,J＝9.9Hz,1H)；5.82(d,J＝9.3Hz,1H)；5.10(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H)；5.04(s,2H)；4.63-4.62(m,1H)；3.81(s,2H)；3.27-3.08(m,1H)；2.82(br s,2H)；2.81-2.56(m,5H)；1.96(br s,1H)；1.90-1.84(m,1H)；1.70-1.60(m,1H)；1.63-1.46(m,1H)；1.44-1.38(m,1H)。
如实施例11中所述使用步骤1中所用的必需醇替代(4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯基)甲醇制备如下化合物。
实施例12
((S)-(3-(2-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物62)
步骤1；2-(3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸
如实施例1步骤1-步骤7中所述使用溴乙酸甲酯替代步骤5中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.32-8.24(m,1H)；7.34-7.12(m,6H)；6.89(s,1H)；6.84(d,J＝7.6Hz,1H)；6.69(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H)；5.79(d,J＝9.2Hz,1H)；4.72-4.70(m,1H)；4.37(s,2H)；3.30-3.29(m,1H)；2.93(s,2H)；2.89-2.69(m,4H)；2.05-2.03(m,1H)；1.92-1.88(m,1H)；1.70-1.50(m,3H)。
步骤2；((S)-(3-(2-((4-(羟基甲基)苯基)-氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例1步骤10中所述，使用2-(3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)乙酸替代4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸和4-氨基苄基醇替代4-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯甲醛制备标题化合物。
步骤3；((S)-(3-(2-((4-甲酰基苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
向搅拌的((S)-(3-(2-((4-(羟基甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(0.68g,1.31mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入氧化锰(IV)(0.57g,6.58mmol)。将该反应混合物在室温搅拌60小时。过滤该混悬液，用乙酸乙酯洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到粗标题化合物。不经进一步纯化使用该物质。
步骤4；((S)-(3-(2-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物62)
如实施例11步骤11中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.50(s,1H)；10.23(s,1H)；9.63(s,1H)；9.05(s,1H)；8.48(d,J＝9.2Hz,1H)；8.06(d,J＝9.9Hz,1H)；7.66(d,J＝8.2Hz,2H)；7.47(d,J＝8.4Hz,2H)；7.36-7.17(m,7H)；7.12(d,J＝8.2Hz,1H)；7.05-6.95(m,3H)；6.87(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H)；6.56(d,J＝9.9Hz,1H)；6.18(s,1H)；5.86-5.81(m,1H)；5.32(d,J＝9.6Hz,1H)；4.89-4.84(m,1H)；4.69(s,2H)；4.19(s,2H)；3.71-3.60(m,1H)；3.30-2.90(m,7H)；2.24(s,1H)；2.10-1.70(m,4H)。
如实施例12中所述，使用步骤2中使用的必需胺替代4-氨基苄基醇制备如下化合物。
实施例13
((S)-(3-((4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物66)
步骤1；((S)-(3-((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
如实施例1步骤1-步骤7中所述使用4-溴-3-三氟甲基-苄基溴替代步骤5中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.22(d,J＝9.6Hz,1H)；7.90(d,J＝7.0Hz,2H)；7.65(d,J＝8.3Hz,1H)；7.32-7.18(m,6H)；7.04(s,1H)；6.97(d,J＝7.7Hz,1H)；6.90(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H)；5.83(d,J＝9.5Hz,1H)；5.16(s,2H)；4.56(s,1H)；3.07(t,J＝10.7Hz,1H)；2.79-2.54(m,5H)；1.89(s,1H)；1.78(s,1H)；1.57(s,1H)；1.46(s,1H)；1.32(s,1H)。
步骤2；((S)-(3-((4-((E)-2-乙氧基乙烯基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯
向((S)-(3-((4-溴-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(0.295g,0.50mmol)和碳酸铯(0.494g,1.50mmol)的混合物中添加脱气的1,4-二噁烷/水(4/1,5mL)。用2-乙氧基乙烯基-1-硼酸频哪醇酯(0.152g,0.75mmol)处理该混合物，用氮气为该混合物脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(0.029g,0.025mmol)，将该反应混合物回流3小时。减压蒸发该反应混合物，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，减压蒸发溶剂。通过色谱法纯化粗物质，用0-20％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物(0.258g,89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.23(d,J＝9.5Hz,1H)；7.70(d,J＝8.9Hz,2H)；7.67-7.55(m,1H)；7.34-7.20(m,6H)；7.05(s,1H)；6.97-6.85(m,2H)；5.98(dd,J＝12.6,2.6Hz,1H)；5.82(d,J＝9.5Hz,1H)；5.11(s,2H)；4.56(s,1H)；3.95(q,J＝7.0Hz,2H)；3.07(t,J＝10.8Hz,1H)；2.2.81-2.48(m,6H)；1.89(s,1H)；1.79(s,1H)；1.57(s,1H)；1.45(s,1H)；1.28(t,J＝7.0Hz,4H)。
步骤3；((S)-(3-((4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物66)
如实施例3步骤4和步骤5中所述，使用((S)-(3-((4-((E)-2-乙氧基乙烯基)-3-(三氟甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸(R)-奎宁环-3-基酯替代4-((3-((S)-苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸3-(1,3-二氧戊环-2-基)苄酯和步骤5中的产物制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.51(s,2H)；9.67(s,1H)；8.94(br s,2H)；8.46(d,J＝9.25Hz,1H)；8.18(d,J＝9.95Hz,1H)；7.80(s,1H)；7.73(d,J＝8.06Hz,1H)；7.55(d,J＝8.00Hz,1H)；7.33-7.21(m,6H)；7.17(d,J＝8.19Hz,1H)；7.05-6.97(m,3H)；6.91(dd,J＝8.27,2.41Hz,1H)；6.59(m,2H)；6.24(s,1H)；5.84(d,J＝9.09Hz,1H)；5.35(d,J＝9.65Hz,1H)；5.15(s,2H)；4.88-4.83(m,1H)；3.72-3.60(m,1H)；3.27-3.11(m,10H)；2.23(br s,1H)；2.13-1.99(m,1H)；1.96-1.68(m,3H)。
如实施例13中所述，使用步骤1中所用的必需苄基溴替代4-溴-3-三氟甲基-苄基溴制备如下化合物。
(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐的大规模合成
步骤1；(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮
向五氯化磷(3763g,18.1mol)在7500mL苯中的混合物中分部分加入3-甲氧基苯甲酸(2500g,16.4mol)。将该混合物搅拌50分钟，知道它变成均匀为止。通过TLC控制酰氯形成。完成后，将该混合物冷却至10℃，用铝箔覆盖反应器，分部分加入三氯化铝(4820g,36.1mol)(将内部温度保持至最高30℃)。在室温持续搅拌18小时。通过TLC(AcOEt:hex 1:9)监测该反应体系。完成后，将该反应混合物倾入冰，用AcOEt(7L)稀释。然后分离有机层，用AcOEt(2x 10L,1x 6L)萃取水层。用水(5x 3L)、饱和碳酸氢钠水溶液(15L)洗涤合并的有机层至pH～6-7，干燥(硫酸钠)，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗油状物。通过真空蒸馏纯化产物(130-139℃,2mbar)，得到标题化合物，为(2637g 76％)淡黄色油状物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)；δ7.80(m,2H)；7.57(m,1H)；.7.46(m,2H)；7.32-7.37(m,3H)；7.12(m,1H)；3.83(s,3H)。
步骤2；(3-羟基苯基)(苯基)甲酮
将1458g(6.9mol)(3-甲氧基苯基)(苯基)甲酮溶于2090mL AcOH。向该溶液中加入2320ml(20.6mol)48％HBr，将该混合物在90℃搅拌18小时。通过TLC(AcOEt:hex 1:9)监测该反应体系。反应完成后，将该混合物冷却至室温，在搅拌下倾入冰、过滤沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色固体(1234g,91％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)；δ7.80(m,2H)；7.58(m,1H)；7.47(m,2H)；7.39(m,1H)；7.28-7.34(m,2H)；7.11(m,1H)；5.59(brs,1H)。
步骤3；3-(氨基(苯基)甲基)苯酚
将(3-羟基苯基)(苯基)甲酮(400g,2mol)溶于甲醇(4L)。将羟基胺盐酸盐(168g,2.4mol)和乙酸钠(331g,4mol)加入到得到的溶液中。将该混合物回流18小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，然后向残余物中加入水(3L)。用乙酸乙酯(3x 3L)萃取产物。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，减压蒸发溶剂。将粗残余物(1085g)不经纯化用于下一步。
将粗肟362g,(287g,1.3mol纯肟，基于分析)溶于乙醇(860mL)和25％氨水(3000mL)。向该混合物中加入乙酸铵(52g,0.7mol)，然后逐步添加锌粉(440g,6.7mol)以维持内部不超过40℃。将该混合物在不加热情况下搅拌18小时，然后通过C盐垫过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。采集滤液，分离形成的各层。用乙酸乙酯(5x 5L)萃取水层。用盐水(x 2)洗涤合并的有机萃取层，减压蒸发溶剂。真空干燥产物(35℃,18小时)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)；δ9.25(brs,1H)；7.36(m,2H)；7.25(m,2H)；7.15(m,1H)；7.03(m,1H)；6.79(m,2H)；6.54(m,1H)；4.98(s,1H)；2.17(brs,2H)。
步骤4；(S)-扁桃酸(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚酯的结晶
成盐：将3-(氨基(苯基)甲基)苯酚(1081g,5.4mol)溶于异丙醇(21.62L)，加热至回流。向该混合物中滴加S-扁桃酸(908g,6mol)在异丙醇(2160mL)中的溶液。将该混合物回流1小时，然后冷却至10℃(18小时内)。过滤形成的沉淀，用冷异丙醇洗涤，在35℃真空干燥。
将得到的盐在95％异丙醇中回流1小时。将该混合物在18小时内冷却至10℃。过滤固体，用冷异丙醇洗涤，在35℃真空烘箱干燥。将结晶过程重复2次或以上，直到通过手性HPLC分析发现ee>98％为止。
步骤5；(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
将(S)-3-(氨基(苯基)甲基)苯酚(S)-扁桃酸酯(1027g,2.9mol)混悬于乙酸乙酯。滴加碳酸氢钠(737g,8.8mol)的水(11.05L)溶液，将该混合物在室温搅拌18小时。分离该混合物，用乙酸乙酯(5x10L)萃取水层。合并合并的有机萃取物，减压蒸发溶剂，得到464g(85％)胺，为淡黄色结晶。
将胺(464g,2.3mol)混悬于甲醇，滴加4M HCl的AcOEt溶液(3500mL,14mol)。将该混合物搅拌18小时，减压蒸发溶剂。将残余物与乙醚(2740mL)一起研磨18小时。过滤该混悬液，用乙醚洗涤滤饼，干燥。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)；δ9.74(s,1H)；9.19(s,3H)；7.54(m,2H)；7.40(m,2H)；7.33(m,1H)；7.19(m,1H)；7.00(m,1H)；6.89(m,1H)；6.78(m,1H)；5.49(s,1H,CH)。
(接续)
生物学表征
实施例14
M3受体放射性配体结合测试
温育得自Perkin Elmer的人类M3受体膜(15ug/孔)：用0.52nM东莨菪碱氯甲烷，[N-甲基-3H]，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的阿托品(5μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以250μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是50mM三s-HCl，154mMNaCl(pH7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5％(v/v)。密封各板，并于室温下在轨道摇床(慢速)上温育2h。用滤器多支管(manifold)将膜收获于用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用200μl测试缓冲剂洗涤4次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng和Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
大部分实施例化合物的Ki值小于10nM。
实施例15
β2肾上腺素受体放射性配体结合测试
温育得自Perkin Elmer的人类β2肾上腺素受体膜(7.5ug/孔)：用0.3nM125-碘氰基吲哚洛尔，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的s-普萘洛尔(2μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以200μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是25mM HEPES，0.5％BSA(w/v)，1mM EDTA，0.02％抗坏血酸(v/v)，(pH7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5％(v/v)。密封各板，在室温下于轨道摇床(慢速度)上温育1h。用滤器多支管，将各膜收获于用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用含有10mM HEPES和500mM NaCl的200μl洗涤缓冲剂洗涤6次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng和Prusoff公式从IC50值计算Ki值。大部分实施例化合物的Ki值小于10nM。

Claims (12)

1.式I的化合物，
其中
Q是式Q1的基团
Z是H或OH；
Y选自Y’和Y1，其为下式的二价基团：
其中
A1和A2独立地不存在或为(C1-C6)亚烷基；
B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中R4是H或直链或支链(C1-C4)烷基；
D不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
n和n’独立地是0或1-3的整数；
E不存在或选自-O-；
G是亚芳基；
R1和R2独立地是H或苯基；
R3是式J1的基团
其中所述亚芳基是指二价基团，且所述芳基是具有5-15个环原子的单环、二环或三环环系，且其中至少一个环是芳族的；亚杂芳基是指二价基团，且所述杂芳基是具有5-15个环原子的单环、二环或三环环系，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个碳环原子是选自N、S或O的杂原子，
及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中Q是Q1
Z是-OH，Y是Y’，其为下式的二价基团：
A1和A2独立地不存在或为(C1-C6)亚烷基，B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；C不存在或为-OC(O)-或为如下基团C1-C3之一
其中R4是H或直链或支链(C1-C4)烷基；D不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；n和n’独立地是0或1-3的整数，E不存在或为-O-，且G是亚芳基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中A1选自亚甲基、亚乙基和亚丙基，A2不存在或选自亚甲基、亚乙基和亚丙基，B不存在或选自亚苯基、萘、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基和吡唑二基，C不存在或为-OC(O)-或为式C2的基团
其中n是2，n’是1，D不存在或为亚苯基，E不存在或为-O-，且G是亚苯基。
4.权利要求1的化合物，其中Q是Q1
Z是-OH，Y是Y1，其为下式的二价基团：
A1不存在或为(C1-C6)亚烷基，C不存在或为-OC(O)-或为C1
其中R4是H，B不存在或选自亚芳基和亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，D不存在或为亚芳基，n’是0或1-3的整数，E不存在或为-O-，且G是亚芳基。
5.权利要求1或4的化合物，其中A1是亚丁基，C不存在或为-OC(O)-或为C1
其中R4是H,B不存在或选自吡唑二基、噻吩二基、吡啶二基、呋喃二基和噁唑二基，其任选地被一个或多个选自甲基的基团取代；D不存在，n’是1,E是-O-，G是亚苯基，且R3是式J1的基团
及其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，包含如权利要求1-5中任一项所定义的式I的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.权利要求1-5中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病。
8.权利要求1-5中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病。
9.如权利要求1-5中任一项的式I的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自由下述组成的类别：β2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类抑制剂、核因子κ-B激酶亚单位β抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药、镇咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/黏液促动调节剂、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂、皮质类固醇和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂。
10.通过吸入施用的权利要求6的药物组合物。
11.权利要求10的药物组合物，所述药物组合物是可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
12.包含根据权利要求10或11的药物组合物的装置，其是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
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