CN106715414B - 具有β2肾上腺素激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新的双环衍生物 - Google Patents

具有β2肾上腺素激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新的双环衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有β2肾上腺素激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新的化合物、含有所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在呼吸疗法中的用途。

Description

具有β2肾上腺素激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂活性的新的双环衍 生物
技术领域
本发明涉及具有β2肾上腺素激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新的化合物。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法以及所述化合物在呼吸疗法中的用途。
背景技术
支气管扩张剂在诸如COPD和哮喘的此类呼吸病症的治疗中发挥突出作用。β-肾上腺素激动剂和胆碱能毒蕈碱拮抗剂为在普遍临床使用中公认的支气管扩张剂。目前通过吸入途径使用的β-肾上腺素激动剂包括诸如沙丁胺醇(salbutamol)(qid)或特布他林(terbutaline)(tid)的短效剂以及诸如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)(bid)的长效剂。这些药剂通过对气道平滑肌上的肾上腺素受体的刺激作用而产生支气管扩张，从而逆转对诸如乙酰胆碱的多种介质的支气管收缩反应。目前使用的吸入毒蕈碱拮抗剂包括短效的异丙托溴铵(ipratropium bromide)或氧托溴铵(oxitropium bromide)(qid)以及长效的噻托溴铵(tiotropium)(qd)。这些药剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能紧张性(vagal cholinergic tone)而产生支气管扩张。除了改善肺功能，这些药剂还改善生活品质并减少恶化。临床文献中有多项研究强有力地证明，β-2激动剂与M3拮抗剂的组合给药比单独给予这些组分中的任何一种对于COPD的治疗更为有效(例如van Noord，J.A.等，Eur.Respir.J.，26，214-222)。现有技术中还已知将含有两种类型支气管扩张剂的组合的药物组合物用于呼吸疗法。例如，WO2009013244公开了一种含有作为β-肾上腺素激动剂的沙美特罗和作为抗毒蕈碱剂的噻托溴铵的医用组合物。
在COPD的治疗中，具有在毒蕈碱M3和肾上腺素β2受体(MABA)上的双重活性的单一分子就功效和副作用而言均会是需要的。与双组分组合相比，单一分子在配制方面也会显示出相关的优点。单一分子还会更易于与其他治疗剂进行共同配制以产生三重疗法组合。因此，需要新的化合物，其具有β2受体激动剂和毒蕈碱活性两者，并且适于治疗诸如哮喘和COPD的呼吸疾病。
发明内容
本发明提供新的化合物，其同时具有β2肾上腺素受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性。因此，提供一种式(A)的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物或同位素标记衍生物，
其中
●Ar选自C3-10饱和或不饱和的单环或双环的环烷基，C5-C14单环或双环的芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至14元单环或双环的杂芳基，并且其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、氰基、硝基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh和-NRe(CH2)(0-2)-Ri的取代基取代，其中p的值为0、1或2，以及其中：
○Re和Rf独立地表示氢原子或直链或支链的C1-4烷基，
○Rg选自直链或支链的C1-4烷基、C6-5芳基、饱和或不饱和的C3-8环烷基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
○Rh选自氢原子、-NReRf和任选被一个或多个选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的C5-6芳基，
○Ri选自C5-6芳基、C3-8环烷基和3至8元饱和或不饱和的杂环基，所述基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，
●R1选自氢原子、直链或支链的C1-4烷基和直链或支链的C1-4烷氧基，
●R2表示下式的基团：
其中：
○R′表示氢原子或直链或支链的C1-4烷基，
○＊表示R2与式(A)分子的剩余部分的连接点，
●n的值为0、1、2或3，
●m的值为0、1或2，
●Lx为合适的共价连接体。
Lx是定义为式(A)的-NH-部分与亚苯基部分之间的共价键的连接体空间。
在本发明的一个实施方案中，连接体Lx具有下式：
其中k1、k2、s1、s2、l2、t1和t2的值独立地为0或1；
●A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自直连键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基，其中所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、C5-6芳基和C3-7环烷基的取代基取代，
●L、L1和L2独立地选自直连键、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-和-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基，q的值为0、1、2、3或4，
●G和G2独立地选自直连键，C3-10单环或双环的环烷基，C5-C14单环或双环的芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至14元单环或双环的杂芳基，和包含两个彼此之间通过共价键连接的单环体系的双环体系，其中所述单环体系独立地选自C3-8环烷基，C5-6芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至8元饱和或不饱和的杂环基，和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至6元的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羟基、氧代、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
在一个优选的实施方案中，k1、k2、s1、s2、l2、t1和t2的值全部为0。
在一个更优选的实施方案中，连接体Lx具有下式(Lb1)：
其中A1、A2、L和G如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有下式(B)：
其中Ar、A1、A2、R1、L、G、n和R2如上文所定义。
本发明还提供本文所述的合成方法和中间体，其可用于制备本发明的化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供如本文所述的本发明的化合物，其通过疗法而用于人体或动物体的治疗。
本发明还涉及如本文所述的化合物其用于治疗与β2肾上腺素受体和毒蕈碱受体双重活性有关的病理学病状或疾病，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自肺病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经病症、心脏病症、炎症、泌尿道病症(例如尿失禁)和胃肠病症(例如肠易激综合征(irritable bowel syndrome)或痉挛性结肠炎)，优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明还提供如本文所述的本发明化合物的用途，其用于制备用于治疗与β2肾上腺素受体和毒蕈碱受体双重活性有关的病理学病状或疾病的药剂，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自肺病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经病症、心脏病症、炎症、泌尿道病症(例如尿失禁)和胃肠病症(例如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)，优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明还涉及治疗与β2肾上腺素受体和毒蕈碱受体双重活性有关的病理学病状或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自肺病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经病症、心脏病症、炎症、泌尿道病症(例如尿失禁)和胃肠病症(例如肠易激综合征或痉挛性结肠炎)，优选哮喘和慢性阻塞性肺病，该方法包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供一种组合产品，其包含(i)至少一种如本文所述的本发明的化合物；和(ii)一种或多种同时、分开或依次用于人体或动物体治疗的活性成分。
具体实施方式
除非另外指出，在描述本发明的化合物、组合物以及方法时，以下术语具有以下含义。
如本文所使用的，术语C1-4烷基涵盖具有1至4个碳原子的直链或支链的基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
如本文所使用的，术语C1-C10亚烷基涵盖通常具有1至10个碳原子、优选1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子的二价烷基部分。C1-C10亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
如本文所使用的，术语C2-C10亚烯基涵盖通常具有2至10个碳原子、优选2至6个碳原子、更优选2至4个碳原子的二价烯基部分。C2-C10亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基。
如本文所使用的，术语C2-C10亚炔基涵盖具有2至10个碳原子、优选2至6个碳原子、更优选2至4个碳原子的二价炔基部分。实例包括亚丙炔基、亚丁炔基、亚庚炔基、亚辛炔基。
如本文所使用的，术语C1-4烷氧基(或烷基氧基)涵盖任选取代的直链或支链的含氧基团，其各自具有1至4个碳原子的烷基部分。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所使用的，术语C3-10环烷基涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和单环或多环的碳环基团。多环的环烷基含有两个或更多个稠合的环烷基，优选两个环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、十氢萘基(二环癸基(decalyl))、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、莰基和龙脑基。
如本文所使用的，术语C5-C14芳基涵盖通常为C5-C14、优选为C6-C14、更优选为C6-C10的单环或多环的芳基。芳基的实例包括苯基、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、蒽基(anthranyl)和菲基(phenanthryl)。
如本文所使用的，术语5至14元杂芳基涵盖通常为包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元环体系。5至14元杂芳基可为单环或两个或更多个稠环，其中至少一个环含有杂原子。
实例包括：吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、哒嗪基(pyridazinyl)、呋喃基(furyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、三唑基、中氮茚基(indolizinyl)、二氢吲哚基(indolinyl)、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基以及各种吡咯并吡啶基。
如本文所使用的，术语3至14元杂环基涵盖通常为非芳族的饱和或不饱和的C3-C14碳环体系，其中一个或多个，例如1、2、3或4个碳原子，优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替换。杂环基可为单环或两个或更多个稠环，其中至少一个环含有杂原子，并且可以具有一个或多个双键。
3至14元杂环基的实例包括：哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基(piperazinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基(quinuclidinyl)、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、4，5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1，4-氮杂噻烷基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氮杂环庚基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、茛菪烷基(tropanyl)、(1S，5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2，3-氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、异吲哚啉基和二氢吲哚基。
如本文所使用的，术语卤素原子涵盖氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子。术语卤(halo)在用作前缀时具有相同的含义。
本发明的范围内还包括式(A)化合物的异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素、溶剂合物以及前药。在本说明书中对式(A)化合物的任何述及均包括述及该式(A)化合物的任何异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素、溶剂合物或前药。
异构体
含有一个或多个手性中心的化合物可以对映异构体或非对映异构体纯的形式，以外消旋混合物的形式，以及以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式来使用。所述的及所要求保护的本发明化合物涵盖该化合物的外消旋形式，以及富含独立的对映异构体、非对映异构体和立体异构体的混合物。
用于独立的对映异构体的制备/分离的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体。或者，可使外消旋体(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或在该化合物含有酸性或碱性部分的情况下与诸如酒石酸或1-苯基乙胺的酸或碱反应。所得的非对映异构体混合物可通过色谱和/或分级结晶而分离，并且该非对映异构体之一或两者可借助本领域技术人员熟知的方法转化为相应的纯对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可以在不对称树脂上使用色谱法(通常为HPLC)而以富含对映异构体的形式获得(流动相由含有0至50％异丙醇(通常为2至20％)和0至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成)。将洗出液浓缩而提供富集的混合物。立体异构体聚集体可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离。参见，例如“Stereochemistry of Organic Compounds”，Ernest L.ElieI(Wiley，NewYork，1994)。
式(A)的化合物可表现出互变异构和结构异构现象。互变异构体在溶液中以互变异构集合的混合物形式存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。尽管可以描述一种互变异构体，但本发明包括式(A)化合物的所有互变异构体。
多晶型物
本发明的化合物可以不同的物理形式——即无定形和结晶形式——存在。
此外，本发明的化合物可具有以多于一种形式结晶的能力，即称作多晶型的特征。多晶型物可通过本领域中公知的多种物理特性——例如X射线衍射图案、熔点或溶解度——来区分。本发明化合物的所有物理形式，包括其全部多晶型形式(“多晶型物”)，均包括于本发明的范围内。
盐
如本文所使用的，术语药学上可接受的盐是指由适于给予至诸如哺乳动物的患者的碱或酸制备的盐。所述盐可源自药学上可接受的无机碱或有机碱，以及药学上可接受的无机酸或有机酸。
如本文所使用的，术语药学上可接受的盐涵盖具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟基萘甲酸(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1，5-萘二磺酸)等。特别优选为源自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、羟基萘甲酸和酒石酸的盐。
源自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。
源自药学上可接受的有机碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
根据本发明的其他优选的盐为季铵化合物，其中1当量阴离子(X-)与N原子的正电荷缔合。X-可为多种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
N-氧化物
如本文所使用的，N-氧化物是使用方便的氧化剂，由存在于分子中的碱性叔胺或叔亚胺形成。
同位素
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但具有不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换。适合包含于本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素如2H和3H，碳的同位素如11C、13C和14C，氯的同位素如36Cl，氟的同位素如18F，碘的同位素如123I和125I，氮的同位素如13N和15N，氧的同位素如15O、17O和18O，磷的同位素如32P，以及硫的同位素如35S。某些同位素标记的本发明化合物，例如纳入放射性同位素的那些，可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)鉴于其容易纳入且检测方法简便而特别可用于此目的。用较重的同位素如氘(2H)进行取代可获得由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下可为优选的。用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N进行取代可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究而用来检查基质受体占用率。
同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记试剂替代原本采用的非标记试剂来制备。
优选的同位素标记化合物包括本发明化合物的氘化衍生物。如本文所使用的，术语氘化衍生物涵盖在特定位置处至少一个氢原子被氘替换的本发明化合物。氘(D或2H)以0.015摩尔％的天然丰度存在。
溶剂合物
本发明的化合物可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。术语溶剂合物在本文中用于描述包含本发明化合物和一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语水合物。溶剂合物形式的实例包括(但不限于)与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物缔合的本发明化合物。特别预期在本发明中，一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子缔合，例如水合物。
此外，特别预期在本发明中，多于一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子缔合，例如二水合物。另外，特别预期在本发明中，少于一个溶剂分子可与本发明化合物的一个分子缔合，例如半水合物。此外，预期本发明的溶剂合物为保留化合物的非溶剂合物形式的生物有效性的本发明化合物的溶剂合物。
前药
本文所述的化合物的前药也在本发明的范围内。因此，本发明化合物的某些衍生物在给予至身体内或身体上时，可以例如通过水解分裂而转化为具有所需活性的本发明化合物，所述衍生物自身可具有很少的药理学活性或不具有药理学活性。这样的衍生物称为“前药”。关于前药的用途的其他信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)及Bioreversible Carriers in DrugDesign，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编辑，American PharmaceuticalAssociation)。
根据本发明的前药可以例如通过使用本领域技术人员已知为“前部分”(如例如H.Bundgaard在Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所记载)的某些部分替换存在于本发明化合物中的适当官能团来制备。
通常，Ar表示下式的基团：
其中
●Ga和Gb独立地选自氮原子和碳原子，
●r的值为0、1、2或3，且
●Ra选自卤素原子、氨基、氰基、硝基、氧代、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2和-NH(CH2)(1-2)-Ri基团，其中p如上文所定义，Rg和Ri独立地选自任选被一个选自甲基或甲氧基的取代基取代的苯基，
●Rj表示卤素原子，
●T选自-CH2-和-NH-，
●X和Y均表示氢原子，或者X连同Y一起形成基团-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情况下，亚甲基结合于携带X的羰基，并且氧原子结合于携带Y的苯环中的碳原子。
优选地，Ar表示式(a)或式(b)的化合物，其中：
●Ga和Gb均表示碳原子，
●Ra选自卤素原子、氨基氰基硝基-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2和-CF3基团，其中p的值为0、1或2，
●T表示-NH-基团，
●X和Y均表示氢原子，或者X连同Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情况下，亚甲基结合于携带X的酰胺基(amido)取代基中的碳原子，并且氧原子结合于携带Y的苯环中的碳原子。
在一个更优选的实施方案中，Ar选自：3-溴异噁唑-5-基、3，4-二羟基苯基、4-羟基-3-(甲基磺酰胺基)苯基、3，4-双(4-甲基苯甲酰氧基)苯基、3，5-双(二甲基氨甲酰氧基)苯基、(5-羟基-6-羟基甲基)吡啶-2-基、(4-氨基-3，5-二氯)苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基、4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基、5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基4-羟基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-7-基。优选地，Ar选自：4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基和5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基。
在另一个实施方案中，Ar表示式(b)的化合物，其中X和Y如上文所定义，T表示-NH-基团。
在本发明的又一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(I)：
其中：
●X和Y均为氢原子，或X连同Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情况下，亚甲基结合于携带X的酰胺基取代基中的碳原子，并且氧原子结合于携带Y的苯环中的碳原子，
●A1和A2独立地选自直连键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基，其中所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、C5-6芳基和C3-7环烷基的取代基取代，
●G选自直连键，C3-10单环或双环的环烷基，C5-C14单环或双环的芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至14元单环或双环的杂芳基，和由两个彼此之间通过共价键连接的单环体系组成的双环体系，其中所述单环体系独立地选自C3-8环烷基，C5-6芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至8元饱和或不饱和的杂环基，和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至6元的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羟基、氧代、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，
●L选自直连键、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-和-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基，q的值为0、1、2、3或4，
●n的值为0、1、2或3，
●m的值为0、1或2，
●R2表示下式的基团：
其中
○R′表示氢原子或C1-4烷基，
○＊表示与该分子的剩余部分的连接点。
在本发明的又一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(I＊)：
其中：
●X和Y均为氢原子，或X连同Y一起形成基团-CH＝CH-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-的情况下，亚甲基结合于携带X的酰胺基取代基中的碳原子，并且氧原子结合于携带Y的苯环中的碳原子，
●A1和A2独立地选自直连键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基，其中所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、C5-6芳基和C3-7环烷基的取代基取代，
●G选自直连键，C3-10单环或双环的环烷基，C5-14单环或双环的芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至14元单环或双环的杂芳基，和由两个彼此之间通过共价键连接的单环体系组成的双环体系，其中所述单环体系独立地选自C3-8环烷基，C5-6芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的3至8元饱和或不饱和的杂环基，和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至6元的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羟基、氧代、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代，
●L选自直连键、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-O(CO)(CH2)qO-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-和-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和直链或支链的C1-4烷基，q的值为0、1、2、3或4，
●n的值为0、1、2或3，
●m的值为0、1或2，
●R2表示下式的基团：
其中
○R′表示氢原子或C1-4烷基，
○＊表示与该分子的剩余部分的连接点。
通常，A1和A2独立地选自C1-6亚烷基、C1-6亚烯基和C1-6亚炔基，其中所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C5-6芳基和C3-6环烷基的取代基取代。
优选地，A1和A2独立地表示任选被一个或多个选自C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代的C1-6亚烷基优选A1和A2独立地表示C1-4亚烷基，更优选所述亚烷基独立地为未被取代的。
通常，X连同Y一起形成基团-CH＝CH-或-CH2-O-。优选地，X连同Y一起形成基团-CH＝CH-。
通常，L选自直连键、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-和-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和C1-2烷基，q的值为0、1、2或3。
优选地，L选自直连键、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-，其中Rc和Rd独立地选自氢原子和甲基，q的值为0、1或2。
优选地，L选自直连键、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-和-C(O)O-，其中Rc表示氢原子和甲基。更优选地，L选自-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-和-C(O)O-，q的值为1或2。
通常，G选自直连键，C3-7环烷基，C5-14单环或双环的芳基，具有一个或多个选自N、S和P的杂原子的3至14元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至14元单环或双环的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羟基和氧代的取代基取代。
优选地，G选自C3-7环烷基，C5-C6芳基，具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8至10元饱和或不饱和的双环的杂环基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和氧代的取代基取代，更优选地，G表示任选地被一个或两个选自卤素原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代的苯基，优选所述苯基被两个选自甲基、甲氧基和氯原子的取代基取代，所述取代基优选为氯原子和甲氧基。
通常，R2表示下式的基团：
其中R′表示氢原子或甲基。
优选地，R2表示式a)的奎宁环(quinuclidine)衍生物基团：
优选地，剩余分子所连接的奎宁环的不对称碳原子具有(R)构型。
在本发明的又一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(I)：
其中：
●X连同Y一起形成基团-CH＝CH-，
●A1和A2独立地表示C1-4亚烷基，
●R1表示氢原子，
●G选自直连键，环己基，苯基，具有一个或多个选自N和O的杂原子的6至10元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至10元单环或双环的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自氯原子、甲氧基、羟基和氧代的取代基取代，
●L选自直连键、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-C(O)-、-C(O)O-，其中Rc表示氢原子或甲基，q的值为0、1或4，
●n的值为1或2，
●m的值为0或1，
●R2表示下式的基团：
其中
○R′表示氢原子或甲基，且
○＊表示与该分子的剩余部分的连接点。
在本发明的又一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(I＊)：
其中：
●X连同Y一起形成基团-CH＝CH-，
●A1和A2独立地表示C1-4亚烷基，
●R1表示氢原子，
●G选自直连键，环己基，苯基，具有一个或多个选自N和O的杂原子的6至10元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至10元单环或双环的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自氯原子、甲氧基、羟基和氧代的取代基取代，
●L选自直连键、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-C(O)-、-C(O)O-，其中Rc表示氢原子或甲基，q的值为0、1或4，
●n的值为1或2，
●m的值为0或1，
●R2表示下式的基团：
其中
○R′表示氢原子或甲基，且
○＊表示与该分子的剩余部分的连接点。
在本发明的一个更优选的实施方案中，本发明的化合物具有下式(I)：
其中：
●X连同Y一起形成基团-CH＝CH-，
●A1和A2独立地表示C1-4亚烷基，
●G表示被两个选自甲氧基和氯原子的取代基取代的苯基，
●L选自-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-和-C(O)O-，且q的值为1或2，
●n的值为2，
●m的值为0，
●R2表示式a)的奎宁环衍生物基团：
其中剩余分子所连接的奎宁环的不对称碳原子具有(R)构型。
在本发明的一个更优选的实施方案中，本发明的化合物具有下式(I＊)：
其中：
●X连同Y一起形成基团-CH＝CH-，
●A1和A2独立地表示C1-4亚烷基，
●G表示被两个选自甲氧基和氯原子的取代基取代的苯基，
●L选自-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-和-C(O)O-，且q的值为1或2，
●n的值为2，
●m的值为0，
●R2表示式a)的奎宁环衍生物基团：
其中剩余分子所连接的奎宁环的不对称碳原子具有(R)构型。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(Ia)：
其中X、Y、R1、R2、A1、A2、G、L、n和m如上文所定义。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式(Ia＊)：
其中X、Y、R1、R2、A1、A2、G、L、n和m如上文所定义。
本发明的具体独立化合物包括：
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[(5-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}戊基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{3-[[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯；
1-(3-{[4-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)环己基]甲基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯；
1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯；
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯；
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸哌啶-4-基甲酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
1-{3-[3-({N-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]甘氨酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；和
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
或所述化合物的药学上可接受的盐或N-氧化物或同位素标记衍生物。
尤其关注以下化合物：
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯；
1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸哌啶-4-基甲酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；和
1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
或所述化合物的药学上可接受的盐或N-氧化物或同位素标记衍生物。
本发明还涉及如本文所述的本发明化合物，其通过疗法而用于人体或动物体的治疗。
根据另一个实施方案，本发明涵盖药物组合物，其包含至少一种如上文所述的本发明的化合物，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
本发明的一个实施方案还在于，配制所述药物组合物用于通过吸入给药。
如上文所定义的本发明化合物也可与一种或多种其他治疗剂组合，同时、分开或依次用于人体或动物体的治疗。
本发明还涉及用于治疗与β2肾上腺素受体和毒蕈碱受体活性有关的病理学病状或疾病(例如肺病)的本发明化合物。具体地，所述肺病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
在本发明的范围内，所述病理学病状或疾病也可适用于选自如下的疾病或病状的治疗：早产、青光眼、神经病症、心脏病症和炎症、泌尿道病症如尿失禁，以及胃肠病症如肠易激综合征或痉挛性结肠炎。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于治疗与β2肾上腺素受体和毒蕈碱受体活性之一或两者有关的病理学病状或疾病的药剂的用途，所述病理学病状或疾病为，例如肺病(特别是哮喘或慢性阻塞性肺病)、早产、青光眼、神经病症、心脏病症、炎症、泌尿道病症和胃肠病症，优选哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明还涉及一种治疗这些疾病的方法，其包括给予治疗有效量的根据本发明的包含双重β2肾上腺素受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的药物组合物。所述方法还包括给予治疗有效量的一种或多种其他治疗剂。
本发明还涉及一种调节β2肾上腺素和/或M3受体的活性的方法，所述方法包括使用调节量的本发明化合物刺激β2肾上腺素受体和/或阻断M3受体。
术语“治疗有效量”是指当对需要治疗的患者给药时，足以实现治疗的量。
如本文所使用的术语“治疗”是指人类患者中的疾病或医学病状的治疗，其包括：
(a)预防所述疾病或医学病状的发生，即对患者的预防性治疗；
(b)改善所述疾病或医学病状，即使患者中的该疾病或医学病状消退；
(c)抑制所述疾病或医学病状，即减缓患者中的该疾病或医学病状的发展；或
(d)缓解患者中的所述疾病或医学病状的症状。
表述“与β2肾上腺素受体和毒蕈碱活性有关的疾病或病状”包括现在承认或将来发现与β2肾上腺素受体和毒蕈碱活性两者有关的所有疾病状态和/或病状。所述疾病状态包括(但不限于)肺病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎和肺气肿)，以及神经病症和心脏病症。还已知β2肾上腺素受体活性与早产(参见国际专利申请公开号WO 98/09632)、青光眼以及一些类型的炎症(参见国际专利申请公开号WO 99/30703和专利申请公开号EP 1 078 629)有关。
另一方面，M3受体活性与胃肠道病症，例如肠易激综合征(IBS)(参见例如US5397800)、GI溃疡、痉挛性结肠炎(参见例如US 4556653)；泌尿道病症，例如尿失禁(参见例如J.Med.Chem.，2005，48，6597-6606)、尿频；运动病以及迷走神经诱发的窦性心动过缓有关。
一般合成程序
本发明的化合物可使用本文所述的方法和程序，或使用类似的方法和程序来制备。应当理解，给出的是典型或优选的过程条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)。除非另外说明，也可使用其他的过程条件。最优化的反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而改变，但所述条件可由本领域技术人员通过常规的优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基可能是必需的，以防止某些官能团进行不希望的反应。用于特定官能团的合适保护基的选择以及用于保护和脱保护的合适条件是本领域中所公知的。例如，多种保护基及其引入和去除记载于T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York，1999以及其中所引用的参考文献中。
提供用于制备本发明化合物的方法作为本发明的进一步实施方案，并通过以下程序进行说明。
制备式(I)的化合物的最方便路线之一描述于方案1中。
方案1
式(I)的化合物可通过使式(II)的中间体与式(III)的中间体反应来制备，在式(II)的中间体中，A0表示连同新形成的相邻亚甲基一起提供A1基团的基团，R0为氢或低级烷基，R2和n如上文所定义，在式(III)的中间体中，P1和P3独立地表示氢原子或氧保护基，例如甲硅烷基或二苄醚，P2表示氢原子或氮保护基，例如苄基。该反应最好在如THF、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷或DMSO的溶剂或溶剂混合物中，在0℃至60℃之间的温度下使用如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的氢化物作为还原剂来进行。
或者，式(I)的化合物也可通过如下制备：使式(V)的中间体与式(IV)的中间体(其中X1表示诸如卤素原子的离去基团(leaving group)，P1和P3具有如上文所公开的相同含义)根据相同的合成程序反应，并随后去除存在于中间体中的无论何种保护基，以提供式(I)的化合物。这种脱保护方法涉及例如在如THF或二噁烷(dioxane)的惰性溶剂中，在0℃至50℃之间的温度范围内使用三乙胺三氢氟酸盐、TBAF、氯化氢或其他酸性试剂进行的脱甲硅烷基方法。脱保护也可通过脱苄基方法，例如在如乙醇或THF的惰性溶剂或溶剂混合物中，在诸如钯炭催化剂的存在下氢化化合物来进行。该反应通常在10至60psi之间的氢气压力下和在室温至50℃之间的温度范围内进行。
式(II)的中间体可如方案2中所描述地，由溴芳基衍生物(VI)和合适的烯属片段(olefinic fragment)(VII)(其中A3除末端乙烯基外如A2所定义)经由偶联反应(例如Heck反应)制备，该偶联反应在钯盐、膦配体和碱(例如乙酸钯、三邻甲苯基膦和二异丙基乙胺)的存在下，在如乙腈或THF的溶剂中于室温至120℃之间的温度范围内进行。
或者，式(II)的中间体可由相应的羟基衍生物(VIII)，通过在诸如氯仿或THF的溶剂中于环境温度至50℃范围内的温度下，用Dess-Martin高碘烷(periodinane)或二氧化锰进行氧化来制备。羟基衍生物(VIII)可由其适当保护的氢氧化物(IX)，例如甲硅烷基保护(P4)的氢氧化物(IX)形式，通过本领域技术人员已知的脱保护反应，例如使用三乙胺三氢氟酸盐、TBAF、氯化氢或其他酸性试剂在如THF或二噁烷的惰性溶剂中于0℃至50℃之间的温度范围内处理来制备。此外，式(IX)的中间体可由溴芳基衍生物(VI)和合适的羟基保护的烯属片段(X)(其中A3如上文所定义)并使用如上文所定义的相同偶联方案来制备。
方案2
另外，根据方案3所述的合成顺序，式(IX)的中间体可通过在后续步骤中，在式(XI)的中间体(其中G(N)的末端部分为NHR(R＝H或Me)、COOH或OH基团)与式(XII)的中间体(其中L(F)的末端部分为COOH或NH2基团)之间经由酰胺或酯键偶联G-L键来制备。在此情况下，酰胺和酯键的形成采用本领域技术人员常用的方法，使用诸如HATU的偶联试剂或经由酰基氯衍生物和诸如氯仿、THF或DMF的溶剂来进行。式(XI)的中间体可由式(VI)的中间体与式(XIII)的乙烯基衍生物之间使用上述相同的偶联条件进行偶联反应(例如Heck反应)，然后采用如上所述的标准程序进行氢化反应来制备。
方案3
在一些情况下，可以使用更直接的方法，如方案4中所描述地，通过使用上文所述的方法，在式(XI)的中间体(其中G(N)的末端部分为NHR(R＝H或Me)、COOH或OH基团)与式(XIV)的中间体(其中L的末端部分为COOH或NH2基团)之间经由酰胺或酯键偶联G-L键来获得式(II)的中间体。
方案4
最后，方案2和3中的式(VI)的中间体可如方案5中所描述地，以已知的芳基乙腈衍生物(XV)为起始物，通过使用二卤代烷基衍生物和诸如氢化钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的合适的碱，在诸如THF或DMF的溶剂中初始转化为α，α-二取代衍生物(XVI)，然后在诸如KOH的碱的存在下以及使用诸如EtOH或乙二醇的溶剂和介于80℃至120℃范围内的温度，将氰基水解为相应的羧酸(XVII)；或者通过在诸如乙酸或乙酸与水的混合物的溶剂中，在介于50℃至120℃范围内的温度下使用如氢溴酸的酸性试剂来制备。与相应经取代的醇(ROH)的酯化反应可在碱性条件下，使用诸如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或丁基锂的碱以及酰基氯衍生物或另一种合适的本领域技术人员常用的活化试剂，采用诸如THF和甲苯的溶剂混合物来进行。
方案5
此外，式(XVII)的羧酸中间体或者还可由相应的酯(XIX)使用酯水解的常用程序来制备。这些酯中间体可由相应已知的芳基乙酸酯(XVIII)采用与上文所述相同的烷基化方案来获得。
实施例
概要：试剂、起始物料和溶剂购自商业供应商并且以原样使用。浓缩是指使用Büchi旋转蒸发器在真空下蒸发。必要时，通过在具有指定溶剂体系的硅胶(40-63μm)上进行快速色谱或采用制备型HPLC条件(参见下文对所用两种体系的描述)来纯化反应产物。光谱数据通过Varian Gemini 300光谱仪记录。HPLC-MS在配备有Gilson活塞泵321、Gilson 864真空除气器、Gilson液体处理器215、Gilson 189注射模块、Gilson Valvemate 7000、1/1000分离器、Gilson 307补充泵、Gilson 170二极管阵列检测器和Thermoquest FinniganaQa检测器的Gilson仪器上进行。
HPLC体系1：
购自MERCK的C-18反相柱二氧化硅，水/乙腈(无缓冲液)作为洗脱剂，使用0％至100％的梯度。
HPLC体系2：
购自MERCK的C-18反相柱二氧化硅，水/乙腈作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸铵缓冲]，使用0％至100％的梯度。
中间体1
1-(3-溴苯基)环己烷甲腈
在1小时时间内且在惰性氛围下，将2-(3-溴苯基)乙腈(20g，0.1mol)和1，5-二溴戊烷(14.4mL，0.11mol)于THF(140mL)中的溶液逐滴添加至氢化钠(10.2g，0.26mol，油中的60％分散液)于THF(140mL)中的回流悬浮液上。将所得的反应混合物回流过夜，然后使其冷却至环境温度。将冰和水的混合物添加至反应混合物中并将有机溶剂蒸发。将剩余残留物溶解于氯仿(250mL)中并将有机相用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤并浓缩至干，提供呈无色油状的题述化合物(27.5g，97％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
1H NMR(300MHz，cdcl3)δ7.61(t，J＝1.9Hz，1H)，7.45(ddd，J＝7.9，1.9，1.0Hz，2H)，7.26(t，J＝7.9Hz，1H)，2.19-2.09(m，2H)，1.94-1.79(m，4H)，1.79-1.66(m，2H)，1.27(m，2H)。
中间体2
1-(3-溴苯基)环己烷甲酸
向1-(3-溴苯基)环己烷甲腈(中间体1，18.4g，0.07mol)于乙二醇(202mL)中的悬浮液中添加KOH(115mL，10M水溶液，16.5mol)，并将所得混合物在130℃下搅拌36小时。起始物料完全消耗后，使反应容器冷却至室温(r.t.)并添加水(260mL)。将水相用二乙醚(3×200mL)洗涤，并将所得的水相用浓HCl酸化直至pH＝3。将所得白色悬浮液用二乙醚(5×150mL)萃取，用盐水洗涤，过滤并浓缩至干，提供呈白色固体状的题述化合物(18.2g，88％)。
LRMS(m/z)：281/283(M-1)-；327/329(M+45[HCOO-])-
中间体3
1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
将1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(中间体2，6.1g，21.5mmol)于亚硫酰氯(75mL)中的溶液加热至100℃，直至中间体酰基氯形成完成(约16h)。然后，蒸发溶剂并将残留物用甲苯处理且浓缩至干(该操作进行两次)。将所得的固体残留物溶解于甲苯(105mL)中，并逐滴添加至(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(预先在甲苯中用共蒸发干燥，2.74g，21.5mmol)和丁基锂(17.5mL，己烷中的1.6M溶液，28.0mmol)于THF(105mL)中的0℃预先形成的溶液上，并使反应混合物加温至室温且在此温度下再继续搅拌2小时。然后，添加水并在减压下去除有机溶剂。将油性残留物在甲苯(约100mL)中稀释并添加2N HCl水溶液，得到白色固体，将该白色固体滤出。分离各相并将有机相进一步用2N HCl水溶液(3×50mL)萃取。将合并的水性萃取物连同先前过滤的固体一起用碳酸钠固体碱化直至pH＝12，并用氯仿(3×150mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用活性炭处理，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干，获得呈白色固体状的题述化合物(6.7g，79％)。
LRMS(m/z)：392/394(M/M+2)+
中间体4
2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
在-78℃下且在氩气氛围下，向6-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(6.12g，28.6mmol)于THF(60mL)中的悬浮液中添加甲基溴化镁(10.6mL，二乙醚中的3M溶液，31.8mmol)，并将反应混合物在此温度下搅拌30min。然后，以使得内部温度低于-50℃的速率添加额外量的THF(240mL)。接着，在-78℃下缓慢添加叔丁基锂(60.6mL，戊烷中的1.7M溶液，103mmol)，并搅拌45min。然后，向黄色悬浮液中添加DMF(13.4mL，181mmol)，并使反应混合物加温至室温且再继续搅拌3小时。接着将水(300mL)添加至粗混合物中并在减压下去除有机溶剂。向剩余水相中添加乙酸乙酯(500mL)和1N HCl(150mL)，并剧烈搅拌混合物且分离有机相。将水相进一步用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，生成题述化合物(4.75g，96％，通过UPLC测定94％纯度)。该化合物不经进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：162(M-1)-
中间体5
3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛
将2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体4，2.0g，12.3mmol)、4-溴-1-丁烯(6.2mL，61.1mmol)和碳酸钾(1.7g，12.3mmol)悬浮于高压反应容器中的DMF(14mL)中。将混合物在75℃下加热16h。过滤固体，用二氯甲烷洗涤并在真空下浓缩滤液。将所得的固体残留物通过用己烷/二乙醚(0至100％的Et2O)洗脱的经硅胶柱色谱而纯化，生成呈浅褐色固体状的题述化合物(2.0g，75％)。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中间体6
1-{3-[(1E)-4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，400mg，1.02mmol)于乙腈(4mL)中的悬浮液中依次添加3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-甲醛(中间体5，264mg，1.19mmol)、三邻甲苯基膦(312mg，1.02mmol)、DIEA(356μL，2.04mmol)和乙酸钯(116mg，0.52mmol)。将烧瓶用氮气净化两次，并将反应混合物加热至90℃持续45min。然后过滤反应混合物并将滤液浓缩至干。将所得残留物通过用氯仿/甲醇(0至10％的甲醇)洗脱的经硅胶柱色谱而纯化，提供呈橙色油状的题述化合物(458mg，65％)。
LRMS(m/z)：529(M+1)+
中间体7
1-{3-[4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-{3-[(1E)-4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体6，450mg，0.85mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加钯/碳(92mg，10重量％，0.09mmol)，并将反应混合物在氢气氛围下搅拌2小时。将混合物通过4μPTFE膜过滤器过滤并将滤液浓缩至干。将所得残留物溶解于氯仿(20mL)中并添加4％碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离各相并将有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗残留物通过用氯仿/甲醇(0至10％的甲醇)洗脱的经硅胶柱色谱而进一步纯化，提供呈浅黄色油状的题述化合物(199mg，41％)。
LRMS(m/z)：531(M+1)+
中间体8
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
在氮气氛围下，向1-{3-[4-(6-甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体7，188mg，0.35mmol)于甲醇(2mL)和THF(1mL)混合物中的溶液中添加5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，140mg，0.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。在0℃下向此溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(283mg，1.34mmol)。添加完成后，将混合物在0℃下搅拌5min并使其搅拌至室温过夜。将4％碳酸氢钠水溶液缓慢添加至混合物中(20mL)，然后添加乙酸乙酯并分离各相。将水相进一步用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并将合并的有机萃取物用4％碳酸氢盐水溶液(20mL)、水以及盐水(各20mL)洗涤，干燥且浓缩至干。将所得黄色油性残留物通过使用洗脱剂氯仿/甲醇(0至100％的甲醇)梯度的经硅胶的柱色谱而进一步纯化，提供呈浅黄色油状的题述化合物(234mg，73％纯度，41％)。
LRMS(m/z)：850(M+1)+
实施例1
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
在氮气氛围下，向1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体8，234mg，73％纯度，0.27mmol)于THF(9mL)中的溶液中添加三乙胺三氢氟酸盐(225μL，1.38mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂并将残留物用乙腈处理而生成固体，将该固体过滤并进一步用乙腈(3次)和二乙醚(3次)洗涤。将所得固体通过使用洗脱剂氯仿和氯仿/甲醇/氨水(80：20：2)梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，提供呈黄色固体状的题述化合物(74mg，46％)。
LRMS(m/z)：736(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ10.42(br s，1H)，8.17(d，1H)，7.43(s，1H)，7.32-7.15(m，4H)，7.12-7.08(m，2H)，6.96(d，1H)，6.52(d，1H)，5.21(t，1H)，4.81-4.66(m，1H)，3.95(s，1H)，3.86(t，2H)，3.15(ddd，2H)，2.79(d，1H)，2.75-2.58(m，3H)，2.44-2.31(m，2H)，1.84-1.82(m，1H)，1.78-1.51(m，8H)，1.51-1.34(m，3H)，1.34-1.19(m，2H)。
中间体9
1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，2.0g，5.1mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(0.87mL，5.38mmol)、三邻甲苯基膦(620mg，2.04mmol)、DIEA(1.61mL，9.2mmol)和乙酸钯(230mg，1.02mmol)在乙腈(18.6mL)中获得无色泡沫状物(2.86g，100％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷：氯仿：甲醇梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：454(M+1)+
中间体10
1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体9，2.86g，6.3mmol)和钯/碳(1.22g，10重量％，0.115mmol)在乙酸(25mL)和THF(25mL)的混合物中获得浅褐色泡沫状物(4g，92％纯度，乙酸盐，100％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：456(M+1)+
中间体11
4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸
在氩气氛围下，向1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体10，3.25g，6.3mmol)于氯仿(36mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4.9mL，63.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并将残留物再溶解于氯仿(20mL)中且再次蒸发至干(程序进行2次)。将残留物再次溶解于氯仿(30mL)中并将活性碳添加至溶液中。将悬浮液过滤并蒸发至干，提供呈无色胶状的题述化合物(2.88g，作为TFA盐，86％)。该化合物不经进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：400(M+I)+
中间体12
1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，843mg TFA盐，1.64mmol)于氯仿(9.6mL)中的溶液中添加DIEA(0.98mL，5.58mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5min。然后，添加4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO 201114180中对于中间体39的合成所述的实验程序制备，430mg，1.42mmol)，随后逐步添加HATU(613mg，1.61mmol)。在氮气氛围下维持搅拌18小时。将反应混合物用氯仿稀释并将有机相用4％碳酸氢钠水溶液(2×20mL)、水和盐水(各20mL)洗涤，干燥，过滤并在减压下浓缩，获得浅褐色油状物。将所得油状物通过使用洗脱剂己烷：氯仿：甲醇梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，生成呈无色油状物的题述化合物(646mg，74％)。
LRMS(m/z)：684(M+1)+
中间体13
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
在氮气氛围下，向1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体12，640mg，0.94mmol)于THF(18mL)中的溶液中添加复合物三乙胺三氢氟酸盐(0.58mL，3.57mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后，在真空下去除THF并将残留物溶解于氯仿中且添加4％碳酸氢钠水溶液。将该两相混合物剧烈搅拌30min并分离有机相。将水相进一步用氯仿(2×30mL)萃取，并将合并的有机萃取物用水和盐水(各30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干。将粗残留物通过使用氯仿/甲醇25/1至氯仿/甲醇15/1的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，以便生成呈无色粘性油状物的题述化合物(433mg，80％)。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
中间体14
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
将1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体13，433mg，0.76mmol)溶解于氯仿(10mL)中，并添加Dess-Martin高碘烷试剂(403mg，1.25mmol)。将反应混合物置于氮气氛围下并搅拌3小时。将反应混合物进一步用氯仿(20mL)稀释，并将有机相用4％碳酸氢钠水溶液(30mL)、水和盐水(各20mL)洗涤，干燥，过滤且在减压下浓缩。将所得固体通过使用氯仿/甲醇50/1至氯仿/甲醇25/1至氯仿/甲醇15/1的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，提供呈无色油状物的题述化合物(377mg，80％)。
LRMS(m/z)：567(M+1)+
中间体15
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体8所述的实验程序，但使用氯仿作为用于萃取步骤的有机溶剂，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体14，362mg，0.64mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，250mg，0.63mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(509mg，2.40mmol)获得黄色泡沫状物(421mg，85％纯度，64％)。所得残留物的纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：886(M+1)+；884(M-1)-
实施例2
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体15，417mg，0.47mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(382μL，2.35mmol)获得白色固体(277mg，作为二氢氟酸盐，70％)。在此情况下，无需通过柱色谱纯化。
LRMS(m/z)：772(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ9.46(br s，1H)，8.16(d，1H)，7.43-7.20(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.94(d，1H)，6.52(d，1H)，5.09(dd，1H)，4.77-4.67(m，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，1H)，3.09(dd，2H)，2.67(m，6H)，2.48-2.34(m，4H)，1.96-1.82(m，3H)，1.81-1.36(m，10H)，1.31-1.21(m，3H)。
中间体16
反-4-氨基环己烷甲酸乙酯
将浓盐酸(7mL)添加至(1r，4r)-4-氨基环己烷甲酸盐酸盐(6.32g，0.035mol)于乙醇(100mL)中的悬浮液中，并且将混合物搅拌并加热至60℃且静置过夜。将该混合物在真空中蒸发，使剩余的水与另外的乙醇以及最后与甲苯共沸，生成呈白色固体状的题述产物(7.2g，98％)。
1H NMR(300MHz，dmso)δ4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，2.95(bs，1H)，2.30-2.15(m，1H)，2.02-1.88(m，4H)，1.43-1.28(m，4H)，1.22-1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。
中间体17
(反-4-氨基环己基)甲醇
在0℃下，将反-4-氨基环己烷甲酸乙酯(中间体16；7.2g，0.034mol)于THF(200mL)中的悬浮液添加至氢化铝锂(69mL，THF中的1M溶液，0.069mmol)中，并在此温度下搅拌1h。然后，移除冰浴并将混合物在室温下搅拌过夜。将经搅拌的混合物在冰浴中冷却，并非常小心地缓慢添加水(6.9mL)、15％NaOH(21mL)和水(21mL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物通过硅藻土薄层(1cm)过滤并用THF洗涤滤饼。蒸发合并的滤液和洗涤液，生成作为题述化合物的白色固体(4.4g，99％)。
1H NMR(300MHz，dmso)δ3.18(d，J＝6.3Hz，2H)，2.42(m，1H)，1.79-1.60(m，4H)，1.30-1.13(m，1H)，1.05-0.72(m，4H)。
中间体18
1-[3-(4-{[反-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，190mg TFA盐，0.37mmol)、(反-4-氨基环己基)甲醇(中间体17，53mg，0.41mmol)、DIEA(0.29mL，1.67mmol)和HATU(183mg，0.48mmol)获得微黄色油状物(166mg，91％纯度，80％)。粗残留物的纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中间体19
1-(3-{4-[(反-4-甲酰基环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[3-(4-{[反-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体18，155mg，0.3mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(161mg，0.38mmol)获得黄色泡沫状物(162mg，70％纯度，74％)。粗残留物通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来纯化。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中间体20
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(反-4-甲酰基环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体19，162mg，70％纯度，0.22mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，88mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg，0.84mmol)获得浅黄色泡沫状物(98mg，80％纯度，43％)。粗残留物通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来纯化。
LRMS(m/z)：828(M+1)+
实施例3
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体20，98mg，80％纯度，0.12mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(96μL，0.59mmol)获得浅黄色固体(57mg，作为二氢氟酸盐，76％)。在此情况下，无需通过柱色谱纯化。
LRMS(m/z)：714(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.16(d，1H)，7.66(d，1H)，7.29-7.15(m，2H)，7.11-7.04(m，2H)，6.94(d，1H)，6.54(d，1H)，5.13(t，1H)，4.73-4.58(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.78(d，2H)，2.65-2.22(m，11H)，2.02(m，2H)，1.79-1.20(m，14H)，0.96(m，2H)
中间体21
烯丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-甲基丙-2-烯-1-胺(1g，14.1mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.35mL，16.9mmol)，并在0℃下分成数份添加二碳酸二叔丁酯(3.06g，14.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌过夜。将粗物质分配在乙酸乙酯与水(各100mL)之间，并将有机层用饱和氯化铵溶液和盐水(各60mL)洗涤。干燥有机物，过滤并在减压下去除溶剂，生成呈油状物的题述化合物(1.92g，80％)。
中间体22
1-(3-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，1.01g，2.6mmol)、烯丙基(甲基)氢基甲酸叔丁酯(中间体21，466mg，2.72mmol)、三邻甲苯基膦(792mg，2.6mmol)、DIEA(0.81mL，4.65mmol)和乙酸钯(345mg，1.54mmol)获得浅褐色泡沫状物(1.18g，89％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷：氯仿：甲醇混合物的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：483(M+1)+
中间体23
1-(3-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-(3-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体22，589mg，1.22mmol)和钯/碳(154mg，10重量％，0.144mmol)在乙酸(14mL)中获得无色油状物(518mg，86％纯度，乙酸盐，75％)。粗产物通过使用作为洗脱剂的氯仿：甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：485(M+1)+
中间体24
1-{3-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
在氮气氛围下，向1-(3-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体23，596mg，1.23mmol)于氯仿(22mL)中的溶液中添加盐酸(1.85mL，二噁烷中的4M溶液，7.4mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用氯仿(30mL)稀释并用4％碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。水相进一步用氯仿(2×50mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，过滤且浓缩至干，生成呈浅黄色固体状的题述化合物(448mg，65％)。
LRMS(m/z)：386(M+1)+
中间体25
4-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯
向2，4-二羟基苯甲酸甲酯(10g，59.5mmol)于丙酮(240mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(9.0g，65.12mmol)，并将反应混合物置于氩气氛围下。1小时后，添加碘化钠(0.89g，5.94mmol)和苄基溴(7.8mL，65.67mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续4小时。然后，添加二氯甲烷(150mL)，并将有机相用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干，提供呈无色油状物的题述化合物(16.4g，83％纯度，89％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：257(M-1)-
中间体26
4-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-(苄基氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体25，16.4g，63.4mmol)溶解于丙酮(40mL)中，并将碳酸钾(10.3g，74.8mmol)、碘化钠(0.86g，5.74mmol)和硫酸二甲酯(7.55mL，79,8mmol)在氩气氛围下添加至反应混合物中。将混合物加热至80℃持续8小时的时间，然后在减压下去除溶剂。将残留物用二氯甲烷(150mL)稀释，并将有机相用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，提供呈无色油状物的题述化合物(16.8g，84％纯度，99％)。
LRMS(m/z)：273(M+1)+
中间体27
4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-(苄基氧基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体26，16.8g，61.8mmol)于THF(60mL)和甲醇(60mL)混合物中的60℃预加热溶液中添加氢氧化钯/碳(500mg，20％重量负载，3.56mmol)，并将反应混合物置于45psi下的氢气氛围下持续24小时。然后，过滤反应混合物并将滤液浓缩至干。粗残留物通过使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(9/1)的梯度的经硅胶的柱色谱纯化，提供呈无色油状物的题述化合物(10.1g，85％)。
LRMS(m/z)：183(M+1)+；181(M-1)-
中间体28
5-氯-4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体27，10.0g，54.9mmol)于乙酸(57mL)中的悬浮液加热至70℃直至得到澄清溶液。然后使反应混合物冷却至35℃并添加N-氯代丁二酰亚胺(7.65g，57.3mmol)。将混合物在55℃下加热，并将反应混合物在该温度下剧烈搅拌直至次日。使反应混合物冷却至室温并添加水(570mL)。过滤悬浮液并用水洗涤滤饼。将所得固体再溶解于乙酸乙酯(1.1L)中，并将有机相用水(2×130mL)、盐水(130mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。然后，将残留物悬浮于二乙醚中，过滤并干燥沉淀物，获得呈白色固体状的题述化合物(8.9g，79％)。
LRMS(m/z)：217(M+1)+；215(M-1)-
中间体29
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯酚
在0℃下，向5-氯-4-羟基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体28；2.5g，11.5mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加氢化铝锂(1M于THF中，23.1mL，23.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在室温下搅拌2小时。将混合物在0℃下冷却，并小心地添加L-酒石酸钠钾饱和溶液(100mL)。然后，添加乙酸乙酯并将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机层，干燥，过滤并在减压下去除溶剂以生成粗物质，将该粗物质经硅胶使用氯仿/乙醇(100/0至0/100)洗脱而纯化，生成呈泡沫状物的题述化合物(1.68g，69％)。
LRMS(m/z)：171(M-OH[鎓阳离子(tropilium cation)])+；187(M-1)-
中间体30
[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸叔丁酯
在密封管中，向2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯酚(中间体29；2.0g，10.6mmol)于乙腈(6mL)中的溶液中添加2-溴乙酸叔丁酯(1.60mL，10.83mmol)和碳酸钾(1.50g，10.85mmol)。将混合物在90℃下搅拌4小时。过滤固体，用乙腈洗涤并在减压下去除滤液的溶剂，生成呈油状物的题述化合物(3.2g，85％纯度，85％)，该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
LRMS(m/z)：285(M-OH[鎓阳离子])+；187(M-1)-
中间体31
(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯
向[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸叔丁酯(中间体30，2.55g，8.42mmol)于氯仿(10mL)中的溶液中添加二氧化锰(4.06g，46.7mmol)，并将所得悬浮液在45℃下加热过夜。然后，将悬浮液通过垫过滤，并将滤液浓缩至干。将获得的橙色沉淀物用二乙醚处理，并且过滤所得浆液并用另外的二乙醚洗涤固体，干燥后，提供呈黄色固体状的题述化合物(1.67g，84％)。
LRMS(m/z)：301(M+1)+
中间体32
(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸
向(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸叔丁酯(中间体31；1.15g，3.82mmol)于氯仿(8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.95mL，38.24mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌4小时。在减压下去除溶剂，并将残留物用二乙醚处理，过滤且干燥，生成呈固体状的题述化合物(870mg，93％)，该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
LRMS(m/z)：245(M+1)+
中间体33
1-(3-{3-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由1-{3-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体24，300mg，0.78mmol)、(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中间体32，174mg，0.71mmol)、DIEA(560μL，3.2mmol)和HATU(350mg，0.92mmol)获得浅黄色油状物(406mg，87％)。将粗残留物通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：612(M+1)+
中间体34
1-(3-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{3-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体33，526mg，0.86mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，339mg，0.86mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(687mg，3.24mmol)获得浅黄色泡沫状物(508mg，61％)。将粗残留物通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：930(M+1)+
实施例4
1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体34，505mg，0.54mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(443μL，2.72mmol)获得浅黄色固体(331mg，作为二氢氟酸盐，71％)。将所得固体通过使用水/甲醇的梯度的经C18改性硅胶的反相柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：816(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ10.50-10.25(bs，1H)，8.10(d，1H)，7.39(s，1H)，7.24-7.16(m，3H)，7.09-7.03(m，2H)，6.92(d，1H)，6.64(d，1H)，6.50(d 1H)，5.18(t，1H)，4.98(s2H)，4.80-4.70(m，1H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，2.99(s，3H)，2.81-2.71(m，3H)，2.60-2.56(m，2H)，2.41-2.33(m，3H)，1.88-1.80(m 2H)，1.70-1.21(m 16H)
中间体35
4-(丁-3-烯-1-基氨基)-3-硝基苯甲腈
向4-氨基-3-硝基苯甲腈(1.63g，10.0mmol)于二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液中添加4-溴丁-1-烯(1.2mL，11.8mmol)和碳酸钾(7.05g，51.0mmol)。将混合物在75℃下搅拌72小时。将反应用乙腈稀释并过滤。在减压下浓缩滤液，并将所得的粗物质通过使用己烷：氯仿混合物洗脱的具有硅胶的柱色谱而纯化，生成呈油状物的题述化合物(1.84g，85％)。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中间体36
3-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氨基)苯甲腈
向4-(丁-3-烯-1-基氨基)-3-硝基苯甲腈(中间体35；2g，0.009mol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加氯化亚锡(II)(11.1g，0.049mol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。部分地去除溶剂并且添加氢氧化钠以使盐沉淀，将其过滤。在减压下去除溶剂，生成题述化合物(1.6g，92％)，该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
LRMS(m/z)：188(M+1)+
中间体37
1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲腈
将3-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氨基)苯甲腈(中间体36；1g，5.34mmol)溶解于盐酸(5N水溶液，9.6mL)中。将反应混合物冷却至0℃并添加亚硝酸钠(0.55g，8.01mmol)于水(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将水添加至混合物中，并将粗物质用氯仿萃取。在减压下去除溶剂，并将所得的粗物质用戊烷结晶，生成呈固体状的题述化合物(0.84g，79％)。
LRMS(m/z)：199(M+1)+
中间体38
1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲醛
将1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲腈(中间体37；1.0g，5.04mmol)溶解于甲酸水溶液75％w/w(8.7mL)中，并添加镍-铝合金(1.08g，12.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将固体通过硅藻土过滤去除，并在减压下去除溶剂以提供浅褐色油状物，该油状物通过使用己烷：乙酸乙酯的梯度洗脱的经硅胶的柱色谱而纯化。获得呈无色油状物的题述化合物(480mg，83％纯度，39％产率)。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
中间体39
1-{3-[(1E)-4-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，120mg，0.306mmol)、1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲醛(中间体38，65mg，0.32mmol)、三邻甲苯基膦(94mg，0.31mmol)、DIEA(96μL，0.55mmol)和乙酸钯(41mg，0.18mmol)在乙腈(1.3mL)中获得无色固体(141mg，90％)。所得的粗残留物通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：513(M+1)+
中间体40
1-{3-[4-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体39，135mg，0.26mmol)和钯/碳(28mg，10重量％，0.026mmol)在乙酸(3mL)中获得无色油状物(68mg，49％)。粗产物通过使用作为洗脱剂的氯仿：甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：515(M+1)+
中间体41
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-{3-[4-(5-甲酰基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体40，150mg，0.29mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，115mg，0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(233mg，1.1mmol)获得微黄色泡沫状物(194mg，77％)。粗残留物通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：833(M+1)+
实施例5
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体41，190mg，0.23mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(186μL，1.14mmol)获得白色固体(104mg，作为二氢氟酸盐，58％)。该实施例中无需另外纯化。
LRMS(m/z)：720(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.12(d，1H)，7.95(s 1H)，7.79(d，1H)，7.52(d 1H)，7.26-7.11(m，3H)，7.07-7.00(m，2H)，6.90(d，1H)，6.42(d，1H)，5.10(dd，1H)，4.70(t，2H)，4.66-4.62(m 1H)，3.94(s，2H)，3.06-2.98(m 1H)，2.74-2.67(m 2H)，2.61-2.54(m 3H)，2.48-2.25(m 5H)，1.89(dd2H)，1.73-1.21(m 16H)
中间体42
6-(氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将氯乙酰基氯(0.9g，11.32mmol)于二氯甲烷(7mL)中的溶液在氮气氛围下添加至三氯化铝(4.2g，31.5mmol)于二氯甲烷(30mL)中的悬浮液上，并将混合物在室温下搅拌45min。然后，将3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.5g，10.2mmol)于二氯甲烷(17mL+13mL洗涤液)中的悬浮液缓慢添加至混合物中并在室温下继续搅拌2小时，再在40℃下加热2小时且在室温下搅拌过夜。将冷水添加至反应混合物中(30mL)并将有机溶剂部分地蒸发。过滤所得的残留物，并将滤饼用冷水和二乙醚洗涤且干燥过夜，提供呈褐色固体状的题述化合物(2.12g，93％)。
LRMS(m/z)：224(M+1)+
中间体43
2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸
将6-(氯乙酰基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体42，2.12g，9.5mmol)悬浮于吡啶(10mL)上并添加THF(15mL)以允许剧烈搅拌。然后，将反应混合物加热至90℃持续2.5小时并在75℃下静置过夜。使悬浮液冷却至室温，过滤并烘箱干燥以提供褐色固体(2.56g吡啶盐衍生物中间体)。然后，将该固体添加至0.5M氢氧化钠水溶液(32mL)上，并将混合物加热至80℃持续1小时。冷却至室温后，将所得褐色溶液用浓HCl酸化直至达到酸性pH(pH＝3-4)并继续搅拌过夜。过滤悬浮液，并将所得沉淀物用水、THF和二乙醚洗涤，提供呈褐色油状物的题述化合物(1.38g，76％)。
LRMS(m/z)：190(M-1)-
中间体44
2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯
将2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸(中间体43，865mg，4.52mmol)悬浮于密封管中的甲醇(35mL)中并添加盐酸(8mL，二噁烷中的4M溶液，32mmol)。将混合物加热至100℃持续2小时，并将溶剂蒸发至干。将固体残留物溶解于氯仿(30mL)中并过滤。在减压下浓缩滤液，并将所得的沉淀物用二乙醚洗涤，干燥后，提供呈浅黄色固体状的题述化合物(788mg，83％)。
LRMS(m/z)：206(M+1)+
中间体45
6-(羟基甲基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
在0℃下且在氮气氛围下，向2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(中间体44，230mg，1.12mmol)于THF(6mL)中的悬浮液中逐份添加氢化铝锂(85mg，2.24mmol)。30min后，将反应混合物通过依次添加水(85μL)、4N氢氧化钠水溶液(85μL)和水(255μL)来进行处理，并将悬浮液用另外的THF洗涤，通过垫过滤。将滤液浓缩至干，并将所得的半固体用二乙醚处理，过滤后，提供呈淡黄色固体状的题述化合物(58mg，86％纯度，25％)。该化合物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：178(M+1)+
中间体46
2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛
根据对于合成中间体31所述的实验程序，由6-(羟基甲基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体45，57mg，0.32mmol)和二氧化锰(280mg，3.22mmol)在氯仿(1.5mL)中获得黄色固体(55mg，77％)。
LRMS(m/z)：176(M+1)+
中间体47
1-丁-3-烯-1-基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛
向氢化钠(16mg，油中的60分散液，0.67mmol)于DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(中间体46，68mg，0.39mmol)的溶液，并在室温下维持搅拌20min。然后，添加4-溴丁-1-烯(79μL，0.78mmol)并使反应混合物在室温下搅拌30min。通过UPLC进行的监测显示剩余的起始物料和额外的氢化钠(16mg，油中的60分散液，0.67mmol)，并且再添加4-溴丁-1-烯(79μL，0.78mmol)两次直至观察不到起始物料。将混合物倾倒于冰水上，并将水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，过滤并浓缩至干以提供黄色泡沫状物，该泡沫状物通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，提供呈淡黄色泡沫状物的题述化合物(57mg，90％纯度，32％)。
LRNS(m/z)：230(N+1)+
中间体48
1-{3-[(1E)-4-(6-甲酰基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，93mg，0.24mmol)、1-丁-3-烯-1-基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(中间体47，57mg，0.25mmol)、三邻甲苯基膦(73mg，0.24mmol)、DIEA(75μL，0.43mmol)和乙酸钯(32mg，0.14mmol)在乙腈(1.5mL)中获得浅褐色油状物(120mg，85％)。所得的粗残留物通过使用50/1至15/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：541(M+1)+
中间体49
1-{3-[4-(6-甲酰基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-(6-甲酰基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体48，120mg，0.22mmol)和钯/碳(24mg，10重量％，0.023mmol)在乙酸(2.5mL)中获得无色油状物(48mg，36％)。粗产物通过使用50/1至15/1氯仿/甲基梯度作为洗脱剂的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：543(M+1)+
中间体50
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-{3-[4-(6-甲酰基-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体49，47mg，0.086mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，34mg，0.086mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(69mg，0.32mmol)获得浅黄色泡沫状物(80mg，85％纯度，77％)。在此情况下不进行进一步纯化。
LRMS(m/z)：862(M+1)+
实施例6
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体50，80mg，0.093mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(75μL，0.46mmol)获得白色固体(34mg，作为二氢氟酸盐，45％)。该实施例中无需另外纯化。
LRMS(m/z)：748(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.12(d，1H)，7.28-7.13(m，6H)，7.08-6.90(m，3H)，6.48(d，1H)，5.09(dd，1H)，4.67-4.65(m，1H)，3.87(t，2H)，2.34(s，2H)，3.07-3.00(m，1H)，2.81-2.70(m，4H)，2.62-2.55(m，4H)，2.40-2.27(m 4H)，1.77-1.20(m 16H)
中间体51
{5-[((2R)-2-[8-(苄基氧基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯
将8-(苄基氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(根据US20040059116制备，482mg，0.99mmol)和5-氨基戊基氨基甲酸叔丁酯(0.51mL，2.47mmol)溶解于DMSO(1mL)中，并将混合物经6小时时间加热至105℃。然后，添加乙酸乙酯并将有机相用4％碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩至干。残留物通过使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(95∶5)的梯度洗脱的经硅胶的柱色谱而纯化，提供呈无色油状物的题述化合物(581mg，96％)。
LRMS(m/z)：610(M+1)+
中间体52
5-((1R)-2-[(5-氨基戊基)氨基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮
在氩气氛围下，向{5-[((2R)-2-[8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]戊基}氨基甲酸叔丁酯(中间体51，581mg，0.95mmol)于二氯甲烷(6.6mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.2mL，28.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下蒸发并将残留物溶解于二氯甲烷(15mL)中。将所得有机相用1N氢氧化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠乾燥，过滤并浓缩至干，生成呈无色油状物的题述化合物(494mg，100％)。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中间体53
1-(3-{(13R)-13-[8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-氧代-14-氧杂-5,11-二氮杂-15-硅杂十七烷-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，204mg TFA盐，0.40mmol)、5-((1R)-2-[(5-氨基戊基)氨基]-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(中间体52，198mg，0.39mmol)、DIEA(253μL，1.45mmol)和HATU(159mg，0.42mmol)在氯仿(4.6mL)中获得浅黄色油状物(338mg，84％)。粗残留物通过使用氯仿和氯仿/甲醇/氨水(40∶8∶1)的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：892(M+1)+
中间体54
1-{3-[(13R)-13-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-氧代-14-氧杂-5,11-二氮杂-15-硅杂十七烷-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
将钯/碳(54mg，10重量％，0.051mmol)添加至1-(3-{(13R)-13-[8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-氧代-14-氧杂-5,11-二氮杂-15-硅杂十七烷-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体53，272mg，0.31mmol)于乙醇(11mL)中的溶液中，并将混合物置于氢气氛围下经22小时时间。然后，将反应混合物通过4μPTFE膜过滤器过滤，并将滤液浓缩至干，生成呈浅黄色油状物的题述化合物(260mg，99％)。
LRMS(m/z)：802(M+1)+
实施例7
1-(3-{4-[(5-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}戊基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[(13R)-13-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基]-15,15,16,16-四甲基-4-氧代-14-氧杂-5,11-二氮杂-15-硅杂十七烷-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体54，254mg，0.32mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(105μL，0.64mmol)获得白色固体(145mg，作为二氢氟酸盐，57％)。该实施例中无需另外纯化。
LRMS(m/z)：688(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.23(d，1H)，7.82(t，1H)，7.29-7.13(m，3H)，7.07(d，1H)，6.98(d，1H)，6.56(d，1H)，5.35(dd，1H)，4.73-4.70(m，1H)，3.16-2.95(m，6H)，2.90-2.85(m，3H)，2.73-2.64(m，3H)，2.56-2.28(m，3H)，2.08-2.03(m 2H)，1.84-1.28(m，22H)
中间体55
2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲酸甲酯
向高压容器中的2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(中间体44，1.31g，6.39mmol)于氯仿(52mL)中的溶液中依次添加N-溴代丁二酰亚胺(2.13g，11.98mmol)和过氧化苯甲酰(8mg，0.033mmol)，并将反应容器在80℃下加热3小时。然后，蒸发溶剂并将固体残留物用乙醇(50mL)处理且过滤。将所得沉淀物用另外的冷乙醇和二乙醚(两次)洗涤，干燥后，提供呈白色固体状的题述化合物(1.1g，84％)。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中间体56
6-(羟基甲基)喹啉-2(1H)-酮
将硼氢化锂(2.5mL，THF中的2M溶液，2.5mmol)添加至2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(中间体55，500mg，2.46mmol)于THF(19mL)中的悬浮液中，并将混合物加热至40℃持续4小时。然后，添加另外的硼氢化锂(2.5mL，THF中之2M溶液，2.5mmol)(反应监测显示剩余的起始物料)并加热至40℃再持续24小时。然后，将反应混合物缓慢倾倒于冰冷的盐酸水溶液(20mL，2N HCl溶液)上，并在15min时间内维持搅拌而使得加温至室温。将乙酸乙酯添加至混合物(75mL)并从反应混合物中倾析，并且用另外75mL再次重复该过程。过滤含有固体和水相的剩余残留物，并用自第一次过滤所得的母液洗涤一次且用二乙醚洗涤两次。干燥后，获得呈白色固体状的题述化合物(262mg，59％)。
LRMS(m/z)：176(M+1)+
中间体57
2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲醛
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由6-(羟基甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体56，210mg，1.20mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(609mg，1.43mmol)获得白色固体(166mg，89％纯度，71％)。
LRMS(m/z)：174(M+1)+
中间体58
1-丁-3-烯-1-基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-甲醛
根据对于合成中间体47所述的实验程序，由2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲醛(142mg，0.82mmol)、4-溴丁-1-烯(168μL，1.66mmol)和氢化钠(88mg，油中的60％分散液，3.67mmol)获得白色固体(56mg，22％)。通过使用己烷/氯仿的梯度洗脱的经硅胶的正相柱色谱而进行纯化。
LRMS(m/z)：228(M+1)+
中间体59
1-{3-[(1E)-4-(6-甲酰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，92mg，0.24mmol)、1-丁-3-烯-1-基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲醛(中间体58，56mg，0.25mmol)、三邻甲苯基膦(71mg，0.23mmol)、DIEA(74μL，0.42mmol)和乙酸钯(32mg，0.14mmol)在乙腈(1.5mL)中获得浅黄色油状物(119mg，93％纯度，88％)。所得的粗残留物通过使用50/1至15/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：539(M+1)+
中间体60
1-{3-[4-(6-甲酰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-(6-甲酰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体59，59mg，0.11mmol)和钯/碳(24mg，10重量％，0.011mmol)在乙酸(0.5mL)和THF(0.75mL)中获得无色油状物(26mg，20％)。粗产物首先通过使用50/1至15/1氯仿：甲醇的梯度作为洗脱剂的经硅胶的柱色谱纯化，并且另外通过使用水/甲醇的梯度洗脱的经C18改性硅胶的反相柱色谱纯化。
LRMS(m/z)：541(M+1)+
中间体61
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-{3-[4-(6-甲酰基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体60，26mg，0.048mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，19mg，0.048mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)获得浅黄色泡沫状物(41mg，83％纯度，82％)。在此情况下，不进行进一步纯化。
LRMS(m/z)：860(M+1)+
实施例8
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体61，41mg，0.048mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(39μL，0.24mmol)获得白色固体(20mg，作为二氢氟酸盐，61％)。该实施例中无需另外纯化。
LRMS(m/z)：746(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.10(d，1H)，7.81(d，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，1H)，7.42(d，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.07-7.03(m，2H)，6.89(d，1H)，6.55(d，1H)，6.43(d，1H)，5.09(dd，1H)，4.66-4.62(m，1H)，4.23-4.18(m，2H)，3.84(s，2H)，3.06-3.00(m，1H)，2.72-2.32(m，9H)，1.73-1.13(m，18H)
中间体62
丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(1.80mL，12.98mmol)添加至丁-3-烯-1-胺(700mg，9.84mmol)于二氯甲烷(11mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃并在氮气氛围下逐份添加二碳酸二叔丁酯(2.7g，12.37mmol)。使反应混合物加温至室温并继续搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物再溶解于二乙醚(20mL)中。将有机相用饱和氯化铵水溶液(2×20mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，提供呈无色油状物的题述化合物(1.68g，100％)。
LRMS(m/z)：172(M+1)+
中间体63
1-(3-{(1E)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，1.0g，2.55mmol)、丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯(中间体62，460mg，2.69mmol)、三邻甲苯基膦(776mg，2.55mmol)、DIEA(0.80mL，4.60mmol)和乙酸钯(344mg，1.53mmol)获得淡黄色泡沫状物(1.31g，92％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷：氯仿：甲醇混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：483(M+1)+
中间体64
1-(3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-(3-{(1E)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体63，1.3g，2.7mmol)和钯/碳(304mg，10重量％，0.28mmol)在乙酸(8mL)和THF(8mL)的混合物中获得无色油状物(1.33g，80％纯度，乙酸盐，80％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：485(M+1)+
中间体65
1-[3-(4-氨基丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体24所述的实验程序，由1-(3-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体64，1.51g，1.23mmol)和盐酸(4.70mL，二噁烷中的4M溶液，18.8mmol)在氯仿(50mL)中获得浅黄色固体(1，01g，89％)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+
中间体66
5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸
向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4.0g，19.8mmol)于水(66mL)中的悬浮液中添加浓盐酸(6.6mL，水中的35％溶液，79.2mmol)，并将所得混合物在剧烈搅拌下冷却至0℃。然后，逐滴添加亚硝酸钠(1.95g，28.3mmol)于水(6mL)中的溶液，同时维持内部温度低于4℃。5min后，通过加料漏斗并维持温度低于5℃而将含有重氮盐的混合物缓慢添加至氰化铜(2.4g，26.8mmol)和氰化钠(3.7g，75.5mmol)于水中的机械搅拌溶液(20mL，该溶液由氰化铜于水中的悬浮液以及在保持温度低于40℃的同时缓慢添加氰化钠新鲜制备，并使其冷却至室温)上。一旦完成添加，使反应混合物加温至室温并维持剧烈搅拌4小时。然后，将水和盐酸(5N)添加至混合物中，并用乙酸乙酯萃取水相。过滤整个混合物以去除固体并分离各相。将水相进一步用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，用活性炭脱色，过滤且浓缩至干，提供呈浅黄色固体状的题述化合物(3.0g，70％)。
LRMS(m/z)：210(M-1)-
中间体67
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲腈
在0℃下且在氩气氛围下，向5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(中间体66，3.0g，14.2mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中缓慢添加硼烷二甲基硫醚络合物(2.7mL，28.4mmol)。添加完成后，将反应混合物在0℃下搅拌5min，然后使其加温至室温并搅拌3小时。接着，缓慢添加水(6mL)并将混合物浓缩至干。将残留物悬浮于乙酸乙酯中并过滤。将固体用另外的乙酸乙酯洗涤，并将合并的有机相用活性炭脱色，过滤且在减压下浓缩，提供呈浅黄色固体状的题述化合物(2.3g，80％)。
LRMS(m/z)：215(M+18[NH4+])+
中间体68
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸
向密封管中的2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲腈(中间体67，1.8g，9.1mmol)于乙醇(20mL)中的悬浮液中添加NaOH(8mL，32％水溶液，64mmol)，并将反应混合物在110℃下加热过夜。然后，添加水并将水相用乙酸乙酯洗涤两次，用盐酸(5N)酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物干燥并浓缩至干，提供呈白色固体状的题述化合物(1.3g，66％)。
LRMS(m/z)：215(M-1)-
中间体69
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体33所述的实验程序，由1-[3-(4-氨基丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间物63，137mg，0.36mmol)、2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中间体68，103mg，0.47mmol)、DIEA(100μL，0.57mmol)和HATU(210mg，0.55mmol)在DMF(4mL)中获得淡褐色油状物(133mg，80％纯度，51％)。粗物质的纯化通过使用己烷/氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(40∶4∶0.2)的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：584(M+1)+
中间体70
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体69，133mg，0.23mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(609mg，1.43mmol)在氯仿(3mL)中获得橙色油状物(135mg，71％纯度，90％)。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
中间体71
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体70，134mg，75％纯度，0.23mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，83mg，0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)获得浅褐色油状物(112mg，75％纯度，57％)。纯化通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(40∶4∶0.2)的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：900(M+1)+
实施例9
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体71，112mg，75％纯度，0.124mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(102μL，0.62mmol)获得亮黄色固体(20mg，作为游离碱，49％)。纯化通过使用水/甲醇的梯度的经C18改性硅胶的反相柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：786(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ10.40-10.20(bs，1H)，8.34(t，1H)，8.12(d，1H)，7.34-7.15(m，4H)，7.08-7.02(m，2H)，6.92-6.84(m，1H)，6.46(d，1H)，5.03(dd，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.76(s，3H)，3.67(s，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.71-2.29(m，8H)，1.76-1.14(m，18H)
中间体72
1-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，800mg，2.04mmol)于二异丙胺(6mL)中的悬浮液中添加丙-2-炔-1-醇(229mg，4.08mmol)和碘化酮(79mg，0.41mmol)，并将反应混合物置于氩气氛围下。然后，添加四(三苯基膦)钯(238mg，0.21mmol)，并将混合物用氩气净化且加热至100℃持续2h。接着，添加氯仿(30mL)并将混合物通过垫过滤，且将滤液浓缩至干。粗残留物通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(40∶4∶0.2)的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。获得呈浅褐色油状物的题述化合物(810mg，93％纯度，97％)。
LRMS(m/z)：368(M+1)+
中间体73
1-[3-(3-羟基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，在23psi的氢气氛围下，由1-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体72，2.25g，6.12mmol)和钯/碳(620mg，10重量％，0.58mmol)在乙酸(58mL)和THF(73mL)的混合物中获得淡黄色油状物(1.57g，93％纯度，67％)。粗残留物通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(40∶4∶0.2)的梯度作为洗脱剂的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：372(M+1)+
中间体74
1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氧基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
在氩气氛围下，向(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中间物32，99mg，0.40mmol)于氯仿(5mL)中的悬浮液中添加2滴DMF和草酰氯(40μL，0.46mmol)于氯仿(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，添加另外的草酰氯(40μL，0.46mmol)于氯仿(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌1小时。然后，添加1-[3-(3-羟基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(150mg，0.4mmol)于氯仿(1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时且在50℃下再搅拌20小时。将混合物用更多氯仿(15mL)稀释并添加4％碳酸氢钠水溶液，保持剧烈搅拌30min。然后分离各相，并用氯仿(2×30mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物用水和盐水(各30mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩，生成呈浅黄色油状物的题述化合物(158mg，65％)。该化合物不经任何进一步纯化即用于下一合成步骤中。
LRMS(m/z)：598(M+1)+
中间体75
1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氧基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间物74，323mg，0.54mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，213mg，0.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(345mg，1.63mmol)获得淡黄色泡沫状物(78mg，16％)。纯化通过使用水/乙腈的梯度的经C18改性硅胶的反相柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：917(M+1)+
实施例10
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体75，75mg，0.082mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(53μL，0.33mmol)获得淡米色固体(35mg，作为二氢氟酸盐，48％)。
LRMS(m/z)：803(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.09(d，1H)，7.28-7.16(m，4H)，7.03-7.01(m，2H)，6.88(d，1H)，6.69(s，1H)，6.45(d，1H)，5.02(dd，1H)，4.95(s，2H)，4.67-4.64(m，1H)，4.08(t，2H)，3.72(s，3H)，3.63(s，2H)，3.06-2.99(m1H)，2.70-2.31(cs，10H)，1.90-1.21(m，16H)
中间体76
5-氨基吡啶-2-甲酸
将5-氨基-2-氰基吡啶(10.0g，83.9mmol)于硫酸(50mL)中的溶液置于高压容器中并加热至90℃持续2h。然后，将水添加至混合物中(100mL)，并将反应加热至100℃再持续2小时。将所得的橙色溶液倾倒于冰和水的混合物上并维持搅拌15min(淡米色固体自溶液中沉淀)，并将所得的固体过滤，用冷水洗涤且在真空下干燥过夜，提供题述化合物(11.7g，100％)。
LRMS(m/z)：139(M+1)+
中间体77
5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯
将5-氨基吡啶-2-甲酸(中间体76，11.6g，84.0mmol)添加至盐酸溶液(250mL，乙醇中的1.25M溶液)中，并将混合物加热至65℃持续4天。起始物料完全消耗后，蒸发溶剂并将残留物悬浮于水(300mL)中。将固体碳酸钾添加至混合物中直至达到pH＝8，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩，提供呈橙色固体状的题述化合物(10g，72％)。
LRMS(m/z)：167(M+1)+
中间体78
(5-氨基吡啶-2-基)甲醇
将氢化铝锂(325mg，8.57mmol)悬浮于THF(4mL)中并冷却至0℃。向该悬浮液中逐滴添加5-氨基吡啶-2-甲酸乙酯(中间体77，470mg，2.83mmol)于THF(17mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后，将反应混合物通过依次添加水(325μL)、4N氢氧化钠水溶液(325μL)和水(975μL)来进行处理，并将悬浮液用二氯甲烷洗涤，通过垫过滤。在真空中去除溶剂，生成呈无色泡沫状物的题述化合物(329mg，94％)。
LRMS(m/z)：125(M+1)+
中间体79
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-3-胺
向(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(中间体78，1.28g，10.3mmol)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加咪唑(2.11g，31.0mmol)，并将溶液冷却至0℃。向该溶液中逐份添加叔丁基二甲基氯硅烷(3.11g，20.6mmol)，并在0℃下维持搅拌10min且在室温下维持搅拌3小时。蒸发溶剂并将二乙醚(40mL)添加至粗残留物中。将水添加至混合物中并分离各相。将水相用二乙醚(2×10mL)萃取，并将合并的有机萃取物用4％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩至干。将粗残留物通过使用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱的经硅胶的柱色谱而纯化，生成呈无色油状物的题述化合物(1.41g，57％)。
LRMS(m/z)：239(M+1)+
中间体80
1-[3-(4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，518mg，1.0mmol)、6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-3-胺(中间体79，103mg，0.47mmol)、D1EA(220μL，1.26mmol)和HATU(460mg，1.21mmol)在氯仿(8mL)中获得淡褐色油状物(825mg，68％纯度，90％)。所得的粗物质不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：621(M+1)+
中间体81
1-[3-(4-{[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-[3-(4-{[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体80，825mg，68％纯度，0.90mmol)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加四丁基氟化铵溶液(1.1mL，THF中的1M溶液，1.1mmol)，并在室温下保持搅拌1.5小时。然后，将水(40mL)和氯仿(40mL)添加至反应混合物中并分离各相。将水相进一步用氯仿(3×40mL)萃取，并将所得有机相用水和盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩至干，提供呈浅褐色泡沫状物的题述化合物(695mg，86％纯度，定量)。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
中间体82
1-(3-{4-[(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[3-(4-{[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体81，695mg，86％纯度，0.90mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(701mg，1.65mmol)在氯仿(12mL)中获得黄色油状物(794mg，57％纯度，100％)。粗残留物不经纯化即使用。
LRMS(m/z)：505(M+1)+
中间体83
1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(6-甲酰基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体82，794mg，57％纯度，0.90mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，405mg，1.03mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.36mmol)获得淡黄色泡沫状物(633mg，81％)。纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：823(M+1)+；412(M/2+1)+
实施例11
1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体83，633mg，0.77mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(140μL，0.86mmol)获得淡米色固体(400mg，作为二氢氟酸盐，69％)。
LRMS(m/z)：709(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ10.1(s，1H)，8.68(d，1H)，8.15(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.08-7.04(m，2H)，6.90(d，1H)，6.48(d，1H)，5.17(dd，1H)，4.75-4.72(m，1H)，3.93(s，2H)，3.14(dd，1H)，2.79-2.28(m，12H)，1.87-1.82(m，2H)，1.79-1.19(m，14H)
中间体84
1-(3-{3-[[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由1-{3-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体24，118mg，0.31mmol)、2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中间体68，67mg，0.31mmol)、DIEA(81μL，0.46mmol)和HATU(175mg，0.46mmol)在DMF(3mL)中获得无色油状物(100mg，56％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：584(M+1)+
中间体85
1-(3-{3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-(3-{3-[[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体84，130mg，0.22mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(109mg，0.26mmol)在氯仿(3mL)中获得淡白色油状物(794mg，57％纯度，100％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
中间体86
1-(3-{3-[[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酰基)(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体85，75mg，0.13mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，51mg，0.13mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(103mg，0.49mmol)获得淡黄色油状物(75mg，89％纯度，58％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：900(M+1)+；898(M-1)-
实施例12
1-(3-{3-[[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{3-[[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体86，74mg，0.082mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(67μL，0.41mmol)获得淡米色泡沫状物(34mg，作为游离碱，58％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇、之后9∶1∶0.1至4∶1∶0.1氯仿/甲醇/氨水的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：786(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ8.29(s，1H)，8.11(d，1H)，7.31-7.02(m，5H)，6.89-6.85(m，2H)，6.45(d，1H)，5.40-5.30(bs，1H)，5.01(dd，1H)，4.70-4.53(m，1H)，3.80-3.55(m，7H)，3.03-2.98(m，1H)，2.95(s，3H)，2.75-2.24(m，12H)，1.88-1.21(m，14H)
中间体87
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中间体68，490mg，2.26mmol)溶解在氯化氢于甲醇中的溶液(5.6mL，1.25M HCl溶液，于MeOH中)中，并将混合物在密封管中于65℃下搅拌。在减压下去除溶剂并将残留物用甲醇处理且蒸发至干两次，生成呈无色油状物的题述化合物(517mg，95％)。
LRMS(m/z)：231(M+1)+
中间体88
2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体87，515mg，2.23mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(1.14g，2.69mmol)在二氯甲烷(28mL)中获得淡黄色固体(393mg，64％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：229(M+1)+
中间体89
2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸
向2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体88，180mg，0.79mmol)于THF(6mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化锂一水合物(70mg，1.67mmol)于水(6mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发有机溶剂，添加水(4mL)，并用二乙醚(20mL)洗涤水相。然后将水相在0℃下用5N盐酸水溶液酸化直至达到pH＝3，并用二乙醚(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水(各20ml)洗涤，过滤并浓缩至干，提供呈黄色固体状的题述化合物(164mg，92％)。
LRMS(m/z)：213(M-1)-
中间体90
2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于合成中间体74所述的实验程序，由1-[3-(3-羟基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体73，97mg，0.26mmol)、2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸(中间体89，56mg，0.26mmol)、草酰氯(25μL，0.29mmol)和1滴DMF在氯仿(4.5mL)中获得浅黄色泡沫状物(90mg，40％)。粗物质不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：569(M+1)+；615(二甲基乙缩醛M+1)+
中间体91
4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯(中间体90，90mg，0.16mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，62.5mg，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)获得淡黄色油状物(99mg，63％)。纯化通过使用水/乙腈的梯度的经C18改性硅胶的反相柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：889(M+1)+；445(M/2+1)+；887(M-1)-
实施例13
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯(中间体91，95mg，0.11mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(70μL，0.43mmol)获得淡米色泡沫状物(26mg，作为二氢氟酸盐，23％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：773(M+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ10.37(bs，1H)，8.16(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32-7.03(cs，6H)，6.93(s，1H)，6.47(d，1H)，5.24(dd，1H)，4.90-4.70(m，1H)，4.25-4.19(m，2H)，4.05-3.82(m，2H)，3.82(s，3H)，2.88-2.70(cs，9H)，2.35-2.25(m，2H)，2.05-1.87(m，2H)，2.25-1.20(cs，14H)。
中间体92
叔丁基(二甲基)[(4-亚甲基环己基)氧基]硅烷
在0℃下且在氩气氛围下，将丁基锂(1.55mL，己烷中的1.6M溶液，2.48mmol)添加到甲基三苯基溴化鏻(0.85g，2.38mmol)于THF(5mL)中的悬浮液上。使反应混合物加温至室温，并在30min后4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己酮(0.50mL，1.99mmol)于THF(5mL)中的溶液且在室温下维持搅拌20小时。然后，将反应混合物通过4μPTFE膜过滤，用己烷洗涤并将滤液浓缩至干，提供呈淡黄色油状物的题述化合物(412mg，94％)。
1H NMR(300MHz，cd3od)δ4.59(s，2H)，3.88(ddd，J＝11.2，7.5，3.5Hz，1H)，2.45-2.24(m，2H)，2.05(ddd，J＝13.4，9.2，4.4Hz，2H)，1.75(ddd，J＝15.4，7.4，3.6Hz，2H)，1.58-1.38(m，2H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)。
中间体93
1-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，210mg，0.54mmol)、叔丁基(二甲基)[(4-亚甲基环己基)氧基]硅烷(中间体92，124mg，0.55mmol)、三邻甲苯基膦(66mg，0.22mmol)、DIEA(160μL，0.92mmol)和乙酸钯(25mg，0.11mmol)在乙腈(3mL)中获得淡米色固体(239mg，77％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷∶氯仿∶甲醇混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：539(M+1)+
中间体94
1-{3-[(反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体93，215mg，0.40mmol)和钯/碳(20mg，10重量％，0.011mmol)在乙酸(1.8mL)和THF(1.8mL)中获得淡黄色固体(106mg，顺式/反式混合物，49％)。粗产物首先通过使用氯仿∶乙醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：541(M+1)+
中间体95
1-{3-[(反-4-羟基环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体81所述的实验程序，由1-{3-[(反-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体94，106mg，0.20mmol)和四丁基氟化铵(216μL，THF中的1M溶液，0.22mmol)在THF(3mL)中获得粘性浅褐色油状物(97mg，99％)。该化合物不经任何进一步处纯化即使用。
LRMS(m/z)：427(M+1)+
中间体96
1-{3-[(反-4-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氧基}环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-{3-[(反-4-羟基环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体95，95mg，0.22mmol)于氯仿(3mL)中的溶液中依次添加DIEA(120μL，0.69mmol)和HATU(135mg，0.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。然后，添加(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中间体32，55mg，0.22mmol)并将反应混合物搅拌16小时。将氯仿和水添加至混合物中(各15mL)，并添加4％碳酸氢钠水溶液且再维持搅拌1小时。分离各相并用氯仿(2×15mL)萃取水相。将所得有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠乾燥，过滤并浓缩至干，提供呈浅黄色泡沫状物的题述化合物(147mg，91％)。该步骤中不进行另外纯化。
LRMS(m/z)：653(M+1)+
中间体97
1-(3-{[反-4-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)环己基]甲基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-{3-[(反-4-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氧基}环己基)甲基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体96，145mg，0.22mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，67mg，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.80mmol)获得淡黄色油状物(80mg，41％)。纯化通过使用氯仿/乙醇梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：971(M+1)+；486(M/2+1)+
实施例14
1-(3-{[4-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)环己基]甲基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{[反-4-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)环己基]甲基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体97，80mg，0.082mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(40μL，0.24mmol)获得淡米色泡沫状物(43mg，作为二氢氟酸盐，50％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：857(M+1)+；429(M/2+1)+
1H NMR(300MHz，dmso)δ10.6-10.2(bs，1H)，8.11(d，1H)，7.41-6.87(cs，7H)，6.75(s，1H)，6.54(d，1H)，5.12(dd，1H)，5.01(s，2H)，4.75-4.66(m，1H)，3.78-3.72(cs，6H)，3.15-3.05(m，1H)，2.77-2.60(cs，5H)，2.40-2.24(cs，4H)，1.80-0.94(cs，23H)
中间体98
6-(羟基甲基)烟酸甲酯
在惰性氛围下，向6-(乙酰氧基甲基)烟酸甲酯(根据Dalton等，J.Heterocyclic.Chem.1995，32，665中所述实验程序制备；4.0g，19.2mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加盐酸于甲醇中的溶液(20mL，甲醇中的1.25M溶液)并维持搅拌2天。去除有机溶剂并添加4％碳酸氢钠水溶液直至达到pH＝8。将水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤且浓缩，生成呈褐色固体状的题述化合物(2.83g，90％纯度，80％)。
LRMS(m/z)：168(M+1)+
中间体99
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟酸甲酯
根据对于合成中间体79所述的实验程序，使用乙酸乙酯用于萃取步骤，由6-(羟基甲基)烟酸甲酯(中间体98，1.0g，5.98mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.12g，16.45mmol)和咪唑(1.62g，10.75mmol)在DMF(32mL)中获得淡米色固体(1.66g，85％纯度，93％)。
LRMS(m/z)：282(M+1)+
中间体100
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟酸
根据对于合成中间体89所述的实验程序，由6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟酸甲酯(中间体99，208mg，0.74mmol)和氢氧化锂一水合物(29mg，0.69mmol)获得白色泡沫状物(118mg，66％)。在此情况下，不进行进一步纯化。
LRMS(m/z)：266(M-1)-
中间体101
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于合成中间体96所述的实验程序，由6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟酸(中间体100，65mg，0.24mmol)、1-[3-(3-羟基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体73，97mg，0.26mmol)、DIEA(171μL，0.98mmol)和HATU(148mg，0.39mmol)获得无色油状物(71mg，47％)。纯化通过使用50/1至25/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：622(M+1)+
中间体102
6-(羟基甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于合成中间体13所述的实验程序，由6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯(中间体101，70mg，0.11mmol)和三乙胺三氢氟酸盐复合物(69μL，0.42mmol)在THF(2mL)中获得无色油状物(43mg，72％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
中间体103
6-甲酰基烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由6-(羟基甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯(中间体102，43mg，0.085mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(42mg，0.10mmol)在氯仿(0.9mL)中获得无色油状物(33mg，80％纯度，62％)。纯化通过使用50/1至15/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：506(M+1)+；538(二甲基乙缩醛M+1)+
中间体104
6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由6-甲酰基烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯(中间体103，53mg，80％纯度，0.84mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，67mg，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.084mmol)获得淡黄色油状物(52mg，71％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：824(M+1)+
实施例15
6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯(中间体104，51mg，0.062mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(50μL，0.31mmol)获得淡米色泡沫状物(43mg，作为二氢氟酸盐，50％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：710(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.45(m，7H)，1.45-1.70(m，6H)，1.82(m，1H)，1.95-2.10(m，2H)，2.25-2.45(m，3H)，2.55-2.80(m，5H)，2.85-2.95(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.98(s，2H)，4.26(t，2H)，4.70(m，1H)，5.13(m，1H)，6.47-6.51(d，J＝10Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.13-7.30(m，4H)，7.57(d，1H)，8.15-8.19(d，J＝10Hz，1H)，8.17-8.20(m，1H)，8.98(d，J＝1.8Hz，1H)，10.4(宽s，1H)。
中间体105
4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶
向2-(哌啶-4-基)乙醇(200mg，1.55mmol)于二氯甲烷(0.7mL)中的溶液中添加咪唑(143mg，2.10mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(267mg，1.77mmol)于二氯甲烷(1.2mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌18小时。将混合物用另外的二氯甲烷(20mL)稀释，并将有机层用饱和碳酸钾水溶液洗涤。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相，并将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩至干。将所得的油状物用己烷处理并进行超声处理，出现白色沉淀物。倾析己烷，并将固体用另外的己烷处理且再次倾析有机相。将剩余的白色固体在减压下干燥，提供300mg(97％)题述化合物。
LRMS(m/z)：244(M+1)+
中间体106
1-(3-{4-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体96所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，160mg TFA盐，0.31mmol)、4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶(中间体105，87mg，0.36mmol)、DIEA(300μL，1.72mmol)和HATU(160mg，0.42mmol)获得无色油状物(209mg，62％纯度，67％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
中间体107
1-(3-{4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体13所述的实验程序，由1-(3-{4-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体106，209mg，0.33mmol)和三乙胺三氢氟酸盐复合物(204μL，1.25mmol)在THF(6mL)中获得无色油状物(87mg，47％)。纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中间体108
1-(3-{4-氧代-4-[4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-(3-{4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体107，83mg，0.16mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(99mg，0.23mmol)在氯仿(4mL)中获得黄色油状物(91.5mg，84％纯度，93％)。不对该化合物进行另外的纯化。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中间体109
1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-氧代-4-[4-(2-氧代乙基)哌啶-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体108，87mg，84％纯度，0.14mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，47mg，0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(107mg，0.50mmol)获得淡黄色油状物(65mg，80％纯度，53％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：828(M+1)+
实施例16
1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体109，65mg，80％纯度，0.062mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(65μL，0.40mmol)获得淡米色泡沫状物(27mg，作为二氢氟酸盐，52％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：754(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.80-1.05(m，2H)，1.15-1.30(m，2H)，1.30-1.50(m，6H)，1.50-1.77(m，8H)，1.77-1.82(m，1H)，2.22-2.30(m，2H)，2.30-2.46(m，4H)，2.55-2.70(m，4H)，2.70-2.95(m，5H)，2.97-3.10(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，4.33-4.38(宽d，1H)，4.67(m，1H)，5.18(m，1H)，6.53(d，J＝9.9Hz，1H)，6.91-6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.08-7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)，8.19(d，J＝9.9Hz，1H)。
中间体110
5-(甲基氨基)戊酸
将1-甲基哌啶-2-酮(3，88g，34.3mmol)溶解于盐酸水溶液(19mL，水中的5N溶液)中，并将混合物在130℃下搅拌过夜且在150℃下再搅拌3小时。蒸发水直至得到湿润白色固体。向混合物中添加二噁烷(20mL)并蒸发至干(该操作再进行3次)，并且将白色沉淀物用二乙醚(30mL)洗涤，过滤并在30℃下真空干燥。获得呈白色固体状的题述化合物(5.08g，作为盐酸盐，88％)。
LRMS(m/z)：132(M+1)+
中间体111
5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸
将5-(甲基氨基)戊酸(中间体110，3.76g其盐酸盐，22.4mmol)溶解于二噁烷(40mL)和水(20mL)的混合物中。向该溶液中添加氢氧化钠水溶液(45mL，1N溶液，45mmol)并将混合物冷却至0℃，之后添加二碳酸二叔丁酯(5.4g，24.7mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除有机相，并将剩余水相用5％柠檬酸水溶液酸化直至pH＝5。将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将有机萃取物用盐水洗涤，过滤且浓缩至干。将所得无色油状物用戊烷处理并冷却至-50℃以得到白色沉淀物。过滤混合物并将固体用另外的冷戊烷洗涤，提供题述化合物(4.4g，81％)。
LRMS(m/z)：230(M+HCOO-)-
中间体112
(5-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯
向5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸(中间体111，1.0g，4.32mmol)于DMF(19.5mL)中的溶液中添加DIEA(2.30mL，13.2mmol)和HATU(2.10g，5.52mmol)，并将混合物在惰性氛围下于室温下加热1。添加(4-氨基苯基)甲醇(0.59g，4.79mmol)并将混合物再搅拌2小时。将反应混合物倾倒于水(225mL)上并用二乙醚(3×150mL)和乙酸乙酯(3×150mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥且用活性炭脱色。过滤混合物并通过旋转蒸发浓缩溶剂。获得呈浅黄色固体状的题述化合物(1.48g，90％纯度，92％)。该化合物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
中间体113
{5-[(4-甲酰基苯基)氨基]-5-氧代戊基}甲基氨基甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由(5-{[4-(羟基甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体112，300mg，0.89mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(455mg，1.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中获得黄色油状物(257mg，82％)。不对该化合物进行另外的纯化。
LRMS(m/z)：335(M+1)+
中间体114
N-(4-甲酰基苯基)-5-(甲基氨基)戊酰胺
在0℃下且在氩气氛围下，向{5-[(4-甲酰基苯基)氨基]-5-氧代戊基}甲基氨基甲酸叔丁酯(中间体113，256mg，0.77mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加盐酸溶液(0.96mL，二噁烷中的4M溶液，3.84mmol)。使混合物加温至室温并搅拌40小时，且最后再加热5小时以使得反应完成。使挥发物蒸发并进行两次与二乙醚的共蒸发。获得呈白色固体状的题述化合物(260mg盐酸盐，80％纯度，99％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：235(M+1)+
中间体115
1-(3-{4-[{5-[(4-甲酰基苯基)氨基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体96所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，303mg其TFA盐，0.59mmol)、N-(4-甲酰基苯基)-5-(甲基氨基)戊酰胺(中间体114，264mg，作为其盐酸盐，0.97mmol)、DIEA(530μL，3.03mmol)和HATU(375mg，0.99mmol)在氯仿(19.5mL)中获得无色泡沫状物(104mg，29％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：617(M+1)+
中间体116
1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[{5-[(4-甲酰基苯基)氨基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体115，100mg，0.16mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，65mg，0.16mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.50mmol)获得淡黄色油状物(147mg，78％)。该步骤中不使用纯化。
LRMS(m/z)：935(M+1)+；468(M/2+1)+
实施例17
1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体116，146mg，0.16mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(77μL，0.47mmol)获得淡米色泡沫状物(70mg，88％纯度，作为二氢氟酸盐，46％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：818(M+1)+；409(M/2+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.12-1.30(m，4H)，1.30-1.68(m，12H)，1.68-1.75(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，2.20-2.40(m，6H)，2.40-2.45(m，1H)，2.55-2.70(m，5H)，2.78-2.87(两个单峰，3H)，2.90-3.10(m，3H)，3.30(m，2H)，3.74(s，2H)，4.67(m，1H)，5.08(m，1H)，6.46(d，J＝9.9Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.52(m，2H)，8.09(d，J＝9.9Hz，1H)，9.86(宽d，1H)，10.35(宽s，1H)。
中间体117
1-(3-溴苯基)环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体3所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(中间体2，200mg，0.71mmol)、亚硫酰氯(2.50mL，34.5mmol)、氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲醇(100mg，0.71mmol)和丁基锂(0.57mL，己烷中的1.6M溶液，0.91mmol)获得白色固体(169mg，57％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：406/408(M+1)+
中间体118
1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体117，160mg，0.39mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(67μL，0.41mmol)、三邻甲苯基膦(120mg，0.39mmol)、DIEA(124μL，0.71mmol)和乙酸钯(53mg，0.24mmol)在乙腈(1.4mL)中获得浅红色油状物(161mg，84％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷：氯仿：甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：468(M+1)+
中间体119
1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体118，160mg，0.34mmol)和钯/碳(43mg，10重量％，0.034mmol)在乙酸(3.5mL)中获得浅褐色泡沫状物(150mg，92％纯度，乙酸盐，76％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：470(M+1)+
中间体120
4-(3-{1-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲氧基)羰基]环己基}苯基)丁酸
根据对于合成中间体11所述的实验程序，由1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体119，145mg，0.27mmol)和三氟乙酸(211μL，2.74mmol)在氯仿(1.5mL)中获得暗褐色油状物(163mg TFA盐，100％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：414(M+1)+
中间体121
1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-(3-{1-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲氧基)羰基]环己基}苯基)丁酸(中间体120，140mg TFA盐，0.26mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO201114180中对于合成中间体39所述的实验程序制备，92mg，0.30mmol)、DIEA(208μL、1.19mmol)和HATU(131mg、0.34mmol)在氯仿(2mL)中获得浅黄色油状物(83mg，44％)。纯化通过使用50/1至15/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：698(M+1)+
中间体122
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体13所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体121，82mg，0.12mmol)和复合物三乙胺三氢氟酸盐(77μL，0.47mmol)在THF(2mL)中获得微黄色油状物(68mg，96％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：584(M+1)+
中间体123
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体122，65mg，0.11mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(59mg，1.25mmol)在氯仿(1.5mL)中获得淡黄色油状物(59mg，80％纯度，73％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：582(M+1)+
中间体124
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体123，58mg，0.10mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，32mg，0.081mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)获得淡黄色油状物(19mg，26％)。纯化通过使用50/1至4/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：900(M+1)+
实施例18
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯(中间体124，19mg，0.021mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(17μL，0.10mmol)获得白色固体(10mg，作为二氢氟酸盐，55％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：786(M+1)+
中间体125
1-(3-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(中间体2，3.0g，7.65mmol)、烯丙基氢基甲酸叔丁酯(1.26g，8.01mmol)、三邻甲苯基膦(2.32g，7.62mmol)、DIEA(2.40mL，13.7mmol)和乙酸钯(1.03g，4.60mmol)获得浅褐色油状物(3.1g，78％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂氯仿：甲醇(0至20％甲醇)混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：469(M+1)+
中间体126
1-(3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-(3-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体125，3.1g，6.62mmol)和钯/碳(740mg，10重量％，0.66mmol)在乙酸(8mL)中获得无色油状物(2.0g，乙酸盐，68％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂氯仿：甲醇(0至20％甲醇)混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：471(M+1)+
中间体127
1-[3-(3-氨基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体24所述的实验程序，由1-(3-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体126，1.76g，3.74mmol)和盐酸(8.8mL，二噁烷中的4M溶液，35.2mmol)在氯仿(15mL)中获得橙色油状物(1.19g，99％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+
中间体128
1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由1-[3-(3-氨基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体127，250mg，0.67mmol)、(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中间体32，137mg，0.56mmol)、DIEA(400μL，2.3mmol)和HATU(256mg，0.67mmol)获得浅黄色油状物(180mg，53％)。粗残留物通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：596(M+1)+
中间体129
1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-[3-(3-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体128，177mg，0.29mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，117mg，0.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(237mg，1.12mmol)在甲醇∶THF(2mL∶1mL)混合物中获得淡黄色油状物(157mg，57％)。纯化通过使用己烷/乙酸乙酯/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：915(M+1)+
实施例19
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[3-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体129，154mg，0.17mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(148μL，0.91mmol)获得淡米色固体(99mg，作为二氢氟酸盐，70％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：801(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.10-1.30(m，3H)，1.30-1.50(m，4H)，1.50-1.75(m，8H)，1.75-1.82(m，1H)，2.20-2.45(m，4H)，2.55-2.75(m，6H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.63(s，2H)，3.72(s，3H)，4.61(s，2H)，4.62-4.70(m，1H)，5.0-5.05(m，1H)，6.46(d，J＝9.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.88-6.90(d，1H)，7.02-7.05(d，1H)，7.05-7.06(d，1H)，7.16-7.27(m，3H)，7.28(s，1H)，7.97(t，1H)，8.11(d，J＝9.9Hz，1H)，10.37(宽s，1H)。
中间体130
1-(3-{3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体33所述的实验程序，由1-[3-(3-氨基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体127，203mg，0.55mmol)、2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸(中间体89，125mg，0.58mmol)、DIEA(164μL，0.94mmol)和HATU(344mg，0.90mmol)在DMF(6.5mL)中获得粘性油状物(264mg，83％)。粗物质的纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：567(M+1)+
中间体131
1-[3-(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{3-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酰基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体130，261mg，0.46mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，181mg，0.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(368mg，1.74mmol)在甲醇∶THF(3mL∶1.5mL)混合物中获得淡黄色油状物(246mg，58％)。纯化通过使用己烷/乙酸乙酯/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：885(M+1)+
实施例20
1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体131，243mg，0.27mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(236μL，1.45mmol)获得白色固体(175mg，作为二氢氟酸盐，79％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：771(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.32(m，2H)，1.32-1.52(m，4H)，1.52-1.70(m，4H)，1.70-1.83(m，2H)，2.25-2.40(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.55-2.75(m，6H)，3.0-3.10(m，2H)，3.22(m，2H)，3.70(s，2H)，3.78(s，3H)，4.67(m，1H)，5.05(m，1H)，6.49(d，J＝9.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.34(s，1H)，8.15(d，J＝10.0Hz，1H)，8.42(t，1H)，10.4(宽s，1H)。
中间体132
6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]烟酸甲酯
在氩气氛围下，向6-(羟基甲基)烟酸甲酯(中间体98，505mg，3.02mmol)于二氯甲烷(20mL)和THF(10mL)混合物中的溶液中添加3，4-二氢-2H-哌喃(640μL，7.0mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(170mg，0.68mmol)，并将反应混合物加热至50℃持续2h。将混合物浓缩至干，并将残留物通过使用己烷/乙酸乙酯的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。获得呈黄色固体状的题述化合物(600mg，79％)。
LRMS(m/z)：251(M+1)+
中间体133
6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]烟酸
根据对于合成中间体89所述的实验程序，由6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]烟酸甲酯(中间体132，350mg，1.39mmol)和氢氧化锂一水合物(60mg，1.43mmol)获得白色固体(355mg，作为锂甲酸盐，99％)。在此情况下，不进行进一步纯化。
LRMS(m/z)：236(M-1)-
中间体134
1-(3-{4-[({6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体33所述的实验程序，由1-[3-(4-氨基丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体65，702mg，1.82mmol)、6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]烟酸(中间体133，270mg锂甲酸盐，1.11mmol)、DIEA(775μL，4.44mmol)和HATU(675mg，1.77mmol)在氯仿(14mL)中获得粘性油状物(626mg，72％)。粗物质的纯化通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(32％)(40∶8∶1)的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：605(M+1)+
中间体135
1-{3-[4-({[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-(3-{4-[({6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体134，626mg，1.04mmol)于THF(1.4mL)中的溶液中添加盐酸(3.1mL，水中的1M溶液，3.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液直至中性pH，接着添加乙酸乙酯。分离各相，并将有机层用另外的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将黄色油状物进一步通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(32％)(40∶8∶1)的梯度的经硅胶的柱色谱纯化，提供呈无色油状物的题述化合物(412mg，77％)。
LRMS(m/z)：521(M+1)+
中间体136
1-[3-(4-{[(6-甲酰基吡啶-3-基)羰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-{3-[4-({[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体135，406mg，0.78mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(381mg，0.90mmol)在氯仿(9mL)中获得淡黄色油状物(269mg，63％)。纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：519(M+1)+
中间体137
1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-[3-(4-{[(6-甲酰基吡啶-3-基)羰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体136，263mg，0.51mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，200mg，0.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(323mg，1.52mmol)在甲醇∶THF(4mL∶2mL)混合物中获得淡黄色油状物(322mg，74％)。纯化通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(32％)(40∶8∶1)的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：837(M+1)+
实施例21
1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体137，316mg，0.38mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(308μL，1.89mmol)获得白色固体(218mg，作为二氢氟酸盐，73％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：723(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.30(m，2H)，1.30-1.75(m，15H)，1.75-1.85(m，1H)，2.30-2.45(m，5H)，2.55-2.79(m，6H)，3.03-3.10(m，2H)，3.94(s，2H)，4.68(m，1H)，5.10-5.15(m，1H)，6.49(d，J＝9.9Hz，1H)，6.91(d，1H)，7.08(d，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.49(d，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，8.63(t，1H)，8.91(d，J＝1.7Hz，1H)，10.4(宽s，1H)
中间体138
1-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体72所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，300mg，0.76mmol)、丁-3-炔-1-醇(107mg，1.52mmol)、碘化酮(30mg，0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(89mg，0.077mmol)在二异丙胺(6mL)中获得浅褐色油状物(291mg，99％)。纯化通过使用氯仿/氯仿∶甲醇∶氨水(32％)(40∶4∶0.2)的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：382(M+1)+
中间体139
1-[3-(4-羟基丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向1-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体138，327mg，0.86mmol)于乙醇(4.5mL)中的溶液中依次添加甲酸铵(460mg，7.29mmol)和氢氧化钯(15mg，0.11mmol)，并将反应混合物在50℃下加热过夜。反应监测显示剩余的起始物料和甲酸铵(300mg，4.75mmol)，并且再次添加氢氧化钯(15mg，0.11mmol)至反应混合物中且再维持搅拌24小时。将混合物通过垫过滤并将溶剂蒸发至干。将所得残留物溶解于氯仿(30mL)中并将有机相用饱和碳酸钾溶液(30mL)洗涤。用氯仿(3×30mL)萃取水相，并将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥，过滤且浓缩至干。所得的粗物质通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，提供呈黄色油状物的题述化合物(62mg，18％)。
LRMS(m/z)：386(M+1)+
中间体140
2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯
根据对于合成中间体96所述的实验程序，由1-[3-(4-羟基丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体139，62mg，0.16mmol)、2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸(中间体89，40mg，0.19mmol)、DIEA(45μL，0.26mmol)和HATU(90mg，0.24mmol)在氯仿(2mL)中获得橙色油状物(114mg，73％纯度，89％)。所得的粗物质不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：583(M+1)+
中间体141
4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯(中间体140，114mg，73％纯度，0.14mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，61mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(135mg，0.64mmol)在甲醇∶THF(0.5mL∶1mL)混合物中获得淡黄色泡沫状物(97mg，80％纯度，60％)。纯化通过使用乙酸乙酯/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：901(M+1)+；451(M/2+1)+
实施例22
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯(中间体141，84mg，0.093mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(37μL，0.23mmol)获得米色沉淀物(44mg，作为二氢氟酸盐，65％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：787(M+1)+；394(M/2+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17-1.32(m，2H)，1.32-1.48(m，5H)，1.48-1.78(m，10H)，1.81(m，1H)，2.27-2.47(m，4H)，2.55-2.78(m，5H)，2.85-3.0(m，2H)，3.75(s，2H)，3.79(s，3H)，4.29(s，2H)，4.70(m，1H)，5.07(m，1H)，6.48(d，J＝9.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.45(s，1H)，8.14(d，J＝10.0Hz，1H)，10.4(宽s，1H)。
中间体142
2-丁-3-烯-1-基-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
根据对于合成中间体47所述的实验程序，由1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(200mg，1.05mmol)、4-溴丁-1-烯(1.5mL，14.8mmol)和氢化钠(194mg，油中的60％分散液，8.08mmol)获得黄色泡沫状物(366mg，68％纯度，83％)。不对所得的粗物质进行纯化。
LRMS(m/z)：246(M+1)+
中间体143
2-丁-3-烯-1-基-5-(羟基甲基)异吲哚啉-1-酮
根据对于合成中间体56所述的实验程序，由2-丁-3-烯-1-基-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(中间体142，366mg，1.49mm0l)和硼氢化锂(2.0mL，THF中的2M溶液)在THF(10mL)中获得黄色泡沫状物(62mg，34％)。所得的粗物质通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中间体144
2-丁-3-烯-1-基-1-氧代异吲哚啉-5-甲醛
根据对于合成中间体31所述的实验程序，由2-丁-3-烯-1-基-5-(羟基甲基)异吲哚啉-1-酮(中间体143，86mg，0.40mmol)和二氧化锰(348mg，4.0mmol)在氯仿(9mL)中获得黄色固体(52mg，61％)。所得的粗物质通过使用己烷/二乙醚的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
中间体145
1-{3-[(1E)-4-(5-甲酰基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，60mg，0.15mmol)、2-丁-3-烯-1-基-1-氧代异吲哚啉-5-甲醛(中间体144，32mg，0.15mmol)、三邻甲苯基膦(14mg，0.046mmol)、DIEA(35μL，0.20mmol)和乙酸钯(6mg，0.027mmol)在乙腈(1mL)和THF(1mL)混合物中获得无色油状物(39mg，50％)。所得的粗残留物通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：528(M+1)+
中间体146
1-(3-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-(5-甲酰基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体145，39mg，0.074mmol)、5-((1R)-2-氢基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，32mg，0.081mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(109mg，0.51mmol)在甲醇∶THF(0.5mL∶1mL)混合物中获得淡黄色泡沫状物(51mg，71％纯度，58％)。该步骤中不进行进一步纯化。
LRMS(m/z)：846(M+1)+；424(M/2+1)+
中间体147
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-(3-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体146，51mg，0.04mmol)和钯/碳(10mg，10重量％，0.011mmol)在乙酸(0.5mL)和THF(0.75mL)中获得黄色泡沫状物(23mg，60％)。粗产物首先通过使用氯仿∶甲醇梯度作为洗脱剂的经硅胶的柱色谱纯化，并且另外通过使用水/甲醇的梯度洗脱的经C18改性硅胶的反相柱色谱纯化。
LRMS(m/z)：848(M+1)+；425(M/2+1)+
实施例23
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体147，23mg，0.03mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(15μL，0.09mmol)获得米色沉淀物(15mg，作为二氢氟酸盐，67％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：734(M+1)+；367(M/2+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.80(m，17H)，1.86(m，1H)，2.20-2.90(m，11H)，3.99(s，2H)，4.38(s，2H)，4.77(m，1H)，5.19(m，1H)，6.48(d，J＝9.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03-7.15(m，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.45-7.55(m，1H)，7.55-7.68(m，2H)，8.16(d，J＝9.9Hz，1H)，10.35(宽s，1H)。
中间体148
1-[3-(4-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由1-[3-(4-氨基丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体65，308mg，0.80mmol)、(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中间体32，130mg，0.53mmol)、DIEA(380μL，2.18mmol)和HATU(243mg，0.64mmol)获得浅黄色油状物(159mg，43％)。粗残留物通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：611(M+1)+
中间体149
1-{3-[4-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-[3-(4-{[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体148，155mg，0.25mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，85mg，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(203mg，0.96mmol)在甲醇∶THF(2mL∶1mL)混合物中获得粘性油状物(112mg，53％)。纯化通过使用己烷/乙酸乙酯/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：929(M+1)+
实施例24
1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[4-({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体149，110mg，0.12mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(105μL，0.64mmol)获得米色沉淀物(68mg，作为二氢氟酸盐，67％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：815(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.30(m，5H)，1.30-1.75(m，12H)，1.75-1.85(m，1H)，2.25-2.80(m，9H)，3.05-3.10(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，4.59(s，2H)，4.67(m，1H)，5.06(m，1H)，6.48(d，J＝9.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.30(s，1H)，7.90(t，1H)，8.12(d，J＝10.0Hz，1H)，10.30(宽s，1H)。
中间体150
1-(3-{3-[({6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体33所述的实验程序，由1-[3-(3-氨基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体127，720mg，1.94mmol)、6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]烟酸(中间体133，355mg锂羧酸盐，1.46mmol)、DIEA(960μL，5.50mmol)和HATU(835mg，2.20mmol)在氯仿(17mL)中获得粘性油状物(789mg，96％)。粗物质的纯化通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：591(M+1)+
中间体151
1-{3-[3-({[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体135所述的实验程序，由1-(3-{3-[({6-[(四氢-2H-哌喃-2-基氧基)甲基]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体150，782mg，1.33mmol)和盐酸(4.0mL，水中的1M溶液，4.0mmol)在THF(1.8mL)中获得粘性油状物(471mg，70％)。粗物质的纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：507(M+1)+
中间体152
1-[3-(3-{[(6-甲酰基吡啶-3-基)羰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-{3-[3-({[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体151，467mg，0.92mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(450mg，1.06mmol)在氯仿(10mL)中获得淡黄色油状物(216mg，45％)。纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：505(M+1)+
中间体153
1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-[3-(3-{[(6-甲酰基吡啶-3-基)羰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体152，212mg，0.42mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，140mg，0.42mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(268mg，1.26mmol)在甲醇∶THF(3.2mL∶1.6mL)混合物中获得粘性油状物(322mg，90％)。纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：823(M+1)+
实施例25
1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2l辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体153，318mg，0.39mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(315μL，1.93mmol)获得米色固体(187mg，作为二氢氟酸盐，62％)。对于该实施例不进行纯化。
LRMS(m/z)：709(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.16-1.32(m，4H)，1.32-1.50(m，4H)，1.50-1.74(m，5H)，1.74-1.90(m，3H)，2.25-2.45(m，4H)，2.60-2.82(m，7H)，3.0-3.15(m，2H)，3.93(s，2H)，4.68(m，1H)，5.11(m，1H)，6.49(d，J＝9.9Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11-7.13(m，1H)，7.18-7.29(m，3H)，7.49(d，1H)，8.11(m，1H)，8.16(d，J＝10.1Hz，1H)，8.61(t，1H)，8.90(d，1H)，10.30(宽s，1H)。
中间体154
丁-3-烯-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在惰性氛围下向丁-3-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯(中间体62，840mg，4.9mmol)于THF(20mL)中的0℃溶液中添加氢化钠(216mg，油中的60％分散液，8.99mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h，之后添加碘甲烷(3.05mL，49.0mmol)。将反应混合物加热至回流并在此温度下维持过夜。然后，添加冰并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，过滤并浓缩至干，提供呈无色油状物的题述化合物(893mg，98％)。
1H NMR(300MHz，cdcl3)δ5.75(dddd，J＝17.1，13.7，6.8，3.4Hz，1H)，5.17-4.92(m，2H)，3.39-3.08(m，2H)，2.84(s，3H)，2.37-2.13(m，2H)，1.45(s，9H)。
中间体155
1-(3-{(1E)-4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体3，890g，2.27mmol)、丁-3-烯-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体154，400mg，2.16mmol)、三邻甲苯基膦(657mg，2.16mmol)、DIEA(0.68mL，3.89mmol)和乙酸钯(291mg，1.29mmol)获得黄色泡沫状物(220mg，21％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂氯仿∶甲醇混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
中间体156
1-(3-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-(3-{(1E)-4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁-1-烯-1-基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体155，348mg，0.70mmol)和钯/碳(75mg，10重量％，0.07mmol)在THF(2.2mL)和乙酸(2.2mL)混合物中获得无色油状物(382mg，92％纯度，100％)。粗产物不经任何进-步纯化即使用。
LRMS(m/z)：499(M+1)+
中间体157
1-{3-[4-(甲基氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体24所述的实验程序，由1-(3-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体156，379mg，0.76mmol)和盐酸(1.29mL，二噁烷中的4M溶液，7.4mmol)在氯仿(6.5mL)中获得黄色油状物(306mg，93％纯度，100％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：400(M+1)+
中间体158
1-(3-{4-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由1-{3-[4-(甲基氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体157，306mg，0.77mmol)、(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中间体32，116mg，0.47mmol)、DIEA(500μL，2.85mmol)和HATU(317mg，0.83mmol)获得粘性油状物(337mg，100％)。粗残留物通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
中间体159
1-(3-{4-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯氧基)乙酰基](甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体158，334mg，0.53mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，240mg，0.61mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(486mg，2.29mmol)获得粘性无色泡沫状物(368mg，72％)。粗残留物通过使用己烷/丙酮/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：944(M+1)+
实施例26
1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-(3-{4-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体159，363mg，0.38mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(338μL，2.08mmol)获得米色固体(200mg，作为二氢氟酸盐，55％)。该实施例无需另外纯化。
LRMS(m/z)：830(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.10-1.30(m，5H)，1.30-1.47(m，6H)，1.47-1.73(m，6H)，1.78(m，1H)，2.25-2.45(m，5H)，2.55-2.80(m，6H)，2.92-3.10(m，2H)，2.97(s，3H)，3.62(s，2H)，3.64(s，3H)，4.64(m，1H)，4.92(m，2H)，5.04(m，1H)，6.47(d，J＝9.9Hz，1H)，6.59(m，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.0-7.10(m，1H)，7.12-7.30(m，4H)，8.11(d，J＝10.0Hz，1H)，10.4(宽s，1H)。
中间体160
1-(3-{4-[(5-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
向4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体11，250mg，0.62mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中依次添加2-氨基噻唑-5-甲醛(120mg，0.94mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(179mg，0.94mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)和三乙胺(218μL，1.56mmol)，并在室温下维持搅拌过夜。通过旋转蒸发去除溶剂，并将残留物溶解于氯仿(20mL)中。将有机相用4％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。所得的粗物质通过经硅胶的柱色谱而纯化，提供呈浅黄色泡沫状物的题述化合物(140mg，44％)。
LRMS(m/z)：510(M+1)+
中间体161
1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(5-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体160，140mg，0.27mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，108mg，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.82mmol)获得粘性无色泡沫状物(15mg，7％)。粗残留物通过使用己烷/乙酸乙酯/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱纯化，并通过使用水/甲醇的梯度的经C18改性硅胶的反相柱色谱再次纯化。
LRMS(m/z)：828(M+1)+
实施例27
1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体161，15mg，0.018mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(17μL，0.10mmol)获得米色固体(12.5mg，作为二氢氟酸盐，92％)。该实施例无需另外纯化。
LRMS(m/z)：714(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.25-1.35(m，3H)，1.35-1.55(m，5H)，1.55-1.75(m，5H)，1.80-1.95(m，3H)，2.27-2.45(m，4H)，2.50-2.75(m，4H)，2.80-2.95(m，3H)，3.0-3.15(m，2H)，3.90(s，2H)，4.71(m，1H)，5.05(m，1H)，6.46(d，J＝9.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.24(s，1H)，7.27-7.30(m，1H)，8.12(d，J＝10.0Hz，1H)，10.3(宽s，1H)，12.0(宽s，1H)。
中间体162
4-[({[1-(3-溴苯基)环己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体3所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(中间体2，400mg，1.41mmol)、亚硫酰氯(5.0mL，68.9mmol)、4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(304mg，1.41mmol)和丁基锂(1.14mL，己烷中的1.6M溶液，1.85mmol)在甲苯(6mL)和THF(6mL)中获得黄色油状物(546mg，74％)。所得粗物质的纯化通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：480(M)+；482(M+2)+
中间体163
丁-3-烯酸苄酯
向丁-3-烯酸(500mg，5.81mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加吡啶(1.13mL，13.8mmol)。然后，逐滴添加氯甲酸苄酯(912μL，6.39mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在室温下维持搅拌16小时。将反应混合物通过垫过滤并将滤液用饱和硫酸铜水溶液(3×20mL)洗涤。干燥所得有机层，过滤且浓缩至干，并将残留物通过使用己烷/二乙醚的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化，生成呈无色油状物的题述化合物(656mg，64％)。
1H NMR(300MHz，cdcl3)δ7.46-7.28(m，5H)，6.09-5.81(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，5.18-5.14(m，1H)，5.14(s，2H)，3.15(dt，J＝7.0，1.4Hz，2H)。
中间体164
4-({[(1-{3-[(1E)-4-(苄基氧基)-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己基)羰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由4-[({[1-(3-溴苯基)环己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体162，400mg，0.88mmol)、丁-3-烯酸苄酯(中间体163，163mg，0.92mmol)、三邻甲苯基膦(268mg，0.88mmol)、DIEA(277μL，1.59mmol)和乙酸钯(118mg，0.53mmol)获得黄色油状物(300mg，50％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷/二乙醚混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：576(M+1)+
中间体165
4-{3-[1-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}羰基)环己基]苯基}丁酸
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由4-({[(1-{3-[(1E)-4-(苄基氧基)-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己基)羰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体164，300mg，0.52mmol)和钯/碳(131mg，10重量％，0.12mmol)在乙醇(14mL)中获得无色油状物(245mg，85％纯度，82％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：489(M+1)+
中间体166
4-{[({1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-{3-[1-({[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}羰基)环己基]苯基}丁酸(中间体165，240mg TFA盐，0.49mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO201114180中对于中间体39的合成所述的实验程序制备，171mg，0.57mmol)、DIEA(0.39mL，2.21mmol)和HATU(243mg，0.64mmol)获得浅黄色油状物(129mg，40％)。粗残留物的纯化通过使用己烷/二乙醚的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：772(M+1)+
中间体167
4-{[({1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体81所述的实验程序，由4-{[({1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体166，123mg，0.16mmol)和四丁基氟化铵(175μL，THF中的1M溶液，0.18mmol)在THF(2mL)中获得无色油状物(89mg，77％)。粗产物通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：658(M+1)+
中间体168
4-[({[1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体31所述的实验程序，由4-{[({1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体167，89mg，0.14mmol)和二氧化锰(118mg，1.36mmol)在氯仿(1.8mL)中获得淡黄色油状物(88mg，95％)。在此情况下，不进行进一步纯化。
LRMS(m/z)：656(M+1)+
中间体169
4-{[({1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由4-[({[1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己基]羰基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体168，85mg，0.13mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，51mg，0.13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.33mmol)和DIEA(23μL，0.13mmol)在THF(2mL)中获得粘性无色泡沫状物(38mg，30％)。粗残留物通过使用50/1至15/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：974(M+1)+
实施例28
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸哌啶-4-基甲酯
将4-{[({1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己基}羰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体169，37mg，0.038mmol)溶解于二噁烷(1mL)中，并在惰性氛围下添加盐酸(95μL，二噁烷中的4M溶液，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。倾析溶剂并将油性残留物用二噁烷洗涤两次。将溶剂倾析后，添加乙腈(3mL)并施加搅拌(30min)以提供淡米色沉淀物。将沉淀物过滤并用乙腈和二乙醚洗涤，生成呈米色固体状的题述化合物(24mg，作为二盐酸盐，70％)。无需进一步纯化。
LRMS(m/z)：760(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.17-1.45(m，6H)，1.50-1.75(m，6H)，1.76-1.93(m，4H)，2.30-2.46(m，4H)，2.62(t，2H)，2.67-2.86(m，3H)，2.92-3.08(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.79(s，3H)，3.87(d，2H)，4.16(m，2H)，5.42(m，1H)，6.20(宽s，1H)，6.54(d，J＝10Hz，1H)，6.95-7.03(d，1H)，7.06-7.30(m，4H)，7.50(s，1H)，7.64(s，1H)，8.17(d，J＝10Hz，1H)，8.57(宽s，1H)，8.86(宽t，1H)，9.34(宽s，1H)，9.57(s，1H)，10.51(宽s，1H)。
中间体170
1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体3所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(中间体2，400mg，1.41mmol)、亚硫酰氯(5.0mL，68.9mmol)、叔丁基(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(188μL，1.43mmol)和丁基锂(1.14mL，己烷中的1.6M溶液，1.85mmol)在甲苯(6mL)和THF(6mL)中获得无色油状物(362mg，65％)。所得粗物质的纯化通过使用己烷/氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：394(M)+；396(M+2)+
中间体171
1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体170，360mg，0.92mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(156mg，0.96mmol)、三邻甲苯基膦(279mg，0.92mmol)、DIEA(289μL，1.65mm0l)和乙酸钯(124mg，0.55mmol)获得黄色油状物(326mg，78％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂氯仿/甲醇混合物作为梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：456(M+1)+
中间体172
1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体171，320mg，0.70mmol)和钯/碳(89mg，10重量％，0.08mmol)在乙酸(7mL)中获得浅黄色油状物(277mg，76％)。该步骤中无需进一步纯化。
LRMS(m/z)：458(M+1)+
中间体173
4-[3-(1-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸
根据对于合成中间体11所述的实验程序，由1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体172，272mg乙酸盐，0.53mmol)和三氟乙酸(0.4mL，5.26mmol)在氯仿(3mL)中获得浅褐色油状物(271mg，作为三氟乙酸盐，100％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：400(M-1)-
中间体174
1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体173，265mg TFA盐，0.51mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO201114180中对于中间体39的合成所述的实验程序制备，178mg，0.59mmol)、DIEA(0.40mL、2.30mmol)和HATU(254mg、0.67mmol)在氯仿(4mL)中获得无色油状物(197mg，52％)。粗残留物的纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：686(M+1)+
中间体175
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体81所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体174，195mg，0.28mmol)和四丁基氟化铵(315μL，THF中的1M溶液，0.31mmol)在THF(3.5mL)中获得粘性油状物(112mg，67％)。粗产物通过使用氯仿/甲醇的梯度的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：572(M+1)+
中间体176
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体175，111mg，0.19mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(103mg，0.24mmol)在氯仿(2.5mL)中获得淡黄色油状物(98mg，80％纯度，71％)。纯化通过使用氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：570(M+1)+
中间体177
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体176，94mg，0.17mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，52mg，0.13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.50mmol)在THF(2mL)中获得黄色油状物(87mg，70％)。粗残留物通过使用50/1至15/1氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：888(M+1)+
实施例29
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯(中间体177，86mg，0.097mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(80μL，0.49mmol)获得米色固体(47mg，作为二氢氟酸盐，57％)。该实施例无需另外纯化。
LRMS(m/z)：774(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.13-1.50(m，7H)，1.50-1.75(m，5H)，1.80-1.95(m，4H)，2.15(s，3H)，2.26-2.44(m，4H)，2.55-2.66(m，3H)，2.66-2.79(m，4H)，3.70(s，2H)，3.72(s，3H)，3.85(d，J＝5.8Hz，2H)，5.06(m，1H)，6.48(d，J＝9.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.16(m，2H)，7.24(m，1H)，7.34(m，2H)，8.12(d，J＝10.1Hz，1H)，9.40(s，1H)，10.35(宽s，1H)。
中间体178
N-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘氨酸叔丁酯
向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO201114180中对于中间体39的合成所述的实验程序制备，409mg，1.35mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加DIPEA(275μL，1.57mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(220μL，1.49mmol)，并将反应混合物加热至60℃且维持温度40小时。然后在减压下去除溶剂，并将水和二乙醚添加至反应混合物中。分离各相并用乙醚(3×30mL)进一步萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，提供呈淡黄色油状物的题述化合物(485mg，86％)。粗产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
LRMS(m/z)：416(M+1)+；284(M-131(OTBS)，托品酰阳离子(tropylic cation))+
中间体179
N-[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]甘氨酸叔丁酯
根据对于合成中间体81所述的实验程序，由N-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘氨酸叔丁酯(中间体178，485mg，1.17mmol)和四丁基氟化铵(1.6mL，THF中的1M溶液，1.6mmol)在THF(5mL)中获得黄色泡沫状物(127mg，99％)。该化合物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：284(M-17(OH)，托品酰阳离子)+
中间体180
N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)甘氨酸叔丁酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由N-[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]甘氨酸叔丁酯(中间体179，127mg，0.429mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(180mg，0.42mmol)在二氯甲烷(3mL)中获得淡褐色泡沫状物(143mg，60％纯度，68％)。在此情况下，不进行另外纯化。
LRMS(m/z)：300(M+1)+
中间体181
N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)甘氨酸
根据对于合成中间体32所述的实验程序，但在室温下进行反应，由N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)甘氨酸叔丁酯(中间体180，143mg，60％纯度，0.29mmol)和三氟乙酸(200μL，2.60mmol)在氯仿(2mL)中获得浅褐色固体(78mg，74％纯度，83％)。不进行另外纯化。
LRMS(m/z)：244(M+1)+；242(M-1)-
中间体182
1-[3-(3-{[N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)甘氨酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由1-[3-(3-氨基丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体127，102mg，0.28mmol)、N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)甘氨酸(中间体181，78mg，74％纯度，0.24mmol)、DIEA(170μL，0.98mmol)和HATU(110mg，0.29mmol)在氯仿(3mL)和DMF(1mL)的混合物中获得浅褐色泡沫状物(178mg，42％纯度，53％)。粗残留物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：596(M+1)+
中间体183
1-{3-[3-({N-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘氨酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-[3-(3-{[N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)甘氨酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体182，178mg，42％纯度，0.13mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，52mg，0.13mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)在甲醇(2mL)和THF(2mL)混合物中获得浅褐色泡沫状物(65mg，74％纯度，40％)。粗残留物通过使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水40/8/1的梯度的经硅胶的柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：915(M+1)+
实施例30
1-{3-[3-({N-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]甘氨酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-{3-[3-({N-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]甘氨酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体183，65mg，0.05mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(25μL，0.15mmol)获得黄色固体(10mg，作为游离碱，24％)。粗产物通过使用水(含0.1％氨水)和甲醇的梯度的经C18改性硅胶的反相柱色谱而纯化。
LRMS(m/z)：800(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.30(m，6H)，1.30-1.50(m，4H)，1.50-1.73(m，5H)，1.77(m，1H)，2.18-2.42(m，3H)，2.42-2.64(m，5H)，2.80-3.05(m，3H)，3.11(m，2H)，3.58(s，2H)，3.67(s，3H)，3.78(s，2H)，4.64(m，1H)，5.03(m，1H)，5.57(s，1H)，6.12(s，1H)，6.47(d，J＝9.8Hz，1H)，6.92(d，1H)，7.02(m，2H)，7.13-7.18(m，4H)，8.11(d，J＝9.9Hz，1H)，10.31(宽s，1H)。
中间体184
1-(4-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体3所述的实验程序，由1-(4-溴苯基)环己烷甲酸(中间体2，1.0g，3.53mmol)、亚硫酰氯(13mL，179mmol)、(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(450mg，3.54mmol)和丁基锂(2.90mL，己烷中的1.6M溶液，4.64mmol)获得浅褐色固体(970mg，69％)。该化合物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：392/394(M/M+2)+
中间体185
1-{4-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(4-溴苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体184，965mg，2.46mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(400μL，2.48mmol)、三邻甲苯基膦(300mg，0.98mmol)、DIEA(775μL，4.43mmol)和乙酸钯(110mg，0.49mmol)在乙腈(9mL)中获得淡黄色泡沫状物(1.15g，93％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷∶氯仿∶甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：454(M+1)+
中间体186
1-[4-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{4-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体185，1.15g，2.54mmol)和钯/碳(0.54g，10重量％，0.51mmol)在乙酸(8.5mL)和THF(8.5mL)的混合物中获得米色泡沫状物(1.04g，乙酸盐，72％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：456(M+1)+
中间体187
4-[4-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸
根据对于合成中间体11所述的实验程序，由1-[4-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体186，1.04g，2.29mmol)和三氟乙酸(1.76mL，22.8mmol)在氯仿(12mL)中获得浅褐色油状物(1.2g TFA盐，87％)。粗产物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：400(M+1)+
中间体188
1-[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-[4-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酸(中间体187，1.2g TFA盐，3.0mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO201114180中对于中间体39的合成所述的实验程序制备，860mg，2.84mmol)、DIEA(2.1mL、12.1mmol)和HATU(1.34g，3.52mmol)在氯仿(13mL)中获得浅黄色油状物(640mg，48％)。纯化通过使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水40/8/1的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：684(M+1)+
中间体189
1-[4-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体81所述的实验程序，由1-[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体188，250mg，0.37mmol)和四丁基氟化铵(440μL，THF中的1M溶液，0.44mmol)在THF(3.5mL)中获得浅黄色泡沫状物(199mg，96％)。粗产物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：569(M+1)+
中间体190
1-(4-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[4-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体189，195mg，0.34mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(182mg，0.42mmol)在氯仿(4.5mL)中获得淡浅黄色泡沫状物(192mg，98％)。在此情况下，不进行另外纯化。
LRMS(m/z)：567(M+1)+
中间体191
1-[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(4-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体190，192mg，0.34mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，113mg，0.34mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(290mg，1.37mmol)在甲醇(2.8mL)和THF(0.5mL)的混合物中获得浅褐色泡沫状物(294mg，84％纯度，82％)。粗残留物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：886(M+1)+；884(M-1)-
实施例31
1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体191，294mg，84％纯度，0.33mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(140μL，0.86mmol)获得白色固体(277mg，作为二氢氟酸盐，70％)。在此情况下无需通过柱色谱纯化。
LRMS(m/z)：772(M+1)+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.35(m，3H)，1.35-1.50(m，4H)，1.50-1.77(m，6H)，1.80-1.95(m，3H)，2.25-2.45(m，5H)，2.55-2.75(m，5H)，2.80-3.05(m，2H)，3.05-3.10(m，1H)，3.70(s，2H)，3.72(s，3H)，4.68(m，1H)，5.07(m，1H)，6.48(d，J＝10Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，7.18-7.21(d，2H)，7.30-7.33(d，2H)，7.34(m，2H)，8.12(d，J＝10Hz，1H)，9.44(s，1H)，10.3(宽s，1H)。
中间体192
1-(3-溴苯基)环戊烷甲腈
根据对于合成中间体1所述的实验程序，由2-(3-溴苯基)乙腈(5.0g，25.5mmol)、1，4-二溴丁烷(3.1mL，25.2mmol)和氢化钠(2.55g，油中的60％分散液，106.3mmol)在THF(70mL)中获得淡米色油状物(6.0g，92％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.59(br s，1H)，7.4(t，J＝8.5Hz，2H)，7.26(t，J＝8.5Hz，1H)，2.64-2.34(m，2H)，2.21-1.83(m，6H)。
中间体193
1-(3-溴苯基)环戊烷甲酸
根据对于合成中间体2所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环戊烷甲腈(中间体192，6.0g，24.0mmol)和KOH(40mL，10M水溶液，0.4mol)在乙二醇(70mL)中获得淡褐色固体(5.9g，91％)。
LRMS(m/z)：267/269(M-1)-；313/315(M+45[HCOO-])-
中间体194
1-(3-溴苯基)环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体3所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环戊烷甲酸(中间体193，1.0g，3.53mmol)、亚硫酰氯(13mL，179mmol)、(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(470mg，3.70mmol)和丁基锂(3.0mL，己烷中的1.6M溶液，4.8mmol)获得淡褐色固体(947mg，64％)。该化合物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：378/380(M/M+2)+
中间体195
1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体6所述的实验程序，由1-(3-溴苯基)环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体194，400mg，1.06mmol)、丁-3-烯酸叔丁酯(179μL，1.11mmol)、三邻甲苯基膦(322mg，1.06mmol)、DIEA(332μL，1.90mmol)和乙酸钯(142mg，0.63mmol)在乙腈(3.8mL)中获得淡褐色固体(412mg，90％纯度，80％)。粗残留物的纯化通过使用洗脱剂己烷∶氯仿∶甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：440(M+1)+
中间体196
1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体7所述的实验程序，由1-{3-[(1E)-4-叔丁氧基-4-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体195，412mg，2.54mmol)和钯/碳(119mg，10重量％，0.11mmol)在乙酸(9.5mL)中获得米色固体(420mg，乙酸盐，78％)。粗产物不经任何进一步纯化即使用。
LRMS(m/z)：442(M+1)+
中间体197
4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环戊基)苯基]丁酸
根据对于合成中间体11所述的实验程序，由1-[3-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体196，420mg，0.95mmol)和三氟乙酸(0.73mL，9.5mmol)在氯仿(5.5mL)中获得米色油状物(528mg TFA盐，100％)。粗产物不经任何进一步纯化即原样使用。
LRMS(m/z)：386(M+1)+
中间体198
1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体12所述的实验程序，由4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环戊基)苯基]丁酸(中间体197，520mg TFA盐，1.04mmol)、4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(根据专利WO201114180中对于中间体39的合成所述的实验程序制备，361mg，1.19mmol)、DIEA(0.82mL、4.7mmol)和HATU(515mg，1.35mmol)在氯仿(8mL)中获得无色油状物(398mg，52％)。纯化通过使用氯仿及氯仿/甲醇/氨水40/8/1的梯度的经硅胶的柱色谱来进行。
LRMS(m/z)：670(M+1)+
中间体199
1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体13所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体198，398mg，0.59mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(363μL，2.23mmol)在THF(11mL)中获得浅黄色油状物(318mg，93％纯度，90％)。后处理残留物的纯化通过使用以氯仿起始并继之以氯仿/甲醇25/1至氯仿/甲醇15/1的氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行，提供题述化合物。
LRMS(m/z)：555(M+1)+；553(M-1)-
中间体200
1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体14所述的实验程序，由1-[3-(4-{[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体199，315mg，0.57mmol)和Dess-Martin高碘烷试剂(301mg，0.71mmol)在氯仿(7.5mL)中获得浅黄色油状物(276mg，83％纯度，73％)。后处理残留物的纯化通过使用以氯仿起始并继之以氯仿/甲醇50/1至氯仿/甲醇25/1直至氯仿/甲醇15/1的氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行，提供题述化合物。
LRMS(m/z)：553(M+1)+；551(M-1)-
中间体201
1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于合成中间体15所述的实验程序，由1-(3-{4-[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体200，270mg，0.49mmol)、5-((2R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(根据US20060035931的制备8制备，193mg，0.49mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(390mg，1.84mmol)在甲醇(2.6mL)和THF(1.3mL)的混合物中获得黄色干泡沫状物(282mg，82％纯度，54％)。所得残留物的纯化通过使用以氯仿起始并继之以氯仿/甲醇50/1至氯仿/甲醇4/1的氯仿/甲醇的梯度的经硅胶的柱色谱来进行，提供题述化合物。
LRMS(m/z)：871(M+1)+；869(M-1)-
实施例32
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯
根据对于实施例1的合成所述的实验程序，由1-[3-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯(中间体201，282mg，82％纯度，0.27mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(264μL，1.62mmol)在THF(10mL)中获得白色固体(170mg，作为二氢氟酸盐，78％)。在此情况下，无需通过柱色谱纯化。
LRMS(m/z)：757(M+1)+，755(M-1)-
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.22(m，2H)，1.30-1.45(m，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.75-1.90(m，4H)，2.25-2.30(m，1H)，2.30-2.40(t，2H)，2.43(m，1H)，2.55-2.70(m，6H)，2.80-3.10(m，3H)，3.69(s，2H)，3.72(s，3H)，4.56-4.66(m，1H)，5.0-5.10(m，1H)，6.48(d，J＝10Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.19(s，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H)，8.12(d，J＝10Hz，1H)，9.43(s，1H)。
生物学试验
试验1：人类肾上腺素β1和β2受体结合分析
使用由人类肾上腺素β1和β2受体过度表达的Sf9细胞制备的市售膜(PerkinElmer)进行与人类肾上腺素β1和β2受体结合的研究。将分析缓冲液(具有12.5mM MgCl2和2mM EDTA的75mM Tris/HCl，pH＝7.4)中的膜悬浮液(对于β1为16μg/孔，对于β2为5μg/孔)与分别针对β1和β2受体的0.14或0.6nM 3H-CGP12177(Amersham)以250μl的最终体积，在预先用含有0.3％PEI(Sigma)的分析缓冲液处理过的GFC Multiscreen 96孔板(Millipore)中进行培育。在1μM普萘洛尔(propanolol)的存在下测量非特异性结合。培育在室温下并且在温和震摇下维持60分钟。结合反应通过过滤并用2.5体积的Tris/HCl 50mM(pH＝7.4)洗涤来终止。通过使用十种不同的浓度(一式两份进行)测定每种试验化合物对受体的亲和性。使用购自IDBS的Activity Base软件和四参数-log等式来计算IC50。
发现本发明的化合物具有对于β2受体小于10nM的IC50值和对于β1受体大于60nM的IC50值，其中β1/β2比率为3至25。
试验2：人类毒蕈碱M3受体结合分析
使用由CHO-K1细胞制备的市售膜(Perkin Elmer)进行与人类毒蕈碱M3受体结合的研究。
放射性配体结合实验在聚丙烯96孔板中以200μl的总体积进行。将所有试剂溶解于分析结合缓冲液(具有钙和镁的PBS，SIGMA)中，除了溶解于DMSO 100％中的化合物以外。在1μM阿托品(atropine)的存在下测量非特异性结合(NSB)。
将用作放射性配体的[3H]-NM与表达人类毒蕈碱M3的膜以4.9μg/孔的浓度进行培育。
在温和震摇下2小时的培育期后，在1小时期间将150μl反应混合物转移至预先用含有0.05％PEI(Sigma)的洗涤缓冲液(Tris 50mM；NaCl 100mM；pH：7.4)处理过的96GF/C滤板(Millipore)中。将结合及游离的[3H]-NMS在购自Millipore的歧管中通过快速真空过滤而分离，并用冰冷的洗涤缓冲液洗涤四次。干燥30min后，将30μl OPTIPHASE Supermix添加至各个孔中，并使用Microbeta微孔板闪烁计数器对放射性进行定量。
通过使用十种不同的浓度(一式两份进行)测定每种试验化合物对受体的亲和性。使用购自IDBS的Activity Base软件和四参数-log等式来计算IC50。
表1中示出了对于β2和M3结合的一些IC50值。
表1
药物组合物
药物制剂可方便地以单位剂型呈现，并可通过药学领域中公知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与载体联合的步骤。一般而言，所述制剂通过使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密地联合，然后必要时将产品成型为所需制剂来制备。
适于口服给药的本发明的制剂可以分散的单位例如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的形式呈现。活性成分也可以大丸剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂(paste)的形式呈现。
糖浆制剂通常由所述化合物或盐在具有调味剂或着色剂的液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液构成。
在所述组合物呈片剂形式的情况下，可使用任何常规用于制备固体制剂的药物载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。
片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分进行压缩或模制来制作。压缩片剂可在任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的情况下，通过在合适的机器中压缩呈自由流动形式(例如粉剂或颗粒剂)的活性成分来制备。
模制片剂可通过在合适的机器中模制以惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制作。片剂可任选地经包衣或刻痕，并且可经配制而提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。
在所述组合物呈胶囊剂形式的情况下，任何常规包封均是合适的，例如在硬明胶胶囊中使用前述载体。在所述药物组合物呈软明胶胶囊形式的情况下，可考虑任何常规用于制备分散液或悬浮液的药物载体，例如水性胶状物、纤维素、硅酸盐或油，并将其并入软明胶胶囊中。
用于通过吸入而经局部递送至肺的干粉组合物可例如以例如明胶的胶囊和筒的形式或例如层压铝箔的泡罩(blister)的形式呈现，用于吸入器或吹入器中。制剂通常含有本发明的化合物和合适的粉末基料(载体物质)例如乳糖或淀粉的吸入用粉末混合物。优选使用乳糖。
制剂的封装可适合于单一单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，制剂可经预计量或在使用中计量。因此，将干粉吸入器分为三类：(a)单一剂量器件，(b)多单位剂量器件以及(c)多剂量器件。
对于第一种类型的吸入器，单一剂量已由制造商称量至小容器中，所述小容器主要为小贮存器、筒或硬明胶胶囊。胶囊必须自单独的盒或容器中取出并插入吸入器的插孔区域中。接下来，胶囊必须用插针或刀片打开或穿孔以使得部分吸入气流通过胶囊，以用于粉末夹带或在吸入期间借助离心力而使粉末自胶囊中经过这些穿孔排出。吸入后，空胶囊必须再次自吸入器中移出。通常，吸入器的拆解对于插入和移出胶囊是必需的，这对于一些患者而言可能是困难且麻烦的操作。
与使用硬明胶胶囊用于吸入粉末有关的其他缺点为：(a)针对从周围空气中吸收湿气的防护性差，(b)在胶囊已在先暴露于极端相对湿度后由开口或穿孔引起的问题，其导致断裂或凹痕，以及(c)胶囊片断可能被吸入。此外，对于多种胶囊吸入器，已被报道排出不完全。
一些胶囊吸入器具有仓匣(magazine)，单个胶囊可自其转移至接收腔室，于其中发生穿孔和排空，如WO 92/03175中所记载。其他胶囊吸入器具有旋转仓匣，所述旋转仓匣具有可与空气导管对齐的胶囊腔室以用于剂量排出(例如WO91/02558和GB 2242134)。其包括多单位剂量吸入器以及泡罩吸入器的类型，所述吸入器具有有限数量的在盘或条带上供应的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡罩吸入器为药剂提供更好的湿气防护。通过将封盖以及泡罩箔穿孔或通过剥除封盖箔来接近粉末。当使用泡罩条带替代盘时，可增加剂量的数量，但不便于患者更换空条带。因此，这种器件通常可设置有并入的剂量系统，该系统包括用于输送条带及打开泡罩袋的技术。
多剂量吸入器不含预测量的量的粉末制剂。其由相对较大的容器和必须由患者操作的剂量测量组件构成。所述容器容纳有多个通过体积排量而自散装粉末中独立地分离的剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转膜(例如EP0069715)或盘(例如GB 2041763、EP0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可旋转缸体(例如EP 0166294、GB 2165159和WO 92/09322)和可旋转截头体(例如WO 92/00771)，其均具有必须由来自容器的粉末填充的腔室。其他多剂量器件具有测量滑块(例如US 5201308和WO 97/00703)或测量柱塞，所述测量滑块或测量柱塞具有将一定体积的粉末自容器转移至递送腔室或空气导管的局部凹槽或周边凹槽(例如EP 0505321、WO 92/04068和WO 92/04928)，或诸如(此前称为Novolizer SD2FL)的测量滑块，其记载于以下的专利申请中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
对于多剂量吸入器器件而言，可重复的剂量测量是一个主要问题。
粉末制剂必须表现出良好且稳定的流动特性，因为对于剂量测量杯或腔室的填充主要是在重力的作用下。
对于预装载的单一剂量和多单位剂量的吸入器而言，剂量测量精度和可重复性可由制造商保证。另一方面，多剂量吸入器可含有更高数量的剂量，而装填剂量的操作次数通常较低。
由于多剂量器件中的吸入气流经常直接穿过剂量测量腔室，并且由于多剂量吸入器的厚重且刚性的剂量测量系统不能被该吸入气流所搅动，因此粉末物质简单地自腔室被夹带走，并且在排放期间得到少量解聚结。
因此，独立的崩解工具是必需的。然而实际上，其并非总是吸入器设计的一部分。由于多剂量器件中的剂量数量较高，因此必须将粘附于空气导管和解聚结工具内壁上的粉末最小化，和/或必须有可能对这些部件进行定期清洁，而不影响器件中的剩余剂量。一些多剂量吸入器具有可抛弃式药物容器，在已取出规定数量的剂量后，可对所述容器进行更换(例如WO 97/000703)。对于这种具有可抛弃式药物容器的半永久性多剂量吸入器而言，对防止药物积聚的要求甚至更为严格。
除通过干粉吸入器应用外，本发明的组合物可以气溶胶的形式给予，所述气溶胶经由推进剂气体或借助于所谓雾化器操作，由此，药理学活性物质的溶液可在高压下喷射而产生可吸收颗粒的薄雾。这些雾化器的优势在于可完全免除使用推进剂气体。
所述雾化器描述于例如PCT专利申请第W0 91/14468号和国际专利申请第WO 97/12687号中，其内容在此以引用的方式纳入。
通过吸入而经局部递送至肺的喷雾组合物可以例如配制为由使用合适的液化推进剂的加压包装(例如计量剂量吸入器)递送的水溶液或悬浮液或气溶胶。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液，并且通常含有活性成分和合适的推进剂，例如碳氟化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他合适的气体也可用作推进剂。
气溶胶组合物可不含赋形剂，或可任选含有本领域中公知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂(如油酸或卵磷脂)和共溶剂(如乙醇)。加压制剂通常保存在用阀(例如计量阀)关闭的罐(例如铝罐)中，并安装于配备有吹口的致动器中。
通过吸入给药的药剂适宜地具有受控的颗粒尺寸。对于吸入至支气管系统中的最优颗粒尺寸通常为1-10μ，优选2-5μ。当吸入至到达小的气道时，尺寸大于20μ的颗粒一般过大。为实现这些颗粒尺寸，所制备的活性成分的颗粒可通过常规手段，例如通过微粉化而使尺寸减小。所需级分可通过风力分级或筛分而分离出。优选地，所述颗粒是结晶的。
用微粉化的粉末实现高剂量再现性是困难的，因为微粉化粉末的流动性差并且极具聚结倾向。为改善干粉组合物的功效，颗粒在吸入器中时应当较大，而在排放至呼吸道中时应当较小。因此，通常使用赋形剂，例如乳糖或葡萄糖。在本发明中，赋形剂的颗粒尺寸通常比吸入药剂大得多。当赋形剂为乳糖时，其通常以经研磨的乳糖存在，优选为结晶的α乳糖一水合物。
加压气溶胶组合物通常被填充至安装有阀(特别是计量阀)的罐中。罐可任选地用塑料材料，例如氟碳聚合物包覆，如W096/32150中所描述。罐安装于经调整适于经颊递送的致动器中。
用于经鼻递送的典型组合物包括上文所提及的用于吸入的那些组合物，并且还包括任选与常规赋形剂(例如缓冲液、抗微生物剂、张力调节剂和粘度调节剂)组合的在惰性介质(例如水)中的溶液或悬浮液的形式的非加压组合物，所述组合物可通过鼻泵给药。
典型的皮肤和经皮制剂包括常规的水性或非水性介质，例如乳膏、软膏、洗液或糊剂，或者呈含药膏药、贴片或膜的形式。
优选地，所述组合物呈单位剂型，例如片剂、胶囊或计量气溶胶剂量，使得患者可给予单一剂量。
当然，达到治疗效果所需的各活性物质的量随特定的活性物质、给药途径、受治疗的受试者以及所治疗的特定病症或疾病而有所不同。
活性成分可一天给予1至6次，足以展现所需的活性。优选地，活性成分一天给予一次或两次。
本发明还提供一种组合产品，其包含(i)至少一种如本文所述的本发明的化合物；和(ii)一种或多种活性成分。可与本发明的化合物组合的活性成分的实例为：皮质类固醇、糖皮质激素、抗组胺、趋化因子受体拮抗剂、CRTH2拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、JAK抑制剂、Syk抑制剂、PDE4抑制剂、PI3K抑制剂、p38抑制剂、PKC抑制剂、5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、CYSLTR1拮抗剂、CYSLTR2拮抗剂、BLT1拮抗剂、BLT2拮抗剂、血栓素A2拮抗剂、DP1受体拮抗剂、DP1受体激动剂、IP受体激动剂、抗IgE、IL5抗体、白三烯形成抑制剂、解充血剂、黏液溶解剂、镇咳剂、止痛剂和祛痰剂。
本发明的组合可用于治疗呼吸疾病，例如哮喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿或慢性阻塞性肺病(COPD)，其中预期支气管扩张剂的使用具有有益效果。
组合中的活性化合物可以同一药物组合物的形式一起给药，或以意图通过相同或不同途径分开、同时、伴随或依次施用的不同组合物的形式来给药。
预期所有的活性剂将同时地或在时间上非常接近地给予。或者，一种或两种活性剂可在早晨服用而其他活性剂在当天后来的时间里服用。或者在另一方案中，一种或两种活性剂可每日服用两次而其他活性剂每日服用一次，其与作为所发生的一天两次给药之一同时服用或分开服用。优选至少两种，并且更优选所有的活性剂同时一起服用。优选至少两种，并且更优选所有的活性剂以混合物的形式施用。
根据本发明的活性物质组合物优选以借助于吸入器，尤其是干粉吸入器递送的用于吸入的组合物的形式来给予，然而，任何其他形式或肠胃外或口服的应用也是可能的。此处，吸入组合物的应用体现了优选的应用形式，尤其是在阻塞性肺病的疗法中或对于哮喘的治疗。
用于本发明的活性化合物的制剂的其他合适的载体可见于Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2000中。以下非限制性实施例示例了本发明的代表性的药物组合物。
制剂实施例
制剂实施例1(口服悬浮液)
成分 量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0,5g
氯化钠 2,0g
对羟基苯甲酸甲酯 0,1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70％溶液) 11g
Veegum K 1,0g
调味剂 0,02g
染料 0,5mg
蒸馏水 适量至100mL
制剂实施例2(用于口服给药的硬明胶胶囊)
成分 量
活性化合物 1mg
乳糖 150mg
硬脂酸镁 3mg
制剂实施例3(用于吸入的明胶筒)
成分 量
活性化合物(微粉化) 0,2mg
乳糖 25mg
制剂实施例4(用于使用DPI吸入的制剂)
成分 量
活性化合物(微粉化) 15mg
乳糖 3000mg
制剂实施例5(用于MDI的制剂)
成分 量
活性化合物(微粉化) 10g
1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷 适量至200ml

Claims (9)

1.具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
●X连同Y一起形成基团-CH＝CH-，
●A1和A2独立地表示C1-4亚烷基，
●R1表示氢原子，
●G选自直连键，环己基，苯基，具有一个或多个选自N和O的杂原子的6至10元饱和或不饱和的单环或双环的杂环基，和具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的5至10元单环或双环的杂芳基，其中环状基团独立地任选被一个或多个选自氯原子、甲氧基、羟基和氧代的取代基取代，
●L选自直连键、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)O-、-NRc(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-C(O)-和-C(O)O-，其中Rc表示氢原子或甲基，q的值为0、1或4，
●n的值为1或2，
●m的值为0或1，
●R2表示下式的基团：
其中
○R'表示氢原子或甲基，
○*表示与该分子的剩余部分的连接点。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ia)：
其中R1、R2、A1、A2、G、L、n和m如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X和Y如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为以下之一：
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[反-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)环己基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[(5-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}戊基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{3-[[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基](甲基)氨基]丙基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯；
1-(3-{[4-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氧基)环己基]甲基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)烟酸3-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丙酯；
1-(3-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲酯；
1-{3-[3-({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酰基]氨基}丙基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[4-({[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲酸4-[3-(1-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}环己基)苯基]丁酯；
1-(3-{4-[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[4-({[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}氨基)丁基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-{3-[3-({[6-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]羰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-(3-{4-[{[2-氯-4-({[2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酰基}(甲基)氨基]丁基}苯基)环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[5-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸哌啶-4-基甲酯；
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；
1-{3-[3-({N-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]甘氨酰基}氨基)丙基]苯基}环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
1-[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环己烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；和
1-[3-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)苯基]环戊烷甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酯；
以及所述化合物的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备通过疗法而用于治疗人体或动物体的药物中的用途。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备用于治疗与β2肾上腺素受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂活性有关的病理学病状或疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述病状或疾病选自肺病、早产、青光眼、神经病症、心脏病症、炎症及胃肠病症。
8.根据权利要求6所述的用途，其中所述病状或疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
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