MX2008011963A - Derivados de amina. - Google Patents

Derivados de amina.

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) (ver fórmula (1)) y a procedimientos para la preparación, intermedios que se usan en la preparación, composiciones que contienen y usos de tales derivados. Los compuestos de conformidad con la presente invención son útiles en numerosas enfermedades, trastornos y afecciones, en particular en enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorios, alérgicos y respiratorios.

Description

DERIVADOS DE AMINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1 ): en la que A y B tienen los significados que se indican más adelante, y a procedimientos e intermedios para la preparación de, composiciones que contienen y los usos de tales derivados. Los agonistas adrenérgicos ß2 y los antagonistas muscarinicos colinérgicos son agentes terapéuticos bien establecidos para el tratamiento de enfermedades respiratorias obstructivas tales como EPOC y asma. Los agonistas de ß2 inhalados que se usan actualmente incluyen tanto agentes de actividad corta tales como salbutamol (cuatro veces al día), y terbutalina (tres veces al día) como agentes de actividad más prolongada tales como salmeterol y formoteroi (dos veces al día) y producen broncodilatación mediante la estimulación de receptores adrenérgicos sobre la musculatura lisa de la vías respiratorias. Los antagonistas muscarinicos inhalados en el uso clínico incluyen los de actividad corta ipratropio bromuro (cuatro veces al día), oxitropio bromuro (cuatro veces al día) y el tiotropio de actividad prolongada (cada día). Los antagonistas muscarínicos producen broncodilatación mediante la inhibición del tono colinérgico de las vías respiratorias principalmente antagonizando la acción de acetilcolina sobre los receptores muscarínicos presentes en la musculatura lisa de las vías respiratorias. Numerosos estudios publicados han demostrado que la administración combinada de agonistas de ß2 inhalados con antagonistas muscarínicos inhalados (ya sean de actividad corta o prolongada) a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva produce mejoras superiores de la función pulmonar, de los síntomas y de las mediciones de la calidad de vida comparados con los pacientes que reciben una clase única cualquiera de agente en solitario. Los estudios hasta la fecha se han restringido a estudios de combinación con agentes farmacológicos únicos, sin embargo sería deseable la combinación de ambas farmacologías en una única molécula ya que esto podría producir una mayor eficacia broncodilatadora con un índice terapéutico similar al de los agentes únicos o una eficacia similar con un índice terapéutico superior. Además, la combinación de ambas farmacologías en una única molécula permitiría una potencial combinación con agentes antiinflamatorios proporcionando así un triple tratamiento con un único inhalador. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula general en la que A se selecciona de: en las que * representa el punto de unión de A al carbono que porta el hidroxi; y B se selecciona de: 1 ) **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-***, en la que X1 es O o S, m es un número entero de 0 a 9, n es un número entero de 0 a 9 y n+m está comprendido entre 4 y 9 inclusive; 2) alquileno C6-C 2 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo Ci-C4; 3) un grupo de la fórmula en la que X2 es O o S, r es un número entero de 2 a 7, s es un número entero de 0 a 6, t es un número entero de 0 a 6, s+t está comprendido entre 1 y 6 inclusive y r+s+t está comprendido entre 3 y 8 inclusive; y 4) un grupo de la fórmula representando ** el punto de unión de B al grupo NH adyacente y representando *** el punto de unión de B al grupo fenilo adyacente; y sus sales de amonio cuaternario o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (1 ) son agonistas de los receptores adrenérgicos ß2 y antagonistas de los receptores muscarínicos que son de utilidad particular para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones que implican a dichos receptores, mostrando una potencia excelente, en particular cuando se administran por vía inhalada.
Los compuestos de la fórmula (1 ) (1 ) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como mediante los siguientes procedimientos ilustrativos en los que A y B son tal como se ha definido anteriormente para los compuestos de la fórmula (1 ) a no ser que se indique lo contrario. El derivado amina de la fórmula (1 ) puede prepararse mediante reacción de una amina de la fórmula (2): en la que Ra representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi adecuado, preferiblemente bencilo, con un bromuro de la fórmula (3): en la que A es tal como se define anteriormente para los compuestos de la fórmula (1). Preferiblemente los grupos hidroxi de A están protegidos con grupos protectores de hidroxilo adecuados. Un grupo protector de hidroxilo preferido es bencilo En un procedimiento habitual, la amina de la fórmula (2) se hace reaccionar con un bromuro de la fórmula (3) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, A/,/V-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre 80 °C y 120 °C, durante de 12 a 48 horas. Los grupos protectores después pueden eliminarse usando metodología estándar para escindir los grupos protectores de oxígeno tales como los que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Los bromuros de la fórmula (3) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los documentos WO2005/080324, US2005/222128, WO2004/032921 , US2005/215590, WO2005/092861. La amina de la fórmula (2) puede prepararse a partir de la amina protegida correspondiente de la fórmula (4): Ra en la que Rb y Rc representan cualquier sustituyente adecuado de forma que los enlaces entre el átomo N y Rb y el átomo N y Rc puedan escindirse fácilmente proporcionando la amina libre de la fórmula (2) usando metodología estándar para escindir los grupos protectores de nitrógeno tales como los que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981 . Por ejemplo Rb y Rc podrían seleccionarse de carbamato de alilo, bencilo, t-butilo o cuando se unen formando ftalimida. Preferiblemente Rb y Rc son ambos carbamato terc-butílico o Rb es H y Rc es carbamato terc-butilico. La amina de la fórmula (4), en la que Ra es bencilo y B se selecciona de (CH2)2-(CH2)m- 1-(CH2)n en la que n es 0 y m y X1 son tal como se definen para los compuestos de la fórmula (1 ) o un grupo de la fórmula en la que t es 0 y r, s y X2 son tal como se definen para lo compuestos de la fórmula (1); puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (5): en la que X3 es O o S, con un compuesto de la fórmula (6): Rb I en la que B1 es (CH2)2-(CH2)m o un grupo de la fórmula: En un procedimiento habitual, el compuesto de alcohol de la fórmula (6) se convierte primero en un haluro (por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro) o sulfonato (por ejemplo mesilato) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenílfosfina/yodo; trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; cloruro de tionilo; cloruro de metanosulfonilo/trietilamina) en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tolueno, A/,A/-dimetilformamida,propionitrilo, acetonitrilo). Este producto después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (5) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, /V,A/-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre 60 °C y 120 °C, durante de 4 a 48 horas. De forma alternativa, puede emplearse un protocolo Mitsunobu (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 60 °C, durante de 2 a 4 horas. El compuesto de la fórmula (5) en la que X3 es O puede prepararse a partir del aldehido de la fórmula (7): En un procedimiento habitual, el aldehido (7) se trata con un oxidante (por ejemplo peróxido de hidrógeno; ácido metacloroperbenzoico) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo metanol, agua, acetonitrilo), en presencia de un ácido (por ejemplo ácido sulfúrico) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 60 °C, durante de 6 a 24 horas.
El aldehido de la fórmula (7) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento del documento WO 2005/012227. El compuesto de la fórmula (5) en la que X3 es S puede prepararse a partir de un haluro de la fórmula (13): En un procedimiento habitual, dicho haluro (13) se hace reaccionar con triisopropilsilanotiol en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo acetato de paladio/tri-orfo-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 70 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. El producto tioéter de sililo se desprotege después usando los procedimientos que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. El bromuro de arilo de la fórmula (13) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento del documento WO 1994/ 1337.
El compuesto de alcohol de la fórmula (6) puede prepararse a partir de aminas comerciales usando los procedimientos que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1 981 . La amina de la fórmula (4), en la que B se selecciona de -(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n en la que X1 es O o S, m es un número entero de 0 a 9, n es un número entero de 3 a 9 y n+m está comprendido entre 4 y 9 ; - alquileno C6-C12 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C C 4 , - un grupo de la fórmula: en la que X2 es O o S, r es un número entero de 2 a 7, s es un número entero de 0 a 6 y t es un número entero de 3 a 6 y s+t está comprendido entre 3 y 6 y r+s+t está comprendido entre 5 a 8, puede prepararse a partir de la amina de la fórmula (8) : en la que B2 es -CH2-(CH2)m-X -(CH2)ni, en la que X1 es O o S, m es un número entero de 0 a 9, ni es un número entero de 1 a 7 y ?t+m está comprendido entre 2 y 7; alquileno C3-C9 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo - un grupo de la fórmula en la que X2 es O o S, r-? es un número entero de 1 a 6, s es un número entero de 0 a 6 y ^ es un número entero de 1 a 4 y s+ti está comprendido entre 1 y 4 y n+s+ti está comprendido entre 2 y 5. En un procedimiento habitual, la amina de la fórmula (8) se trata produciendo la hidrogenación usando un catalizador metálico (por ejemplo paladio sobre carbono; óxido de platino) en presencia de un disolvente (por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano) con una fuente de hidrógeno (por ejemplo formiato de amonio; ácido fórmico, hidrógeno) a una temperatura comprendida entre 20 °C y 90 °C, durante de 1 a 6 horas. La amina de la fórmula (8) puede prepararse a partir de la reacción del aldehido de la fórmula (7) tal como se describe anteriormente con una sal de fosfonio de la fórmula (9): En un procedimiento habitual, la sal de fosfonio (9) se trata con una base adecuada (por ejemplo hidruro sódico, trietilamina, n-butil-litio, hexametildisilazida) después se hace reaccionar con el aldehido (8) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 °C y 1 10 °C durante de 4 a 24 horas.
La sal de fosfonio (9) puede prepararse mediante reacción de trifenilfosfina con el bromuro de la fórmula (10): Rc^ ^\ /-\ N B2 Br *b (10) En un procedimiento habitual el bromuro de la fórmula (1 0) se hace reaccionar con trifenilfosfina, opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo).
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 °C y 1 10 °C durante de 1 a 5 días.
El bromuro de la fórmula (10) puede formarse mediante reacción de una amina o equivalente de amina adecuado con un dibromuro de la fórmula (1 1 ): Br 52 Br (1 1 ) En un procedimiento habitual, el dibromuro de la fórmula (1 1 ) se hace reaccionar con una amina o equivalente de amina adecuado (por ejemplo ftalimida, iminodicarbamato di-terc-butílico) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo) y con una base adecuada (por ejemplo hidruro sódico, trietilamina, n-butil-litio). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25 °C y 1 10 °C durante de 4 a 24 horas. El dibromuro (1 1 ) puede ser comercial o formarse a partir de un dialcohol de la fórmula (12): HO^^^OH (1 2) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenilfosfina/ tetrabromuro de carbono), en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo diclorometano, tolueno, ?/,/V-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Los compuestos de la fórmula (12) están disponibles en el mercado o pueden ser preparados fácilmente por una persona de experiencia ordinaria en la técnica usando materiales disponibles en el mercado y procedimientos estándar. De forma alternativa, la amina de la fórmula (4), en la que B se selecciona de: -(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n, en la que X1 es O o S, m es un número entero de 0 a 9, n es un número entero de 3 a 9 y n+m está comprendido entre 4 y 9; - alquileno C6-C12 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo - o un grupo de la fórmula: en la que X2 es O o S, r es un número entero de 2 a 7, s es un número entero de 0 a 6 y t es un número entero de 3 a 6 y s+t está comprendido entre 3 y 6 inclusive y r+s+t está comprendido entre 5 a 8 inclusive, puede prepararse mediante reacción del bromuro de la fórmula (13): con el alqueno de la fórmula (14) N B2 I Rb en la que B2 es tal como se define anteriormente. En un procedimiento habitual, el haluro de arilo de la fórmula (13) se hace reaccionar con el alqueno de la fórmula (14) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo acetato de paladio/tri-orío-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 70 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. El bromuro de arilo de la fórmula (13) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento del documento WO 1994/1 1337. La amina de la fórmula (14) puede prepararse a partir de haluros comerciales de la fórmula (15): E2 (15) en la que X es Cl, Br o I. En un procedimiento habitual el haluro (15) se hace reaccionar con una amina o equivalente de amina adecuado (por ejemplo ftalimida, iminodicarbamato di-terc-butilico) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo) y con una base adecuada (por ejemplo hidruro sódico, trietilamina, n-butil-litio). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25 °C y 110 °C durante de 4 a 24 horas. De forma alternativa si la amina (14) es de la fórmula (16): en la que X2 es O o S y t2 es un número entero de 1 a 4, entonces ésta puede formarse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (17): (17) con haluros comerciales de la fórmula (18): s (CH2 en la que X es Cl, Br o I. En un procedimiento habitual el compuesto de la fórmula (17) se trata con el haluro (18) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, A/,/V-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico, hidruro sódico) a una temperatura comprendida entre 0 °C y 80 °C, durante de 1 a 48 horas. Los compuestos de la fórmula (17) en los que X2 es O pueden prepararse a partir de 3-(2-aminoetil)fenol o 4-(2-aminoetil)fenol comerciales usando los procedimientos que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Los compuestos de la fórmula (17) en los que X2 es S pueden formarse a partir de un haluro de la fórmula (17a): en la que X es Cl, Br o I. En un procedimiento habitual, dicho haluro (17a) se hace reaccionar con triisopropilsilanotiol en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo acetato de paladio/tri-orfo-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 70 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. El tioéter de sililo producto después se desprotege usando los procedimientos que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Los haluros de la fórmula (17a) pueden prepararse a partir de haluros comerciales de la fórmula (17b): usando los procedimientos que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
De forma alternativa si la amina (4) es de la fórmula (19): entonces puede formarse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (17) con un compuesto de la fórmula (20): En un procedimiento habitual, el compuesto de la fórmula (20) se convierte primero en un haluro (por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro) o sulfonato (por ejemplo mesiiato) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenilfosfina/yodo; trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; cloruro de tionilo; cloruro de metanosulfonilo/trietilamina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tolueno, /V, V-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este producto después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (17) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, A/,A/-dimetilformam¡da, acetonitrilo, tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 60 °C y 120 °C, durante de 4 a 48 horas. De forma alternativa, puede emplearse un protocolo de Mitsunobu (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 60 °C, durante de 2 a 4 horas. El compuesto de la fórmula (20) puede formarse a partir de un alqueno de la fórmula (21 ): mediante reacción con un agente de boración (por ejemplo borano, 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 60 °C y 100 °C durante de 4 a 24 horas. Seguido de oxidación con peróxido de hidrógeno en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados (por ejemplo agua, metanol, tetrahidrofurano) con una base adecuada (por ejemplo hidróxido sódico). El alqueno de la fórmula (21 ) puede formase a partir del bromuro de arilo (13) mediante reacción con un compuesto de vinilo adecuado (por ejemplo viniltributilestanano; viniltetrafluoroborato potásico; complejo de 2,4,6- trivinilcicloboroxano y piridina). En un procedimiento habitual, el haluro de arilo (13) y el compuesto de vinilo se hacen reaccionar en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo acetato de paladio/ tri-orfo-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano), en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 70 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. De forma alternativa, el compuesto de la fórmula (20) puede formarse a partir de un éster de la fórmula (37): mediante reacción con un agente reductor (por ejemplo hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio) en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 0 °C y 100 °C durante de 4 a 24 horas. El éster de la fórmula (37) puede formarse a partir del bromuro de arilo de la fórmula (13) tal como se ha descrito anteriormente aquí mediante reacción con un anión de acetato terc-butílico catalizada por paladio. En un procedimiento habitual, el haluro de arilo (13) y el anión éster se hacen reaccionar en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo dibencilidenacetato de paladio o acetato de paladio/ tri-orío-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano), en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico, hexametildisilazida de litio). Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 0 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. De forma alternativa, la amina de la fórmula (2) puede prepararse a partir del nitrilo correspondiente de la fórmula (22): en la que B2 es tal como se define anteriormente. En un procedimiento habitual, el nitrilo de la fórmula (22) se trata produciendo la hidrogenación usando un catalizador metálico o una combinación de catalizadores (por ejemplo paladio sobre carbono; óxido de platino, níquel Raney®) en presencia de un disolvente (por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano) con una fuente de hidrógeno (por ejemplo formiato de amonio, ácido fórmico, hidrógeno) a una temperatura comprendida entre 20 °C y 90 °C, durante de 1 a 6 horas. El nitrilo de la fórmula (22) puede prepararse mediante reacción del bromuro de arilo (13) con un alqueno de la fórmula (23): N "" (23) En un procedimiento habitual, el haluro de arilo de la fórmula (13) se hace reaccionar con el alqueno de la fórmula (14) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo acetato de paladio/tri-orío-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 70 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. El alqueno de la fórmula (23) puede ser comercial. De forma alternativa, si el alqueno (23) es de la fórmula (24) siguiente: en la que X3 es O o S, B4 es CH2-(CH2)m en la que m es un número entero de 0 a 9 y B5 es (CH2)ni en la que es un número entero de 1 a 7, y n-i +m está comprendido entre 2 y 7 inclusive, o, B4 es un grupo de la fórmula: en la que ?? es un número entero de 1 a 6, s es un número entero de 0 a 6, y B5 es un grupo (CH2)n en la que es un número entero de 1 a 4, y está comprendido entre 2 y 5 inclusive; entonces dicho compuesto de la fórmula (24) puede formarse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (25): con un compuesto de la fórmula (26): En un procedimiento habitual, uno del compuesto (25) o (26) se convierte primero en un haluro (por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro) o sulfonato (por ejemplo mesilato) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenilfosfina/yodo; trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; cloruro de tionilo; cloruro de metanosulfonilo/trietilamina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tolueno, A/JV-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este producto después se hace reaccionar con el otro compuesto (26) o (25) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo agua, sulfóxido de dimetilo, tolueno, A/,/V-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano) en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico) opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases (por ejemplo bromuro de tetraetilamonio) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 120 °C, durante de 4 a 48 horas. Los compuestos de las fórmulas (25) y (26) están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente usando procedimientos notorios. De forma alternativa, la amina de la fórmula (2) puede prepararse a partir del nitrilo correspondiente de la fórmula (32): en la que B2 es tal como se describe anteriormente. procedimiento habitual, el nitrilo de la fórmula (32) se trata produciendo la hidrogenación usando un catalizador metálico o una combinación de catalizadores (por ejemplo paladio sobre carbono; óxido de platino, níquel Raney®) en presencia de un disolvente (por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano) con una fuente de hidrógeno (por ejemplo formiato de amonio, ácido fórmico, hidrógeno) a una temperatura comprendida entre 20 °C y 90 °C, durante de 1 a 6 horas. El nitrilo de la fórmula (32) puede prepararse mediante reacción del bromuro de arilo (13) con un alquino de la fórmula (33): En un procedimiento habitual, el haluro de arilo de la fórmula (13) se hace reaccionar con el alquino de la fórmula (33) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina) paladio o acetato de paladio/tri-orfo-tolilfosfina de la fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, hexano) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina, piperidina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico). Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 70 °C y 1 10 °C durante de 4 a 16 horas. El alquino de la fórmula (33) puede ser comercial. De forma alternativa, si el alquino (33) es de la fórmula (34) siguiente: en la que X3 es O o S, B4 es CH2-(CH2)m en la que m es un número entero de 0 a 9 y B5 es (CH2)ni en la que ni es un número entero de 1 a 7, y n-i+m está comprendido entre 2 y 7 inclusive, o, grupo de la fórmula en la que r-?, es un número entero de 1 a 6, s es un número entero de 0 a 6, y B5 es un grupo (CH2)n en la que ti es un número entero de 1 a 4, y s+ está comprendido entre 1 y 4 inclusive y h+s+t^ está comprendido entre 2 y 5 inclusive; entonces dicho compuesto de la fórmula (34) puede formarse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (25). con un compuesto de la fórmula (36): HX3/ B5^ (36).
En un procedimiento habitual, uno del compuesto (35) o (36) se convierte primero en un haluro (por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro) o sulfonato (por ejemplo mesilato) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenilfosfina/yodo; trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; cloruro de tionilo; cloruro de metanosulfonilo/trietilamina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tolueno, ?/JV-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este producto después se hace reaccionar con el otro compuesto (36) o (35) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo agua, sulfóxido de dimetilo, tolueno, N,/V-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano) en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico) opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases (por ejemplo bromuro de tetraetilamonio) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 120 °C, durante de 4 a 48 horas. Los compuestos de la fórmula (35) y (36) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente de acuerdo con procedimientos notorios. Los compuestos de la fórmula (1 ) en la que B se selecciona de -(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n, en la que n es 1 o un grupo de la fórmula en la que t es 1 , pueden prepararse mediante reacción de una de la fórmula (27): en la que X3, B1 y Ra son tal como se definen anteriormente, con un bromuro de la fórmula (3). En un procedimiento habitual, la amina de la fórmula (27) se hace reaccionar con un bromuro de la fórmula (3) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, /V, V-d¡metilformamida, propionitrilo, acetonitrilo), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre 80 °C y 120 °C, durante de 12 a 48 horas. Los grupos protectores después pueden eliminarse usando metodología estándar para la escisión de grupos protectores de oxígeno tales como los que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. La amina de la fórmula (27) puede prepararse a partir de la amina protegida correspondiente de la fórmula (28): en la que Rb y Re son tal como se definen anteriormente. La amina (28) puede prepararse mediante reacción del alcohol (29): con un compuesto de la fórmula (30): Re \ Rb B' (30).
En un procedimiento habitual, el alcohol de la fórmula (29) se convierte primero en un haluro (por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro) o sulfonato (por ejemplo mesilato) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenilfosfina/yodo; trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; cloruro de tionilo; cloruro de metanosulfonilo/trietilamina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tolueno, A/./V-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este producto después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (30) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo agua, sulfóxido de dimetilo, tolueno, /V,A/-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano) en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, hidruro sódico) opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases (por ejemplo bromuro de tetraetilamonio) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 120 °C, durante de 4 a 48 horas. El alcohol de la fórmula (29) puede prepararse a partir del aldehido de la fórmula (7). En un procedimiento habitual el aldehido (7) se trata con un reductor (por ejemplo borohidruro sódico; hidruro de litio y aluminio) en presencia de un disolvente (por ejemplo tetrahidrofurano, metanol, tolueno) a una temperatura comprendida entre 0 °C y 40 °C, durante de 1 a 24 horas. El compuesto de la fórmula (30) puede prepararse a partir de alcohol comercial de la fórmula (31): usando los procedimientos que se encuentran en el libro de texto T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Finalmente, si la amina (4) es de la fórmula (38) siguiente: entonces puede formarse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (39): con un compuesto de la fórmula (20): (20) Los compuestos anteriores de la fórmula (39) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos que se describen en el documento WO97/34905. En un procedimiento habitual, el compuesto de la fórmula (20) se convierte primero en un haluro (por ejemplo bromuro, cloruro, yoduro) o sulfonato (por ejemplo mesilato) usando procedimientos estándar (por ejemplo trifenilfosfina/yodo; trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono; cloruro de tionilo; cloruro de metanosulfonilo/trietilamina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, diclorometano, tolueno, A/,A/-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este producto después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (39) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, /V,/V-dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 60 °C y 120 °C, durante de 4 a 48 horas. De forma alternativa, puede emplearse un protocolo de Mitsunobu (por ejemplo azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 25 °C y 60 °C, durante de 2 a 4 horas. Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de la fórmula (1 ) incluyen compuestos de la fórmula en la que R se selecciona de H, alquilo C-1-C4, bencilo o fenetilo y X- es un contraión adecuado tal como acetato, mesilato, xinafoato, tartrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato(s), nitrato, citrato, metanosulfonato, carboxilato con de 1 a 6 átomos de carbono, dicarboxilato con de 2 a 6 átomos de carbono, maleato, fumarato y benzoato. Para otras sales de amonio cuaternario aceptables, véase Int. J. Pharm, 33, 201-217 (1986). Preferiblemente X es acetato, fumarato, mesilato, bromuro, cloruro, sulfato, D y L tartrato o xinafoato. Dichas sales de amonio cuaternario pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (4) con un agente de alquilación R1-X en la que el R1 es un alquilo C1-C4, bencilo o fenetilo y X es un grupo saliente adecuado (un grupo R1-X preferido es yoduro metílico) en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo sulfóxido de dimetilo, tolueno, /VJ -dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo, diclorometano) opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrógeno carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre 60°C y 120°C, durante de 4 a 48 horas. La sal de amonio cuaternario resultante del compuesto de la fórmula (4) después se desprotege y se hace reaccionar con un bromuro de la fórmula (3) tal como se describe anteriormente, para obtener dicha sal de amonio cuaternario del compuesto de la fórmula ( 1 ). Durante algunas de las etapas del procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula ( 1 ) que se describen anteriormente, puede ser necesario proteger funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y escindir dichos grupos protectores posteriormente. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular pueden usarse procedimientos de protección y desprotección tales como los que describe T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981 ) o P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de materiales iniciales novedosos que se usan en los procedimientos precedentes son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán notorios para los expertos en la técnica haciendo referencia a los precedentes de la bibliografía y los ejemplos y preparaciones hasta la fecha. También, los compuestos de la fórmula (1 ) así como los intermedios para su preparación pueden purificarse de acuerdo con diversos procedimientos notorios, tales como por ejemplo cristalización o cromatografía. Definiciones preferidas de B son tal como se indican a continuación.
De acuerdo con una realización, se prefieren (CH2)8, (CH2)9 y (CH2)io cuando B es un alquileno C6-C 2 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos CrC4. De acuerdo con otra realización, se prefieren -(CH2)6-0-(CH2)3, -(CH2)6-O-(CH2)4 y -(CH2)7-0- cuando B es de la fórmula **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-***. De acuerdo con otra realización cuando B es de la fórmula: entonces se prefieren los siguientes: Preferiblemente, el oxígeno está en la posición meta o para. Más preferiblemente el oxígeno está en la posición para. De acuerdo con otra realización, cuando B es de la fórmula: Entonces se prefiere el oxígeno en la posición para. También se prefieren las sales de amonio cuaternario de los compuestos de la fórmula (1). Sales de amonio cuaternario preferidas son: X en la que ? es acetato, tumarato, mesilato, bromuro, cloruro, sulfato, D y L tartrato o xinafoato. De acuerdo con otra realización de la presente invención, también se prefieren las sales de amonio cuaternario de la fórmula: en la que X es succinato. Preferiblemente A es un grupo de la fórmula: Más preferiblemente, A es un grupo de la fórmula: Compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención son: N-(5-{(1 R)-2-[(10-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}decil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}propoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxíetil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-í(1 R)-3-(d¡isoprop¡lamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}am¡no)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida; N-(5-{(1 R)-2-[(7-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenoxi}heptil)amino]-1 -hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-{[6-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexil]amino}-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}formam 5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopro hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)- 5-[(1 R)-1 -{[hidroxi]-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]bencen-1 ,3-diol; N-{5-[(1 R)-2-({2-[3-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida, 2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)f^ 5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]bencen-1 ,3-diol; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida; 5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(düsopropilamino)-1-fen¡lpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 2-[(1 R)-3-(düsopropilamino)-1 -fenilprop¡l]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenoxi}etil)fenol; N-(5-{(1 R)-2-[(8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; N-(5-{(1 R)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentil)oxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; 2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenoxi}butil)fenol, sal succinato de N-{5-[( R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida; y 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(düsopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifen¡l}etoxi)fenil]-1 ,1-d¡metilet¡l}amino)-1-hidroxiet¡l]-8-h¡droxiqu¡nol¡n-2(1H)-ona, o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención son: N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida; N-{5-[(1R)-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida; 5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]- 4-hidroxifenil}etoxi)fenil]et¡l}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida; 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidrox¡quinolin-2(1H)-ona; sal succinato de N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida; y 5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]-1,1-dimetiletil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidrox 2(1 H)-ona, o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1 ) y sales de amonio cuaternario de los mismos incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1 ,5-naftalendisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (1 ) y sales de amonio cuaternario de los mismos pueden prepararse mediante uno o más de tres procedimientos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (1 ) con el ácido o base deseados; (ii) eliminando un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula (1 ) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de la fórmula (1 ) en otra mediante reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones habitualmente se llevan a cabo en solución.
La sal resultante puede precipitar y recolectarse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. En el alcance de la invención están incluidos complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco y huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de la fórmula (1) incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos y a solvatos y complejos de sus sales. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula (1 ) tal como se definen anteriormente en el presente documento, incluidos todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, sus profármacos e isómeros (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal como se definen más adelante y compuestos de la fórmula (1) marcados isotópicamente. Tal como se ha indicado, los denominados "profármacos" de los compuestos de la fórmula (1 ) están también dentro del alcance de la invención. Así, ciertos derivados de compuestos de la fórmula (1 ) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica en sí mismos, cuando se administran al interior o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de la fórmula (1 ) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de los profarmacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design" Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association). Profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo funciones apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula (1) por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "prorestos" tal como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen: (i) cuando el compuesto de la fórmula (1) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR ? -OH); (iii) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR R2 ? -NHR1 o -NHR2); (iv) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (v) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph ? -PhOH); y (vi) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxilico del mismo (-CONH2 ? COOH). Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente. Además, ciertos compuestos de la fórmula (1 ) pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de la fórmula (1 ). También se incluyen en el alcance de la invención metabolitos de los compuestos de la fórmula (1 ), es decir, compuestos que se forman ¡n vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2); (i¡) cuando el compuesto de la fórmula (1 ) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph ? -PhOH). En el alcance de la presente invención están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (1 ), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería y las mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, d artrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales notorias para los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos a presión elevada (HPLC) quiral. De forma alternativa, el racemato (o un precursor racémico) pueden hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de la fórmula (1) contiene un resto ácido o básico, un ácido o base tales como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereoisomérica resultante puede separarse mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros convertirse en el/los enantiómero(s) puro(s) correspondientes por medios notorios para una persona experta. Compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, habitualmente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, habitualmente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% en volumen de isopropanol, habitualmente del 2% al 20%, y del 0 al 5% en volumen de una alquilamina, habitualmente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluido proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la fórmula (1 ) en la que uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1 C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123l, y 125l, nitrógeno, tales como 3N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 7O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (1 ), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radioactivos tritio es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C son particularmente útiles para este fin en vista de la facilidad de su incorporación y fáciles medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, pueden lograr ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o necesidad de dosis menores, y por lo tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como I I Q i8p I5Q y 13|sj puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de los receptores del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la fórmula ( 1 ) generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los que se describen en los Ejemplos y Preparaciones que se acompañan usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo D20, acetona d6, o DMSO d6. Los compuestos de la fórmula (1 ), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos farmacéuticamente activos valiosos, que son adecuados para el tratamiento y profilaxis de numerosos trastornos en los que el agonismo del receptor ß2 y el antagonismo del receptor muscarínico pueden inducir beneficio, en particular las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias.
Compuestos de la invención para uso farmacéutico pueden ser administrados en forma de productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Para este fin puede utilizarse secado por microondas o radiofrecuencia. Pueden administrarse solos o combinados con otro u otros compuestos de la invención o combinados con otro u otros fármacos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). De forma general, se administrarán en forma de formulación asociada a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del/de los compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de compuestos de la presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente obvias para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto penetre en el tubo gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual por las que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluidas las rellenas de líquido), gomas de mascar, multipartículados y nanoparticulados, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, pulverizadores y formulaciones liquidas. Formulaciones liquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas mediante reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación que se disuelven rápido, que se disgregan rápido tales como las que se describen en Expert Opinión ¡n Therapeutic Patents, 1 1 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede comprender de 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos de forma general contienen un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilos inferiores, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. De forma general, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. De forma general se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación en comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada desecada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0.2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender de 0.2% en peso a 1 % en peso del comprimido. Los comprimidos de forma general también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato sódico, y las mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes de forma general comprenden de 0.25 a 10% en peso, preferiblemente de 0.5 a 3% en peso del comprimido. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor. Comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. De forma alternativa, las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse en húmedo, en seco, o en fundido, congelarse en estado fundido, o extruirse antes de formar los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Típicamente las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas de dosificación en película fina que son solubles en agua o que se hinchan con el agua, flexibles, que pueden disolverse rápidamente o ser mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de la fórmula (1 ), un polímero que forma películas, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente de modificación de la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de la fórmula (1 ) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende de 1 % en peso a 80% en peso, más típicamente del 20% en peso a 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta el 88% en peso de los solutos. De forma alternativa, el compuesto de la fórmula (1 ) puede estar en forma de perlas multipartículadas. El polímero que forma películas puede seleccionarse de polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo del 0.01 % en peso a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadotes del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la salivación, agentes refrigerantes, codisolventes (incluidos aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes de enmascaramiento del sabor. Películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan mediante secado por evaporación de películas acuosas finas recubiertas sobre un soporte o papel que puede desprenderse. Esto puede realizarse en un horno o túnel de secado típicamente en una secadora recubridora combinada o mediante liofilización o a vacío. Formulaciones sólidas para la administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención se describen en la patente de Estados Unidos n.° 6.106.864. Se pueden encontrar los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de energía alta y partículas recubiertas y osmóticas en Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14 de Verma y cois (2001 ). El uso de goma de mascar para lograr una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al torrente sanguíneo, al músculo o a un órgano interno. Vías adecuadas para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluidos los de microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponadores (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de una solución estéril no acuosa o en una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril apírógena. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar notorias para los expertos en la técnica. La solubilidad de los compuestos de la fórmula (1 ) que se usan en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que potencian la solubilidad. Formulaciones para la administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Así, los compuestos de la invención pueden formularse en forma de un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vasculares con fármacos y microesferas de ácido poli(o7-lacticocogl¡cólico) (PGLA). Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos para espolvorear, apositos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88(10), 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo Powderject™, Bioject™, etc.). Formulaciones para la administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía ¡ntranasal o mediante inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de un particulado de componentes mixtos, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización de aerosol desde un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa procesos electrodinámicos para producir una atomizado fino), o nebulizador, usando o no un propelente adecuado, tal como 1 , 1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del/de los compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del compuesto activo, un(os) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto medicamentoso se microniza a un tamaño adecuado para administrar mediante inhalación (típicamente menos de 5 pm). Esto puede lograrse mediante cualquier procedimiento de triturado apropiado, tal como molienda en chorro espiral, molienda en chorro de lecho fluido, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanoparticulas, homogenización a presión elevada, o desecación por pulverización. Cápsulas (formadas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento, tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente ésta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir un atomizado fino puede contener de 1 pg a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen por accionamiento puede variar de 1 a 100 pl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de la fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a aquellas formulaciones de la invención para administración inhalada/intranasal. Formulaciones para la administración inhalada/intranasal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosis se determina mediante una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "puff' que contiene de 0.001 mg a 10 mg del compuesto de la fórmula (1). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 0.001 mg a 40 mg que pueden administrarse en una dosis única o, más habitualmente, en dosis fraccionadas durante el día. Los compuestos de la fórmula (1 ) son particularmente adecuados para una administración mediante inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Formulaciones para la administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, con pH ajustado e ¡sotónica. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y auricular incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Puede incorporarse un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcoholvinilico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietílcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconío. Tales formulaciones también pueden administrarse mediante iontoforesis. Formulaciones para la administración ocular/auricular pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades solubles macromoleculares, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, bíodisponibilidad y/o estabilidad, para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. De forma general se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco puede usarse la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las que se usan más comúnmente para estos fines son las alfa, beta y gamma-ciclodextrinas, cuyos ejemplos pueden encontrarse en las solicitudes de patente internacional WO 94/1 1 172, WO 94/025 y WO 98/55148. Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, está en el alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueden combinarse de forma conveniente en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones. Así, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la Fórmula (1 ) de acuerdo con la invención, y medios para mantener dichas composiciones separadas, tal como un envase, frasco dividido o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el familiar envase blister que se usa para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, parenterales, para administrar las diferentes composiciones con intervalos de dosis diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre si. Para ayudar a la conformidad, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y puede estar provisto de lo que se denomina un recordatorio. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está habitualmente en el intervalo de 0.001 mg a 5000 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, una dosis intravenosa diaria puede requerir solamente de 0.001 mg a 40 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis fraccionadas y puede, dependiendo del juicio del médico, quedar fuera del intervalo habitual que se proporciona en la presente memoria. Estas dosis se basan en un sujeto humano promedio que tenga un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El médico fácilmente podrá determinar dosis para los sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. De acuerdo con otra realización de la presente invención, los compuestos de la fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse combinados con uno o más agentes terapéuticos adicionales para su administración conjunta a un paciente para obtener algún resultado terapéutico final particularmente deseado tal como el tratamiento de procesos de enfermedad patofisiológicamente relevantes, que incluyen, pero sin limitación, (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia, (iv) destrucción de tejidos, (v) signos y síntomas tales como falta de aliento, tos. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales también pueden ser un compuesto de la fórmula (1 ), o una sal, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, o uno o más agonistas de ß2, antagonistas muscarinicos o compuestos activos como agonistas de ß2 y como antagonistas muscarinicos conocidos en la técnica. Más habitualmente, el segundo y más agentes terapéuticos se seleccionarán de entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Tal como se usa en la presente memoria, los términos "administración conjunta", "administrados conjuntamente" y "combinados con", en referencia a los compuestos de la fórmula (1 ) y otro u otros agentes terapéuticos, se pretende que signifiquen y de hecho se refiere e incluye lo siguiente. • administración simultánea de dichos compuesto(s) de la fórmula (1) y agente(s) terapéutico(s) combinados a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración sustancialmente simultánea de dichos compuesto(s) de la fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) combinados a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados los unos de los otros en formas farmacéuticas separadas que son administradas sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, momento a partir del cual dichos componentes son liberados sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, • administración secuencial de dichos compuesto(s) de la fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) combinados a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados los unos de los otros en formas farmacéuticas separadas que son administradas en momentos consecutivos a dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, momento a partir del cual dichos componentes son liberados en momentos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y • administración secuencial de dichos compuesto(s) de la fórmula (1 ) y agente(s) terapéutico(s) combinados a un paciente que necesite tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica que libera dichos componentes de forma controlada, momento a partir del cual se administran de forma concurrente, consecutiva y/o superpuesta al mismo tiempo y/o en momentos diferentes a dicho paciente, donde cada parte puede administrarse o por la misma vía o por vías diferentes. Ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que pueden usarse combinados con el/los compuesto(s) de la fórmula (1 ), o sales, formas derivadas o composiciones del/de los mismo(s) farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero en modo alguno se limitan a: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrienos (LTRA) que incluyen antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE , (c) antagonistas de los receptores de histamina que incluyen antagonistas de H1 y H3, (d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenorreceptores OH y a2 para uso descongestivo, (e) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (f) teofilina, (g) cromoglicato sódico, (h) inhibidores de COX tanto inhibidores no selectivos como selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE), (i) antagonistas de los receptores de prostaglandinas e inhibidores de prostaglandina sintasa, (j) glucocorticoesteroides orales e inhalados, (k) agonistas disociados del receptor de corticoides (DAGR), (I) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (m) agentes contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (n) inhibidores de las moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4, (o) antagonistas de los receptores de quinina y B2, (p) agentes inmunosupresores, que incluyen inhibidores de la ruta de IgE y ciclosporina, (q) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (r) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK-i , NK2 y NK3, (s) inhibidores de proteasas tales como inhibidores de elastasa, (t) agonistas del receptor de adenosina A2a y antagonistas de A2b, (u) inhibidores de uroquinasa, (v) compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, tales como agonistas de D2, (w) moduladores de la ruta de NFKp, tales como inhibidores de IKK, (x) moduladores de las rutas de señalización de las citoquinas tales como p38 MAP quinasa, PI3 quinasa, JAK quinasa, syk quinasa, EGFR o MK-2, (y) agentes que pueden clasificarse como mucoliticos o antitusivos, (z) agentes que potencian las respuestas a los corticoesteroides inhalados. (aa) antibióticos y agentes antivíricos eficaces contra microorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio, (bb) inhibidores de HDAC, (ce) antagonistas de CXCR2, (dd) antagonistas de integrina, (ee) quimioquinas, (ff) bloqueantes del canal de sodio epitelial (ENaC) o inhibidores del canal de sodio epitelial (ENaC), (gg) agonistas de P2Y2 y agonistas de receptores de otros nucleótidos, (hh) inhibidores de tromboxano, (ii) niacina, y (jj) factores de adhesión que incluyen VLAM, ICAM, y ELAM. De acuerdo con la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de la fórmula (1 ) con: - antagonistas de H3, - inhibidores de PDE4, - glucocorticoesteroides orales e inhalados, - agonistas disociados del receptor de corticoides (DAGR), - agonistas del receptor de adenosina A2a, - Moduladores de las rutas de señalización de citoquinas tales como p38, MAP quinasa, PI3 quinasa, JAK quinasa, syk quinasa, EGFR o MK-2, o - antagonistas de leucotrienos (LTRA) que incluyen antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4. De acuerdo con la presente invención, se prefiere más la combinación de los compuestos de la fórmula (1 ) con glucocorticoesteroides, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budesonida, fluticasona propionato, ciclesonida, mometasona furoato y mometasona furoato monohidratado y en particular glucocorticoesteroides inhalados con efectos secundarios sistémicos reducidos. Debe apreciarse que todas las referencias en la presente memoria a tratamiento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Los compuestos de la fórmula (1 ) tienen la capacidad de interactuar con el receptor ß2 y con los receptores muscarínicos colinérgicos, y así tienen un amplio abanico de aplicaciones terapéuticas, tal como se describe en más detalle a continuación, debido al papel esencial que desempeña el receptor ß2 y los receptores muscarínicos en la fisiología de todos los mamíferos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones en los que están implicados el receptor ß2 y/o los receptores muscarínicos. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones que se seleccionan del grupo constituido por: · asma de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular asma que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma laboral, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, protozoica o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias de la infancia y bronquiolitis, • broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores, y enfisema, · enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociadas o no asociadas a EPOC, EPOC que se caracteriza por la obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias, síndrome disneico del adulto (SDA), exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente al tratamiento con otros fármacos y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada a la hipertensión pulmonar, • bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular bronquitis que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis cruprosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, • lesión pulmonar aguda, • bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular bronquiectasia que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. Todavía un aspecto adicional de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (1 ), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco que tiene una actividad de agonista de ß2 y una actividad de antagonista de M3. En particular, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (1), o sales, formas derivadas o composiciones de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones que implican los receptores ß2 y M3, en particular las enfermedades y/o afecciones que se enumeran anteriormente. Como consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para tratar un mamífero, que incluye un ser humano, con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1 ), o una sal, forma derivada o composición del mismo farmacéuticamente aceptable. Más precisamente, la presente invención proporciona un procedimiento particularmente interesante para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por ß2 que implican los receptores ß2 y M3, en un mamífero, que incluye un ser humano, en particular las enfermedades y/o afecciones que se enumeran anteriormente, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1 ), sus sales y/o formas derivadas farmacéuticamente aceptables. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (1 ): Preparación 1 (9-Bromononil)imidocarbonato di-terc-butilico Se añadió hidruro sódico (1 .31 g de una dispersión al 60% en aceite, 30.0 mmoles) en una porción a una solución en agitación de iminodicarbamato di-terc-butílico (6.50 g, 30.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mi) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 5 minutos a 0 °C y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 1 ,9-dibromononano (8.60 g, 30.0 mmoles) gota a gota, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se añadieron éter dietilico (50 mi) y agua (20 mi) con precaución y se separaron las fases orgánicas, la fase acuosa se lavó con éter dietilico (50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando un aceite transparente. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con éter dietílico:hexano (10/90 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 5.80 g. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d = 1.30 (10H, m), 1.50 (20H, m), 1.83 (2H, m), 3.42 (2H, t), 3.58 (2H, t) ppm.
Preparación 2 [10-{4-(benciloxi)-3-f(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil)dec-9-en-1-¡nimidodicarbonato di-terc-butilico romononil)imidocarbonato di-terc-butílico (Preparación 1 .80 g, 4.26 mmoles) y trifenilfosfina (2.00 g, 7.63 mmoles) se disolvieron en acetonitrilo (40 ml) y se calentaron a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se redujo a vacio a 8 ml. La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando la sal fosfonio intermedia en forma de una goma. La goma (1 .70 g, 2.48 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se enfrió a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió n-butil-litio (0.90 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 2.25 mmoles) gota a gota proporcionando una solución naranja que después se calentó a 0 °C y se agitó durante 45 minutos. La reacción se enfrió a -78 °C y se añadió una solución de 4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropiljbenzaldehído (Preparado de acuerdo con el documento WO 2005/012227, 320 mg, 0.75 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) gota a gota y la reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas y después se vertió sobre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se separaron, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90/10/1 ,0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma blanca, 140 mg. EMBR: m/z 755.7 [M+H]+.
Preparación 3 10-{4-(Benciloxi)-3-f( R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropillfenil)dec-9-en-1 -amina Se añadió ácido clorhídrico (10.0 mi de una solución 2 M en éter dietílico) en una porción a una solución en agitación de [10-{4-(bencilox¡)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}dec-9-en-1-il]imidodicarbonato di-terc-butílico (Preparación 2, 450 mg, 0.59 mmoles) a temperatura ambiente en diclorometano (5 mi) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (20 mi). Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con agua (10 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90/10/1.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 180 mg. EMBR: m/z 556 [M+H]+.
Preparación 4 N-f 2-(benciloxi)-5-f ( 1 R)-2-([ 10-{4-(benci)oxi)-3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil1fenil)dec-9-en-1 -illamino)-1 -{[terc-butil(dimetil)silinoxi)etillfenil)metanosulfonamida 10-{4-(Benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}dec-9-en-1 -amina (Preparación 3, 170 mg, 0.33 mmoles) y N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 180 mg, 0.33 mmoles) se calentaron a 90 °C en sulfóxido de dimetilo (0.5 mi) durante 12 horas. Se añadieron acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi) y se separaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (10 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 90 mg. EMBR: m/z 989 [M+H]+.
Preparación 5 (2-f4-(aliloxi)feninetil)carbamato terc-butílico Se añadió bromuro de alilo (2.10 mi, 24.8 mmoles) en una porción a una suspensión de carbonato potásico (4.40 g, 31 .8 mmoles) y [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato terc-butílico (Preparado de acuerdo con Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 5.00 g, 21 .1 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 12 horas y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadieron éter dietilico (50 mi) y agua (20 mi) y se separaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (20 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio proporcionando un aceite transparente. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (25/75 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 3.80 g. RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3): d = 1 .42 (9H, s), 2.78 (2H, m), 3.37 (2H, m), 4.58 (3H, m), 5.28 (1 H, dd), 5.40 (1 H, dd), 6.10 (1 H, m), 6.84 (2H, d), 7.10 (2H, d) ppm.
Preparación 6 [2-(4-([(2E)-3-{4-(benciloxi)-3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)- 1 -fenilpropillfenil)prop-2-en-1 -illoxi)fenil)etillcarbamato terc-butilico (3R)-3-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]-/V, \/-di¡sopropil-3-fenilpropan-1 -amina. (Preparada de acuerdo con el documento W01994/1 1 337, 800 mg, 1 .66 mmoles), {2-[4-(aliloxi)fenil]etil}carbamato terc-butilico (Preparación 5, 924 mg, 3.33 mmoles), acetato de paladio (37 mg, 0.16 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (101 mg, 0.33 mmoles), y diisopropiletilamina (435 µ?, 2.50 mmoles) se calentaron a 90°C en acetonitrilo (10 mi) en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre acetato de etilo (30 mi) y agua (20 mi). Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (20 mi), agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con d¡clorometano:metanol:amoniaco 880 (90/10/1 ,0 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de un vidrio, 475 mg.
EMBR: m/z 677 [M+H]\ Preparación 7 {2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropin-4-hidroxifenil)propoxi)feninetil)carbamato terc-butilico [2-(4-{[(2E)-3-{4-(benciloxi)-3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}prop-2-en-1 -il]oxi}fenil)etil]carbamato terc-butílico (Preparación 6, 475 mg, 0.70 mmoles) se disolvió en etanol (20 mi) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (50 mg). La reacción se calentó a 40 °C en 344.75 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel™, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacio proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 400 mg. EMBR: m/z 589 [M+H]+.
Preparación 8 4-{3-[4-(2-aminoetil)†enoxi1propil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropillfenol {2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propoxi)fenil]etil}carbamato terc-butílico (Preparación 7, 400 mg, 0.68 mmoles) se disolvió en diclorometano (15 mi) y se añadió ácido clorhídrico (10 mi de una solución 2 M en éter dietílico) a la solución en agitación a 0 °C. Después de 3 horas el disolvente se eliminó a vacío, y se añadieron acetato de etilo (20 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (10 mi) y se separaron las fases orgánicas. La acuosa se lavó con diclorometano:metanol (90: 10, en volumen, 2x20 mi) y las fases orgánicas combinadas, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 135 mg. EMBR: m/z 489 [M+H]+.
Preparación 9 N-{2-(benciloxi)-5-r(1 R)-1-(rterc-butil(dimetil)sililloxi)-2-((2-r4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil)propoxi)fenilletil)amino)-etil1fenil|metanosulfonamida 4-{3-[4-(2-aminoetil)fenoxi]propil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 8, 134 mg, 0.27 mmoles) y N-{2-(benciloxi)-5-[( R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}et¡l]fenil}metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 145 mg, 0.28 mmoles) se calentaron a 90°C en sulfóxido de dimetilo (0.5 mi) durante 24 horas. Se añadieron acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi) y se separaron las fases orgánicas. La acuosa se lavó con acetato de etilo (20 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 101 mg. EMBR: m/z 923 [M+H]+.
Preparación 10 N-{5-f(1 R)-1-([terc-butil(d¡met¡l)sil¡noxi)-2-((2-f4-(3-(3-ff 1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil)propoxi)fenilletil)amino)etill-2-hidroxifenil)metanosulfonamida N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}-metanosulfonamida (Preparación 9, 100 mg, 0.1 1 mmoles) se disolvió en etanol (10 mi) y se añadieron formiato de amonio (68 mg, 1.07 mmoles) e hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (20 mg). La reacción en agitación se calentó a 90°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel™, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo, 98 mg. EMBR: m/z 833 [M+H]+.
Preparación 1 1 r2-(4-{[(3E)-4-(4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil1fenil)but-3-en-1-illoxi)fenil)etil1carbamato terc-butilico [2-(4-Hidroxifenil)etil]carbamato terc-butilico (Preparado de acuerdo con Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 1 g, 4.2 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (8 mi) y se añadió carbonato potásico (698 mg, 5.1 mmoles), seguido de 4-bromobut-1-eno (0.51 mi, 5.1 mmoles) y la mezcla se calentó a 60°C. Después de 5 horas se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron una porción adicional de carbonato potásico (698 mg, 5.1 mmoles) y 4-bromobut-1-eno (0.51 mi, 5.1 mmoles) y la mezcla se volvió a calentar a 60°C. Después de 18 horas se enfrió a temperatura ambiente, después se añadieron una porción adicional de carbonato potásico (698 mg, 5.1 mmoles) y 4-bromobut-1 -eno (0.51 mi, 5.1 mmoles) y la mezcla se volvió a calentar a 60°C. Después de otras 5 horas se enfrió a temperatura ambiente. Después se añadieron una porción adicional de carbonato potásico (350 mg, 2.5 mmoles) y 4-bromobut-1-eno (0.25 mi, 2.5 mmoles) y la mezcla se volvió a calentar a 60°C. Se dejó agitar toda la noche, después se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con pentano/acetato de etilo (80/20 en volumen). La reacción anterior se repitió proporcionando 1 .1 g de intermedio, que se disolvió en acetonitrilo (10 mi), se añadieron (3R)-3-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]-A/,/\/-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (preparada de acuerdo con el documento W0941 1337, 1 .2 g, 2.5 mmoles), tris(2-metilfenil)fosfina (760 mg, 2.5 mmoles) y diisopropiletilamina (0.87 mi, 4.99 mmoles) y la mezcla se desgasificó con una corriente de gas argón. Se añadió diacetato de paladio (280 mg, 1 .25 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C. Después de 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar toda la noche. La mezcla se filtró a través de Arbocel™ y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se separó la fase orgánica y se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 96/4/0.4 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora, 1 .45 g. EMBR: m/z 691 [M+H]+.
Preparación 12 (2-í4-(4-{3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fen¡lprop¡n-4-hidroxifenil)butoxi)feninetil)carbamato terc-butilico [2-(4-{[(3E)-4-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}but-3-en-1-il]oxi}fenil)etil]carbamato terc-butilico (Preparación 1 1 , 725 mg, 1.05 mmoles) se disolvió en etanol (10 mi), se añadieron hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 181 mg, 0.25 mmoles) y después formiato de amonio (529 mg, 8.39 mmoles) y se calentó a 80 °C durante 5 minutos después se agitó a 75°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de Arbocel™ y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amon¡aco 880 (97/3/0.3 a 94/6/0.6 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 460 mg. EMBR: m/z 603 [M+H]+.
Preparación 13 Sal bis clorhidrato de 4-(4-[4-(2-aminoetil)fenoxi1butil)-2-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-l -fenilpropillfenol {2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}carbamato terc-butílico (Preparación 12, 450 mg, 0.75 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 mi), se añadió cloruro de hidrógeno (2 M en éter dietilico, 6 mi, 12 mmoles) seguido de etanol (1 mi). Después de 3 días, los disolventes se eliminaron a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla, 420 mg. EMBR: m/z 503 [M(base libre)+H]+.
Preparación 14 N-(2-(benciloxi)-5-f( 1 R)-1 -{fterc-butil(dimetil)silinoxi)-2-((2-[4-(4-(3-[(1 R)-3-(diisopropilam¡no)-1 -fenilprop¡n-4-hidroxi†enil)butoxi)fenil1etil)amino)etinfenil|rnetanosulfonamida Sal bis clorhidrato de 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 13, 420 mg, 0.73 mmoles), N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}-metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 375 mg, 0.73 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (245 mg, 2.92 mmoles) y yoduro potásico (121 mg, 0.73 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (15 mi) y se calentaron a 90°C durante 30 minutos y se dejaron a temperatura ambiente durante 48 horas, se añadió agua y se extrajeron con acetato de etilo, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97/3/0.3 a 92/8/0.8 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 207 mg.
EMBR: m/z 937 [M+H]+ .
Preparación 15 N-{5-[(1 R)-1 -(rterc-butil(dimetil)sililloxi)-2-({2-[4-(4-(3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropin-4-hidroxifenil)butoxi)fenil1etil)amino)etil1-2-hidroxifenil)metanosulfonamida N-{2-(benciloxi)-5-[( 1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}-metanosulfonamida (Preparación 14, 200 mg, 0.2 mmoles) e hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 50 mg, 0.07 mmoles) se disolvieron en etanol (5 mi), después se añadió formiato de amonio (74 mg, 1 .2 mmoles) y se calentó a 80°C durante 5 minutos después se agitó a 75°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de Arbocel™ y el disolvente se eliminó a vacio, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 190 mg. EMBR: m/z 847 [M+H]+.
Preparación 16 4-(Benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropillfenol 4-(Benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]benzaldehído (preparado de acuerdo con el documento WO2005012227, 1 g, 2.32 mmoles) se disolvió en metanol (40 mi), se añadió ácido sulfúrico (2 M, 6 mi) y después peróxido de hidrógeno (30% en peso en agua, 2 mi), y la mezcla de reacción se dejó agitar toda la noche. La mezcla se fraccionó entre agua y éter dietílico, la fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de sulfito sódico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el disolvente se eliminó a vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (24/1/0.1 a 23/2/0.2 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro, 560 mg. EMBR: m/z 418 [M+H]+.
Preparación 17 (7-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil1fenoxi)heptil)imidodicarbonato di-terc-butilico 4-(Benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 16, 150 mg, 0.36 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (2 mi), se añadió carbonato de cesio (140 mg, 0.43 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió (7-bromohept¡l)carbamato terc-butílico (preparado de acuerdo con J. Med. Chem., 1994, 137, páginas 2537-2551 ; 170 mg, 0.43 mmoles), disuelto en dimetilformamida (1 mi), y se calentó a 70 °C. Después de 2,5 horas, se añadió carbonato de cesio (70 mg, 0.22 mmoles) y después de otros 10 minutos se añadió (7-bromoheptil)carbamato terc-butílico (70 mg, 0.18 mmoles). Después de 1 hora se añadieron carbonato de cesio (20 mg, 0.06 mmoles) y (7-bromoheptil)carbamato terc-butílico (35 mg, 0.09 mmoles) y después de 1 hora a 70°C la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días antes de la adición de agua y salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y los disolventes se eliminaron a vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma incolora, 220 mg. EMBR: m/z 731 [M+H]+.
Preparación 18 Sal bis clorhidrato de 7-(4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropil1fenoxi)heptan-1 -amina (7-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropitamino)-1-fenilpropil]fenoxi}heptil)-imidodicarbonato di-terc-butilico (Preparación 17, 220 mg, 0.30 mmoles) se disolvió en diclorometano (6 mi) después se añadió cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter dietilico, 6 mi, 12 mmoles) y después de 30 minutos, se añadió etanol (1 mi) y se dejó toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma marrón claro. 190 mg.
EMBR: m/z 531 [M(base libre)+H]+.
Preparación 19 N-(2-(Benciloxi)-5-[(1 R)-2-K7-{4-(benciloxi)-3-[(1 RV3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropinfenoxi)heptil)amino1-1 -{[terc- butil(dimetil)sililloxi)etin†enil)metanosulfonamida Sal bis clorhidrato de 7-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenoxi}heptan-1 -amina (Preparación 18, 190 mg, 0.31 mmoles), N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}-metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 161 mg, 0.32 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (106 mg, 1 .26 mmoles) y yoduro potásico (52 mg, 0.32 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (5 mi) y se calentaron a 90°C durante 24 horas, después se dejaron a temperatura ambiente toda la noche, se añadieron agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 92/8/0.8 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma incolora, 00 mg. EMBR: m/z 965 [M+H]+.
Preparación 20 N-(5-{(1 R)-1-(fterc-butil(d¡metil)s¡linoxi)-2-f(7-{3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenoxi)heptil)amino1etil}-2-hidroxifenil) metanosulfonamida N-{2-(Benciloxi)-5-[(1 R)-2-[(7-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenoxi}heptil)amino]-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}-metanosulfonamida (Preparación 19, 96 mg, 0.10 mmoles) e hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 25 mg, 0.04 mmoles) se disolvieron en etanol (3 mi), después se añadió formiato de amonio (69 mg, 1.1 mmoles) y se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de Arbocel™ y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (que contenía trazas de metanol) y se lavó con agua (se añadió salmuera para ayudar a la separación), la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y los disolventes se eliminaron a vacio proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 68 mg. EMBR: m/z 785 [M+H]+.
Preparación 21 (3R)-3-[5-{2-r4-(2-aminoetil)fenoxiletil)-2-(benciloxi)fenill-/V.A/-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina 2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisoprop¡lamino)-1 -fenilpropil]fenil}etanol (preparado de acuerdo con el documento WO9843942, 390 mg, 0.88 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mi), trifenilfosfina (344 mg, 1 .31 mmoles) después se añadió (E)-diazen-1 ,2-dicarboxilato di-terc-butílico (265 mg, 1.31 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se añadió [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato terc-butilico (preparado de acuerdo con el documento WO2004/020415, 31 1 mg, 1.31 mmoles) y la reacción se agitó toda la noche. Se añadió cloruro de hidrógeno (4 en éter dietilico, 5 mi) y se dejó agitar durante 3 días, después se añadió ácido clorhídrico (2 M, 5 mi) y después de 1 hora la mezcla se lavó con éter dietilico, se basificó con hidróxido sódico 2 N, se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol. amoniaco 880 (242/8/0.8 a 95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 100 mg. EMBR: m/z 566 [M+H]\ Preparación 22 N-{2-(benciloxi)-5-r(1 R)-2-({2-[4-(2-f4-(benciloxi)-3-K1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropillfenil)etoxi)feninetil)amino)-1-{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)etillfenil)metanosulfonamida (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benciloxi)fenil]-A/,/V-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (Preparación 21 , 95 mg, 0.17 mmoles), N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanosulfonamida (documento WO2005/080324, 86 mg, 0.17 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (42 mg, 0.51 mmoles) y yoduro potásico (28 mg, 0.17 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (2.5 mi) y se calentaron a reflujo durante 24 horas, después se enfriaron a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a vacio, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano.metanol. amoniaco 880 (242/8/0.8 a 95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 78 mg. EMBR: m/z 999 [M+H]\ Preparación 23 6-(But-3-en-1 -iloxi)hexanonitrilo 6-Bromocapronitrilo (1 .19 mi, 9.00 mmoles) y 3-buten-1 -ol (946 µ?, 1 1 .0 mmoles) se añadieron a una solución en agitación de hidróxido potásico (6.16 g, 1 10 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (434 mg, 1 .35 mmoles) en agua (6 mi) y diclorometano (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se lavó con éter dietilico (2 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 1 .48 g. EMBR: m/z 168 [M+H]+.
Preparación 24 6-(r(3E)-4-{4-(Benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropillfenil)but-3-en-1 -il1oxi)hexanonitrilo (3R)-3-[2-(Benciloxi)-5-bromofenil]-/\/,/ /-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (documento W0941 1337, 1 .21 g, 2.50 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (8 mi) y se añadieron 6-(but-3-en-1-iloxi)hexanonitrilo (Preparación 23, 708 mg, 4.20 mmoles), diisopropiletilamina (0.64 mi, 3.75 mmoles), acetato de paladio (54 mg, 0.25 mmoles) y tri(o-tolil)fosfina (145 mg, 0.25 mmoles). La reacción en agitación se calentó a 90°C, en atmósfera de nitrógeno, durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 960 mg. EMBR: m/z 567 [M+H]+.
Preparación 25 6-(4-{3-[(1 R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropin-4-hidroxifenil)butoxi)hexanonitrilo 6-{[(3E)-4-{4-(Benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}but-3-en-1-il]oxi}hexanonitrilo (Preparación 24, 935 mg, 1.65 mmoles) se disolvió en etanol (20 mi) y formiato de amonio (1.90 g, 30.0 mmoles) y se añadió hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (190 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se filtró a través de Arbocel™. El disolvente del filtrado se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 783 mg. EMBR: m/z 479 [M+Hf .
Preparación 26 4-{4-f(6-Aminohexil)oxilbutil)-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)- 1 -fenilpropillfenol 6-(4-{3-[(1 R)-3-(Diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexanonitrilo (Preparación 25, 783 mg, 1 .64 mmoles) se disolvió en etanol (20 mi) y se añadió níquel Raney (100 mg). La reacción se hidrogenó bajo 413.7 kPa (60 psi) a 40°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se filtró a través de Arbocel™ y el disolvente del filtrado se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90/10/1 .0 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo, 506 mg. EMBR. m/z 481 [M+H]\ Preparación 27 N-(2-(Benciloxi)-5-f(1 R)-1-([terc-butil(dimetil)silil1oxi)-2-(r6-(4-(3-f( 1 R)-3-(di¡sopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil)butoxi)hexil1amino)etil]fenil)-metanosulfonamida 4-{4-[(6-Aminohexil)oxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparación 26, 153 mg, 0.32 mmoles) y N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 155 mg, 0.32 mmoles), yoduro potásico (10 mg) e hidrógeno carbonato sódico (104 mg, 1.23 mmoles) se calentaron en propionitrilo (3 mi) a 90°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mi), se lavó con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (30 mi), agua (30 mi), salmuera (30 mi) y se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se eliminó a vacío y el aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (85/15/1.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 130 mg.
EMBR (ES): m/z 917 [M+H]+.
Preparación 28 N-(5-í(1 R)-1 -(rterc-Butil(dimetil)sililloxi)-2-{r6-(4-{3-[( 1 RV3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil)butoxi)hexillamino)etin-2-hidroxifenil)metanosulfonamida N-{2-(Benciloxi)-5-[(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[6-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxiíenil}butoxi)hexil]amino}etil]fenil}-metanosulfonamida (Preparación 27, 530 mg, 0.55 mmoles) se disolvió en etanol y se añadieron formiato de amonio (700 mg, 10.9 mmoles) e hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (100 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron más formiato de amonio (600 mg, 9.37 mmoles) e hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (60 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió más hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (60 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel™. El disolvente del filtrado se eliminó a vacio y el aceite se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 420 mg. EMBR (ES): miz 827 [M+H]+.
Preparación 29 N-(2-(benc¡loxi)-5-[(1 R)-1-(rterc-butil(dimet¡l)sililloxi)-2-((2-[4-(4-(3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil>butoxi)fenil1etil)amino)etill-fenil)formamida benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}-formamida (preparada de acuerdo con el documento US2005/215590, 500 mg, 1 .1 mmoles), sal bis clorhidrato de 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[( R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparación 13, 745 mg, 1.3 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (550 mg, 6.5 mmoles) y yoduro potásico (50 mg, 0.30 mmoles) se añadieron a propionitrilo (8 mi) y se calentaron a 90°C y se dejó agitar toda la noche.
Después se añadió más 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[( 1 R)-3 (diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 13, 50 mg, 0.087 mmoles) y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 horas más. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, las fases orgánicas se separaron y se lavaron con más hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, después salmuera y después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (96:4:0.4 a 92:8:0.8 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite 400 mg. EMBR: m/z 887 [M+H]+.
Preparación 30 N-(5-r( R)-1 -(rterc-butil(dimetins¡linox¡)-2-({2-[4-(4-{3-[( R)-3- (di¡sopropilamino)-1 -fenilprop¡ll-4-hidroxifenil)butoxi)fen¡netil)amino)etin-2-hidroxifenillformamida N-{2-(bendloxi)-5-[( 1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}-formamida (Preparación 29, 400 mg, 0.45 mmoles), formiato de amonio (570 mg, 9.0 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (60 mg) se mezclaron en metanol (8 mi) y se agitaron a 70°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después se añadieron más formiato de amonio (500 mg, 7.9 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50 mg) y se continuó calentando a 70°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (8 mi) y se añadieron formiato de amonio (500 mg, 7.9 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50 mg) y se agitó a 70°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (25 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 280 mg. EMBR: m/z 797 (M+H]+.
Preparación 31 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-1 -([terc-butil(dimetinsililloxi)-2-((2-[4-(4-(3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil)butoxi)feninetil)amino)etinquinolin-2(1 H)-ona Se añadieron 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]quinolin-2(1 H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO2005/092861 , 530 mg, 1 .1 mmoles), sal bis clorhidrato de 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 13, 650 mg, 1 .3 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (550 mg, 6.5 mmoles) y yoduro potásico (50 mg, 0.30 mmoles) a propionitrilo (8 mi) y se calentó a 90°C y se dejó agitar toda la noche. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, las fases orgánicas se separaron y se lavaron con más hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, después salmuera y después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100/0/0 a 94/6/0.6 en vol proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 406 mg. EMBR: m/z 91 1 [M+H]+.
Preparación 32 5-f(1 R)-1-([terc-butil(dimetil)sililloxi|-2-((2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropin-4-hidrox¡fenil)butoxi)fen¡l1etil)amino)etill-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona 8-(bencilox¡)-5-[(1 R)-1-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]ox¡}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fen¡lpropil]-4-h¡droxifenil}butox¡)fenil]etil}am¡no)et¡l]quinolin-2( H)-ona (Preparación 31 , 406 mg, 0.45 mmoles), formiato de amonio (560 mg, 9.0 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (60 mg) se mezclaron en metanol (8 mi) y se agitaron a 70°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después se añadieron más formiato de amonio (300 mg, 4.8 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (30 mg) y se continuó calentando a 70°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (8 mi) y se añadieron formiato de amonio (560 mg, 8.9 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (60 mg) y se agitó a 70°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (25 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 305 mg. EMBR. m/z 821 [ +H]+.
Preparación 33 4-(4-r4-(2-(r(2R)-2-[3,5-bis(benc¡loxi)fen¡n-2-([terc- butil(dimetil)silinoxi)etinamino)etil)fenoxi1butil)-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 - fenilpropillfenol {(1 R)-1 -[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-bromoetoxi}(terc- butil)dimetilsilano (preparado de acuerdo con el documento US2005/222128, 570 mg, 1 , 1 mmoles), sal bis clorhidrato de 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2- [(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 13, 746 mg, 1 .3 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (544 mg, 6.48 mmoles) y yoduro potásico (50 mg, 0.30 mmoles) se añadieron a propionitrilo (8 mi) y se calentó a 90°C y se dejó agitar toda la noche. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, las fases orgánicas se separaron y se lavaron con más hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, después salmuera y después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amon¡aco 880 (100:0:0 a 94.6:0.6 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 720 mg. EMBR: m/z, 950 [M+H]+.
Preparación 34 5-r(1 R)-1 -{íterc-butil(d¡metil)sililloxi)-2-((2-f4-(4-(3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilprop¡ll-4-hidroxifenil)butoxi)fenil1etil)amino)etillbencen-1 ,3-diol 4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-[tercbutil(dimetil)silil]-oxi}etil]amino}etil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparación 33, 720 mg, 0.76 mmoles), formiato de amonio (960 mg,15.0 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (1 10 mg) se mezclaron en metanol (8 mi) y se agitaron a 70°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. Después se añadieron más formiato de amonio (300 mg, 4.75 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (30 mg) y se continuó calentando a 70°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en metanol (8 mi) y se añadieron formiato de amonio (900 mg, 14 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (100 mg) y se agitó a 70°C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (25 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma blanquecina, 555 mg. EMBR: m/z 770 [M+H]+.
Preparación 35 f2-(3-hidroxifen¡l)etillcarbamato terc-butilico Se añadieron clorhidrato de 3-(2-aminoetil)fenol (3 g, 17.3 mmoles) y trietilamina (6.02 mi, 43.2 mmoles) disuelta en agua (15 mi) y 1 ,4-dioxano (45 mi) y dicarbonato di-terc-butilico (4.52 g, 1.20 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después se añadieron éter dietílico (100 mi) y cloruro de hidrógeno (2 M en agua, 100 mi) y las fases orgánicas se separaron y se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (100 mi), después con salmuera (100 mi) y después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de una goma transparente, 4.42 g. EMBR: m/z 260 [M+Na]+.
Preparación 36 Metanosulfonato de 2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilarnino)- 1 -fenilpropillfenil)etilo 2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(díisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etanol (preparado de acuerdo con el documento WO1998/43942, 1.0 g, 2.25 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mi) y se añadió A/,A/-díisopropiletilamina (1.8 mi, 10 mmoles). La solución después se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonílo (0.42 mi, 5.4 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a 0°C la mezcla se diluyó con diclorometano (20 mi) y se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi) y después se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vaci proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1 .56 EMBR: m/z 524 [M+H]+.
Preparación 37 {2-r3-(2-(4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 - [2-(3-Hidroxifenil)etil]carbamato terc-butílico (Preparación 35, 1 .7 g, 5.96 mmoles), carbonato potásico (1.65 g, 1 1.9 mmoles), yoduro potásico (5.0 g, 0.03 mmoles) y metanosulfonato de 2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}etilo (Preparación 36, 1 .56 g, 2.98 mmoles) se agitaron en dimetilformamida (20 mi) y se agitaron a 60°C toda la noche. Después de enfriar, se añadieron agua (250 mi) y éter dietílico (250 mi), las fases orgánicas se separaron y se lavaron con agua (100 mi x 3), salmuera (150 mi), después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100/0/0 a 90/10/1.0 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite, 1.3 g. EMBR: m/2 666 (M+H]+.
Preparación 38 (3R)-3-r5-(2-[3-(2-aminoetil)fenoxiletil)-2-(benciloxi)fenill-/V,/V-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina {2-[3-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}carbamato terc-butílico (Preparación 37, 1.3 g, 2.0 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxina). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (100 mi) e hidróxido sódico acuoso (1 M, 100 mi), las fases acuosas se separaron y se extrajeron con diclorometano (100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 880 mg.
EMBR: m/z 565 [M+H] Preparación 39 N-(2-(benciloxi)-5-f(1 R)-2-((2-f3-(2 4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropinfenil)etoxi)feninetil)amino)-1 -{[terc-butil(dimetil)silinoxi)etinfenil)metanosulfonamida (3R)-3-[5-{2-[3-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benciloxi)fenil]-W, S/-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (Preparación 38, 340 mg, 0.52 mmoles), yoduro potásico (86 mg, 0.52 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (175 mg, 2.08 mmoles) y N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}-metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 270 mg, 0.52 mmoles) se añadieron a propionitrilo (5 mi) y se agitaron a 100°C en atmósfera de nitrógeno toda la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron agua ( 100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol: amoniaco 880 (100/0/0 a 85/15/1 .5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 257 mg. EMBR: m/z 999 [M+H]+.
Preparación 40 (2-(benciloxi)-5-f(1 R)-2-({2-f3-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(d¡isopropilamino)-1 -fenilpropil1fenil)etoxi)fenil]etil)amino)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil1oxi)etillfenil)metanol (3R)-3-[5-{2-[3-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benciloxi)fenil]-/V,/V-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (Preparación 38, 470 mg, 0.72 mmoles), yoduro potásico (120 mg, 0.72 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (240 mg, 2.9 mmoles) y {2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanol (preparado de acuerdo con el documento WO2004/032921 , 325 mg, 0.72 mmoles) se agitaron en propionitrilo a 100°C durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua ( 100 mi) y acetato de etilo ( 100 mi), las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100/0/0 a 85/15/1 .5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio marrón, 450 mg. EMBR: m/z 935 [M+H]+.
Preparación 41 (2-[4-(2-{4-(benciloxiV3-í(1 R)-3-(diisopropilamino)-fenilpropil1fenil)etoxi)fenilletil)carbamato terc-butilico [2-(4-Hidroxifenil)etil]carbamato terc-butilico (preparado de acuerdo con el documento WO1998/43942, 3.8 g, 7.3 mmoles), carbonato potásico (2.6 g, 8.0 mmoles), yoduro potásico (1 .1 g, 7.3 mmoles) y metanosulfonato de 2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropílamino)-1 -fenilpropil]fenil}etilo (preparación 36, 1.56 g, 2.98 mmoles) se agitaron en tolueno (20 mi) y se agitaron a 120°C toda la noche. Después de enfriar, se añadieron agua (80 mi) y acetato de etilo (80 mi), las fases orgánicas se separaron y se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (40 mi), salmuera (40 mi), después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (99/1/0.1 a 90/10/1 .0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 34 g. EMBR: m/z 666 [M+H]+.
Preparación 42 Sal bis clorhidrato de (3R)-3-[5-{2-f4-(2-aminoetil)fenoxi1etil)-2- (benciloxi)fenil1-A/,A/-di¡sopropil-3-fenilpropan-1 -amina {2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fen¡l}-etoxi)fen¡l]etil}carbamato terc-butílico (Preparación 41 , 3.4 g, 5.1 mmoles) se disolvió en dioxano (20 mi) y se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 26 mi). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con diclorometano proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón, 3. EMBR: m/z 565 [M+H]+.
Preparación 43 (3R)-3-r2-(benciloxi)-5-{2-[4-(2-{r(2R)-2-f3,5-bis(benciloxi)fenill-2- {fterc-butil(dimetil)silil1oxi>etillamino>etil)fenoxi1etil>fenil1-A/, /V-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina Se añadieron sal bis clorhidrato de (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benciloxi)fenil]-/ /,/V-diisopropil-3-fen¡lpropan-1 -amina (Preparación 42, 600 mg, 0.94 mmoles), {(1 R)-1 -[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-bromoetoxi}(terc-butil)dimetilsilano (preparado de acuerdo con el documento US2005/222128, 500 mg, 0.94 mmoles), yoduro potásico ( 160 mg, 0.94 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (480 mg, 5.65 mmoles) a propionitrilo (10 mi) y se agitó a 100°C en atmósfera de nitrógeno toda la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (99/1/0.1 a 90/10/1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 346 mg. EMBR: m/z 1012 [M+H]++.
Preparación 44 5-[(1 R)-1 -{rterc-butil(dimetil)sililloxi)-2-({2-r4-(2-(3-[(1 R)-3- (di¡sopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenil|etoxi)fenilletil)amino)et¡nbencen- 1 ,3-diol (3R)-3-[2-(benciloxi)-5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benciloxi)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]amino}etil)fenoxi]etil}fenil)-A/,/V-dii fenilpropan-1 -amina (Preparación 43, 346 mg, 0.30 mmoles) se disolvió en metanol (30 mi) y se añadieron formiato de amonio (380 mg, 6.1 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (43 mg). La reacción en agitación después se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo después se tomó en acetato de etilo (50 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (50 mi). Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera, después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo, 174 mg. EMBR: m/z 742 [M+H]+.
Preparación 45 N-f2-(benciloxi)-5-f(1 R)-2-({2-f4-(2-(4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1-fen¡lpropil1fenil)etoxi)fen¡netillamino)-1-([terc-butil(dimetil)silinoxi)etillfenil)formamida N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}-formamida (preparada de acuerdo con el documento US2005/215590, 440 mg, 0.95 mmoles), sal bis clorhidrato de (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benciloxi)fenil]-/\/,/\/-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (Preparación 42, 600 mg, 0.95 mmoles), yoduro potásico (160 mg, 0.94 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (480 mg, 5.65 mmoles) se añadieron a propionitrilo (10 mi) y se agitaron a 100°C en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se añadieron agua (75 mi) y acetato de etilo (75 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amon¡aco 880 (99/1/0.1 a 90/10/1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 174 mg. EMBR: m/z 949 [M+H]+.
Preparación 46 N-{5-[(1 R)-1 -{rterc-butil(dimetil)sil¡lloxi)-2-((2-f4-(2-(3-f(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fen¡lprop¡l1-4-hidroxifen¡l)etoxi)fenillet¡l)amino)et¡H-2-hidrox'ifen'il)formamida N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}formamida (Preparación 45, 174 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en metanol (20 mi) y se añadieron formiato de amonio (230 mg, 3.7 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (26 mg). La reacción en agitación después se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo después se tomó en acetato de etilo (50 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (50 mi). Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera, después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio amarillo, 180 mg. EMBR: m/z 769 [M+H]+.
Preparación 47 8-(Benciloxi)-5-f(1 R)-2-((2-í4-(2-(4-(benciloxi)-3-í(1 R)-3- (diisopropilam¡no)-1-fen¡lpropil1fenil)etoxi)fen¡Hetil)amino)-1-([terc-butil(dimetil)silinoxi)etil1quinolin-2(1 H)-ona Sal bis clorhidrato de (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2- (benciloxi)fenil]-/V,/V-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (Preparación 42, 800 mg, 1.25 mmoles), 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]-quinolin-2( H)-ona (preparado de acuerdo con el documento WO2005/092861 , 615 mg, 1.25 mmoles), yoduro potásico (210 mg, 1.25 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (630 mg, 7.5 mmoles) se añadieron a propionitrilo (15 mi) y se agitaron a 100°C en atmósfera de nitrógeno toda la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con agua (100 mi), después salmuera (50 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100/0/0 a 90/10/1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 297 mg. EMBR: m/z 973 [M+H]+.
Preparación 48 (2-(benciloxi)-5-K1 R)-2-((2-í4-(2-(4-(benciloxi)-3-í(1 RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil)etoxi)fenil1etil)amino)-1-{[terc-butil(dimetil)sililloxi)etil1fenil)metanol {2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}-etoxi)fenil]etil}carbamato terc-butílico (Preparación 41 , 830 mg, 1.25 mmoles) se trató con ácido clorhídrico (8 mi de una solución 4 M en 1.4-dioxano) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en acetonitrilo (8 mi) y se añadieron {2-(benc¡loxi)-5 (1 R)-2-bromo-1-{[terc-bu^ (Patente Sali, 560 mg, 1 .24 mmoles) e hidrógeno carbonato sódico (368 mg, 4.34 mmoles). La mezcla se calentó a 85°C y se agitó toda la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo y agua, la fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (92.5/7.5/1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 280 mg. EMBR: m/z 936 [M+H]+.
Preparación 49 4-[(1 R)-1 -{íterc-butil(dimetil)silil1oxi)-2-((2-|4-(2-(3-í( 1 R)-3-(di¡soprop¡lamino)-1 -fenilprop¡n-4-hidroxifenil)etoxi)fenil1etil)amino)etill-2-(hidroximetil)fenol {2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanol (Preparación 48, 280 mg, 0.30 mmoles) se disolvió en etanol (6 mi) y se añadió hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 14 mg, 0.02 mmoles). La reacción se hidrogenó a 275.8 kPa (40 psi) a temperatura ambiente durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se filtró a través de Celite™ y el disolvente del filtrado se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma, 235 mg. EMBR: m/z 756 [M+H] +.
Preparación 50 Oct-7-en-1-ilimidodicarbonato di-terc-butilico A una suspensión en agitación de hidruro sódico (840 mg de una dispersión al 60% en aceite, 21.0 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (40 mi) se añadió en una porción iminodicarbamato di-terc-butilico (4.56 g, 21 .0 mmoles). Después de agitar durante 40 minutos, se añadió 8-bromooct-1 -eno (3.50 mi, 21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y después salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con éter dietílico:pentano (1/99 a 6/94 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite transparente, 5.51 g.
Preparación 51 r(7E)-8-{4-(benciloxi)-3-r(1 R)-3-(diisopropiiamino)-1 -fenilpropinfenil)oct-7-en-1-ill¡midodicarbonato di-terc-butilico Oct-7-en-1-ilimidodicarbonato di-terc-butílico (Preparación 48, 649 mg, 1.98 mmoles), (3R)-3-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]-/N/,A/-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (preparada de acuerdo con el documento W01994/1 1337, 560 mg, 1.16 mmoles), diacetato de paladio (27 mg, 0.12 mmoles), tris(2-metilfenil)fosfina (73 mg, 0.24 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.304 mi, 1.75 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (6 mi) y la mezcla se calentó a 90°C y se dejó agitar toda la noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y se añadieron hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100/0/0 a 96/4/0,4 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 530 mg.
EMBR: m/z 727 [M+H]+.
Preparación 52 (8-{3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil)octil)imidodicarbonato di-terc-butilico [(7E)-8-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}oct-7-en-1 -il]imidodicarbonato di-terc-butílico (Preparación 51 , 530 mg, 0.73 mmoles), hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 100 mg, 0.14 mmoles) y formiato de amonio (1 .1 g, 17 mmoles) se disolvieron en etanol (20 mi) y se calentaron a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 340 mg. EMBR: m/z 640 [M+H]+.
Preparación 53 4-(8-aminooctil)-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropin†enol (8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)imidodicarbonato di-terc-butílico (Preparación 52, 340 mg, 0.53 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió ácido clorhídrico (5.0 mi de una solución 2 M en éter dietílico), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 170 mg. EMBR: /77/Z 439 [M+H]+.
Preparación 54 N-[2-(benciloxt)-5-{(1 R)-1 -{fterc-butil(dimetinsilil1oxi)-2-r(8-{3-f(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil|octil)amino1eti metanosulfonamida 4-(8-aminooctil)-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 53, 170 mg, 0.39 mmoles) y N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 191 mg, 0.37 mmoles) se calentó a 90°C en sulfóxido de dimetilo (0.5 mi) toda la noche. Se añadieron acetato de etilo e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y se separaron las fases orgánicas, se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano.metanol.amoniaco 880 (99/1 /0.1 a 95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 90 mg. EMBR: m/z 872 [M+H]+.
Preparación 55 N-(5-((1 R)-1 -{rterc-butil(dimetil)sililloxi)-2-f(8-{3-f(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenil)octil)amino1etil)-2-hidroxifeniDmetanosulfonamida N-[2-(benciloxi)-5-{(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]etil}fenil]-metanosulfonamida (Preparación 54, 90 mg, 0.10 mmoles), formiato de amonio (130 mg, 2.0 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (20 mg) se mezclaron en etanol (3 mi) y se calentaron a 70°C toda la noche. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró. El filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 91/9/0.9 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 82 mg. EMBR: m/z 783 [M+H]+.
Preparación 56 (2-[4-(Pent-4-en-1 -iloxi)fen¡netil)carbamato terc-butílico [2-(4-Hidroxifenil)etil]carbamato terc-butílico (preparado de acuerdo con Journal oí Organic Chemistry 1999, 64, 1074, 1 .0 g, 4.21 mmoles) se disolvió en dimetilformamida (8 mi) y se añadió carbonato potásico (1 .2 g, 8.4 mmoles), seguido 15 minutos después de 5-bromopent-1 -eno (0.99 mi, 8.4 mmoles), y la mezcla se agitó a 60°C toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1 .2 g. EMBR: m/z 328 [M+Na]+.
Preparación 57 r2-(4-(r(4E)-5-(4-(benciloxi)-3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -†enilpropil1fenil)pent-4-en-1 -illoxi)fenil)etillcarbamato terc-butilico (Pent-4-en-1 -iloxi)feníl]etil}carbamato terc-butílico (Preparación 56, 1.2 g, 3.9 mmoles), (3R)-3-[2-(benciloxi)-5-bromofenil]- \/,/S/-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina (preparada de acuerdo con el documento W0941 1337, 1.9 g, 3.9 mmoles), acetato de paladio (90 mg, 0.4 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (200 mg, 0.8 mmoles), y diisopropiletilamina (1 .0 mi, 5.9 mmoles) se mezclaron en acetonitrilo (12 mi), se desgasificaron con argón y se calentaron a 90°C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Arbocel y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se tomó en agua y acetato de etilo, las fases orgánicas se separaron, se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma amarillo claro, 2.5 g. EMBR: m/z 705 [M+H]+.
Preparación 58 (2-(4-[(5-{3-f(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil1-4-h¡droxifen¡l)pentil)oxpfenil)etil)carbamato terc-butílico [2-(4-{[(4E)-5-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-fenil}pent-4-en-1 -il]oxi}fenil)etil]carbamato terc-butílico (Preparación 57, 2.5 g, 3.5 mmoles) se disolvió en etanol (50 mi) y se añadieron hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 600 mg, 0.84 mmoles) y formiato de amonio (2.0 g, 30 mmoles) y se agitó a 90°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y se filtró a través de Arbocel y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0.5 a 90/10/1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 1 .66 g. EMBR: m/z 617 [M+H]+.
Preparación 59 Sal bis clorhidrato de 4-{5-[4-(2-aminoetil)fenoxilpentil)-2-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-l-fenilpropinfenol (2-{4-[(5-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentil)-oxi]fenil}etil)carbamato terc-butílico (Preparación 58, 1 .66 g, 2.69 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mi) y etanol (3 mi) y se añadió ácido clorhídrico (12 mi de una solución 2 M en éter dietílico), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y el disolvente se eliminó a vacío de nuevo proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarilla, 1.6 g. EMBR: m/z 517 [M+H]+.
Preparación 60 N-r2-(benciloxi)-5-{(1 R)-1-{[terc-butil(dimetil)sililloxi)-2-[(2-(4-f(5-(3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -†enilpropill-4-hidroxifenil)pentil)oxi]fenil)etil)aminoVetil)fenil1metanosulfonamida Sal bis clorhidrato de 4-{5-[4-(2-aminoetil)fenoxi]pentil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparación 59, 400 mg, 0.68 mmoles) se disolvió en agua y se basificó con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado, después se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo (0.3 mi) y se añadió N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}et¡l]fen¡l}metanosulfonamida (preparada de acuerdo con el documento WO2005/080324, 400 mg, 0.8 mmoles), y se calentó en un recipiente sellado a 80 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua, se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo, 370 mg. EMBR. m/z 948 [M+H]+.
Preparación 61 N-(5-((1 R)-1 -(rterc-butil(dimet¡l)sil¡lloxi)-2-[(2-{4-f(5-{3-r( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil}pent¡l)ox¡1fenil)etil)amino1etil)-2-hidroxifenil)metanosulfonamida N-[2-(benciloxi)-5-{(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(2-{4-[(5-{3-[( R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentil)oxi]fenil}etil)amino]etil}-fenil]metanosulfonamida (Preparación 60, 350 mg, 0.37 mmoles) se disolvió en etanol (10 mi) y se añadieron formiato de amonio (1 .0 g, 16 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (250 mg) y se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró a través de Arbocel y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 250 mg. EMBR: m/z 858 [M+H]+.
Preparación 62 4-{4-[4-(2-([(2R)-2-f4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenill-2-(fterc-butilfdimetil)sililloxi>etil]amino)etil)fenoxilbutil>-2-[(1 R)-3-(diisopropilam fenilpropillfenol {2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)-fenil]etil}carbamato terc-butílico, sal bis clorhidrato de 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 13, 1 .30 g, 2.26 mmoles), se disolvió en una mezcla de hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 mi) y se añadieron {2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanol (preparado de acuerdo con el documento WO2004/032921 , 1 .02 mg, 2.26 mmoles), hidrógeno carbonato sódico (570 mg, 6.78 mmoles), y se calentó a 85°C y se agitó toda la noche. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y después salmuera (20 mi), se secó (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/1 a 90/10/1 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma, 388 mg. EMBR: m/z 874 [M+H]+.
Preparación 63 4-r(1 R)-1-(rterc-butil(dimetil)silinoxi)-2-({2-í4-(4-(3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilprop¡n-4-hidroxifenil)butoxi)fenil1etil)amino)et¡n-2-(hidroximetil)fenol 4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]ox¡}etil]amino}etil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(di¡sopropilamino)-1 -fenilpropil]fenol (Preparación 62, 388 mg, 0.44 mmoles) se disolvió en etanol (5 mi) y se añadieron formiato de amonio (280 mg, 4.44 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (58 mg). La reacción en agitación se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron más formiato de amonio (140 mg, 2.22 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (20 mg) y la mezcla se agitó a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró a través de Arbocel™, el filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 31 1 mg. EMB : m/z 784 [M+H]+.
Preparación 64 {2-í4-(2-(4-(benciloxi)-3-f( R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropillfenil)etoxi)fenin-1 ,1 -dimetiletil)carbamato terc-butilico [2-(4-hídroxifenil)-1 , 1 -dimetiletiljcarbamato terc-butílico (Preparado de acuerdo con el documento W01997/34905, 1.5 g, 5.6 mmoles), carbonato de cesio (2.9 g, 9.0 mmoles), yoduro sódico (670 mg, 4.5 mmoles) y metanosulfonato de 2-{4-(benciloxi)-3-[( R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etilo (Preparación 36, 2.4g, 4.5 mmoles) se mezclaron en tolueno (18 mi) y se agitaron a 120°C toda la noche. Después de enfriar, se añadieron agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi), después la fase acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (100 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/1 en volumen), se aislaron las fracciones apropiadas y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de acetato de etilo y se añadió pentano (100 mi). Las fases orgánicas después se lavaron con NaOH acuoso (1 N, 150 mi x 2), después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 1 .72 g. EMBR: m/z 694 [M+H]+.
Preparación 65 Sal bis clorhidrato de (3PQ-3-í5-(2-f4-(2-amino-2-metilpropil)fenoxiletil)-2-(benciloxi)fenill-A/,A/-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina {2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fen¡l}-etoxi)fenil]-1 , 1 -dimet¡let¡l}carbamato terc-butílico (Preparación 64, 1 .72 g, 2.48 mmoles) se trató con ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 15 mi). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente el disolvente se eliminó a vacio proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma incolora. 1.60 g. EMBR: m/z 594 [M+H]+. 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-í4-(2-(4-(benciloxi)-3-í(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropinfenil)etoxi)fenin-1 , 1 -d¡metiletil)amino)-1 -(fterc-butil(dimetil)silil1oxi)et¡nquinolin-2(1 H)-ona Sal bis clorhidrato (3R)-3-[5-{2-[4-(2-amino-2-metilpropil)fenoxi]etil}-2-(benciloxi)fenil]-A/,A/-diisopropil-3-fen¡lpropan-1 -amina (Preparación 65, 550 mg, 0.83 mmoles), 8-(bencilox¡)-5-[(1 R)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]-quinolin-2(1 H)-ona (preparada de acuerdo con el documento WO2005/092861 , 405 mg, 0.83 mmoles) e hidrógeno carbonato sódico (244 mg, 2.9 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (6 mi) y se agitó a 90°C en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo después se fraccionó entre agua (40 mi) y diclorometano (40 mi), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (40 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0.5 a 80/20/2 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 100 mg. EMBR: m/z 999 [M-H]\ Preparación 67 5-r(1 R)-1-([terc-but¡l(dimet¡nsilinoxi|-2-({2-[4-(2-{3-[(im-3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropil1-4-hidroxifenil)etoxi)fenill-1 ,1 -dimetiletil)amino)et¡l1-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona 8-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fen¡l}etoxi)fen¡l]-1 , 1 -dimetilet¡l}amino)-1 -{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}et¡l]quinol¡n-2(1 H)-ona (Preparación 66, 370 mg, 0.37 mmoles), formiato de amonio (234 mg, 3.7 mmoles) e hidróxido de paladío al 20% sobre carbono (100 mg) se mezclaron en etanol (5 mi) y se calentaron a 85°C, en atmósfera de nitrógeno, toda la noche. La mezcla de reacción después se enfrió y se filtró a través de Celite™ y el disolvente del filtrado se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97.5/2.5/0.25 a 95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 160 mg. EMBR: m/z 821 [M+H]+.
EJEMPL0 1 N-(5-f(1 R)-2-í(10-{3-G(1 R)-3-fdiisopropilamino)-1 -fenilpropil -hidroxifenil>decil)amino1-1-hidrox¡etil>-2-hidroxifenil)metanosulfonamida Se añadió hidróxido de paladio (10% sobre carbono, 20 mg) a una solución en agitación de formiato de amonio (344 mg, 5.46 mmoles) y N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-{[10-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}dec-9-en-1-il]amino}-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fe metanosulfonamida (Preparación 4, 90 mg, 0.091 mmoles) en metanol (10 mi) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel™. El filtrado se recolectó y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando N-(5-{( 1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(10-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}decil)amino]etil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida en forma de una mezcla con formiato de amonio residual. EMBR: m/z 81 1 [M+H]+. Esta mezcla se disolvió en tetrahidrofurano (4 mi) y metanol (2 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (88 µ?, 0.54 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 12 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano.metanol.amoniaco 880 (80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 35 mg. EMBR: m/z 697 [M+H]+.
EJEMPLO 2 ?-{5-G(1 R)-2-((2-r4-(3-(3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil - hidroxifenil}propoxi)fenil]etil>amino)-1-hidroxietin-2- hidroxifenil}metanosulfonamida N-{5-[( 1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}-2-({2-[4-(3-{3-[( 1 R)-3- (diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propoxi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida (Preparación 10, 98 mg, 0.1 1 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (4 mi) y metanol (2 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (95 µ?, 0.58 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 24 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en metanol (1 mi) y se precipitó con un exceso de éter diisopropílico, el sólido se recolectó mediante filtración proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 16 mg. EMBR: m/z 718 [M+H]+.
EJEMPLO 3 N-{5-r(1R)-2-((2-r4-(4-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropin-4- hidroxifeníl>butoxi)fenil]etil>amino)-1-hidroxietin-2- hidroxifenil)metanosu)fonamida N-{5-[(1 R)-1 -{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(düsopropilam¡no)-1 -fenilpropil]-4-hidrox¡fen¡l}butox¡)fenil]et¡l}amino)etil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida (Preparación 15, 190 mg, 0.22 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió trifluorhidrato de N,N-dietiletanamina (0.2 mi, 1 mmoles) gota a gota. Después de 29 horas se añadió una mezcla de tetrahidrofurano (5 mi) y amoniaco 880 (5 mi) y después de 15 minutos se añadió salmuera, la fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio), se filtró, los disolventes se eliminaron a vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 92/8/0.8 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 90 mg. EMBR: m/z 732 [M+H]+.
EJEMPLO 4 N-(5-{(1 R)-2-f(7- 3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4- hidroxifenoxi)hept¡l)aminol-1-hidroxietil)-2- hidroxifenil)metanosulfonamida N-(5-{(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(7-{3-[(1 R)-3- (diisoprop¡lamino)-1 -fenilpropil]-4-h¡droxifenoxi}hept¡l)am¡no]et¡l}-2-h¡drox¡feni metanosulfonamida (Preparación 20, 68 mg, 0.087 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y se añadió trifluorhidrato de ?/,/V-dietiletanamina (71 µ?, 0.43 mmoles) gota a gota. Después de 18 horas se añadió una mezcla de metanol (4 mi) y amoniaco 880 (8 mi) y después de 15 minutos el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en diclorometano y el disolvente se eliminó a vacío de nuevo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97/3/0.3 a 88/12/1 .2 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 30 mg. EMBR: m/z 670 [M+H]+.
EJEMPLO 5 N-(5-H1R -2-((2-r4-(2-{3-r(1R)-3-(di¡sopropilamino)-1-fenilpropin-4- hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietin-2- hidroxifeniljmetanosulfonamida N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(d¡¡soprop¡lamino)-1 -fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -{[terc-but¡l(dimetil)s¡lil]oxi}etil]fenil}metanosulfonam¡da (Preparación 22, 78 mg, 0.078 mmoles) se disolvió en etanol (2 mi), se añadió formiato de amonio (200 mg, 3.17 mmoles) se calentó a reflujo y después se añadió hidróxido de paladio (20% en peso sobre carbono, 50 mg, 0.07 mmoles) y después de 30 minutos, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de Arbocel™ y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) y se añadió trifluorhidrato de ?/,/V-dietiletanamina (59 pl, 0.37 mmoles) y, después de añadir 1 gota de metanol, la mezcla de reacción se agitó toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en metanol/amoniaco 880 1 .1 , los disolventes se eliminaron a vacío y este proceso se repitió 4 veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 880 (230/20/2 a 90/10/1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 28 mg. EMBR: m/z 704 [M+H]+.
EJEMPLO 6 ?-{5-G( 1 R)-2-{[6-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil - hidroxifenil)butoxi)hexil]amino>-1-hidroxietil]-2- hidroxifenil)metanosulfonamida N-{5-[(1 R)-1-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[6-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifeníl}butoxi)hex¡l]amino}et¡l]-2-hidroxifeníljmetanosulfonamida (Preparación 28, 420 mg, 0.51 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (415 µ?, 2.55 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en metanol (1 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en metanol (1 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con díclorometano:metanol:amoniaco 880 (89/1 1/1 .1 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 26 mg.
EMBR (ES): m/z 712 [M+H] EJEMPLO 7 ?-{5-G( 1 R)-2-((2-f4-(4-{3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil - hidroxifenil>butoxi)feniiletil)amino)-1-hidroxietin-2- hidroxifenil}formamida N-{5-[(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroxifeniljformamida (Preparación 30, 280 mg, 0.35 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0.29 mi, 1.8 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después se añadieron tetrahidrofurano (6 mi) y amoniaco 880 (6 mi), la mezcla se agitó durante 20 minutos, las fases orgánicas después se separaron y se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (10 mi), después salmuera (10 mi), después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 88/12/1.2 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 74 mg. EMBR: m/z 683 [M+H]\ EJEMPLO 8 5-í(1 R)-2-((2-r4-(4-{3-H1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil)butoxi)feninetil)amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinoli ona 5-[(1 R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)eti hidroxiquinolin-2(1 H)-ona (Preparación 32, 305 mg, 0.37 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0.30 mi, 1.9 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después se añadieron tetrahidrofurano (6 mi) y amoniaco 880 (6 mi), la mezcla se agitó durante 20 minutos, las fases orgánicas después se separaron y se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (10 mi), después salmuera (10 mi), después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 88/12/1.2 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo, 99 mg. EMBR: m/z 707 [M+H]+.
EJEMPLO 9 5 (1R)-1 rhidroxi1-2-((2-r4-(4^3 (1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropi 4-hidroxifenil)butox¡)fen¡netil)amino)etinbencen-1 ,3-diol 5-[(1 R)-1-{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]bencen-1 ,3-diol (Preparación 34, 555 mg, 0.72 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (8 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0.59 mi, 3.6 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después se añadieron tetrahidrofurano (6 mi) y amoniaco 880 (6 mi), la mezcla se agitó durante 20 minutos, las fases orgánicas después se separaron y se lavaron con hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (10 mi), después salmuera (10 mi), después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 88/12/1 .2 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco, 54 mg. EMBR: m/z 655 [M+H]\ EJEMPL0 10 N- 5-K1R -2-((2-f3-(2-(3-f(1R)-3-(diisopropilamino)-1 -feniipropin-4- hidroxifenil}etoxi)fenil]etil)amino)-1 -hidroxiet¡n-2- hidroxifenil)metanosulfonamida N-{2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-{3-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanosulfonamida (Preparación 39, 257 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en etanol (20 mi) y se añadieron formiato de amonio (325 mg, 5.15 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (36 mg). La reacción en agitación se calentó a 90°C, después de 2 horas se añadieron más formiato de amonio (325 mg, 5.15 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (36 mg) y la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío, después se añadieron etanol (20 mi), formiato de amonio (325 mg, 5.15 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (36 mg), y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas más. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y se añadieron tetrahidrofurano (20 mi), y trifluorhidrato de trietilamina (0.25 mi, 1 .5 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se repitió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (99/1/0.1 a 80/20/2.0 en volumen) proporcionando, tras la trituración en éter diisopropílico, el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 52 mg. EMBR: m/z 704 [M+H]+.
EJEMPLO 11 2-r(1R)-3-(diisopropilam¡no)-1-fenilprop¡n- -(2-^3-r2-(((2R)-2-hidrox¡-2-f4- hidroxi-3-(hidroximetil)feninetil>amino)et¡nfenoxi)etil)fenol {2-(benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-[3-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fen¡l}etoxi)fenil]etil}am¡no)-1 -{[terc-butil(dimetíl)silil]oxi}etil]fenil}metanol (Preparación 40, 450 mg, 0.48 mmoles), formiato de amonio (610 mg, 9.6 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (68 mg) se agitaron en etanol a 90°C durante 30 minutos. Se añadieron más formiato de amonio (610 mg, 9.6 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (70 mg) y la mezcla se agitó a 90°C durante 30 minutos más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó toda la noche, después se añadieron más formiato de amonio (610 mg, 9.6 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (70 mg), antes de agitar a 90°C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadieron metanol (10 mi), tetrahidrofurano (20 mi) y trifluorhidrato de trietilamina (0.47 mi, 2.9 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se repitió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con díclorometano:metanol:amoniaco 880 (99/1/0.1 a 80/20/2.0 en volumen) proporcionando, tras la trituración con éter diisopropílico, el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 95 mg. EMBR: m/z 641 [M+H]+.
EJEMPLO 12 5-íd R)-2-(j2-í4-(2-{3-H1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4- hidroxifenil>etoxi)fenil1etil)amino)-1-hidroxietil]bencen-1,3-diol 5-[(1 R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(d¡isoprop¡lamino)-1-fen¡lprop¡l]-4-hidroxifen¡l}-etoxi)fen¡l]et¡l}am¡no)etil]ben 1 ,3-diol (Preparación 44, 174 mg, 0.23 mmoles) se disolvió en metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (10 mi), y se añadió trifiuorhidrato de trietilamina (0.23 mi, 1 .4 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se repitió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0.5 a 80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma, 83 mg. EMBR: m/z 627 [M+H]+.
EJEMPLO 13 N-{5-r(1R)-2-((2-r4-(2-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropin-4-hidroxifenil}etox¡)feninetil)am¡no)-1-hidroxiet¡n-2-hidroxifenil)form N-{5-[(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fen¡lpropil]-4-hidroxifenil}etox¡)fen¡l]etil}am hidroxifeniljformamida (Preparación 46, 180 mg, 0.18 mmoles) se disolvió en metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (10 mi), y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0.18 mi, 1.1 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se repitió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una goma, 69 mg. EMBR: m/z 654 [M+H]+.
EJEMPLO 14 5-F(1 R)-2-((2-í4-f 2-{3-G(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropin-4- hidroxifenil)etoxi)feninetil)amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona 8-(Benciloxi)-5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{4-(benciloxi)-3-[(1 R)-3- (düsopropilamino)-l -fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}amino-1 -{[terc- but¡l(dimet¡l)s¡l¡l]ox¡}etil]quinolin-2(1 H)-ona (Preparación 47, 295 mg, 0.30 mmoles) se disolvió en metanol (30 mi) y formiato de amonio (380 mg, 6.1 mmoles) y se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (43 mg). La reacción en agitación después se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo después se tomo en acetato de etilo (50 mi) e hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (50 mi). Las fases orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera después se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo después se disolvió en metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (20 mi), y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0.30 mi, 1.8 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 mi) y amoniaco 880 (2 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Esto se repitió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (98/2/0.2 a 80/20/2.0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma amarillenta, 137 mg. EMBR: m/z 678 [M+H]+.
EJEMPLO 15 2-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilprop¡n-4-(2-{4-r2-(((2R)-2-h¡drox¡-2-r4- hidroxi-3-(hidroximet¡l)fen¡netil)amino)etinfenoxi)etil)fenol 4-[(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)etil]-2- (hidroximetil)fenol (Preparación 49, 235 mg, 0.30 mmoles) se disolvió en metanol (2.9 mi) y agua (1 .4 mi) y se añadió fluoruro de amonio (1 12 mg, 3.0 mmoles). La reacción se calentó a 40°C y se agitó toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron hidrógeno carbonato sódico acuoso saturado (20 mi) y acetato de etilo (20 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con d¡clorometano:metanol:amoniaco 880 (80/20/1 .0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 55 mg. EMBR: m/z 641 [M+H]+ .
EJEMPLO 16 N-(5-{(1 R)-2-f(8-{3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropin-4- hidroxifenil}octil)amino]-1-hidroxietil>-2-hidroxifenil)metanosulfonamida N-(5-{(1 R)-1-{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}-2-[(8-{3-((1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]etil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida (Preparación 55, 74 mg, 0.095 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (90 µ?, 0.54 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 12 horas y el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en metanol (10 mi) y amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (97/3/0.3 a 85/15/1 .5 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 34 mg. EMBR: m/z 668 [M+H]+.
EJEMPLO 17 N-(5-{(1 R)-2-f(2- 4-í(5-(3-í(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil - hidroxifenil)pentil)oxi]fenil}etil)am¡no1-1-hidroxietil)-2- hidroxifenil)metanosulfonamida N-(5-{(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1 R)-3- (diisopropilam¡no)-1 enilpropil]-4-hidrox¡fen¡l}pentil)ox¡]fen¡l}etil)am¡no]etil}-2- hidroxifenil)metanosulfonam¡da (Preparación 61 , 250 mg, 0.29 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (0.5 mi) y se añadió trifluorhidrato de trietilamina (1 .0 mi, 6.1 mmoles). La reacción se agitó durante 3 días y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en amoniaco 880 (1 mi) y el disolvente se eliminó a presión reducida, esto se repitió 3 veces. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (95/5/0.5 en volumen) proporcionando el compuesto del titulo en forma de una espuma amarillo claro, 100 mg. EMBR: m/z 746 [M+H]+.
EJEMPLO 18 2-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilprop¡ hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil1fenoxi)butil)fenol 4-[(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}am (hidroximetil)fenol (Preparación 63, 31 1 mg, 0.356 mmoles) se disolvió en metanol (4 mi) y se añadieron agua (0.5 mi) y fluoruro de amonio (132 mg, 3.56 mmoles). La reacción se calentó a 40 °C y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (100/0/0 a 90/10/1 .0 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 84 mg. E BR: m/z 669 [M+H]+.
EJEMPLO 19 Sal succinato de N- 5-r(1 R)-2- 2-r4-(2- 3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)feninetil)amino)-1 -hidroxiet¡n-2- hidroxifenil)metanosulfonamida N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fen¡lpropil]-4-hidrox¡fenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida (Ejemplo 5, 2000 mg, 2.84 mmoles) se disolvió en metanol (8 mi) y se añadió ácido succínico (336 mg, 2.84 mmoles) en agua (2 mi) y metanol (2 mi) en una porción a la solución en agitación a temperatura ambiente. Se añadió más agua hasta que la sal apareció en forma de una goma que se sembró con un pequeño cristal de la sal previamente aislada. La mezcla se dejó toda la noche y se agitó ocasionalmente para ayudar a la cristalización. Después de 5 días el sólido se filtró y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, 2336 mg, p.f. 148-150°C. EMBR: m/z 704 [M+H]+.
EJEMPLO 20 5-r(1R)-2-((2-[4-(2-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil - hidroxifenil}etoxi)fenil]-1 ,1 -dimetiletil)amino)-1 -hidroxietin-8- hidroxiquinolin-2(1 H)-ona 5-[(1 R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(d¡isopropilam¡no)-1-fenilpropil]-4-hidrox¡fen¡l}etoxi)fenil]-1 ,1-dimet¡let¡l}amino)etil]-8-h¡drox¡qu¡nolin-2(1 H)-ona (Preparación 67, 160 mg, 0.20 mmoies) se disolvió en metanol (20 mi) y agua (10 mi) y se añadió fluoruro de amonio (740 mg, 3.6 mmoies). La reacción se calentó a 40°C y se agitó, en atmósfera de nitrógeno, durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y después de diclorometano proporcionando un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 880 (90/10/1 a 80/20/2 en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de un vidrio, 19 mg. EMBR: m/z 707 [M+H]+.
Evaluación funcional de la actividad antagonista usando un ensayo en células enteras con testigo de lactamasa ß con células cho gue expresan el receptor hm^.
Cultivo celular Células CHO (de ovario de hámster chino) que expresaban el receptor muscarinico M3 humano de forma recombinante se transfectaron con el plásmido NFAT p-Lac Zeo. Las células se cultivaron en DMEM con Glutamax-1 , suplementado con HEPES 25 mM (Life Technologies 32430-027), que contenía FCS (Suero de ternera fetal; Sigma F-7524) al 10%, piruvato sódico 1 nM (Sigma S-8636), NEAA (aminoácidos no esenciales; Invitrogen 1 1 40-035) y 200 pg/ml de Zeocina (Invitrogen R250-01 ).
Protocolo del ensayo de hM3 3-Lac Las células se recolectaron para el ensayo cuando alcanzaron una confluencia del 80-90% usando una solución de disociación de células sin enzimas (Life technologies 13151 -014) gue se incubó con las células durante 5 minutos a 37°C en una atmósfera que contenía CO2 al 5%. Las células separadas se recogieron en medio de cultivo templado y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos, se lavaron en PBS (Solución salina tamponada con fosfato; Life Technologies 14190-094) y se centrifugaron de nuevo tal como se acaba de describir. Las células se volvieron a suspender a 2 x 105 células/ml en medio de cultivo (composición tal como se describe anteriormente). Se añadieron 20 µ? de esta suspensión celular a cada pocilio de una placa negra de fondo transparente de 384 pocilios (Greiner Bio One 781091 -PFI). El tampón de ensayo que se usó era PBS suplementado con Pluronic F-127 al 0.05% (Sigma 9003-1 1 -6) y DMSO al 2.5%. La señalización del receptor muscarínico M3 se estimuló usando carbamilcolina 80 nM (Aldrich N240-9) que se incubó con las células durante 4 horas a 37 °C/CO2 al 5% y se controló al final del periodo de incubación usando un lector de placas Tecan SpectraFluor+ (? de excitación 405 nm, de emisión 450 nm y 503 nm). Los compuestos analizados se añadieron al ensayo al inicio del periodo de 4 horas de incubación y se midió la actividad de los compuestos en términos de la inhibición dependiente de la concentración de la señal inducida por carbamilcolina. Se representaron las curvas de inhibición y se generaron los valores de CI50 usando un ajuste sigmoideo de 4 parámetros y se convirtieron en valores de K¡ usando la corrección de Cheng-Prusoff y el valor de KD para carbamilcolina en el ensayo.
Evaluación funcional de la potencia y eficacia como agonistas usando un ensayo en células enteras con testigo de luciferasa con células cho que expresan el receptor hb?.
Cultivo celular Células CHO (de ovario de hámster chino) que expresaban el receptor adrenérgico ß2 humano de forma recombinante y transfectadas con un gen testigo de la enzima luciferasa se mantuvieron en medio de cultivo compuesto por F 12:DMEM (Sigma D6421 ) que contenia suero bovino fetal al 10% (FBS: Sigma F03921 ), 10 pg/ml de puromicina (Sigma N277698), 0.5 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma G7034) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513). Las células se mantiveron en condiciones estériles a 37°C, en una atmósfera que contenía CO2 al 5%.
Protocolo del ensayo de hBgJuciferasa Las células se recolectaron para el ensayo cuando alcanzaron una confluencia del 80-90% usando una solución de disociación de células sin enzimas (Life technologies 13151 -014) que se incubó con las células durante 5 minutos a 37°C en una atmósfera que contenía C02 al 5%. Las células separadas se recogieron en medio de cultivo templado (la composición se describe anteriormente) y se volvieron a suspender en medio de ensayo (F12.DMEM (sigma D6421 ) que contenía suero bovino fetal al 1 % (FBS: Sigma F03921 ), 10 pg/ml de puromicina (Sigma N277698), 0.5 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma G7034) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513)) proporcionando una concentración de células viable de 1 x 106 células/ml. Se añadieron 10 pl de esta suspensión a cada pocilio de una placa tratada con cultivo tisular de volumen reducido de 384 pocilios (Greiner 788073) y la placa se incubó en una atmósfera que contenía C02 al 5% a 37°C durante 2 horas. Los intervalos de las concentraciones de los compuestos de ensayo se prepararon en solución salina tamponada con fosfato que contenía pluronic- F 127 al 0.05% (Sigma P2443) y DMSO al 2.5%. Se añadieron 2 µ? de cada concentración de ensayo al pocilio apropiado de la placa de 384 pocilios y se devolvió a la incubadora durante 4 horas más. Al final del periodo de incubación se añadieron 4 µ? de reactivo Steady-Glo (Sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo (promega E2520) a cada pocilio y la placa se leyó inmediatemente en un lector de placas Leadseeker (Amersham Bioscience) usando un filtro de 660 nm. Se representaron las curvas de efecto de la concentración y se generaron los valores de CE50 usando un ajuste sigmoideo de 4 parámetros usando un programa de análisis de datos casero. En cada ensayo se usó isoprenalina como patrón de referencia.
Los Ejemplos 1 a 20 se analizaron de acuerdo con los ensayos que se describen anteriormente y se obtuvieron los siguientes resultados.
N.° de ejemplo CE50 - 2 (nM) K¡ - M3 (nM) 1 0.88 3.4 2 0.32 1 .1 3 0.14 1 .4 4 1 .3 0.28 5 0.2 0.3 6 0.19 2.4 7 0.049 2.1 8 0.035 0.31 9 4.8 1 .1 10 0.26 1 .10 1 1 2.2 1 .5 12 13.8 0.26 13 0.078 0.38 14 0.054 0.76 15 0.25 0.060 16 1 .3 2.0 17 0.57 3.0 18 0.22 0.77 19 0.2 0.3 20 0.028 0.39

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de la fórmula general (1 ): en donde A se selecciona de: en donde * representa el punto de unión de A al carbono que porta el hidroxi; y B se selecciona de: 1 ) **-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-***, en la que X1 es O o S, m es un número entero de 0 a 9, n es un número entero de 0 a 9 y n+m está comprendido entre 4 y 9 inclusive; 2) alquileno C6-C 2 opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C C4; 3) un grupo de la fórmula (CH2)5 -X2 - (CH2), (CH?), en donde X2 es O o S, r es un número entero de 2 a 7, s es un número entero de 0 a 6, t es un número entero de 0 a 6, s+t está comprendido entre 1 y 6 inclusive y r+s+t está comprendido entre 3 y 8 inclusive; y 4) un grupo de la fórmula representando ** el punto de unión de B al grupo NH adyacente y representando *** el punto de unión de B al grupo fenilo adyacente; y sus sales de amonio cuaternario o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es alquileno C6-Ci2. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B se selecciona de (CH2)8, (CH2)9 o (CH2)-|0. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es -(CH2)2-(CH2)m-X -(CH2)n-. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X1 es O. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque B se selecciona de -(CH2)6-0-(CH2)3, -(CH2)6-0- (CH2)4 y -(CH2)7-0-. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque B es un grupo de la fórmula: 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7 caracterizado además porque X2 es O. 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado además porque B se selecciona de: 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado además porque B se selecciona de: 11 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque B es de la fórmula: 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque B es de la fórmula: 13.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque A es de la fórmula: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque selecciona del grupo constituido por: N-(5-{(1 R)-2-[(10-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}decil)amino]-1 -hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}propoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida; N-(5-{(1 R)-2-[(7-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenoxi}heptil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3- (diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1- h¡droxietil]-2-hidroxifen¡l}metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-{[6-(4-{3-[( 1 R)-3-(di¡sopropilamino)-1 -fenilprop¡l]-4-h¡drox¡fenil}butoxi)hexil]amino}-1 -hidroxietil]- 2- hidrox¡fenil}metanosulfonamida; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilprop¡l]-4-h¡droxifenil}butoxi)fenil]et¡l}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}formam¡da; 5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3- (d¡isopropilam¡no)-1 -fenilpropil]-4-h¡droxifenil}butox¡)fenil]etil}amino)-1 -h¡droxiet¡l]-8-h¡droxiquinolin-2(1 H)-ona; 5-[(1 R)-1 -{[hidroxi]-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)- 3- (diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fen¡l]et¡l}am¡no)et¡l]bencen-1 ,3-diol; N-{5-[(1 R)-2-({2-[3-(2-{3-( R)-3-(d¡isoprop¡lam¡no)-1 -fenilpropil]-4-h¡drox¡fenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -h¡droxiet¡l]-2-h¡droxifen¡l}metanosulfonam¡da; 2-[(1 R)-3-(düsopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-(2-{3-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-h¡drox¡-3- (hidroximetil)fen¡l]etil}amino)etil]fenoxi}etil)fenol; 5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[( 1 R)-3-(diisoprop¡lam¡no)-1 -fenilprop¡l]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}am¡no)-1 -hidroxietil]bencen-1 ,3-diol; N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-h¡droxifen¡l}etox hidroxifenil}formamida; 5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiq 2(1 H)-ona; 2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]et¡l}amino)etil]fenoxi}etil)fó N-(5-{(1 R)-2-[(8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]-1 -hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonami^ N-(5-{(1 R)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4- hidrox¡fenil}pentil)oxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida; 2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidrox¡-3- (h¡droximet¡l)fenil]etil}am¡no)etil]fenoxi}butil)fenol; sal succinato de N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisoprop¡lam¡no)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifeniljmetanosulfonamida; y 5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3- (düsoprop¡lamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etox¡)fen¡l]-1 , 1 -d¡metiletil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiqu¡nolin-2(1 H)-ona; y sus sales de amonio cuaternario o, si fuera apropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables. 15.- Una sal de amonio cuaternario de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , siendo dicha sal de amonio cuaternario de la fórmula: en donde X es acetato, fumarato, mesilato, bromuro, cloruro, sulfato, D y L tartrato o xinafoato. 16.- Una sal de amonio cuaternario de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , siendo dicha sal de amonio cuaternario de la fórmula: en donde X es succinato. 17.- Una composición farmacéutica que comprende al menos una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1 ) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal o forma derivada farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque también comprende uno o más excipientes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables. 19.- Un compuesto de la fórmula (1 ) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento. 20 - Un compuesto de la fórmula (1 ) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones en los que están implicados los receptores ß2 y M3. 21 .- Un compuesto de la fórmula (1 ) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones que se seleccionan del grupo constituido por: asma de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular asma que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones patofisiológicas, asma extrínseca provocada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma inducida por alérgenos, asma inducida por aire frío, asma laboral, asma infecciosa provocada por infección bacteriana, fúngica, protozoica o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias de la infancia y bronquiolitis, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores, y enfisema, enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociadas o no asociadas a EPOC, EPOC que se caracteriza por la obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias, síndrome disneico del adulto (SDA), exacerbación de la hiperreactívidad de las vías respiratorias consecuente al tratamiento con otros medicamentos y enfermedad de las vías respiratorias que está asociada a la hipertensión pulmonar, bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular bronquitis que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquidica, bronquitis catarral, bronquitis cruprosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis por estafilococos o estreptococos y bronquitis vesicular, lesión pulmonar aguda, bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogenia, en particular bronquiectasia que es un miembro que se selecciona del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular. 22 - El uso de un compuesto de la fórmula (1 ) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o de una sal, forma derivada o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil que tiene tanto actividades de agonista de ß2 como de antagonista de M3. 23 - El uso de un compuesto de la fórmula (1) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o de una sal, soluto o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones que se seleccionan del grupo que se describe en la reivindicación 21. 24.- Combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 con otro(s) agente(s) terapéutico(s) que se selecciona(n) de: (a) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonistas de proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), (b) antagonistas de leucotrienos (LTRA) que incluyen antagonistas de LTB4 > LTC4, LTD , y LTE , (c) antagonistas de los receptores de histamina que incluyen antagonistas de Hi y H3, (d) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenorreceptores c y a2 para uso descongestivo, (e) inhibidores de PDE, por ejemplo inhibidores de PDE3, PDE4 y PDE5, (f) teofilina, (g) cromoglicato sódico, (h) inhibidores de COX tanto inhibidores no selectivos como selectivos de COX-1 o COX-2 (AINE), (i) antagonistas de los receptores de prostaglandinas e inhibidores de prostaglandina sintasa, (j) glucocorticoesteroides orales e inhalados, (k) agonistas disociados del receptor de corticoides (DAGR); (I) anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas, (m) agentes contra el factor de necrosis tumoral (anti-TNF-a), (n) inhibidores de las moléculas de adhesión que incluyen antagonistas de VLA-4, (o) antagonistas de los receptores de quinina B-i y B2, (p) agentes inmunosupresores, que incluyen inhibidores de la ruta de IgE y ciclosporina, (q) inhibidores de metaloproteasas de matriz (MMP), (r) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 ? NK2 y NK3, (s) inhibidores de proteasas tales como inhibidores de elastasa, (t) agonistas del receptor de adenosina A2a y antagonistas de A2b, (u) inhibidores de uroquinasa, (v) compuestos que actúan sobre los receptores de dopamina, tales como agonistas de D2, (w) moduladores de la ruta de NFKp, tales como inhibidores de IKK, (x) moduladores de las rutas de señalización de las citoquinas tales como p38 MAP quinasa, PI3 quinasa, JAK quinasa, syk quinasa, EGFR o MK-2, (y) agentes que pueden clasificarse como mucolíticos o antitusivos, (z) agentes que potencian las respuestas a los corticoesteroides inhalados, (aa) antibióticos y agentes antiviricos eficaces contra microorganismos que pueden colonizar el tracto respiratorio, (bb) inhibidores de HDAC, (ce) antagonistas de CXCR2, (dd) antagonistas de integrina, (ee) quimioquinas, (ff) bloqueantes del canal de sodio epitelial (ENaC) o inhibidores del canal de sodio epitelial (ENaC), (gg) agonistas de P2Y2 y agonistas de receptores de otros nucleótidos, (hh) inhibidores de tromboxano, (ii) niacina, y (jj) factores de adhesión que incluyen VLAM, ICAM, y ELAM. Un compuesto de la fórmula: en el que: B es tal como se detine en la reivindicación 1 , Ra representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxi adecuado Rb y Re representan cualesquiera sustituyentes adecuados de forma que los enlaces entre N y Rb y N y Re puedan escindirse fácilmente proporcionando la amina correspondiente, B2 se selecciona de: -CH2-(CH2)m-X1-(CH2)ni en donde X1 es O o S, m es un número entero de 0 a 9, es un número entero de 1 a 7 y ?t+m está comprendido entre 2 y 7 inclusive; - alquileno C3-C9, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos C-|-C4; o - un grupo de la fórmula: en donde X2 es O o S, h es un número entero de 1 a 6, s es un número entero de 0 a 6 y ti es un número entero de 1 a 4 y s+ti está comprendido entre 1 y 4 inclusive y n+s+ti está comprendido entre 2 y 5 inclusive.
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