TW200806615A - Amine derivatives - Google Patents

Amine derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200806615A
TW200806615A TW096109389A TW96109389A TW200806615A TW 200806615 A TW200806615 A TW 200806615A TW 096109389 A TW096109389 A TW 096109389A TW 96109389 A TW96109389 A TW 96109389A TW 200806615 A TW200806615 A TW 200806615A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
ethyl
compound
formula
diisopropylamino
Prior art date
Application number
TW096109389A
Other languages
English (en)
Inventor
Kim James
Lyn Howard Jones
David Anthony Price
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of TW200806615A publication Critical patent/TW200806615A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/26—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

200806615 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（1 )之化合物：
其中A及B具有如下所示之含義，且係關於用於製備該等 々亍生物之方法及中間體、含有該等衍生物之組合物及該等 衍生物之用途。 【先前技術】
β2月上腺素促效劑及膽驗能覃毒驗结抗劑為公認用於治 療阻塞性呼吸道疾病（諸如慢性阻塞性肺部疾病（C〇PD)及 哮喘）之治療劑。當前使用之吸入式β2促效劑同時包括短效 劑（諸如沙丁胺醇（salbutamol)(q.i.d·)及特布他林 (terbutaline)(U.d))及長效劑（諸如沙美特羅（salmeter〇1)& 優吸舒（formoterol)(b.i，d·))，且經由刺激氣管平滑肌上之 腎上腺素受體而產生支氣管擴張。臨床使用之吸入式輩毒 驗拮抗劑包括短效異丙托溴銨（ipratr〇pium br〇mide) (q.i.d.)、氧托溴銨（oxitropium bromide)(q.i.d)及長效嗟托 銨（tiotr〇PiUm)(q.d.)。蕈毒鹼拮抗劑藉由主要經由拮抗乙 醯膽鹼對氣管平滑肌上存在之簟毒鹼受體的作用來抑制氣 管之膽驗能狀態（cholinergic tone)而產生支氣管擴張。^ 干公開研究已展示，對於阻塞性肺病患者而言，與單獨接 119074，doc 200806615 二2二類型之藥劑之患者相比’吸入式β2促效劑與吸 ^母驗括抗劑（無論短效或長效）之組合投藥導致在肺 工此、症狀及生活品質量測方面的較優改良。迄今之 :受限於關於單-藥理學性藥劑之組合研究，‘然而在單_ 兩種藥理争性之組合將為所要的，此係因為此組合 可產生具有與單一藥劑類似之治療指數的增強支氣管擴張 劑:力效：或具有較高治療指數之類似功效。另夕卜，組合兩' 種藥理¥性於單—分子中將使得與抗發炎劑進行組合成為 可能，進而可由單一吸入器提供三聯療法。 【發明内容】 本發明係關於通式（1 )之化合物：
ΟΗ 其中*表示Α至帶有羥基之碳原子的連接點· 且B係選自： 119074.doc 200806615 ，其中 X1 為 〇或 s，m為 〇 至9之整數，n為0至9之整數，且n+m係介於4至9之間（包括 端點）； 2) 視情況經一或兩個C!-C4燒基取代之C6-C12伸烧基； 3) 下式之基圑：
其中X2為Ο或S，r為2至7之整數，s為〇至6之整數，1為〇至 6之整數，s+t係介於1至6之間（包括端點），且r+s+t係介於3 至8之間（包括端點）；及 4)下式之基圑：
**表示B至相鄰Νϋ基團之連接點， 之連接點； 且***表示Β至相鄰苯基 、及/、四級錢鹽或（若合適時）其醫藥學上可接受之鹽及/
式（1)之化合物 119074.doc 200806615
A
(1) 不性方法）來製備，其 月,j關於式（1)化合物所 可使用習知程序（諸如藉由下列例 中除非另外說明，否則A及B係如先 定義。 式（1)之胺衍生物可藉由式（2)之胺：
(其中以表示氫或合適羥基保護基，較佳為节基）與式（3)之 演化物··
Me
(其中A係如上文關於式（1)化合物所定義）的反應而製備。 較佳使用合適之羥基保護基來保護A之羥基。較佳羥基保 遵基為节基。 在一典型程序中，視情況在溶劑或溶劑混合物（例如二 甲基亞颯、甲苯、二甲基甲醯胺、丙腈、乙腈）存在 下’視情況在合適鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸 卸、破酸氫鉀、碳酸氳鈉）存在下，於介於80°C與I20°c之 H9074.doc 200806615 間的溫度下使式（2)之胺與式（3)之溴化物反應12至48小 時。接著可使用用於分解氧保護基之標準方法（諸如彼等 見於教材 T· W· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，A· Wiley-Interscience Publication，1981 中之方 法）將保護基移除。 式（3)之溴化物可根據W02005/080324、US2005/ 222128、W02004/032921、US2005/215590、W02005/ 092861之方法製備。 式（2)之胺可自相應式（4)之受保護胺製備：
Ra
其中Rb及Rc表示任何合適取代基，以便可簡易地使用用於 分解氮保護基之標準方法（諸如彼等見於教材τ· w. Greene， Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-
Interscnence Publicaticm，1981 中之方法）使;^原子與Rb之間 的鍵及N原子與Re之間的鍵斷裂，以得到式（？）之游離胺。 舉例而言，Rb及Re可選自胺基甲酸烯丙基醋基、胺基甲酸 苄S曰基胺基甲酸第二丁酯基或連接在一起以形成鄰苯二 曱L亞fe。Rb及Rc較佳均為胺基甲酸第三丁酯基或以為h 且Rc為胺基甲酸第三丁酯基。 式（4)之月女，其中以為节基且B係選自 (CH2)n(其中n為〇 ’且關於式（1)之化合物所定義） 119074.doc 200806615 或下式之基團： (CH2)s 一X2 —(CH2)t' · *** (CH2)r— (一中t為0且r、s及X係如關於式（丨）之化合物所定義）， 其可藉由式（5)之化合物： HX3
(其中X3為Ο或S)與式（6)之化合物： ?b
Rc〇h(6) (其中B1為（CH2)HCH2)m或下式基團： (CH2卜^叫 )之反應而製備。 上典型程序中’首先使用標準程序(例如三苯膦纈，· 苯膦肩化石厌，亞硫醯氯；甲石黃酿氯/三乙胺） 或溶劑混合物（例如-甲美 〆 一 U』如一甲基亞礪、二氣甲烷、甲苯、#沁 一甲基 f 酿胺、^ nt \ , ’ 月、乙腈）存在下使式（6)之醇化人 化為鹵化物（例如漳彳-^ . 口物轉 甲侧)。接著在溶劑或溶劑混合物(例 ：(】如 甲苯、—基甲醯胺、乙睛、四氯靖二亞風視 119074.doc 200806615 情況在合適鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳 酸氫卸、碳酸氫鈉）存在下，於介於60°C與l2〇°C之間的溫 度下使該產物與式（5)之化合物反應4至48小時。 或者’可在溶劑或溶劑混合物（例如甲苯、乙腈、四氳 °夫喃）存在下，於介於25。〇與6(rc之間的溫度下採用 Mitsunobu程序（例如偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦），歷時2至 4小時。 式（5)之化合物（其中X3為〇）可自式（7)之醛製備：
在一典型程序中，在溶劑或溶劑混合物（例如甲醇、 ^乙腈）存在下，在酸（例如硫酸）存在下，於介於25°C與 60 C之間的/皿度下使用氧化劑(例如過氧化氫；間氯過苯 甲酸）對醛（7)進行處理，歷時6至24小時。 式⑺之搭可根據W〇 2⑽5/G12227之方法製備。 式（5)之化合物（其中x、s)可自式⑴）之自化物製備： 119074.doc 200806615
在一典型私序中，在合適把催化劑（例如式Pd(OAc)2/ {P(〇-T〇l)3h之乙酸鈀/三鄰甲苯基膦）存在下，於溶劑或溶 劑混合物（例如甲苯、乙腈、己烷）存在下，在鹼（例如三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉）存在下使該鹵化 物（13)與二異丙基矽烷硫醇反應。該反應較佳係於介於 70°C與110°C之間的溫度下進行4至16小時。接著使用見於 教材 T· W· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis， A· Wiley-Interscience Publication，1981 中之方法將產物矽 烷基硫醚脫去保護基。 式（13)之芳基溴化物可根據w〇 1994/1 1337之方法製 備。 式（6)之醇化合物可自市售胺使用見於教材τ· w. Greene， Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication，1981 中之方法製備。 式（4)之胺，其中B係選自： -(CHdHCHJm-X1—(CH2)n，其中 X1 為 〇或 S，〇為0 至 9之整 數，η為3至9之整數，且n+m係介於4至9之間； -視情況經一或兩個Cl-C4烷基取代之C6-Ci2伸烷基； -下式之基團： 119074.doc -13 - 200806615 (CH2)r—^y(CH2)广 x2~(ch2v ’ s為〇至6之整數，且—3 間，且r+s+t係介於5至8之 其中X2為〇或s，r為2至7之整數 至6之整數，且s+t係介於3至6之 間， 其可自式（8)之胺製備：
Rc、
(8) -中 B 為-CHHCH2)m-XL(CH2)ni，其中χ^〇或 s，爪為 〇 至9:整數，…為1至7之整數，且—係介於2至7之間； 視h况經一或兩個Ci-C4烷基取代之伸烷基； -下式之基團：
----(CH2)r-~~^ /、中X為0或s，Γ1為1至6之整數，S為0至6之整數，且^為 1至4之整數，且S+tl係介於1至4之間，且ri + s+tl係介於2至 5之間。 (CH2)s-X2-(CH2)t——… ^ :典型程序中，於介於20。。與90°C之間的溫度下，使 1孟屬催化劑（例如鈀/碳；氧化鉑）在溶劑（例如f醇、乙 醇、乙酸乙？^m ^ ^ 卜 曰 四虱呋喃）存在下以氫源（例如甲酸銨；甲 -、氫氣）對式（8)之胺進行處理而氫化1至6小時。 式（8)之胺可由如先前所述之式⑺之酸與式（9)之鱗鹽的 H9074.doc -14- 200806615 反應而製備：
B2
B「一
Rc、
Rb 在一典型程序中，以人 (9) 一 〇適之鹼（例如氫化鈉、三乙胺、 土、，、雙（二曱基石夕貌）胺）處 ^ ^ ^ ^ )妆）處理式（9)鳞鹽，接著與式（8) 之在洛劑或溶劑混合物 ._ ^ 々甲本、四氫呋喃、乙腈）存 在下反應。該反應較佳係於 丁 w z 於；丨於5〇C與110°C之間的溫度 下進仃4至24小時。 鱗鹽（9)可藉由三苯基膦 辦，、式（10)之溴化物的反應製備：
Rc、
Rb r Λ (10) /、3l私序巾m兄在溶劑或溶劑混合物（例如曱 苯'四氫Μ、乙腈）存在下使式⑽之漠化物與三苯基膦 反應。該反應較佳係於介於抓㈣代之間的溫度下進 行1至5天。 式（10)之/臭化物可藉由合適之胺或胺等效物與式（⑴之 二溴化物的反應而形成： 8「八82、(11) 在一典型私序中’在溶劑或溶劑混合物（例如曱苯、四 氫呋喃、乙腈）與合適鹼（例如氫化鈉、三乙胺、正丁基鋰） 之存在下使式（11)之二溴化物與合適之胺或胺等效物（例如 I19074.doc > 15- 200806615 郤笨一甲醚亞胺、亞胺基二胺基甲酸二-第三丁酯）反應。 該反應較佳係於介於25。〇與11 〇。〇之間的溫度下進行4至24 小時。 式（11)之二溴化物可為市售的或可自式（12)之二醇： HO 八 B 广、(12) 使用標準方法（例如三苯膦/四溴化碳）在溶劑或溶劑混合 物（例如二氣甲烷、甲苯、二甲基曱醯胺、丙腈、乙 腈）存在下形成。 式（12)之化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用市 售材料及標準方法容易地製備。 或者，式（4)之胺，其中b係選自·· -(CHKCH^-X^CHA，其中X、〇或 s，m為 〇至 9之整 數，η為3至9之整數，且n+m係介於4至9之間； -視情況經一或兩個c〗-c：4烷基取代之c^Ci2伸烷基； -或下式之基圑：
(CH2)r- ，(ch2)s—χ2—(CH2)t__*** 其中X2為O或S ’ ！：為2至7之整數，8為〇至6之整數，且1為3 至6之整數，且s+t係介於3至6之間（包括端點），且r+s+|係 介於5至8之間（包括端點）， 其可藉由式（13)之溴化物： 119074.doc -16 - 200806615
(13) 與式（14)之烯烴··
Rc、广 A ^ (14) (其中B2係如上文所定義）的反應而製備。 在一典型程序中，在合適鈀催化劑（例如式 Pd(OAc)2/{P(〇-Tol)3}22乙酸把/三鄰甲苯基膦）存在下，於 溶劑或溶劑混合物（例如曱苯、乙腈、己烷）存在下，在鹼 (例如二乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀）存在下 使式（13)之芳基齒化物與式（14)之烯烴反應。該反應較佳 係於介於7(TC與110°C之間的溫度下進行4至16小時。 式（I3)之芳基溴化物可根據WO 1"4/1 1337之方法製 備。 式（14)之胺可自市售之式（1 5)齒化物製備： X八π、（15) 其中X為Cl、Br或I。在一典型程序中，在溶劑或溶劑混合 物（例如曱苯、四氫呋喃、乙腈）與合適鹼（例如氫化鈉、三 乙胺、正丁基鋰）之存在下使式（1 5)之鹵化物與合適之胺或 胺等效物（例如鄰苯二甲醯亞胺、亞胺基二胺基曱酸二-第 H9074.doc -17 - 200806615 三丁酯）反應。該反應較佳 度下進行4至24小時。 係於介於25°C與ll〇°C之間的溫 或者’若胺（14)具有式（16):
其中X2為0或S 化合物： (16) 且h為1至4之整數’則其可藉由式（⑺之
X2H (17) 與市售之式（18)鹵化物： \ (CH2)t2 (18) (其中X為Cl、Br或I)的反應而形成。 在一典型程序中，在溶劑或溶劑混合物（例如二甲基亞 砜、曱苯、·二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃)存在 下，視情況在合適鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、氫化鈉）存在下，於介於0。(：與80。(：之間的 溫度下用鹵化物（18)對式（17)之化合物進行處理，歷時1至 4 8小時。 式（17)之化合物（其中X2為〇）可由市售3_(2_胺基乙基）酚 或4-(2~胺基乙基）酚使用見於教材T. w. Qreene，pfQteetive
Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience 119074.doc -18- 200806615
Publication，1981中之方法製備。 式（17)之化合物（其中X2^s)可由 ~〜』田式（17a)之鹵化物：
Rev
(17a) (其中X為Cl、Br或I)形成。 在一典型程序中，在合適鈀催化劑（例如式Pd(0Ac)2/ {P(〇-T〇l)3h之乙酸鈀/三鄰甲苯基膦）存在下，於溶劑或溶 劑混合物（例如甲苯、乙腈、己烷）存在下，在鹼（例如三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉）存在下使該鹵化 物（17a)與三異丙基矽烷硫醇反應。該反應較佳係於介於 7 0 C與110 C之間的溫度下進行4至1 6小時。接著使用見於 教材 T. W· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis， A· Wiley-Interscience Publication，1981 中之方法將產物石夕 烧基硫醚脫去保護基。 式（17a)之鹵化物可自市售之式（17b)之鹵化物··
^ (17b) 使用見於教材 Τ· W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，A. Wiley-Interscience Publication，1981 中之方 法製備。 或者，若胺（4)具有式（19) ·· 119074.doc -19- 200806615
則其可藉由式（17)之化合物與式（20)之化合物的反應而
在一典型程序中，首先使用標準程序（例如三苯膦7碘； 一笨膦/四溴化碳；亞硫醯氣；甲續醢氯/三乙胺），在溶劑 或溶劑混合物（例如二甲基亞砜、二氯曱烷、甲苯、 二甲基甲醯胺、丙腈、乙腈）存在下使式（2〇)之化合物轉化 為鹵化物（例如溴化物、氯化物、碘化物）或磺酸鹽（例如曱 石頁酸鹽）。接著在溶劑或溶劑混合物（例如二甲基亞砜、曱 苯、％矿二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃）存在下，視情 況在合適鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸 氫鉀）存在下，於介於60。(：與120。(：之間的溫度下使該產物 與式（17)之化合物反應4至48小時。 或者，可在溶劑或溶劑混合物（例如曱苯、乙腈、四氫 呋喃）存在下，於介於25t：與6(rc之間的溫度下採用 Mitsunobu程序（例如偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦），歷時2至 119074.doc 20- 200806615 式（2〇)之化合物可自式（21)之烯烴： ?a
中用過氧化氫氧化。 式（21)之烯烴可自芳基溴化物（13)藉由與合適乙烯基化 口物（例如乙烯基二丁基錫烷；乙烯基四氟硼酸鉀·， 三乙烯基環硼氧烷吡啶錯合物）之反應而形成。在一典型 程序中，在合適鈀催化劑（例如式Pd(〇Ae)2/{p(卜τ〇1)+之 乙酸鈀/三鄰曱苯基膦）存在下，於溶劑或溶劑混合物（例如 甲苯、乙腈、己烷）存在下，在鹼（例如三乙胺、二異丙基 乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀）存在下使芳基鹵化物（13)與乙烯 基化合物反應。該反應較佳係於介於7〇。〇與110。(：之間的 溫度下進行4至16小時。 或者，式（20)之化合物可自式（3 7)之酯：
(37) 119074.doc 200806615 藉由與還原劑（例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰）在合適溶劑（例 如四氫咬喃）存在下於介於〇它與l〇(rc之間的溫度下反應4 至2 4小時而形成。 式（37)之酯可自上文中所述之式（13)之芳基溴化物藉由 與乙酸第三丁酯陰離子在鈀催化下反應而形成。在一典型 程序中，在合適鈀催化劑（例如二亞苄基乙酸鈀或式
Pd(〇AC)2/{p(0-T〇i)3h2乙酸鈀/三鄰甲苯基膦）存在下，於 >谷劑或溶劑混合物（例如甲苯、乙腈、己烷）存在下，在鹼 (例如一乙胺、一異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫卸、雙（三 甲基矽烷）胺基鋰）存在下使芳基南化物（13)與酯陰離子反 應。該反應較佳係於介於〇°C與丨丨〇t：之間的溫度下進行4 至1 6小時。 或者，式（2)之胺可自相應式（22)之腈：
(其中B2係如上文所定義）而製備。 在一典型程序中，於介於2(rc與9(rc之間的溫度下，使 用金屬催化劑或催化劑組合（例如鈀/碳；氧化銷、阮尼 (^州鎳在溶劑（例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋 喃）存在下以氫源（例如曱酸錢、甲酸、氫氣）對式（22)之猜 進行處理而氫化1至6小時。 式之腈可藉㈣m物（丨3)與式（23)之烯烴之反應 119074.doc -22- (23) 200806615 而製備： 在一典型程序中’在合適鈀催化劑（例如式Pd(〇Ac)2/ {P(o-Tol)3}2之乙酸鈀/三鄰曱苯基膦）存在下，於溶劑或溶 劑混合物（例如甲苯、乙腈、己烷）存在下，在鹼（例如三乙 月女、一異丙基乙胺、碳酸卸、碳酸氫卸）存在下使式（13)之 芳基鹵化物與式（14)之烯烴反應。該反應較佳係於介於 7〇°C與110°C之間的溫度下進行4至16小時。 式（2 3)之烯烴可為市售的。 或者，若烯烴（23)具有如下之式（24): 、X3' (24) 其中X3為Ο或S， B為CH2-(CH2)m ’其中111為〇至9之整數，且β5為 (CH2)nl，其中〜為！至7之整數，且ni + m係介於2至7之間 (包括端點），或 B4為下式基團： /γ-^(〇η2)5 其中ΐΊ為1至6之整數，3為〇至6之整數，且β5為（CH2)"基 團，其中4為1至4之整數，且s+ti係介於1至4之間（包括端 點），且ri + s+ti係介於2至5之間（包含端點” 則該式（24)之化合物可藉由式（25)之化合物·· 119074.doc 200806615
與式（26)之化合物： (26)的反應而形成。 在一典型程序中，首先使用標準程序（例如三苯膦/碘； 二苯膦/四溴化碳；亞硫醯氯；甲磺醯氣/三乙胺），在溶劑 或溶劑混合物（例如二曱基亞石風、二氯曱烧、甲苯、 一曱基甲醯胺、丙腈、乙腈）存在下使式（25)或（26)之化合 物中之一者轉化為画化物（例如溴化物、氣化物、碘化物） 或石頁酸鹽（例如甲磺酸鹽）。接著在溶劑或溶劑混合物（例如 水、二甲基亞砜、甲苯、N，N_二甲基甲醯胺、乙腈、四氫 呋喃、二氯甲烷）存在下，在合適鹼（例如氫氧化鈉、第三 丁醇鉀、氫化鈉）存在下，視情況在相轉移催化劑（例如溴 化四乙銨）存在下，於介於25。(：與12〇。(：之間的溫度下使該 產物與式（25)或（26)之化合物中之另一者反應4至48小時。 式（25)及（26)之化合物為市售的或可使用眾所熟知之程 序容易地製備。 或者’式（2)之胺可自相應式（32)之腈：
(其中B2係如上文所定義）而製備。 在—典型程序中，於介於2(rc與9(rc之間的溫度下，使 H9074.doc -24- 200806615 如把/碳；氧化鉑、阮尼 乙醇、乙酸乙g旨、四氫口夫 曱酸、氳氣）對式（32)之腈 用金屬催化劑或催化劑組合（例 (Raney)鎳®)在溶劑（例如甲醇、 喃）存在下以氫源（例如甲酸銨、 進行處理而氫化1至6小時。 式⑽之腈可藉㈣錢化物（13)與式（33)之块煙： N (33)之反應而製備。 、在/、聖私序中，在合適把催化劑（例如肆（三苯膦）鈀或 式Pd(OAc)2/{P(0-T〇l)3}A乙酸鈀/三鄰甲苯基膦）存在下， 於溶劑或溶劑混合物（例如甲苯、乙腈、己烷）存在下，在 鹼（例如二乙胺、哌啶、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫 卸）存在下使式（13)之芳基鹵化物與式（33)之炔烴反應。該 反應車父佳係於介於7〇。〇與110°c之間的溫度下進行4至16小 時。 式（33)之炔烴可為市售的。 或者’若炔烴（33)具有如下之式（34)·· \χ3〆 Β5/ (34) 其中X為〇或S， B 為 CH2-(CH2)m ，其中m為〇至9之整數，且&為 (CH2)nl ’其中η!為1至7之整數，且h + m係介於2至7之間 (包括端點），或 B4為下式基團： 119074.doc -25- 200806615 ί,—V"(CH2)s
(ch2)m-^J 其中^為1至6之整數，s為〇至6之整數，且B5為 團，其中“為1至4之整數，且s+tl係介於之間（包括端 點），且〜+ ^、係介於2至5之間（包含端點）； 則該式（34)之化合物可藉由式（25)之化合物： N (25) 與式（36)之化合物： ⑽的反應而形成。 在一典型程序中，首先使用標準程序（例如三苯膦/碘； 三苯膦/四溴化碳；亞硫醯氯；甲磺醯氯/三乙胺），在溶劑 或溶劑混合物（例如二甲基亞砜、二氣甲烷、甲苯、N，N- 甲基甲fe胺、丙腈、乙腈）存在下使式（35)或（36)之化合 物:之-者轉化為齒化物(例如演化物、氯化物、磁化物） 或J义1 (例★口甲石尹、酸鹽）。帛著在溶劑或溶劑混合物（例如 甲基亞砜' 甲苯、N，N-二甲基曱醯胺、乙腈、四氫 咬喃、二氯甲烧）存在下，於合適驗（例如氳氧化納、第三 丁酉予鉀氫化納）存在下，視情況在相轉移催化劑（例如漠 乙鈿）存在下’於介於25。〇與12〇它之間的溫度下使該 產物與式（35)或（36)之化合物中之另一者反應4·小時。 &式（35)及（36)之化合物為市售的或根據眾所熟知之方法 谷易地製備。 式（）之化α物，其中B係選自 119074.doc -26 - 200806615 (CHA(其中或下式之基團 ^~^(〇H2)s-x2-(CH2)t — *** ** — (〇η2)γ—^ y (其中t為1)，其可藉由式（27)之胺：
H2N\ /X3 Β1 3 Ο (27) (其中X3、Β1及Ra係如上文中所定義）與式（3)之溴化物的反 應而製備。 在一典型程序中’視情況在溶劑或溶劑混合物（例如二 曱基亞砜、甲苯、7V，#-二甲基甲醯胺、丙腈、乙腈）存在 下’視情況在合適驗（例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸 鉀、碳酸氫鈉）存在下，於介於8〇與12〇〇c之間的溫度下 使式（27)之胺與式（3)之溴化物反應12至48小時。接著可使 用用於力解氧保濩基之標準方法（諸如彼等見於教材τ· w· Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication，1981中之方法）將保護基移除。 式（27)之胺可自相應式（28)之觉保護胺製備：
x3 x\ Β1 / /N R R
(28) H9074.doc •27- 200806615 其中Rb及Rc係如上文中所定義。 胺（28)可藉由醇（29):
與式（30)之化合物：
Rc
>N\ /X2H
Rb B1 (3〇)的反應而製備。 在一典型程序中，首先使用標準程序（例二4 三苯膦/四溴化碳；亞硫醯氣；甲磺醯氯/ 贫邮、、白"…山· _ >—.· =笨膦/碘； 乙胺），在溶劑 或浴劑混合物（例如二曱基亞颯、二氯甲燒、# _ 凡1甲苯、 二曱基甲醯胺、丙腈、乙腈）存在下使式（ ， V，之醇轉化為鹵 化物（例如溴化物、氯化物、碘化物）或磺 «文盟（例如甲石黃酸 鹽）。接著在溶劑或溶劑混合物（例如水、二 τ巷'亞石風、曱 苯、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷）存 在下，於合適鹼（例如氫氧化鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉）存 在下’視h況在相轉移催化劑（例如漠化四乙銨）存在下， 於介於25t：與12〇°C之間的溫度下使該產物與式（3〇)之化合 物反應4至4 8小時。 式（29)之醇可自式之醛製備。在一典型程序中，於介 於0 C與4 0 ◦之間的溫度下，在溶劑（例如四氫吱喃、曱 醇、甲笨）存在下使用還原劑（例如硼氫化鈉；氫化鋁鐘）將 醛（7)處理1至24小時。 119074.doc -28- 200806615 式（3 0)之化合物可自市售之式（31)之醇：
H,N\ /X3H B1 (31) 使用見於教材 Τ· W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，A. Wiley-Interscience Publication，1981 中之方 法製備。 最終，若胺（4)具有如下之式（38): ΐο
Rb
_N Ο 則其可藉由式（39)之化合物 (38)
Rc
-OH Me Me (39) /N、
Rb 與式（20)之化合物：
(2〇)的反應而形成。 以上式（3 9)之化合物可根據^〇97/349(^也 備。 所述之方法製 乙 在典型程序中，首先使用標準程序（例 二苯膦/四溴化碳；亞硫醯氯；甲a ―― — I膦/硬； 月女），在溶劑 119074.doc -29- 200806615 或溶劑混合物（例如二甲基亞砜、二氯甲烷、曱苯、#，#_ 二曱基甲醯胺、丙腈、乙腈）存在下使式（2〇)之化合物轉化 為鹵化物（例如溴化物、氯化物、碘化物）或磺酸鹽（例如曱 石黃酸鹽）。接著在溶劑或溶劑混合物（例如二甲基亞砜、甲 苯、#，沁二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃）存在下，視情 况在a適鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸 氫鉀）存在下，於介於60。(：與12〇。(：之間的溫度下使該產物 與式（39)之化合物反應4至48小時。 或者，可在溶劑或溶劑混合物（例如甲苯、乙腈、四氫 夫南）存在下’於介於25 °C與60 °C之間的溫度下採用 Mitsunobu程序（例如偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦），歷時2至 4小時。 式（1)化合物之四級銨鹽包括下式之化合物：
其中R1係選自Η、C「C4烷基、苄基或苯乙基，且又_為合適 平衡離子，諸如乙酸根基、甲磺酸根基、羥萘甲酸根基、 酒石酸根基、氣離子、溴離子、碘離子、硫酸根基、磷酸 根基、硝酸根基、檸檬酸根基、曱磺酸根基、具有1至6個 碳原子之羧酸根基、具有2至6個碳原子之二羧酸根基、順 丁烯二酸根基、反丁烯二酸根基及苯曱酸根基。關於其他 可接受之四級錢鹽，參看Int. J. pharm，33，201-217 H9074.doc 200806615 (1986)。χ較佳為乙酸根基、反丁烯二酸根基、曱磺酸根 基、演離子、氯離子、硫酸根基、D-及L-酒石酸根基或經 奈曱酸根基。藉由在溶劑或溶劑混合物（例如二曱基亞 砜、甲苯、7V，A^二甲基甲醯胺、丙腈、乙腈、二氯曱烷） 存在下’視情況在合適鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、 碳酸钾、碳酸氫鉀）存在下，於介於6(rc與12〇。〇之間的溫 度下使式（4)之化合物與烷基化劑Ri-X(其中Ri為C「C4烷 基、苄基或苯乙基，且χ為合適脫離基（較佳化^义基團為碘 代曱烷））反應4至48小時，可製備該等四級銨鹽。接著使所 得式（4)化合物之四級銨鹽脫去保護基，且與如上文中所揭 示之式（3)/臭化物反應，以獲得該式（1)化合物之四級銨 鹽〇 對於上文中所述之式（1)化合物製備方法中之一些步驟 而言，可能有必要保護不希望發生反應之潛在反應性官能 團且因此有必要使该等保護基分解。在此情況下，可使 用任何相容性保護基。特定言之，可㈣諸如彼等由Tw. GREENE {Protective Groups in Organic Synthesis, A. wuey-Interscience Publicati〇n，i98i)或 p 】K〇cienski ⑽％，Ge〇rg Thieme VeHag，Η%)所描述之方 法的保護及去保護之方法。 所有以上關於在前述方法中所用之新賴起始物質之反應 及製備均m的，且適於其執行或製備之試劑及反應條 件以及適於分離出所要產物之程序根據文獻先例及與此相 關之實例及製備將為熟習此項技術者所熟知。 119074.doc 31 200806615 '，式(i)化合物以及用於其製備之中間體可根據各種 眾所热知之方法進行純化，諸如結晶或層析。 B之較佳定義係如下文所示。 根據-實施例，當B為視情況經一或兩個以4烧基取代 u6-c12伸烧基時，（CH2)8、（CH2)9 及（CH2)1。為較佳。 根據另-實_ ’當B具有式”_(CH2)2_(cH2)m_xi偶)n_ *"時，、_(CH2)6_Q (ch2)4 及倘)7 〇 為較 佳。 根據另一實施例，當B具有下式時· -—* (CH2)r—(CH2)S 〜Χ2 一(CH2)t 則下列基團為較佳：_(CH2)2_^〇h 、(CH2)4~一(CH2)2~LJ ^ -(〇η2)2^Γ^' 氧較佳位於間位或對位。4 乳更佳係位於對位 根據另一實施例，當Β具有下弋時 夠「 〇一(ch2)3 0—(ch2)5—
則位於對位之氧為較佳。 式（1)化合物之四級銨_亦 |外為較佳。較佳四級銨鹽為： 119074.doc -32、 200806615
其中χ為乙酸根基、反丁烯二酸根基、甲磺酸根基、溴離 子、氯離子、硫酸根基、D—及L_酒石酸根基或羥萘甲酸根 下式之四級銨鹽： 根據本發明之另一實施例
(其中X為丁二酸根基）亦為較佳。 A較佳為下式之基團：
HO
Her
N NHS09CH. 或
HO 或 NHCOH A更佳為下式之基團：
根據本發明之特別較佳的化合物為： 一異丙基胺基）-1-苯基丙 乙基卜2-羥苯基）甲磺醯胺； N-(5-{(lR).2.[(1〇.|3-[(lR).3.( 基]-4-經苯基}癸基）胺基]-1-羥 119074.doc -33 - 200806615 Ν-{5_[(1ΙΙ)-2-({2-[4-(3-{3-[(1Ι〇-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-經苯基}丙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-經乙基]-2-經 苯基}甲磺醯胺； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-羥苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基]-2-羥 苯基}甲磺醯胺； N-(5-{(lR)-2-[(7-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1·苯基丙基]_ 4- 羥基苯氧基}庚基）胺基]-1-羥乙基}-2-羥苯基）曱磺醯 胺； N_{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基]-2-羥 苯基}曱磺醯胺； N-{5-[(lR)-2-{[6-(4-{3_[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]_4_羥苯基}丁氧基）己基]胺基}-1-羥乙基]-2-羥苯基}甲 磺醯胺； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_1_ 苯基 丙基]-4-羥苯基}丁氧基）苯基]乙基}胺基）-1_羥乙基]_2_羥 苯基}甲醯胺； 5- [(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_ 苯基丙 基]-4-羥苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基羥乙基羥基 喹啉-2(1Η)-酮； 5-[(lR)-l-{[經基-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-羥苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯_ 1，3-二醇； 119074.doc -34- 200806615 N-{5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基丨胺基卜^羥乙基]-2_羥 苯基}甲磺醯胺； 2-[(1汉)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]-4-(2_{3_[2-({(；211)-2-經基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯氧基} 乙基）酚； 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）小苯基丙 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-；1-羥乙基]苯β1，3-二醇； N-{5-[(lR)_2-({2-[4-(2-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-經苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）_1_經乙基]經 苯基}甲醯胺； 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-；μ羥乙基]_8_羥基 喹啉-2(1Η)-酮； 2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-(2-{4-[2-({(2R> 2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥曱基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯氧基} 乙基）盼； N-(5-{(lR)-2-[(8-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基> 4 -羥苯基}辛基）胺基]-1-羥乙基卜2 -羥苯基）曱磺醯胺； N-(5-{(lR)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-經苯基}戊基）氧基]苯基}乙基）胺基]-1-經乙基}-2- 羥苯基）甲磺醯胺； 2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-(4-{4-[2-({(2R> 119074.doc -35- 200806615 2-經基-2-[4-經基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯氧基} 丁基）酚； N_{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4-輕苯基}乙氧基）苯基]乙基丨胺基）-]L_羥乙基羥 苯基}甲石黃醯胺丁二酸鹽；及 5-[(1ΙΙ)·2·({2-[4-(2-{3-[(1Ρ>3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基^丨，^二甲基乙基丨胺基）-；μ羥乙 基>8-羥基喹啉-2(1Η)-酮， 或（若合適時）其醫藥學上可接受之鹽及/或其異構體、互變 異構體、溶劑合物或同位素變體。 根據本發明之最佳化合物為： N-{5_[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]_4_羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基}-1_羥乙基]_2_羥 苯基}曱磺醯胺； N-{5_[(1R)_2_{ [6-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-4-羥苯基} 丁氧基）己基]胺基卜丨_羥乙基羥苯基}曱 石黃酿胺； 5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-备本基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）-1-經乙基]-8 -經基 喹啉-2(1 H)-酮； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）小苯基 丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基羥乙基]_2_羥 苯基}甲醯胺； 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 119074.doc -36- 200806615 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基羥乙基]_8_羥基 喹啉-2(1H)-酮； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_;μ 苯基 丙基]-4-經苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基羥乙基]_2_羥 苯基}曱石黃醯胺丁二酸鹽；及 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基卜丨，^三曱基乙基}胺基）_^羥乙 基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮； 或（若合適時）其醫藥學上可接受之鹽及/或其異構體、互變 異構體、溶劑合物或同位素變體。 式（1)化合物之醫藥學上可接受之鹽及其四級鈹鹽包括 其酸加成鹽及鹼鹽。 合適之酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸形成。實例包 括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫 鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸 棣酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸 鹽、苯紮鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸 鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二 酉文鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、丨，5 一 奈一磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸 ^ 草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、碟酸塩/麟酸氫鹽/ 破酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸 鹽、甲苯績酸鹽及三氟乙酸鹽。 119074.doc 200806615 合適之鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼形成。實例包括鋁 鹽、精胺酸鹽、节星鹽、每鹽、膽驗鹽、二乙胺鹽、二醇 月女鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎮鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、 鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及辞鹽。 亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 對關於合適鹽之綜述，參看以―及WermUth之 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection -Use" (WUey-VCH，Weinheim，G㈣㈣，2〇〇2)。 ， 式⑴化合物之醫藥^上可接受之鹽及其四、級鐘鹽可藉 由下^三種方法中之—或多種方法製備： (0猎由使式⑴化合物與所要酸或驗反應； ⑻猎由自式(1)化合物之合適前驅體移除酸敏性或鹼敏 性保護基，或藉由使用所要酸或驗將合適環狀前驅體 (例如内酯或内醯胺）開環，·或 ㈣藉由經由與合適之酸或鹼之反應或借助於合適離子交 換柱使式（1)化合物之—種鹽轉化為另一種鹽。 所有三種反應通常係扃、、六 n 一 /、在/合液中進行。所得鹽可沉澱析出 且错由過濾來收集，或 -稭由/谷別瘵發來回收。戶 赜 之電離程度可在完全電離與幾乎不電離之間變化。 本發明之化合物可以非、^> ^ ^ tI ^ ^ 〉谷蜊化形式及溶劑化形式存在。 入仏 係用於柄述一種包含本發明之仆 a物及化學計量之一戋多 …丄 種醫樂學上可接受之溶劑分子 (例如乙醇）的分子錯合物。备 川刀子 物丨丨。 田Μ〆合^為水時採用術語丨丨水合 H9074.doc 38- 200806615 合物::::耗:中'包括諸如蘢形物、藥物-主體包合錯 以化興：其中與前述溶劑合物相反，藥物及主體係 二=量或非化學計量之量存在。亦包括含有兩種或兩 組广為化學計量或非化學計量之量之有機及/或無機 ^、樂物錯合物。所得錯合物可為電離、部分電離或不 :離的。關於該等錯合物之綜述，參看Haiebiian之】 Ph_Sci，64 ⑻，1269_1288(1975年8月）。 本發明之化合物包括如上文中所定義之式⑴化合物， ，括其所有多晶型物及晶體慣態、如下文中所定義之其前 某及/、構體（包括光學異構體、幾何異構體及互變異構體） 及式（1)之同位素標記化合物。 下文中對式⑴化合物之所有提及之處包括對其鹽、溶 劑合物及錯合物以及其鹽之溶劑合物及錯合物的提及。 如本文所示，式（1)化合物之所謂，，前藥，，亦屬於本發明之 範疇。因此，本身可能幾乎不具有藥理學活性之式（1)化合 物的某些衍生物可在投與至體内或體表時，（例如）藉由水 解分裂而轉化為具有所要活性之式（1)化合物。該等衍生物 被稱為”前藥11。關於前藥用途之進一步資訊可見於，Prodrugs as Novel Delivery Systems’ ， 第 14 卷， ACS Symposium Series(T· Higuchi及 W· Stella)及 fBi〇reversible Carriers in Drug Design，，Pergamon Press，1987 (Ε· B R0Che 編，
American Pharmaceutical Association)中 〇 舉例而言’可藉由以熟習此項技術者已知為”前部分”（例 如 H· Bundgaard之’’Design of Prodrugs’’（Elsevier，1985)中 -39- 119074.doc 200806615 所述）之某些部分來置換存在於式（1)化合物中之合適官能 團’以製造根據本發明之前藥。 根據本發明之前藥的一些實例包括·· ⑴（在式（1)化合物含有甲基之情況下）其羥甲基衍生物 (-CH3^-CH2OH)； (ii) (在式（1)化合物含有烷氧基之情況下）其羥基衍生物 (-OR->-OH)； (iii) (在式（1)化合物含有第三胺基之情況下）其第二胺基衍 生物（-NR^I^-^NHR1 或-NHR2); (IV)(在式（1)化合物含有第二胺基之情況下）其第一胺基衍 生物（-NHR^-NHd ; (v) (在式（1)化合物含有苯基部分之情況下）其紛衍生物 〇Ph->-PhOH);及 (vi) (在式（1)化合物含有醯胺基團之情況下）其羧酸衍生物 (-CONH2-»-COOH)。 根據前述實例之置換基團的其他實例及其他前藥類型之 實例可見於前述引用文獻中。 此外，式（1)之某些化合物自身可充當其他式化合物 之前藥。 在本發明之範疇内亦包括式（1)化合物之代謝物，亦即 一旦投與藥物後即於活體内形成之化合物。根據本發明之 代謝物的一些實例包括： (i)(在式（1)化合物含有第二胺基之情況下）其第一胺基衍 生物;及 119074.doc -40- 200806615 (11)(在式（1)化合物含有苯基部分之情況下）其酚衍生物 (-Ph + PhOH) 〇 在本發明之範疇内包括式（1)化合物之所有立體異構 體、幾何異構體及互變異構形式，包括展示多種異構類型 之化合物及一或多種該等化合物之混合物。亦包括其中平 衡離子為光學活性之酸加成鹽或鹼鹽，例如乳酸鹽或^ 離胺酸鹽；或外消旋物，例如dl_酒石酸鹽或.精胺酸 鹽〇 順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術 (例如層析法及分步結晶法）來分離。 用於個別對映異構體之製備/分離的習知技術包括自合 適光學純前驅體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液： 層析法（HPLC)對外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體）進行 解析。 或者，可使外消旋體（或外消旋前驅體）與合適光學活性 化合物（m’或在式⑴化合物含有酸性或驗性部分的情 況下之酸或鹼，諸如酒石酸^•苯乙基胺）反應。所得非對 映體混合物可藉由層析法及/或分步結晶法來分離，且藉 由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一‘ 或兩者轉化為相應純對映異構體。 可使用層析法（通常為HPLC)在不對稱樹脂上藉由由煙 (通常為庚炫或己炫）組成之移動相（該移動相含有0至50體 積。/”通常為2至2〇體積％之異丙醇，及〇至5體積％之貌基 胺通中為0.1體積％之二乙胺）來獲得呈對映異構體富集 H9074.doc 41 200806615 形式之本發明之對掌性化合物（及其對掌性前驅體溶離 液之濃縮得到富集混合物。 立體異構體聚結物可藉由熟習此項技術者所知之習知技 術來分離-參看（例如）E. L· Eliel之"Stere〇chemistry 〇f Organic Compounds” (Wiley，New Y〇rk，1994)。 本發明包括式（1)之所有醫藥學上可接受之同位素標記 :合物，#中一或多個原子為具有相同原子序數但原子質 量或質量數不同於自然界中佔優勢之原子質量或質量數的 原子所置換。 適於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氯之同 位素，諸如211及311;碳之同位素，諸如nc、13c及“C ;氯 之同位素，諸如C1 ;氟之同位素，諸如UF ;碘之同位 素，諸如231及⑴1 ;氮之同位素，諸如13N及15N ;氧之同 位素，諸如17^18 . 及Ο，石舞之同位素，諸如32p ;及硫 之同位素，諸如35s。 f⑴之某#同位素標記化合物(例如彼等其中併入放射 性同位素之化合物）適詩藥物及/或基質組織分佈研究。 同位素氚（亦即3H)及碳]4(亦即Mc)鑒於其易於併入 性及易於偵測性而特別適用於該目的。 、諸如汛（亦即2h)之較重同位素進行取代可提供某些治 療後勢其係由較高代謝穩定性（例如，增長之活體内半 哀期或減少之劑量要求)所產生，且因此在一些情況下可 為較佳。 以正電子放射同位素（諸如HC、18p、15〇及13州進行取代 119074.doc -42- 200806615 可用於正電子放射斷層攝影術(PET)研究’以用於檢查基 質受體佔有率。 土 、吊'可藉由热習此項技術者已知之習知技術或藉由金彼 等隨附，，實例”及，·製備”中所述方法類似之方法，使嶋 同位素“,己忒劑代替先前採用之未標記試劑來製備式⑴之 同位素標記化合物。 ，據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括彼等其中 Ί曰之溶劑可經同位素取代之溶劑合物，例如D2〇 酮、d6-DMSO。 、式⑴之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或衍生形式 :、、'上員有仏值之w藥活性化合物，其適用於治療及預防眾多 失為症（其中β2$體之促效作用及蕈毒驗之拮抗作用可導 致盃處），尤其為過敏性及非過敏性氣管疾病。 預期用於醫藥用途之本發明化合物可作為結晶或非晶形 產物之形式投與。舉例而言，其可藉由諸如沉殿、結晶、 冷來乾燥、喷霧乾燥或蒸發乾燥之方法作為固體栓、粉末 或薄朕之形式獲得。出於此目的可使用微波或射頻乾燥。 其可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物或血 2多種其他藥物（或作為其任何組合之形式）組合投與。' -般而言’其將作為與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑 結合之調配物的形式來投與。術語"賦形劑"在本文中係^ 於描述除本發明之化合物以外的任何成份。賦形劑之選擇 將在很大程度上視諸如以下之因素而定：特定投藥模式、 賦形劑對溶解度及穩定性之影響及劑型特性。 119074.doc -43 - 200806615 適合於本發明化合物之傳遞的醫藥組合物及其製備方法 將易於為熟習此項技術者所瞭解。舉例而言，該等組合物 及，、製備方法可見於 ’Remingtor^s Pharmaceutical Sciences，， 第 19版（Mack Publishing Company，1995)中。 本發明之化合物可口服。口服可包含吞咽，以便使化合 物進入胃腸道，或可採用口腔投藥或舌下投藥，藉此使化 合物自口直接進入血流中。 適用於口服之調配物包括諸如錠劑之固體調配物、含有 微粒之膠囊、液體或粉末、口含劑（包括充液型）、咀嚼 劑、多重微粒及奈米微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、薄 膜、卵、喷霧劑及液體調配物。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糠漿及酏劑。該等調配 物可用作軟質或硬質膠囊中之填充劑，且通常包含載劑 (例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適 之油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉 由固體之複配（例如）自藥囊製備。 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解之劑型的形式 使用’諸如彼等在Liang及Chen之Expert 〇pini〇11 in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986,（2001)中所述之化合 物0 對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1至 80重量％，更通常佔劑型之5至6〇重量％。除藥物外，錠劑 通故S有朋解劑。朋角午劑之實例包括羧基乙酸殺粉鋼、魏 甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧曱纖維素鈉、交 119074.doc -44- 200806615 聯聚乙烯料m烯^各㈣、甲基纖維素、微晶纖 維素、經低魏基取代之㈣基纖維素、殿粉、預膠凝化 澱粉及海藻酸鈉。—般而言，崩解劑將佔劑型之^至乃重 量％，較佳為5至20重量％。 通常使用黏合劑以賦予錠劑調配物黏合性。合適黏合劑 包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合： 膠、聚乙烯吼略咬酮、預膠凝化殿粉、經丙基纖維素及經 丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖（單水 口物、、經喷務乾紐之單水合#、無水物及其類似者）、甘 露醇、木糖醇、右旋糖、嚴糖、山梨醇、微晶纖維素、殿 ‘及'一水合鱗酸氯二詞。 錠劑亦可視情況包含表面活性劑（諸如月桂基硫酸鈉及 水山梨知酯8〇)及助流劑（諸如二氧化矽及滑石粉）。當存在 時，表面活性劑可佔錠劑之〇.2至5重量％，且助流劑可佔 錠劑之0.2至1重量％。 錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 月曰馱鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25至10重量％，較佳為 〇 · 5至3重量％。 ” 其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑 及掩味劑。 不範性錠劑含有多達約8〇%之藥物、約丨〇至約9〇重量％ 之黏合劑、約〇至約85重量％之稀釋劑、約2至約1〇重量％ 之崩解劑及約〇·25至約10重量％之潤滑劑。 119074.doc -45 - 200806615 可將錠劑摻合物直接壓縮或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。 或者’鍵劑摻合物或部分摻合物可在製旋前經濕式粒化、 乾式粒化或熔融粒化、溶融凝結或擠壓。最終調配物可包 含一或多個層且可為經塗佈或未經塗佈的；其甚至可經囊 封。 在 H. Lieberman及 L. Lachman 之 phamaceuticai F_S: TaMets，第！卷，㈧訂⑻ d— 19叫 中對錠劑之調配進行了論述。 用於人類或獸醫用途之可消耗口服薄膜通常為柔性水溶 性或遇水膨脹型薄膜劑型，其可快速溶解或為黏膜黏著性 的，且通吊包含式⑴化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶 货丨保J ^塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改質劑及溶 劑。該調配之-些組份可執行一種以上之功能。 式⑴化口物可為水溶性的或不溶的。水溶性化合物通 系包3自1重里％至80重量％，更通常為2〇重量％至Μ重量 %之令貝。^谷解性較低之化合物可包含該組合物之較大比 例，通常多達88重量％之溶質。或者，式⑴化合物可呈多 重微粒珠之形式。 成膜水ϋ物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且 通常係以於至99重量％之範圍’更通常為30至80重量 %之範圍存在。 其他可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增 強劑、防腐#1、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油）、 潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。 119074.doc -46 - 200806615 根據本發明之薄膜通常係藉由將塗佈於可剝背襯支撐物 或紙上之水性薄膜蒸發乾燥而製備。此可在乾燥烘箱或乾 ‘通道（通常為組合式塗佈機乾燥器）中完成，或藉由冷凍 乾燥或真空乾燥完成。 了將用於口服之固體調配物調配為立即釋放型及/或修 飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、 脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及編程釋放調配物。 在美國專利第6,106,864號中描述了適用於本發明之目的 之修飾釋放型調配物。關於其他合適釋放技術（諸如高能 分散與滲透及塗佈顆粒）之詳細内容可見於Verma等人之
Pharmaceutical Technology 〇n]ine，25(2)，1-14，（2〇〇1) 中。在WO 00/35298中描述用於達成控制釋放之口嚼錠的 用途。 亦"I將本發明之化合物直接投與至血流、肌肉或體内哭 官中。適用於非經腸投藥之方法包括靜脈内投藥、動脈内 投藥、腹膜内投藥、鞘内投藥、心室内投藥、尿道内投 藥、胸骨内投藥、顱内投藥、肌肉内投藥及皮下投藥。適 用於非經腸投藥之裝置包括針（包括丨微針）注射器、無針注 射器及灌輸技術。 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化 合物及缓衝劑（較佳為自3至9之pH值）之賦形劑，但對於一 些應用而言，可將其更適宜地調配為無菌非水性溶液或是 待與合適媒劑（諸如無菌無熱原質水）結合使用之乾燥$ 119074.doc -47- 200806615 舉例而言，藉由冷浩私 7 He燥在無菌條件下製備非經腸調配 物，此可使用熟習此百 $此項技術者所熟知之標準醫藥技術容易 地完成。 用於製備非經腸溶液之式⑴化合物的溶解度可藉由使 用合適調配技術（諸如併人増溶劑）而提高。 可將用於非經腸投藥之調配物調配為立即釋放型及/或 修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋 放、脈衝釋放、控制釋放、無向釋放及編程釋放調配物。 口此’可將本發明之化合物調配為固體、半固體或搖變液 體以作為植入式藥物儲槽之形式來投藥，此可提供活性 化合物之修飾釋放。該等調配之實例包括經藥物塗佈之血 官支架及聚乳酸-羥基乙酸）共聚物（pGLA)微球體。 本發明之化合物亦可局部投與至皮膚或黏膜，亦即表皮 才又與或經皮投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水 政膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、泡沫、薄 膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入劑、海綿、纖維、繃帶 及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括乙醇、水、礦 物油、液態礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可 併入穿透增強劑_參看（例如）Finnin及抑打瓜8吐 88 (10)，955-958 (1999年 10月）。 其他局部投藥方法包括藉由電穿孔傳遞、離子導入療 法、超音藥物透入療法、超聲電滲法及微針或無針（例如
Powderject™、注射。 可將用於局部投藥之調配物調配為立即釋放型及/或修 119074.doc -48- 200806615 币釋放型。修飾釋放塑調配物包括延遲釋放、持續釋放、 脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及編程釋放調配物。 本發明之化合物亦可通常以乾粉之形式（單獨地，作為 混合物，例如與乳糖在乾摻合物中；或作為混合組份顆 粒，例如與諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合）自乾粉吸入器；、 或作為氣溶膠噴霧自使用或不使用合適推進劑（諸w如 +氟乙燒或丨，1，1，2,3,3,3-七氟丙貌）之加壓容器、 泵喷射為、務化器（較佳為_ t ^ ”霧化器:或嘴霧器而鼻内投與或藉由吸入投與。2 =使用s末可包含生物黏著劑，例如㈣萄胺糖或環 加壓容器、泵、喑 ^ 入如 、、⑽、務化器或噴霧器含有本發明化 合物之溶液或懸浮液，1 …，月化 用於活性物質之分散、如）乙醇、乙醇水溶液或 作為溶劑之推進劑及視;的合適替代試劑、 糖醇三油酸自旨m㈣生劑，諸如脫水山梨 在用於乾粉或懸浮液調配 於藉由吸入而傳遞之大_則，將藥物產物微粉化至適 合適粉碎方法達点^ 、$丨於5彳政米）。此可藉由任何 取’諸如螺旋哨_ 磨、用以形成奈米 、、研磨、流化床喷射研 喷霧乾燥。 ”之超臨界流體處理、高壓均質化或 用於吸入器或吹入器 纖維素製成）、發泡鏟ώ、晨1列如由明膠或羥丙基甲基 ’、及據筒可奴< 士闲ι 物之粉末混合物、人 、、二°周配以含有本發明化合 Q適之粉末基質（諸如乳糖或殿粉）及效 119074.doc -49 - 200806615 月匕改貝劑（諸如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）。乳糖可為 無水物或I單水合物形#，較#為後|。其他合適賦形劑 包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、1 糖、蔗糖及海藻糖。 用於利用電流體動力學來產生細霧之霧化器的合適溶液 凋配物每次致動可含有1 pg至20 mg2本發明化合物，且 致動體積可在1 μΐ至100 μΐ之間變化。典型調配物可包含 式（1)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙 一醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將合適方香劑（諸如薄何醇及左薄荷醇（levorQenthol)) 或甜味劑（諸如糖精或糖精鈉）添加至彼等預期用於吸入/鼻 内投藥之本發明調配物中。 可使用（例如）PGLA將用於吸入/鼻内投藥之調配物調配 為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括 延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及 編程釋放調配物。 在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，藉由傳遞計量之量之 閥門來碟定劑量單位。通常將根據本發明之單位配置為可 投與含有〇·〇〇1 mg至10 mg之式（1)化合物的計量之劑量或 ”喷吹量（puff)n。每曰總劑量通常將處於0.001 mg至40 mg 之範圍内，其可以單次劑量，或更通常為以分次劑量全天 投與。 式（1)化合物特別適合於藉由吸入來投藥。 本發明之化合物可（例如）以检劑、子宮托或灌腸劑之形 119074.doc -50- 200806615 式經直腸投與或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但 若適當時可使用各種替代物。 可將用於經直腸/經陰道投藥之調配物調配為立即釋放 型及/或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、 持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及編程釋放調 配物。 本發明之化合物亦可通常以於等張、pH經調整之無菌生 理鹽水中之微粉化懸浮液或溶液滴劑的形式直接投與至眼 睛或耳朵。適於眼及耳投藥之其他調配物包括軟膏、生物 ΤΓ降解型（例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白）及生物不可降 解型（例如聚矽氧）植入物、糯米紙囊劑、透鏡及微粒或囊 狀系統，諸如非離子表面活性劑囊泡（niosome)或脂質體。 可將聚合物（諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、 纖維質聚合物（例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或 甲基纖維素）或異元多醣聚合物（例如膠質膠狀物））與防腐 劑（諸如氯苄烷銨）一起併入。該等調配物亦可藉由離子導 入療法傳遞。 可將用於經眼/經耳投藥之調配物調配為立即釋放型及/ 或修飾釋放型。修飾釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋 放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或編程釋放調配物。 可將本發明之化合物與可溶巨分子實體（諸如環糊精及 其合適衍生物或含聚乙二醇之聚合物）組合，以便改良其 用於上述任何投藥模式之溶解度、溶解速率、掩味性、生 物可用性及/或穩定性。 119074.doc -51 - 200806615 舉例而言，吾人發現藥物-環糊精錯合物通常適用於夕 數劑型及投藥途徑。包合錯合物及非包合錯合物均可： 用。作為與藥物直接錯合之替代性方法，環糊精可用作辅 助添加劑’亦㈣作載劑、稀釋劑或增溶劑。出於此等目 的’最常使用α-環糊精、㈣糊精及厂環 號及第WO 98/55148號中。 由於（例如）出於治療特殊疾病或病症之目的，可需要投 與活性化合物之組合，因此可適宜將兩種或兩種以上醫^ 組合物(其中至少一者含有根據本發明之化合物)以適合於 組合物共投藥之套組形式加以組合，此屬於本發明爸 口此’本發明 < 套組包含兩種或兩冑以上冑纟醫藥組合 物(其中至少—者含有根據本發明之式⑴化合物)及用於獨 立地保留該等組合物之構件(諸如容器、分離瓶或分離箱 封裝）。該種套組之—實例為用於錠劑、膠囊及其類似物 之封裝的常見發泡包震。 2發明之套組特別適合於投與不同劑型（例如非經腸）， 適口於以不同劑量間隔投與獨立組合物，或適合於將獨立 、:口物相對於彼此進行滴定。為有助於順應性，該套組通 市包3關於投藥之指示，且可能具備有所謂之"記憶 物’，。 曰對於對人頬患者之投藥而*，本發明化合物之每日總劑 里通常係處於〇·001叫至5〇〇〇 mg之範圍内，當然，此視 119074.doc -52- 200806615 投藥模式而定。舉例而言，靜脈内日劑量可能僅需〇 ο" mg至40 mg。每日總劑量可以單次劑量或分次劑量投與， 且根據醫師之判斷，可能超出本文中所給出之典型範圍。 該等劑量係基於具有約65 kg至70 “體重之一般人類a 檢者。醫師將易於能夠確定體重超出該範圍之受檢者（諸 如嬰兒及老人）的劑量。 為避免疑義，本文對"治療"之提及之處包括對治癒性治 療、姑息性治療及預防性治療之提及。 根據本备明之另一實施例，式（1 )化合物或其醫藥學上 可接受之鹽、衍生物形式或組合物亦可與一或多種額外治 療劑一起組合使用以共投與患者，從而獲得某些特別所要 之治療最終結果，諸如病理生理相關性疾病過程之治療， 該等疾病包括（但不限於）（i)支氣管收縮、（ii)炎症、（iii)過 敏症、（iv)組織破壞' (v)諸如氣喘、咳漱之病徵及症狀。 第二及其他額外治療劑亦可為式（1)化合物或其醫藥學上可 接文之鹽、衍生物形式或組合物，或一或多種02促效劑、 覃毒驗拮抗劑或在此項技術中已知具有如β2促效劑及輩毒 鹼拮抗劑之活性的化合物。更通常地，第二及其他治療劑 將遥自不同種類之治療劑。 如本文中所用，與式（1)化合物及一或多種其他治療劑 有關之術語”共投藥"、"共投與I,及”組合"意欲意謂且係指 並包括下列含義： •將式（1)化合物與治療劑的如此之組合同時投與需要治 療之患者，當將该等組份一起調配至單一劑型中時，兮 119074.doc -53 - 200806615 劑型大體上同時地釋放該等組份至該患者， •將式（1)化合物與治療劑的如此之組合大體上同時地投 與需要治療之患者，當將該等組份彼此分開地調配至獨 立劑型中時，由該患者大體上同時地服用該等劑型，藉 此使該等組份大體上同時地釋放至該患者， •將式（1)化合物與治療劑的如此之組合相繼地投與需要 治療之患者’當將該等組份彼此分開地調配至獨立劑型 中時，由該患者在各次投藥之間以顯著時間間隔連續地 服用該等劑型’藉此使該等組份在大體上不同之時間時 釋放至該患者；及 •將式（1)化合物與治療劑的如此之組合相繼地投與需要 治療之患者，當將該等組份一起調配至單一劑型中時， 該劑型以受控方式釋放該等組份，藉此使該等組份同時 地、連續地及/或交迭地在相同及/或不同時間時投與該 患者， 其中各部分可藉由相同途徑或不同途徑投與。 可與式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、衍生物形 式或組合物組合使用之其他治療劑的合適實例包括（但決 不限於）： Ο) 5-脂氧合酶（5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，其包括LTB,4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑； (c) 組織胺受體拮抗劑，其包括H1及H3拮抗劑； 119074.doc -54- 200806615 ()用於去充a應用之αι-Α腎上腺素受體促效劑血管 收縮擬交感神經劑； ⑷PDE抑制劑，例如测3、PDE4及PDE5抑制劑； (f) 茶驗； (g) 色甘酸鈉； (h) C〇X抑制劑，非選擇性及選擇性cox-ι或cox_2抑制 劑（NSAID); (1)前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑； (j) 口服型及吸入型糖皮質類固醇； (k) 皮貝素受體之解離促效劑（dagr); (l) 對於内因性發炎性實體具有活性之單株抗體； (m) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF-a)劑； (η)黏著分子抑制劑，包括vlA-4拮抗劑； (〇)激肽-Bi-及Β2-受體拮抗劑； (Ρ)免疫抑制劑，包括IgE路徑及環孢黴素之抑制劑； (q) 基質金屬蛋白酶（MMP)之抑制劑； (0 速激肽NI、NK2&NK3受體拮抗劑； (s) 蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶抑制劑； (t) 腺苷A2a受體促效劑及A2b拮抗劑； 〇) 尿激酶抑制劑； (v) 對多巴胺受體起作用之化合物，諸如D2促效齊,丨； (w) NFkP路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑； (X)細胞激素信號轉導路徑調節劑，諸如P38 MAP敎_ PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或MK-2 ; 119074.doc -55- 200806615 (y) 可歸類為痰液溶解劑或抗咳嗷劑之試劑； (z) 增強對吸入皮質類固醇反應之試劑； (aa)對於會移居呼吸道之微生物有效之抗生素及抗病毒 劑； (bb) HDAC抑制劑； (cc) CXCR2拮抗劑； (dd)整合素拮抗劑； (ee)趨化激素； (打）上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑制 劑； (gg)P2Y2促效劑及其他核苷酸受體促效劑； (hh)凝血脂素抑制劑； (ii)煙酸，及 (jj)黏著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。 根據本發明，式（1)化合物與下列者之組合為較佳： -H3拮抗劑， -PDE4抑制劑， -口服型及吸入型糖皮質類固醇， -皮質素受體之解離促效劑（DAGR); -腺苷A2a受體促效劑， -細胞激素信號轉導路徑調節劑，諸如P38、MAP激酶、 PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR或MK-2，或 -白三烯拮抗劑（LTRA)，其包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4 之拮抗劑。 119074.doc -56- 200806615 根據本發明，式（1)化合物與糖皮質類固醇之組合為更 佳者，該等糖皮質類固醇包括潑尼松（prednisone)、潑尼龍 (prednisolone)、I 尼縮松（flunisolide)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide) ' 二丙酸氯地米松 (beclomethasone dipropionate)、布地奈德（budesonide)、氟 替卡松丙酸醋（fluticasone propionate)、環索奈德 (ciclesonide)、糠酸莫米他松（mometasone furoate)及糠酸 莫米他松（mometasone furoate)單水合物，且尤其為具有降 低之系統性副作用之吸入式糖皮質類固醇。 應瞭解本文所中對治療之所有提及之處包括對治癒性治 療、姑息性治療及預防性治療的提及。 式（1)化合物具有與β2受體及膽鹼能簟毒鹼受體相互作 用之能力，且因此由於β2受體及簟毒鹼受體在所有哺乳動 物之生理機能中所起之重要作用，因而式（1)化合物具有廣 泛治療應用，此如在下文中進一步進行描述。 因此，本發明之另一態樣係關於式（1)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽、衍生物形式或組合物，其用於其中涉及 β2受體及/或簟毒鹼受體之疾病、失調症及病症的治療。 更特定言之，本發明亦係關於式（1)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽、衍生物形式或組合物，其用於選自由下列各者 組成之群之疾病、失調症及病症的治療·· •任何類型、病因或病理之哮喘，尤其為選自由下列各者 組成之群中之一員的哮喘：異位性哮喘、非異位性哮 喘、過敏性哮喘、異位性支氣管lgE介導之哮喘、支氣 119074.doc -57- 200806615 吕哮％、特發性哮喘（essential asthma)、真性哮喘、由 病理生理失調引起之内源性哮喘、由環境因素引起之外 源性哮％、病因未知或隱性之特發性哮喘、非異位性哮 %、支氣官性哮喘、氣腫性哮喘、運動誘發性哮喘、過 敏原誘發性哮喘、冷空氣誘發性哮喘、職業性哮喘、由 細菌、真菌、原生動物或病毒感染引起之感染性哮喘、 非過敏性哮喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管 炎； • k性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及 肺氣腫； 4订類i 病因或病理之阻塞性或發炎性氣管疾病，尤 其為選自由下列各者組成之群中之一員的阻塞性或發炎 性氣官疾病：慢性嗜酸細胞性肺炎e〇sin〇phUic pneumonia)、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、包括與c〇pD相 關或無關之慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之 COPD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞之c〇PD、成人呼 吸箸迫綜合症（ARDS)、繼其他藥物治療之後的氣管過 度反應之惡化及與肺循環血壓過高相關之氣管疾病； •任何類型、病因或病理之支氣管炎，尤其為選自由下列 各者組成之群中之一員的支氣管炎：急性支氣管炎、急 性喉氣官支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎（arachidic bronchitis)、卡他性支氣管炎（catarrhal bronchitis)、格 魯布性支氣管炎（croupus bronchitis)、乾性支氣管炎、 傳&〖生哮喘性支氣管炎（infectious asthmatic 119074.doc -58- 200806615 nChitiS)、增生性支氣管炎（productive bronchitis)、葡 萄球囷性或鍵球菌性支氣管炎及水泡性支氣管炎； •急性肺損傷； 任何類型、病因或病理之支氣管擴張，尤其為選自由下 列各者組成之群中之一員的支氣管擴張：柱狀支氣管擴 張囊腫狀支氣管擴張、紡錘狀支氣管擴張 '毛細支氣 官擴張、囊狀支氣管擴張（cystic bronchiectasis)、乾性 支氣s擴張及攄泡性支氣管擴張（f〇1Hcular bronchiectasis) 〇 本發明之又一態樣亦係關於式（1)化合物或其醫藥學上 可接又之鹽、衍生物形式或組合物用於製造具有0促效劑 活性及M3拮抗劑活性之藥物的用途。詳言之，本發明係 關於式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、衍生物形式或 、、且口物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療與％及⑽ 受體相關之疾病及/或病纟，尤其為上文列出之疾病及/或 病症。 因此’本發明提供-種使用有效量之式⑴化合物或其 醫樂學上可接受之鹽、衍生物形式或組合物來治療哺乳動 物（包括人類）的特別引人關注之方法。更明破而言，本發 明提供-種用於治療哺乳動物(包括人類)中與⑽請受體 相關之β2介導之疾病及/或病症(尤其為上文列出之疾病及， 或病症）的特別引人關注之方法’其包含以有效量之式⑴ :合物、其W藥學上可接受之鹽及/或衍生物形式投與該 哺乳動物。 119074.doc -59- 200806615 【實施方式】 下列實例說明式（1)化合物之製備·· 製備1 (9_溴基壬基）醯亞胺基碳酸二-第三丁酉旨
30.0 mmol)—次性地添加至經攪拌之亞胺基二胺基甲酸二_ 第三丁酯（6.50 g，30.0 mmol)於从λγ_二甲基曱醯胺（5 ml)中 之溶液中。在〇°C下將該反應物攪拌5分鐘，且接著在室溫 下攪拌30分鐘。將該反應物冷卻至〇r，且逐滴添加二 溴壬烷（8.60 g，30.0 mmol)，允許將該反應物溫至室溫且 攪拌3天。小心地添加乙醚（50 ml)及水（20 mi)，且將有機 相分離，用乙醚（50 ml)洗滌水層且將組合有機相乾燥（硫 酸鎮）’且在真空中移除溶劑以得到澄清油。藉由管柱層 析法使用乙醚··己烷（以體積計10/90)經由矽膠溶離將該油 純化，以得到5.80 g呈無色油狀之標題化合物。 士 NMR (400MHz，CD3OD) ·· δ 吐30 (10H，m)，"ο (2〇h， m)，1.83 (2H，m)，3.42 (2H，t)，3·58 (2H，t) ppm。 製備2 [1〇-{4_(苄氧基卜3_[(1R)_3-(二異丙基胺基）]_苯基丙基】笨 基}癸-、烯-1-基】醯亞胺基二碳酸二·第三丁酯 119074.doc -60- 200806615
將（9-溴基壬基）醯亞胺基碳酸二-第三丁酯（製備丨，18〇 g ’ 4.26 mmol)及三苯膦（2.00 g，7.63 mmol)溶解於乙腈 (40 ml)中，且在回流下加熱48小時。將該反應物冷卻至室 溫’且在真空中將溶劑減至8 ml。將該反應物在回流下加 熱12小時且使其冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，以得到 呈膠狀之中間體鱗鹽。在氮氣氣氛下將該膠狀物（丨·7〇 g， 2.4 8 mmol)溶解於四氫呋喃（15 ml)中且冷卻至-78°C。逐滴 添加正丁基鋰（〇.9〇 ml於己烷中之2_5 μ溶液，2.25 mmol) 以得到橙色溶液，接著將其溫至〇°c且攪拌45分鐘。將該 反應物冷卻至-78°C，且逐滴添加4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二 異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯甲醛（根據W〇 2005/012227製 備，320 mg，0.75 mmol)於四氫呋喃中之溶液，且 在-78 °C下將該反應物攪拌1 〇分鐘。將該反應物溫至室溫 且攪拌12小時，並接著傾倒於乙酸乙酯（3〇 ^1)及水（20 ml) 上。將有機相分離，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑， 藉由管柱層析法使用二氯甲烷：曱醇：880氨（以體積計 90/10/1.0)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到14〇 mg呈 白色膠狀之標題化合物。 LRMS : m/z 755·7 [M+H]+。 製備3 119074.doc -61 - 200806615 10-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]笨 基}癸-9-烯-1-胺
在室溫、氮氣氣氛下將鹽酸（1〇·〇 ml於乙中之2 Μ溶液） 一次性地添加至經攪拌之[10-(4-(苄氧基）-3-[(lR)-3_(二異 丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}癸-9-烯-1-基]醯亞胺基二碳 酸二-第三丁酯（製備2，450 mg，0.59 mmol)於二氣曱烧（5 ml)中之溶液中。將該反應物攪拌2小時且在真空中移除溶 劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯（30 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶 液（20 ml)中。將有機相分離，用水（1() ml)洗滌，乾燥（硫 酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氣甲 烧··甲醇·· 880氨（以體積計90/1〇/1_〇)經由矽膠溶離將殘餘 物純化，以得到1 80 mg呈玻璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 556 [M+H]+。 製備4 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)_2_{[l〇-{4-(苄氧基）_3-[(lR)_3-(二異 丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基丨癸-^烯^·基】胺基卜[第三 丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]苯基丨甲磺醯胺 119074.doc -62- 200806615
在9(TC下將1(M4_(节氧基）_3_[(1R)_3_(二異丙基胺基）_^ 苯基丙基]苯基}癸-9-烯-1-胺（製備3，17〇 mg，〇33 mm〇1) 及N_{2-(节氧基）-5-[(lR)-2_溴基第三丁基（二甲基）矽 烧基]氧基}乙基]苯基}曱磺醯胺（根據w〇2〇〇5/_324製 備，180 mg，0.33 mmol)於二甲亞砜（0·5 ml)中加熱12小 時。添加乙酸乙酯（20 ml)及水（1〇 mi)，且將有機相分離， 用水（10 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉 由^柱層析法使用《 一氣甲烧·甲酵·· 8 8 0氨（以體積計 80/20/2.0)經由石夕膠溶離將殘餘物純化，以得到9〇 mg呈玻 璃狀之標題化合物。， LRMS : m/z 989 [M+H]+。 製備5 {2-[4-(烯丙氧基）苯基】乙基}胺基曱酸第三丁酯
在室溫下將〉臭丙稀（2 · 10 m 1 ’ 2 4 · 8 m m ο 1) —次性地添加 至破酸鉀（4·40 g，31.8 mmol)及[2-(4-羥苯基）乙基]胺基甲 酸第三丁酯（根據 Journal of Organic Chemistry 1999，64, 1074製備，5.00 g，21.1 mmol)於乙腈（50 ml)中之懸浮液 119074.doc -63- 200806615 中。將該反應物攪拌1 2小時且在真空中移除溶劑。添加乙 鱗（50 ml)及水（20 ml)，且將有機相分離，用水（2〇 ml)洗 務’乾燥（碰酸鎂）且在真空中移除溶劑，以得到澄清油。 藉由管柱層析法使用乙酸乙酯：戊烷（以體積計25/75)經由 石夕膠溶離將該油純化，以得到3 8〇 g呈白色固體之標題化 合物。 lVL NMR (400MHz5 CDC13) ： 6=1.42 (9H5 s)5 2.78 (2H, m), 3.37 (2H，m)，4·58 (3H，m)，5·28 (1H，dd)，5.40 (1H，dd)5 6.10 (1H，m)，6.84 (2H，d)，7.10 (2H，d) ppm。 製備6 [2_(4_{[(2E)_3-{4_(苄氧基）-3_[(ir)冬（二異丙基胺基）-1-苯 基丙基】苯基}丙-2-烯-1-基]氧基}苯基）乙基】胺基甲酸第三 丁酯
在90°C、氮氣氣氛下將（3R)-3-[2-(苄氧基）-5-溴基苯基]-N，N-二異丙基苯基丙-丨_胺（根據W01994/11337製備， 800 mg，1.66 mmol)、{2-[4-(烯丙氧基）苯基]乙基}胺基甲 酸第三丁醋（製備5，924 mg，3.3 3 mmol)、乙酸I巴（3 7 mg，0.16 mmol)、三（鄰甲苯基）膦（1〇1 mg，0.33 mmol)及 二異丙基乙胺（435 μΐ，2.50 mmol)於乙腈（10 ml)中加熱12 119074.doc -64- 200806615 小時。將該反應物冷卻至室溫且傾倒於乙酸乙酯（3〇 mi)及 水（20 ml)上。將有機相分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 ml)、水（20 ml)、鹽水（20 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真 空中移除溶劑，藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇： 880氨（以體積計90/10/1.0)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以 得到4 7 5 m g呈玻璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 677 [M+H]+ 〇 製備7 {2-[4-(3-{3-[(111)-3_(二異丙基胺基）-1-苯基丙基卜4-羥苯基} 丙氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
將[2-(4-{[(2E)-3_{4-(苄氧基）_3-[(lR)-3-(二異丙基胺 基）-1-苯基丙基]苯基}丙-2-烯-1-基]氧基}苯基）乙基]胺基 甲酸第三丁醋（製備6，475 mg，0.70 mmol)溶解於乙醇（20 ml)中，且添加10%鈀/碳（50 mg)。在50 psi之氫氣下將該 反應物加熱至40°C歷時4小時。將該反應物冷卻至室溫且 經由Arbocel™過濾，收集濾液且在真空中移除溶劑以得到 400 mg呈玻璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 589 [M+H]+。 製備8 4-{3_[4_(2-胺基乙基）苯氧基]丙基}-2_[(lR)-3_(二異丙基胺 基）-1-苯基丙基]酚 119074.doc -65- 200806615
將{2-[4-(3-[(1 R)-3-(二異丙基胺基兴丨_苯基丙基卜4-羥 苯基}丙氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯（製備7，400 mg, 0.68 mmol)溶解於二氯甲烷（15 ml)*，且在下將 鹽酸（10 ml於乙醚中之2 Μ溶液）添加至該經擾拌之溶液 中。3小時後在真空中移除溶劑，且添加乙酸乙酯（2〇 ml) 及飽和碳酸氫鈉水溶液（10 ml)，且將有機相分離。用二氯 曱烧：曱醇（以體積計90:10，2x20 ml)洗滌水相，且將有 機相組合’乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱 層析法使用二氯甲烷：甲醇：880氨（以體積計80/20/2.0)經 由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到135 mg呈玻璃狀之標題 化合物。 LRMS : m/z 489 [M+H]、 製備9 苄氧基+ [第三丁基（二曱基）矽烷基】氧 基卜2_({2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基卜4_ 羥苯基}丙氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯基}曱磺醯胺
119074.doc -66- 200806615 在90〇下將4-{3-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]丙基卜2_[(111)_ 3 _(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]酚（製備8，134 mg，0.27 mmol)及N_{2-(苄氧基）-5_[(1幻_2_溴基[第三丁基（二甲 基）石夕烧基]氧基}乙基]苯基}甲磺醯胺（根據W〇2〇〇5/ 080324製備，145 mg，0·28 mmol)於二甲亞砜（〇·5 mi)中加 熱24小時。添加乙酸乙酯（2〇 ml)及水（1() ml)且將有機相分 離。用乙酸乙酯（20 ml)洗滌水相，且用鹽水（10 ml)洗滌組 合有機相，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱 層析法使用二氯甲烷：甲醇：880氨（以體積計80/20/2·0)經 由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到101 mg呈玻璃狀之標題 化合物。 LRMS : m/z 923 [M+H]+ 〇 製備10 [第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜2-({2_[4_ (3-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]_4_羥苯基}丙氧 基）苯基]乙基}胺基）乙基]-2羥苯基}曱磺醯胺
將N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三丁基（二曱基）矽烷基] 氧基卜2-({2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基l·‘羥苯基}丙氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯基}曱磺醯 119074.doc -67- 200806615 胺（製備9，100 mg，ο·^ mm〇1)溶解於乙醇（1〇 ml)中，且 添加曱酸銨（68 mg，1.07 mmol)及10%氫氧化鈀/碳（2〇 mg)。在90°C下將經攪拌之反應物加 熱2小時，冷卻至室溫 且經由Arbocel™過濾，收集濾液且在真空中移除溶劑以得 到98 mg呈黃色玻璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 833 [M+H]+。 製備11 [2-(4_{[(3E)-4-{4-(苄氧基）-3_[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯 基丙基]苯基}丁-3-烯-1-基]氧基}苯基）乙基]胺基甲酸第三 丁酯
將[2-(4-羥苯基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（根據J〇urnai 〇f
Organic Chemistry 1999, 64, 1074製備，1 g，4.2 mmol)溶 解於一甲基甲驢胺（8 ml)中，且添加石炭酸卸（698 mg，5.1 mmol)，繼而添加 4-溴基丁 -1-烯（〇·51 ml，5.1 mmol)且將 該混合物加熱至60°C。在5小時後冷卻至室溫，接著添加 另一份碳酸鉀（698 mg，5.1 mmol)及4-溴基丁 -1-稀（〇_51 ml ’ 5· 1 mmol)，且將該混合物重新加熱至goC。在18小時 後冷卻至室溫，接著添加另一份碳酸鉀（698 mg，51 mmol)及4-溴基丁-1-烯（0·51 mi，5丨mm〇1)，且將該混合 119074.doc -68- 200806615 物重新加熱至60°C。在另外之5小時後冷卻至室溫，接著 添加另一份碳酸鉀（350 mg，2.5 mmol)及心溴基丁 烯 (〇·25 ml，2.5 mmol)，且將該混合物重新加熱至6(rc。留 置隔夜攪拌，接著冷卻至室溫，添加水且用乙酸乙g旨萃 取，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑，藉由管柱層析法 使用戊院··乙酸乙@旨（以體積計8〇/2〇)經由石夕膠溶離將殘餘 物純化。重複以上反應以得到lel g中間體，將其溶解於乙 腈（10 ml)中，添加（3R)_3_|>(苄氧基）-5-溴苯基]·Ν，Ν-二異 丙基-3 -苯基丙-1-胺（根據W09 411337製備，1.2 g，25 mmol)、三（2 -甲基苯基）膦（760 mg，2.5 mmol)及二異丙基 乙胺（〇_87 ml，4_99 mmol)，且使用氬氣流將該混合物脫 氣。添加二乙酸鈀（280 mg，1.25 mmol)且將該混合物加熱 至90°C。在5小時後，冷卻至室溫且留置隔夜攪拌。將混 合物經由Arbocel™過滤，且在真空中移除溶劑。添加水且 用乙酸乙酯萃取，將有機層分離且乾燥（硫酸鎂），並在真 空中移除溶劑，藉由管柱層析法使用二氯曱烷：曱醇： 8 80氨（以體積計98/2/0.2至96/4/0.4)經由矽膠溶離將殘餘物 純化，以得到1 ·45 g呈無色膠狀物之標題化合物。 LRMS : m/z 691 [M+H]+。 製備12 {2 -[4-(4 -{3 - [(1R)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4 -經苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯 119074.doc -69- 200806615
將[2-(4·{[(3Ε)-4-{4-(苄氧基）_3-[(lR)-3-(二異丙基胺 基）-1-苯基丙基]苯基丨丁—^烯-丨―基]氧基}苯基）乙基]胺基 甲酸苐二丁酯（製備11，725 mg，1.05 mmol)溶解於乙醇 (10 ml)中，添加氫氧化鈀（2〇重量％於碳上，18 i mg，〇.25 mmol) ’接著添加曱酸銨（529 mg，8·39 mmol)，且加熱至 80°C歷時5分鐘，接著在75〇C下攪拌1小時。將該反應物冷 卻至室溫且將該混合物經由ArbocelTM過濾，且在真空中移 除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：880氨（以 體積計97/3/0.3至94/6/0.6)經由矽膠溶離將殘餘物純化， 以得到460 mg呈白色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 603 [M+H]+。 製備13 4-{4-[4-(2-胺基乙基）苯氧基】丁基卜2-[(lR)-3-(二異丙基胺 基）-1-苯基丙基]酚雙鹽酸鹽
將{2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-羥 苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯（製備12, 450 mg，0.75 mmol)溶解於二氣甲烷（10 ml)中，添加氯化氫（2 Μ於乙醚中，6 ml，12 mmol) ’繼而添加乙醇（1 ml)。3天 119074.doc -70- 200806615 後’在真空中移除溶劑以得到42〇 mg呈黃色泡沫之標題化 合物。 LRMS : m/z 503 [M(游離鹼）+H]+。 製備14 N_{2_(苄氧基）-5_[(lR)-i_{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧 基卜2-({2_[4-(4-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基苯基丙基】_4_ 羥苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基】苯基丨甲磺醯胺
將4-{4-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]丁基}-2-[(lR)-3-(二異丙 基胺基）_1_苯基丙基]酚雙鹽酸鹽（製備丨3，420 mg，0.73 mmol)、N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-溴基-l-{[第三 丁基（二甲 基）石夕烷基]氧基}乙基]苯基}曱磺醯胺（根據W02005/ 080324製備，375 mg，0·73 mmol)、碳酸氫納（245 mg， 2·92 mmol)及破化鉀（121 mg，0.73 mmol)添加至乙腈（15 ml)中且加熱至9〇°c歷時30分鐘，且在室溫下留置48小 時，添加水且用乙酸乙酯萃取，乾燥（硫酸鎂）且在真空中 移除溶劑，藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：880氨 (以體積計97/3/0.3至92/8/0.8)經由石夕膠溶離將殘餘物純 化’以得到207 mg呈白色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 937 [M+H]+。 119074.doc -71 - 200806615 製備15 N_{5](1R)小{[第三丁基（二甲基）梦烷基】氧基} 2⑴[心 (4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1苯基丙基卜4_羥苯基}丁氧 基）苯基]乙基}胺基）乙基】_2羥苯基丨甲磺醯胺
將N-{2_(节氧基[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基卜2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙 基]-4-羥苯基}丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯基}甲磺醯 月女（製備14，200 mg，0·2 mmol)及氫氧化把（2〇重量％於碳 上，50 mg，0.07 mmol)溶解於乙醇（5 ml)中，接著添加甲 酸銨（74 mg，1.2 mmol)且加熱至80°c歷時5分鐘，接著在 75°C下攪拌1小時。將該反應物冷卻至室溫且將混合物經 由Arbocel™過濾，且在真空中移除溶劑以得到19〇 mg呈白 色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 847 [M+H]+。 製備16 4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_1_苯基丙基]紛 119074.doc -72- 200806615
將4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_卜苯基丙基]苯 甲醛（根據W02005012227製備，1 g，2·32 mmol)溶解於甲 醇（40 ml)中，添加硫酸（2 μ，6 ml)，接著添加過氧化氫 (30重量％於水中，2 ml)，且允許隔夜攪拌該反應混合 物。將該混合物在水與乙醚之間分溶，將有機層分離，用 飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，乾燥（硫酸鎂），過濾且在真空中 移除/谷劑’且藉由管柱層析法使用二氯甲烧··甲醇：8 8 〇 氨（以體積計24/1/0.1至23/2/0.2)經由矽膠溶離將殘餘物純 化，以得到560 mg呈米色泡沫之標題化合物。 LRMS ·· m/z 418 [M+H]+。 製備17 (7-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_1_苯基丙基]苯 氧基}庚基）酿亞胺基二碳酸二-第三丁酯
將心（苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基]紛 (製備16，150 mg，0·36 mmol)溶解於二曱基甲醯胺（2 ml) 119074.doc -73- 200806615 中，添加碳酸鉋（14〇 mg，0.43 mmol)且在室溫下攪拌3〇分 鐘。添加溶解於二曱基甲醯胺（1 ml)中之（7_溴基庚基）胺基 甲酉夂弟二丁酉旨（根據j Med. Chem·，1994，137，第2537至 2551 頁製備，170 mg，0.43 mmol)，且加熱至 7〇。〇。在25 小時後添加碳酸絶（70 mg，0.22 mmol)，且在另外之1〇分 鐘後添加（7-溴基庚基）胺基f酸第三丁酯（7〇 mg，〇18 mm〇l)。在1小時後添加礙酸絶（20 mg，0.06 mmol)及（7-溴 基庚基）胺基曱酸第三丁酯（35 mg，0.09 mmol)，且於7〇°C 下1小時後將該混合物冷卻至室溫並攪拌3天，隨後添加水 及鹽水’用乙酸乙酯萃取該混合物，乾燥（硫酸鎮），過漶 且在真空中移除溶劑，且藉由管柱層析法使用二氣甲烧： 曱醇：880氨（以體積計98/2/0.2至95/5/0.5)經由矽膠溶離將 殘餘物純化，以得到220 mg呈無色膠狀之標題化合物。 LRMS ·· m/z 731 [M+H]+。 製備18 7-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基】苯氧 基}庚-1-胺雙鹽酸鹽
0 將（7-{4-(苄氧基）-3-[(11〇-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基] 苯氧基}庚基）醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯（製備17，220 119074.doc -74- 200806615 mg，0.30 mmol)溶解於二氣甲烷（6 ml)中，接著添加氯化 氫（於乙醚中之2 Μ溶液，6 ml，12 mm〇1)，且在3〇分鐘後 添加乙醇（1 ml)且留置隔夜。在真空中移除溶劑以得到19〇 mg呈淡棕色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 53 1 [M(游離驗）+h]+。 製備19 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-[(7-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異 丙基胺基）-1-苯基丙基]苯氧基}庚基）胺基】β1_{[第三丁基 (一甲基）砂燒基]氧基}乙基】苯基}甲續醯胺
將7-{4-(苄氧基二異丙基胺基苯基丙基] 苯氧基}庚-1-胺雙鹽酸鹽（製備18，19〇 mg，〇.31 mmQi)、 N-{2-(节氧基溴基[第三丁基（二曱基）矽烷 基]氧基}乙基]苯基丨曱磺醯胺（根據w〇2〇〇5/_324製備， 161 mg，〇·32 mm〇1)、碳酸氫鈉（1〇6 mg，i % 酿〇1)及碘 化鉀（52 mg，〇.32 mm〇1)添加至乙腈（5㈤丨）中且加熱至9〇它 歷時24小日守，接著在.室溫下留置隔夜，添加水及鹽水且用 乙酉文乙自曰萃取，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑，藉由 管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：88〇氨（以體積計98/2/ 至2/8/0.8)經由石夕膠溶離將殘餘物純化，以得到1⑽mg 119074.doc -75- 200806615 呈無色膠狀之標題化合物。 LRMS : m/z 965 [M+H]+。 製備20 N-（5-{(lR)_l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2_[(7-{3-[(1 R)-3-(.一異丙基胺基）-1-本基丙基]-4 -經基苯氧基}庚基） 胺基]乙基卜2-羥苯基）甲磺醯胺
將 Ν-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-[(7-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯氧基}庚基）胺基卜丨-丨!；第三 丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}乙基]苯基}甲磺酸胺（製備19 , 96 mg，0.10 mmol)及氫氧化鈀（20重量％於碳上，25 mg， 〇·〇4 mmol)溶解於乙醇（3 ml)中，接著添加甲酸銨（69 mg， 1·1 mmol)且加熱至80°C歷時1小時。將該反應物冷卻至室 溫且將該混合物經由Arbocel™過濾，且在真空中移除溶 劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷（含有痕量甲醇）且用水洗滌 (添加鹽水以幫助分離），將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾， 且在真空中移除溶劑以得到68 mg呈白色泡沫之標題化合 物。 LRMS : m/z 785 [M+H]+。 製備21 119074.doc -76- 200806615 (3R)-3-[5-{2-[4-(2-胺基乙基）苯氧基】乙基}_2 (苄氧基）苯 基卜N，N-二異丙基_3_苯基丙小胺
將2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基卜丨·苯基丙基] 苯基}乙醇（根據W09843942製備，390 mg，0.88 mmol)溶 解於四氳呋喃（6 ml)中，添加三苯膦（344 mg，131 mmol)，接著添加（Ε)_二氮烯-l32_二羧酸二第三丁酯（265 mg，1 ·3 1 mmol)且將該混合物攪拌2〇分鐘。接著添加[2_ (4-羥苯基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（根據w〇2〇〇4/〇2〇415製 備，311 mg，1.3 1 mmol)且將該反應物隔夜攪拌。添加氯 化氫（4 Μ於乙醚中，5 ml)且留置攪拌3天，接著添加鹽酸 (2 Μ，5 ml)且在1小時後用乙醚洗滌該混合物，用2N氫氧 化鈉鹼化，用乙醚萃取，乾燥（硫酸鎂），過濾且在真空中 移除溶劑，且藉由管柱層析法使用二氯甲烷··曱醇：88〇 氣（以體積計242/8/0.8至95/5/0.5)經由石夕膠溶離將殘餘物純 化’以得到100 mg呈無色油狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 566 [M+H]+ 〇 製備22 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)_2-({2-[4-(2-{4_(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺 119074.doc -77- 200806615 基[第二丁基（一甲基）梦燒基】氧基}乙基】苯基}甲續醜 胺
將（3R)-3_[5-{2-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]乙基}-2-(苄氧基） 苯基]-Ν，Ν-二異丙基-3-苯基丙-1-胺（製備21，95 mg，〇.17 mmol)、N-{2_(苄氧基）-5_[(1R)_2_溴基-η[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧基}乙基]苯基}曱磺醯胺（W02005/080324， 86 mg，0.17 mmol)、碳酸氫鈉（42 mg，0.51 mmol)及碘化 鉀（28 mg，0.17 mmol)添加至乙腈（2.5 ml)中且加熱至回流 歷時24小時，接著冷卻至室溫且在真空中移除溶劑，藉由 管柱層析法使用二氯曱烷：曱醇：880氨（以體積計 242/8/0.8至95/5/0.5)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到 7 8 mg呈白色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 999 [M+H]+。 製備23 6-( 丁稀-1-基氧基）己猜 將 6-溴己腈（1.19 ml，9·〇〇 mmol)&3_丁烯 醇（946 μ1， 11·0 mmol)添加至經攪拌之氫氧化鉀（616 g，11〇 mm〇1)及 119074.doc -78- 200806615 溴化四丁銨（434 mg，1.35 mmol)於水（6 ml)及二氯甲烧（2 ml)中之溶液中。將該反應物在室溫下攪拌4天，且接著用 乙醚（2x5 0 ml)洗滌。將組合有機相用水洗滌（3x3〇 ml)， 乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑以得到1.48 g呈無色油 狀之標題化合物。 LRMS : m/z 168 [M+H]+。 製備24 6_{[(3EM-{4_(苄氧基）-3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）小苯基 丙基]苯基}丁-3-烯-1-基】氧基}己腈
將（3R)-3-[2-(苄氧基）-5-溴苯基]-N，N_二異丙基-3-苯基 丙-1-胺（W09411337，1.21 g，2.50 mmol)溶解於乙腈（8 ml) 中’且添加6-( 丁-3-烯-1-基氧基）己腈（製備23，708 mg， 4 · 20 mmol)、二異丙基乙胺（〇·64 ml，3.75 mmol)、乙酸 |巴 (54 mg，〇·25 mmol)及三（鄰甲苯基）膦（145 mg，0.25 mm〇1) °在90°C、氮氣氣氛下將該經攪拌之反應物加熱12 小時’冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於 乙酸乙醋（50 ml)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)、鹽水 (50 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管 柱層析法使用二氣曱烷··甲醇：880氨（以體積計95/5/0.5) 經由石夕膠溶離將殘餘物純化，以得到960 mg呈油狀之標題 119074.doc -79- 200806615 化合物。 LRMS : m/z 567 [M+H]+ 〇 製備25 6-(4-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4_經苯基}丁 氧基）己腈
將 6-{[(3E)-4-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基 本基丙基]本基}丁 -3 -稀-1·基]氧基}己腈（製備24，935 mg，1.65 mmol)溶解於乙醇（20 ml)中，且添加甲酸銨（19〇 g，30·0 mmol)及10%氫氧化鈀/碳（190 mg)。在回流下將該 反應物加熱1小時，冷卻至室溫且將該反應物經由 ArboceFM過濾，在真空中移除濾液溶劑以得到783 mg呈無 色油狀之標題化合物。 LRMS ·· m/z 479 [M+H]+。 製備26 119074.doc 4-H-[(6-胺基己基）氧基】丁基卜2-[(1r)_3_(二異丙基胺基）_ 1-苯基丙基】酚
將6-(4-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-心羥苯 基} 丁氧基）己腈（製備25，783 mg，1.64 mmol)溶解於乙醇 0 -80 - 200806615 (20 ml)中且添加阮尼（Raney)鎳（100 mg)。於 40°C 及 60 psi 下使該反應物氫化18小時，冷卻至室溫且經由Arbocel™過 濾該反應物，且在真空中移除濾液溶劑。藉由管柱層析法 使用二氯甲烷：甲醇：880氨（以體積計90/10/1.0)經由矽膠 溶離將殘餘物純化，以得到506 mg標題化合物。 LRMS ·· m/z 481 [M+H]+。 製備27 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)_l_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}-2-{[6-(4_{3-[(111)_3-(二異丙基胺基苯基丙基卜4-羥 苯基} 丁氧基）己基】胺基}乙基】苯基}甲磺醯胺
在90°C下將4-{4-[(6-胺基己基）氧基]丁基卜2-[(1κ)-3_(二 異丙基胺基）-ι-苯基丙基]酚（製備26，153 mg，〇 32 mm〇1) 及N-{2-(苄氧基）-5-[(111)-2-溴基-1-{[第三丁基（二曱基）矽 烷基]氧基}乙基]苯基}甲磺醯胺（根據w〇2〇〇5/〇8〇324製 備I55 mg，〇·32 mm〇l)、硬化鉀（10 mg)及碳酸氫鈉（1〇4 mg，L23 mm〇1)於丙腈（3 ml)中加熱24小時。將該反應物 冷卻至至/m且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸 乙酯（3〇 ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 ml)、水（30 ml)、鹽水（30 ml)洗滌且乾燥（硫酸鎂）。在真空中移除溶 劑，且藉由管柱層析法使用二氣甲烷：甲醇：88〇氨(以體 119074.doc -81 - 200806615 積計85/15/1.5)經由矽膠溶離將油純化，以得到130 mg呈 黃色油狀之標題化合物。 LRMS (ES) : m/z 917 [M+H]+。 製備28 N-{5-[(lR)-l_{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜2-{[6_(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基卜4-羥苯基}丁氧基） 己基]胺基}乙基卜2-羥苯基}甲磺醯胺
將N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三丁基（二曱基）矽烷基] 氧基}-2-{[6-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基卜4- 經苯基}丁氧基）己基]胺基}乙基]苯基}曱磺醯胺（製備27， 53 0 mg，0.5 5 mmol)溶解於乙醇中，且添加甲酸銨（7〇〇 mg，10·9 mm〇i)&10%氫氧化鈀/碳（1〇〇 mg)。將該反應物 在回流下加熱12小時，冷卻至室溫且進一步添加甲酸銨 (600 mg，9.3 7 mmol)及10%氫氧化鈀/碳（6〇 mg)。將該反 應物在回流下加熱3小時，冷卻至室溫且進一步添加丨〇% 氫氧化鈀/碳（6〇 mg)。將該反應物在回流下加熱3小時，冷 卻至室溫且經由ArbocelTM過濾。在真空中移除濾液溶劑， 且藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：88〇氨（以體積計 8〇/2〇/2·0)經由矽膠溶離將油純化，以得到420 mg呈黃色 油狀之標題化合物。 119074.doc -82- 200806615 LRMS (ES) ·· m/z 827 [M+H]+。 製備29 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧 基卜2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基】_4-羥苯基}丁氧基）苯基】乙基}胺基）乙基】苯基}甲醯胺
將N-{2-(苄氧基）-5_[(iR)-2_溴基-；[_{[第三丁基（二曱基） 石夕烧基]氧基}乙基]苯基}曱醯胺（根據US2005/215590製 備，500 mg，1.1 mm〇l)、4-{4-[4-(2胺基乙基）苯氧基]丁 基}-2-[(1R)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]盼雙鹽酸鹽（製 備 13，745 mg，1.3 mmol)、碳酸氫鈉（55 0 mg，6.5 mmol) 及碘化鉀（50 mg，0.3 0 mmol)添加至丙腈（8 ml)中，且加熱 至90 C且留置隔夜攪拌。接著進一步添加{4-[4-(2-胺基 乙基）苯氧基]丁基}-2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基] 酚（製備13，50 mg，0.087 mmol)且在90°C下將混合物進一 步攪拌24小時。冷卻之後，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉 水/谷液’將有機相分離且用較多飽和碳酸氫鈉水溶液洗 /條’接著用鹽水洗滌且接著乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除 洛劑。藉由管柱層析法使用二氯曱烷··甲醇：88〇氨（以體 119074.doc -83 - 200806615 積計96/4/0.4至92/8/0.8)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以 得到400 mg呈油狀之標題化合物。 LRMS ·· m/z 887 [M+H]+。 製備30 〜{5-[(1以)-1-{[第三丁基（二甲基）發烧基]氧基}_2_({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-經苯基}丁氧 基）苯基】乙基}胺基）乙基]-2羥苯基}甲醯胺
將N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基;] 乳基}_2-({2-[4-(4_{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-4-羥苯基}丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯基}曱醯胺 (製備 29，400 mg，0.45 mmol)、曱酸銨（570 mg，9.0 mmol)及20%氫氧化鈀/碳（60 mg)於甲醇（8 ml)中混合，且 在70°C、氮氣下攪拌1小時。接著進一步添加甲酸銨（5〇〇 mg，7.9 mmol)及20%氫氧化鈀/破（50 mg)且在70°C下進一 步繼續加熱1小時。接著將該反應混合物冷卻且過濾，收 集濾液且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於曱醇（8 ml) 中’且添加甲酸銨（500 mg，7.9 mmol)及20%氫氧化把/石炭 (50 mg)且在70°C、氮氣下攪拌1小時。接著將反應混合物 119074.doc -84 - 200806615 冷卻且過濾，收集濾液且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶 解於乙酸乙酯（25 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（25 ml)中。將 有機相分離且用鹽水（15 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空 中移除溶劑以得到280 mg呈黃色固體之標題化合物。 LRMS ： m/z 797 [M+H]+ 〇 製備31 8_(苄氧基）_5_[(1R)-1_{[第三丁基（二甲基）梦烷基]氧基}_2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4_羥苯 基}丁氧基）苯基】乙基}胺基）乙基]喧啉_2(1H)__
將8-(苄氧基）-5-[(lR)-2-溴基-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷 基]氧基}乙基喹啉-2(1H)-酮（根據W02005/092861製備， 530 mg，1.1 mm〇1)、4]心[心（2_胺基乙基）苯氧基]丁基卜 2-[(lR)-3-( 一異丙基胺基）_ι_苯基丙基]盼雙鹽酸鹽（製備 13 ’ 650 mg ’ 1.3 mm〇i)、碳酸氫鈉（550 mg，6·5 mmol)及 碘化鉀（50 mg，〇·3〇 mm〇l)添加至丙腈（8 mi)中，且加熱至 90 C且留置隔夜攪拌。在冷卻之後，添加乙酸乙酯及飽和 碳酸氳鈉水溶液，將有機相分離且用較多飽和碳酸氫鈉水 浴液洗滌，接著用鹽水洗滌且接著乾燥（硫酸鎂）且在真空 119074.doc -85- 200806615 中移除洛劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：88〇 氨（以體積計100/0/0至94/6/0.6)經由矽膠溶離將殘餘物純 化，以得到406 mg呈油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 911 [M+H]+。 製備32 5-[(lR)_l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基}_2_({2-[“(‘ {3-[(111)-3-(二異丙基胺基）_1_苯基丙基卜4_經苯基} 丁氧基） 本基]乙基}胺基）乙基】-8-經基喧琳-2(1 H)-酮
將8-(苄氧基）-5-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}-2-({2-[4-(4-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）_1_苯基丙基]-4_經本基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]啥琳-2 (1H)- _ (製 備 31，406 mg，0.45 mmol)、曱酸銨（560 mg，9.0 mmol) 及20%氫氧化鈀/碳（60 mg)於甲醇以）中混合，且在 7〇°C、氮氣下攪拌1小時。接著進一步添加甲酸銨（3〇〇 mg，4·8 mmol)及20。/。氫氧化把/碳（30 mg)且在70°C下進一 步繼續加熱1小時。接著將該反應混合物冷卻且過壚，收 集濾液且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於曱醇（8 ml) 中’且添加甲酸銨（560 mg，8·9 mmol)及20%氫氧化把/碳 119074.doc -86 - 200806615 (60 mg)且在7(TC、氮氣下攪拌i小時。接著將反應混合物 冷卻且過濾’收集濾、液且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶 解於乙酸乙酯（25 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（25 ml)中。將 有機相分離且用鹽水（15 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空 中移除溶劑以得到305 mg呈黃色固體之標題化合物。 LRMS ·· m/z 821 [M+H]+。 製備33 4-{4_[4-(2_{[(2尺)_2_[3,5_雙（苄氧基）苯基】_2_{[第三丁基（二 甲基）石夕烷基]氧基}乙基]胺基}乙基）苯氧基】丁基 3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]酚
將UlR)-l-[3,5-雙（苄氧基）苯基溴基乙氧基}(第三丁 基）二甲基矽烷（根據US2005/222128製備，570 mg，1.1 mmol)、4-{4-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]丁基}_2_[(1化)|(二 異丙基胺基）-1-苯基丙基]酚雙鹽酸鹽（製備13，746 mg， 1.3 mmol)、碳酸氫鈉（544 mg，6.48 mmol)及蛾化鉀（50 mg，0·3 0 mmol)添加至丙腈（8 ml)中，且加熱至90°C且留 置隔夜攪拌。在冷卻之後’添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉 水溶液’將有機相分離且用較多飽和竣酸氫鈉水溶液洗 119074.doc -87- 200806615 滌，接著用鹽水洗滌且接著乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除 溶劑。藉由管柱層析法使用二氣曱烷：曱醇：880氨（以體 積計100/0/0至94/6/0.6)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得 到720 mg呈黃色油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 950 [M+H]+。 製備34 5-[(lR)_l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_2_({2_[4_(4_ {3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基卜4-經苯基} 丁氧基） 苯基]乙基}胺基）乙基]苯-1，3-二醇
將4-{4-[4_(2-{[(2尺)-2-[3,5-雙（苄氧基）苯基]-2_{[第三丁 基（二曱基）石夕烷基]氧基}乙基]胺基}乙基）苯氧基]丁基}-2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]酚（製備33，720 mg， 〇·76 mmol)、甲酸錄（960 mg，15.0 mmol)及 20% 氫氧化 |巴 / 碳（110 mg)於甲醇（8 ml)中混合，且在70°C、氮氣下攪拌1 小時。接著進一步添加甲酸銨（300 mg，4 _75 mmol)及20% 氫氧化鈀/碳（30 mg)且在70T：下進一步繼續加熱1小時。接 者將反應混合物冷卻且過爐、’收集渡液且在真空中移除溶 劑。將殘餘物溶解於曱醇（8 ml)中，且添加甲酸銨（9〇〇 119074.doc -88- 200806615 mg，14 mmol)及20%氫氧化鈀/碳（100 mg)且在70°C、氮氣 下授拌1小時。接著將反應混合物冷卻且過濾、，收集濾、液 且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（25 ml)及 飽和破酸氫鈉水溶液（25 ml)中。將有機相分離且用鹽水 (15 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑以得到 5 5 5 mg呈灰白色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 770 [M+H]+。 製備35 [2-(3-羥苯基）乙基】胺基曱酸第三丁酯
將3-(2_胺基乙基）紛鹽酸鹽（3 g，17.3 mmol)及三乙胺 (6.02 ml，43.2 mmol)溶解於水（15 ml)中，且添加 1，4-二噁 烷（45 ml)及二碳酸二-第三丁酯（4.52 g，1·20 mmol)。在室 溫下將混合物攪拌2天。接著添加乙醚（1〇〇 ml)及氯化氫（2 Μ於水中，1〇〇 ml)，且將有機相分離且用飽和碳酸氫鈉水 溶液（100 ml)洗滌，接著用鹽水（1〇〇 ml)洗滌，接著乾燥 (硫酸鎂）且在真空中移除溶劑以得到4.42g呈澄清膠狀之標 題化合物。 LRMS : m/z 260 [M+Na]+ 〇 製備36 曱磺酸2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]苯基}乙酯 119074.doc -89- 200806615
將2-{4〇氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）小苯基丙基] 苯基}乙醇（根據 W01998/43942 製備，1·〇 g，2.25 mmol)溶 解於二氯甲烷（20 ml)中，且添加N，N-二異丙基乙胺（1β8 ml，10 mmol)。接著將該溶液冷卻至『(^且添加甲磺醯氯 (0.42 ml ’ 5.4 mmol)。在0°C下攪拌2小時後將該混合物用 二氣曱烷（20 ml)稀釋且用水（50 ml)、鹽水（5〇 ml)洗滌，且 接著乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑以得到1 ·56 g呈黃 色油狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 524 [M+H]+ 〇 製備37 {2-[3-(2-{4-(苄氧基）_3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙 基]-本基}乙氧基）苯基】乙基}胺基甲酸第三丁酉旨
將[2-(3-羥笨基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（製備35，17
119074.doc -90- 200806615 胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙酯（製備36，156 g，298 於二甲基甲醯胺（20 ml)中攪拌且在6(rc下隔夜攪拌。在冷 卻後添加水（250 ml)及乙醚（250 ml)，將有機相分離且用水 (100 mlx3)、鹽水（150 ml)洗滌，接著乾燥（硫酸鎂）且在真 空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇： 880氨（以體積計100/0/0至9〇/1〇/1〇)經由矽膠溶離將殘餘 物純化，以得到1 ·3 g呈油狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 666 [M+H]+ 〇 製備38 (3R)-3-[5_{2-[3_(2-胺基乙基）苯氧基】乙基卜苄氧基）苯 基】- N，N -^一異丙基-3-苯基丙-1 -胺
將{2-[3-(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3_(二異丙基胺基）_丨_苯 基丙基]-笨基}乙氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯（製備 37，1.3 g，2·0 mmol)溶解於二氯曱烧（5 ml)中且添加鹽酸 (4 Μ於戴奥辛（dioxin)中）。在室溫、氮氣下將混合物攪拌3 小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷 (100 ml)及氫氧化鈉水溶液（1M，1〇〇 ^1)中，將水相分離 且用二氯甲烷（100 ml)萃取。將組合有機相乾燥（硫酸鎂） 且在真空中移除溶劑’以得到8 8〇 mg呈油狀之標題化合 119074.doc -91 - 200806615 物。 LRMS : m/z 565 [M+H]+。 製備39 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺 基）-1-{[第三丁基（二甲基）梦烧基]氧基}乙基]苯基}曱續醯 胺
將（3R)H>{2-[3-(2-胺基乙基）苯氧基]乙基卜(苄氧基） 苯基]-N，N-二異丙基-3-苯基丙-1-胺（製備38，340 mg， 〇·52 mmol)、姚化鉀（86 mg，0.52 mmol)、竣酸氫鈉（175 mg ’ 2·08 mmol)及 N-{2-(苄氧基）-5-[(1R)_2_ 溴基小{[第三 丁基（一曱基）石夕烧基]氧基}乙基]苯基}甲石黃醯胺（根據 \¥〇2005/0 8 03 24製備，270 11^，0.52 111111〇1)添加至丙腈（5 ml)中，且在i〇(TC、氮氣下隔夜攪拌。將混合物冷卻且添 加水（100 ml)及乙酸乙酯（1〇〇 ml)。將有機相分離且用鹽水 (1〇〇 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由 管柱層析法使用二氯甲烷：f醇：88〇氨（以體積計1〇〇/〇/〇 至85/15/1.5)經由石夕膠溶離將殘餘物純化，以得到^? 119074.doc -92- 200806615 呈玻璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 999 [M+H]+。 製備40 {2_(苄氧基）_5_[(lR)-2-({2_[3-(2-{4-(苄氧基）_3-[(lR)_3-(二 異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基 {[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基】苯基}甲醇
在100°c、氮氣下將（3R)-3-[5-{2-[3-(2-胺基乙基）苯氧基] 乙基卜2-(苄氧基）苯基]-N，N-二異丙基_3_苯基丙小胺（製備 38，470 mg，0.72 mmol)、碘化鉀（120 mg，0.72 mmol)、 碳酸氫鈉（240 mg，2.9 mmol)及{2-(苄氧基）_5_[(1R)_2-溴 基- l-{[第二丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}乙基]苯基丨甲醇（根 據 W02004/032921製備，325 mg，0.72 mmol)於丙腈中攒 拌24小時。在冷卻至室溫後，添加水（1〇〇 ml)及乙酸乙酉旨 (100 ml)，將有機相分離且用鹽水（1〇〇 ml)洗滌，乾燥（硫 酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯甲 烷：甲醇：880氨（以體積計100/0/0至85/15/1·5)經由矽膠 溶離將殘餘物純化，以得到450 111§呈棕色玻璃狀之標題化 合物。 LRMS ： m/z 935 [M+H]+ 〇 119074.doc -93 - 200806615 製備41 {2_[4_(2_{4-(节氧基二異丙基胺基）小苯基丙 基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
將[2-(4-羥苯基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（根據 W01998/43942 製備，3.8 g，7.3 mmol)、碳酸鉀（2·6 g， 8.〇111111〇1)、碘化鉀（1.1§，7.3111111〇1)及曱磺酸2-{4-(苄氧 基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙酯（製備 36，1·56 g，2.98 mmol)於曱苯（20 ml)中攪拌且在 120°C 下 隔夜攪拌。在冷卻後，添加水（80 ml)及乙酸乙酯（80 ml)， 將有機相分離且用飽和碳酸氩鈉水溶液（4〇 ml)、鹽水（40 ml)洗務’接著乾燥（硫酸鎮）且在真空中移除溶劑。藉由管 柱層析法使用二氯甲烷：甲醇·· 880氨（以體積計99/1/0」 至90/10/1.0)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到3·4 §呈 油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 666 [M+H]+。 製備42 (3R)-345-{2-[4-(2-胺基乙基）苯氧基】乙基}_2•(苄氧基）苯 基]-N，N-二異丙基-3-苯基丙-1-胺雙鹽酸鹽 119074.doc -94- 200806615
將{2-[4-(2-{4-(苄氧基）_3-[(1 r)_3-(二異丙基胺基）·卜苯 基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基曱酸第三丁酯（製備 4 1，3.4 g，5 · 1 mmol)溶解於二嗯烧（2〇 mi)中且用鹽酸（4 Μ於二噁烷中，26 ml)進行處理。在室溫下攪拌4小時後， 在真空中移除溶劑。將殘餘物自二氣曱烷共沸兩次以得到 呈棕色固體之標題化合物，3。 LRMS : m/z 565 [M+H]+。 製備43 (3R)_3-[2-(苄氧基）-5_{2-[4_(2-{[(2R)-2-[3,5-雙（苄氧基）苯 基卜2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基丨乙基]胺基丨乙基）苯 氧基]乙基}苯基]·Ν，Ν-二異丙基-3-苯基丙-1-胺
將（3R)-3-[5-{2-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]乙基}-2-(苄氧基） 本基]-N，N-^一異丙基-3-苯基丙-1-胺雙鹽酸鹽（製備42，600 mg，〇·94 mmol)、{(lR)-l-[3,5-雙（苄氧基）苯基]_2_ 溴基乙 119074.doc -95- 200806615 氧基}(第三丁基）二甲基矽烷（根據US2〇05/222128製備， 500 mg，0.94 mmol)、蛾化钾（160 mg，0.94 mmol)、石炭酸 氫納（480 mg，5·65 mmol)添加至丙腈（1〇 ml)中，且在 l〇〇°C、氮氣下隔夜攪拌。將混合物冷卻且添加水（75 ml) 及乙酸乙酯（75 ml)。將有機相分離且用鹽水（25 ml)洗滌， 乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用 二氯甲烷：甲醇：880氨（以體積計99/1/0.1至90/10/1)經由 矽膠溶離將殘餘物純化，以得到346 mg呈膠狀之標題化合 物。 LRMS : m/z 1012 [M+H]+。 製備44 5-[(1R)-1_{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜2-((2_[4_(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基]-4-羥苯基}乙氧基） 苯基】乙基}胺基）乙基]苯-1,3-二醇
將（3R)-3-[2-(苄氧基）-5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-雙（苄氧 基）苯基]-2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]胺基}乙 基）苯氧基]乙基}苯基]-N，N-二異丙基-3-苯基丙-1-胺（製備 43，346 mg，0.30 mmol)溶解於甲醇（30 ml)中，且添加甲 酸銨（3 8 0 mg，6.1 mmol)及20%氫氧化鈀/碳（43 mg)。接著 119074.doc -96- 200806615 在90 C下將經擾拌反應物加熱2小時。在冷卻至室溫後， 將混合物過濾且在真空中移除溶劑。接著將殘餘物溶解於 乙酸乙酯（50 ml)及飽和碳酸氳鈉水溶液（5〇 ml)中。將有機 相刀離’用鹽水洗務’接者乾無（硫酸鎮）且在真空中移除 溶劑以得到174 mg呈黃色玻璃之標題化合物。 LRMS : m/z 742 [M+H]+。 製備45 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-({2_[4_(2_{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3- (二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺 基）-1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基】苯基}曱醯胺
將N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)_2-溴基_1-{[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基}乙基]苯基}甲醯胺（根據US2005/215590製 備，440 mg，0.95 mmol)、（3R)-3-[5-{2-[4-(2-胺基乙基） 苯氧基]乙基}-2-(苄氧基）苯基]-N，N-二異丙基-3-苯基丙-1-胺雙鹽酸鹽（製備42，600 mg，0.94 mmol)、碘化钾（16〇 mg，0.94 mmol)、碳酸氫鈉（480 mg，5.65 mmol)添加至丙 腈（10 ml)中，且在l〇〇°C、氮氣下攪拌24小時。將混合物 冷卻且添加水（75 ml)及乙酸乙酯（75 ml)。將有機相分離且 用鹽水洗滌，乾燥（琉酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管 119074.doc -97- 200806615 柱層析法使用二氯甲烷：曱醇：880氨（以體積計99/1/0.1 至90/10/1)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到174 mg呈 膠狀之標題化合物。 LRMS : m/z 949 [M+H]+。 製備46 N-{5-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2·({2_[‘ (2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1苯基丙基卜4_羥苯基}乙氧 基）苯基]乙基}胺基）乙基]-2羥苯基}甲醯胺
將 N-{2-(卞乳基）-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(节氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）4_苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙 基}胺基）-1-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]苯基} 甲醯胺（製備45，174 mg，0· 1 8 mmol)溶解於甲醇（2〇 ml) 中’且添加甲酸銨（230 mg，3·7 mmol)及20%氫氧化|巴/碳 (26 mg)。接著在90°C下將經攪拌反應物加熱2小時。在冷 卻至室溫後’將混合物過濾> 且在真空中移除溶劑。接著將 殘餘物溶解於乙酸乙酯（50 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)中。將有機相分離，用鹽水洗滌接著乾燥（硫酸鎂）且在 真空中移除溶劑以得到180 mg呈黃色玻璃之標題化合物。 LRMS : m/z 769 [M+H]+。 119074.doc -98- 200806615 製備47 8-(苄氧基）_5-[(lR)-2_({2_[4-(2-{4-(苄氧基）_3_[(1R)_3_(二 異丙基胺基）-1-苯基丙基】苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）4-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]喹啉-2(1H)-酮
將（3R)-3-[5-{2-[4-(2•胺基乙基）苯氧基]乙基卜2_(苄氧基） 苯基]-N，N-二異丙基-3-苯基丙-1-胺雙鹽酸鹽（製備42，800 mg，1.25 mmol)、8-(苄氧基）-5-[(lR)-2-溴基-1-{[第三丁 基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基]喹啉-2(1 H)-酮（根據 W02005/092861 製備，615 mg，1.25 mmol)、蛾化鉀（210 mg，1.25 mmol)、碳酸氫鈉（630 mg，7·5 mmol)添加至丙 腈（15 ml)中，且在10(TC、氮氣下隔夜攪拌。將混合物冷 卻且添加水（100 ml)及乙酸乙酯（1〇〇 ml)。將有機相分離且 用水（100 ml)洗滌，接著用鹽水（5〇 ml)洗滌，乾燥（硫酸鎂） 且在真空中移除溶劑。籍由管柱層析法使用二氯甲烷··曱 醇：880氨（以體積計100/0/0至90/10/1)經由矽膠溶離將殘 餘物純化，以得到297 mg呈膠狀之標題化合物。 LRMS : m/z 973 [M+H]+。 製備48 {2-（苄氧基）-5-[(lR)-2_({2-[4_(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二 119074.doc -99- 200806615 異丙基胺基）-1-苯基丙基】苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-1 {[第二丁基（二甲基）梦烧基】氧基}乙基】苯基}甲醇
將{2-[4-(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯 基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯（製備 41，830 mg，1.25 mmol)用鹽酸（8 ml於 1，4-二噁烧中之 4 Μ 溶液）進行處理且在室溫下隔夜攪拌，且在真空中移除溶 劑。將殘餘物溶解於乙腈（8 ml)中且添加{2-(苄氧基 [(lR)-2-溴基-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基]苯 基}甲醇（Sail專利，560 mg，1.24 mmol)及碳酸氫鈉（368 mg，4·34 mmol)。將混合物加熱至以七且隔夜攪拌。將反 應物冷卻至室溫且添加乙酸乙酯及水，將水層分離且用乙 酸乙酯洗滌，且將組合有機相乾燥（硫酸鎂）且在真空中移 除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：曱醇·· 88〇氨（以 體積計92·5/7·5/1)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到28〇 mg呈膠狀之標題化合物。 LRMS ·· m/z 936 [M+H]+。 製備49 ‘[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}2({2_[4_(2_ 119074.doc -100- 200806615 {3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4_羥苯基}乙氧基） 苯基]乙基}胺基）乙基】-2_(羥甲基）酚
將{2-(节氧基）-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(节氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺 基）-1-{[第三丁基（二曱基）石夕烷基]氧基}乙基]苯基}甲醇（製 備48，280 mg，0·3 0 mmol)溶解於乙醇（6 ml)中，且添加 氫氧化把（20重量％於碳上，14 mg，0.02 mmol)。在室溫 及40 psi下使該反應物氫化1 8小時，冷卻至室溫且將反應 物經由Celite™過濾，且在真空中移除濾液溶劑以得到235 mg呈膠狀之標題化合物。 LRMS : m/z 756 [M+H]+。 製備50 辛-7-烯-1-基醯亞胺基二碳酸二·第三丁酯
向經攪拌之氫化鈉（840 mg於油中之60%分散液，21〇 mmol)於二甲基甲醯胺（40 ml)中之懸浮液中一次性地 119074.doc -101 - 200806615 添加亞胺基二胺基甲酸二•第三丁酯（4·56 g，21() mm〇l)。 在攪拌40分鐘後，添加8-溴基辛-1-烯（3.5〇 ml，21 mmol) 且在至m«下將混合物隔仪攪拌。在真空中移除溶劑且將殘 餘物溶解於水及乙酸乙酯中。將有機層分離且用水洗條， 接著用鹽水洗務’乾燥（硫酸鎮）且在真空中移除溶劑。藉 由管柱層析法使用乙醚··戊烷（以體積計1/99至6/94)經由石夕 膠溶離將殘餘物純化，以得到5·5丨g呈澄清油狀之標題化 合物。 製備51 [(7E)-8-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基】 本基}辛-7_稀-1-基]·亞胺基二碳酸二-第三丁酯
將辛-7-浠-1-基醯亞胺基二竣酸二-第三丁酯（製備5〇， 649 mg，1·98 mmol)、（3R)_3-[2_(苄氧基）-5-溴基苯基]-N，N-二異丙基_3_苯基丙胺（根據^^(^994/11337製備， 560 mg，1.16 mmol)、二乙酸鈀（27 mg，0.12 mmol)、三 (2-甲基本基）膦（73 mg，0.24 mmol)及N，N-二異丙基乙胺 (〇·304 nU’ 1.75 mmol)添加至乙腈（6 ml)中，且將該混合 物加熱至90°C且留置於氮氣下隔夜攪拌。將混合物冷卻且 添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。將有機相分離且用 119074.doc -102- 200806615 飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空 中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氣甲烷··甲醇·· 8 氨（以體積計100/0/0至96/4/0.4)經由矽膠溶離將殘餘物純 化’以得到530 mg呈油狀之標題化合物。 LRMS ·· m/z 727 [M+H]+。 製備52 (8-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-羥苯基}辛基） 醢亞胺基二碳酸二-第三丁酯
將[(7E)-8-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]苯基}辛-7-烯-1-基]醯亞胺基二碳酸二-第三丁酯（製 備51，53 0 mg，0.73 mmol)、氫氧化鈀（20重量％於碳上， 100 mg，0.14 mmol)及曱酸銨（1.1 g，17 mmol)溶解於乙醇 (20 ml)中且加熱至70°C歷時3小時。將反應混合物冷卻且 過濾，且在真空中移除溶劑以得到340 mg呈澄清油狀之標 題化合物。 LRMS : m/z 640 [M+H]+。 製備53 ‘(8-胺基辛基）-2-[(lR)-3_(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]酚 119074.doc -103 - 200806615
將（8-{3-[(1R)-3-(二異丙基胺基）_丨_苯基丙基]_4_羥苯基} 辛基）S盘亞胺基二碳酸二_第三丁酯（製備52，34〇 ，〇53 mmol)溶解於二氯甲烷（5 ml)中且添加鹽酸（5〇瓜丨於乙醚中 之2 Μ溶液），且在室溫下將混合物隔夜攪拌。在真空中移 除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液 之混合物中。將有機層分離，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移 除溶劑’以得到170 mg呈黃色油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 439 [M+H]+。 製備54 N-[2-(苄氧基丨第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}-2-[(8-{3-[(1只)-3-(二異丙基胺基）-1•苯基丙基】_4_羥苯 基}辛基）胺基】乙基}苯基]甲磺醯胺
在90°C下將4-(8-胺基辛基）-2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_ 苯基丙基]酚（製備53，170 mg，0·39 mmol)及N-{2-(苄氧 基）-5-[(11〇-2-溴基-1-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙 基]苯基}甲磺醯胺（根據WO2005/080324製備，191 mg， 0.3 7 mmol)於二甲亞颯（0·5 ml)中加熱，隔夜。添加乙酸乙 119074.doc -104 - 200806615 醋及飽和碳酸氫納水溶液且將有機相分離，用飽和碳酸氮 鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥（硫酸 乾無（硫酸錤）且在真空中移除溶
LRMS : m/z 872 [M+H]+。 製備55 N-(5-{(lR)-l-{【第三丁基（二甲基）梦烷基]氣基}2_[(8{3_ [(lR)-3-(二異丙基胺基）-1苯基丙基】_4羥苯基丨辛基）胺基] 乙基卜2-羥苯基）甲磺醯胺
將N-[2-(苄氧基）-5-{(lR)-l-{[第三丁基（二曱基）矽烷基] 氧基}-2-[(8-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）_1-苯基丙基卜4-羥 苯基}辛基）胺基]乙基}苯基]甲磺醯胺（製備54，9〇 mg， 0.10 mmol)、曱酸銨（130 mg，2.0 mmol)及 20% 氫氧化！巴/ 碳（20 mg)於乙醇（3 ml)中混合且加熱至7〇°c，隔夜。接著 將反應混合物冷卻且過濾。收集濾液且在真空中移除溶 劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：880氨（以體積 計98/2/0.2至91/9/0.9)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得 到呈膠狀之標題化合物，以得到82 mg呈玻璃狀之標題化 119074.doc -105- 200806615 合物。 LRMS : m/z 783 [M+H]+。 製備56 {2-[4-(戊-4-稀1-基氧基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
將[2-(4-羥苯基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（根據J〇urnal 〇f
Organic Chemistry 1999, 64, 1074製備，ι·〇 g，4.21 mmol) 溶解於二甲基甲醯胺（8 ml)中，且添加碳酸鉀（12 g，8·4 mmol)，15分鐘後繼而添加5 -溴基戊烯（〇·99 ml，8.4 mmol)，且在60°C下將該混合物隔夜攪拌。 在冷卻至室溫後，添加水且用乙醚萃取，乾燥（硫酸鎂） 且在真空中移除溶劑，以得到1.2 g呈白色固體之標題化合 物。 LRMS ·· m/z 328 [M+Na]+。 製備57 [2_(4-{[(4E)_5-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯 基丙基]苯基}戊-4-烯-1-基】氧基}苯基）乙基】胺基甲酸第三 丁酯 119074.doc -106- 200806615
將{2-[4-(戊-4-烯1-基氧基）苯基]乙基}胺基曱酸第三丁 酯（製備 56，1.2 g，3.9 mmol)、（3R)-3-[2-(苄氧基）_5-溴基 苯基]-N，N_二異丙基-3 -苯基丙-1-胺（根據W09411337製 備，1 ·9 g，3.9 mmol)、乙酸 I巴（90 mg，0.4 mmol)、三（鄰 甲苯基）膦（200 mg、0.8 mmol)及二異丙基乙胺（ι·〇 m卜 5 ·9 mmol)於乙腈（12 ml)中混合，用氬氣進行脫氣，且加 熱至90°C歷時5小時。將該反應物冷卻至室溫，經由 Arbocel過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於水及 乙酸乙酯中，將有機相分離，乾燥（硫酸鎂）且在真空中移 除溶劑，藉由管柱層析法使用二氯曱烧：曱醇·· 880氨（以 體積計98/2/0.2至95/5/0.5)經由矽膠溶離將殘餘物純化， 以得到2.5 g呈淡黃色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 705 [M+H]+。 製備58 (2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基】-4-經苯 基}戊基）氧基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁酯 119074.doc -107- 200806615
將[2-(4-{[(4E)-5-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺 基）-1-苯基丙基]苯基}戊_‘烯基]氧基丨苯基）乙基]胺基 甲酸弟二丁酯（製備57，2.5 g，3·5 mmol)溶解於乙醇（5〇 ml)中，且添加氫氧化鈀（2〇重量〇/〇於碳上，6〇〇 mg，〇84 mmol)及甲酸銨（2.0 mg，30 mmol)，且在90°C下攪:拌1小 時。將反應物冷卻且經由Arbocel過濾且在真空中移除溶 劑。藉由管柱層析法使用二氯曱烷··曱醇：880氨（以體積 計95/5/0.5至90/10/1)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到 1.66 g呈白色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 617 [M+H]+。 製備59 4_{5_[4_(2_胺基乙基）苯氧基]戊基卜2_[(1R)冬（二異丙基胺 基）-1-苯基丙基】酚雙鹽酸鹽
將（2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）」_苯基丙基]_心 羥苯基}戊基）氧基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁酯（製備 58，1.66 g，2.69 mmol)溶解於二氯曱烷（2〇 ml)及乙醇（3 ml)中’且添加鹽酸（12 ml於乙醚中之2 Μ溶液），且在室溫 119074.doc -108- 200806615 下將混合物隔夜攪拌。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解 於二氯甲烷中，且再次在真空中移除溶劑以得到l 6 g呈黃 色泡沐之標題化合物。 LRMS : m/z 5 17 [M+H]+。 製備60 N_[2_(节氧基）-5_{(1R)_w[第三丁基（二曱基）發烷基]氧 基卜2_[(2_(4_[(5-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）小苯基丙基】· 4-羥苯基}戊基）氧基]苯基}乙基）胺基】乙基}苯基】甲磺醯胺
將4-{5-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]戊基卜2_[(1R)_3_(二異丙 基胺基）-ι-苯基丙基]酚雙鹽酸鹽（製備59，4〇〇 mg，〇 68 mmol)溶解於水中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液進行鹼化， 接著用一氣甲烷萃取。將有機相乾燥（硫酸鎂）且在真空中 移除溶劑。將殘餘物溶解於二甲亞颯（〇·3 ml)中且添加I {2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-溴基-1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧基}乙基]苯基}曱磺醯胺（根據W〇2〇〇5/〇8〇324製備，4〇〇 mg，0.8 mmol) ’且在80°C下於密封容器中加熱6小時。在 冷卻至室溫後，添加水，用二氯曱烷萃取，乾燥（硫酸鎂） 且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氣甲烷：甲 酉子· 880氨（以體積計95/5/0.5)經由矽膠溶離將殘餘物純 119074.doc -109- 200806615 化，以得到370 mg標題化合物。 LRMS ： m/z 948 [M+H]+ 〇 製備61 N-(5-{(lR)_l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基}_2_[(2-{4-[(5 - {3- [(1 R)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4 -經苯基}戊 基）氧基】苯基}乙基）胺基]乙基卜2-羥苯基）曱磺醯胺
將N-[2-(苄氧基第三丁基（二曱基）矽烷基] 氧基}-2-[(2-{4-[(5_{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙 基]-4-羥苯基}戊基）氧基]苯基}乙基）胺基]乙基}苯基]甲磺 醯胺（製備60，350 mg，0.37 mmol)溶解於乙醇（1 〇 mi)中， 且添加曱酸錢（1.0 g，16 mmol)及20%氫氧化！巴/碳（250 mg)，且加熱至90°C歷時1小時。接著將反應混合物冷卻且 經由Arbocel過濾，且在真空中移除溶劑以得到250 mg呈 無色油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 858 [M+H]+。 製備62 4-{4_[4_(2-{[(2R)-2-[4-(苄氧基）_3-(羥甲基）苯基卜 2-{[第三 丁基（二甲基）矽烷基】氧基}乙基]胺基}乙基）苯氧基]丁基 2- [(1 R)-3-( 一^異丙基胺基）-1-苯基丙基】紛 119074.doc -110- 200806615
基胺基）-ι-苯基丙基]酚第三丁基{2-[4-(4-{3-[(1R)-3_(二異 丙基胺基）-ι-苯基丙基]-4-羥苯基}丁氧基）苯基]乙基}胺基 曱酉文酉曰雙鹽酸鹽（製備13，1·30 g，2.26 mmol)溶解於飽和 石反酸IL鈉水溶液與二氣甲烧之混合物中。將有機層分離， 乾燥（硫酸鎮）且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙腈 (10 ml)中且添加{2·(苄氧基）-5-[(1R)-2-溴基-[第三丁基 (二甲基）石夕烧基]氧基}乙基]苯基}甲醇（根據w〇2〇〇4/ 03 2921 製備，1·〇2 g，2·26 mmol)、碳酸氫鈉（570 mg、 6.78 mmol)，且加熱至85°C且隔夜攪拌。在冷卻後於真空 中移除溶劑’且將殘餘物溶解於二氯甲烷（3() ml)且用水 (2x20 ml)洗務，接著用鹽水（2〇 mi)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且 在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯曱烷：甲 醇：880氨（以體積計95/5/1至90/10/1)經由矽膠溶離將殘餘 物純化，以得到3 8 8 mg呈膠狀之標題化合物。 LRMS : m/z 874 [M+H]+ 〇 製備63 4-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基】氧基卜2 ({2_[4_(4_ {3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基卜4_羥苯基} 丁氧基） 苯基】乙基}胺基）乙基】_2_(羥甲基）酚 119074.doc -111 - 200806615
將 4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[4-(苄氧基）-3-(羥甲基）苯基]-2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]胺基}乙基）苯氧基] 丁基}-2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_丨·苯基丙基]酚（製備62， 388 mg，0.44 mmol)溶解於乙醇（5 mi)中，且添加甲酸|安 (280 mg，4.44 mmol)及 20% 氫氧化鈀 / 碳（58 mg)。在 85°c 下將經攪拌反應物加熱1 8小時。在冷卻至室溫後，進一步 添加甲酸銨（140 mg，2.22 mmol)及20%氳氧化鈀/碳（20 mg)，且在85°C下將混合物攪拌3小時。隨後將反應混合物 冷卻且經由Arbocel™過濾，收集濾液且在真空中移除溶劑 以得到3 11 mg呈玻璃狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 784 [M+H]+ 〇 製備64 {2-[4_(2-{4_(节氧基）_3_[(lR)_3-(二異丙基胺基）_1_苯基丙 基]苯基}乙氧基）苯基】-1,1-二甲基乙基}胺基曱酸第三丁酯
將[2-(4-羥苯基）-1，1-二甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯（根 119074.doc -112- 200806615 據 WO1997/34905 製備 ’ 1.5 g，5·6 mmol)、碳酸絶（2.9 g， 9·0 mmol)、峨化納（670 mg，4·5 mmol)及甲磺酸2-{4-(苄 氧基）-3-[(111)-3-(二異丙基胺基）_1-苯基丙基]苯基}乙酯（製 備36，2.4 g，4·5 mmol)於甲苯（18 ml)中混合且在12(TC下 隔夜攪拌。在冷卻後，添加水（1〇〇 ml)及乙酸乙酯（1〇〇 ml) ’接著將水層分離且用另外之乙酸乙酯（1〇〇 mix2)萃 取。接著將組合有機相乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶 劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷··甲醇：880氨（以體積 計95/5/1)經由矽膠溶離將殘餘物純化，將合適溶離份分離 且在真空甲移除溶劑。將殘餘物溶解於最小體積之乙酸乙 酯中且添加戊烷（1〇〇 ml)。接著將有機相用Na〇H水溶液 (1N ’ 150 mlx2)洗滌，接著乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除 溶劑以得到1.72 g呈油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 694 [M+H]+。 製備65 (3R)-3-[5-{2-[4-(2-胺基-I甲基丙基）苯氧基]乙基卜2-(苄氧 基）苯基]-N，N-二異丙基-3-苯基丙_1_胺雙鹽酸鹽
用鹽酸（4 Μ於二噁烷中，15 ml)處理{2-[4-(2-{4-(苄氧 基）-3-[(1&)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]_苯基}乙氧基） 笨基]-11-二甲基乙基}胺基曱酸第三丁酯（製備64，I·?] 119074.doc -113 - 200806615 g，2.48 mmol)。在室溫下隔夜攪拌後於真空中移除溶劑， 以得到1.6 0 g呈無色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 594 [M+H]+。 製備66 8_(苄氧基）-5-[(lR)-2-({2_[4-(2-{4-(苄氧基）_3-[(1R)-3-(二 異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]-1，1-二甲基乙 基}胺基）-1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基】喹啉-2(1H)-酮
將（3R)-3-[5-{2-[4-(2-胺基-2-曱基丙基）苯氧基]乙基卜2_ (卞氧基）苯基]-N，N -二異丙基-3-苯基丙-1-胺雙鹽酸鹽（製 備65，55〇11^，0.83 111111〇1)、8-(苄氧基）-5-[(111)-2-溴基- 1-{[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}乙基]啥琳_2(ih)-酮（根 據 W02005/092861 製備，405 mg，0.83 mmol)及碳酸氫鈉 (244 mg，2.9 mmol)添加至乙腈（6 ml)中，且在9〇。〇、氮氣 下授拌2 0小時。將混合物冷卻且在真空中移除溶劑。接著 將殘餘物在水（40 ml)與二氯甲烷（40 ml)之間分溶，將層分 離且用另外之二氯曱烷（4〇 ml)萃取水層。將組合有機相乾 燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二 氯甲烧·曱醇：880氨（以體積計95/5/0.5至80/20/2)經由矽 119074.doc -114- 200806615 膠溶離將殘餘物純化，以得到100 mg呈膠狀之標題化合 物。 LRMS ： m/z 999 [M-H]' 〇 製備67 5-[(lR)-l][第三丁基（二甲基）發烷基]氧基卜2-({2-[4_(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基】_4_羥苯基}乙氧基） 苯基]-1,1-二甲基乙基}胺基）乙基]-8-羥基喹琳·2 (1H)__
將 8-(苄氧基）-5-[(lR>2-({2-[4-(2_{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基丨乙氧基）苯基]“，^二 甲基乙基}胺基）-1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基] 喹啉-2(1H)-酮（製備 66，370 mg，0.37 mmol)、甲酸銨（234 mg，3.7 mmol)及 20%氳氧化！巴 /碳（1〇〇 mg)於乙醇（5 ml)$ 混合’且在氮氣氣氛下加熱至85它，隔夜。接著將反應混 合物冷卻且經由Celite™過濾，且在真空中移除濾液溶劑。 藉由管柱層析法使用二氯曱烷··甲醇：88〇氨（以體積計 97.5/2.5/0.25至95/5/0_5)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以 得到160 mg呈膠狀之標題化合物。 LRMS ·· m/z 821 [M+H]、 實例1 119074.doc -115 - 200806615 N_(5_{(1R)_2_[(10_{3_[(1R)_3_(二異丙基胺基）]苯基丙 基卜4-羥苯基}癸基）胺基卜;[-羥乙基卜2_羥苯基）甲磺醯胺
在室溫下將氫氧化鈀（10%於碳上，20 mg)添加至經攪拌 之曱酸銨（344 mg，5.46 mmol)&N_{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2- {[10-{4-(苄氧基）-3_[(11^)_3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基] 苯基}癸-9-烯-1-基]胺基卜1_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧 基}乙基]苯基}甲磺醯胺（製備4，90 mg，0.091 mmol)於甲 醇（10 ml)中之溶液中。將該反應物在回流下加熱1小時， 冷卻至室溫且經由Arbocel™過濾。收集濾液且在真空中移 除溶劑’以得到作為與剩餘曱酸銨之混合物之 1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_2-[(1〇_{34(1R)-3气二 異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-羥苯基}癸基）胺基]乙基卜2-羥 苯基）甲磺醯胺。LRMS : m/z 8 11 [M+H]+。將該混合物 溶解於四氫吱喃（4 ml)及甲醇（2 ml)中，且在室溫下一次性 地添加三乙胺三氫氟酸鹽（88 μΐ，0.54 mmol)。將該反應物 擾拌12小時且在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於曱醇 (10 ml)及8 80氨（1 ml)中且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層 析法使用二氯曱烷：甲醇·· 880氨（以體積計80/20/2.0)經由 矽膠溶離將殘餘物純化，以得到3 5 mg呈玻璃狀之標題化 119074.doc -116- 200806615 合物。 ， LRMS : m/z 697 [M+H]+。 實例2 N-{5-[(lR)_2_({2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_ 苯基 丙基]-4-羥苯基}丙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基]-2-羥 苯基}甲磺醯胺
將1{5-[(111)-1-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜2_ ({2-[4-(3-{3-[(lR)-3_(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4_羥苯 基}丙氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]-2羥苯基}甲磺醯胺（製備 10，98 mg，0.11 mmol)溶解於四氫呋喃（4 ml)及曱醇（2 ml) 中’且在室溫下一次性地添加三乙胺三氫氟酸鹽（95 μΐ， 〇·58 mmol)。將該反應物攪拌24小時且在減壓下移除溶 劑，將殘餘物溶解於甲醇（10 ml)及880氨ml)中且在減壓 下移除溶劑，以得到灰白色固體。將該固體溶解於甲醇（1 ml)中且使用過量二異丙醚進行沉澱，藉由過濾收集該固 體以得到16 mg呈白色固體之標題化合物。 LRMS : m/z 718 [M+H]+。 實例3 [(叫2_({2_[4_(4_{3_[(叫3_(二異丙基胺基）小苯基 丙基卜扣羥苯基}丁氧基）苯基]乙基}胺基）羥乙基】_2_羥 苯基}甲磺醯胺 119074.doc -117 - 200806615
將N_{5-[(lR)_l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-羥苯 基} 丁乳基）本基]乙基}胺基）乙基]-2 -控苯基}甲石黃酿胺（製 備15 ’ 190 mg，〇·22 mmol)溶解於四氫吱喃（5 ml)中，且 逐滴添加N，N-二乙基乙胺三氫氟酸鹽（〇·2 ml，1 mmol)。 在29小時後添加四氫呋喃（5 ml)與880氨（5 ml)之混合物且 在1 5分鐘後添加鹽水，將有機層分離，乾燥（硫酸鎂），過 濾’在真空中移除溶劑且藉由管柱層析法使用二氯曱烷： 甲醇：880氨（以體積計98/2/0.2至92/8/0.8)經由矽膠溶離將 殘餘物純化，以得到90 mg呈白色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 732 [M+H]+。 實例4 N-(5-{(lR)-2-[(7-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基卜 4-羥基苯氧基}庚基）胺基卜i羥乙基卜2_羥苯基）甲磺醯胺
將>^(5-{(1尺)-1-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜2_[(7-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基]_心羥基苯氧基}庚 119074.doc -118- 200806615 基）胺基]乙基}-2-羥苯基）甲磺醯胺（製備2〇，68 mg，0.087 mmol)溶解於四氫呋喃（3 ml)中，且逐滴添加n，n-二乙基乙 胺二氫氟酸鹽（71 μΐ，〇·43 mmol)。在18小時後添加曱醇（4 ml)與880氨（8 ml)之混合物且在15分鐘後於真空中移除溶 Μ。將殘餘物溶解於二氣甲烧中且再次在真空中移除溶 劑’且藉由管柱層析法使用二氣曱烷：甲醇：88〇氨（以體 積計97/3/0.3至88/12/1.2)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以 得到30 mg呈白色固體之標題化合物。 LRMS : m/z 670 [M+H]+。 實例5 N-{5_[(lR)-2-({2_[4-(2-{3_[(lR)_3_(二異丙基胺基）—1-苯基 丙基卜4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基丨胺基）羥乙基】_2-羥 苯基}曱磺醯胺
將 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙 基}胺基第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]苯基} 甲磺醯胺（製備22，78 mg，0.078 mmol)溶解於乙醇（2 ml) 中，添加甲酸錄（200 mg，3 · 17 mmol)，加熱至回流，接著 添加氫氧化ί巴（20重量％於碳上，50 mg，0.07 mmol)，且 在30分鐘後將該反應物冷卻至室溫且將混合物經由 119074.doc -119- 200806615
Arb〇celTM過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於四氫 呋喃（2 ml)中且添加N，N_二乙基乙胺三氫氟酸鹽（59 μ1， 0.3 7 mmol)且隨後添加1滴甲醇，且將該反應混合物隔夜攪 拌。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於1 : 1之甲醇/8 8 〇氨 中’在真空中移除溶劑且重複該過程4次。藉由管柱層析 法使用一鼠甲烧·甲醇· 880氨（以體積計230/2 0/2至90/10/ 1)經由石夕膠溶離將殘餘物純化，以得到28 mg呈白色固體 之標題化合物。 LRMS : m/z 704 [M+H]+ 〇 實例6 N-{5_[(lR)-2_{[6-(4_{3_[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙 基卜4_羥苯基} 丁氧基）己基】胺基卜I羥乙基】_2-羥苯基}甲 磺醢胺
將N-{5-[(lR)-l_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2_ {[6-(4-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]-4_<羥苯基} 丁氧基）己基]胺基}乙基]-2-羥苯基}甲磺醯胺（製備28，42〇 mg，0.5 1 mmol)溶解於四氫呋喃（6 ml)中且添加三乙胺三 氫氟酸鹽（415 μΐ，2.5 5 mmol)。在室溫下將該反應物攪拌4 小時且在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇（丨^丨）及 8 80氨（1 ml)中且在真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於曱醇 119074.doc -120- 200806615 (1 ml)及880氨（1 ml)中且在真空中移除溶劑。藉由管柱層 析法使用二氯曱烷：甲醇：880氨（以體積計89/11/1.1)經由 石夕膠溶離將所得油純化，以得到26 mg呈黃色固體之標題 化合物。 LRMS (ES) : m/z 712 [M+H]+ 〇 實例7 N-{5-[(lR)_2_({2-[4-(4_{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4 -經本基} 丁氧基）本基]乙基}胺基）_1_經乙基卜經 苯基}曱酿胺
將N-{5-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基]_心羥苯 基}丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]-2經苯基}曱酸胺（製備 30，280 mg，0.3 5 mmol)溶解於四氫呋喃（5mi)中且添加三 乙胺三氫氟酸鹽（〇·29 ml，1·8 mmol)，且在室溫下將該混 合物隔夜攪拌。接著添加四氫呋喃（6 ml)及8 80氨（6 ml)， 將混合物攪拌20分鐘，接著將有機相分離且用飽和碳酸氫 納水溶液（10 ml)洗滌，接著用鹽水（1〇 ml)洗滌，接著乾燥 (硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯 曱烧：曱醇：880氨（以體積計98/2/0.2至88/12/1.2)經由石夕 119074.doc -121 - 200806615 浴離將殘餘物純化’以付到74 mg呈灰白色固體之標題化 合物。 LRMS : m/z 683 [M+H]+。 實例8 ¥ 5-[(lR)_2-({2_[4_(4_{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）_1苯基丙 基]-4-經苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）_1_經乙基】_8_經基 喹啉-2(1H)-酮
月豆檟矸9 8/2/0.2至8 8/12/1.2)經由矽 以得到99 mg呈黃色固體之標題化 將5-[(lR)-l_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2_({2_[4一 (4_{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4_經苯基}丁氧 基）苯基]乙基}胺基）乙基]-8-羥基喹啉_2(1H)__ (製備32， 3〇5 mg，〇·37 mmol)溶解於四氫呋喃（5 ml)中且添加三乙 胺一氫氟酸鹽（0.30 ml，1.9 mm〇i)，且在室溫下將該混合 物隔夜攪拌。接著添加四氫呋喃（6 ml)及88〇氨（6 ml)，將 。亥此合物授摔20分鐘，接著將有機相分離且用飽和碳酸氫 鈉水洛液（10 ml)洗滌，接著用鹽水〇〇 ml)洗滌，接著乾燥 (4酸鎂）且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯 甲烷·甲酉予’ 880氨（以體積計98/2/〇.2至88/12/12)經由矽 膠浴離將殘餘物純化， 合物。 119074,doc -122 - 200806615 LRMS ： m/z 707 [M+H]+ 〇 實例9 5-[(lR)_l-{[羥基卜2_({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）_ 1-苯基丙基]-4-羥苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯_ 1,3-二醇
將5-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}_2-({2_[4-(4-{3-[(lR)-3-(.一異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4 -經苯基}丁氧 基）本基]乙基}胺基）乙基]苯-1，3 -二醇（製備34，555 mg， 0.72 mmol)溶解於四氫呋喃（8 ml)中且添加三乙胺三氫氟 酸鹽（0·59 ml，3_6 mmol)，且在室溫下將該混合物隔夜攪 拌。接著添加四氫呋喃（6 ml)及8 80氨（6 ml)，將該混合物 授摔2 0分麵’接者將有機相分離且用飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 ml)洗滌，接著用鹽水（10 ml)洗滌，接著乾燥（硫酸鎂） 且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：曱 醇：880氨（以體積計98/2/〇·2至88/12/1.2)經由矽膠溶離將 殘餘物純化’以得到54 mg呈白色固體之標題化合物。 LRMS : m/z 655 [M+H]+。 實例10 N-{5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）-1-苯基 119074.doc -123 - 200806615 丙基】-4-羥苯基}乙氧基）苯基】乙基}胺基）-1-羥乙基】-2-羥 苯基}曱磺醯胺
將 N-{2-(苄氧基）-5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙 基}胺基）-1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基]苯基} 曱石黃醯胺（製備39，257 mg，0.26 mmol)溶解於乙醇（20 ml) 中’且添加甲酸銨（325 mg，5·15 mmol)及20%氫氧化！巴/碳 (3 6 mg)。在90°C下加熱經攪拌之反應物，在2小時後進一 步添加甲酸銨（325 mg，5.15 mmol)及20%氫氧化鈀/碳（36 mg)，且在90°C下將混合物進一步攪拌2小時。在冷卻至室 溫後，將混合物過濾且在真空中移除溶劑，接著添加乙醇 (2〇 ml)、甲酸銨（325 mg，5·15 mm〇1)及2〇%氫氧化鈀/碳 (36 mg)，且將該混合物加熱至9〇c，又歷時2小時。在冷 卻後，將混合物過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解 於甲醇（10 ml)及四氫呋喃（20 mi)中，且添加三乙胺三氫氟 酸鹽（〇·25 ml，1·5 mmol)。將混合物隔夜授拌，接著在真 空中移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇（1〇 ml)&88〇氨（1 中且在減壓下移除溶劑。重複該過程，且藉由管柱層析法 使用二氯T烷：甲醇·· 880氨（以體積計99/i/〇.l至 8〇/20/2.〇)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得 、灯' 一異丙 119074.doc -124- 200806615 醚中濕磨之後）52 mg呈白色固體之標題化合物。 LRMS : m/z 704 [M+H]+ 〇 實例11 2-[(11^)_3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]_4-(2-{3-[2-({(211)-2-羥基_2-[4_羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙基】苯氧基} 乙基）酚
在 9〇°C 下將（2_(苄氧基）-5-[(lR)-2-({2-[3_(2-{4-(苄氧 基）-3-[(1 R)-3 -( 一異丙基胺基）-1 —苯基丙基]苯基}乙氧基）苯 基]乙基}胺基）-1-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]苯 基}甲醇（製備 40，450 mg，0.48 mmol)、甲酸銨（610 mg， 9·6 mmol)及20%氫氧化I巴/碳（68 mg)於乙醇中授拌30分 鐘。進一步添加甲酸銨（61〇 mg，9.6 mmol)及20%氫氧化 鈀/碳（70 mg)且在90°C下將混合物進一步攪拌30分鐘。將 混合物冷卻至室溫且隔夜攪拌，接著進一步添加曱酸銨 (610 mg，9.6 mmol)及20%氫氧化鈀/碳（70 mg)，隨後在 90°C下攪拌1小時。在冷卻後，將混合物過濾且在真空中 移除溶劑。添加曱醇（1〇 ml)、四氫呋喃（2〇 ml)及三乙胺三 氫氟酸鹽（0.47 ml，2.9 mmol)且在室溫下將混合物授拌3 天。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於曱醇（10 ml)及 880氨（1 ml)中且在減壓下移除溶劑。重複該過程，且藉由 119074.doc -125 - 200806615 管柱層析法使用二氯甲烷：曱醇：880氨（以體積古十 99/1/0.1至80/20/2.0)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到 (用二異丙醚濕磨之後）9 5 mg呈白色固體之標題化合物。 LRMS : m/z 641 [M+H]+ 〇 實例12 5-[(lR)-2_({2_[4-(2-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）小苯基丙 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基】乙基}胺基）-；1_羥乙基】苯^ ^ 二醇
將5-[(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2_({2_[心 (2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]經苯基）乙氧 基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯-1,3-二醇（製備44，174 mg， 〇·23 mmol)溶解於曱醇（5 ml)及四氫呋喃（1〇 ml)*，且添 加二乙胺二氫氟酸鹽（〇·23 ml，1.4 mmol)。將混合物隔夜 攪拌，且接著在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於曱醇 (10 ml)及880氨（1 ml)中且在減壓下移除溶劑。重複該過 程，且藉由管柱層析法使用二氣曱烷：曱醇：88〇氨（以體 積計95/5/0.5至80/20/2.0)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以 得到83 mg呈泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 627 [M+H]+ 〇 實例13 119074.doc -126- 200806615 N_i5_l(lR)_2_({2-[4-(2-{3_[(lR)-3-(二異丙基胺基）_1-苯基 丙基卜4-經苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基]-2-羥 苯基}曱酿胺
將N-{5-[(iR)_ij [第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2一 ({2"*[4-(2-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]_4-經苯 基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）乙基]_2羥苯基}甲醯胺（製備 46 ’ 180 mg，0.18 mmol)溶解於甲醇（5 ml)及四氫呋喃（1〇 ml)中’且添加二乙胺三氫氟酸鹽（〇 1 $ ml，1 · 1 mmol)。將 混合物隔夜攪拌，且接著在真空中移除溶劑。將殘餘物溶 解於甲醇（10 ml)及880氨（1 ml)中且在減壓下移除溶劑。重 複該過程’且藉由管柱層析法使用二氣甲烧：甲醇：880 氨（以體積計98/2/0.2至80/20/2.0)經由矽膠溶離將殘餘物純 化，以得到69 mg呈膠狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 654 [M+H]+ 〇 實例14 5-[(lR)-2-({2_[4-(2-{3-[(lR)-3_(二異丙基胺基）苯基丙 基卜4-經苯基}乙氧基）苯基】乙基}胺基）_ι_經乙基]_8_羥基 喹啉-2(1H)-酮 119074.doc -127- 200806615
將 8-(苄氧基）_5-[(lR)_2-({2-[4-(2-{4-(苄氧基）-3-[(lR)-3 _(二異丙基胺基）-l-苯基丙基]苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺 基）-1-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基]喹啉-2(1H)_ 酮（製備47，295 mg，〇·3 0 mmol)溶解於曱醇（30 ml)中，且 添加甲酸銨（380 mg，6.1 mmol)及20%氫氧化鈀/碳（43 mg)。接著在90°C下將經攪拌反應物加熱2小時。冷卻至室 溫後’將混合物過濾且在真空中移除溶劑。接著將殘餘物 溶解於乙酸乙酯（50 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 ml)中。 將有機相分離，用鹽水洗滌，接著乾燥（硫酸鎂）且在真空 中移除溶劑。接著將殘餘物溶解於甲醇（1〇 ml)及四氫呋喃 (20 ml)中，且添加三乙胺三氫氟酸鹽（〇·3()以，1.8 mmol)。將混合物隔夜攪拌，且接著在真空中移除溶劑。 將殘餘物溶解於曱醇（20 ml)及880氨（2 ml)中且在減壓下移 除溶劑。重複該過程，且藉由管柱層析法使用二氯曱烷： 甲醇：880氨（以體積計98/2/0.2至80/20/2.0)經由矽膠溶離 將殘餘物純化，以得到137 mg呈黃色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 678 [M+H]+ 〇 實例15 2-[(lR)-3-(二異丙基胺基苯基丙基】_4_(2_{4_[2_({(2R)_ 2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙基】苯氧基} 乙基）酚 119074.doc -128 - 200806615
將4-[(lR)-l_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2-({2_[4_ 二異丙基胺基卜^苯基丙基]羥苯基丨乙氧 基）本基]乙基}胺基）乙基]_2·(經甲基）紛（製備49，235 mg，0·30 mmol)溶解於曱醇（2·9 ml)及水（1 4 ，且添 加氟化銨（112 mg，3.0 mm〇i)。將該反應物加熱至4〇t：且 隔夜攪:拌，冷卻至室溫且接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 ml)及乙酸乙酯（2〇)。將水相分離且用乙酸乙酯進行萃 取’且將組合有機相乾燥（硫酸鎂）且在真空中移除溶劑。 藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇：880氨（以體積計 80/20/1 _〇)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到55 呈玻 璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 641 [M+H]+。 實例16 N_(5-{(lR)_2-[(8-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基苯基丙基】· 4-經本基}辛基）胺基】-1-經乙基卜經苯基）甲續酼胺
將仏（5-{(111)-1-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2_>[(8_ 119074.doc -129- 200806615 {3-[(1 R)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基卜4-羥苯基}辛基）胺 基]乙基}-2-备本基）甲石黃醯胺（製備55，74 mg，0.095 mmol) 溶解於四氫呋喃（3 ml) _，且在室溫下一次性地添加三乙 胺三氫氟酸鹽（90 μΐ，0.54 mmol)。將該反應物攪拌12小時 且在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇（1〇 ml)&88〇 氨（1 ml)中且在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析法使用二 氯甲烷：甲醇：880氨（以體積計97/3/0.3至85/1 5/1.5)經由 石夕膠溶離將殘餘物純化，以得到34 mg呈黃色固體之標題 化合物。 LRMS : m/z 668 [M+H]+。 實例17 N-(5](lR)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）小苯基 丙基】-4-羥苯基}戊基）氧基】苯基}乙基）胺基】羥乙基卜2-羥苯基）甲磺醯胺
將N-(5-{(lR)-l-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(—異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4 -輕苯基} 戊基）氧基]苯基}乙基）胺基]乙基}-2-羥苯基）甲磺醯胺（製 備61，250 mg，〇_29 mmol)溶解於四氫口夫喃（1〇 mi)及甲醇 (〇·5 ml)中’且添力口二乙胺三氫氟酸鹽（1〇 ml，6.1 mmol)。將該反應物攪拌3天且在真空中移除溶劑。將殘餘 119074.doc -130- 200806615 物溶解於880氨（1 ml)中且在減壓下移除溶劑，重複該過程 3次。藉由管柱層析法使用二氯甲烷：甲醇："ο氨（以體 積計95/5/0.5)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到1〇〇 mg 呈淡黃色泡沫之標題化合物。 LRMS : m/z 746 [M+H]+。 實例18 2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1•苯基丙基卜 4-(4_{4-[2-(U2R)_ 2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥曱基）苯基]乙基}胺基）乙基]苯氧基} 丁基）酚
將4-[(lR)-l-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-羥苯基}丁氧 基）苯基]乙基}胺基）乙基l·2-(羥甲基）酚（製備63，311 mg，0.3 5 6 mmol)溶解於甲醇（4 ml)及水（0.5 ml)中，且添 加氟化銨（132 mg，3.5 6 mmol)。將該反應物加熱至40°C且 隔夜攪拌。將反應混合物冷卻且在真空中移除溶劑。藉由 管柱層析法使用二氯甲烷：曱醇：880氨（以體積計100/0/0 至90/10/1.0)經由矽膠溶離將殘餘物純化，以得到84 mg呈 玻璃狀之標題化合物。 LRMS : m/z 669 [M+H]+。 實例19 119074.doc -131 - 200806615 N-{5-[(lR)-2-({2-[4_(2-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）_1_苯基 丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基]-2-羥 苯基}曱磺醯胺丁二酸鹽
將N-{5-[(lR)-2-({244-(2-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基^l-苯基丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基]_ 2-赵苯基}曱石黃酿胺（實例5，2000 mg，2.84 mmol)溶解於 曱醇（8 ml)中，且在室溫下將水（2 ml)及甲醇（2 ml)中之丁 二酸（336 mg，2.84 mmol)—次性地添加至該經攪拌之溶液 中。進一步添加水直至鹽作為膠狀物出現，該膠狀物以先 前所分離之鹽的小晶體作為晶種。將混合物留置隔夜且不 時地加以攪拌以助於結晶。在5天後將固體過濾且於真空 中乾無’以得到23 3 6 mg呈白色結晶固體之標題化合物， 熔點為148至150°C。 LRMS : m/z 704 [M+H]+。 實例20 5-[(lR)-2-({2_[4_(2-{3_[(lR)_3_(二異丙基胺基）小苯基丙 基卜‘羥苯基}乙氧基）苯基二曱基乙基}胺基）羥乙 基】_8_羥基喹啉-2(1H)-酮 119074.doc -132- 200806615
OH
將5 - [(1R) - 1-{[第三丁基（二曱基）碎烧基]氧基}-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙基]-4-技苯基}乙氧 基）苯基]-1，1-二甲基乙基}胺基）乙基]-8-¾基啥淋-2(1 H)_ 酮（製備67，160 mg，0·20 mmol)溶解於曱醇（20 ml)及水 (1 0 ml)中，且添加氟化銨（740 mg，3·6 mmol)。將該反應 物加熱至40°C且在氮氣氣氛下攪拌2 1小時。將反應混合物 冷卻且在真空中移除溶劑。將殘餘物自曱苯共沸接著自二 氯甲烷共沸以得到白色固體，藉由管柱層析法使用二氯曱 烷：甲醇：880氨（以體積計90/10/1至80/20/2)經由矽膠溶 離將該白色固體純化，以得到19 mg呈玻璃狀之標題化合 物。 LRMS : m/z 707 [M+H]+。 在表現hM3受體之CHO細胞中使用全細胞p-内醯胺酶報導 體檢定進行對拮抗劑活性之功能性評價。 細胞培養 將重組表現人類蕈毒鹼M3受體之CHO(中國倉鼠卵巢）細 胞以NFAT_p-Lac—Zeo質體轉染。使細胞在具有Glutamax-1，經25 mM HEPES(Life Technologies 32430-027)補充， 含有10% FCS(胎牛血清；Sigma F-7524)、1 nM丙酮酸納 (SigmaS-8 63 6)、NEAA(非必需胺基酸；Invitrogenlll40-035)及 200 pg/ml Zeocin(Invitrogen R250-01)之 DMEM 中生 119074.doc -133 - 200806615 長。 hM3 β-内醯胺酶檢定程序 當細胞達到80至90%覆蓋率時，使用無酶細胞裂解液 (Life technologies 13151-014)與該等細胞在 37°c 下於含有 5% C〇2之氣氛中一起培養5分鐘來收集該等細胞，以供檢 定。將經分離之細胞收集於溫熱之培養基中且以2〇〇〇 rpm 之速度離心分離分鐘，在PBS(麟酸鹽緩衝生理食鹽水； Life Technologies 14190-094)中洗滌且如剛才所述再次離 心分離。使該等細胞以2x1 〇5個細胞/ml之濃度重新懸浮於 培養基（如上文中所述之組合物）中。向3 84孔黑色透明底板 (Greiner Bio One 78 1091-PFI)之各孔中添加20 _亥細胞懸 浮液。所用檢定緩衝液為經0.05% Piuronic F-127(：Sigma 9003-11-6)及2.50/。0乂80補充之？68。使用8〇11]^胺曱醯膽 鹼（Aldrich N240-9)與該等細胞在37°C/5% c〇2下一起培養4 小時來刺激簟毒鹼Μ;受體信號轉導，且在培養期末尾時使 用 Tecan SpectraFluorf板讀數器（入-激發 405nm，發射45〇nm 及503nm)進行監測。在4小時培養期開始時將測試化合物 添加至檢定物中，且將化合物活性衡量為胺曱醯膽鹼誘發 化號之濃度依賴性抑制作用。繪製抑制曲線且使用4參數s 形擬合生成ICso值，且使用Cheng-Prusoff校正及該檢定中 胺甲醯膽鹼之KD值將IC50值轉化為Ki值。 在表現hB2受體之CHO細胞中使用全細胞螢光素酶報導體 檢定進行對促效劑效能及功效之功能性評價。 細胞培養 119074.doc -134- 200806615 將重組表現人類腎上腺素b2受體且經螢光素酶報導體基 因感染之CHO(中國倉鼠卵巢）細胞維持於由含有1〇%胎牛 血清（FBS: Sigma F03921)、10 μ§/ m卜票呤黴素（Sigma N277698)、0.5 mg/ml 遺傳黴素 G418(Sigma G7034)及 2 mM L-糙胺酸胺（Sigma G75 13)之 F12:DMEM(Sigma D6421)所構 成之培養基中。在37°C下於含有5% <：02之氣氛中，將該等 細胞保存在無菌條件下。 hB2螢光素檢定程序 當細胞達到80至90%覆蓋率時，使用無酶細胞裂解液 (Life technologies 13151-014)與該等細胞在 37 °C 下於含有 5% C〇2之氣氛中一起培養5分鐘來收集該等細胞，以供檢 定。將經分離之細胞收集於溫熱之培養基（上文所述之組 合物）中，且重新懸浮於檢定介質（含有1 %胎牛血清（FBS :
Sigma F03921)' 10 pg/ml 嘌呤黴素（Sigma N277698)、0.5 mg/ml遺傳黴素G418(Sigma G7034)及2 mM L-麩胺醯胺 (Sigma G7513)之 F12:DMEM(Sigma D6421))中，以得到 1X106個細胞/ml之活細胞濃度。向經組織培養處理之低容 積384孔板（Greiner788073)之各孔中添加1〇 μι該懸浮液， 且將該板在37°C下於含有5% C〇2之氣氛中培養2小時。在 含有 0.05% Pluronic F-127(Sigma P2443)及 2.5% DMSO之 磷酸鹽緩衝生理食鹽水中製備一系列濃度之測試化合物。 將2 μΐ各測試濃度之物添加至合適384板孔中，且返回至培 養箱，又歷時4小時。在培養期末尾時將4卜丨之以⑶办_gi〇 試劑（Steady-Glo螢羌素檢定系統（Pr〇mega E252〇))添加至 119074.doc -135 - 200806615 各孔，且立即在使用660 nm過滹哭+ T t -為之Leadseeker板讀數器 (Amersha, Bioscience) t ft I. ^ 〇 ^ ^ 曲線，且使用4參數S形擬合（其使用内部資料分析程式）生 成ECm值。在每次檢定中使用異丙腎上腺素作為參比標 準。 根據上文所揭示之檢定對實例！至2〇進行測試，且獲得 下列結果： 實例編號 EC50-p2(nM) Ki-M3(nM) 1 0.88 3.4 2 0.32 U 3 0.14 1.4 4 1.3 0.28 5 0.2 0.3 6 0.19 2.4 7 0.049 2.1 8 0035 0.31 9 4.8 u 10 0.26 ΰο 11 2.2 1·5~ 12 13.8 0.26 13 0.078 0.38 14 0.054 0.76 15 0.25 0.060 16 1.3 2.0 17 0.57 3.0 18 0.22 0.77 19 0.2 0.3 20 0.028 0.39 119074.doc 136-

Claims (1)

  1. 200806615 十、申請專利範圍： 1· 一種通式（1)之化合物：
    OH , 其中*表示A至帶有經基之碳原子的連接點； 且B係選自： 1) **-（CHdHCHdfXhCHdn-***，其中 X1 為〇或s，m 為〇至9之整數，η為0至9之整數，且n+m係介於4至9之間 (包括端點）； 2) 視情況經一或兩個Ci-CU烷基取代之（：6<12伸烷基； 3) 下式之基團： (〇η2)γ
    (CH2)s-X2-(CH2)t- 其中X2為〇或S，r為2至7之整數，S為0至6之整數，t為ο 至6之整數，s + t係介於1至6之間（包括端點），且r+s+t係 介於3至8之間（包括端點）；及 119074.doc 200806615 4)下式之基團：
    **表不B至相鄰NH基團之連接點， i***表示B至相鄰苯 基之連接點； 以及其四級銨鹽或（若合適時）其醫藥學上可接受之_及/ 或其異構體、互變異構體、溶劑合物或同位素變體。 2.如請求項！之化合物，其中B為伸烷基。 3·如請求項2之化合物’其中B係選自（^2)8、（cH2)9或 (ch2)10。 4.如請求項i之化合物，其中B為（CH2)2 (CH2)m_xl_ (CH2)n。 5·如請求項4之化合物，其中X1為〇。 6·如叫求項5之化合物，其中Β係選自（Ch2)6_0_(CH2)3、 (CH2)6、0-(CH2)4及（CH2)7-0-。 7·如請求項1之化合物，其中b為下式之基圑： (CH2)S—X2—(CH2)t ο 8·如請求項7之化合物，其中X2為Ο。 9·如請求項8之化合物，其中Β係選自： •(CH2): —(ch2) -ο-ο 〇一 (ch2)2 -(CH2)2
    .0—(CH2)3~ 〇一(ch2)4 或 一(CH2)2~ 0—(CH2)5 119074.doc 200806615 選 10.如請求項9之化合物，其中
    彻2)3 或 '.^〇-〇,2卜 11.如請求項丨之化合物，其中3具有下式.
    下式： 12 ·如請求項11之化合物，其中B具有
    下式 13·如請求項丨至12中任一項之化合物，其中a具有 HO
    NHSOXH
    HCT 或 NHCOH 14·如請求項丨之化合物，其係選自由下列各物組成之群： 仏（5-{(1尺)-2-[(1〇-{3-[(111)-3-(二異丙基胺基）_1-苯基丙 基l·‘羥苯基}癸基）胺基羥乙基卜2_羥苯基）甲磺醯 胺； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(3-{3_[(lR)-3-(二異丙基胺基）」_ 苯 基丙基]-4-輕苯基}丙氧基）苯基]乙基}胺基）_^羥乙基]一 2 -經苯基}甲續醯胺； 119074.doc 200806615 N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3_(二異丙基胺基）_1-苯 基丙基]-4-羥苯基}丁氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基 2-羥苯基}f磺醯胺； N-(5_{(lR)-2_[(7-{3-[(lR)_3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-4-羥基苯氧基}庚基）胺基]-1-羥乙基}-2-羥苯基）曱磺 醯胺； N-{5_[(lR)-2-({2-[4_(2_{3-[(lR)-3_(二異丙基胺基）-1_苯 基丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）-1-羥乙基卜 2-羥苯基}甲磺醯胺； N-{5-[(lR)-2_{[6-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基 丙基]-4 -經苯基} 丁乳基）己基]胺基}-1-經乙基]-2 -經苯基} 甲磺醯胺； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯 基丙基]-4 -經苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）-1-¾乙基]> 2-羥苯基}甲醯胺； 5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1·苯基丙 基]-4 -經苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）-1-經乙基]-8 -經 基喹啉_2(1H)-酮； 5-[(lR)-l_{[經基-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3_(二異丙基胺 基）-1-苯基丙基]-4-¾苯基} 丁氧基）苯基]乙基}胺基）乙基] 苯-1，3-二醇； N-{5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯 基丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基:)-1-羥乙基]-2-羥苯基}甲磺醯胺； 119074.doc 200806615 2-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙基]-4-(2-{3-〇 ({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙 基]本氧》基}乙基）盼； 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯基丙 基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）_丨_羥乙基]苯 二醇； N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_苯 基丙基]-4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基）_!_羥乙基 2-經苯基}甲醯胺； 5-[(lR)_2_({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1-苯基丙 基]-4-經苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基羥乙基]_8__羥 基喹啉-2(1Η)-酮； 2 [(lR)-3-( 一 異丙基胺基）-1 -苯基丙基]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-羥基-2-0羥基-3-(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙 基]本氧基}乙基）紛； N-(5-{(lR)-2-[(8-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）-1_ 苯基丙 基]-4_輕苯基}辛基）胺基l· 1 -羥乙基卜2-羥苯基）甲磺醯 胺； N-(5-{(lR)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基卜^苯 基丙基羥苯基}戊基）氧基]苯基}乙基）胺基]-1-羥乙 基）-2-¾苯基）甲石黃醯胺； 2-[(1Κ^3-(二異丙基胺基苯基丙基卜4-(4_{4_[2一 (U2R)-2-經基1羥基-3_(羥甲基）苯基]乙基}胺基）乙 基]苯氧基} 丁基）酚； 119074.doc 200806615 Ν-{5-[(1Κ)-2_({2-[4_(2-{3_[(1κ)-3-(二異丙基胺基 >^苯 基丙基>4-羥苯基}乙氧基）苯基]乙基}胺基卜丨·羥乙基]_ 2-輕苯基}曱磺醯胺丁二酸鹽； 5-[(lR)-2-({2-[4_(2-{3-[(lR)-3-(二異丙基胺基）小苯基丙 基]4-^本基}乙乳基）笨基]_ι，ι_二甲基乙基}胺基）_1_經 乙基]-8-羥基喹啉-2(1H)-酮； 以及其四級銨鹽或（若合適時）其醫藥學上可接受之鹽及/ 或其異構體、互變異構體、溶劑合物或同位素變體。 1 5 ·如請求項1之化合物的四級鏔鹽，該四級銨鹽具有下 式··
    其中X為乙酸根基、反丁烯二酸根基、甲磺酸根基、溴 離子、氯離子、硫酸根基、D-及L-酒石酸根基或羥萘甲 酸根基（xinafoate)。 1 6 ·如請求項1之化合物的四級銨鹽，該四級銨鹽具有下 式：
    其中X為丁二酸根基。 119074.doc 200806615 17. 18. 19. 20. 21. -種醫藥組合4勿，其至少包含有效量的如請求項m 中任一項所述之式（1)化合物或其醫藥學上可接受之越 衍生形式。 風或 包含一或多種醫藥 如請求項17之醫藥組合物，其進一步 學上可接受之職形劑及/或添加劑。 如請求項1至16中任一項所述之式⑴化合物或其醫藥學 上可接叉之鹽、衍生形式或組合物，其用作藥物。 如明求項1至16中任—項所述之式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽、衍生形式或組合物，其用於治療其中涉 及β2及M3受體之疾病、失調症及病症。 如請求項！至16中任一項戶斤述之式⑴化合物或其醫藥學 上可接文之鹽、衍生形式或組合物，其用於治療選自由 下列各物組成之群的疾病、失調症及病症： •任何類型、病因或病理之哮喘，尤其為選自由下列各 者、且成之群中之-員的哮喘··異位性哮喘、非異位性 哮而過敏性哮喘、異位性支氣管IgE介導之哮喘、 支氣吕哮而、特發性哮喘（以_心1 ⑽）、真性哮 %、由病理生理失調引起之内源性哮喘、由環境因素 引起之外源性哮喘、病因未知或隱性之特發性哮喘、 非異位性哮喘、支氣管性哮喘、氣應性哮喘、運動誘 ^ f生哮❿㉟敏原誘發性哮喘、♦空氣誘發性哮喘、 職業性哮喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染引 起之感染性哮喘、非過敏性哮喘、初期哮喘、喘鳴嬰 兒症候群及細支氣管炎· 119074.doc 200806615 •慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞 及肺氣腫； & •任何類型、病因或病理之阻塞性或發炎性氣管疾病， 尤其為選自由下列各者組成之群中之一員的阻塞性或 發炎性氣管疾病：慢性嗜酸細胞性肺炎⑽沁 eosinophilic pneumonia)、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、 包括與COPD相關或無關之慢性支氣管炎、肺氣腫或 呼吸困難之COPD、特徵為不可逆進行性氣管阻塞之 COPD、成人呼吸窘迫綜合症（ARDS)、繼其他藥物治 療之後的氣管過度反應之惡化及與肺循環血壓過高相 關之氣管疾病； •任何類型、病因或病理之支氣管炎，尤其為選自由下 列各者組成之群中之一員的支氣管炎：急性支氣管 炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎 (arachidic bronchitis)、卡他性支氣管炎（catarrhal bronchitis)、格魯布性支氣管炎（cr〇UpUS br〇nchitis)、 乾性支氣管炎、傳染性哮喘性支氣管炎（infecti〇us asthmatic bronchitis)、增生性支氣管炎（pr〇ductive bfonchitis)、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及水泡 性支氣管炎； •急性肺損傷； •任何類型、病因或病理之支氣管擴張，尤其為選自由 下列各者組成之群中之一員的支氣管擴張：柱狀支氣 管擴張、囊腫狀支氣管擴張、紡錘狀支氣管擴張、毛 119074.doc 200806615 、、、田支氣管擴張 '囊狀支氣管擴張（cystic bronchiectasis)、 乾性支氣管擴張及濾泡性支氣管擴張（f〇1Hcular bronchiectasis)。 22. 23. 24. 25. 26. 一種如請求項1至丨6中任一項所述之式（1)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、衍生形式或組合物之用途，其用於 製造同時具有β2促效劑活性及M3拮抗劑活性之藥物。 一種如請求項1至16中任一項所述之式（1)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或組合物之用途，其用於 製造用於治療選自如請求項21之群之疾病、失調症及病 症的藥物。 一種治療包括人類之哺乳動物的方法，其包括使用有效 量的如請求項1至16中任一項所述之式（1)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、衍生形式或組合物來治療該哺乳動 物。 如請求項24之方法，其中該疾病、失調症及病症係選自 如請求項2 1所述之群。 一種如請求項1至16中任一項之化合物與其他治療劑之 、、且δ ’ ό亥或该專其他治療劑係選自： (a) 5-脂氧合酶（5_L〇)抑制劑或％脂氧合酶活化蛋白 (FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，其包括LTB4、LTC4、LTD4 及LTE4之拮抗劑； (c) 組織胺受體拮抗劑，其包括⑴及们拮抗劑； (d) 用於去充血應用之αι-&α2-腎上腺素受體促效劑血 119074.doc 200806615 管收縮擬交感神經劑； (e) PDE抑制劑，例如pDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (f) 茶驗（theophylline); (g) 色甘酸鈉（sodium cromoglycate); (h) COX抑制劑，非選擇性及選擇性cox]或c〇X-2抑 制劑（NSAID); (i) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑； (j) 口服型及吸入型糖皮質類固醇； (k) 皮質素受體之解離促效劑（DAGR); (l) 對於内因性發炎性實體具有活性之單株抗體； (m) 抗腫瘤壞死因子（抗-TNF_a)劑； (η)黏著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (〇)激肽-Bi-及Β2-受體拮抗劑； (Ρ)免疫抑制劑，包括IgE路徑及環孢黴素之抑制劑； (q)基質金屬蛋白酶（MMP)之抑制劑； ⑴速激肽NK!、ΝΚ^ NK3受體拮抗劑； (s) 蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶抑制劑； (t) 腺苷A2a受體促效劑及A2b拮抗劑； (u) 尿激酶抑制劑； (v) 對夕巴知受體起作用之化合物，諸如]32促效劑； (w) NFKp路徑之調節劑，諸如IKK抑制劑； (X)細胞激素栺號轉導路徑調節劑，諸如p3 8 MAP激 S# PI3 激 S#、JAK 激酶、syk 激酶、£GFR 或 MK_ 2 ； 119074.doc -10- 200806615 (y)可歸類為痰液溶解劑或抗咳嗷劑之試劑； (Z)增強對吸入皮質類固醇反應之試劑； (aa)對於會移居呼吸道之微生物有效之抗生素及抗病毒 劑； (bb) HDAC抑制劑； (cc) CXCR2拮抗劑； (dd)整合素拮抗劑； (ee)趨化激素； (ff)上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑制 劑； (gg) P2 Y2促效劑及其他核苷酸受體促效劑； (hh)凝血脂素抑制劑； (ii)煙酸，及 ⑶）黏著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。 27· —種下式之化合物：
    119074.doc 200806615 B係如請求項1中所定義， Ra表示氫或合適羥基保護基， Rb&Rc表示任何合適取代基，以便使N與Rb之間的鍵及 N與Rc之間的鍵可容易地斷裂以得到相應胺， B2係選自： -CH2痛（CH2)m-xL(CH2)nl，其中：^為〇 或 s，m 為 〇 至 9 之 整數，⑴為丨至7之整數，且ni+m係介於2至7之間（包括端 點）； -視情況經一或兩個CrC4烷基取代之CpC：9伸烷基；或 -下式之基團：
    其中X2為Ο或S，1^為1至6之整數，S為〇至6之整數，且t 為1至4之整數，且s+t!係介於1至4之間（包括端點），且 ri + s+h係介於2至5之間（包括端點）。 119074.doc 12- 200806615 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119074.doc
TW096109389A 2006-03-20 2007-03-19 Amine derivatives TW200806615A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78451906P 2006-03-20 2006-03-20
US80374506P 2006-06-02 2006-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200806615A true TW200806615A (en) 2008-02-01

Family

ID=38432599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096109389A TW200806615A (en) 2006-03-20 2007-03-19 Amine derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7612084B2 (zh)
EP (1) EP1999107A2 (zh)
JP (1) JP2009530364A (zh)
KR (1) KR101064787B1 (zh)
AP (1) AP2402A (zh)
AR (1) AR059963A1 (zh)
AU (1) AU2007228511A1 (zh)
BR (1) BRPI0708956A2 (zh)
CA (1) CA2643097C (zh)
CR (1) CR10235A (zh)
CU (1) CU23765B7 (zh)
EA (1) EA016203B1 (zh)
EC (1) ECSP088717A (zh)
GE (1) GEP20115357B (zh)
GT (1) GT200700024A (zh)
IL (1) IL193638A (zh)
MA (1) MA30289B1 (zh)
ME (1) MEP9608A (zh)
MX (1) MX2008011963A (zh)
NL (1) NL2000537C2 (zh)
NO (1) NO20084005L (zh)
NZ (1) NZ570693A (zh)
PA (1) PA8719601A1 (zh)
PE (1) PE20080013A1 (zh)
RS (1) RS20080411A (zh)
SV (1) SV2008003037A (zh)
TN (1) TNSN08359A1 (zh)
TW (1) TW200806615A (zh)
UY (1) UY30224A1 (zh)
WO (1) WO2007107828A2 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655004B2 (en) 2007-02-15 2010-02-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electroporation ablation apparatus, system, and method
CA2699463A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Pfizer Limited Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
US8888792B2 (en) 2008-07-14 2014-11-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue apposition clip application devices and methods
KR101072107B1 (ko) 2008-09-26 2011-10-10 엘지전자 주식회사 향 공급모듈이 구비된 의류 건조기
US8157834B2 (en) 2008-11-25 2012-04-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotational coupling device for surgical instrument with flexible actuators
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
WO2010126025A1 (ja) 2009-04-30 2010-11-04 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
US20110098704A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
AR081026A1 (es) * 2010-05-10 2012-05-30 Gilead Sciences Inc Analogos de quinolina y su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9233241B2 (en) 2011-02-28 2016-01-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
US9254169B2 (en) 2011-02-28 2016-02-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9427255B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Apparatus for introducing a steerable camera assembly into a patient
US9545290B2 (en) 2012-07-30 2017-01-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Needle probe guide
US10314649B2 (en) 2012-08-02 2019-06-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Flexible expandable electrode and method of intraluminal delivery of pulsed power
US9277957B2 (en) 2012-08-15 2016-03-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical devices and methods
SG11201504452WA (en) 2012-12-18 2015-07-30 Almirall Sa New cyclohexyl and quinuclidinyl carbamate derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activity
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
US10098527B2 (en) 2013-02-27 2018-10-16 Ethidcon Endo-Surgery, Inc. System for performing a minimally invasive surgical procedure
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
CN116033893A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 迈兰制药英国有限公司 包含5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的制剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6261787B1 (en) * 1996-06-03 2001-07-17 Case Western Reserve University Bifunctional molecules for delivery of therapeutics
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
ES2213899T3 (es) * 1997-04-29 2004-09-01 Amersham Health As Agentes de contraste utilizados en tecnicas de formacion de imagen en base a la luz.
US6710086B1 (en) * 2000-02-25 2004-03-23 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
AU4882101A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
PE20020547A1 (es) 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma
US7439043B2 (en) * 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
JP4490911B2 (ja) 2002-10-11 2010-06-30 ファイザー・インク β−２アゴニストとしてのインドール誘導体
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
WO2005012227A2 (en) 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
PL1708992T3 (pl) 2004-01-22 2007-12-31 Pfizer Pochodne sulfonamidów do leczenia chorób
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
US7745621B2 (en) * 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
US20090029958A1 (en) * 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PA8719601A1 (es) 2009-04-23
RS20080411A (en) 2009-07-15
CA2643097C (en) 2012-03-13
CA2643097A1 (en) 2007-09-27
MA30289B1 (fr) 2009-03-02
MX2008011963A (es) 2008-10-01
WO2007107828A2 (en) 2007-09-27
TNSN08359A1 (fr) 2009-12-29
CU23765B7 (es) 2012-02-15
CU20080174A7 (es) 2011-01-27
AP2008004601A0 (en) 2008-10-31
NL2000537A1 (nl) 2007-09-24
EA016203B1 (ru) 2012-03-30
BRPI0708956A2 (pt) 2011-06-28
MEP9608A (en) 2010-06-10
SV2008003037A (es) 2010-04-13
US7612084B2 (en) 2009-11-03
AP2402A (en) 2012-04-30
US20090253739A1 (en) 2009-10-08
NZ570693A (en) 2011-02-25
AR059963A1 (es) 2008-05-14
KR20080094957A (ko) 2008-10-27
NO20084005L (no) 2008-09-19
JP2009530364A (ja) 2009-08-27
EA200870282A1 (ru) 2009-02-27
KR101064787B1 (ko) 2011-09-14
IL193638A0 (en) 2009-05-04
EP1999107A2 (en) 2008-12-10
ECSP088717A (es) 2008-10-31
AU2007228511A1 (en) 2007-09-27
GT200700024A (es) 2007-12-27
WO2007107828A3 (en) 2007-12-06
IL193638A (en) 2012-10-31
GEP20115357B (en) 2011-12-26
PE20080013A1 (es) 2008-02-25
CR10235A (es) 2008-09-30
US20070265303A1 (en) 2007-11-15
NL2000537C2 (nl) 2008-01-22
UY30224A1 (es) 2007-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200806615A (en) Amine derivatives
JP5608162B2 (ja) 疾患を治療するのに有用なトリアゾール誘導体
AU2012333986B2 (en) New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
MX2009002209A (es) Derivados de sulfonamida.
KR100976909B1 (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 카르복스아미드 유도체
TWI465443B (zh) Piper with PGDS inhibitory effect Compounds
JP4277051B2 (ja) ５−［３−（３−ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−５−メチル−２，２−ジフェニルヘキサンアミド塩酸塩
TW200533351A (en) Compounds for the treatment of diseases
TW201006799A (en) Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
EP2066626B1 (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2010539154A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとして活性な新規化合物
TWI281396B (en) Compounds useful for the treatment of diseases
KR20060122969A (ko) 아드레날린 수용체로서 유용한 포름아마이드 유도체
CN101405260A (zh) 胺类衍生物