BRPI0708956A2 - derivado de amina - Google Patents

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Lyn Howard Jones
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Abstract

DERIVADO DE AMINA. A invenção se refere aos compostos da fórmula (1) e para processos para a preparação de intermediários empregados na preparação de, composições contendo e os usos de, tais derivado, Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis em numerosas doenças, distúrbios e condições, em particular inflamatório, alérgico e doenças das vias respiratórias, distúrbios e condições.

Description

"DERIVADO DE AMINA"
Esta invenção ser refere aos compostos da fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 2</formula>
a qual A e B têm os significados indicados abaixo, e para processos eintermediários para a preparação de, composições contendo e os usos de tais derivado.
As agonistas β2 adrenérgico e antagonistas muscarínicos de colinérgico sãoagentes bem estabelecidos para o tratamento de doenças das vias respiratórias obstrutivastais como COPD e Asma. Atualmente empregando β2 agonistas inalado incluem ambosagentes de ação curta tal como salbutamol (q.i.d.), e terbutalina (t.i.d) e agentes de açãolonga tal como salmeterol, e formoterol (b.i.d.) e produz broncodilação por estimulação dereceptores adrenérgicos em músculo liso via aérea. As antagonistas muscarínicos inaladasem uso clínico incluem o brometo de ipratrópio de ação curta (q.i.d.), brometo de oxitrópio(q.i.d) e o tiotrópio de ação longa (q.d.). As antagonistas Muscarínicos produzembroncodilação inibindo-se o tônus de colinérgico de vias aéreas principalmente através deantagonista a ação de acetilcolina em receptores muscarínicos presente em músculo liso davia aérea. Vários estudos publicados têm demonstrado que a administração combinada deβ2 agonistas inalada com antagonistas muscarínicos inalados (se ação curta ou longa) parapacientes com doença de pulmão obstrutiva resulta em melhorias superiores em funçãopulmonar, sintomas e qualidades de medidas de vida comparadas aos pacientes recebendoqualquer única classe de agente somente. Os estudos de dados têm sido restringidos paraestudos de combinação com únicos agentes de farmacologia, entretanto combinação deambas as farmacologias dentro de molécula única seria desejável como isto poderiaproduzir eficácia de broncodilatador aumentada com índice terapêutico similar para osúnicos agentes ou eficácia similar com índice terapêutico superior. Além disso, combinandoambas as farmacologias em uma molécula única permitiriam o potencial para o compostocom agentes antiinflamatórios desse modo dão uma terapia tripla de um único inalador.
A invenção se refere aos compostos da fórmula geral (1):<formula>formula see original document page 3</formula>
onde A é selecionado de:
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde * representa o ponto de ligação de A para o carbono portando o hidróxi; e B éselecionado de:
1) "-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-*** onde X1 é O ou S, m é um número inteiro de O a 9,e η é um número inteiro de O a 9 e n+m é compreendido entre entre 4 a 9 inclusivo;
2) C6-C12 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquila;
3) um grupo da fórmula
<table>table see original document page 3</column></row><table>
onde X2 é O ou S, r é um número inteiro de 2 a 7, s é um número inteiro de O a 6, té um número inteiro de O a 6, s+t é compreenddido entre 1 a 6 inclusivo e r+s+t écompreendido entre entre 3 a 8 inclusivo;e
4) um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 3</formula>
** representando o ponto de ligação de B ao grupo NH adjacente e ***representando o ponto de ligação de B ao grupo fenila adjacente;e sais de amônio quaternário destes ou, se adequado, seus sais farmaceuticamentee/ou isômeros, tautômeros, solvatos ou variações de isotópico destes.
Os compostos da fórmula (1) é agonistas de receptor β2 adrenérgico e antagonistasde receptor muscarínicos que são particularmente úteis para o tratamento de doenças e/ouenvolvendo condições dos referidos receptores, mostrando-se potência excelente, emparticular quando administrado pela rotina de inalação.
Os compostos da fórmula (1)
<formula>formula see original document page 4</formula>
pode ser preparado empregando procedimentos convencionais tal como pelosmétodos ilustrativos seguintes no qual AeB são como definido previamente para oscompostos da fórmula (1) a menos que estabelecido de outra forma.
O derivado de amina da fórmula (1) pode ser preparado pela reação de uma aminada fórmula (2):
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde Ra representa hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi adequado,preferivelmente benzila, com um brometo da fórmula (3):
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde A é como definido acima para os compostos da fórmula (1). Preferivelmente ogrupo hidróxi de A são protegidos com grupos de proteção de hidroxila adequada. Umgrupo de proteção de hidroxila preferida é benzila.Em um procedimento típico, a amina da fórmula (2) é reagida com um brometo dafórmula (3) opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes (porexemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo),opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, carbonatode hidrogênio de sódio) em uma temperatura compreendendo entre 80°C e 120°C, durante12 a 48 horas. Os grupos de proteção podem então ser removidos empregandometodologia padrão para grupos de proteção de oxigênio de clivagem tal como essesencontrados no livro didático T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A.Wiley-Interscience Publication, 1981.
Os brometos da fórmula (3) podem ser preparados de acordo com os métodos deW02005/080324, US2005/222128, W02004/032921, US2005/215590, W02005/092861.
A amina da fórmula (2) pode ser preparada da amina protegida correspondendo dafórmula (4):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Rb e Rc representa qualquer substituintes adequados de forma que asligações entre o átomo N e Rb e o átomo N e Rc podem ser facilmente clivado para produzira amina livre da fórmula (2) empregando metodologia padrão para grupos de produção denitrogênio de clivagem tal como esses encontrados no livro didático T. W. Greene,Protective Groups in Organic SYnthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981. Porexemplo, Rb e Rc podem ser selecionados de alila, benzila, carbamato de t-butil ou quandoligado junto para formar ftalimida. Preferivelmente Rb e Rc são ambos o carbamato detertbutil ou Rb é H e FRc é carbamato de tertbutil.
A amina da fórmula (4), onde Ra é benzila e B é selecionado de (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n onde η é O e m e X1 são como definido para os compostos da fórmula (1) ou umgrupo da fórmulaonde t é 0 e r, s e X2 é como definido para os compostos da fórmula (1);
pode ser preparado pela reação de um composto da fórmula (5):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde X3 é O ou S1 com um composto da fórmula (6):
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde B1 é (CH2MCH2)m ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em um procedimento típico, o composto de álcool da fórmula (6) é convertidoprimeiro a um haleto (por exemplo, brometo, cloreto, iodeto) ou sulfonato (por exemplo,mesilato) empregando procedimentos padrões (por exemplo, trifenilfosfina/iodo;tetrabrometo de trifenilfosfina/carbono; cloreto de tionila; cloreto/trietilamina demetanossulfonato) na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo,sulfóxido de dimetila, diclorometano, tolueno, /\/,/\/-dimetilformamida, propionitrilo,acetonitrilo). Este produto é então reagido com o composto da fórmula (5) na presença deum solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N1N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetraidrofurano) opcionalmente na presença de uma baseadequada (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonatode hidrogênio de potássio, carbonato de hidrogênio de sódio) em uma temperaturacompreendendo entre 60°C e 120°C, durante 4 a 48 horas. Alternativamente, um protocolode Mitsunobu pode ser empregado (por exemplo, azodicarboxilato/trifenilfosfina de dietil) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo,tetraidrofurano) em uma temperatura compreendendo entre 25°C e 60°C, durante 2 a 4horas.
O composto da fórmula (5) onde X3 é O pode ser preparado do aldeído da fórmula (7):
Em um procedimento típico, o aldeído (7) é tratado com um oxidante (por exemplo,peróxido de hidrogênio; ácido meta-cloroperbenzóico) na presença de um solvente oumistura de solventes (por exemplo, metanol, molhe, acetonitrilo), na presença de um ácido(por exemplo, ácido sulfúrico) em uma temperatura compreendendo entre 25°C e 60°C,durante 6 a 24 horas.
O aldeído da fórmula (7) pode ser preparado de acordo com o método de WO2005/012227.
O nnmnncln Ha fArmiila ίnnHo Y3 ώ Q nnHo cor nranaraHn Ho rim halo+/-» Hofórmula (13):
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em um procedimento típico, o referido haleto (13) é reagido com triisopropilsilanotiolna presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo, acetato de paládio/tri-orío-tolilfosfina da fórmula Pd(OAc)2Z(P(O-Tol)3J2) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo, hexana) na presença de uma base (porexemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogêniode sódio). Preferivelmente, a reação é realizada em uma temperatura que compreendendoentre 70°C e 11O0C durante 4 a 16 horas. O produto de tioéter de silila é então desprotegidoempregando os métodos encontrados no livro didático T. W. Greene, Protective groups inOrganic Synthesis1 A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
O brometo de arila da fórmula (13) pode ser preparado de acordo com o método deW01994/11337.
O composto de álcool da fórmula (6) pode ser preparado de aminas comercialempregando os métodos encontrados no livro didático T. W. Greene, Grupos Protetores emSíntese Orgânica, o A. Wiley - Publicação de Interscience, 1981.
A amina da fórmula (4), onde B é selecionado de
-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n onde X1 é O ou S, m é um número inteiro de 0 a 9, η é umnúmero inteiro de 3 a 9 e n+m é compreendido entre 4 a 9;
-C6-C12 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquil;- um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde X2 é O ou S, r é um número inteiro de 2 a 7, s é um número inteiro 0 a 6 e t éum número inteiro de 3 a 6 e s+t é compreendido entre entre 3 a 6 e r+s+t é compreendidoentre entre 5 a 8, pode ser preparado da amina da formula (8):
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde B2 é -CH2-(CH2)m-X1-(CH2)n1 onde X1 é O ou S, m é um número inteiro de 0 a9, n1 é um número inteiro de 1 a 7 e ητ+m é compreendido entre entre 2 a 7;
-C3-C9 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquil;
- um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 8</formula>onde X2 é O ou S1 η é um número inteiro de 1 a 6, s é um número inteiro O a 6 e U éum número inteiro de 1 a 4 e s+ti é compreendido entre entre 1 a 4 e η+SH1 écompreendido entre entre 2 a 5.
Em um procedimento típico, a amina da fórmula (8) é tratada a hidrogenaçãoempregando um catalisador de metal (por exemplo, paládio em carbono; oxido de platinio)na presença de um solvente (Por exemplo, metanol, etanol, acetato de etilo, tetraidrofurano)com uma fonte de hidrogênio (por exemplo, formato de amônio; ácido fórmico, hidrogênio)em uma temperatura compreendendo entre 20°C e 90°C, durante 1 a 6 horas.
A amina da fórmula (8) pode ser preparada de reação do aldeído da fórmula (7)como previamente descrito com um sal de fosfônio da fórmula (9):
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em um procedimento típico, o sal de fosfônio (9) tratado com uma base adequado(por exemplo, hidreto de sódio, trietilamina, lítio de n-butil, hexametildissilazida) entãoreagido com o aldeido (8) na presenca de um solvente ou mistura de solventes (porexemplo, tolueno, tetraidrofurano, acetonitrilo). Preferivelmente, a reação é realizada emuma temperatura compreendendo entre 50°C e 1100C durante 4 a 24 horas.
O sal de fosfônio (9) pode ser preparado pela reação de fosfina de trifenil com obrometo da fórmula (10):
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em um procedimento típico o brometo da fórmula (10) é reagido com fosfina detrifenil, opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo,tolueno, tetraidrofurano, acetonitrilo). Preferivelmente, a reação é realizada em umatemperatura compreendendo entre 50°C e 110°C durante 1 a 5 dias.
O brometo da fórmula (10) pode ser formado pela reação de uma amina adequadaou amina equivalente com um dibrometo da fórmula (11):
<formula>formula see original document page 9</formula>Em um procedimento típico, o dibrometo da fórmula (11) é reagido com uma aminaadequada ou amina equivalente (por exemplo, ftalimida, iminodicarbamato de di-terc-t-butil)na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno, tetraidrofurano,acetonitrilo) e com uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, trietilamina, lítio den-butil). Preferivelmente, a reação é realizada em uma temperatura compreendendo entre25°C e 11O0C durante 4 a 24 horas.
O dibrometo (11) pode ser comercial ou formado de um diálcool da fórmula (12):
Empregando métodos padrões (por exemplo, tetrabrometo detrifenilfosfina/carbono), na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo,diclorometano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo).
Os compostos da fórmula (12) são comercialmente disponíveis ou pode serpreparado facilmente por um homem versado na técnica empregando materiaiscomercialmente disponíveis e métodos padrões.
Alternativamente a amina da fórmula (4), onde B é selecionado de:
-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n onde X1 é O ou S, m é um número inteiro de 0 a 9, η é umnúmero inteiro de 3 a 9 e n+m é compreendido entre entre 4 a 9;
- Cr-C12 alauileno opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alauil;
- ou um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde X2 é O ou S, r é um número inteiro de 2 a 7, s é um número inteiro 0 a 6 e t éum número inteiro de 3 a 6 e s+t é compreendido entre entre 3 a 6 inclusivo e r+s+t écompreendido entre entre 5 a 8 inclusivo, pode ser preparado pela reação do brometo dafórmula (13):com o alqueno da fórmula (14):
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde B2 é como definido acima.
Em um procedimento típico, o haleto de arila da fórmula (13) é reagido com oalqueno da fórmula (14) na presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo,acetato de paládio/tri-orfo-tolilfosfina da fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) na presença de umsolvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo, hexana) na presençade uma base (por exemplo, trietilamína, diisopropiletilamina, carbonato de potássio,carbonato de hidrogênio de potássio). Preferivelmente1 a reação é realizada em umatemperatura compreendendo entre 70°C e 110°C durante 4 a 16 horas.
O brometo de arila da fórmula (13) pode ser preparado de acordo com o método deWO 1994/11337. A amina da fórmula (14) pode ser preparada de haletos comercial dafórmula (15):
<formula>formula see original document page 11</formula>
amina adequada ou amina equivalente (por exemplo, ftalimida, iminodicarbamato de di-íerc-butil) na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno,tetraidrofurano, acetonitrilo) e com uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio,trietilamina, lítio de n-butil). Preferivelmente1 a reação é realizada em uma temperaturacompreendendo entre 25°C e 110°C durante 4 a 24 horas.
Alternativamente se amina (14) é da fórmula (16):
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde X2 é O ou S e t2 é um número inteiro de 1 a 4, então isto pode ser formadopela reação de um composto da fórmula (17):
<formula>formula see original document page 11</formula>com haletos comercial da fórmula (18):
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X é Cl, Br ou I.
Em um procedimento típico o composto da fórmula (17) é tratado com o haleto (18)na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila,tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, tetraidrofurano), opcionalmente na presença deuma base adequada (por exemplo, trietilamína, diisopropiletilamina, carbonato de potássio,carbonato de hidrogênio de potássio, hidreto de sódio) em uma temperaturacompreendendo entre O0C e 80°C, durante 1 a 48 horas.
Os compostos da fórmula (17) onde X2 é O pode ser preparado de 3-(2-aminoetil)fenol ou 4-(2-aminoetil)fenol comercial empregando os métodos encontrados nolivro didático o T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, A. Wiley-IntersciencePublication, 1981.
Os compostos da fórmula (17) onde X2 é S podem ser formados de um haleto dafórmula (17a):
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde X é Cl, Brou I.
Em um procedimento típico, o referido haleto (17a) é reagido comtriisopropilsilanotiol na presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo,acetato de ρ a I á d i o/tri-orfo-toto I i Ifo sf i η a da fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) na presença de umsolvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo, hexana) na presençade uma base (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio,carbonato de hidrogênio de sódio). Preferivelmente1 a reação é realizada em umatemperatura que compreendendo entre 70°C e 1100C durante 4 a 16 horas. O produto detioéter de silil é então desprotegido empregando os métodos encontrados no livro didático T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interseience Publication, 1981.
O haletos da fórmula (17a) pode ser preparado de haletos comercial da fórmula (17b):<formula>formula see original document page 13</formula>
empregando os métodos encontrados no livro didático T. W. Greene, Protectivegroups in Organic Synthesis1 A. Wiley-Interscience Publication, 1981.Alternativamente se a amina (4) é da fórmula (19):
<formula>formula see original document page 13</formula>
então pode ser formado pela reação de um composto da fórmula (17) com umcomposto da fórmula (20):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um procedimento típico, o composto da fórmula (20) é convertido primeiro a umhaleto (por exemplo, brometo, cloreto, iodeto) ou sulfonato (por exemplo, mesilato)empregando procedimentos padrões (por exemplo, trifenilfospina/iodo; tetrabrometo detrifenilfosfina/carbono; cloreto de tionila; cloreto/trietilamina de metanossulfonato) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila,diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este produto éentão reagido com o composto da fórmula (17) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo,tetraidrofurano) opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo,trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio depotássio) em uma temperatura compreendendo entre 60°C e 120°C, durante 4 a 48 horas.
Alternativamente, um protocolo de Mitsunobu pode ser empregado (por exemplo,azodicarboxilato/trifenilfosfina de dietil) na presença de um solvente ou mistura de solventes(por exemplo, tolueno, acetonitrilo, tetraidrofurano) em uma temperatura compreendendoentre 25°C e 60°C, durante 2 a 4 horas.
O composto da fórmula (20) pode ser formado de um alqueno da fórmula (21):
<formula>formula see original document page 14</formula>
pela reação com um agente de boronating (por exemplo, borano, 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano) na presença de um solvente adequado (por exemplo,tetraidrofurano) em uma temperatura compreendendo entre 60°C e IOO0C durante 4 a 24horas. Seguido por oxidação com peróxido de hidrogênio em um solvente adequado oumistura de solventes (por exemplo, água, metanol, tetraidrofurano) com uma base adequada(por exemplo, hidróxido de sódio). O alqueno da fórmula (21) pode ser formado do brometode ariia (13) pela reação com um composto de viniia adequada (por exemplo,viniltributilestanano; viniltetrafluoroborato de potássio; piridina de 2,4,6-trivinilcicloboroxanacomplexo). Em um procedimento típico, o haleto de arila (13) e o composto de vinila sãoreagidos na presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo, acetato depaládio/tri-orfo-tolilfosfina da fórmula Pd(OAc)2Z(P(O-ToI)3)2) na presença de um solvente oumistura de solventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo, hexana), na presença de uma base(por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato dehidrogênio de potássio). Preferivelmente, a reação é realizada em uma temperaturacompreendendo entre 70°C e 11O0C durante 4 a 16 horas.
Alternativamente, o composto da fórmula (20) pode ser formado de um éster dafórmula (37):
<formula>formula see original document page 14</formula>
pela reação com um agente de redução (por exemplo, hidreto de alumínio de lítio,boroidreto de lítio) na presença de um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano) emuma temperatura compreendendo entre O0C e IOO0C durante 4 a 24 horas.
O éster da fórmula (37) pode ser formado do brometo de arila da fórmula (13) comodescrito antes aqui pela reação com um ânion de terc-butilacetato sob catálise de paládio.Em um procedimento típico, o haleto de arila (13) e o ânion de éster são reagidos napresença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo, acetato de dibenzilideno depaládio ou acetato de paládio/tri-orfo-tolilfosfina da fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo,hexana), na presença de uma base (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina,carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, hexametildissilazida de lítio).
Preferivelmente, a reação é realizada em uma temperatura compreendendo entre O0C e11O0C durante 4 a 16 horas.
Alternativamente, a amina da fórmula (2) pode ser preparada do nitrilocorrespondente da fórmula (22):
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde B2 é como definido acima.
Em um procedimento típico, o nitrilo da fórmula (22) é tratado a hidrogenaçãoempregando um catalisador de metal ou combinação de catalisadores (por exemplo, paládioem carbono; óxido de platinio, Níquel® de Raney) na presença de um solvente (por exemplo,metanol, etanol, acetato de etilo, tetraidrofurano) com uma fonte de hidrogênio (por exemplo,formato de amônio, ácido fórmico, hidrogênio) em uma temperatura compreendendo entre20°C e 90°C, durante 1 a 6 horas.
O nitrilo da fórmula (22) pode ser preparado pela reação do brometo de arila (13)com um alqueno da fórmula (23):
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em um procedimento típico, o haleto de arila da fórmula (13) é reagido com oalqueno da fórmula (14) na presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo,acetato de paládio/tri-orfo-tolilfosfina da fórmula Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) na presença de umsolvente ou mistura de solventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo, hexana) na presençade uma base (por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio,carbonato de hidrogênio de potássio). Preferivelmente1 á reação é realizada em umatemperatura compreendendo entre 70°C e 110°C durante 4 a 16 horas. O alqueno dafórmula (23) pode ser comercial.
Alternativamente, se alqueno (23) é da fórmula (24) como segue:
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde X3 é O ou S,
B4 é CH2-(CH2)m onde m é um número inteiro de 0 a 9 e B5 é (CH2)nI onde ni é umnúmero inteiro de 1 a 7, e n+m é compreendido entre entre 2 a 7 inclusivo, ou,B4 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde η é um número inteiro de 1 a 6, s é um número inteiro 0 a 6, e B5 é um grupo(CH2)t1 onde t1 é um número inteiro de 1 a 4, e s+^ é compreendido entre 1 a 4 inclusivo eη+s+ti é compreendido entre 2 a 5 inclusivo;
então o referido composto da fórmula (24) pode ser formado pela reação de umcomposto da fórmula (25):
<formula>formula see original document page 16</formula>
com um composto da fórmula (26):
Em um procedimento típico, um do composto (25) ou (26) é convertido primeiro aum haleto (por exemplo, brometo, cloreto, iodeto) ou sulfonato (por exemplo, mesilato)empregando procedimentos padrões (por exemplo, trifenilfospina/iodo; tetrabrometo detrifenilfosfina/carbono; cloreto de tionila; cloreto/trietilamina de metanossulfonato) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila,diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este produto éreagido então com o outro composto (26) ou (25) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, água, sulfóxido de dimetila, tolueno, A/,A/-dimetilformamida,acetonitrilo, tetraidrofurano, diclorometano) na presença de uma base adequada (porexemplo, hidróxido de sódio, íerc-butóxido de potássio, hidreto de sódio) opcionalmente napresença de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, brometo de tetra-etilamônio) em uma temperatura compreendendo entre 25°C e 120°C, durante 4 a 48 horas.
Os compostos da fórmula (25) e (26) são comercialmente disponíveis ou podefacilmente ser preparados empregados procedimentos bem conhecidos.
Alternativamente, a amina da fórmula (2) pode ser preparada do nitrilocorrespondente da fórmula (32):
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde B2 é como definido acima.
Em um procedimento típico, o nitrilo da fórmula (32) é tratado a hidrogenaçãoempregando um catalisador de metal ou combinação de catalisadores (por exemplo, paládioem carbono; óxido de platinío, Níquel® de Raney) na presença de um solvente (por exemplo,metanol, etanol, acetato de etilo, tetraidrofurano) com uma fonte de hidrogênio (por exemplo,formato de amônio, ácido fórmico, hidrogênio) em uma temperatura compreendendo entre20°C e 90°C, durante 1 a 6 horas.
O nitrilo da fórmula (32) pode ser preparado pela reação do brometo de arila (13)com um alquino da fórmula (33):
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em um procedimento típico, o haleto de arila da fórmula (13) é reagido com oalquino da fórmula (33) na presença de um catalisador de paládio adequado (por exemplo,tetracis(trifenilfosfina de paládio) ou acetato de paládio/tri-orfo-tolilfosfina da fórmulaPd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo,tolueno, acetonitrilo, hexana) na presença de uma base (por exemplo, trietilamina,piperidina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio).
Preferivelmente, a reação é realizada em uma temperatura compreendendo entre 70°C e110°C durante 4 a 16 horas.O alquino da fórmula (33) pode ser comercial.
Alternativamente, se alquino (33) é da fórmula (34) como segue:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde X3 é O ou S,
B4 é CH2-(CH2)m onde m é um número inteiro de O a 9 e B5 é (CH2)nI onde ni é umnúmero inteiro de 1 a 7, e n^m é compreendido entre 2 a 7 inclusivo, ou,
B4 é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde η é um número inteiro de 1 a 6, s é um número inteiro O a 6, e B5 é um grupo(CH2)tI é um número inteiro de 1 a 4, e s+^ é compreendido entre 1 a 4 inclusivo e η+s+ti écompreendido entre 2 a 5 inclusivo;
então o referido composto da fórmula (34) pode ser formado pela reação de umcomposto da fórmula (25):
<formula>formula see original document page 18</formula>
com um composto da fórmula (36):
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em um procedimento típico, um do composto (35) ou (36) é convertido primeiro aum haleto (por exemplo, brometo, cloreto, iodeto) ou sulfonato (por exemplo, mesilato)empregando procedimentos padrões (por exemplo, trifenilfospina/iodo; tetrabrometo detrifenilfosfina/carbono; cloreto de tionila; cloreto/trietilamina de metanossulfonato) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila,diclorometano, tolueno, A/,A/-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este produto éentão reagido com o outro composto (36) ou (35) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, água, sulfóxido de dimetila, tolueno, W,A/-dimetilformamida,acetonitrilo, tetraidrofurano, diclorometano) na presença de uma base adequada (porexemplo, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio) opcionalmente napresença de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, brometo de tetra-etilamônio) em uma temperatura compreendendo entre 25°C e 120°C, durante 4 a 48 horas.
Os compostos da fórmula (35) e (36) são comercialmente disponível ou sãofacilmente preparado dê acordo com os processos bem conhecidos.
Os compostos da fórmula (1) onde B é selecionado de (CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)nonde η é 1 ou um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde X3: B1 e Ra são como definido acima, com um brometo da fórmula (3).
Em um procedimento típico, a amina da fórmula (27) é reagida com um brometo dafórmula (3) opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes (porexemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo),opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de sódio) em umatemperatura compreendendo entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas. Os grupos deproteção pode então ser removido empregando metodologia padrão por grupos de proteçãode oxigênio de clivagem tal como esses encontrado no livro didático T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981.
A amina da fórmula (27) pode ser preparada da amina protegida correspondente dafórmula (28):
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde t é 1, pode ser preparado pela reação de uma amina da fórmula (27):onde Rb e Rc são como definido acima.
A amina (28) pode ser preparada pela reação de álcool (29):
<formula>formula see original document page 20</formula>
com um composto da fórmula (30):
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em um procedimento típico, o álcool da fórmula (29) é convertido primeiro a umhaleto (por exemplo, brometo, cloreto, iodeto) ou sulfonato (por exemplo, mesilato)empregando procedimentos padrões (por exemplo, trifenilfospina/iodo; tetrabrometo detrifenilfosfina/carbono; cloreto de tionila; cloreto/trietilamina de metanossulfonato) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila,diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este produto éentão reagido com o composto da fórmula (30) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, água, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N-dimetilformamida,acetonitrilo, tetraidrofurano, diclorometano) na presença de uma base adequada (porexemplo, hidróxido de sódio, íerc-butóxido de potássio, hidreto de sódio) opcionalmente napresença de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, brometo de tetra-etilamônio) em uma temperatura compreendendo entre 25°C e 120°C, durante 4 a 48 horas.
O álcool da fórmula (29) pode ser preparado do aldeído da fórmula (7). Em umprocedimento típico o aldeído (7) é tratado com um redutor (por exemplo, boroidreto desódio; hidreto de alumínio de lítio) na presença de um solvente (por exemplo,tetraidrofurano, metanol, tolueno) em uma temperatura compreendendo entre 0°C e 40°C,durante 1 a 24 horas.
O composto da fórmula (30) pode ser preparado de álcool comercial da fórmula (31):
<formula>formula see original document page 20</formula>empregando os métodos encontrados no livro didático T. W. Greene, Protectivegroups in Organic Synthesis1 A. Wiley-Interseience Publication, 1981.
Finalmente, se a amina (4) é da fórmula (38) como segue:
<formula>formula see original document page 21</formula>
então pode ser formado pela reação de um composto da fórmula (39):
<formula>formula see original document page 21</formula>
com um composto da fórmula (20):
<formula>formula see original document page 21</formula>
os compostos acima da fórmula (39) pode ser preparado de acordo com osmétodos descritos em W097/34905.
Em um procedimento típico, o composto da fórmula (20) é convertido primeiro a umhaleto (por exemplo, brometo, cloreto, iodeto) ou sulfonato (por exemplo, mesilato)empregando procedimentos padrões (por exemplo, trifenilfospina/iodo; tetrabrometo detrifenilfosfina/carbono; cloreto de tionila; cloreto/trietilamina de metanossulfonato) napresença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila,diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo). Este produto éentão reagido com o composto da fórmula (39) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, sulfóxido de dimetila, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo,tetraidrofurano) opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo,trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio depotássio) em uma temperatura compreendendo entre 60°C e 120°C, durante 4 a 48 horas.
Alternativamente, um protocolo de Mitsunobu pode ser empregado (por exemplo,azodicarboxilato/trifenilfosfina de dietila) na presença de um solvente ou mistura desolventes (por exemplo, tolueno, acetonitrilo, tetraidrofurano) em uma temperaturacompreendendo entre 25°C e 60°C, durante 2 a 4 horas.
Os sais de amônio quaternário dos compostos da fórmula (1) incluem compostos dafórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R1 é selecionado de H, C1-C4 alquil, benzila ou fenetila e X- é um contra-íonadequado tal como acetato, mesilato, xinafoato, tartarato, cloreto, brometo, iodeto, sulfato,fosfato, nitrato, citrato, metanossulfonato, carboxilato com de 1 a 6 átomos de carbono,dicarboxilato com de 2 a 6 átomos de carbono, maleato, fumarato e benzoato. Para outrossais de amonio quaternario aceitavel, veja Int. J. Pharm, 33, 201-217 (a986).Preferivelmente X é acetato, fumarato, mesilato, brometo, cloreto, sulfato, DeL tartarato ouxinafoato. Os referidos sais de amônio quaternários podem ser preparados reagindo-se umcomposto da fórmula (4) com um agente de alquilação R1-X onde R1 é um C1-C4 alquila,benzila ou fenetila e X é um grupo de saída adequado (um grupo R1-X preferido é iodeto demetila) na presença de um solvente ou mistura de solventes (por exemplo, sulfóxido dedimetila, tolueno, N,N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo, diclorometano)opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio) em umatemperatura compreendendo entre 60°C e 120°C, durante 4 a 48 horas. O sal de amônioquaternário resultante do composto da fórmula (4) é então desprotegido e reagido com umbrometo da fórmula (3) como descrito acima, para obter o referido sal de amônio quaternáriodo composto da fórmula (1).
Para algumas das etapas do processo descrito aqui acima de preparação doscompostos da fórmula (1), pode ser necessário para proteger as funções reativas potenciaisque não são desejadas a reagir, e para clivar os referidos grupos de proteção emconseqüência. Em tal um caso, qualquer radical protegendo compatível pode serempregado. Em particular os métodos de proteção e desproteção tal como esses descritospor T.W. GREENE (Protective Groups in Organic SYnthesis, A. Wiley-IntersciencePublieation1 1981) ou por P. J. Koeienski (Protective Groups1 Georg Thieme Verlag1 1994),pode ser empregado.
Todas as reações acima e as preparações de materiais de partida novosempregado nos métodos precedentes são reagentes convencionais e adequado econdições de reação para seu desempenho ou preparação bem como procedimentos paraisolar os produtos desejados serão bem conhecido para aquele versado na técnica comreferência para precedentes de literatura e os exemplos e preparações até aqui.
Também, os compostos da fórmula (1) bem como intermediário para a preparaçãodestes podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecido, tal como, porexemplo, cristalização ou cromatografia.
As definições preferidas de B são como indicado aqui abaixo.
De acordo com uma modalidade, (CH2)s, (CH2)9 e (CH2)io são preferidos quando Bé um C6-C12 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois Ci-C4 alquil.
De acordo com outra modalidade -(CH2)6-O-(CH2)3, -(CH2)6-O(CH2)4l and,-(CH2)7-O-são preferido quando B é da fórmula "-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-***.
De acordo com outra modalidade, quando B é da fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
então o seguinte são preferido:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preferivelmente, o oxigênio está na meta ou para posição. Mais preferivelmente ooxigênio está na para posição.
De acordo com outra modalidade, quando B é da fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>Então o oxigênio na para posição é preferido.
Os sais de amônio quaternário dos compostos da fórmula (1) são tambémpreferidos. Os sais de amônio quaternários preferidos são:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde X é acetato, fumarato, mesilato, brometo, cloreto, sulfato, DeL tartarato ouxinafoato.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, os sais de amônioquaternário da fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde X é sucinato são também preferidos.
Preferivelmente A é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Mais preferivelmente, A é um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>Particularmente os compostos preferidos de acordo com a invenção são:
N-5-{(1R)-2-[(10-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}decil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;
sulfonamida de N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(3-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metano;
N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(^{3-[(1R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butóoxifenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;
N-(54(1R)-2-[(743-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenóxi}heptil)aminol·hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;
N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfo
N-{5-[(1R)-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxihexil] amino}-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;
N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida;
5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona;
5-[(1R)-1-{[hidróxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butóxi)fenil]etil}amino)etil]benzeno-1,3-diol;
N-{5-[(1 R)-2-({2-[3-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(2-{3-[2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxifenil}etoxi)fenil]etil}(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenóxi}etil)fenol;
5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropi!amino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)feniljetil} amino)-1-hidroxietil]benzeno-1,3-diol;
N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida;
5'[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona;
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-3-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenóxi}etil)fenol;
N-(5-{(1R)-2-[(8-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;
N-(54(1R)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentfeniljetil) amino]-1 -hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;
2-[(1R)-3-(díisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(4{-4-[2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hi(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenóxi}butil)fenol;sal de sucinato de N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}m e
5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]-11 -dimetiletil}amino)-1 -hidroxietil]-8-h idroxiquinolina-2(1H)-ona,
ou, adequado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou isômeros, tautômeros,solvatos ou isotópico variações destes.
Os compostos mais preferidos de acordo com a invenção são:N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(243-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifeni)fenil] etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;
N-{5-[(1R)-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenihexil]amino}-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;
5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona;
N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilannino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenifenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida;
5-[(1R)-2-({2-[4-(243-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenifenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona;
sal de sucinato de N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi) fenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida; e
5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]-11-dimetiletil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona;
ou, adequado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou isômeros, tautômeros,solvatos ou variações de isotópico destes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) e sal de amônioquaternário destes incluem a adição ácida e sais de base destes.
Sais de adição ácidos adequados são formados de ácidos que formam sais nãotóxico. Os exemplos incluem o acetato, aspartato, benzoato, besilato,bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato,fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,hidrocloreto/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato,maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodissulfonato, 2-napsilato,nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitate, pamoato, fosfato de diidrogeno/fosfato dehidrogênio/fosfato, sacarato, estearato, sucinato, tartarato, tosilato e sais de trifluoroacetato.
Sais básicos adequados são formados que formam sais não tóxico. Os exemplosincluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina,glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.Hemisais de ácidos e bases pode também ser formado, por exemplo, hemisulfato e sais dehemicálcio.
Para uma revisão em sais adequados, veja "Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties1 Selection1 and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim1 Alemanha, 2002).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) e sal deamônio quaternário podem ser preparados por um ou mais dos três métodos:
(i) reagindo-se o composto da fórmula (1) com o ácido ou base desejado;
(ii) removendo-se um grupo de proteção instável à base ou ácido de umprecursor adequado do composto da fórmula (1) ou pelo anel aberto um precursor cíclicoadequado, por exemplo, um Iactona ou lactam, empregando o ácido ou base desejada; ou
(iii) convertendo-se um sal do composto da fórmula (1) para outra pela reaçãocom um ácido ou base adequada ou por meio de uma coluna de permuta de íons adequada.
Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultantepode precipitar e ser coletado através de filtração ou pode ser recuperado por evaporaçãodo solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar completamente ionizado aquase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatada esolvatadas. O termo 'solvato' é empregado aqui para descreve um complexo molecularcompreendendo o composto da invenção e uma quantidade de estequiométrico de um oumais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo'hidrato' é empregado quando o referido solvente é água.
Incluído dentro do escopo da invenção são complexos tal como clatratos,complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro onde, em contraste aos solvatos acimamencionado, o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricos ounão estequiométricos. Também incluído são complexos da droga contendo dois ou maiscomponentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem ser em quantidades deestequiométricos ou não estequiométricos. Os complexos resultantes podem ser ionizados,parcialmente ionizado, ou não ionizado. Para uma revisão de tais complexos, veja J PharmSci1 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (agosto 1975).
Em seguida todas as referências aos compostos da fórmula (1) incluir referências asais, solvatos e complexos destes e para solvatos e complexos de sais destes.
Os compostos da invenção incluem compostos da fórmula (1) como precedentedefinido, incluindo todos os polimorfos e hábitos de cristal destes, pró-drogas e isômerosdestes (incluindo isômeros de óptico, geométrico e tautomérico) como em seguida definido ecompostos isotopicamente rotulado da fórmula (1).
Como indicado, então chamado pró-drogas dos compostos da fórmula (1) sãotambém está dentro do escopo da invenção. Desse modo certo derivado dos compostos dafórmula (1) que pode ter atividade farmacológica pequena ou nenhuma eles podem, quandoadministrada em ou sobre o corpo, seja convertido em compostos da fórmula (1) tendo aatividade desejada, por exemplo, através de clivagem de hidrolítica. Tais derivado sãoreferidos a como 'pró-drogas'. Além disso as informações sobre o uso de pró-drogas podemser encontrado em 'Pró-drogas as Novel Systems, vol. 14, ACS SYmposium Series (T.Higuchi and W. Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987(ed. Ε. B Roche, American Pharmaceutical Association).
Os pró-drogas de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidosubstituindo-se funcionalidades adequadas presente nos compostos da fórmula (1) comcertas porções bem conhecidas para aqueles versados na técnica como 'pró-porções' comodescrito, por exemplo, em "Design of Pró-drogas" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-drogas de acordo com a invenção incluem:
(i) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo metil, um derivadohidroximetil destes (-CH3 -CH2OH):
(ii) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo alcóxi, um derivado dehidróxi destes (-OR -> -OH);
(iii) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo amino terciário, umderivado de amino secundário destes (-NR1R2 -> -NHR1 ou -NHR2);
(iv) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo amino secundário, umderivado primário destes (-NHR1 -NH2);
(v) onde o composto da fórmula (1) contém uma porção de fenila, um fenolderivado destes (-Ph -»-PhOH); e
(vi) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo amida, um ácidocarboxílico derivado destes (-CONH2 - COOH).
Além disso os exemplos dos grupos de substituição de acordo com os exemplosprecedentes e exemplos de outros tipos de pró-droga pode ser encontrado nas referênciasacima mencionado.
Além disso, certos compostos da fórmula (1) pode atuar como pró-drogas de outroscompostos da fórmula (1).
Também incluído dentro do escopo da invenção são metabolites dos compostos dafórmula (1), que é, compostos formados in vivo em administração da droga. Algunsexemplos de metabolites de acordo com a invenção incluem
(i) onde o composto da fórmula (1) contém um grupo amino secundário, umderivado primário destes (-NHR1 -NH2), e
(ii) onde o composto da fórmula (1) contém uma porção de fenila, um fenolderivado disso (-Ph ->· -PhOH).
Incluído dentro do escopo da presente invenção são todas as formas deestereoisômeros, isômeros geométricos e tautomérico dos compostos da fórmula (1),incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de isomerismo, e misturas de um ou maisdestes. Também incluído são adição ácida ou sais de base onde o contra-íon é opticamenteativo, por exemplo, d-lactato ou /-lisina, ou racêmica, por exemplo, c//-tartarato ou d/-arginina.
Os isômeros de Cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bemconhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalizaçãofracionária.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômerosindividuais incluem síntese de quiral de um precursor puro opticamente adequado ouresolução do racemate (ou o racemate de um sal ou derivado) empregando, por exemplo,cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemate (ou um precursor de racêmica) pode ser reagido comum composto ativo opticamente adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde ocomposto da fórmula (1) contém uma porção ácida ou básica, um ácido ou base tal comoácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura de diastereomérico resultante pode serseparada por cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos dosdiaestereoisômeros convertidos ao enantiômero puro correspondente por meios bemconhecidos a uma pessoa versada.
Os compostos quiral da invenção (e precursores de quiral destes) pode ser obtidoem forma enriquecida enantiomericamente empregando cromatografia, tipicamente HPLC,em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo em um hidrocarboneto,tipicamente heptano ou hexana, contendo de 0 a 50% em volume de isopropanol,tipicamente de 2% a 20%, e de 0 a 5% em volume de um alquilamina, tipicamente 0,1%dietilamina. A concentração do eluído proporciona a mistura enriquecida.
Os conglomerados de estereoisomérico podem ser separados pelas técnicasconvencionais conhecidas por aquele versado na técnica - veja, por exemplo,"Stereochemistry de Organic Comounds" por E. L Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994).
A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotuladosfarmaceuticamente aceitáveis da fórmula (1) onde um ou mais átomos são substituídos porátomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massadiferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza.
Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invençãoincluem isótopos de hidrogênio, tal como 2H e 3H1 carbono, tal como 11C113C e 14C1 cloro, talcomo 36CI, flúor, tal como 18F1 iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N,oxigênio, tal como 150,17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente rotulados da fórmula (1), por exemplo, essesincorporando um isótopo radioativo, são úteis em droga e/ou estudos de distribuição detecido substrato. O trício de isótopos radioativo, isto é 3H1 e carbono-14, isto é 14C1 sãoparticularmente úteis para este propósito devido à sua facilidade de incorporação e meiosprontos de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é 2H, pode disporcertas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo,meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagens reduzidas, econseqüentemente pode ser preferido em algumas circunstâncias.
A substituição com isótopos emissores de pósitrons, tal como 11C, 18F1 15O e 13N1pode ser útil em estudos de Tomografia por emissão de pósitrons (PET) para ocupação dereceptor de substrato examinador.
Os compostos de isotopicamente rotulado da fórmula (1), pode geralmente serpreparado por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou porprocessos análogos a esses descritos nos Exemplos acompanhantes e Preparaçõesempregando um reagente isotopicamente rotulado apropriado em lugar do reagente nãorotulado previamente empregado.
Os solvatos farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção incluem essesonde o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, dg- DMSO.
Os compostos da fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formasderivadas, são compostos ativos farmaceuticamente valiosos, que são adequados para aterapia e profilaxia de numerosas distúrbios em qual agonismo do receptor β2 eantagonismoo do receptor muscarínicos podem induzir benefício, em particular as doençasde vias aéreas alérgicas e não alérgicas.
Os compostos da invenção pretendida para uso farmacêutico podem seradministrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo,como tampões sólidos, pós, ou películas por métodos tal como precipitação, cristalização,secado por congelamento, secagem por spray, ou secagem evaporativa. A secagem defreqüência de radio ou microonda pode ser empregada para este propósito.
Eles podem ser administrados somente ou em combinação com um ou mais outroscompostos da invenção ou em combinação com uma ou mais outras drogas (ou comoqualquer combinação destes). Geralmente, eles serão administrados como uma formulaçãoem associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitável. O termo"excipiente" é empregado aqui para descrever qualquer ingrediente diferente do compostoda invenção. A escolha de excipiente a uma extensão dependendo de fatores tal como omodo particular de administração, o efeito do excipiente em solubilidade e estabilidade, e anatureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos dapresente invenção e métodos para sua preparação será prontamente aparente por aquelesversados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem serencontrados, por exemplo, em 'Remington Pharmaceutical Sciences', 19a Edição (MackPublishing Company, 1995).
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administraçãooral pode envolver engolindo, de forma que o composto entra o trato gastrointestinal, ouadministração bucal ou sublingual pode ser empregada por qual o composto entra nacirculação sangüínea diretamente da boca.
As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas talcomo comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, Iozangos (incluindocheio de líquido), mastiga, multi- e nanoparticulados, géis, solução sólida, lipossoma,películas, óvulos, sprays e formulações líquidas.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Taisformulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras etipicamente compreende um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ouagentes de suspensão. As formulações líquidas podem também ser preparadas pelareconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser empregados em formas dedosagem dissolução rápida, desintegração rápida tal como esses descritos nas PatentesExpert Opinion in Therapeutic, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001).
Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, a droga pode fazeraté de 1 % em peso a 80 % em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% empeso a 60% em peso da forma de dosagem.
Além disso, para a droga, comprimidos geralmente contem um desintegrante. Osexemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetilcelulose desódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona,polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, celulose hidroxipropil substituídopor alquil inferior, amido, pré-gelatinado amido e alginato de sódio. Geralmente, odesintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferivelmente de 6% empeso a 20% em peso da forma de dosagem.
Os aglutinantes são geralmente empregados para apresentar qualidades coesivasa uma formulação de comprimido. Os aglutinantes adequados incluem celulosemicrocristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas,polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinado, celulose de hidroxipropil e metilcelulose dehidroxipropil. Os comprimidos podem também conter diluente, tal como Iactose (monoidrato,monoidrato spray-secado, anidroso e outros), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol,celulose microcristalina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Os comprimidos podem também opcionalmente compreende agentes ativos desuperfície, tal como sulfato de Iaurila de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tal comodióxido de silício e talco. Quando presente, os agentes ativos de superfície podemcompreende 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e deslizantes podemcompreende de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato demagnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturasde estearato de magnésio com sulfato de Iaurila de sódio. Os lubrificantes geralmentecompreendendo de 0,25% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 3%em peso do comprimido.
Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, corantes, agentes dearomatizante, preservativos e agentes de mascaramento de sabor. -
Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de droga, de cerca de 10%em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85%em peso de diluente, de acerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante,e de cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas de comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou através de rolopara comprimidos formados. As misturas de comprimidos ou porções de misturas podemalternativamente ser úmidas-, seca-, ou granulado por fusão, congelado por fusão, ouextrusado antes da tabletagem. A formulação final pode compreende um ou mais camadase pode ser revestido ou não revestido; pode ainda ser encapsulado.
A formulação de comprimidos é descrito em Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, Nova Iorque, 1980).
As películas orais consumíveis para humano ou uso veterinário são tipicamenteformas de dosagem de películas finas flexíveis solúveis em água ou dilatável em água quepode ser dissoluida rapidamente ou muco adesivo e tipicamente compreendem umcomposto da fórmula (1), um polímero formação de película, um aglutinante, um solvente,um umectante, um plastificante, um estabilizador ou emulsificante, um agente demodificação de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podemdesempenhar mais do que uma função.
O composto da fórmula (1) pode ser solúvel ou insolúvel em água. Um compostosolúvel em água tipicamente compreende de 1% em peso a 80% em peso, mais tipicamentede 20% em peso a 50% em peso, dos solutos. Os compostos menos solúveis podemcompreende uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dossolutos. Alternativamente, o composto da fórmula (1) pode ser na forma de contas demultiparticulado.O polímero de formação de película pode ser selecionado de polissacarídeosnatural, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e é tipicamente presente na faixa de 0,01 a99% em peso, mais tipicamente na faixa de 30 a 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, colorantes, aromatizantes erealçadores aromatizante, preservativos, agentes estimuladores de saliva, agentes deresfriamento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes anti-espumação, tensoativos e agentes de mascaramento de sabor.
As películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por evaporativaseca de revestimento de películas aquosas finas em um suporte de base descascável oupapel. Isto pode ser feito em um forno secante ou túnel, tipicamente um secador derevestimento combinado, ou por secagem por congelamento ou à vácuo.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serliberação imediata ou modificada. As formulações de liberação modificadas incluemliberação atrasada-, prolongada-, pulsada-, controlada-, alvejada e programada.
As formulações de liberação modificadas adequadas para o propósito da invençãosão descrita na Patente US No. 6.106.864. Os detalhes de outras tecnologias de liberaçãoadequadas tal como dispersões de energia elevadas e osmótico e partículas revestidas sãopara ser encontradas em Phamaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma eoutros (2001). O uso de goma de mascar para alcançar liberação controlada é descrito emWO 00/35298.
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente nacirculação sangüínea, no músculo, ou em um órgão interno. Os meios adequados paraadministração parenteral incluem intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal,intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutâneo. Osdispositivos adequados para administração parenteral incluem agulha (inclusivo microagula)injetores, injetores agulha-livres e técnicas de infusão.
As formulações Parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conterexcipientes tal como sais, carboidrato e agentes de tamponamento (preferivelmente para umpH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, eles podem ser mais formuladosadequadamente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma secada para serem conjunção com um veículo adequado tal como estéril, água sem pirogênio.
A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo,através de liofilização, pode facilmente ser realizado empregando técnicas farmacêuticaspadrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
A solubilidade de compostos da fórmula (1) empregado na preparação de soluçõesparenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como aincorporação de agentes de realce de solubilidade.As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para serliberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificadas incluemliberação de atrasada-, prolongada-, pulsada-, controlada-, alvejada e programada. Dessemodo os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido, oulíquido tixotrópico para administração como um depósito implantado fornecendo liberaçãomodificada do composto ativo. Os exemplos de tais formulações incluem sondas revestidaspor drogas e poli(dl-láctico-coglicólico)ácido (PGLA) micro-esferas.
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente para apele ou mucosa, quer dizer, dermicamente ou transdermicamente. As formulações típicaspara este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pó depolvilhamento, compressa, espumas, películas, emplastos de pele, wafers, implantes,esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. As Iipossomas podem também serempregadas. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido,petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Os realçadores de penetraçãopodem ser incorporados - veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin eMorgan (1999 de outubro).
Outros meios de administração tópica incluem ligação por eletroporação,iontoforese, fonoforese, sonoforese e micro agulha ou agulha-livre (por exemplo,Powderject™, Bioject™, etc.) injeção.
As formulações para administração tópica podem ser formuladas formulações paraser liberação imediata modificada. As formulações de liberação modificadas incluemliberação de atrasada-, prolongada-, pulsada-, controlada-, alvejada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalmente ouatravés de inalação, tipicamente na forma de um pó seco (qualquer somente, como umamistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula decomponente misturada, por exemplo, misturado com fosfolipídeos, tal como fosfatidileolina)de um inalador de pó seco ou como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado,bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador empregando eletroidrodinâmicospara produzir uma neblina fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsoradequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para usointranasal, o pó pode compreende agente de bioadesivo, por exemplo, quitosana ouciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador contém umasolução ou suspensão do composto da invenção compreendendo, por exemplo, liberação deetanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilização, ouestendendo do ativo, um propelente como solvente e um tensoativo opcional, tal comotrioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido de oligolático.Antes do uso em um pó seco ou formulação de suspensão, o produto de droga émicronizado a um tamanho adequado para liberação através de inalação (tipicamentemenos do que 5 mícrons). Isto pode ser alcançado por qualquer método de pulverizaçãoapropriado, tal como jato de moagem espiral, jato de moendo de leito fluido, processo fluidosupercritical para formar nanopartículas, homogenização de pressão elevada, ou secagempor spray.
As cápsulas (faz, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), bolhas ecartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter umamistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como Iactose ouamido e um modificador de desempenho tal como /-leucina, manitol, ou estearato demagnésio. A Iactose pode ser anidroso ou na forma do monoidrato, preferivelmente oposterior. Outros excipientes adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol,frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador empregandoeletroidrodinâmicos para produzir uma neblina fina pode conter de ^g a 20mg do compostoda invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1μΙ a 10ΟμΙ. Umaformulação típica pode compreende um composto da fórmula (1), propileno glicol, águadestilada, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser empregadosem vez do propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Os aromatizantes adequados, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, talcomo sacarina ou sódio de sacarina, podem ser adicionados a essas formulações dainvenção pretendidas para administração de inalado/intranasal.
As formulações para administração de inalado/intranasal podem ser formuladaspara ser liberação imediata e/ou modificada, por exemplo, PGLA. As formulações deliberação modificadas incluem liberação de atrasada-, prolongada-, pulsada-, controlada-,alvejada e programada.
No caso de inaladores de pó secos e aerossóis, a unidade de dosagem édeterminada por meio de uma válvula que libera uma quantidade com medidor. Unidadesde acordo com a invenção são tipicamente organizadas para administrar uma dose commedidor ou "bomba" contendo de 0,001 mg a 10mg do composto da fórmula (1). A dosediária global estará tipicamente na faixa de 0,001 mg a 40mg que pode ser administrado emuma única dose ou, mais normalmente, como doses divididas ao longo do dia.
Os compostos da fórmula (1) são particularmente adequados para umaadministração através de inalação.
Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente,por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou enema. Manteiga de cacau é umabase de supositório tradicional, porém várias alternativas podem ser empregadas comoapropriado.
As formulações para administração de retal/vaginal para ser liberação imediata e/oumodificada. As formulações de liberação modificadas incluem liberação de atrasada-,prolongada-, pulsada-, controlada-, alvejada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente ao olhoou orelha, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizado ou solução emisotônico, pH-ajustado, salina destilada. Outras formulações adequadas para administraçãoocular e auricular incluem ungüentos, biodegradável (por exemplo, esponjas de gelabsorvível, colágeno) e não biodegradável (por exemplo, silicone) implante, Wafers, lentes eparticulado ou sistemas vesiculares, tal como niosomes ou lipossomas. Um polímero talcomo ácido de poliacrílico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico, um polímerocelulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ouum polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelan, pode ser incorporada juntocom um preservativo, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem tambémser liberadas através de iontoforese.
As formuladas formulações para administração de ocular/aural pode ser formuladapara ser liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificadasincluem liberação de atrasada-, prolongada-, pulsada-, controlada-, alvejada e programada.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades demacromolecular solúveis, tal como ciclodextrina e derivados adequados destes ou polímeroscontendo polietileno glicol, para melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução,mascaramento de sabor, estabilidade e/ou biodisponibilidade para uso em qualquer dosmodos acima mencionado de administração.
Os complexos de droga de ciclodextrina, por exemplo, são encontrados para sergeralmente úteis para a maior forma de e rotinas de administração. Ambos complexos deinclusão e não inclusão pode ser empregada. Como uma alternativa para complexaçãodireta com a droga, o ciclodextrina pode ser empregados como um aditivo auxiliar, isto é,como um veículo, diluente, ou solubilizante. Mais geralmente empregado para estespropósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, os exemplos no qual pode ser encontradonos Pedidos de Patente Internacionais Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Já que pode desejável para administrar uma combinação de compostos ativos, porexemplo, para o propósito de tratar uma doença particular ou condição, está dentro doescopo da presente invenção que dois ou mais composições farmacêuticas, pelo menos umdos quais contém um composto de acordo com a invenção, pode convenientemente sercombinado na forma de um kit adequado para co-administração das composições.
Desse modo o kit da invenção compreende duas ou mais composiçõesfarmacêutica separadas, pelo menos um dos quais contém um composto da fórmula (1) deacordo com a invenção, e meios para retenção separadamente as referidas composições,tal como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplode tal um kit é o pacote de bolha familiar empregando para o pacote de comprimidos,cápsulas e outros.
O kit da invenção é particularmente adequado para formas de dosagem diferentesde administração, por exemplo, parenteral, para administrar as composições separadas emintervalos de dosagem diferentes, ou para titulação as composições separadas contra um aooutro. Para ajudar a complacência, o kit tipicamente compreende direções paraadministração e pode ser fornecer com uma memória auxiliar como chamado.
Para administração para pacientes humanos, a dose diária total dos compostos dainvenção é tipicamente na faixa de 0,001 mg a 5000mg dependendo, claro que, no modo deadministração. Por exemplo, uma dose diária intravenosa pode somente requerer de 0,001mg a.40mg. A dose diária total pode ser administrada em doses única ou dividida e pode, àdiscrição do médico, caia fora da faixa típica determinada aqui.
Estas dosagens são com base em indivíduo humano comum tendo um peso decerca de 65kg a 70kg. O médico facilmente capaz para determinar doses para indivíduoscujo peso cai fora desta faixa, tal como as crianças e os idosos.
Para se evitar dúvidas, referências aqui para "tratamento" incluir referencias paratratamento curativo, paliativo e profiláctico.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, os compostos da fórmula(1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, composições ou formas derivadas destes, podetambém ser empregado como uma combinação com um ou mais agentes terapêuticosadicionais a ser co-adminístrado a um paciente para obter alguns resultados de fimterapêutico desejados particularmente tal como os tratamento de processos de doençapertinente fisiopatologicamente incluindo, porém não limitado a (i) broncoconstrição, (ii)inflamação, (iii) alergia, (iv) destruição de tecido, (v) sinais e sintomas tal como falta derespiração, tosse. O segundo e mais agentes terapêuticos adicionais podem também serum composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, formas derivadas oucomposições destes, ou um ou mais β2 agonistas, antagonistas muscarínicos ou compostosativos como beta 2 agonista e como antagonista muscarínicos conhecido na técnica. Maistipicamente, o segundo e mais agentes terapêuticos será selecionado de uma classediferente de agentes terapêuticos.
Como empregado aqui, os termos "co-administração", "co-administrado" e "emcombinação com", referido aos compostos da fórmula (1) e um ou mais outros agentesterapêuticos, é pretendido que significa, e se refere a e inclui o seguinte:
• administração simultânea de tal combinação de composto da fórmula (1) eagente terapêutico a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentessão formulados junto com uma forma de dosagem única que liberações os referidoscomponentes em substancialmente o mesmo tempo para o referido paciente,
• administração substancialmente simultânea de tal combinação de compostoda fórmula (1) e agente terapêutico para um paciente em necessidade de tratamento,quando tais componentes são formulados além de cada outro em formas de dosagemseparadas que são empregadas substancialmente o mesmo tempo pelo referido paciente,no qual os referidos componentes são liberados em substancialmente o mesmo tempo aoreferido paciente,
• administração seqüente de tal combinação de composto da fórmula (1) eagente terapêutico a um paciente em necessidade de tratamento, quando tais componentessão agentes formulados além de cada outro em formas de dosagem separadas que sãoempregadas em tempos sucessivos pelo referido paciente com um intervalo de temposignificante entre cada administração, no qual os referidos componentes são liberados emtempos substancialmente diferentes ao referido paciente; e
· administração seqüente de tal combinação dos compostos da fórmula (1) eagente terapêutico para um paciente em necessidade de tratamento, quando taiscomponentes são formulados junto em uma forma de dosagem única que libera os referidoscomponentes de uma maneira controlada no qual eles são administrados concorrentemente,consecutivamente, e/ou overlapingly ao mesmo e/ou tempos diferentes pelo referidopaciente.
Onde cada parte pode ser administrado por qualquer o mesmo ou rotina diferenteOs exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem serempregados em combinação com o composto da fórmula (1), ou sais farmaceuticamenteaceitáveis, formas derivadas ou composições destes, incluir, porém são por nenhum meioslimitado:
(a) 5-Lipoxigenase (5-LO) inibidores ou proteína ativando 5-lipoxigenase(FLAP) antagonistas,
(b) antagonistas de Leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4,LTC4, LTD4, e LTE4,
(c) os antagonistas de receptor de Histamina incluindo antagonistas de H1 eH3,
(d) agentes simpatomimético de vasoconstritor agonista Cx1- e β2-adrenoceptor para uso descongestionante.
(e) inibidores de PDE, por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5,
(f) Teofilina,
(g) cromoglicato de sódio,
(h) inibidores de COX ambos inibidores de COX-1 ou COX-2 não seletivo eseletivo (NSAIDs),
(i) antagonistas de receptor de prostaglandina e inibidores de sintase deprostaglandina.
(j) glicocorticosteróides oral e inalada,
(k) agonistas dissociada do receptor de corticóide (DAGR);
(l) anticorpos de monoclonal de anticorpos ativos contra entidadesinflamatórias endógenas,
(m) agentes (anti-TNF-α) fr fator de necrose de anti-tumor,
(n) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4,
(o) antagonistas de receptor Kinin-Bl- e B2-,
(p) agentes imunossupressores, incluindo inibidores da série de reações IgEe ciclosporina,
(q) Inibidores de Metaloproteases de matriz (MMPs)1
(r) antagonistas de receptor de Taquicinina NK1, NK2 e NK3,
(s) inibidores de protease tal como inibidores de elastase,
(t) agonistas de receptor A2a Adenosina e antagonistas de A2b,
(u) Inibidores de urocinase,
(v) Compostos que atuam em receptores de dopamina, tal como agonistas deD2,
(w) Moduladores da série de reações NFkp, tal como inibidores de IKK,
(x) moduladores de série de reações de sinalização de citocina tal comocinase p38 MAP1 cinase de PI3, cinase de JAK1 cinase de syk, EGFR ou MK-2,
(y) Agentes que podem ser classificados como mucolíticos ou antitussígeno,
(z) Agentes, que realçam respostas a corticosteróides inalados.
(aa) agentes de antibióticos e antiviral efetivo contra micro-organismos quepodem colonizar o trato respiratório,
(bb) inibidores de HDAC,
(cc) antagonistas de CXCR2,
(dd) antagonistas de integrina,
(ee) Quimiocinas,
(ff) bloqueadores (ENaC) de canal de sódio epitelial ou inibidores (ENaC)canal de sódio epitelial,
(gg) Agonistas P2Y2 e outro agonistas de receptor de Nucleotídeo,
(hh) Inibidores de tromboxano, (ii) Niacin, e
(jj) Adesão fatores incluindo VLAM, ICAM, e ELAM.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compostos da fórmula (1)com:- antagonistas de H3,
- inibidores de PDE4,
- glicocorticosteróides Oral e inalado,
- agonistas Dissociada do receptor de corticóide (DAGR),
- agonistas de receptor Adenosina A2a,
- Moduladores de série de reações de sinalização de citocina tal como p38,cinase de MAP1 cinase de PI3, cinase de JAK1 cinase de syk, EGFR ou MK-2, ou
- antagonistas de Leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4,LTD4, e LTE4l são preferidos.
De acordo com a presente invenção, combinação dos compostos da fórmula (1)com glicocorticosteróides, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonida detriancinolona, dipropionata de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona,ciclesonida, furoato de mometasona e monoidrato de furoato de mometasona e emparticular glicocorticosteróides inalado com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, sãotambém preferidos.
Será apreciado que todas as referências aqui para tratamento curativo, paliativo eprofiláctico.
Os compostos da fórmula (1) tem a capacidade para interagir com o receptor β2 ereceptores muscarínicos de colinérgico, e desse modo tem uma faixa ampla de aplicaçõesterapêuticas, como descrito também abaixo, por causa do papel essencial que o receptor β2e desempenho de receptores muscarínicos na fisiologia de todos os mamíferos.
Entretanto, um aspecto adicional da presente invenção refere-se aos compostos dafórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composiçõesdestes, para uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condições no qual o receptor βe/ou receptores muscarínicos são envolvidas. Mais especialmente, a presente invençãotambém diz respeito aos compostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis,formas derivadas ou composições destes, para uso no tratamento de doenças, distúrbios, econdições selecionados do grupo consistindo em:
• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particular asma que éum membro selecionado do grupo consistindo em atópica asma, asma não atópica, asmaalérgica, atópica brônquica, asma IgE-mediado, asma brônquica, asma essencial, asmaverdadeira, asma intrínseca causada por perturbações de fisiopatológica, asma extrínsecacausada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecido ou inapparent,asma não atópica, asma bronquítica, asma de enfisematoso, asma induzida por exercício,asma induzida por alergênio, asma induzida porar frio, asma ocupacional, asma infecciosacausada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária, ou virótica, asma não alérgica, asmaincipiente, síndrome da criança ofegante e bronchiolytis,• broncoconstrição agudo ou crônico, bronquite crônica, obstrução de viasaéreas menor, e enfisema,
• doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias de qualquer tipo,etiologia, ou patogênese, em particular uma doença de vias aéreas obstrutiva ouinflamatória que é um membro selecionado do grupo consistindo em pneumonia deeosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que incluibronquites crônicas, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada comCOPD, COPD que é caracterizado através de obstrução de vias aéreas irreversível,progressiva, síndrome da angústia respiratória de aduto (ARDS), exacerbação dehiperreatividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de droga e doença de viasaéreas que são associado com hipertensão pulmonar,
• bronquites de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particularbronquites que é um membro selecionado do grupo consistindo em bronquite aguda,bronquite de Iaringotraqueal aguda, bronquite de araquídico, bronquite catarral, bronquitecrupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquites produtivas, bronquitesestafilococo ou estreptocócicas e bronquite vesicular,
• lesão pulmonar aguda,
• bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particularbronquiectasia que é um membro selecionado do grupo consistindo em bronquiectasia decilíndrico, bronquiectasia de sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar,bronquiectasia cístico, bronquiectasia seco e bronquiectasia de folicular.
Um outro aspecto adicional da presente invenção também se refere ao uso doscompostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas oucomposições destes, para a manufatura de uma droga tendo uma atividade de β2 agonista euma atividade M3 antagonista. Em particular, da presente invenção diz respeito ao uso doscompostos da fórmula (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas oucomposições destes, para a manufatura de uma droga para o tratamento de doenças e/oucondiciona envolvida aos beta 2 e M3, em particular as condições e/ou doenças listadasacima.
Como uma conseqüência, a presente invenção fornece um método particularmenteinteressante para tratar um mamífero, incluindo um ser humano, com uma quantidadeefetiva de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, formaderivada ou composição destes. Mais precisamente, a presente invenção fornece ummétodo particularmente interessante para o tratamento de uma pmedidor de doenças e/oucondições envolvidas os receptores de beta 2 e M3, em um mamífero, incluindo um serhumano, em particular as condições e/ou doenças listadas acima, compreendendoadministração o referido mamífero com uma quantidade efetiva de um composto da fórmula(1), seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou formas derivadas.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da fórmula (1):Preparação 1
Di-terc-butil (9-bromononil)imidocarbonato
<formula>formula see original document page 42</formula>
Hidreto de sódio (1,31 g de uma 60% de dispersão em óleo, 30,0mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de iminodicarbamato de di-terc-butil(6,50g, 30,0mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (5ml) às O0C sob nitrogênio. A reação foiagitada durante 5 minutos às O0C e então agitado em temperatura ambiente durante 30minutos. A reação foi rresfriada a O0C e 1,9-dibromononano (8,60g, 30,0mmol) adicionadogota a gota, a reação foi permitida a aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 3dias. Éter de dietila (50ml) e água (20ml) foi cautelosamente adicionados e os orgânicosseparados, a camada aquosa foi lavada com éter de dietila (50ml) e os orgânicos secoscombinados (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo para produzir um óleoclaro. O óleo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida cométenhexano de dietila (10/90 em volume) para para fornecer o composto título como um óleoincolor, 5.80g.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 1,30 (10H, m), 1,50 (20H, m), 1,83 (2H, m), 3,42(2H, t), 3,58 (2H, t) ppm.
Preparação 2
Di-terc-butil í10-(4-(benzilóxi)-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil>dec-9-en-1- ilimidodicarbonato
<formula>formula see original document page 42</formula>
Di-terc-butil (9-bromononil)imidocarbonato (Preparação 1, 1,80g, 4,26mmol) etrifenilfosfina (2,OOg1 7,63mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (40ml) e aquecido sob refluxodurante 48 horas. A reação foi rresfriada em temperatura ambiente e o solvente reduzido invácuo a 8ml. A reação foi aquecida sob refluxo durante 12 horas e a reação rresfriada emtemperatura ambiente. O solvente foi removido in vácuo para fornecer o sal fofônio deintermediário como uma goma. A goma (1,70g, 2,48mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano(15ml) e resfriado a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Lítio de n-Butil (0,90ml de uma2,5M solução em hexana, 2,25mmol) foi adicionado em gotas para dar uma solução laranjaque foi então aquecido a O0C e agitado durante 45 minutos. A reação foi rresfriada a -78°Ce uma solução de 4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]benzaldeído(Preparado de acordo com a WO 2005/012227, 320mg, 0,75mmol) em tetraidrofurano (5ml)foi adicionado em gotas e a reação agitada a -78°C durante 10 minutos. A reação foiaquecida em temperatura ambiente e agitada durante 12 horas e então despejado emacetato de etilo (30ml) e água (20ml), Os orgânicos foram separados, seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (90/10/1,0 emvolume) para para fornecer o composto título como uma goma branca, 140mg.
LRMS: m/z 755.7 [M+H]+.
Preparação 3
10-l4-(Benzilóxi)-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenil)dec-9-en-1-amina
Ácido hidroclórico (101OrnI de uma 2M solução em éter de dietil) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de di-ferc-butil [10-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}dec-9-en-1-il]imidodicarbonato (Preparação 2, 450mg,0,59mmol) em temperatura ambiente em diclorometano (5ml) sob uma atmosfera denitrogênio. A reação foi agitada durante 2 horas e o solvente removidos in vácuo, o resíduofoi dissolvido em acetato de etilo (30ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado (20ml). Os orgânicos foram separados, lavado com água (10ml), seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(90/10/1,0 em volume) para para fornecer o composto título como um vidro, 180mg.LRMS: m/z 556 [MH-H]+.Preparação 4
N-(2-(benzilóxi)-5-r(1R)-24ri044-(benzilóxiV3-(r(1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropirifenil)dec-9-en-1-il1amino)-1-(terc-buTYL(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 44</formula>
10-{4-(Benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}dec-9-en-1-ami(Preparação 3, 170mg, 0,33mmol) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordo comW02005/080324, 180mg, 0,33mmol) foram aquecidos às 90°C em dimetilassulfóxido (0,5ml)durante 12 horas. Acetato de etilo (20ml) e água (10ml) foram adicionados e os orgânicosseparados, lavados com água (10ml), seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido invácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida comamonio de diclorometano: metanol:880(80/20/2,0 em volume) para para fornecer ocomposto título como um vidro, 90mg.
LRMS: m/z 989 [M+H]+.
Preparação 5
terc-Butil {2-r4-(alilóxi)feninetil1carbamato
<formula>formula see original document page 44</formula>
Brometo de alquila (2,1 Oml1 24,8mmol) foi adicionado em uma porção a umasuspensão de carbonato de potássio (4,40g, 31,8mmol) e íerc-butil [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (Preparado de acordo com Journal of Organic Chemistry 1999,64, 1074, 5,OOg1 21,1 mmol) em acetonitrilo (50ml) em temperatura ambiente. A reação foiagitada durante 12 horas e o solvente removidos in vácuo. Éter de dietil (50ml) e água(20ml) foram adicionado e o orgânicos separados, lavado com água (20ml), seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo para produzir um óleo claro. O óleo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com acetato:pentano de etilo (25/75em volume) para fornecer o composto título como um sólido branco, 3.80g.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1,42 (9H, s), 2,78 (2H, m), 3,37 (2H, m), 4,58 (3H,m), 5,28 (1H, dd), 5,40 (1H, dd), 6,10 (1H, m), 6,84 (2H, d), 7,10 (2H, d) ppm.
Preparação 6
Terc-butiir2-(4-(r(2E)-3-4-(benzilóxi)-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1feniQprop-2-en-1-il)oxi)feninetil1carbamato
<formula>formula see original document page 45</formula>
(3R)-3-[2-(benzilóxi)-5-bromofenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina(Preparado de acordo com WOI994/11337, 800mg, 1,66mmol), terc-Butil {2-[4-(alilóxi)fenil]etil}carbamato (Preparação 5, 924mg, 3,33mmol), acetato de paládio (37mg,0,16mmol), tri(o-tolil)fosfina (101 mg, 0,33mmol), e diisopropiletilamina (435ul, 2,50mmol)foram aquecidos às 90°C em acetonitrilo (10ml) sob uma atmosfera de nitrogênio durante 12(30ml) e água (20ml). Os orgânicos foram separados, lavado com carbonato de hidrogêniode sódio aquoso saturado (20ml), água (20ml), salmoura (20ml), seco (sulfato de magnésio)e o solvente removido in vácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (90/10/1,0 em volume) parafornecer o composto título como um vidro, 475mg.
LRMS: m/z 677 [M+H]+.
Preparação 7
terc-Butil_(2-f4-(3-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenil)propóxi)fenilletillcarbamato
<formula>formula see original document page 45</formula>
terc-Butil [2-(4-{[(2E)-3-{4-(benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}prop-2-en-1-yi]oxi}fenil)etil]carbamato (Preparação 6, 475mg, 0,70mmol) foidissolvido em etanol (20ml) e 10% paládio em carbono (50mg) adicionado. A reação foiaquecida a 40°C sob 50psi de hidrogênio durante 4 horas. A reação foi resfriada emtemperatura ambiente e filtrado por Arbocel™, o filtrado foi coletado e o solvente removido invácuo para fornecer o composto título como um vidro, 400mg.
LRMS: m/z 589 [M+H]+.
Preparação 8
4-(3-r4-(2-aminoetil)fenoxinpropil-2-í(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenol
<formula>formula see original document page 46</formula>
terc-Butil{2-[4-(3-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propóxi)fenil]etil}carbamato (Preparação 7, 400mg, 0,68mmol) foi dissolvido emdiclorometano (15ml) e ácido clorídrico (10ml de uma 2M solução em éter de dietil) foiadicionado à solução agitada a O0C. Após 3 horas o solvente foi removido in vácuo, eacetato de etilo (20ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (10ml) foramadicionados e os orgânicos separados. O aquoso foi lavado com diclorometano:metanol(90:10, em volume, 2x20ml) e os orgânicos combinados, seco (sulfato de magnésio) e osolvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (80/20/2,0 em volume) parafornecer o composto título como um vidro, 135mg.
LRMS: m/z 489 [M+H]+.
Preparação 9
N-(2-(benzilóxi)5-í(1R)-1-(terc-butil(dimetila)silil1loxi>-2-((2-f4-(3-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenillpropóxi)feninetiD)aminotetil)fenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
4-{3-[4-(2-aminoetil)fenoxi]propil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol(Preparação 8, 134mg, 0,27mmol) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordo comW02005/080324, 145mg, 0,28mmol) foram aquecidos às 90°C em dimetilassulfóxido (0,5ml)durante 24 horas. Acetato de etilo (20ml) e água (10ml) foi adicionado e os orgânicosseparados. O aquoso foi lavado com acetato de etilo (20ml) e os orgânicos combinadoslavados com salmoura (IOmI)1 seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amôniode diclorometano:metanol:880 (80/20/2,0 em volume) para fornecer o composto título comoum vidro, 101mg.
LRMS: m/z 923 [M+H]+.
Preparação 10
N-(5-[(1R)-1-{[terc-butil(dimetila)silil]oxi]-2-({2-[4-(3-(3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propóxi)fenil]etil}amino)etil 1-2-hidroxifenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-1-{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}-2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroxifenil}propóxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}
metanossulfonamida (Preparação 9, 100mg, mmol de 0,11mmol) foi dissolvido emetanol (10ml) e formato de amônio (68mg, 1,07mmol) e 10% de hidróxido de paládio emcarbono (20mg) adicionado. A reação agitada foi aquecida às 90°C durante 2 horas,resfriada em temperatura ambiente e filtrada por Arbocel™, o filtrado foi coletado e osolvente removido in vácuo para fornecer o composto título como um vidro amarelo, 98mg.LRMS: m/z 833 [M+H]+.
Preparação 11
Terc-butil[2-(4-{[(3E)-4-[4-(benzilóxi)-3-[(1R)3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil[fenil)but-3-en-1-il]oxi}fenil)etil]carbamato<formula>formula see original document page 48</formula>
terc-butil [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (Preparado de acordo com Journal ofOrganic Chemistry 1999, 64, 1074, 1g, 4,2mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (8ml) ecarbonato de potássio (698mg, 5,1 mmol) foi adicionado, seguido por 4-bromobut-1-eno(0,51 ml, 5,1 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C. Após 5 horas resfriada em temperaturaambiente, então uma porção adicional de carbonato de potássio (698mg, 5,1 mmol) e 4-bromobut-1-eno (0,51 ml, 5,1 mmol) foi adicionado e a mistura reaquecida a 60°C. Após 18horas resfriada em temperatura ambiente, então uma porção adicional de carbonato depotássio (698mg, 5,1mmol) e 4-bromobut-1-eno (0,51ml, 5,1mmol) foi adicionado e amistura reaquecida a 60°C. Após umas 5 horas adicionais resfriada em temperaturaambiente, então uma porção adicional de carbonato de potássio (350mg, 2,5mmol) e 4-bromobut-1-eno (0,25ml, 2,5mmol) foi adicionado e a mistura reaquecida a 60°C. Deixada aagitar durante a noite então resfriada em temperatura ambiente, água adicionada e extraídafoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluída com acetato depentano/etil (80/20 em volume). A reação acima foi repetida para produzir 1,1g deintermediário, que foi dissolvido em acetonitrilo (10ml), (3R)-3-[2-(benzilóxi)-5-bromofenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (Preparado de acordo com W09411337, 1,2g,2,5mmol), tris(2-metilfenil)fosfina (760mg, 2,5mmol) e etilamina de diisopropil (0,87ml,4,99mmol) foram adicionados e o desgaseificado de mistura com um fluxo de gás deargônio. Diacetato de paládio (280mg, 1,25mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a90°C. Após 5 horas, resfriado em temperatura ambiente e deixada a agitar durante noite. Amistura foi filtrada por Arbocel™ e o solvente removido in vácuo. Água foi adicionada eextraída com acetato de etilo a camada orgânica separada e seca (sulfato de magnésio) e osolvente removido in vácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (98/2/0,2 a 96/4/0,4 em volume)para produzir o composto título como uma goma incolor, 1,45g.
LRMS: m/z 691 [M+H]+.
Preparação 12
Terc-òutil_(2-r4-(4-(3-rfim-3-(diisopropilamino)-1-fenilproDill-4-hidroxifenil)butóxi)fenil1etiDcarbamato<formula>formula see original document page 49</formula>
terc-butil [2-(4-{[(3E)-4-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}but-3-en-1-il]oxi}fenil)etil]carbamato (Preparação 11, 725mg, 1,05mmol) foidissolvido em etanol (10ml), hidróxido de paládio (20% em peso em carbono, 181 mg,0,25mmol) então formato de amônio (529mg, 8,39mmol) foi adicionado e aquecido a 80°Cdurante 5 minutos então agitados às 75°C durante 1 hora. A reação foi resfriada emtemperatura ambiente e a mistura foi filtrada por Arbocel™ e o solvente removido in vácuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amôniode diclorometano:metanol:880 (97/3/0,3 a 94/6/0,6 em volume) para produzir o compostotítulo como uma espuma branca, 460mg.
LRMS: m/z 603 [M+H]+.
Preparação 13
sal de hidrocloreto bis 4-í4-f4-(2-Aminoetinfenoxilbutil)-2-r(1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropillfenol
<formula>formula see original document page 49</formula>
terc-butil {2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil]carbamato (Preparação 12, 450mg, 0,75mmol) foi dissolvido emdiclorometano (10ml), cloreto de hidrogênio (2M em éter de dietil, 6ml, 12mmol) foiadicionado seguido por etanol (1 ml). Após 3 dias, solventes removidos in vácuo parafornecer o composto título como uma espuma amarela, 420mg.
LRMS: m/z 503 [M(base livre)+H]+.
Preparação 14
N-(2-(Benzilóxi)-5-r(1RV1-terc-butil(dimetila)sililloxi)-2-((2-f4-(4-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropin-4-hidroxifenil>butoxi)fenilletil>amino)etinfenil}Metanossulfonamida<formula>formula see original document page 50</formula>
sal de hidrocloreto bis 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butíl}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 13, 420mg, 0,73mmol), N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordo comW02005/080324, 375mg, 0,73mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (245mg, 2,92mmol)e iodeto de potássio (121mg, 0,73mmol) foi adicionado a acetonitrilo (15ml) e aquecido a90°C durante 30 minutos e deixado em temperatura ambiente durante 48 horas, água foiadicionada e extraída com acetato de etilo, seco (sulfato de magnésio) e o solventeremovido in vácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica geleluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (97/3/0,3 a 92/8/0,8 em volume) parafornecer o composto título como uma espuma branca, 207mg.
LRMS: m/z 937 [M+H]+.
Preparação 15
fenilpropil]-4-hidroxifenil)butoxi)fenil]etil}amino)etill-2-hidroxifenil}metanossulfo
<formula>formula see original document page 50</formula>
N-{2-(benzilóxi)-5-[(1 R)-1-{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}metanossulfonamida (Preparação 14, 200mg, 0,2mmol), e hidróxido de paládio(20% em peso em carbono, 50mg, 0,07mmol) foram dissolvidos em etanol (5ml), entãoformato de amônio (74mg, 1,2mmol) foi adicionado e aquecido a 80°C durante 5 minutosentão agitados às 75°C durante 1 hora. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e amistura foi filtrado por Arbocel™ e o solvente removidos in vácuo, para produzir o compostotítulo como uma espuma branca, 190mg.
LRMS: m/z 847 [M+H]+.
Preparação 16
4-(Benzilóxi)-3-í(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenol
<formula>formula see original document page 51</formula>
4-(benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]benzaldeído (Preparado deacordo com W02005012227, 1g, 2,32mmol) foi dissolvido em metanol (40ml), ácidosulfúrico (2M, 6ml) então peróxido de hidrogênio (30% em peso em água, 2ml) foiadicionado, e a mistura de reação foi permitida a agitar durante a noite. A mistura foidividida entre água e éter de dietil, a camada orgânica foi separada, lavada com solução desulfeto de sódio saturada, seca (sulfato de magnésio), filtrada e o solvente removido invácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida comcomposto título como uma espuma amarela, 560mg.
LRMS: m/z 418 [M+H]+.
Preparação 17
Di-terc-butil_(7-(4-(benzilóxi)-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenóxi)heptinimidodicarbonato
<formula>formula see original document page 51</formula>
4-(Benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 16, 150mg,0,36mmol) foi dissolvido em dimetilaformamida (2ml), carbonato de césio (140mg,0,43mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. terc-Butil(7-bromoheptil)carbamato (Preparado de acordo com J. Med. Chem., 1994, 137, p2537-2551; 170mg, 0,43mmol), dissolvido em dimetilformamida (1ml), foi adicionado e aquecido a70°C. Após de 2,5 horas de carbonato de césio (70mg, 0,22mmol) foi adicionado e após deuns 10 minutos de terc-butil adicional (7-bromoheptil)carbamato (70mg, 0,18mmol) foiadicionado. Após de 1 hora de carbonato de césio (20mg, 0,06mmol) e terc-butil (7-bromoheptil)carbamato (35mg, 0,09mmol) foi adicionado e após de 1 hora às 70°C a misturafoi resfriada em temperatura ambiente e agitada durante 3 dias antes da adição de água esalmoura foram adicionado, a mistura extraída com acetato de etilo, seca (sulfato demagnésio), filtrada e os solventes removidos in vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(98/2/0,2 a 95/5/0,5 em volume) para fornecer o composto título como uma goma incolor,220mg.
LRMS: m/z 731 [M+H]+.
Preparação 18
Sal de hidrocloreto bis 7-4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenoxilheptan-1-amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Di-terc-butil (7-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenoxi}heptil)imidodicarbonato (Preparação 17, 220mg, 0,30mmol) foi dissolvido em diclorometano (6ml)então cloreto de hidrogênio (2M solução em éter de dietil, 6ml, 12mmol) foi adicionado eapós de 30 minutos, etanol (1 ml) foi adicionado e deixado durante noite. O solvente foiremovido in vácuo para fornecer o composto título como uma espuma marrom pálida,190mg.
LRMS: m/z 531 [M(base livre)+H]+.
Preparação 19
Ν-Γ2-(ΒθηζΠόχΟ-5-Γ(1 R)-2-r(7-(4-(benzilóx0-3-í( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenox0heptihamino1-1-(rterc-butil(dimette<formula>formula see original document page 53</formula>
sal de hidrocloreto bis 7-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenoxi}heptan-1-amina (Preparação 8, 190mg, 0,31 mmol), N-{2-(benzilóxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[íerc-òutil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado deacordo com W02005/080324, 161 mg, 0,32mmol), carbonato de hidrogênio de sódio(106mg, 1,26mmol) e iodeto de potássio (52mg, 0,32mmol) foram adicionados a acetonitrilo(5ml) e aquecido a 90°C durante 24 horas, então deixado em temperatura ambiente durantenoite, água e salmoura foram adicionados e extraídos com acetato de etilo, seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo, o resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (98/2/0,2 a92/8/0,8 em volume) para fornecer o composto título como uma goma incolor, 100mg.
LRMS: m/z 965 [M+H]+.
Preparação 20
N-(5-{(1R)-1-{[terc-butil(dimentila)silil]oxi}-2-[(7-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1fenilproDil1-4-hidroxifenoxi>heptil)amino1etil>-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
N-{2-(Benzilóxi)-5-[(1R)-2-[(7-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenoxi}heptil)amino]-1-{[terc-butil(dimeti^^(Preparação 19, 96mg, 0,10mmol) e hidróxido de paládio (20% em peso em carbono, 25mg,0,04mmol) foram dissolvidos em etanol (3ml), então formato de amônio (69mg, 1,1 mmol) foiadicionado e aquecido a 80°C durante 1 hora. A reação foi resfriada em temperaturaambiente e a mistura foi filtrada por Arbocel™ e o solvente removido in vácuo. O resíduo foidissolvido em diclorometano (contendo um traço de metanol) e lavado com água (salmourafoi adicionada para auxiliar na separação), a camada orgânica foi seca (sulfato demagnésio), filtrado, e os solventes removido in vácuo para produzir o composto título comouma espuma branca, 68mg.
LRMS: m/z 785 [M+H]+.Preparação 21
3R)-3-r5-(2-r4-(2-aminoetinfenoxi1etilV2-(benzilóxi)fenoxi1etil-2-(benzilóxi)fenil1^N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina
<formula>formula see original document page 54</formula>
2-{4-(benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etanol (Preparado deacordo com W09843942, 390mg, 0,88mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (6ml),trifenilfosfina (344mg, 1,31mmol) então di-íerc-butil (E)-diazene-l ,2-dicarboxilato (265mg,1,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 20 minutos, terc-butil [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (Preparado de acordo com W02004/020415, 311 mg, 1,31 mmol)foi entao adicionado e a reacao foi agitada durante noite. Cloreto de hidrogenio (4M em eterde dietil, 5ml) foi adicionado e deixado para agitar durante 3 dias, então ácido hidroclórico(2M, 5ml) foi adicionado e após de 1 hora a mistura foi lavada com éter de dietil, basificadocom 2N hidróxido de sódio, extrair com éter de dietil, seco (sulfato de magnésio), filtrado eos solventes removido in vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (242/8/0,8 a 95/5/0,5 emvolume) para fornecer o composto título como um óleo incolor, 100mg.LRMS: m/z 566 [M+H]+.
Preparação 22
N-(2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-([terc-butil(dimetil)silil1oxi)etillfenil}metanessulfonamida<formula>formula see original document page 55</formula>
(3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (Preparação 21, 95mg, 0,17mmol), N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (W02005/080324, 86mg, 0,17mmol),carbonato de hidrogênio de sódio (42mg, 0,51 mmol) e iodeto de potássio (28mg, 0,17mmol)foram adicionado a acetonitrilo (2,5ml) e aquecido a refluxo durante 24 horas, entãoresfriado em temperatura ambiente e os solventes removidos in vácuo, o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (242/8/0,8 a 95/5/0,5 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma espuma branca, 78mg.
LRMS: m/z 999 [M+H]+.
Preparação 23
6-(But-3-en-1-iloxi)hexanonitrilo
<formula>formula see original document page 55</formula>
6-Bromocapronitrilo (1,19ml, 9,00mmol) e 3-buten-1-ol (946ul, 11,0mmol) foramadicionados a uma solução agitada de hidróxido de potássio (6,16g, 110mmol) e brometo detetra-butilamônio (434mg, 1,35mmol) em água (6ml) e diclorometano (2ml). A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 4 dias e então lavada com éter de dietil (2x50ml).Os orgânicos combinados foram lavados com água (3x30ml), seco (sulfato de magnésio) e osolvente removido in vácuo para fornecer o composto título como um óleo incolor, 1,48g.LRMS: m/z 168 [M+H]+.
Preparação 24
6-{[(3E)-4-(4-(Benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil)but-3-en-1 -il]oxi}hexanonitrilo<formula>formula see original document page 56</formula>
(3R)-3-[2-(Benzilóxi)-5-bromofenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina(W09411337, 1,21g, 2,50mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (8ml) e 6-(but-3-en-1 -iloxi)hexanonitrilo (Preparação 23, 708mg, 4,20mmol), diisopropiletilamina (0,64ml,3,75mmol), acetato de paládio (54mg, 0,25mmol) e tri(o-tolil)fosfina (145mg, 0,25mmol)foram adicionados. A reação agitada foi aquecida às 90°C, sob uma atmosfera denitrogênio, durante 12 horas, resfriada em temperatura ambiente e o solvente removido invácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50ml) e lavado com carbonato dehidrogênio de sódio aquoso saturado (50ml), salmoura (50ml), seco (sulfato de magnésio) eo solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (95/5/0,5 em volume) parafornecer o composto título como um óleo, 960mg.
LRMS: m/z 567 [M+H]+.
Preparação 25
6-(4-(3-[(1R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropipil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexanonitrilo
<formula>formula see original document page 56</formula>
6-{[(3E)-4-{4-(Benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil}but-3-en-1 -il]oxi}hexanonitrilo (Preparação 24, 935mg, 1,65mmol) foi dissolvido em etanol (20ml) eformato de amônio (1,90g, 30,0mmol) e 10% de hidróxido de paládio em carbono (190mg)adicionado. A reação estava aquecida sob refluxo durante 1 hora, resfriado em temperaturaambiente e a reação filtrada por Arbocel™, o solvente de filtrado foi removido in vácuo parafornecer o composto título como um óleo incolor, 783mg.
LRMS: m/z 479 [M+H]+.
Preparação 26
4-[4-[(6-Aminoexil)oxi]butil-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenol<formula>formula see original document page 57</formula>
6-(4-{3-[(1 R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexanonitrilo(Preparação 25, 783mg, 1,64mmol) foi dissolvido em etanol (20ml) e níquel de Raney(IOOmg) adicionado. A reação foi hidrogenada sob 60psi às 40°C durante 18 horas, resfriadoem temperatura ambiente e a reação filtrada por Arbocel™ e o solvente de filtrado removidoin vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluidacom amônio de diclorometanò:metanol:880 (90/10/1,0 em volume) para fornecer o compostotítulo, 506mg.
LRMS: m/z 481 [M+H]+.
Preparação 27
N-(2-(Benzilóxi)-5-[(1R)-1-([terc-butil(dimetila)silil1oxv)-2-([6-(4-(3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidroxifenil}butoxi)hexil]amino}etil]fenil}Metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 57</formula>
4-{4-[(6-aminohexil)oxi]butil}-2-[(1R)-1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol(Preparação 26, 153mg, 0,32mmol) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordo comW02005/080324, 155mg, 0,32mmol), iodeto de potássio (10mg) e carbonato de hidrogêniode sódio (104mg, 1,23mmol) foram aquecidos em propionitrilo (3ml) às 90°C durante 24horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente removido in vácuo. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etilo (30ml), lavado com carbonato de hidrogênio desódio saturado aquoso (30ml), água (30ml), salmoura (30ml) e seco (sulfato de magnésio).O solvente foi removido in vácuo e o óleo foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (85/15/1,5 em volume) parafornecer o composto título como um óleo amarelo, 130mg.
LRMS (ES): m/z 917 [M+H]+.Preparação 28
N-(5-[(1R)-1-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi)-2-{[6-(4-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidroxifenillbutoxi)hexil]amino)etil)-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
N-{2-(Benzilóxi)-5-[(1R)-1-{[terc-butil(dimetila)silil]oxi}-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexil]amino}etil]fen
metanossulfonamida (Preparação 27, 530mg, 0,55mmol) foi dissolvido em etanol eformato de amônio (700mg, 10,9mmol) e 10% hidróxido de paládio em carbono (100mg) foiadicionado. A reação foi aquecida sob refluxo durante 12 horas, resfriada em temperaturaambiente e formato de amônio adicional (600mg, 9,37mmol) e 10% hidróxido de paládio emcarbono (60mg) adicionado. A reação foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, resfriads emtemperatura ambiente e também 10% de hidróxido de paládio em carbono (60mg)adicionado. A reação foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, resfriada em temperaturaambiente e filtrada por Arbocel™. O solvente de filtrado foi removido in vácuo e o óleo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (80/20/2,0 em volume) para fornecer o composto título como umóleo amarelo, 420mg. LRMS (ES): m/z 827 [M+H]
Preparação 29
Nr2-(benzilóxi)-5-r(1R)-1-terc-butil(dimetinsililloxi)-2-(r2-r4-(4-r3-f(1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifeninbutoxi)feninetilamino)etillN-{2-(benziloxi)-5-[(1 R)-2-bromo-1-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi>etil]fenil}formami(Preparado de acordo com US2005/215590, 500mg, 1,1mmol), sal de hidrocloreto bis 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 13,745mg, 1,3mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (550mg, 6,5mmol) e iodeto de potássio(50mg, 0,30mmol) foram adicionados a propionitrilo (8ml) e aquecido a 90°C e deixado aagitar durante a noite. Além disso 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 13, 50mg, 0,087mmol) foi então adicionadoe mistura agitada às 90°C durante 24 horas adicionais. Após esfriar, acetato de etilo ecarbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foram adicionados, orgânicos separadose lavados com mais carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, então salmoura eentão seco (sulfato de magnésio) e solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (96:4:0,4 a 92:8:0,8 em volume) para fornecer o composto títulocomo um óleo, 400mg.LRMS: m/z 887 [M+H]+.
Preparação 30
Nf5-í(1RV1-(fterc-butil(dimetinsilil1oxi1-2-(f2-r4-(4-(3-í(1R')-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenil1butoxi)feninetin-2-hidroxifenil1formamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}buto^^
(Preparação 29, 400mg, 0,45mmol), formato de amônio (570mg, 9,0mmol) e 20% hidróxidode paládio em carbono (60mg) foram misturados em metanol (8ml) e agitada às 70°Cdurante 1 hora sob nitrogênio. Formato de amônio adicional (500mg, 7,9mmol) e 20%hidróxido de paládio em carbono (50mg) foram então adicionados e aquecendo continuaramàs 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi então resfriada e filtrada, o filtrado foicoletado e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (8ml) eformato de amônio (500mg, 7,9mmol) e 20% hidróxido de paládio em carbono (50mg) foramadicionados e agitados às 70oC durante 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reação foientão resfriada e foi filtrada, o filtrado foi coletada e o solvente removido in vácuo. O resíduofoi dissolvido em actato de etilo (25ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado(25ml). Os orgânicos foram separados e lavados com salmoura (15ml), seco (sulfato demagnésio) e solvente foi removido in vácuo para fornecer o composto título como um sólidoamarelo, 280mg.
LRMS: m/z 797 [M+H]+.
Preparação 31
8-(benzilóxi)-5-r(1R)-1-rrterc-butil(dimetil)silil1oxi)-2-(r2-r4-(4-(3-f(1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil]butoxi)fenil]etil]amino)etil]quinolina-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
8-(benziloxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]quinolina-2(1H)-ona(Preparado de acordo com W02005/092861, 530mg, 1,1mmol), sal de hidrocloreto bis 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 13,650mg, 1,3mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (550mg, 6,5mmol) e iodeto de potássio(50mg, 0,30mmol) foi adicionado a propionitrilo (8ml) e aquecido a 90°C e deixado paraagitar durante a noite. Após resfriar, acetato de etilo e carbonato de hidrogênio de sódioaquoso saturado foram adicionados, orgânicos separados e lavados com mais carbonato dehidrogênio de sódio aquoso saturado, então salmoura e então seco (sulfato de magnésio) esolvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (100/0/0 a 94/6/0,6 em volume)para fornecer o composto título como um óleo, 406mg.
LRMS: m/z 911 [M+H]+.
Preparação 32
5-[(1 R)-1-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-([2-[4-(4-{3-(1R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropill-4-hidroxifenil)butoxi)fenil]etil]amino)etil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona<formula>formula see original document page 61</formula>
8-(benzilóxi)-5-[(1 R)-1-{[ferc-butil(dimetila)silil]oxi>-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amin
(Preparação 31, 406mg, 0,45mmol), formato de amônio (560mg, 9,0mmol) e 20% hidróxidode paládio em carbono (60mg) foram misturados em metanol (8ml) e agitado às 70°Cdurante 1 hora sob nitrogênio. Formato de amônio adicional (300mg, 4,8mmol) e 20% dehidróxido de paládio em carbono (30mg) foi então adicionado e aquecendo continuado às70°C durante 1 hora adicional. A mistura de reação foi então resfriada e foi filtrada, o filtradofoi coletado e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (8ml) eformato de amônio (560mg, õ.õmmoi) e 20% ae hidróxido de paiáaio em carbono (6ümg)foram adicionados e agitados às 70°C durante 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reaçãofoi então resfriada e foi filtrada, o filtrado foi coletada e o solvente removido in vácuo. Oresíduo foi dissolvido em acetato de etiio (25mi) e carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado (25ml). Os orgânicos foram separados e lavados com salmoura (15ml), seco(sulfato de magnésio) e solvente foi removido in vácuo para fornecer o composto título comoum sólido amarelo, 305mg. LRMS: m/z 821 [M+H]+.
Preparação 33
4-[4-[4-(2-[[(2R)-2-[3,5-bis(benziloxi)fenil]-2-[[terc-butil(dirnetil)silil]oxi)etil)fenoxi1butil)-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenol
<formula>formula see original document page 61</formula>de acordo com US2005/222128, 570mg, 1,1mmol), sal de hidrocloreto bis 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 13, 746mg,1,3mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (544mg, 6,48mmol) e iodeto de potássio (50mg,0,30mmol) foram adicionados a propionitrilo (8ml) e aquecido a 90°C e deixado a agitardurante a noite. Após resfriar, f acetato de etilo e carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado oram adicionados, orgânicos separados e lavados com mais carbonato dehidrogênio de sódio aquoso saturado, então salmoura e então seco (sulfato de magnésio) esolvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (100:0:0 a 94:6:0,6 em volume)para fornecer o composto título como um óleo amarelo, 720mg.
LRMS: m/z 950 [M+H]+.
Preparação 34
5-[(1R)-1-(rterc-butil(dimetila)silil1oxi)-2-([2-[4-(4-(3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenil)butoxi)fenil1etil)amino)etil1benzeno-1,3-diol
<formula>formula see original document page 62</formula>
4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benzilóxi)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil]amino}etil)fenoxi]butil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 33,720mg, 0,76mmol), formato de amônio (960mg, 15,0mmol) e 20% de hidróxido de paládioem carbono (110mg) foram misturados em metanol (8ml) e agitado às 70°C durante 1 horasob de nitrogênio. Formato de amônio adicional (300mg, 4,75mmol) e 20% de hidróxido depaládio em carbono (30mg) foram então adicionado e aquecendo continuam às 70°Cdurante 1 hora adicional. A mistura de reação foi então resfriada e foi filtrada, o filtrado foicoletada e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (8ml) eformato de amônio (900mg, 14mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (100mg)foram adicionados e agitados às 70°C durante 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reaçãofoi então resfriada e foi filtrada, o filtrado foi coletado e o solvente removido in vácuo. Oresíduo foi dissolvido em actato de etilo (25ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado (25ml). Os orgânicos foram separados e lavados com salmoura (15ml), seco(sulfato de magnésio) e solvente foi removido in vácuo para fornecer o composto título comouma espuma branca, 555mg. LRMS: m/z 770 [M+H]+.
Preparação 35
Terc-butil[2-(3-hidroxifenil)etil]carbamato
<formula>formula see original document page 63</formula>
3-(2-aminoetil)fenol hidrocloreto (3g, 17,3mmol) e trietilamina (6,02ml, 43,2mmol)dissolvido em água (15ml) e 1,4-dioxano (45ml) e dicarbonato de di-terc-butil (4,52g,1,20mmol) adicionado. A mistura agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Éter dedietil (100ml) e cloreto de hidrogênio (2M em água, 100ml) foram então adicionado eorgânicos separados e lavados com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado(100ml), então salmoura (100ml) então seco (sulfato de magnésio) e o solvente foi removidoin vácuo para fornecer o composto título como uma goma clara, 4,42g.
LRMS: m/z 260 [M+Na]+.
Preparação 36
Metanossulfonato_de_2-(4-(benzilóxi)-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropillfenilletil
<formula>formula see original document page 63</formula>
2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etanol (Preparado deacordo com W01998/43942, 1,0g, 2,25mmol) foi dissolvido em diclorometano (20ml) eetilamina de Ν,Ν-diisopropil (1,8ml, IOmmoI) adicionado. A solução foi resfriada então a O0Ce cloreto de metanossulfonato (0,42ml, 5,4mmol) foi adicionado. Após agitação durante 2horas às O0C a mistura foi diluída com diclorometano (20ml) e lavada com água (50ml),salmoura (50ml) e então seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo paraproduzir o composto título como um óleo amarelo, 1,56g.
LRMS: m/z 524 [M+H]+.
Preparação 37
Terc-butilf2-r3-(2-(4-(benzilóxi)-3-r( 1 R)-3-_(diisopropilaminoH-fenilpropil1fenil)etóxi)fenil1etil)carbamato
<formula>formula see original document page 64</formula>
terc-butil [2-(3-hidroxifenil)etil]carbamato (Preparação 35, 1,7g, 5,96mmol),carbonato de potássio (1,65g, 11,9mmol), iodeto de potássio (5,Og1 0.03mmol) e 2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etil metanossulfonato (Preparação36, 1,56g, 2,98mmol) foram agitados em dimetilformamida (20ml) e agitada às 60°C durantea noite. Após resfriar, água (250ml) e éter de dietil (250ml) foram adicionados, orgânicosseparados e lavados com água (100ml χ 3), salmoura (150ml) então seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em silica gel eluida com amonio de diclorometano:metanol:880(100/0/0 a 90/10/1,0 em volume) para fornecer o composto título como um óleo, 1,3g.
LRMS: m/z 666 [M+H]+.
Preparacao 38
(3R)-3-[5-(2-[3-(2-aminoetil)fenoxi]etil]-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1 -amina
<formula>formula see original document page 64</formula>
terc-butil {2-[3-(2-{4-( benzi lóxi )-3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}carbamato (Preparação 37, 1,3g, 2,0mmol) dissolvido emdiclorometano (5ml) e ácido hidroclórico (4M em dioxina) adicionado. A mistura agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas sob nitrogênio. O solvente foi removido in vácuo, eresíduo dissolvido em diclorometano (IOOmI) e hidróxido de sódio aquoso (1M, 100ml),aquoso separado e extraído com diclorometano (100ml). Os orgânicos combinados foramsecados (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido in vácuo para fornecer o compostotítulo como um óleo, 880mg. LRMS: m/z 565 [M+H]+.
Preparação 39
N-l2-(benzilóxi)-5-nRV2-(r2-r3-(2-r4-(benzilóxi)-3-rnR)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil1etóxi)feninetil1amino)-1-[[terc-butil(Kdimetil)silil]oxi]etil]fenil]metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
(3R)-3-[5-{2-[3-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-
fenilpropan-1-amina(Preparacao 38,340mg, 0,52mmol),iodeto de potassio(86mg,0,52mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (175mg, 2,08mmol) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordocom WO2005/080324,270mg,0,52mmol)foram adicionados a propionitrilo(5ml)e agitadoàs 100°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada e foi água (100ml) e acetatode etilo (100ml) foram adicionados. Os orgânicos foram separados e lavados com salmoura(100ml), seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel de sílica com amônio dediclorometano:metanol:880 (100/0/0 a 85/15/1,5 em volume) para fornecer o composto títulocomo um vidro, 257mg.
LRMS: m/z 999 [M+H]+.
Preparação 40
(2-(benzilóxi)-5-r(1 R)-2-(r2-r3-(2-(4-(benzilóxi)-3-r( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil]etóxi)fenil]etil]amino)-1-terc-butik
<formula>formula see original document page 65</formula>(3R)-3-[5-{2-[3-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (Preparação 38, 470mg, 0,72mmol), iodeto de potássio (120mg,0,72mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (240mg, 2,9mmol) e {2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanol (Preparado de acordo comW02004/032921, 325mg, 0,72mmol) foram agitados em propionitrilo às IOO0C durante 24horas sob nitrogênio. Após resfriar em temperatura ambiente, água (100ml) e acetato deetilo (100ml) foram adicionados, orgânicos separados e lavados com salmoura (100ml),seco (sulfato de magnésio) e solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(100/0/0 a 85/15/1,5 em volume) para fornecer o composto título como um vidro marrom,450mg.
LRMS: m/z 935 [M+H]+.
Preparação 41
terc-butil(2-f4-(2-[4-(benzilóxi)-3-(1R)3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil)etóxi)(fenil]eti)carbamato
<formula>formula see original document page 66</formula>
terc-butil [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (Preparado de acordo comW01998/43942, 3,8g, 7,3mmol), carbonato de potássio (2,6g, 8,0mmol), iodeto de potássio(1,1g, 7,3mmol) e 2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-metanossulfonato defenilpropil]fenil}etil (preparação 36, 1,56g, 2,98mmol) foram agitados em tolueno (20ml) eagitada às 120°C durante a noite. Após resfriar, água (80ml) e acetato de etilo (80ml) foramadicionados, orgânicos separados e lavados com carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado (40ml), salmoura (40ml) então seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido invácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida comamônio de diclorometano:metanol:880 (99/1/0,1 a 90/10/1,0 em volume) para fornecer ocomposto título como um óleo, 3,4g.
LRMS: m/z 666 [M+H]+.
Preparação 42
sal de hidrocloreto bis (3R)-3-r5-r2-r4-(2-aminoetinfeniooxi1etil1-2-(benzilóxi)penil1-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina<formula>formula see original document page 67</formula>
terc-butil {2-[4-(2-(4-(benzilóxi)-3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1fenil)etóxi)fenilletillcarbamato (Preparação 41, 3,4g, 5,1mmol) foi dissolvido em dioxano (20ml) etratado com ácido hidroclórico (4M em dioxano, 26ml). Após agitar durante 4 horas emtemperatura ambiente o solvente era removido in vácuo. O resíduo foi azeotropado duasvezes de diclorometano para produzir o composto título como um sólido marrom, 3.
LRMS: m/z 565 [M+H]+.
Preparação 43
(3R)-3-r2-(benzilóxi)-5-(2-r4-(2-rr(2R)-2-r3.5-bis(benzilóxi)fenil1-2-(rtert-butil(dimetil)sililletin-N.N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina
<formula>formula see original document page 67</formula>
sal de hidrocloreto bis (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (Preparação 42, 600mg, 0,94mmol), {(1R)-1-[3,5-bis(benzilóxi)fenil]-2-bromoetóxi}(íerc-butil)dimetilassilano (Preparado de acordo comUS2005/222128, 500mg, 0,94mmol), iodeto de potássio (160mg, 0,94mmol), carbonato dehidrogênio de sódio (480mg, 5,65mmol) foram adicionados a propionitrilo (10ml) e agitadaàs 100°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada e água (75ml) e acetato deetilo (75ml) foram adicionados. Os orgânicos foram separados e lavados com salmoura(25ml), seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (99/1/0,1 a 90/10/1 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma goma, 346mg.LRMS: m/z 1012 [M+H]+.
Preparação 44
[1R]-[[tero-butil(dimetil)silil]oxi}-2-([2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifeninetóxi)fenil1etinamino)etil]benzeno-1,3-diol
<formula>formula see original document page 68</formula>
(3R)-3-[2-(benzilóxi)-5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benzilóxi)fenil]-2-{[tertbutil(dimetila)silil]oxi}etil]amino}etil)fenoxi]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina(Preparação 43, 346mg, 0,30mmol) foi dissolvido em metanol (30ml) e formato de amônio(380mg, 6,1mmol) e 20% hidróxido de paládio em carbono (43mg) adicionado. A reaçãoagitada foi então aquecida às 90°C durante 2 horas. Após resfriar em temperaturaambiente, a mistura foi filtrada e solvente removido in vácuo. O resíduo foi então absorvidoem acetato de etilo (50ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (50ml). Osorgânicos foram separados, lavado com salmoura então seco (sulfato de magnésio) e osolvente removido in vácuo para produzir o composto título como um vidro amarelo, 174mg.LRMS: m/z 742 [M+H]+.
Preparação 45
N-[2-(benzilóxi)-5-f(1R)-2-([2-í4-(2-(4-(benzilóxi)3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil)etóxi)fenil]etil]amino)-1-terc-butil(dimetil)sili]oxi)etil}fenil}formamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
N-[2-(benzilóxi) -5-[(1 R)-2-bromo-1 -[íerc-butil(dimetil)silil]oxi)etil]fenil}formamida(Preparado de acordo com US2005/215590, 440mg, 0,95mmol) sal de hidrocloreto bis (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etN}-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amin^(Preparação 42, 600mg, 0,95mmol) iodeto de potássio (160mg, 0,94mmol), carbonato dehidrogênio de sódio (480mg, 5,65mmol) foram adicionado a propionitrilo (10ml) e agitada às100°C sob nitrogênio durante 24 horas. A mistura foi resfriada e água (75ml) e acetato deetilo (75ml) foram adicionados. Os orgânicos foram separados e lavados com salmoura,seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(99/1/0,1 a 90/10/1 em volume) para fornecer o composto título como uma goma, 174mg.
LRMS: m/z 949 [M+H]+.
Preparação 46
N-[-f(1R)-1-rfterc-butil(dimetila)sililloxi)-2-f(2-r4-(2-(3-r(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenil1etóxi)fenil1etil)amino)etil-2-hidroxifenil)formamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-{[tert-butil(dimetila)silil]oxi}eti(Preparação 45, 174mg, 0,18mmol) foi dissolvido em metanol (20ml) e formato de amônio(230mg, 3,7mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (26mg) adicionado. A reaçãoagitada foi então aquecida às 90°C durante 2 horas. Após resfriar em temperaturaambiente, a mistura foi filtrada e solvente removido in vácuo. O resíduo foi então absorvidoem acetato de etilo (50ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (50ml). Osorgânicos foram separados, lavados com salmoura seca (sulfato de magnésio) e o solventeremovido in vácuo para produzir o composto título como um vidro amarelo, 180mg.
LRMS: m/z 769 [M+H]+.
Preparação 47
8-(benzilóxi)-5-r(1 R)-2-((2-r4-(2-(4-(benzilóx0-3-f(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil1fenil)etóxi)fenil1etil)amino)-1-(fterc-butil(dimetila)silil1oxi1etiSal de hidrocloreto bis (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]etil}-2-(benzilóxi)fenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-l-amina (Preparação 42, 800mg, 1,25mmol), 8-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]quinolina-2(1H)-ona (Preparado de acordo comW02005/092861, 615mg, 1,25mmol), iodeto de potássio (21 Omg1 1,25mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (630mg, 7,5mmol) foram adicionado a propionitrilo (15ml) e agitada às100°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada e água (100ml) e acetato deetilo (100ml) adicionado. Os orgânicos foram separados e lavados com água (100ml) entãosalmoura (50ml), seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (100/0/0 a 90/10/1 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma goma, 297mg.
LRMS: m/z 973 [M+H]+.
Preparação 48
(2-(benzilóxi)-5-r(1R)-2-(r2-r4-(2-r4-(benzilóxi)-3-(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1feninetóxi)fenil1etil1amino)-1-[(terc-butil(dimentila)silil]oxi]etil]fenilmetanol)-1-
<formula>formula see original document page 70</formula>
terc-butil{2-[4-(244-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etoxi)fenil]etil}carbamato (Preparação 41, 830mg, 1,25mmol) foi tratado com ácido hidroclórico(8ml de uma 4M solução em 1,4-dioxanoa) e agitada em temperatura ambiente durante anoite, e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acteonitrilo (8ml) e {2-(benzilóxi)-5-[( 1 R)-2-bromo-1 -{[ferc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanol (Patente Sali1560mg, 1,24mmol) e carbonato de hidrogênio de sódio (368mg, 4,34mmol) adicionado. Amistura aquecida a 85°C e agitada durante a noite. A reação foi resfriada em temperaturaambiente e acetato de etilo e água adicionada, a camada foi separada e lavada com acetatode etilo e o orgânicos combinado secos (sulfato de magnésio) e o solvente removido invácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida comamônio de diclorometano:metanol:880 (92,5/7,5/1 em volume) para fornecer o compostotítulo como uma goma, 280mg.
LRMS: m/z 936 [M+H]+.
Preparação 49
4-r(1RWterc-butil(dimetinsililloxi)-2-((2-r4-(2-(3-r(1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropin-4-hidroxifenil1etóxi)fenil1etil)amino)etil1-2-(hidroximetil)fenol
<formula>formula see original document page 71</formula>
(Preparação 48, 280mg, 0,30mmol) foi dissolvido em etanol (6ml) e hidróxido de paládio(20% por peso em carbono, 14mg, 0,02mmol) foi adicionado. A reação foi os hidrogenadossob 40psi em temperatura ambiente durante 18 horas, resfriado em temperatura ambiente ea reação filtradas por Celite™ e o solvente filtrado removido in vácuo para fornecer ocomposto título como uma goma, 235mg.
LRMS: m/z 756 [M+H]+.
Preparação 50
di-terc-butil oct-7-en-1-ilimidodicarbonato
<formula>formula see original document page 71</formula>
{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1 -{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}Para uma suspensão agitada de hidreto de sódio (840mg de uma 60% dispersãoem óleo, 21,0mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (40ml) foi adicionado em uma porção deiminodicarbamato de di-terc-butil de (4,56g, 21,0mmol). Após agitar durante 40mins, 8-bromooct-1-eno (3,50ml, 21mmol) foi adicionado e mistura foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo dissolvido em água eacetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com então água salmoura, seca(sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com éter: pentano de dietil (1/99 a 6/94 emvolume) para fornecer o composto título como um óleo claro, 5,51 g.
Preparação 51
di-terc-butiir(7E)-8-(4-(benzilóxi)-3-rMRV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil]oct-7-en-1- illimidodicarbonato
<formula>formula see original document page 72</formula>
di-terc-butil oct-7-en-1-ilimidodicarbonato (Preparação 48, 649mg, 1,98mmol), (3R)-3-[2-(benzilóxi)-5-bromofenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amína (Preparado de acordocom W01994/11337, 560mg, 1,16mmol), diacetato de paládio (27mg, 0,12mmol), tris(2-metilfenil)fosfina (73mg, 0,24mmol) e N.N-diisopropiletilamina (0,304ml, 1,75mmol) foramadicionados a acetonitrilo (6ml) e a mistura foi aquecida a 90°C e deixado para agitardurante a noite sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e carbonato de hidrogênio de sódioaquoso e acetato de etilo saturado foram adicionados. Os orgânicos separados e lavadoscom carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturados, salmoura, seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(100/0/0 a 96/4/0,4 em volume) para fornecer o composto título como um óleo, 530mg.
LRMS: m/z 727 [M+H]+.
Preparação 52
di-terc-butil_(8-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenillimidodicarbonato<formula>formula see original document page 73</formula>
di-íerc-butil [(7E)-8-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}oct-7-en-1-il]imidodicarbonato (Preparação 51, 530mg, 0,73mmol), hidróxido de paládio (20%por peso em carbono, 100mg, 0,14mmol) e formato de amônio (1,1 g, 17mmol) foramdissolvidos em etanol (20ml) e aquecido a 70°C durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada e foi filtrada e o solvente removido in vácuo render O composto título como umóleo claro, 340mg.
LRMS: m/z 640 [M+H]+.
Preparação 53
4-(8-aminooctil)-2-f(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropillfenol
<formula>formula see original document page 73</formula>
Di-terc-butil (8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)imidodicarbonato (Preparação 52, 340mg, 0,53mmol) foi dissolvido em diclorometano (5ml) eácido hidroclórico (5,Oml de uma 2M solução em éter de dietil) foi adicionado, e a misturaagitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vácuo e oresíduo dissolvido em uma mistura de acetato de etilo e carbonato de hidrogênio de sódioaquoso saturado. A camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e solventeremovido in vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo, 170mg.
LRMS: m/z 439 [M+H]+.
Preparação 54
N-[2-(benziloxi1-5-((1R)-1-rrterc-butilfdimetila)sililloxi>-2-r(8-r3-r(1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifeninoctil)amino1etil1feninmetanossulfonamida<formula>formula see original document page 74</formula>
4-(8-aminooctil)-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 53,170mg, 0,39mmol) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[tertbutil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordo comW02005/080324, 191 mg, 0,37mmol) foram aquecidos às 90°C em dimetilassulfóxido(0,5ml) durante a noite. Acetato de etilo e carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado foram adicionados e os orgânicos separados, lavado com carbonato de hidrogêniode sódio aquoso saturado, salmoura, seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido invácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida comamônio de diclorometano:metanol:880 (99/1/0,1 a 95/5/0,5 em volume) para fornecer ocomposto título como um óleo amarelo, 90mg.
LRMS: m/z 872 [M+H]+.
Preparação 55
N-(5-í( 1 R)-1 -rrterc-butil(dimetil)silil1oxil-2-í(8-f3-í(1 R)-3-(diisppropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenil)octil)amino1etin-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 74</formula>
N-[2-(benzilóxi)-5-{(1 R)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]etil}fenil]metanossulfonamid^(Preparação 54, 90mg, 0,10mmol), formato de amônio (130mg, 2,0mmol) e 20% dehidróxido de paládio em carbono (20mg) foram misturados em etanol (3ml) e aquecido a70°C durante a noite. A mistura de reação foi então resfriada e foi filtrada. O filtrado foicoletado e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (98/2/0,2 a91/9/0,9 em volume) para fornecer o composto título como uma goma para fornecer ocomposto título como um vidro, 82mg.
LRMS: m/z 783 [M+H]+.
Preparação 56
terc-butil (2-r4-(pent-4-en-1 -iloxi)feninetil)carbamato
<formula>formula see original document page 75</formula>
terc-butil [2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato (Preparado de acordo com Journal ofOrganic Chemistry 1999, 64, 1074, 1.0g, 4.21 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida(8ml) e carbonato de potássio (1,2g, 8,4mmol) foi adicionado, seguido 15 minutos posteriorpor 5-bromopent-1-eno (0,99ml, 8,4mmol), e a mistura agitada às 60°C durante a noite.
Após resfriar em temperatura ambiente, foi adicionada água e extraída com éter dedietil, seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo, para produzir o compostotítulo como um sólido branco, 1,2g. LRMS: m/z 328 [M+Na]+.
Preparação 57
Terc-butiir2-(4-(í(4E)-5-4-(benzilóxi)-3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil)pent-4-en-1 -!!IoxOfeniOetincarbamato
<formula>formula see original document page 75</formula>
terc-butil {2-[4-(pent-4-en-1-iloxi)fenil]etil}carbamato (Preparação 56, 1,2g,3,9mmol),(3R)-3-[2-(benzilóxi)-5-bromofenil]-N,N-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina(Preparado de acordo com W09411337, 1,9g, 3,9mml), acetato de paládio (90mg,0,4mmol), tri(o-tolil)fosfina (200mg, 0,8mmol), e diisopropiletilamina (1,0ml, 5,9mmol) forammisturados em acetonitrilo (12ml), desgaseificado com argônio e o aquecido a 90°C durantehoras. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrado por Arbocel e solventeremovido in vácuo. O resíduo foi absorvido em água e acetato de etilo, o orgânicos foramseparados, seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo, o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (98/2/0,2 a 95/5/.5 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma espuma amarela pálida, 2,5g.
LRMS: m/z 705 [M+H]+.
Preparação 58
terc-butil_(2-(4-Γ(5-(3-Γ( 1 RV3-(diisopropilamino H -fenilpropill-4-hidroxifeni0pentil)oxi1fenil}etil)carbamato
<formula>formula see original document page 76</formula>
Terc-butil [2-(4-{[(4E)-5-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}pent-4-en-1-il]oxi}fenil)etil]carbamato (Preparação 57, 2,5g, 3,5 mmol) foidissolvido em etanol (50ml) e hidróxido de paládio (20% em peso em carbono, 600mg,0,84mmol) e formato de amônio (2,Og, 30mmol) foram adicionados e agitada às 90°Cdurante 1 hora. A reacao foi resfriada e filtrada por arbocel e o solvente removidos in vacuo.
O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amôniode diclorometano:metanol:880 (95/5/0,5 a 90/10/1 em volume) para fornecer o compostotítulo como uma espuma branca, 1,66g
LRMS: m/z 617 [M+H]+.
Preparação 59
sal de hidrocloreto bis 4-(5-r4-(2-aminoetil)fenoxi1pentin-2-r(1R)-3-(diisopropilamino)-l-fenilpropilifenol
<formula>formula see original document page 76</formula>
Terc-butil (2-{4-[(5-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentil)oxi]fenil}etil)carbamato (Preparação 58, 1,66g, 2,69mmol) foi dissolvido emdiclorometano (20ml) e etanol (3ml) e ácido hidroclórico (12ml de uma 2M solução em éterde dietil) foi adicionado, e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. Osolvente foi removido in vácuo e o resíduo dissolvidos em diclorometano e solventeremovidos novamente in vácuo para fornecer o composto título como uma espuma amarela,1.6g
LRMS: m/z 517 [M+H]+.
Preparação 60
N-r2-(benzilóxi)-5-((1 R)-1-rrterc-butil(dimeti0silil1oxi-2-í(2-r4-í(5-f3-í( 1RV3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidroxifenil)pentil)oxi]fenil)etil]amino]etil}fenil]Metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
sal de hidrocloreto bis 4-{5-[4-(2-aminoetil)fenoxi]pentil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol (Preparação 59, 400mg, 0,68mmol) foi dissolvido emágua e basificado com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, então extraídocom diclorometano. Os orgânicos foram secos (sulfato de magnésio) e solvente removido invácuo. O resíduo foi dissolvido em dimetilassulfóxido (0,3ml) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[tert-butil(dímetil)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparado de acordo comW02005/080324, 400mg, 0,8mmol) adicionado, e aquecido em um recipiente selado às80°C durante 6 horas. Após, resfriado em temperatura ambiente, água foi adicionada,extraído com diclorometano, seco (sulfato de magnésio) e solvente removido in vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (95/5/0,5 em volume) para fornecer o composto título, 370mg.
LRMS: m/z 948 [M+H]+.
Preparação 61
N-(5-r(1R)-1-rrterc-butil(dimetil)silil1oxi)-2-r(2-r4-r(5f3-f(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidroxifenil1pentinoxi1fenil1etil)amino]etil-2-hidrofenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 77</formula>N-[2-(benzilóxi)-5-{(1 R)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentil)oxi]fenil}etil)aminofeniljmetanossulfonamida (Preparação 60, 350mg, 0,37mmol) foi dissolvido em etanol (10ml)e formato de amônio (1,0g, 16mmol) e 20% hidróxido de paládio em carbono (250mg) foramadicionados e aquecido a 90°C durante 1 hora. A mistura de reação foi então resfriada efiltrada por Arbocel e o solvente removidos in vácuo para fornecer o composto título comoum óleo incolor, 250mg.
LRMS: m/z 858 [M+H}+.
Preparacao 62
4-(4-[4-(2-{[((2R)-2-[4-(benziloxi)-3-(hidroximetil)fenil)fenil-2-(terc-butil(dimetil)silil1oxi)etinamino)etil)fenoxi]butil)-2-[(1R)-3-(dissopropilamino)-1-fenilpropilifenol
<formula>formula see original document page 78</formula>
sal de hidrocloreto bis 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoxi]butil}-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol tert-butil {2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}carbamato (Preparação 13, 1.30g, 2,26mmol), foi dissolvido emuma mistura de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e diclorometano. Acamada orgânica foi separada, seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (10ml) e {2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanol (Preparado de acordo com W02004/032921, 1,02mg,2,26mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (570mg, 6,78mmol) foi adicionado, e aquecidoa 85°C e agitada durante a noite. Após resfriar o solvente era removido in vácuo e o resíduofoi dissolvido em diclorometano (30ml) e lavado com água (2x20ml) então salmoura (20ml),seco (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(95/5/1 a 90/10/1 em volume) para fornecer o composto título como uma goma, 388mg.
LRMS: m/z 874 [M+H]+.
Preparação 63
4-[(1 R)-1 -[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-([2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil)amino)etil]-2-(hidroximetil)fenol<formula>formula see original document page 79</formula>
4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[4-(benzilóxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil]amino}etil)fenoxi]butil}-2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenol(Preparação 62, 388mg, 0,44mmol) foi dissolvido em etanol (5ml) e formato de amônio(280mg, 4,44mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (58mg) adicionado. Areação agitada foi aquecida às 85°C durante 18 horas. Após resfriar em temperaturaambiente, formato de amônio adicional (140mg, 2,22mmol) e 20% de hidróxido de paládioem carbono (20mg) foram adicionados e mistura agitada às 85°C durante 3 horas. Amistura de reação foi então resfriada e filtrada por Arbocel™, o filtrado foi coletada e osolvente removido in vácuo para fornecer o composto título como um vidro, 311 mg.
LRMS: m/z 784 [M+H]+.
Preparação 64
terc-butil (2-f4-(2-(4-(benzilóxi)-3-( 1 R)-3-(diisopropilamino M -fenilpropiiifenil)etóxi)fenil]-11-dimetila]etil]carbãmãto
<formula>formula see original document page 79</formula>
ferc-butil [2-(4-hidroxifenil)-1,1-dimetilaetil]carbamato (Preparado de acordo comW01997/34905, 1,5g, 5,6mmol), carbonato de césio (2,9g, 9,0mmol), iodeto de sódio(670mg, 4,5mmol) e metanossulfonato 2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]etil (Preparação 36, 2,4g, 4,5mmol) foram misturados em tolueno (18ml) e agitadaàs 120°C durante a noite. Após resfriar, água (100ml) e actato de etilo (100ml) foiadicionado, a camada aquosa foi então separada e extraída com actato de etilo adicional(100ml χ 2). Os orgânicos combinado foram então secos (sulfato de magnésio) e o solventeremovido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica geleluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (95/5/1 em volume) as fraçõesapropriadas foram isoladas e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido emvolume mínimo de actato de etilo e pentano (100ml) foi adicionado. Os orgânicos foramentão lavados com NaOH aquoso (1N, 150ml. χ 2) então seco (sulfato de magnésio) e osolvente removido in vácuo para produzir o composto título como um óleo, 1,72g.
LRMS: m/z 694 [M+H]+.
Preparação 65
sal de hidrocloreto bis (3R)-3-í5-(2-r^(2-amino-2-metilpropinfenoxi1etil)-2-(benzilóx0fenill-NN-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
terc-butil {2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]-11-dimetilaetil}carbamato (Preparação 64, 1,72g, 2,48mmol) foitratado com ácido hidroclórico (4M em dioxano, 15ml). Após agitação durante noite emtemperatura ambiente o solvente era removido in vácuo para produzir o composto títulocomo uma espuma incolor, 1,60g
LRMS: m/z 594 [M+H]+.
Preparação 66
8-(benzilóxi)-5-r(1R)-2-(r2-r4-(2-(4-(benzilóxi)-3-í(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropinfenil)etox0fenil1-11-dimetilaetil)amino)-1-[[terc-butil(dimetil)sili]oxi]quinolina-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
sal de hidrocloreto bis (3R)-3-[5-{2-[4-(2-amino-2-metilpropil)fenoxi]etil}-2-(benzilóxi)fenil]-NN-diisopropil-3-fenilpropan-1-amina (Preparação 65, 550mg, 0,83mmol), 8-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-bromo-1-{[ferc-butil(dim^ (Preparadode acordo com W02005/092861, 405mg, 0,83mmol) e carbonato de hidrogênio de sódio(244mg, 2,9mmol) foram adicionados a acetonitrilo (6ml) e agitada às 90°C sob nitrogêniodurante 20 horas. A mistura foi resfriada e o solvente removido in vácuo. O resíduo foientão dividido entre água (40ml) e diclorometano (40ml), as camadas separadas e acamada aquosa extraída com diclorometano adicional (40ml). Os orgânicos combinadosforam secos (sulfato de magnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (95/5/0,5 a 80/20/2 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma goma, 100mg.
LRMS: m/z 999 [M-H]-.
Preparação 67
5-r(1R)-1-írterc-butil(dimetinsilil1oxi1-2-(í2-r4-(2-(3-í(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-Hidroxifenil)etóxi)fenil1-11-dimetilaetil1amino)etil-8-hidroxiquinolina-2(1H)ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
8-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]-11-dimetilaetil}amino)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]quinolina-2(1H)-ona (Preparação 66, 370mg, 0,37mmol), formato de amônio (234mg, 3,7mmol) e 20%de hidróxido de paládio em carbono (100mg) foram misturados em etanol (5ml) e aquecido a85°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, durante a noite. A mistura de reação foi entãoresfriada e filtrada por Celite™ e o solvente filtrado removido in vácuo. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (97,5/2,5/0,25 a 95/5/0,5 em volume) para fornecer o compostotítulo como uma goma, 160mg.
LRMS: m/z 821 [M+H]+.
Exemplo 1
N-(5-{(1R)-2-[(10-(3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-hidroxifenil]decil)amino]-1-hidroxietil-2-hidroxifenil)metanossulfonamida<formula>formula see original document page 82</formula>
hidróxido de Paládio (10% em carbono, 20mg) foi adicionado a uma soluçãoagitada de formato de amônio (344mg, 5,46mmol) e N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-{[10-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}dec-9-en-1-i]amino}-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]fenil}metanossulfonamida (Preparação 4,90g, 0,91 mmol) em metanol(10ml) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida sob refluxo durante 1 hora,resfriado em temperatura ambiente e filtrada por Arbocel™. O filtrado foi coletado e osolvente removido in vácuo para produzir N-(5-{(1 R)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(10-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}decil)amino]etil}-2-hidrofenil)metanossulfonamida como uma mistura com formato de amônio residual. LRMS: m/z 811[M+H]+. Esta mistura foi dissolvida em tetraidrofurano (4ml) e metanol (2ml) etrietilaminatriidrofluoreto (88ul, 0,54mmol) foi adicionado em uma porção em temperaturaambiente. A reação foi agitada durante 12 horas e o solvente removidos sob pressãoreduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (10ml) e 880 amônio (1ml) e o solventeremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colunaem sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (80/20/2,0 em volume) parafornecer o composto título como um vidro, 35mg.
LRMS: m/z 697 [M+H]+.
Exemplo 2
N-(5-rnR)-2-((2-f4-(3-(3-r(1R)-3-(diisopropilaminoV1-fenilpropill-4-hidroxifenil)propóxi)feninetinamino)-1-hidroxietin-2-hidroxifenil) metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 82</formula>
N-{5-[(1R)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(3-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}propóxi)fenil]etil}amino)etil]-2 - hidroxifeniljmetanossulfonamida(Preparação 10, 98mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (4ml) e metanol (2ml) etrietilaminatriidrofluoreto (95ul, 0,58mmol) foi adicionado em uma porção em temperaturaambiente. A reação foi agitada durante 24 horas e o solvente removidos sob pressãoreduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (10ml) e 880 amônio (1ml) e o solventeremovido sob pressão reduzida para reproduzir um sólido branco. O sólido foi dissolvido emmetanol (1 ml) e precipitado com um excesso de diisopropiléter, o sólido foi coletado atravésde filtração para fornecer o composto título como um sólido branco, 16mg.
LRMS: m/z 718 [M+H]+.
Exemplo 3
N-(5-f(1R)-2-((2-f4-(4-f3-r(1R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenil)butoxi) feninetinamino)-1-hidroxietil1-2-hidroxifenil]metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
N-{5-[(1 R)-1-{[íe/"C-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroxifenil} metanossulfonamida(Preparação 15, Iyumg1 0,22mmoi) foi dissolvido em tetraiarofurano (õmi) e triidrofiuoreto aeN,N-dietilethanamina (0,2 ml, 1mmol) foi adicionado em gotas. Após 29 horas uma misturade tetraidrofurano (5ml) e 880 amônio (5ml) foram adicionados e após 15 minutos desalmoura foi adicionada, a camada orgânica foi separada, seco (sulfato de magnésio),filtrada, os solventes foram removidos in vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(98/2/0,2 a 92/8/0,8 em volume) para fornecer o composto título como uma espuma branca,90mg.
LRMS: m/z 732 [M+H]+.
Exemplo 4
N-(5-(1R)-2-r(7-r3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidroxifenoxi)heptil)amino1-1-hidroxietil1-2-hidroxifenil)metanossulfonamida<formula>formula see original document page 84</formula>
N-(5-{(1 R)-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(7-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenoxi}heptil)amino]etil}-2-hidroxifenil)metanossulfo (Preparação20, 68mg, 0,087mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (3ml) e triidrofluoreto de N1N-dietiletanamina (71 μΙ, 0,43mmol) foi adicionado em gotas. Após 18 horas uma mistura demetanol (4ml) e 880 amônio (8ml) foram adicionados e após 15 minutos o solvente foiremovido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e o solvente removidonovamente in vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílicagel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (97/3/0,3 a 88/12/1,2 em volume) parafornecer o composto título como um sólido branco, 30mg.
LRMS: m/z 670 [M+H]+.
Exemplo 5
N-[5-[(R)-2-((2-[4-(2-(3-[(1R)-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifeninetóxi)fenilletil}amino)-1-hidroxietil1-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparação 22, 78mg, 0,078mmol) foi dissolvido em etanol (2ml),formato de amônio (200mg, 3,17mmol) foi adicionado, aquecido a refluxo então hidróxido depaládio (20% em peso em carbono, 50mg, 0,07mmol) foi adicionado e após 30 minutos areação foi resfriada em temperatura ambiente e a mistura foi filtrado por Arbocel™ e osolvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (2ml) etriidrofluoreto de Ν,Ν-dietiletanamina (59μΙ, 0,37mmol) foi adicionado e após da 1 gota demetanol foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente eraremovido in vácuo e o resíduo dissolvidos em 1:1 amônio de metanol/880, os solventesremovidos in vácuo e este processo foi repetido 4 vezes. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(230/20/2 a 90/10/1 em volume) para fornecer o composto título como um sólido branco,28mg.
LRMS: m/z 704 [M+H]+.
Exemplo 6
N-(5-r(1R)-2-rr6-(4-(3-r(1R)-3-(DiisopropilaminoV1-fenilDropil1-4-hidroxifenil1butoxi)hexil1amino1-1-hidroxietin-2-hidroxifenil>metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
N-{5-[(1R)-1-{[íerc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[6-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexil]amino}etil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
(Preparação 28, 420mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (6ml) etrietilaminatriidrofluoreto (415ul, 2,55mmol) foi adicionado. A reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 horas e o solvente removido in vácuo, o resíduo foidissolvido em metanol (1ml) e 880 amônio (1ml) e o solvente removido in vácuo, o resíduofoi dissolvido em metanol (1ml) e 880 amônio (1ml) e o solvente removido in vácuo. O óleoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amôniode diclorometano:metanol:880 (89/11/1,1 em volume) para fornecer o composto título comoum sólido amarelo, 26mg. LRMS (ES): m/z 712 [M+H]+.
Exemplo 7
N-f54(1R)-2-((2-r4-(4-(3-í(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenil)butoxifenil1etil)amino1-1-hidroxietil1-2-hidroxifenil1formamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
N-{5-[(1 R)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroxifenil}form (Preparação 30,280mg, 0,35mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5ml) e trietilaminatriidrofluoreto (0,29ml,1,8mmol) foi adicionado, e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente.Tetraidrofurano (6ml) e 880 amônio (6ml) foram então adicionados, a mistura agitadadurante 20 minutos, orgânicos então foram separados e lavados com carbonato dehidrogênio de sódio aquoso saturado (10ml), então salmoura (10ml), então seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(98/2/0,2 a 88/12/1,2 em volume) para fornecer o composto título como um sólido branco, 74mg.
LRMS: m/z 683 [M+H]+.
Exemplo 8
5-r(1R)-2-((2-r4-(4-(3-r(1R)-3-(diisopropilaminoV1-fenilpropiN-4-hidroxifeninbutoxifeninetil)amino)-1-hidroxietil1-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
5-[(1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}am (Preparação32, 305mg, 0,37mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5ml) e trietilaminatriidrofluoreto(0,30ml, 1,9mmol) foi adicionado, e a mistura agitada durante a noite em temperaturaambiente. Tetraidrofurano (6ml) e 880 amônio (6ml) foram então adicionados, a misturaagitada durante 20 minutos, orgânicos foram então separados e lavados com carbonato dehidrogênio de sódio aquoso saturado (10ml), então salmoura (10ml), então seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(98/2/0,2 a 88/12/1,2 em volume) para fornecer o composto título como um sólido amarelo, 99mg.
LRMS: m/z 707 [M+H]+.
Exemplo 9
5-[(1R)-1-(íhidroxi)-2-((2-f4-(4-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-hidroxifenil>butoxi)fenilletil)amino)etil1benzeno-1,3-diol<formula>formula see original document page 87</formula>
5-[(1 R)-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)etil]benzeno-1,3-diol (Preparação 34, 555mg,0,72mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (8ml) e trietilaminatriidrofluoreto (0,59ml,3,6mmol) foi adicionado, e a mistura agitada durante a noite em temperatura ambiente.Tetraidrofurano (6ml) e 880 amônio (6ml) foram então adicionados, a mistura agitadadurante 20 minutos, orgânicos foram então separados e lavados com carbonato dehidrogênio de sódio aquoso saturado (10ml), então salmoura (10ml), então seco (sulfato demagnésio) e o solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880(98/2/0,2 a 88/12/1,2 em volume) para fornecer o composto título como um sólido branco,54mg.
LRMS: m/z 655 [M+H]+.
Exemplo 10
N-(5-[(1R)-2-((2-r3-(2-(3-í(1R)-3-fdiisoDropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenilletóx^fenilletil)amino)-1-hidroxietill-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 87</formula>
N-{2-(benzilóxi)-5-[(1R)-2-({2-[3-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}etil]fenil}metanossulfonamida (Preparação 39, 257mg, 0,26mmol) foi dissolvido em etanol (20ml) eformato de amônio (325mg, 5,15mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (36mg)foi adicionado. A reação agitada foi aquecida às 90° C, após 2 horas formato de amônioadicional (325mg, 5,15mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (36mg) foiadicionado e mistura agitada às 90°C durante 2 horas adicionais. Após resfriar emtemperatura ambiente, mistura foi filtrada e solvente removido in vácuo, etanol (20ml),formato de amônio (325mg, 5,15mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (36mg)foi então adicionado, e a mistura aquecida a 90°C durante 2 horas adicionais. Após resfriar,a mistura foi filtrada e solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol(10ml) e tetraidrofurano (20ml), e trietilaminatriidrofluoreto (0,25ml, 1,5mmol) adicionado. Amistura foi agitada durante a noite e então o solvente removido in vácuo. O resíduo foidissolvido em metanol (10ml) e 880 amônio (1 ml) e o solvente removido sob pressãoreduzida. Isto foi repetido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (99/1/0,1 a 80/20/2,0 emvolume) para fornecer, seguinte trituração em éter de diisopropil, o composto título como umsólido branco, 52mg. LRMS: m/z 704 [MH-H]+.
Exemplo 11
2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-(2-f3-r2-(((2RV2-hidroxi-2-f4-hidroxi-3-(hidroximetinfenil1etil)amino)etilifenoxi)etil)fenoxinfenol
<formula>formula see original document page 88</formula>
{2-(benzilóxi)-5-[(1 R)-2-({2-[3-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -
fenilpropil]fenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}eti(Preparação 40, 450mg, 0,48mmol), formato de amônio (610mg, 9,6mmol) e 20% hidróxidode paládio em carbono (68mg) foram agitados em etanol às 90°C durante 30 minutos.Formato de amônio adicional (61 Omg1 9,6mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono(70mg) foram adicionados e mistura agitada às 90°C durante 30 minutos adicionais. Amistura resfriada em temperatura ambiente e agitada durante a noite, então formato deamônio adicional (610mg, 9,6mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (70mg)foram adicionados, antes de agitar às 90°C durante 1 hora. Após resfriar, a mistura foifiltrada e solvente removido in vácuo. Metanol (10ml), tetraidrofurano (20ml) etrietilaminatriidrofluoreto (0,47ml, 2,9mmol) foram adicionados e mistura agitada durante 3dias em temperatura ambiente. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvidoem metanol (10ml) e 880 amônio (1 ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. Isto foirepetida e o resíduo foi purificada através de cromatografia de coluna em sílica gel eluidacom amônio de diclorometano:metanol:880 (99/1/0,1 a 80/20/2,0 em volume) para fornecer,seguinte trituração com éter de diisopropil, o composto título como um sólido branco, 95mg.
LRMS: m/z 641 [M+H]+.Exemplo 12
5-[( 1 R)-2-((2-r4-(2-í3-r( 1 RV3-(diisoDropilamino)-1 -fenilDropill-4-hidroxifeniltetóxi)fenil1etil1amino)-1 -hidroxietillbenzeno-1,3-diol
<formula>formula see original document page 89</formula>
5-[(1 R)-1 -{[íerc-butil(dimetil)silit]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[( 1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)etil]benzeno-1,3-diol (Preparação 44, 174mg,0,23mmol) foi dissolvido em metanol (5ml) e tetraidrofurano (10ml), etrietilaminatriidrofluoreto (0,23ml, 1,4mmol) adicionado. A mistura foi agitada durante a noitee então o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (10ml) e 880amônio (1 ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. Isto foi repetido e o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (95/5/0,5 a 80/20/2,0 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma espuma, 83mg.
LRMS: m/z 627 [M-H]+.
Exemplo 13
N-(5-[(1R)-2-((2-[4-(243-rHR)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidrofenil]etoxi)fenil1etinamino)-1-hidroxietil-2-hidroxifenil1formamida
<formula>formula see original document page 89</formula>
N-{5-[(1 R)-1-{[ferc-butil(dimetila)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroxifenil}formamida (Preparação 46,180mg, 0,18mmol) foi dissolvido em metanol (5ml) e tetraidrofurano (10ml), etrietilaminatriidrofluoreto (0,18ml, 1,1mmol) adicionado. A mistura foi agitada durante a noitee então o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (10ml) e 880amônio (1ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. Isto foi repetido e o resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (98/2/0,2 a 80/20/2,0 em volume) para fornecer o composto títulocomo uma goma, 69mg.
LRMS: m/z 654 [M+H]+.
Exemplo 14
5-[(1R)-2-({2-[4-(2-(3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidroxifenil)etóxifenil]etil]amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1 H)-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
8-(benzilóxi)-5-[(1 R)-2-({2-[4-(2-{4-(benzilóxi)-3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]fenil>etóxi)fenil]etil>amino)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil](Preparação 47, 295mg, 0,30mmol) foi dissolvido em metanol (30ml) e formato de amônio(380mg, 6,1mmol) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (43mg) adicionado. A reaçãoagitada foi então aquecida às 90°C durante 2 horas. Após resfriar em temperaturaambiente, mistura foi filtrada e solvente removido in vácuo. O resíduo foi então absorvidaem acetato de etilo (50ml) e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado (50ml). Osorgânicos foram separados, lavado com salmoura então seca (sulfato de magnésio) e osolvente removido in vácuo. O resíduo foi então dissolvido em metanol (10ml) etetraidrofurano (20ml), e trietilaminatriidrofluoreto (0,30ml, 1,8mmol) adicionado. A misturafoi agitada durante a noite e então o solvente removido in vácuo. O resíduo foi dissolvidoem metanol (20ml) e 880 amônio (2ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. Isto foirepetido e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluidacom amônio de diclorometano:metanol:880 (98/2/0,2 a 80/20/2,0 em volume) para fornecero composto título como uma espuma amarelada, 137mg.
LRMS: m/z 678 [M+H]+.
Exemplo 15
2-[(1R)-3-(diisoproDÍIamino)-1 -fenilpropill-4-(2-(4-r2-(((2R)-2-hidroxi-2-í4-hidroxi-3-(hidroximetiDfenil1etil}amino)etetinfenoxi)etil)fenol<formula>formula see original document page 91</formula>
4-[(1 R)-1 -{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)etil]-2-(hidroximetil)fen (Preparação 49,235mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em metanol (2,9ml) e água (1,4ml) e fluoreto de amônio(112mg, 3,0mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 40°C e agitada durante a noite,resfriada em temperatura ambiente e então carbonato de hidrogênio de sódio aquososaturado (20ml) e acetato de etilo (20ml) foi adicionado. O aquoso foi separado e extraídocom acetato de etilo e o orgânicos combinado secados (sulfato de magnésio) e o solventeremovido in vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica geleluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (80/20/1,0 em volume) para fornecer ocomposto título como um vidro, 55mg.
LRMS: m/z 641 [M+H]+.
Exemplo 16
N-[5-r(1R)-2-[f8-(3-r(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropill-4-hidrofenil]octil)amino-1-1-hidroetil-2-hidrofenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
N-(5-{(1 R)-1 -{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}-2-[(8-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)amino]etil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida (Preparação 55,74mg, 0,095mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (3ml) e trietilaminatriidrofluoreto (90ul,0,54mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A reação foi agitadadurante 12 horas e o solvente removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido emmetanol (10ml) e 880 amônio (1ml) e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (97/3/0,3 a 85/15/1,5 em volume) para fornecer o composto títulocomo um sólido amarelo, 34mg.
LRMS: m/z 668 [M+H]+.Exemplo 17
N-(5-((1 R)-2-r(2-í4-r(5-r3-r(3-(1 R)-3-diisopropilamino) -fenilpropill-4-hidroxifenil1pentil)oxi1fenil>etil)amino1-1-hidroxietiN-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 92</formula>
N-(5-{(1R)-1-{[/erc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(2-{4-[(5-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}pentil)oxi]fenil}etil)amino]etil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida(Preparação 61, 250mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10m1) e metanol(0,5ml) e trietilaminatriidrofluoreto (1,0ml, 6,1 mmol) foi adicionado. A reação foi agitadadurante 3 dias e o solvente removidos in vácuo. O resíduo foi dissolvido em 880 amônio(1ml) e o solvente removido sob pressão reduzida, isto foi repetidos 3 vezes. O resíduo foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (95/5/0,5 em volume) para fornecer o composto título como umaespuma amarela pálida, 100mg.
LRMS: m/z 746 [M+H]+.
Exemplo 18
2-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil1-4-(4-(4-f2-(((2R)-2-hidroxi-2-r4-hidroxi-3-(hidroximetinfenil]etil)amino)etil]fenoxi)butil)fenol
<formula>formula see original document page 92</formula>
4-[(1 R)-1-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}ami (Preparação 63, 311mg, 0,356mmol) foi dissolvido em metanol (4ml) e água (0,5ml) e fluoreto de amônio(132mg, 3,56mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 40°C e agitada durante a noite.A mistura de reação foi resfríada e solvente removido in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel eluida com amônio dediclorometano:metanol:880 (100/0/0 a 90/10/1,0 em volume) para fornecer o composto títulocomo um vidro, 84mg.
LRMS: m/z 669 [M+H]+.
Exemplo 19
N-(5-rnRV2-(r2-r4-(2-(3-rMm-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil-4-hidrofenil]etoxi)fenilletil1amino)-1-hidroxietin-2-hidroxifenil)metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenNfenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida (Exemplo 5, 2000mg,2,84mmol) foi dissolvido em metanol (8ml) e ácido de sucínico (336mg, 2,84mmol) em água(2ml) e metanol (2ml) foi adicionado em uma porção à solução agitada em temperaturaambiente. Água adicional foi adicionada até que o sal apareceu como uma goma que foiselada com um cristal pequeno do sal previamente isolado. A mistura foi deixada durante anoite e agitada ocasionalmente para auxiliar cristalização. Após 5 dias o solvente foi filtradoe seco in vacuo para forneca o composto titulo como um solido cristalino branco, 2336mg,m.p. 148-150°C. LRMS: m/z 704 [M+H]+.
Exemplo 20
5-[(1R)-2-((2-[4-(2-(3-rnRV3-(diisopropilamino)1-fenilpropill-4-hidroxifenil>etóxi)fenill-11-dimetiletil1amino)-1-hidroxietil1-8-hidroxiquinoli-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 93</formula>
5-[(1 R)-1 -{[íerc-butil(dimetila)silil]oxi}-2-({2-[4-(2-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]-11-dimetiletil}amino)etil]-8-hidroxiquinolina-2(1 H)-ona(Preparação 67, 160mg, 0,20mmol) foi dissolvido em metanol (20ml) e água (10ml) efluoreto de amônio (740mg, 3,6mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 40°C eagitada, sob uma atmosfera de nitrogênio, durante 21 horas. A mistura de reação foiresfriada e solvente removido in vácuo. O azeótropo de resíduo de tolueno entãodiclorometano para determinar um sólido branco que foi purificado através de cromatografiade coluna em sílica gel eluida com amônio de diclorometano:metanol:880 (90/10/1 a 80/20/2em volume) para fornecer o composto título como um vidro, 19mg.
LRMS: m/z 707 [M+H]+.
Avaliação funcional de atividade de antaqonista empregando uma analise dereporte de β-lactamase de célula em células de CHO expressando o receptor de hMa.
Cultura de célula
CHO (Ovário de Hamster chinês) células expressando recombinantemente oreceptor de M3 muscarínicos humano foram transferidos com o plasma NFAT β-lac Zeo.As células foram desenvolvidas em DMEM com Glutamax-1, suplemento com 25mMHEPES(Tecnologias de Vida 32430-027), contendo 10% FCS (Soro de Bezerro Fetal; SigmaF-7524), 1nM piruvato De sódio (Sigma S-8636), NEAA (não Aminoácidos Essenciais;Invitrogen 11140-035) e 200μg/ml Zeocin (Invitrogen R250-01).
Protocolo de análise hM3p-Lac
As células foram para analise quando eles alcançam 80-90% confluênciaempregando Solução de Dissociação de célula de enzima livre (tecnologias de vida 13151-014) incubado com as células durante 5 minutos às 37° C em uma atmosfera contendo 5%de CO2. As células destacadas foram coletadas em meio desenvolvimento aquecido ecentrifugada às 2000rpm durante 10min, lavada em PBS (Salina tamponada de fosfato;Tecnologias de vida 14190-094) e centrifugado novamente como descrito. As celas foramre-suspensas às 2x105 células /ml em médio desenvolvimento (composição como descritoacima). 20μΙ esta suspensão de célula foi adicionada cada placa de fundo preto claro(Greiner Bio One 781091-PFI). O tampão de analise empregado foi suplemento PBS com0,05% Plurônico F-127 (Sigma 9003-11-6) e 2,5% DMSO. O receptor M3 Muscarínicossinalização empregando 80nM colina de carbamila (Aldrich N240-9) incubado com ascélulas durante 4h às 37°C /5% CO2 e monitorado ao término do período de incubaçãoempregando um Tecan SpectraFIuor + o leitor de placa (λ - excitação 405nm, emissão450nm e 503nm). Os compostos sob testes foram adicionados a analise no inicio doperíodo de incubação de 4h e atividade o compostos médio como a concentração deinibição dependente da colina de carbamila induzida de sinal. As curvas de inibição foramplotados e valores de IC5o gerados empregando um sigmóide de 4-parâmetro e convertido avalores de Ki empregando a correção de Cheng-Prusoff e o valor de K0 para colina decarbamila na analise.
Avaliação funcional de potência de aqonista e eficácia empregando uma analise derepórter de Luciferase de célula em células de CHO gue expressadas o receptor hB2.
Cultura de célula
CHO (Ovário de Hamster chinês) recombinantemente de células expressandoreceptor de B2 de adrenérgico humano e transferido com um gene de repórter de enzima deIuciferase em médio desenvolvimento composto de F12:DMEM (Sigma D6421) contendo10% de Soro Bovino Fetal (FBS: Sigma F03921) K^g/ml de puromicina (Sigma N277698),0,5mg/ml de Geneticina G418 (Sigma G7034) e 2mM L-glutamina (Sigma G7513). Ascélulas foram persistidas em condições estéreis a 37°C, em uma atmosfera que contendo5%C02.
Protocolo de analise de Luciferase hB2
As células foram colhidas para analise quando eles alcançam 80-90%confluência empregando Solução de Dissociação de célula livre de enzima (tecnologias devida 13151-014) incubada com as células durante 5 min às 37°C em uma atmosferacontendo 5% C02. As células destacadas foram coletadas em desenvolvimento aquecido(composição descrita acima), e re-suspenso em media analise (F12:DMEM (Sigma D6421)contendo 1% Soro Bovino Fetal (FBS: Sigma F03921), ^g/ml de puromicina (SigmaN277698), 0,5mg/ml de Geneticina G418 (Sigma G7034) e 2mM L-glutamina (SigmaG7513)) para determinar uma concentração de célula viável de 1x106 celulas/ml. 10ul destasuspensão foi adicionada a cada de uma cultura de tecido tratado em placas de 384cavidades em baixo volume (Greiner788073) e o placa incubada em uma atmosferacontendo 5% C02 às 37°C durante 2h. As faixas de concentração de compostos testeforam preparados em Salina de tampão de fosfato contendo 0,05% de plurônico-F127(Sigma P2443) e 2,5% DMSO. 2μΙ de cada concentração de testes foram adicionados aplaca 384 apropriada e voltada à incubador a um adicional de 4h. Ao término do período deincubação 4μΙ de reagente Steady-Glo (sistema de analise Luciferase Steady-Glo (PromegaE2520) foi adicionado a cada e o leito da placa imediatamente em um Leadseeker PLateReader (Amersham Bioscience) empregando um filtro 660nm. As curvas de efeito deconcentração foram pelotado e valores de EC50 gerado empregando um sigmóide de 4-parâmetro empregando um programa de análise de dados em casa. Isoprenalina foi corridoem toda analise como uma referência padrão.
Os exemplos 1 a 20 foram testados de acordo com o analise descrita acimaaqui e os resultados seguintes foram obtido:
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>

Claims (27)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula geral (1),<formula>formula see original document page 97</formula>onde A selecionado de:<formula>formula see original document page 97</formula>onde * representa o ponto de ligação de A para o carbono portando o hidróxi; e B éselecionado de:-1) "-(CH2)2-(CH2)m-X1-(CH2)n-*** onde X1 é O ou S1 m é um número inteiro de 0 a 9,e η é um número inteiro de 0 a 9 e n+m é compreendido entre entre 4 a 9 inclusivo;-2) C6-C12 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquila;-3) um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 97</formula>onde X2 é O ou S, r é um número inteiro de 2 a 7, s é um número inteiro de 0 a 6, té um número inteiro de 0 a 6, s+t é compreenddido entre 1 a 6 inclusivo e r+s+t écompreendido entre entre 3 a 8 inclusivo;e-4) um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 97</formula>** representando o ponto de ligação de B ao grupo NH adjacente e ***representando o ponto de ligação de B ao grupo fenila adjacente;e sais de amônio quaternário destes ou, se adequado, seus sais farmaceuticamentee/ou isômeros, tautômeros, solvatos ou variações de isotópico destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queB é alquileno de C6-C12.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de queB é selecionado de (CH2)8, (CH2)9 ou (CH2)10.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queB é (CH2)2-(CH2)m-X 1-(CH2)n.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de queX1 éO.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de queB é selecionado de (CH2)6-O-(CH2)3, (CH2)6-O-(CH2)4, e, (CH2)7-O-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queB é um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 98</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de queX2 é O.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de queB é selecionado de<formula>formula see original document page 98</formula>
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato deque B é selecionado de:<formula>formula see original document page 99</formula>
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque B é da fórmula:<formula>formula see original document page 99</formula>
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato deque B é da fórmula:<formula>formula see original document page 99</formula>
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,CARACTERIZADO pelo fato de que A é da fórmula:<formula>formula see original document page 99</formula>
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deque selecionado do grupo consistindo em:N-(5-{(1R)-2-[(7-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxífenóxi}heptil^hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietiN-{5-[(1 R)-2-{[6-(4-{3-[(1 R)-3-(Diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;N-{5-[(1 R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1 R)-3-(diisopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroxifenil}butoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida;-5-[(1R)-2-({2-[4-(4-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilprop fenil]etil}-amino)-1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1 H)-ona;-5-[(1R)-1-{[hidróxi}-2-({2-[4-(443-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropi-fenil] etil} amino)etil]benzeno-1,3-diol;N-5-[(1 R)-2-({2-[3-(2^3-[(1 R)-3-(diisopropilamfenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanossulfonamida;-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(2-{3-[2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4--(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenóxi}etil)fenol;-5-[(1R)-2-({2-[4-(243-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenifenil]etil}amino)-1 -hidroxietil]benzeno-1,3-diol;N45-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifeetil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida;- 5-[(1R)-2-({2-[4-(243-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenN^etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona;-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hi(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenóxi}etil)fenol;N-(54(1R)-2-[(8-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}octil)-amino]-1 -hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;N-(5-{(1R)-2-[(244-[(543-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenioxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanossulfonamida;-2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-(444-[2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hi(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]fenóxi}butil)fenol;sal de sucinato de N-{5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenil}etóxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxi e-5-[(1R)-2-({2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1-fenilpropil]-4-hidroxifenifenil]-11-dimetiletil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona,ou, adequado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou isômeros, tautômeros,solvatos ou isotópico variações destes.
15. Sal de amônio quaternário de composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sal de amônio quaternário sendo da fórmula:onde X é acetato, fumarato, mesilato, brometo, cloreto, sulfato, D e tartarato de L ouxinafoato.
16. Sal de amônio quaternário de composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido sal de amônio quaternário sendo da fórmula:
17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendepelo menos uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (1) como descrito emqualquer um das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou formaderivada.
18. Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 17, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende adicionalmente ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis e/ou aditivos.
19. Composto da fórmula (1) como descrito em qualquer uma das reivindicações 1a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que ou um sal farmaceuticamente aceitavel, formaderivada ou composição destes, para uso como um medicamento.
20. Composto da fórmula (1) como descrito em qualquer uma das reivindicações 1a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que ou um sal farmaceuticamente aceitável, formaderivada ou composição destes, para uso no tratamento de doenças, distúrbios, e condiçõesno qual os receptores de β2 e M3 são envolvidos.
21. Composto da formula (1) como descrito em qualquer uma das reivindicações 1a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que ou um sal farmaceuticamente aceitável, formaderivada ou composição destes, para uso no tratamento de de doenças, distúrbios, econdições selecionados do grupo consistindo em:• asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particular asma que éum membro selecionado do grupo consistindo em atópica asma, asma não atópica, asmaalérgica, atópica brônquica, asma IgE-mediado, asma brônquica, asma essencial, asmaverdadeira, asma intrínseca causada por perturbações de fisiopatológica, asma extrínsecacausada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecido ou inapparent,asma não atópica, asma bronquítica, asma de enfisematoso, asma induzida por exercício,asma induzida por alergênio, asma induzida porar frio, asma ocupacional, asma infecciosacausada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária, ou virótica, asma não alérgica, asmaincipiente, síndrome da criança ofegante e bronchiolytis,• broncoconstrição agudo ou crônico, bronquite crônica, obstrução de viasaéreas menor, e enfisema,• doenças de vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias de qualquer tipo,etiologia, ou patogênese, em particular uma doença de vias aéreas obstrutiva ouinflamatória que é um membro selecionado do grupo consistindo em pneumonia deeosinofílica crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), COPD que incluibronquites crônicas, enfisema pulmonar ou dispnéia associada ou não associada comCOPD, COPD que é caracterizado através de obstrução de vias aéreas irreversível,progressiva, síndrome da angústia respiratória de aduto (ARDS), exacerbação dehiperreatividade das vias aéreas conseqüente a outra terapia de droga e doença de viasaéreas que são associado com hipertensão pulmonar,• bronquites de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particularbronquites que é um membro selecionado do grupo consistindo em bronquite aguda,bronquite de Iaringotraqueal aguda, bronquite de araquídico, bronquite catarral, bronquitecrupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquites produtivas, bronquitesestafilococo ou estreptocócicas e bronquite vesicular,• lesão pulmonar aguda,• bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, em particularbronquiectasia que é um membro selecionado do grupo consistindo em bronquiectasia decilíndrico, bronquiectasia de sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar,bronquiectasia cístico, bronquiectasia seco e bronquiectasia de folicular.
22. Uso de um composto da fórmula (1) como descrito em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que ou de um sal farmaceuticamenteaceitável, forma derivada ou composição destes, para a manufatura de uma droga tendoambas atividades β2 agonista e M3 antagonista.
23. Uso de um composto da fórmula (1) como descrito em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que ou de uma salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou composição destes, para a manufatura de umadroga para o tratamento de doenças, distúrbios, e condições selecionado do grupo comodescrito em reivindicação 21.
24. Método de tratamento de um mamífero, inclusivo um ser humano incluindotratamento o referido mamífero com uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (1)como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato deque ou com um sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou composição destes.
25. Método de acordo com reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que adoença, distúrbio ou condição é selecionado do grupo como descrito na reivindicação 21.
26. Combinação de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 16, CARACTERIZADO pelo fato de que com outro agente terapêutico selecionado de:(a) 5-Lipoxigenase (5-LO) inibidores ou proteína ativando 5-lipoxigenase (FLAP)antagonistas,(b) antagonistas de Leucotrieno (LTRAs) incluindo antagonistas de LTB4,LTC4, LTD4l e LTE4,(c) os antagonistas de receptor de Histamina incluindo antagonistas de H1 e H3,(d) agentes simpatomimético de vasoconstritor agonista ar e β2-adrenoceptor para uso descongestionante.(e) inibidores de PDE1 por exemplo, inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5,(f) Teofilina1(g) cromoglicato de sódio,(h) inibidores de COX ambos inibidores de COX-1 ou COX-2 não seletivo eseletivo (NSAIDs),(i) antagonistas de receptor de prostaglandina e inibidores de sintase deprostaglandina.(j) glicocorticosteróides oral e inalada,(k) agonistas dissociada do receptor de corticóide (DAGR);(I) anticorpos de monoclonal de anticorpos ativos contra entidadesinflamatórias endógenas,(m) agentes (anti-TNF-α) fr fator de necrose de anti-tumor,(n) inibidores de molécula de adesão incluindo antagonistas de VLA-4,(o) antagonistas de receptor Kinin-Bl- e B2-,(p) agentes imunossupressores, incluindo inibidores da série de reações IgEe ciclosporina,(q) Inibidores de Metaloproteases de matriz (MMPs),(r) antagonistas de receptor de Taquicinina NKi, NK2 e NK3,(s) inibidores de protease tal como inibidores de elastase,(t) agonistas de receptor A2a Adenosina e antagonistas de A2b,(u) Inibidores de urocinase,(v) Compostos que atuam em receptores de dopamina, tal como agonistas deD2,(w) Moduladores da série de reações NFkp, tal como inibidores de IKK,(x) moduladores de série de reações de sinalização de citocina tal comocinase p38 MAP, cinase de PI3, cinase de JAK1 cinase de syk, EGFR ou MK-2,(y) Agentes que podem ser classificados como mucolíticos ou antitussígeno,(ζ) Agentes, que realçam respostas a corticosteróides inalados,(aa) agentes de antibióticos e antiviral efetivo contra micro-organismos quepodem colonizar o trato respiratório,(bb) inibidores de HDAC1(cc) antagonistas de CXCR2,(dd) antagonistas de integrina,(ee) Quimiocinas,(ff) bloqueadores (ENaC) de canal de sódio epitelial ou inibidores (ENaC)canal de sódio epitelial,(gg) Agonistas P2Y2 e outro agonistas de receptor de Nucleotídeo,(hh) Inibidores de tromboxano, (ii) Niacin1 e(jj) Adesão fatores incluindo VLAM, ICAM, e ELAM.
27. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 104</formula>onde:B é como definido na reivindicação 1,Ra representa hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi adequadoRb e Rc representam quaisquer substituintes adequados de forma as ligações entreN e Rb e N eRc podem ser facilmente clivados para determinar a amina correspondente,B2 é selecionado de:-CH2-(CH2)m-X 1-(CH2)ni onde X1 é O ou S, m é um número inteiro de 0 a 9, n! é umnúmero inteiro de 1 a 7 e Πί+ιτι é compreendido entre 2 a 7 inclusivo;-C3-C9 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquil; ou- um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 105</formula>onde X2 é O ou S1 η é um número inteiro de 1 a 6, s é um número inteiro O a 6 e ti éum número inteiro de 1 a 4 e s+ti é compreendido entre 1 a 4 inclusivo e n+s+ti écompreendido entre 2 a 5 inclusivo.
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