MX2015006788A - Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico. - Google Patents

Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos a la vez que como agonistas del receptor beta2 adrenérgico, procesos para su preparación, composiciones que los comprenden, usos terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes farmacéuticamente activos.

Description

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR BETA2 ADRENÉRGICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos con la fórmula general I, que actúan como antagonistas del receptor muscarínico a la vez que como agonista del receptor beta2 adrenérgico, a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, a usos terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes farmacéuticamente activos.
Antecedentes de la Invención Los trastornos pulmonares, como por ejemplo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (COPD, por sus siglas en inglés), generalmente se tratan con broncodilatadores. Una clase conocida de broncodilatadores consiste en los agonistas del receptor beta-2 adrenérgico, como por ejemplo salbutamol, fenoterol, formoterol y salmeterol. Estos compuestos generalmente se administran por inhalación.
Otra clase conocida de broncodilatadores consiste en antagonistas de los receptores muscarínicos (compuestos anticolinérgicos), como por ejemplo ipratropio y tiotropio. Estos compuestos se administran también típicamente por Ref . 256651 inhalación.
Las formulaciones inhaladas de combinaciones de beta-2 agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos son agentes valiosos en el tratamiento del asma y la COPD, y ambas clases de agentes proporcionan alivio de los síntomas debido a su capacidad de relajar las vías aéreas constreñidas. A consecuencia de observaciones de que los efectos broncodilatadores de las dos clases de agentes eran adictivos, se realizaron estudios con combinaciones de los dos agentes. En 1975, se demostró que tales efectos beneficiosos se podían lograr combinando dos ingredientes tales como fenoterol y bromuro de ipratropio en un único aerosol. Esto motivó el desarrollo de combinaciones de dosis fijas de bromuro de ipratropio en primer lugar con fenoterol (Berodual, introducido en 1980), y luego con salbutamol (Combivent, introducido en 1994).
Más recientemente, la disponibilidad tanto de los antagonistas muscarínicos de acción prolongada como de los beta-2 agonistas de acción prolongada indujo el desarrollo de combinaciones de tales agentes. Por ejemplo, el documento WO 00/69468 describe composiciones de medicamentos que contienen un antagonista del receptor muscarínico, como por ejemplo bromuro de tiotropio, y agonistas del receptor beta-2 adrenérgico, como por ejemplo fumarato de formoterol o salmeterol, y el documento WO 2005/115467 describe una combinación que comprende un beta-2 agonista y un antagonista del receptor muscarínico M3 que es una sal de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo [2,2,2]octano.
Un enfoque alternativo al desarrollo de combinaciones de dosis fijas es la identificación de moléculas que combinen ambas actividades: el antagonismo muscarínico y el agonismo beta 2. En efecto, la obtención de compuestos que posean actividad agonista del receptor beta 2 adrenérgico y actividad antagonista del receptor muscarínico son altamente deseables ya que estos compuestos bifuncionales proporcionarían broncodilatación a través de dos mecanismos de acción independientes pero con la farmacocinética de una sola molécula.
Tal clase de compuestos fue descrita en algunas solicitudes de patente, como por ejemplo los documentos WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766, WO 2011/048409 y la solicitud copendiente PCT/EP2012/060795.
Ahora se ha descubierto que algunos derivados de carbamato en particular, además de poseer ambas actividades, agonista de receptores beta-2 adrenérgicos y antagonista del receptor muscarínico, poseen una gran afinidad por los receptores muscarínicos M3 y una actividad broncodilatadora de duración prolongada.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I que actúan tanto como antagonistas del receptor muscarínico como de agonistas del receptor beta2 adrenérgico, con procesos para su preparación, composiciones que los comprenden, usos terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes farmacéuticamente activos, por ejemplo los actualmente usados se pueden administrar como el único agente activo o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos que, entre otros incluyen los que actualmente se utilizan en el tratamiento de los trastornos respiratorios, por ejemplo beta2-agonistas , agentes antimuscarínicos, inhibidores de proteína cinasas activadas por mitógeno (P38 MAP cinasa), inhibidores de la subunidad beta del factor nuclear kappa-B cinasa (IKK2, por sus siglas en inglés), inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos (HNE, por sus siglas en inglés), inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4, por sus siglas en inglés) , moduladores de leucotrieno, agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs, por sus siglas en inglés), agentes antitusivos, reguladores del moco, mucolíticos, noduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI, por sus siglas en inglés).
Descripción Detallada de la Invención En particular, la invención hace referencia a compuestos de fórmula general I (l) donde Q es un grupo de fórmula Ql, Q2 o Q3 Ql Q2 Q3 Z es H u OH; Y se selecciona entre Y' y Y1 que son grupos divalentes de fórmula Y1 donde Al y A2 en forma independiente están ausentes o son alquileno (C1-C6); B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (C -Ce) , haloalquilo (Ci-Ce) y alcoxi (Ci-Ce); C está ausente o es -0C (O) - o es uno de los siguientes grupos C1-C3 donde R4 es H o alquilo (C -C ) lineal o ramificado; D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno , opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (Ci-Cs) ; n y n' son en forma independiente 0 o un entero entre 1 y 3 ; E está ausente o se selecciona entre -O- y -0C(O)-; 3 es arileno; Ri y R2 son en forma independiente H o arilo; R3 es un grupo de fórmula J1 o J2 K donde p' es 0 o 1, P está ausente o es CO, q está ausente o es 1 y W es heteroarilo; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La expresión "alquilo (Ci-Cx) " hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada donde la cantidad de átomos de carbono es entre 1 y x. Los ejemplos de estos grupos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares.
La expresión "haloalquilo (C1-C6)" hace referencia a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada donde la cantidad de átomos de carbono es entre 1 y 6, sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
De manera análoga, la expresión "alquileno (Ci-Cx) " hace referencia a grupos divalentes, como por ejemplo metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, t-butileno, pentileno, hexileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno, dodecileno y similares.
La expresión "alcoxi (C -C o) " hace referencia a grupos alquil -oxi (por ejemplo alcoxi) , donde la porción alquilo es como se ha definido. Los ejemplos de tales grupos comprenden metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi , hexoxi y similares .
La expresión "arilo" hace referencia sistemas de anillos monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos con entre 5 y 20, preferiblemente entre 5 y 15, átomos del anillo, y donde al menos un anillo es aromático.
La expresión "heteroarilo" hace referencia sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos con entre 5 y 20 átomos del anillo, preferiblemente entre 5 y 15, en donde al menos un anillo es aromático y en donde al menos un átomo de carbono del anillo es un heteroátomo o grupo het eroaromát ico (por ejemplo N, NH, S u O) .
Los ejemplos de sistemas monocíclicos arilo o heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo, radicales tiofeno, benceno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, imidazol idina , furano y similares.
Los ejemplos de sistemas bicíclicos arilo o heteroarilo adecuados incluyen radicales naftaleno, bifenileno, purina, pteridina, benzotriazol , quinolina, isoquinol ina, indol, isoindol, benzot iofeno , dihidrobenzodioxina , dihidroindeno , dihidrobenzodioxepina , benzooxazina y similares.
Los ejemplos de sistemas tricíclicos arilo o heteroarilo adecuados incluyen radicales fluoreno así como también derivados benzocondensados de los sistemas heteroarilo bicíclicos mencionados precedentemente .
De manera análoga, las expresiones "arileno" y "het eroarileño" hacen referencia a grupos divalentes, como por ejemplo fenileno, bifenileno y tieni leño .
Cuando se presentan grupos amino básico o amonio cuaternario en los compuestos de fórmula I, pueden presentarse aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, mentansulf onato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluensul fonato, pamoato y naf talendisulf onato . De manera similar, en presencia de grupos ácidos como por ejemplo grupos COOH, también pueden presentarse las sales catiónicas fisiológicamente aceptables correspondientes, incluyendo por ejemplo iones de etal alcalino o alcalinotérreo .
Será evidente que los compuestos de fórmula general I pueden contener centros asimétricos. Por lo tanto, la invención también incluye cualquiera de los estereoisómeros y diasterisómeros ópticos y mezclas de los mismos, en cualquier proporción.
En particular, el átomo de carbono unido a los grupos Ri, R2, G y -NH- , dependiendo de los significados provistos para Ri y R2 entre los que se han informado, puede presentar un centro quiral.
En una modalidad, la configuración es (S).
En otra modalidad, la configuración absoluta de este centro quiral es preferiblemente (R) .
En otra modalidad preferida, los compuestos de fórmula general I descritos en la presente invención están presentes como mezclas de dias teroisómeros .
Será evidente para los especialistas en la materia que los compuestos de fórmula general I donde R3 es J1 o J2 J1 J2 contienen tres centros estereogénicos, como se indica más adelante con un asterisco (*).
Esto significa que la estructura de fórmula I está caracterizada por ocho estereoisómeros diferentes.
Debe comprenderse que todos los grupos modalidades preferidos descritos en adelante para los compuestos de fórmula I pueden combinarse entre sí y se aplican también mutatis mutandis .
Un primer grupo preferido de compuestos es aquél de fórmula general I donde Q es un grupo de fórmula Ql, Q2 o Q3 Ql Q2 Q3 Z es H u OH; Y se selecciona entre Y' y Y1 que son grupos divalentes de fórmula Y1 donde Al y A2 en forma independiente están ausentes o son alquileno (C1-C6); B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (Ci-Ce), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6); C está ausente o es -0C(O)- o es uno de los siguientes grupos C1-C3 dónele R4 es H o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado; D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (Ci-Ce); n y n' son en forma independiente 0 o un entero entre 1 y 3; E está ausente o se selecciona entre -O- y -0C(0)-; G es arileno; Ri, Ra y R3 son como se definen precedentemente.
Aun más preferidos dentro de este primer grupo, son los compuestos de fórmula general I, donde Q es Q1 Q1 Z es -OH, Y es Y' que es un grupo divalente de fórmula Y' Al y A2 en forma independiente están ausentes o son alquileno (Ci-Cs); B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroar i1eno , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (Oi-Oe), haloalquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-Ce); C está ausente o es -0C(O)- o es uno de los siguientes grupos C1-C3 donde R4 es H o alquilo (Ci-C4) lineal o ramificado; D está ausente o es arileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6); n y n' son en forma independiente 0 o un entero entre 1 y 3; E está ausente o es-O-; y G es arileno.
Aun más preferidos dentro de este primer grupo, son los compuestos de fórmula general I, donde Al se selecciona entre el grupo que consiste en met ileño, etileno y propil eno; A2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, etileno y propileño ; B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en fenileno, naftaleno, pir idindiilo , furandiilo , tiofendiilo y pirazoldiilo; C está ausente o es -0C(O)- o es un grupo de fórmula C2 donde n es 2; n' es 1; D está ausente o es feni leño; E está ausente o es-O- y G es fenileno.
Un segundo grupo de compuestos preferidos de fórmula general I, es aquél donde Q es Q1 Q1 Z es -OH, Y es Y1 que es un grupo divalente de formula Y1 Al está ausente o alquileno (C1-C6); C está ausente donde R4 es H; B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (Ci-Ce), haloalquilo (CI-CÉ) y alcoxi (C1-C6); D está ausente o es arileno; n' es 0 o un entero entre 1 y 3; E está ausente o es-O-; y G es arileno.
Aun más preferidos dentro de esta clase, son los compuestos de fórmula general I, donde Al es butileno, C está ausente o es -0C(O)- o es C1 donde R4 es H; B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en pirazoldiilo, tiofendiilo, piridindiilo, furandiilo y oxazoldiilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo; D se encuentra ausente; n' es 1; E es -O-; G es fenileno y R3 es un grupo de fórmula J1 o J2 J1 J2 donde Rs es un grupo de fórmula K K donde p' es 0 o 1, P está ausente o es CO, q está ausente o es 1 y es heteroarilo; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) solos o en combinación con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables o mezclados con los mismos.
La presente invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la manufacturación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
La presente invención además proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad bronco-obstructiva o inflamatoria, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que comprende la administración a un sujeto con necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I).
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración por inhalación.
Los preparados para inhalación incluyen polvos de inhalación, aerosoles para dosificación que contienen propelente o formulaciones para inhalación libres de propelente.
La invención también está dirigida a un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de neblina suave que comprende los compuestos de fórmula (I).
La invención también está dirigida a un conjunto de elementos (kit) que comprende las composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) solos o en combinación con o en una mezcla con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y un dispositivo que puede ser un inhalador de polvo seco de dosis única o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de vapor suave que comprende los compuestos de fórmula (I).
De acuerdo con modalidades específicas, la presente invención proporciona los compuestos que se muestran a continuación: La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, ya sea como tales o como sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente activo o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos incluyendo a aquellos que actualmente se utilizan en el tratamiento de los trastornos respiratorios, por ejemplo beta2 -agoni stas, agentes ant imuscarínicos , inhibidores de proteína cinasas activadas por mitógeno (P38 MAP cinasa), inhibidores de la subunidad beta del factor nuclear kappa-B cinasa (IKK2 ), inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos (HNE), inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores de leucotrieno, agentes ant iinflamator ios no esteroides (NSAIDs) agentes antitusivos, reguladores de moco, mucolíticos, noduladores expectorantes /mucocinét ieos , mucolíticos peptídicos, antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI).
La presente invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tales o como sales farmacéuticamente aceptables, con un agonista b2 seleccionado del grupo formado por carmoterol, GSK-642444, indacaterol, milveterol, arf ormoterol , arformoterol tartrato, formoterol, formoterol fumarato, salmeterol, salmeterol xinafoato, salbutamol, albuterol, levalbuterol , terbutalina, indacaterol (QAB-149), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK1 59797, GSK59790, GSK159802, GSK642444, GS K678007, GSK96108, bambuterol, isoproterenol , procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol, brodxatelor y ASF-1020 y sus sales.
La presente invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un agente ant imuscarínico seleccionado del grupo formado por aclidinio, tiotropio, bromuro de tiotropio (Spiriva®) , ipratropio, bromuro de ipratropio , trospio, glicopirrolat o, NVA237, LAS34273, GSK656398 , GSK233705, GSK57319, LAS35201, QAT370 y sales de oxit ropio .
La presente invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tales o con una sal farmacéuticamente aceptable con un inhibidor de PDE4 que se selecciona entre el grupo que consiste en UN-2728, UN-2898, CBS-3595, apremi last , ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, cipamf ilina, cilomilast, rof lumilast , BAY19-8004 y SCH-351591, UN-6415, indus-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, oglemilast, OX-914, tetomilast, MEM-1414 y RPL-554.
La presente invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sal farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de P38 MAP cinasa que se selecciona entre el grupo que consiste en semapimod, talmapi od, pirfenidona, PH-797804, GSK-725, minocina y losmapimod y sales de los mismos.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona combinaciones de un compuesto de la invención con un inhibidor de la IKK2.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, con un inhibidor de HNE que se selecciona entre el grupo que consiste en AAT , ADC-7828 aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, respriva, AZD-9668, zemaira, AAT IV, PGX-100, elafin, SPHD-400, prolastina C y prolastina inhalada.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un modulador de leucotrieno que se selecciona entre el grupo que consiste en montelukast, zafirlukast y pranlukast.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un NSAID que se selecciona entre el grupo que consiste en ibuprofeno y cetoprofeno.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un agente antitusivo que se selecciona entre el grupo que consiste en codeína y dextramorfano .
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un mucolítico que se selecciona entre el grupo que consiste en N acetil cisteína y fudosteína.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como sal farmacéuticamente aceptable, con un expectorante/modulador mucoc inéti co, seleccionado del grupo formado por ambroxol, soluciones hipertónicas (por ejemplo, solución salina o manitol) y tens ioactivo .
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un péptido que se selecciona entre el grupo que consiste en desoxirribonucleasa recombinante humana I (dornasa-alf a y rhDNasa) y helicidina.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un antibiótico que se selecciona entre el grupo que consiste en azitromicina , tobramicina y aztreonam.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, como tal o como una sal farmacéuticamente aceptable, con un regulador de la mucosidad que se selecciona entre el grupo que consiste en INS-37217, diquafosol, sibenadet, CS-003, talnetant, DNK-333, MSI-1956 y gef itinib .
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un inhibidor de JAK que se selecciona entre el grupo que consiste en CP-690550 y GLPG0634.
La invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tal o como sales farmacéuticamente aceptables, con un inhibidor de SYK que se selecciona entre el grupo que consiste en R406, R343 y PRT062607.
La presente invención también proporciona combinaciones de un compuesto de la invención, ya sea como tales o como sales farmacéuticamente aceptables, con un corticosteriode seleccionado del grupo formado por dexametasona , fluticasona, fluticasona furoato, fluticasona propionato, prednisolona , betametasona , budesonida, mometasona, mometasona furoato, triamcinolona acetonida, ciclesonida, TPI-1020, beclometasona , beclometasona dipropionato , prednisona, deflazacort, hidrocor tisona , QAE-397 y flunisolida.
Los compuestos de la invención se pueden rar a partir de materias primas que se pueden preparar fácilmente usando los siguientes métodos y procesos generales o usando otra información que aquellos con una experiencia normal en el arte pueden preparar fácilmente. Aunque aquí se muestra o describe una modalidad en particular de la presente invención, aquellos con experiencia en el arte reconocerán que todas las modalidades o aspectos de la presente invención se pueden preparar usando los métodos descritos aquí o usando otros métodos, reactivos y materias primas conocidos por aquellos con experiencia en el arte. Ha de apreciarse también que, cuando se proporcionan condiciones de procesamiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etcétera), también pueden usarse otras condiciones de procesamiento, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o los solventes particulares usados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por una persona capacitada en la téenica utilizando procesos de optimización convencionales.
Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar de conformidad con los siguientes Esquemas de reacción de síntesis 1 y 2.
Esquema de reacción 1 Reducción - - - - - -— - - - - - - - - - - - i - - i I - - - - - - - - L^o. 1B-A2-C-D-(CH¾n Ri 0 XVII XVI 15 Esquema de reacción 2 - - - - - - - - - - - - - _ ' - - - - - - - - , - - - - - I - ! - - - - - ~“ - I - - - - I i - - ' - - - - - - - - - - - - - - - - Proceso general para la preparación de compuestos de fórmula I Los compuestos de fórmula general VIII representan un compuesto donde Al es alquileno sustituido con oxo, conduciendo a un aldehido o cetona protegida como acetal cíclico. El grupo protector acetal cíclico (PG) puede eliminarse conduciendo a un compuesto de fórmula general XXIII.
La síntesis de compuestos de fórmula general I puede requerir la protección de funcionalidades reactivas potenciales adicionalmente a los métodos que ya se han descrito. En tal caso, los ejemplos de grupos protectores compatibles (PG) y sus métodos de protección y desprotección particulares se describen en "Protecting groups in organic synthesis" por T.W. Green and P. utz (publicación de Wilcy-Interscience, 1999). Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula general XVII con un compuesto de fórmula general XVIII. Esta reacción de aminación reductiva puede llevarse a cabo siguiendo diversos protocolos descritos en la bibliografía y conocidos por los especialistas en la materia. Por ejemplo, puede llevarse a cabo en un solvente como por ejemplo etanol, etanol, tetrahidrofurano (THF) o diclorometano (DCM) usando un agente reductor como por ejemplo NaBH4, NaCNBH3 o NaBAc03H. Puede ser útil para obtener la imina antes de agregar el agente reductor. La reacción procede suavemente a temperatura ambiente durante entre 1 y 12 horas.
El intermediario de fórmula general XVII puede prepararse fácilmente por reacción de un compuesto de fórmula general XIII con un compuesto de fórmula general XV. La reacción ocurre suavemente a temperatura ambiente o una temperatura inferior en un solvente como por ejemplo DCM o piridina a lo largo de 1-16 horas conduciendo a compuestos de fórmula XVI que pueden desprotegerse fácilmente en una solución acuosa ácida, conduciendo a un compuesto de fórmula general XVII (véase Esquema de reacción 1).
Los compuestos de fórmula general XV están disponibles comercialmente o pueden prepararse haciendo reaccionar un alcohol de fórmula general XIV por ejemplo con difosfeno en un solvente como por ejemplo DCM, THF o acetonitrilo (ACN) a temperatura ambiente o una temperatura inferior, durante un periodo de time en el intervalo entre 0,5 y 12 horas, conduciendo a un compuesto de fórmula general XV donde el grupo saliente LG es cloro. De manera alternativa el alcohol de fórmula general XIV puede hacerse reaccionar por ejemplo con carbonildiimidazol (CDI) conduciendo al mismo intermediario donde LG es imidazol. Otros posibles intermediarios con otros LG conocidos pueden prepararse como se describe en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula general XIII pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula general XI por reacción de Ritter (acetonitrilo y ácido sulfúrico a temperatura ambiente) seguida por hidrólisis del intermediario acetamida realizada bajo condiciones básicas.
De manera alternativa los compuestos de fórmula general XIII pueden prepararse mediante la reducción de una azida fórmula XII por hidrogenación bajo atmósfera de hidrógeno o condiciones de transferencia de hidrógeno. La reacción ocurre en alcoholes a temperatura ambiente o una temperatura mayor y se detiene en 1 a 12 horas. Un método de reducción alternativo puede ser la reacción de Staudinger, que involucra el tratamiento de la azida, primero por ejemplo con trifenilfosfina, seguido por hidrólisis del intermediario iminofosforano con agua. Esta reacción ocurre a temperatura ambiente en un solvente miscible en agua como por ejemplo THF. El uso de un agente reductor fuerte como por ejemplo LiA1H4 en THF o éter a -40°C o una temperatura inferior puede permitir realizar fácilmente la conversión requerida del compuesto XIV en XIII.
La azida XII se obtiene a partir del compuesto de fórmula XI por reacción con azida de difenilfosforilo. La reacción se lleva a cabo en un solvente de alto punto de ebullición como por ejemplo tolueno o xileno en presencia de una base fuerte como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (DBU) a una temperatura en el intervalo entre 80 y 120°C y se completa al cabo de 12 a 24 horas. De manera alternativa la unidad hidroxilo de intermediario de fórmula XI puede convertirse en un grupo saliente adecuado (LG), como por ejemplo mesilo, tosilo o halógeno y luego hacerse reaccionar con una azida alcalina en un solvente polar como por ejemplo acetonitrilo, DMF o N-Metil-2-pirrolidona (NMP) a temperatura ambiente o una temperatura mayor.
Los intermediarios de fórmula general XI pueden prepararse de diversas maneras. Por ejemplo pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general VII, donde E es -O-, y un aldehido de fórmula general V con un grupo hidroxilo adecuado que puede hacerse reaccionar de manera conveniente bajo condiciones de Mitsunobu estándar. La reacción se lleva a cabo en solventes como por ejemplo THF o N-metil-morfolina (NMM) a una temperatura entre -10 °C y temperatura ambiente y se completa en 1 a 24 horas. Ocurre en presencia de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y una fosfina orgánica como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, trifenilfosfina.
El alcohol de fórmula general VII está disponible comercialmente o puede prepararse a partir del compuesto de fórmula II mediante la adición de un reactivo de Grignard de fórmula VI. La reacción normalmente se lleva a cabo en un solvente aprótico como por ejemplo éter o THF a temperatura ambiente o una temperatura inferior y se completa al cabo de 0,5 a 12 horas. De manera alternativa puede prepararse mediante la reducción de un compuesto de fórmula general II, donde R2 no es hidrógeno, con un agente reductor como por ejemplo, sin que esto constituya limitación alguna, NaBH4, conduciendo en este caso a un compuesto de fórmula VII donde Ri es hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en un solvente como por ejemplo metanol, etanol o THF y se completa al cabo de 1 a 12 horas. Puede usarse un protocolo sintético similar para la preparación del intermediario XI a partir de compuestos de fórmula general IV.
Será evidente para un especialista en la materia que la preparación del compuesto de fórmula general VII o XI puede llevarse a cabo a través de reacción de Grignard inversa en donde un reactive de Grignard de fórmula G-MgBr reacciona con un compuesto de fórmula RIC(O)R2 bajo las mismas condiciones de reacción que se han descrito.
Los compuestos de fórmula general IV donde E es -O-, pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula general II, siguiendo un método similar al descrito para la preparación de compuestos de fórmula XI a partir de VII. De manera alternativa los compuestos de fórmula general IV pueden obtenerse por alquilación de un compuesto de fórmula general II, con un compuesto de fórmula general III donde LG es un grupo saliente adecuado como por ejemplo tosilato, mesilato o halógeno. La reacción normalmente se lleva a cabo en solventes polares como por ejemplo acetonitrilo o DMF, ocurre en presencia de una base como por ejemplo carbonatos o bicarbonatos alcalinos o bases orgánicas y se completa al cabo de 1 a 24 horas.
La preparación de compuestos de fórmula X puede llevarse a cabo por reacción de un compuesto de fórmula general IX, o un análogo donde el bromo se reemplaza por yodo o triflato, con un compuesto de fórmula general VIII, donde n es 2, bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado con metal de transición. El alqueno terminal VIII puede hacerse reaccionar bajo por ejemplo condiciones de reacción de Heck con IX, conduciendo a un intermediario alquenileno X que puede reducirse fácilmente por medio de hidrogenación catalítica clásica de enlace doble para dar compuestos de fórmula IV. Puede usarse una gran cantidad de protocolos, reactivos y catalizadores de manera conveniente para llevar a cabo la conversión deseada, según apreciarán los especialistas en la materia.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula general I con una unidad áster en el ligando Y, pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula general XXXVI con un compuesto de fórmula general XXXVII, donde A2 se funcionaliza con OH, bajo condiciones de reacción de condensación para la preparación de ásteres. Es posible preparar un compuesto de fórmula general I, donde C es igual Cl, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general XXXVI, con un compuesto XXXVII donde A2 se sustituye con -NR4 bajo las condiciones de reacción conocidas para la preparación de amidas comenzando a partir de ácido carboxílico y aminas.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula general I pueden prepararse siguiendo un método sintético diferente en donde un compuesto de fórmula general XXIV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula XXVI bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado catalizado con metal de transición, seguido por reducción del enlace doble -(CH)2-, conduciendo a un compuesto de fórmula I donde n = 2 o n=3 si la reacción se lleva a cabo con un compuesto de fórmula LG-A1-B-A2-C-D-CH2- (CH)2-E-H. De manera alternativa puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXI con un compuesto de fórmula XXVII bajo las condiciones descritas precedentemente para la reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III.
Los intermediarios de fórmula XXIV y XXI pueden prepararse por reacción de compuesto de fórmula XVIII bajo condiciones de aminación reductiva, descritas precedentemente para la reacción de compuesto de fórmula XVII con XVIII, comenzando a partir de compuestos de fórmula XXIII y XX respectivamente. De manera alternativa los compuestos de fórmula XXIV y XXI pueden prepararse por alquilación de un compuesto XVIII con compuestos de fórmula XXV y XXII respectivamente bajo las condiciones de alquilación descritas precedentemente para la preparación de compuesto IV por reacción de compuesto II con compuesto III.
Los compuestos de fórmula general XVIII pueden obtenerse por reducción simple de una azida de fórmula XIX. La reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación catalítica en presencia un catalizador de paladio. La reacción ocurre en un solvente polar, como por ejemplo metanol o etanol, bajo atmósfera de hidrógeno o bajo condiciones de transferencia de hidrógeno, usando por ejemplo 1,4-ciclohexadieno o 1-metil-l,4-ciclohexadieno como fuente de hidrógeno. La reacción procede a temperatura ambiente (RT). En caso de llevarse a cabo bajo condiciones de transferencia de hidrógeno puede requerirse una temperatura mayor .
La azida XIX puede prepararse fácilmente a partir XXIX por la reacción de sustitución nucleofílica conocida de bromuro de alquilo con azida alcalina. La reacción procede a una temperatura en el intervalo entre 50 y 80°C y en un solvente polar como por ejemplo DMF o NMP y puede acelerarse por la presencia de un yoduro alcalino.
En una modalidad adicional de la presente invención, los compuestos de fórmula I, donde R3 es J2 u otro grupo con una sal de amonio cuaternaria, pueden prepararse haciendo reaccionar el precursor amina terciaria correspondiente de fórmula I donde R3 es J1 con un compuesto de fórmula XXVIII. La reacción procede suavemente a temperatura ambiente o una temperatura mayor en un solvente como por ejemplo DCM, acetonitrilo, metanol o AcOEt durante un periodo de tiempo de 1 a 24 horas.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos de fórmula general XXI pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula general XXIX con una amina de fórmula general XXX. Esta es una reacción de alquilación de amina común en donde el grupo saliente LG (normalmente cloro, bromo o sulfato) es desplazado por un nucleófilo como por ejemplo la amina XXX como tal o protegida en la unidad amina. Diversos métodos para llevar a cabo esta reacción, que normalmente ocurre en un solvente polar a una temperatura mayor a temperatura ambiente, se describen en la bibliografía. Puede usarse una reacción similar para la preparación de un compuesto de fórmula general XXXVII.
Será evidente para los especialistas en la materia que los compuestos de fórmula general I donde R3 es J1 o J2 contienen tres centros estereogénicos, como se indica a continuación con el símbolo asterisco (*). Esto significa que la estructura de fórmula I está caracterizada por ocho estereoisómeros diferentes.
Cada diasteroisómero teóricamente puede obtenerse por separación cromatográfica de la mezcla obtenida haciendo reaccionar mezclas racémicas de los intermediarios necesarios. Es evidente que este método no es conveniente y que puede usarse solamente para la separación de mezclas que contienen pocos diasteroisómeros.
En un método más conveniente, la síntesis de cada estereoisómero individual puede llevarse a cabo usando, en las reacciones descritas precedentemente, solamente intermediarios enantioméricamente puros.
Los alcoholes enantioméricamente puros requeridos para la preparación de los compuestos de fórmula general I donde R3 es J1 o J2 están disponibles comercialmente.
La preparación de compuestos enantioméricamente puros individuales de fórmula general XXIX donde LG es bromo se describe en W02005/080324, US2005-2222128, W02004/032921, US2005/215590 y W02005/092861 (citado por W02007/107228). Los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general XXXII pueden obtenerse por separación cromatográfica quiral de la mezcla racémica o comenzando a partir de compuestos amina enantioméricamente puros de fórmula general XXXI. Los compuestos intermediarios de fórmula XXXI contienen un grupo básico, es posible obtener los dos enantiómeros por medio de cristalización de la sal diasteromérica, obtenida por formación de sal de la mezcla racémica con un ácido carboxílico enantioméricamente puro. Los ácidos carboxílicos usados normalmente con este fin son por ejemplo ácido mandélico, ácido tartárico y sus derivados. La base XXXI se disuelve en un solvente polar adecuado y luego se trata con el ácido carboxílico enantioméricamente puro causando la precipitación de una de las dos sales diasteroméricas. Puede ser necesario repetir el proceso varias veces para obtener el nivel deseado de exceso enantiomérico.
De manera alternativa las aminas de fórmula XXXI pueden obtenerse a través de síntesis enantioselectiva siguiendo por ejemplo el método descrito en la bibliografía (Tetrahedron: Asymmetry 13 (2002) 303-310) en donde el aldehido de fórmula II, donde R2 es H, se trata primero con una terc-butilsulfinimida enantioméricamente pura y luego con R2MgBr o R2L1 (donde R2 no es H), y luego se somete a hidrólisis del intermediario conduciendo a la formación de los compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula XXXI que pueden usarse ccoommoo ttaalleess oo purificarse adicionalmente para aumentar el exceso enantiomérico.
La amina racémica de fórmula general XXXI puede prepararse de diversas maneras, por ejemplo mediante la adición de hidroxilamina a un compuesto de fórmula general II seguida por la reducción del intermediario oxima obtenido que puede llevarse a cabo bajo diversas condiciones de reacción conocidas por los especialistas en la materia. Por ejemplo tanto la hidrogenación catalítica como el uso de agentes reductores como por ejemplo LÍA1H4 o zinc en presencia de formiato de amonio son métodos muy eficientes para llevar a cabo la reducción de oxima a amina.
La amina de fórmula XXXI disponible fácilmente puede derivatizarse adicionalmente bajo las condiciones de reacción descritas precedentemente. Por ejemplo puede tratarse con un aldehido protegido de fórmula III, bajo las condiciones descritas para la alquilación de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III, conduciendo a un compuesto de fórmula general XXXIII. La desprotección del grupo amino y la reacción los de compuestos de fórmula XV, conducen a la preparación de un compuesto de fórmula general XVI.
De manera alternativa, compuesto de fórmula general I pueden prepararse acoplando un compuesto de fórmula general XXXVI con un compuesto de fórmula general XXXVII conduciendo a un compuesto de fórmula general I donde C es -OCO- o C1.
Este éster o amida puede obtenerse bajo diferentes condiciones de reacción conocidas por los especialistas en la materia. La reacción requiere la activación del ácido XXXVI con un reactivo como por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de (0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o puede convertirse en el cloruro de acilo correspondiente. El éster activado puede hacerse reaccionar suavemente, en DCM, piridina u otros solventes apróticos, con un compuesto de fórmula XXXVII.
El compuesto de fórmula XXXVI puede prepararse comenzando a partir de XXXII a través de alquilación con un compuesto de fórmula XXXIV, desprotección y reacción con un compuesto de fórmula XV. Las condiciones de reacción para esta conversión se describen precedentemente y en la bibliografía. El ácido XXXVI puede hacerse reaccionar fácilmente con un compuesto de fórmula XXXVIII, como se describe precedentemente para la reacción con un compuesto de fórmula XXXVII, conduciendo a un compuesto de fórmula XVI.
Un compuesto de fórmula general XXXVII puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general XXIX con una amina de fórmula NH2-A1-B-A2-OH o NH2-A1-B-A2-NHR4, bajo las condiciones de reacción descritas para la reacción de compuestos de fórmula general XXIX con compuestos de fórmula general XXX.
En todos los casos precedentes, la síntesis de compuestos de fórmula general I puede llevarse a cabo siguiendo distintos métodos. En particular debe notarse que la secuencia de reacción requerida depende fuertemente de la naturaleza de los enlazadores Y y Y1 y de los grupos funcionales presentes en el enlazador. El ejemplo provisto precedentemente para la preparación de compuestos de fórmula I donde C es -OC(O)- o Cl, permite a los especialistas en la materia apreciar este aspecto de la invención.
Los métodos de LCMS A, B, C y D usados para la caracterización de los compuestos de la presente invención se describen a continuación: Métodos LCMS/HPLC Método A (10cm ESCI FÓRMICO) Condiciones de HPLC Solventes: Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1% (V/V) de ácido fórmico Agua (Alta pureza con unidad PureLab Option) con 0.1% de ácido fórmico Columna: - Fenomenex Luna 5m C18 (2), 100 x 4.6mm. (con cartucho precolumna) Velocidad de flujo: - 2ml/min Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico Tiempo A% B% 0.00 95 5 3.50 5 95 5.50 5 95 5.60 95 5 6.50 95 5 Inyecciones típicas 2-7ul (concentración ~ 0.2 -lmg/ml).
Detección UV por HP o Waters DAD Comienzo del intervalo (nm) 210 Fin del intervalo (nm) 400 Intervalo del intervalo (nm) 4.0 Las trazas de otras longitudes de onda se extraen de los datos DAD.
Detección ELS opcional usando Polymer Labs ELS- 1000.
Detección MS: Micromass ZQ, LC-MS de cuadrupolo único o Quattro Micro LC-MS-MS.
El divisor de flujo proporciona aproximadamente 300ul/min al espectrómetro de masa Intervalo de escaneo para los datos de MS (m/z) Comienzo (m/z) 100 Final (m/z) 650 o 1500 cuando es necesario Con opciones +ve / -ve La ionización es ESCI, una opción que proporciona datos tanto ESI como APCI en una única corrida.
Los voltajes y temperaturas ESI típicos son: Fuente 120-150C 3 .5KV capilar 25V cono Los voltajes y temperaturas APCI típicos son: Fuente 140-160C 17uA corona 25V cono Método B (Condiciones HPLC 15cm_Fórmico_Ascentis_HPLC_CH3CN) Condiciones de HPLC Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1% (V/V) de ácido fórmico Agua (Alta pureza con unidad PureLab Ultra) con 0.1% de ácido fórmico Columna: - Supelco, Ascentis® Express C18 o Hichrom Halo C18, 2.7pm C18, 150 x 4.6mm.
Velocidad de flujo: - lml/min Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico Tiempo A% B% 0.00 96 4 3.00 96 4 9.00 0 100 13.6 0 100 13.7 96 4 15 96 4 Inyecciones típicas 0.2-10ul Ajuste máximo de presión 400 bar.
Instrumento: Agilent 1100, bomba binaria, administrador de muestras Agilent y detector DAD Agilent Detección de arreglo de diodos: (300nm, ancho de banda 200nm; Ref.450nm, ancho de banda lOOnm) Método C (Condiciones HPLC 10cm Fórmico ACE- AR HPLC CH3CN) Condiciones de HPLC Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1% (V/V) de ácido fórmico Agua (Alta pureza con unidad PureLab Ultra) con 0.1% de ácido fórmico Columna: - columna de modo mixto Hichrom ACE 3 C18-AR 100x4.6mm Velocidad de flujo: - lml/min Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico Tiempo A% B% 0.00 98 2 3.00 98 2 12.00 100 15.4 0 100 15.5 98 2 17 98 2 Inyecciones típicas 0.2-10m1 Ajuste máximo de presión 400 bar.
Instrumento: Agilent 1100, bomba binaria administrador de muestras Agilent y detector DAD Agilent Detección de arreglo de diodos: (300nm, ancho de banda 200nm; Ref.450nm, ancho de banda lOOnm) Método D (Condiciones HPLC 25cm_Ácido_Prodigy_HPLC) Condiciones de HPLC Solventes: - Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0.1% de ácido fórmico Agua (Alta pureza con unidad PureLab Option) con 0.1% de ácido fórmico Columna: - Fenominex Prodigy 5m ODS 3, 250 x 4.6mm.
Velocidad de flujo: - lml/min Gradiente: - A: Agua / fórmico B: MeCN/fórmico Tiempo A% B% 0.00 95.5 4 .5 1.0 95.5 4 .5 22 0 100 23 0 100 25 95.5 4 .5 30 95.5 4 .5 Inyecciones típicas 2-7ul Instrumento: Agilent 1100, bomba binaria, administrador de muestras Agilent y detector DAD Agilent La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aquellos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., EE.UU.
La administración de los compuestos de la presente invención se puede hacer de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por vía oral, por vía nasal, por vía parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, por vía rectal, por vía vaginal, por vía tópica, por vía local, por vía transdérmica, y mediante administración ocular.
Se pueden utilizar diversas formas de dosificación orales para administrar los compuestos de la invención incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel blandas, cápsulas, capletas, gránulos, grageas y polvos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos, incluyendo agentes de suspensión, solubilizantes, agentes amortiguadores, aglutinantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes, lubricantes y semejantes. También son ventajosas, para administrar los compuestos de la presente invención, cápsulas, tabletas y geles de liberación temporal.
También se pueden usar diferentes formas de dosificación oral líquidas para administrar los compuestos de la invención, incluyendo soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, y elixires acuosos y no acuosos. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos, tal como agua, y excipientes adecuados conocidos, tales como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, así como agentes emulsionantes y/o de suspensión de los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser inyectados, por ejemplo, por vía intravenosa, en la forma de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado, tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
Las formulaciones para la administración vaginal pueden estar en forma de fórmula en crema, gel, pasta, espuma, o aerosol que contiene, además del ingrediente activo, por ejemplo vehículos adecuados, también son conocidas.
Para una administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para su administración a la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede comprender una administración transdérmica utilizando medios tales como parches transdérmicos.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferentemente por medio de inhalación.
Los preparados para inhalación incluyen polvos de inhalación, aerosoles para dosificación que contienen propelente o formulaciones para inhalación libres de propelente.
Para la administración como un polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de dosis única o múltiple conocidos en el arte previo. En ese caso el polvo se puede cargar en gelatina, cápsulas plásticas u otras, cartuchos o envases con burbujas o en un recipiente.
Se puede agregar, a los compuestos en polvo de la invención, un diluyente o vehículo, por lo general no tóxico y químicamente inerte a los compuestos de la invención, por ejemplo lactosa o cualquier otro aditivo apropiado para mejorar la fracción respirable.
Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes tales como hidrofluoroalcanos pueden contener los compuestos de la invención ya sea en solución o bien en forma de dispersión. Las formulaciones impulsadas por propelentes pueden contener otros ingredientes tales como cosolventes, estabilizantes y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones para inhalación libres de propelente que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones en medio acuoso, alcohólico o hidro-alcohólico y las mismas se pueden administrar por medio de nebulizadores a chorro o ultrasónicos conocidos del arte previo o por medio de nebulizadores de neblina suave tal como Respimat®.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente activo o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos incluyendo a aquellos que actualmente se utilizan en el tratamiento de los trastornos respiratorios, por ejemplo beta2-agonistas, agentes antimuscarínicos, inhibidores de proteína cinasas activadas por mitógeno (P38 MAP cinasa), inhibidores de la subunidad beta del factor nuclear kappa-B cinasa (IKK2), inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos (HNE), inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores de leucotrieno, agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) agentes antitusivos, reguladores de moco, mucolíticos, noduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI).
Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores entre los que se incluyen a la enfermedad en particular a tratar, la severidad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia de los intervalos de dosificación, el compuesto particular que se utiliza, la eficacia, perfil toxicológico, y perfil de farmacocinética del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por ejemplo, a una dosificación comprendida entre 0.001 y 1000 mg/día, preferentemente entre 0.1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de fórmula I se administran por vía inhaladora, preferentemente se dan con una dosificación comprendida entre 0.001 y 500 mg/día, preferentemente entre 0.1 y 200 mg/día.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar para la prevención y/o tratamiento de enfermedades bronco obstructivas o inflamatorias, tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), hiperreactividad bronquial, tos, enfisema o rinitis; desórdenes urológicos tales como incontinencia urinaria, poliaquiria, cistoespasmo, cistitis crónica y vejiga sobreactiva (OAB, por sus siglas en inglés); desórdenes gastrointestinales tales como síndrome de colon irritable, colitis espástica, diverticulitis, úlcera péptica, movilidad gastrointestinal o secreción de ácido gástrico; boca seca; midriasis, taquicardia; intervenciones oftálmicas, desórdenes cardiovasculares tales como bradicardia de seno inducida por el vago.
A continuación se describirá la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos.
Los compuestos intermediarios para la síntesis de compuestos finales con la fórmula general (I) se obtuvieron a través de las preparaciones que se describen aquí a continuación. i . . , . . ¡ , i Preparación de clorhidrato de (R)-5-(2-amino-l-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona Paso 1; 8- (Benciloxi)-5-(2-bromoacetil)quinolin- 2(1H)-ona Una suspensión de 5-acetil-8-(benciloxi)quinolin- 2(1H)-ona (19.4 g, 66.4 mmol) en THF anhidro (240 mL) y metanol anhidro (165 mL) se agregó a una solución de tribromuro de tetra-n-butilamonio (Bu4NBr3) (54.5 g, 113.0 mmol) en THF anhidro (130 mL) por goteo a lo largo de 1.5 horas. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse bajo presión reducida sin calentamiento. El residuo se redisolvió en metanol (200 mL). Se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio (390 mL) con enfriamiento con hielo. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó con aire bajo vacío. El sólido se suspendió en DCM y metanol (1:1 v/v, 100 mL) durante 90 minutos. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con DCM y se secó con aire para dar el compuesto del título (18.0 g, 73%).
RMN (400 MHz, DMSO-de): d 11.07 (s, 1 H); 8.51 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 7.94-7,83 (m, 1 H); 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.44-7.27 (m, 4 H); 6.79-6.65 (m, 1 H); 5.53-5.39 (s, 2 H); 4.93 (s, 2 H) Paso 2; (J?)-8-(Benciloxi)-5-(2-bromo-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona Se incluyó 8-(benciloxi) -5-(2-bromoacet i1)quinolin-2 (1H)-ona (26.0 g, 69.9 mmol) y (R)-3,3-difenil- 1-metiltet rahidro-3H-pirrolo [1,2-c] [1,3,2]oxazaborol (21.3 g, 76.8 mmol) en una mezcla azeotrópica con tolueno (x 3), luego se suspendió en THF anhidro (400 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se enfrió a -20 °C (temperatura externa) y se agregó una solución de complejo borano sulfuro de dimetilo (BH3-Me2S) (45.4 mL, 90.8 mmol, solución 2.0 M en THF) a través de una bomba de jeringa a lo largo de 3 horas. Luego de completarse la adición la mezcla de reacción se agitó durante una hora antes de detenerse con metanol (25 mL). La reacción se calentó a temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en ácido clorhídrico acuoso (500 mL, solución 1 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo el sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua (3 x 100 mL). El sólido se disolvió parcialmente en acetato de etilo y se sometió a reflujo durante 2 horas. El sólido restante se retiró por filtración en caliente y el material filtrado se evaporó para dar el compuesto del título. El sólido recogido del acetato de etilo caliente nuevamente se disolvió parcialmente en acetato de etilo y se sometió a reflujo durante 2 horas, luego se filtró para dar un filtrado que contenía producto puro. Este proceso se repitió cuatro veces más. El sólido combinado se recristalizó desde acetato de etilo y éter de petróleo para dar el compuesto del título (20.0 g, 76%).
!H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 10.68 (s, 1 H); 8.19 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.41-7.36 (m, 2 H); 7.34-7.29 (m, 1 H); 7.23-7.19 (m, 2 H) ; 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 5.94 (d, J = 4.7 Hz, 1 H); 5.31 (S, 2 H); 5.25-5.19 (m, 1 H); 3.71-3.58 (m, 2 H).
Paso 3; ( R -8-(Benciloxi)-5-(2-bromo -1-(( tere -butildimetilsilil) oxi) etil)quinolin-2 (1H)-ona Se agregó 2,6-lutidina (6.9 mL, 59.5 mmol) a una solución de (i?)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-hidroxiet i1)quinolin-2 (1H)-ona (10.1 g, 27.0 mmol) en DCM (100 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, luego se agregó trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsililo (tBuMe2SiOtf) (13.0 mL, 56.8 mmol) por goteo a lo largo de 15 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo la reacción se detuvo con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. Se agregó iso-hexano (500 mL) al material crudo y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido se recristalizó desde acetato de etilo y éter de petróleo (40 : 60) para dar el compuesto del título (11.3 g, 85%).
RMN (400 MHZ, CDCI3): d 9.19 (s, 1 H); 8.23 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz, 1 H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 5 H); 7.17 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1 H); 6.71 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1 H); 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 3 H); 3.63-3.56 (m, 1 H); 3.49 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H); 0.88 (t, J = 4.4 Hz, 9 H); 0.14 (d, J = 4.4 Hz, 3 H); -0.11 (d, J = 4.4 Hz, 3 H).
Paso 4; {R) -5-(2-Azido-1-((tere butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona Se disolvió (H)-8-(Benciloxi)-5-(2-bromo-l-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-quinolin-2(1H)-ona (10.0 g, 20.5 mmol) en dimetilformamida (180 mL) y agua (20 mL). Se agregó yoduro de sodio (3.39 g, 22.6 mmol) y azida de sodio (1.47 g, 22.6 mmol) en forma secuencial. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta disolverse todo el sólido. La solución se calentó a 80°C durante 40 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (300 mL). La mezcla se lavó con agua, salmuera (x2) y el extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se trituró con iso-hexano para dar el compuesto deseado (8.16 g, 88%). Se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. iH RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.19 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1 H) , 5.19-5.13 (m, 3 H), 3.48 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1 H), 3.26 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.14 (s, 3 H) , -0.11 (s, 3 H).
Paso 5 clorhidrato de (R)-5-(2-Amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona A una solución de (R)-5-(2-azido-1-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (4.50 g, 10.0 mmol) en etanol (50 mL) se agregó paladio sobre carbón 10% (4.50 g) seguido por 1-metil-l,4-ciclohexadieno (11.0 mL, 97.9 mmol). La reacción se calentó a 60 °C y luego se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de filtrado se lavó con más etanol y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se evaporó desde iso-propanol (x2) y se disolvió en iso-propanol (30 mL). Se agregó HCl-dioxano (4M, 50 mL, 200 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró, la almohadilla de filtrado se lavó con éter y el sólido se secó bajo vacío en presencia de P2O5 para dar el compuesto del título (1.65 g, 62%).
*H RMN (400 MHz, MeOD): d 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.02 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 2.47-2.31 (m, 2 H).
Síntesis de Compuestos 1 a 17 i i , , l I i l i l i , I- . . i , . l I Ejemplo 1 4-((3-( (S) -fenll((( (R) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 2-((( (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metilfenoxi)etilo (Compuesto 1) Paso 1; N-((3-hidroxifenil)(fenil)metil)formamida Se calentó 3-hidroxibenzofenona (25 g, 126.1 mmol) en formamida (130 mL, 3.3 mmol) a 180 °C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar levemente, luego se vertió sobre agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua. El sólido se agitó en agua (60 mL) y etanol (60 mL) y se calentó a 50 °C durante 1 hora, luego se dejó enfriar. El sólido se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título como un sólido color marrón (33.94 g, 118 %).
XH RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.39-7.28 (m, 5 H); 7.13 (m, 1 H); 6.79 (d, J = 7.78 Hz, 1 H); 6.73-6.68 (m, 2 H); 5.45 (s, 1 H).
Paso 2; clorhidrato de 3-(amino(fenil)metil)fenol Se enfrió metanol (125 mL), a 0°C y se agregó cloruro de acetilo (17.8 mL) por goteo para dar una solución de cloruro de hidrógeno metanólico 2M. Se agitó N- ((3-hidroxifenil)(fenil)metil)formamida a 40 °C durante 1.5 horas con el cloruro de hidrógeno metanólico 2M. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en metanol y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Este proceso se repitió tres veces para dar el compuesto del título como un sólido color marrón (29.09 g, 97.9 %) H RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 9.76 (s, 1 H); 9.07 (s, 3 H); 7.59-7.53 (m, 2 H); 7.51-7.37 (m, 3 H); 7.26 (t, J = 7.89 Hz, 1 H); 6.99 (d, J = 7.75 Hz, 1 H); 6.90 (t, J = 1.97 Hz, 1 H); 6.81 (dd, J = 8.10, 2.32 Hz, 1 H); 5.58 (d, J = 5.82 Hz, 1 H).
Paso 3; ((3-hidroxifenil)(fenil)metil)carbamato de tere-butilo Se enfrió clorhidrato de 3-(Amino (fenil)metil)fenol (29.09 g, 123.4 ramol) en diclorometano (450 mL) a 0 °C y se agregó diisopropiletilamina (65.9 mL, 370.2 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (59.2 g, 271.5 mmol) lentamente. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, luego se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó y compuesto se purificó a través de un tapón de sílice, eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-20% para dar un aceite negro. A esta mezcla en metanol (300 mL) se agregó carbonato de potasio (51 g, 370.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (370 mL). Se agregó sílice (73 g) y la suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró, y la almohadilla de filtrado se lavó con más acetato de etilo. El material filtrado se evaporó hasta secar. El residuo sólido oscuro se disolvió en acetato de etilo (200 m L), se agregó carbón y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido oscuro se disolvió en diclorometano y se agregó iso-hexano, luego se evaporó el solvente (3 veces) para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo (34.81 g, 92%).
CH RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36-7.16 (m, 6 H); 6.80 (d, J = 7.79 Hz, 1 H); 6.74-6.69 (m, 2 H); 5.83 (s, 1 H); 5.15 (s, 1 H); 1.53-1.30 (s, 9 H).
Paso 4; ((3-hidroxifenil)(fenil)metil)carbamato de (S)-tere-butilo La mezcla racémica del paso 3 se purificó mediante SFC usando una columna CHIRALPAK® AD 20 mM 250 x 110 mm usando n-heptano / 2-propanol / dietilamina (60 / 40/ 0.1) como eluyente con una velocidad de flujo de 570 mi / min a 25 °C. A partir de 54.1 g de material crudo se obtuvo ((3-hidroxifenil)(fenil)metil)carbamato de (S)-tere-butilo (Rt = 8.5-8.6 min, 23.9 g, 99.2 e.e.).
Paso 5; 4- ((3-(((terc-butoxicarbonil)amino) (fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de (S)-metilo Una mezcla de ((3-hidroxifenil)(fenil)metll)carbamato de (S)-terc-butilo (3.20 g, 10.7 mmol), 4-(bromometil)benzoato de metilo (2.70 g, 11.8 mmol) y carbonato de potasio (2.20 g, 16.1 mmol) en acetonitrilo (54 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó desde acetato de etilo e iso-hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.25 g, 68 %).
RMN (400 MHz, CDCl3): d 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
Paso 6; 4- ((3- (amino(fenil)etil) fenoxi)metil)benzoato de clorhidrato de ( S)-metilo A una solución de 4- ((3-(((terc-butoxicarbonil)amino) (fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de metilo (3.21 g, 7.20 mmol) en metanol (36 mL) se agregó cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 9.0 mL, 36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.65 g, >95 %).
!H RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H); 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 5.28 (s, 2 H); 3.91 (s, 3 H).
Paso 7; 4-((3-((S)-fenil((((J?)-quinuclidin-3· iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metilo A una solución agitada de clorhidrato de 4-((3- (amino(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de (S)-metilo (12.0 g, 31.3 mmol) en piridina (100 mL) a 0 °C se agregó en porciones carbonocloridato de (R) -quinuclidin-3-ilo (8.50 g, 37.5 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en un cartucho KP-NH Biotage eluyendo con metanol en acetato de etilo 0-20% para dar el compuesto del título (10.3 g, 66%).
Paso 8; ácido 4-((3-((S)-Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoico Una solución agitada de 4- ((3-((S)-fenil((((\R,)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metilo (2.27 g, 4.50 mmol) en THF (23 mL) se agregó a una solución acuosa de hidróxido de litio (2.0 M, 9.0 mi, 18.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6 por adición de ácido clorhídrico acuoso 4M. La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo metanólico 10% (x2) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron bajo presión reducida. El residuo luego se disolvió en etanol y se evaporó nuevamente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo pálido (1.85 g, 84%).
!H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1 H); 7.02-6.91 (m, 2 H); 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H).
Paso 9; 4-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzaldehído A una solución agitada de 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído (0.545 g, 4.00 mmol) en DMF (10 mL) se agregó carbonato de potasio (1.10 g, 7.97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se agregó una solución de carbonato de etileno (0.705 g, 8.00 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 90 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se retiró, se lavó con salmuera (x2), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.677 9, 94%).
XH RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.87 (s, 1 H); 7.72-7.70 (m, 2 H); 6.95-6.93 (m, 1 H); 4.20-4.18 (m, 2 H); 4.04-4.03 (m, 2 H); 2.29 (s, 3 H); 1.98 (s, 1 H).
Paso 10; 4- ((3-((S)-fenil((((£)-quinuclidin-3-Iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxl)metll)benzoato de 2-(4-fonnil-2-metilfenoxi)etilo A una solución agitada de ácido 4-((3-((S)-fenil(((( R ) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metilo)fenoxi)metil)benzoico (0.778 g, 1.49 mmol) en DMF (6 mL) se agregó di-iso-propiletilamina (0.649 mL, 1.79 mmol) y HATU (0.679 g, 1.79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2Q minutos. A la solución resultante se agregó una solución de 4-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzaldehído (0.670 g, 3.72 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10%, salmuera (x2), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX-2 y se eluyó con acetonitrilo (4 volúmenes de columna) y luego trietilamina/acetonit ilo 10% (4 volúmenes de columna).
Las fracciones en trietilamina/acetonitrilo 10% se analizaron por TLC y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporó bajo presión reducida. El material se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 11; 4- ((3-((S)-fenil((((£)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-benzoato de 2-(4-((( (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)-2-metilfenoxi)etilo (Compuesto 1) A una suspensión de clorhidrato de ( R ) -5-(2-amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (0.211 g, 0.83 mmol) en metanol (6 mL) se agregó trietilamina (0.229 mL, 1.65 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se agregó una solución de 4-((3-((S)-fenil((((£)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-benzoato de 2-(4-formil-2-metilfenoxi)etilo (0.445 g, 0.69 mmol) en metanol (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó triacetoxiborhidruro de sodio (0.292 g, 1.38 mmol) seguido por ácido acético (0.188 mL, 3.28 mmol) y la reacción se continuó durante otras 18 horas. La mezcla de reacción se detuvo con agua y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en iso-butanol y se lavó con agua. La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto del título (0.065 g, 11%).
XH RMN (400 MHz, DMSO-de): d 8.29-8.20 (m, 2 H); 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.17-7.01 (m, 4 H); 6.98-6.85 (m, 4 H); 6.47 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.81 (s, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 5.09 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H); 4.60 (d, J = 16.8 Hz, 3 H); 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2 H); 3.71 (s, 2 H); 3.12 (m, 1 H); 2.81-2.52 (m, 6 H); 2.09 (s, 4 H); 1.92 (s, 1 H); 1.69-1.26 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera acoplando el alcohol apropiado generado en el Paso 9 con el ácido del Paso 8 y usando el producto en los pasos siguientes.
Un método alternativo para preparar el alcohol apropiado se proporciona en la síntesis de 3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-5-metoxibenzaldehído.
Preparación de 3-cloro-4- (2-hidroxietoxi)-5-metoxibenzaldehído Una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.24 g, 6.00 mmol) en DMF (8 mL) se agregó a una solución de 5-clorovainillina (0.746 g, 4.00 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se agregó 2-bromoetanol (0.42 mL, 5.93 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 90 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera (x2), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con 0-50% acetato de etilo en iso-hexano para dar el compuesto del título (0.413 g, 48%). lH RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.87 (s, 1 H); 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 4.29-4.27 (m, 2 H); 3.96 (s, 3 H); 3.90-3.85 (m, 2 H); 2.77 (t, d, J = 6.4 Hz, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de la misma manera acoplando el alcohol apropiado generado en el Paso 9 con el ácido del Paso 8 y usando el producto en los pasos siguientes. . l Síntesis de Compuestos 18 a 21 , .
, I , Ej emplo 2 3-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)-carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 4-(2-(( (R) -2-hidroxl-2-(8-hldroxi-2-oxo-1,2-dihldroqulnolin-5- il)etil)amino)etil)bencilo (Compuesto 18) Paso 1; 4-(2-metoxivinil)benzoato de metilo A una suspensión enfriada con hielo de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (6.48 g, 20.0 mmol) en THF (40 mL) se agregó en porciones hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral 60 %, 0.88 g, 22.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego durante 50 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 4-formilbenzoato de metilo (1.16 g, 10.0 mmol) en THF (10 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se detuvo con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrofóbica y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-10% para dar el compuesto del título (1.36 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): Mezcla de isómeros: d 7.98-7.90 (m, 2 H); 7.63-7.59 (m, 1 H); 7.29-7.25 (m, 1 H); 7.17 (d, J 13.0 Hz, 0.5 H); 6.25 (d, J 7.0 Hz, 0.5 H); 5.82 (d, J = 13.0 Hz, 0.5 H); 5.31-5.25 (m, 0.5 H); 3.90 (s, 3 H); 3.83 (s, 1.5 H); 3.72 (s, 1.5 H).
Paso 2; 4-(2,2-dimetoxietil)benzoato de metilo A una solución de 4-(2-metoxivinil)benzoato de metilo (1.36 g, 7.08 mmol) en metanol (30 mL) se agregó monohidrato del ácido para-toluensulfónico (pTSA) (0.135 g, 0.71 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y carbonato de potasio acuoso al 10%. La fase orgánica se pasó a través de una frita hidrofóbica y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3; (4-(2,2-Dimetoxietil)fenil)metanol A una solución enfriada (-78 °C) de 4- (2,2- dimetoxietil)benzoato de metilo (supuesto 7.08 mmol) en THF (30 mL) se agregó por goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (2.0 M en THF, 3.50 mL, 7.00 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trató en forma secuencial con agua (0.266 mL), hidróxido de sodio acuoso 2M (0.266 mL) y agua (3 x 0.266 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se agregó sulfato de magnesio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró a través de celite. La almohadilla de filtrado se lavó con más acetato de etilo y se combinaron los filtrados. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-30% para dar el compuesto del título (O.854 g, 62%). lH RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.32-7.30 (m, 2 H); 7.26-7.23 (m, 2 H); 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2 H); 4.55-4.52 (m, 1 H); 3.34 (s, 6 H); 2.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 1.28 -1.24 (m, 1 H).
Paso 4; ácido 3-((3-((S)-Fenil((( (R) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)-metil)fenoxi)metil)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Pasos 5 a 8 con 3-(bromometil)benzoato de metilo reemplazando a 4-(bromometil)benzoato de metilo en el Paso 5.
Paso 5; 3- ((3-((S)-fenil((((.R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 4-(2,2-dimetoxietil)bencilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 10 con (4-(2,2-dimetoxietil)fenil)metanol y ácido 3- ((3-((£>)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoico reemplazando a 4- (2-hidroxietoxi)-3-metilbenzaldehído y clorhidrato de 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)-metil)benzoato de metilo respectivamente.
Paso 6; 3 -((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metilo)fenoxi) etil)benzoato de 4- (2-oxoetil)bencilo A una solución agitada de 3-((3-((S)- fenil (((( R)-quinuclidin-3 -iloxi) carbonil) amino) metil) fenoxi) metil) -benzoato de 4- (2,2-dime toxieti 1)bencilo (0.100 g, 0.15 mmol) en acetona (5 mL) se agregó monohidrato del ácido para-toluensulf ónico (0.086 g, 0.45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con carbonato ácido de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) , se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 7; 3-((3-( (S)-feni1 ((((R)-quinucl idin -3-iloxi )carbonil )amino) metil )fenoxi )metil)benzoato de 4- (2-(((¿ -2-hidroxi -2- (8-hidroxi-2- o o-1,2-dihidroquinol in-5-il) etil) amino)e ti1)benci lo (Compuesto 18) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 11 con 3-((3 -((S)-fenil ((( (R)-quinuc lidin-3-iloxi) carbonil )-amino) meti 1)fenoxi ) eti1)benzoato de 4-(2-oxoe til)bencilo reemplazando a 4-((3-((S)-fen i1 (((( R) -quinucíidin-3-iloxi)carbonil )-amino) meti 1)fenoxi )meti1 )benzoato de 2 -(4-formi 1-2-me t i 1 f enoxi ) eti lo .
XH RMN (400 MHz, DMSO-c ) : d 8.28-8.19 (m, 3 H) ; 8.17 ( d , J = 9.9 Hz, 1 H) ; 8.05 (s, 1 H ) ; 7.94 ( <3 , J = 7.8 Hz , 1 H) ; 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H ) ; 7.58-7.52 (m, 1 H) ; 7.38 (d, J = 7.8 Hz , 2 H ) ; 7.31-7.17 ( m , 7 H) ; 7.10-7.02 (m, 2 H ) ; 6.96-6.86 (m, 3 H ) ; 6.51 ( d , J = 9.9 Hz, 1 H ) ; 5.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) ; 5.33 ( s , 2 H) ; 5.16 (s, 2 H) ; 5.07 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz , 1 H ) ; 4.57 (s, 1 H ) ; 3.10 (s, 1 H) ; 2.86-2.65 (m, 8 H ) ; 2.50 (m, 4 H ) ; 1.90 (s, 1 H ) ; 1.79 (s, 1 H ) ; 1.46 (t, J = 49.4 Hz, 3 H ) .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 2 acoplando el alcohol apropiado (preparado como se describe en el Ejemplo 2 Pasos 1 a 3) al ácido necesario como se describe en el Ejemplo 2 Paso 5 y el producto se usó en el Ejemplo 2 Paso 6 y 7.
Síntesis de Compuestos 22 a 31 , l , , Ejemplo 3 4-((3-((S)-fenil((( (R) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 3-((((J¾)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)bencilo (Compuesto 22) ' Una mezcla de 3-formilbenzoato de metilo (2.5 g, 15.2 mmol), etilenglicol (4.2 mL, 75 mmol) y monohidrato del ácido para-toluensulf ónico (0.29 g, 1.52 mmol) en tolueno (60 mL) se sometió a reflujo bajo condiciones Dean y Stark durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó en forma secuencial con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.09 g, 98%).
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.05-7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.61-7.52 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.11-3.94 (m, 4 H), 3.87 (s, 2 H).
Paso 2; (3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanol El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 2 Paso 3 con 3-(1,3-dioxolan-2-il)benzoato de metilo reemplazando a 4-(2,2-dimetoxietil)benzoato de metilo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-de): d 7.40 (s, 1 H), 7.37- 7.27 (m, 3 H), 5.77-5.68 (m, 1 H), 5.21 (t, 1 H), 4.53-4.46 (m, 2 H), 4.09-3.90 (m, 4 H).
Paso 3; 4- ((3-((S)-fenil((((J?)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 3- (1,3-dioxolan-2-il)bencilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 10 con (3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanol reemplazando a 4- (2-hidroxietoxi)-3-metilbenzaldehído.
Paso 4; 4- ((3-( (S) -fenil((( (R) -quinuclidin-3- iloxi)carbonil)amino)metilo)fenoxi)metil)benzoato de 3-formilbencilo A una solución agitada de 4-((3-((S)-fenil (((( R) -quinuclidin-3 -iloxi) carbonil) amino) metil) fenoxi) etil)benzoato de 3- (1,3-dioxolan -2- il)benci lo (0.32 g, 0.57 mmol) en THF (8 mL) se agregó ácido clorhídrico acuoso 2M (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó en forma secuencial con carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 5; 4-((3-( (£>)-feni1((((R)-quinuc 1idin -3-ilo i)carbonil) amino) metil) fenoxi) metil)benzoato de 3- ((((J¾)-2-hidroxi-2 -(8-hidroxi-2 -oxo-1,2-dihi droquino 1in-5-il) etil) amino)metil) bencilo (Compuesto 22) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 11 con 4-((3-((S)-fenil ((( ( R) -quinuclidin-3-iloxi)carbóni1) amino)-meti 1)fenoxi )metil )benzoato de 3-formilbencilo reemplazando a 4 -((3-((S) -feni1 ((((R)-quinucl idin -3-iloxi )carbón i1)-amino )meti 1)fenoxi)metil)benzoato de 2- (4-formil-2 -meti 1fenoxi )etilo .
*H RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 8.26 (s, 2 H); 8.17 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.48 (s, 1 H); 7.41-7.22 (m, 9 H); 7.13-7.07 (m, 2 H); 7.01-6.90 ( , 3 H); 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); 5.39 (s, 2 H); 5.23 (s, 2 H); 5.12 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 3.85 (s, 2 H); 3.17 (d, J = 14.5 Hz, 1 H); 2.83-2.67 (m, 7 H); 1.96 (m, 2 H); 1.66 (s, 1 H); 1.53 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3 acoplando el alcohol apropiado (preparado como se describe en el Ejemplo 3 Pasos 1 a 2) al ácido necesario como se describe en el Ejemplo 3 Paso 3 y el producto se usó en el Ejemplo 3 Paso 4 y 5. 15 - : : LT) LO - Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 3 acoplando el alcohol apropiado (como se describe más adelante) al ácido necesario como se describe en el Ejemplo 3, Paso 3, y el producto se usó en el Ejemplo 3, Paso 4 y 5. 5 10 15 La síntesis del alcohol apropiado se detalla a continuación; Síntesis del alcohol apropiado para el compuesto número 32; 3-(4-(Dietoximetil)fenil)propan-l-ol Paso 1; (E)- 3-( -(dietoximetil)fenil)acrilato de metilo Una solución de 4-(dietoxi)benzaldehído (2.08 g, 10.0 mmol) y (trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (3.68 g, 11.0 mmol) en tolueno (30 mL) se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se eluyó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo en iso-hexano 0-15% para dar el compuesto del título (2.41 g, 91%).
CH RMN (400 MHz, CDC13): d 7.72 (d, J = 16 Hz, 1H); 7.54-7.48 (m, 4 H); 6.46 (d, J = 16 Hz, 1H); 5.51 (s, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.65-3.50 (m, 4 H); 1.28-1.22 (m, 6 H).
Paso 2; 3-(4-(dietoximetil)fenil)propanoato de metilo Se agregó 1-metil-l,4-ciclohexadieno (10.0 mL, 89 mmol) a una suspensión de (E)- 3- (4- (dietoximetil)fenil)acrilato de metilo (2.41 g, 9.13 mmol) y paladio sobre carbono 10% (2.4 g) en etanol (40 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de filtrado se lavó con más etanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.15 g, 89%).
XH RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.40 (m, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.46 (s, 1 H); 3.73 (s, 3 H); 3.70-3.48 (m, 4 H); 2.97-2.92 (m, 2 H); 2.69-2.60 (m, 2 H); 1.26-1.23 (m, 6 H).
Paso 3; 3-(4-(Dietoximetil)fenil)propan-1-ol El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 2 Paso 3 con 4-(2,2-dimetoxietil)benzoato de metilo reemplazando a 4-(2,2-dimetoxietil)benzoato de metilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.20-7.18 (m, 2 H); 5.47 (s, 1 H); 3.69-3.49 (m, 6 H); 2.73-2.69 (m, 2 H); 1.90-1.85 (m, 2 H); 1.28-1.24 (m, 6 H).
Síntesis del alcohol apropiado para el Compuesto 33; 2-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)etanol P milfenil)acetato de metilo Se agregó cloruro de acetilo (5 mL) a una solución enfriada con hielo de ácido 4- (hidroximetil)fenilacético (5.78 g, 34.8 mmol) en metanol (200 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 42 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (100 mL). Se agregó dióxido de manganeso (29.47 g, 339 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtró a través de celite y la almohadilla de filtrado se lavó con más DCM. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-25% para dar el compuesto del título (1.72 g, 28%).
*H RMN (400 MHz, CDCl3): d 10.0 (s, 1 H); 7.87-7.83 (m, 2 H); 7.46 (d, J = 8 Hz, 2 H); 3.69-3.65 (m, 5 H).
Paso 2; 2-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)etanol Se disolvió 2-(4-formilfenil)acetato de metilo (1.72 g, 9.66 mmol) en etilenglicol (2.3 mL) y ortoformiato de trietilo (1.8 mL). Se agregó tribromuro de tetrabutilamonio (0.048 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó más tribromuro de tetrabutilamonio (0.434 g) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-15% para dar 2-(4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)acetato de metilo impuro (0.84 g). Este material se disolvió en THF (15 mL) y se enfrió a -78 °C. Una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 6.00 mL, 6.00 mmol) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se trató en forma secuencial con agua (0.228 mL), hidróxido de sodio acuoso 2M (0.228 mL) y agua (3 x 0.228 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se agregó sulfato de magnesio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró a través de celite. La almohadilla de filtrado se lavó con más acetato de etilo y se combinaron los filtrados. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-40% para dar el compuesto del título (0.315 g, 17%). lH RMN (400 MHz, CDCl3): 7.44-7.42 (m, 2 H); 7.26-7.24 (m, 2 H); 5.80 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 4 H); 3.88-3.83 (m, 2 H); 2.89-2.87 (m, 2 H); 1.39-1.34 (m, 1 H).
Síntesis del alcohol apropiado para el compuesto número 34; (1-(3-(1,3-dioxolan-2-il)propil)-lH-pirazol-4-il)etano 1 Paso 1; 1-(3-(1,3-dioxolan-2-il)propil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo A una solución agitada enfriada con hielo de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2.0 g, 14.3 mmol) en DMF (10 mL) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.68 g, 17.1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos y se agregó 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (2.84 g, 15.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con más salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-100% para dar el compuesto del título (2.14 g, 59%).
!H RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.91 (d, J = 4.3 Hz, 2 H); 4.92-4.83 (m, 1 H); 4.33-4.25 (m, 4 H); 4.03-3.80 (m, 4 H); 2.29-2.22 (m, 2 H); 1.39-1.31 (m, 3 H).
Paso 2; (1-(3-(1,3-dioxolan-2-il)propil)-1H-pirazol-4-i1)metanol El compuesto del título se preparó como el Ejemplo 2 Paso 2 con 1-(3-(1,3-dioxolan-2-il)propil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo reemplazando a 4-(2-metoxivinil)benzoato de metilo. lH RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.69 (s, 1 H); 7.60-7.44 (m, 1 H); 4.94-4.84 (m, 1 H); 4.61-4.48 (m, 4 H); 4.06-3.82 (m, 4 H); 2.31-2.21 (m, 2 H); 1.70-1.64 (m, 1 H).
Síntesis del alcohol apropiado para el compuesto número 35; 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldehído Se combinó ÍH-Pirazol-4-carboxaldehído (0.50 g, 5.21 mmol), 2-bromoetanol (1.30 g, 10.41 mmol) y carbonato de potasio (0.79 g, 5.73 mmol) con acetonitrilo (5 mL) en un vial para microondas. El vial para microondas se calentó a 150 °C en un microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna eluyendo con acetato de etilo en iso-hexano 0-100% para dar el compuesto del título (0.50 g, 69%).
XH RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.86 (s, 1 H); 8.02 (s, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 4.33-4.25 (m, 2 H); 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2 H).
Ejemplo 4 l-metil-5-((3-(( S ) -fenil((( (R) -quinuclidin-3 iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-lfl-pirazol-3-carboxilato de 4- (( (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butilo (Compuesto 36) Paso 1; l-metil-5- (((metilsulfonil)oxi)metil)-1H pirazol-3-carboxilato de metilo A una solución enfriada de 5- (hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (0.60 g, 3.51 mmol) y trietilamina (1.22 mL, 8.77 mmol) en DCM (10 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.41 mL, 5.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos y se eliminó el refrigerante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2 ; 5- ((3-(((terc-butoxicarbonil)amino) (fenil)metil)fenoxi)metil)-1-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de ( S)-metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejeplo 1 Paso 5 con l-metil-5- ( ( (metilsulf onil) oxi)metil) - lH-pirazol-3 -carboxilato de metilo reemplazando a 4-(bromometil)benzoato de metilo. lH RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.37-7.21 (m, 7 H); 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.87-6.81 (m, 3 H); 5.88 (sf 1 H); 5.25-4.98 (m, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.05-3.91 (m, 3 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
Paso 3; l-metil-5-((3-((S)-fenil((( (R) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino) etilo)fenoxi) etil)-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 6 con 5- ((3-((( terc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)-metil)-1-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de metilo reemplazando a 4-((3-(((terc-butoxicarbonil)amino)(fenil)metil)fenoxi)metil)benzoato de (S) -metilo y el producto de este paso se usó en el Ejemplo 1 Paso 7.
Paso 4; ácido l-Metil-5- ((3-((S)-fenil((((J?)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 8 con l-metil-5-((3-( (S) -fenil((( (R) quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)-metil)fenoxi)metil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo reemplazando a benzoato de 4 ( (3-(fenil((( (R) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metilo).
Paso 5; l-metil-5-((3-( (S) -fenil((( (R) -quinuclidin 3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de 3-(1,3-dioxolan-2-il)propilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 10 con ácido 1-metil-5-((3- ( (S) -fenil((((J¾)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil) amino)metil)-fenoxi)metil) -lH-pirazol-3-carboxílico y 3-(1,3-dioxolan-2-il) propan-1-ol reemplazando a ácido 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil) amino)metil)fenoxi)metil) benzoico y 4-(2-hidroxietoxi )-3-metilbenzaldehído respectivamente.
Paso 6; l-metil-5 -((3-((S)-fenil((((£)-quinuclidin-3 -iloxi)carbonil)amino)metil) fenoxi)metil)-1 H-pirazol-3 -carboxilato de 4-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2 -dihidroquinolin-5-il)etil)amino) butilo (Compuesto 36) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 2 Paso 6 y Paso 7. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.13-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.90 (m, 3 H); 6.88 (s, 1 H); 6.51 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.56 Hz, 1 H); 5.32-5.03 (m, 3 H); 4.60 (S, 2 H); 4.26-4.19 (m, 2 H); 4.10-3.66 (m, 3 H); 3.20-3.08 (m, 1 H); 2.93-2.54 (m, 9 H); 2.06-1.28 (m, 8 H) .
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 con usando el agente de alquilación apropiado en el Paso 1 (l-metil-5- ( ((metilsulfonil)oxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en el caso del Compuesto 36) en el Paso 2 y el producto se usó en los pasos siguientes en el Ejemplo 4.
Ej emplo 5 (( S ) -(3-((3-((4-(( {R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amlno)butil)carbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de {R) -quinuclidin-3-ilo (Compuesto 39) Paso 1; ((S)-(3-((3-((4.4-dietoxibutil)carbamoil) l-metil-lH-pirazol-5-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de {R) -quinuclidin-3-ilo A una solución agitada de ácido l-metil-5- ((3-((S)-fenil ((( ( R) -quinuc1idin-3-iloxi) carbonil) amino) metil) fenoxi) metil) -lH-pirazol 3-carboxí 1 ico (0.30 g, 0.61 mmol) en DMF (6 mL) se agregó trietilamina (0.2 mL, 1.53 mmol), dietilacetal de 4-aminobut iraldehído (0.20 mL, 1.22 mmol), EDCI (0.18 g, 0.91 mmol) y N-óxido de 2-hidroxipir idina (0.09 g, 0.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el material deseado crudo (0.22 g, 57%) que se usó directamente sin purificación adicional.
Paso 2; (( S) -(3-((3-((4-((( R) - 2 -hidroxi-2-(8-hidroxi-2 -oxo- 1,2-di hidroquino lin- 5-i1)e ti1)amino )buti1 )carbamoil )-1-me ti1-1H-pirazol-5-i1)me toxi)feni 1)(feni 1)meti 1)carbamato de (R) -quinucl idin- 3-ilo (Compuesto 39) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 2 Paso 6 y Paso 7.
XH RMN (400 MHz, DMSO-ds): d 10.30 (br S, 1 H) ; 8.48-8.07 (m, 3 H); 8.21-8.10 (m, 2 H); 7.34 -7.19 (m, 6 H); 7.15-7.04 (m, 2 H); 7.00-6.91 (m, : i H); 6.75 (s, 1 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.57 HZ, 1 H); 5.31-5.10 (m, 3 H); 4.61 (s, 1 H); 3.88 (S, 3 H); 3.31-2.97 (m, 3 H); 2.95-2.56 (m, 7 H) ; 1.94 (s, 1 H); 1.82 (s, 1 H); 1.73-1.16 (m, 9 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 5 usando la amina apropiada en el Paso 1.
' - Ejemplo 6 ((£>)-(3-((5-((4-(( (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)furan-2-il)etoxi) fenil)(fenil)metil)carbamato de (J?)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 40) Paso 1; ácido 5-((3-((S)-Fenil((((J2)-quinuclidin-3 Iloxi)carbonil)amino)- etil)fenoxi)metil)furan-2-carboxilico El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 4 Paso 2 con 5- (bromometil) furan-2-carboxilato de metilo reemplazando a l-metil-5-( ( (metilsulf onil) oxi) metil) -1H-pirazol-3-carboxilato de metilo seguido por el metodo del Ejemplo 4 Paso 3. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso 2; ( (S) - (3 - ( (5- ( (4.4 -dietoxibutil) carbamoil) furan-2-il)metoxi) fenil) ( f enil) etil) -carbamato de (J?) -quinuclidin-3-ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5 Paso 1 con ácido 5- ( (3 ~ { (S) ~ f enil ( ( ( ( R ) -quinuclidin- 3 -iloxi) carbonil ) amino ) metil ) f enoxi ) -metil ) f uran - 2 -carboxílico reemplazando a ácido l-metil-5- ( (3- ( ( S ) - fenll ((((J?)-quinuclidin-3-iloxi )carboni 1)amino )meti1 )fenoxi )meti1) -lff-pirazol-3-carboxílico . El producto de reacción crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3; ((S)-(3- ((5-((4- (((J?)-2-hidroxi- 2-(8-hidroxi -2-oxo -1,2-di hidroquino 1in- 5-il)etil) amino) butil) carbamoil) furan-2-il)metoxi) f enil) (feni1)met i1)carbamato de ( R)-quinuclidin- 3-ilo (Compuesto 40) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5 Paso 2. lH RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 10.38 (br s, 1 H) ; 8.46-8.39 (m , 1 H); 8.33-8.21 (m, 3 H); 8.18 (d, J = 9.93 Hz, 1 H); 7.34-7.19 (m, 6 H); 7.11 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05 (t, J = 3.66 Hz, 2 H); 6.99-6.89 (m, 3 H); 6.69 (d, J = 3.44 Hz, 1 H); 6.54 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 8.95 Hz, 1 H); 5.20 (dd, J = 8.44, 4.14 HZ, 1 H); 5.08 (s, 2 H); 4.60 (s, 1 H); 3.28-3.01 (m, 3 H); 2.88 (d, J = 8.88 Hz, 2 H); 2.79 (s, 6 H); 1.93 (s, 1 H); 1.88-1.73 (m , 1 H); 1.74-1.15 (m, 7 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 6 usando la amina apropiada en el Paso 2.
Ejemplo 7 ((S)-(3-((4-((4-((( R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)oxazol-2-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R) -quinuclidin-3-ilo (Compuesto 41) Paso 1; ácido 2-((3-((S)-Fenil((( (R) -quinuclidin-3 iloxi)carbonil)a ino)metil)fenoxi)metil)oxazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 4 Paso 2 con 2-(cloromet i1)-1,3 -oxazol-4 -carboxilato de metilo reemplazando a 1-metil-5 -( ((metilsulfonil) oxi )metil) -1H-pirazol-3-carboxilato de metilo seguido por el método del Ejemplo 4 Paso 3. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2; ((S)- (3-(( -((4.4-die toxibut i1)-carbamoil )oxazol-2-il)metoxi) fenil) (fenil) eti1)-carbamato de ( R) -quinuc1idin-3-ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5 Paso 1 con ácido 2-((3-((S)-Fenil( (( [R) -quinuclidin-3-iloxi) carbonil) amino) metil) -fenoxi) metil) oxazol-4 -carboxílico reemplazando a ácido 1-meti1 -5-((3- (( S) - fenil ((( { R) -quinuclidin-3-iloxi)carbonil) -amino) metil) fenoxi )metil) -1H-pirazol -3-carboxí lico .
El producto de reacción crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3; ((S)-(3-((4-((4-(((fi)-2-h±droxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butil)carbamoil)oxazol-2-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R) -quinuclidin-3-ilo .
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5 Paso 2.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 10.31 (br s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.37 (t, J = 6.01 Hz, 1 H); 8.37-8.17 (m, 2 H); 8.17 (d, J - 9.92 Hz, 1 H); 7.33-7.19 (m, 6 H); 7.10 (d, J = 8.15 Hz, 1 H); 7.05-6.86 (m, 4 H); 6.53 (d, J = 9.86 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 8.65 Hz, 1 H); 5.25-5.14 (m, 3 H); 4.59 (s, 1 H); 3.23 (d, J = 6.27 Hz, 2 H); 3.21-3.06 (m, 1 H); 2.86-2.52 (m, 8 H); 1.92 (s, 1 H); 1.80 (s, 1 H); 1.71-1.16 (m, 8 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 5 usando el ácido apropiado en el Paso 1.
E emplo 8 clorhidrato de cloruro de (R)-3- ((S)- (3-((5 ((4-((R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidr oguiñol in-5 -i1)eti lamino)butoxi )carbón i1 )furan-2-il)metoxi) fenilo) (feni1)met ilcarbamoi loxi )-1-(2 oxo -2-(tiofen-2-il)etil) -1-azoniabiciclo[2,2,2] octano (Compuesto 42) Paso 1: clorhidrato de ácido 5- ((3-((S) Fenil (((R)-quinucl idin-3 -iloxi)c arbonilamino )- meti l ) f enoxi ) metil ) furan- 2 - carboxi lico El ácido 5-((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)-metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxílico preparado como se describe en el Ejemplo 6 Paso 1 se purificó adicionalmente por cromatografía en columna en fase reversa eluyendo con un gradiente de Eluyente A: Agua/ACN 95/5 + 0.1% HCOOH y Eluyente B: ACN/agua 95/5 + 0.1% HCOOH. Se dispersó formiato de ácido 5-((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxílico (1:1) (8.36 g, 16.12 mmol) en dioxano (50 mL) y luego se agregó HCl 4M en dioxano (16.12 mL, 64.5 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min hasta disolución completa. Tal solución se colocó en 500 mL de Et20 bajo agitación vigorosa para dar un precipitado blanco que se recogió mediante filtración. Después de secar bajo vacío se aisló clorhidrato de ácido 5-((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxílico (8.2 g, 15.98 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco .
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.90 - 13.34 (bs, 1 H), 10.10 (bs, 1 H), 8.43 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.13 - 7.42 (m, 7 H), 7.04 (m., 1 H), 6.86 - 7.00 (m, 2 H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.83 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.61 - 4.95 (m, 1 H), 3.57 - 3.75 (m, 1 H), 2.95 - 3.27 (m, 5 H), 2.22 (m, 1 H), 1.65 - 2.10 (m, 4 H) Paso 2: 5- ((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metll)fenoxi)-metil)furan-2-carboxllato de 4—(((R)—2-(8-(Benciloxi)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2- (terc-butildimetilsililoxi)etil)(tercbutoxicarbonil)amino)butilo Se disolvió clorhidrato de ácido 5 - ( (3 - ( (S) - Fenil (((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)-fenoxi)metil)furan-2-carboxílico (3.09 g, 6.03 mmol) y (R)-2- (8-(benciloxi)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butildimetilsililoxi)etil(4-hidroxibutil)carbamato de tere-butilo (véase Preparación de clorhidrato de (R)-5-(2-amino-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, Paso 3) (3 g, 5.03 mmol) en 15 mL de DMF, luego se agregó EDC (1.445 g, 7.54 mmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó DMAP (0.307 g, 2.51 mmol) disuelta en 7 mL de DMF por goteo a 0 °C y la mezcla se agitó 5 in a 0 °C, 30 min a temperatura ambiente y se calentó a 50 °C durante 3h y luego se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción luego se dividió entre AcOEt (300 mL) y salmuera (600 mL). La fase orgánica se lavó dos veces con mezcla agua/salmuera 1:1 (2x300 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar una espuma blanca. La espuma se trituró en 300 mL de Hexano/AcOEt 95/5 durante 3h y el precipitado se recogió mediante filtración. Una segunda cosecha se obtuvo por dilución con hexano de las aguas madre. Se obtuvo 5- ((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxilato de 4-(((R)-2-(8- (benciloxi)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2- (terc-butildimetilsililoxi)etil)(terc-butoxicarbonil)amino)butilo (4.3 g de los dos lotes combinados, 4.07 mmol, 81 % de rendimiento) como un polvo blanco.
¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 10.64 (bs, 1 H), 8.32 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.50 Hz, 2 H), 7.12 -7.44 (m, 11 H), 6.85 - 7.08 (m, 3 H), 6.73 (d, J=2.65 Hz, 1 H), 6.47 - 6.64 (m, 1 H), 5.82 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 2.73 - 3.27 (m, 10 H), 1.46 - 2.18 (m, 9 H), 1.37 (s, 9 H), 0.81 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H) Paso 3: formiato de 5- ((3-((S)-fenil(((R) quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)etil) furan-2 carboxilato de 4- (((R)-2-(8-(Benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-2-(terc-butildlmetilsililoxi)etil)(terc-butoxicarbonil)amino)butilo Se disolvió 5- ((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxilato de 4- (((R)-2-(8-(Benciloxi)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)-2- (terc-butildimetilsililoxi)etil)(terc-butoxicarbonil)amino)butilo (2.1 g, 1.990 mmol), Pd/C al 10% (0.106 g, 0.099 mmol) y ácido fórmico (0.092 mL, 2.388 mmol) en MeOH (44.2 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo presión de globo de ¾ . Después de 2h la reacción se completó y se filtró en una almohadilla de celite y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite viscoso incoloro. El aceite se dispersó en Et20/Ac0Et y se evaporó 3 veces con el fin de obtener una espuma pesada blanca que se trituró en hexano/Et20/Ac0Et para dar un sólido blanco que se recogió mediante filtración. Las aguas madre se concentraron para dar 0.44 g de una segunda cosecha de una espuma blancuzca. Los dos lotes se combinaron para dar formiato de 5- ((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)-metil)fenoxi)metil)furan-2-carboxilato de 4- (terc-butoxicarbonil((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butilo (1.95 g, 1.928 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco amorfo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.38 (br. s., 2 H), 8.33 (br. s., 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 7 H), 6.84 - 7.06 (m, 5 H), 6.73 (m, 1 H), 6.41 - 6.60 (m, 1 H), 5.82 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 5.18 - 5.50 (m, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.63 - 4.82 (m, 1 H), 4.20 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.71 - 3.22 (m, 10 H), 1.44 - 2.16 (m, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 0.80 (s, 9 H), -0.01 (s, 3 H), -0.19 (s, 3 H) Paso 4: clorhidrato de cloruro de 5- ((3-((S)-fenil(((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonilamino)metil)fenoxi)metil)-furan-2-carboxilato de 4-(terc-butoxicarbonil((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)- 2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)butilo I Se disolvió formiato de 5- ((3-((S)-fenil(((R)- quinuclidin- 3-iloxi)carboni lamino)metil) fenoxi)metil)furan-2 -carboxilato de 4- (terc-butoxicarbonil ((R)-2-(terc-butildi etilsililoxi)-2- (8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il) etil)amino) butilo (150 mg, 0.148 mmol) en 500 uL de dioxano y luego se agregó una solución de 2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanona (33.5 mg, 0.163 mmol) en 0.3 mL de dioxano. Luego de 2 h se agregó un segundo equivalente de agente de alquilación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Para completar la reacción se agregó bicarbonato de sodio (33 mg, 0.393 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó Et20. El precipitado se recogió como un sólido gomoso disuelto en MeOH y se evaporó para dar un residuo amarillo que se disolvió en 2-propanol (1.8 mi). Se agregó HCl en dioxano (1.859 mi, 7.43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 y el precipitado formado se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna en fase reversa eluyendo con ACN :Agua (gradiente desde 100% hasta 40 % de ACN) conduciendo a clorhidrato de cloruro de (R)-3-((S)-(3-((5- ((4-((R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidr oquino1in-5-il) etilamino)butoxi)carbonil) furan-2- il)metoxi )fenil)(fenil)-metilcarbamoiloxi )-1- (2-oxo-2-(tiofen-2 -il)etil)-1-azoniabiciclo [2,2,2]octano (96 mg, 0.101 mmol, 68.1 % de rendimiento) como un sólido color amarillo pálido obtenido por medio de trituración con EtOH y Et20 del residuo.
¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.87 - 10.55 (bs, 1 H), 8.52 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.11 - 8.20 (m, 2 H), 8.05 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 7 H), 6.87 - 7.10 (m, 5 H), 6.74 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.10 Hz, l H), 5.84 (d, J=9.26 Hz, 1 H), 4.93 - 5.23 (m, 6 H), 4.23 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.98 - 4.12 (m, 2 H), 3.52 - 3.75 (m, 4 H), 2.57 - 2.80 (m, 4 H), 2.32 (m, 1 H), 1.86 - 2.23 (m, 4 H), 1.60 - 1.77 (m, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H) Ejemplo 9 ((S)-(3-((4-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)bencil)carbamoil)bencil)-oxi)fenil)(Eenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 43) Paso 1; (4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanamina ? NH' o A una solución agitada de 4-cianobenzaldehído (1.31 g, 10.0 mmol) e hidrato de ácido 4-toluensulfónico (0.19 g, 1.0 mmol) en tolueno (30 mL) se agregó etilenglicol (2.30 mL, 41.2 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo condiciones Dean y Stark durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, solución acuosa de carbonato de potasio 10% y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se agregó por goteo a una solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio en THF (2M en THF, 15.0 mL, 30.0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. Se agregó agua (1.2 mL), hidróxido de sodio acuoso 2M (1.2 mL) y agua (3.6 mL) en forma secuencial y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó acetato de etilo y sulfato de magnesio y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.56 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.46 (m, 2 H); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 5.81 (s, 1 H); 4.17-4.00 (m, 2 H); 3.88 (s, 2 H); 1.55 (s, 2 H).
Paso 2; 4- ((3-(((terc-butoxicarbonil)amino) (fenil)metil)fenoxi) etil)benzoato de (5)-metilo Una mezcla de ((3-hidroxifenil)(fenil) etil)carba ato de (S)-tere-butilo (3.20 g, 10.7 mmol), 4-(bromometil)benzoato de metilo (2.70 g, 11.8 mmol) y carbonato de potasio (2.20 g, 16.1 mmol) en acetonitrilo (54 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó desde acetato de etilo e iso-hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.25 g, 68 %).
*H RMN (400 MHz, CDCl3): d 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 6.90-6.81 (m, 3 H); 5.87 (s, 1 H); 5.13 (s, 1 H); 5.07 (s, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 1.44 (s, 9 H).
Paso 3; 4- ((3-(amlno(fenll)metil)fenoxi)metil) benzoato de clorhidrato de (S)-metilo A una solución de 4-( (3-(((tere-butoxicarbonil) amino) (fenil )metil)fenoxi)metil) benzoato de metilo (3.21 g, 7.20 mmol) en metanol (36 mL) se agregó cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 9.0 mL, 36 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.65 g, >95 %).
!H RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.21 (s, 2 H); 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.49-7.34 (m, 5 H); 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 5.28 (s, 2 H); 3.91 (s, 3 H).
Paso 4; 4- ((3-((S)-fenil(((( R ) -quinuclidin-3 Iloxl)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metilo A una solución agitada de clorhidrato de 4-((3- (amino(fenil)metil)fenoxi)etil) benzoato de (S)-metilo (12.0 g, 31.3 mmol) en piridina (100 mL) a 0 °C se agregó en porciones carbonocloridato de (R)-quinuclidin-3-ilo (8.50 g, 37.5 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en un cartucho KP-NH Biotage eluyendo con metanol en acetato de etilo 0-20% para dar el compuesto del título (10.3 g, 66%).
Paso 5; ácido 4-((3-((S)-Fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoico Una solución agitada de 4 -((3-((S)-fenil((( (R) quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de metilo (2.27 g, 4.50 mmol) en THF (23 mL) se agregó a una solución acuosa de hidróxido de litio (2.0 M, 9.0 mi, 18.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6 por adición de ácido clorhídrico acuoso 4M. La mezcla luego se extrajo con acetato de etilo metanólico 10% (x2) y los extractos orgánicos combinados se evaporaron bajo presión reducida. El residuo luego se disolvió en etanol y se evaporó nuevamente bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido color amarillo pálido (1.85 g, 84%).
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H); 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.42-7.26 (m, 6 H); 7.09 (s, 1 H); 7.02-6.91 (m, 2 H); 5.87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 4.76 (s, 1 H); 3.98-2.72 (m, 6 H); 2.12-1.54 (m, 5 H).
Paso 6; ((S)-(3-((4-((4-(1,3-dioxolan-2 il)bencil)carbamoil)bencil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo I El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 5 Paso 1 con ácido 4-((3-((S)-fenil ((((R)-quinuclidin-3 -iloxi )carbón i1)amino ) eti1)fenoxi)metil) -benzoico y (4- (1,3-dioxolan- 2 -il)feni 1)metanamina reemplazando a ácido 1-me ti1-5- ((3-( (S)-fenil( (((R)-quinuc 1idin -3-iloxi )carbonil )amino) etil )-fenoxi)metil) -1H-pirazol-3-carboxí lico y dietilacetal de 4-aminobut iraldehí do respectivamente .
Paso 7; ((S)- (3-((4-( (4-((((R) -2-hidroxi -2- (8-hidroxi -2-oxo-l,2- dihidroquinol in-5-i1 )eti1)amino ) eti1)benci 1)-carbamoil) bencil) oxi) fenil) (feni 1)meti1)carbamato de (R)-quinuc 1idin-3 -ilo (Compuesto 43) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 Paso 4 y Paso 5 con ((S)-(3- ((4-((4- (1,3-dioxolan- 2-il )benci1 )carbamoil )bencil) oxi)fenil) (fenil) meti 1)car bamato de (R) -quinuclidin- 3-ilo reemplazando a 4-((3- ((S)-fenil((((R)- quinuc lidin-3-iloxi )carbonil )amino )meti 1)fenoxi )metil) benzoato de 3 -(1,3-dioxolan- 2 -il)benci lo y el producto se usó en el Paso 5.
H RMN (400 MHz, D SO-de): d 9.06-9.00 (m, 1 H); 8.31-8.23 (m, 3 H); 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 7.32-7.17 (m, 10 H); 7.05 (t, J = 4.2 Hz, 2 H); 6.96-6.85 (m , 3 H); 6.53-6.45 (m, 1 H); 5.82 (d, J = 9.2 Hz , 1 H); 5.18-5.06 (m, 3 H); 4.62 (s, 2 H); 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2 H); 3.92-3.68 (ra, 2 H); 2.88-2.51 (m, 7 H) ; 1.95 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 9 usando el aldehido apropiado en el Paso 1.
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 9 usando el halogenuro apropiado en el Paso 2 reemplazando a (4-bromomet i1 )benzoato de metilo y la amina apropiada en el Paso 6 reemplazando a (4-(1,3- dioxolan- 2- 11) feni1)me tanamlna .
Síntesis de compuestos 53 a 55 Br , · , , , 1 0 15 Ejemplo 10 ((S)-(3-((51-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino) etil)-21- etoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 53) Paso 1; ((S)-(3-((4-bromobencil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 1 a Paso 7 con bromuro de 4-bromobencilo reemplazando a 4-(bromometil)benzoato de metilo en el Paso 5.
*H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 7.59-7.56 (m, 2 H); 7.40-7.38 (m, 2 H); 7.32-7.22 (m, 6 H); 7.01 (s, 1 H); 6.95-6.86 (m, 2 H); 5.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 5.06 (s, 2 H); 4.57-4.55 (m, 1 H); 3.18 (m, 1 H); 2.72- 2.47 (m, 5 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.58 (m, 1 H) 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H).
Paso 2; ((S)-(3-((51-formil-2'-metoxi-[1,11 bifenil]-4-il)metoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R) quinuclidin-3-ilo A una solución de ((S)-(3- ((4-bromobencil)oxi) fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3 -ilo (0.30 g, 0.57 mmol) y ácido 5-formil-2-metoxifenilborónico (0.15 g, 0.86 mmol) en tolueno/agua (2 mL/0.5 mL) se agregó carbonato de sodio (0.12 g, 1.14 mmol) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y luego se trató con tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.03 g, 0.03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX-2 y se eluyó con acetonitrilo (4 volúmenes de columna) y luego trietilamina/acetonitrilo 10% (4 volúmenes de columna) .
Las fracciones en trietilamina/acetonitrilo 10% se analizaron por TLC y las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporó bajo presión reducida. El material se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3; ((S)-(3-((51-((((R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil) -2 1- etoxi-[1,1'-bifenil]-4-il) etoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 53) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 11 con ((S)-(3-((51-formil-2 1-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)metoxi) fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo reemplazando a 4-((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil) amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 2- (4-formil-2 -metilfenoxi)etilo.
H RMN (400 MHz, DMSO-ds): d 8.32-8.23 (th, 3 H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.63-7.33 (m, 4 H); 7.35-7.21 (m, 8 H); 7.09-7.04 (m, 3 H); 6.96-6.88 (m, 3 H); 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 5.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 5.17-5.08 (m, 3 H); 4.66-4.59 (m, 1 H); 3.83 (s, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.23-3.12 (m, 1 H); 2.85-2.51 (m, 7 H); 1.93 (s, 1 H); 1.83 (s, 1 H); 1.62 (s, 1 H); 1.52 (s, 1 H); 1.39 (s, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 10 usando el ácido borónico apropiado en el Paso 2 reemplazando a ácido 5-formil-2-metoxifenilborónico.
Ejemplo 11 ((S)-(3-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)metil)bencil)oxi)fenil)(fenil)metil)carba ato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 56) Paso 1; metansulfonato de 4- (1,3-dioxolan-2-il)bencilo A una solución agitada enfriada con hielo de (4- (1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanol (preparado como se describe en WO2012168359, 1.2 g, 6.6 mmol) y trietilamina (2.8 mL, 20.0 mmol) en DCM (40 mL) se agregó por goteo una solución de cloruro de metansulfonilo (0.77 mL, 10.0 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 40 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó (sulfato de magnesio). El material filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual se usó inmediatamente sin purificación adicional.
Paso 2; ((S)-(3-((4-(l,3-dioxolan-2 il)bencil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R) quinuclidin-3-ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 1 a Paso 7 con metansulfonato de 4-(1,3-dioxolan-2-11)bencllo reemplazando a 4-(bromometil)benzoato de metilo. El producto se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Paso 3; ((S)-(3-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi- 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etll)amino)metil)bencil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 56) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 Paso 4 y Paso 5 con ((S)-(3-((4-(1,3-dioxolan-2-il)bencil)oxi)fenil)(fenil) etil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo reemplazando a 4- ((3-((S)-fenil((((R)-quinuclidin-3-iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)metil)benzoato de 3- (1,3-dioxolan-2-il)bencilo y el producto se usó en el Paso 5.
!H RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 8.31-8.20 (m, 3 H); 8.11 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.41-7.27 (m, 8 H); 7.26-7.20 (, 2 H); 7.12-7.00 (m, 2 H); 6.94-6.83 (m, 3 H); 6.48 (d, J 9.9 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 5.10 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H); 5.04 (s, 2 H); 4.63-4.62 (m, 1 H); 3.81 (s, 2 H); 3.27-3.08 (m, 1 H); 2.82 (br s, 2 H); 2.81-2.56 (m, 5 H); 1.96 (br s, 1 H); 1.90-1.84 (m, 1 H); 1.70-1.60 (m, 1 H); 1.63-1.46 (m, 1 H); 1.44-1.38 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 11 usando el alcohol apropiado en el Paso 1 reemplazando a (4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)metanol - - - - Ejemplo 12 ((S)-(3-(2-((4-((((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil) fenil)amino)-2-oxoetoxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 62) Paso 1; ácido 2-(3-((S)-Fenil((((R)-quinuclidin-3 iloxi)carbonil)amino)metil)fenoxi)acético El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 1 a Paso 7 con bromoacetato de metilo reemplazando a 4-(bromomet i1 )benzoato de metilo en el Paso 5.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 8.32-8.24 (m, 1 H); 7.34-7.12 (m, 6 H); 6.89 (s, 1 H); 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 6.69 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 5.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 4.72-4.70 (m, 1 H); 4.37 (s, 2 H); 3.30-3.29 (m, 1 H); 2.93 (s, 2 H); 2.89-2.69 (m, 4 H); 2.05-2.03 (m, 1 H); 1.92-1.88 (m, 1 H); 1.70- 1.50 (m, 3 H).
Paso 2; ((S)-(3- (2-((4- (hidroxime ti1)fenil) -amino) -2-oxoetoxi) fenil) (fenil)metil) carbamato de (R) -quinuclidin- 3-ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 10 con ácido 2-(3-((S)-feni 1((((R) -quinuclidin- 3-iloxi )carbón i1)amino ) etil)-fenoxi )acético reemplazando a ácido 4- ((3-((S)- feni1 ((((R)-quinuc lidin-3-iloxi )carbón i1)amino )metilo) fenoxi )metil)benzoico y alcohol 4-aminobencí lico reemplazando a 4-(2-hidroxietoxi) -3-me tilbenzaldehí do .
Paso 3; ((S)-(3- (2-((4-for i1feni 1)amino) -2-oxoe toxi)feni 1)(feni 1)meti 1)carbamato de (R)-quinuc lidin-3-ilo A una solución agitada de ( (S)-(3- (2-((4- (hidroxlme ti 1)fenil) amino) -2-oxoetoxi) fenil) (fenil) metil) -carbamato de (R)-quinuc 1idin -3-ilo (0.68 g, 1.31 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregó óxido de manganeso (IV) (0.57 g, 6.58 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La suspensión se filtró y la almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo. El material filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto crudo del título. Este material se usó sin purificación adicional .
Paso 4; ((S)-(3- (2-(( -((((R)-2-hidroxi -2 -(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinol in -5-i1 )eti1)amino )metil) fenil) amino)-2 -oxoe toxi)£eni 1)(feni 1) eti1)carbamato de (R)-quinuclidin- 3-ilo (Compuesto 62) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 11 Paso 11.
? RMN (400 MHz, DMS0-ds): d 10.50 (s, 1 H); 10.23 (s, 1 H); 9.63 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H); 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1 H); 8.06 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.36-7.17 (m, 7 H); 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.05- 6.95 (m, 3 H); 6.87 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H); 6.56 (d, J = 9.9 Hz, 1 H); 6.18 (s, 1 H); 5.86-5.81 (m, 1 H) ; 5.32 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 4.89-4.84 (m, 1 H); 4.69 (S, 2 H); 4.19 (s, 2 H); 3.71-3.60 (m , 1 H); 3.30-2.90 (m, 7 H); 2.24 (s, 1 H); 2.10-1.70 (m, 4 H) .
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 12 usando la amina apropiada en el Paso 2 en lugar de alcohol 4-aminobencí lico . 1 I ii i · , , , 15 Ejemplo 13 ((S)-(3-((4-(2-(((R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oco- ,2-dihidroquinolin-5-il)etil)amino)etil)-3- (trifluorometil)bencil)oxi)-fenil)(fenil)etil) carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 66) Paso 1; ((S)-(3-((4-bromo-3- (trifluorometil)bencil)oxi)fenil)(fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Paso 1 a Paso 7 con bromuro de 4-bromo- 3-trifluorometi 1-bencilo reemplazando a 4-(bromometil )benzoato de metilo en el Paso 5.
H RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2 H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.32-7.18 (m, 6 H); 7.04 (s, 1 H); 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.90 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H); 5.83 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 5.16 (s, 2 H); 4.56 (s, 1 H); 3.07 (t, J = 10.7 Hz, 1 H); 2.79-2.54 (m, 5 H); 1.89 (s, 1 H); 1.78 (s, 1 H); 1.57 (s, 1 H); 1.46 (s, 1 H); 1.32 (s, 1 H).
Paso 2; ((S)- (3-((4-((E)-2-etoxivinil) -3- (trifluorometil) bencil) oxi)fenil) (fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3 -ilo A una mezcla de ((S)- (3-((4-bromo-3- (trifluorometil )bencil) oxi)fenil) (fenil) etil)carbamato de (R)-quinuclidin-3 -ilo (0.295 g, 0.50 mmol) y carbonato de cesio (0.494 g, 1.50 mmol) se agregó 1,4-dioxano/agua desgasificado (4/1, 5 mL) . Esta mezcla se trató con pinacoléster de ácido 2-etoxietilenil-1 -borónico (0.152 g, 0.75 mmol) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.029 g, 0.025 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía eluyendo con metanol en acetato de etilo 0-20% para dar el compuesto del título (0.258 g, 89%).
XH RMN (400 MHz, DMSO-dg): d 8.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.67-7.55 (m, 1 H); 7.34-7.20 (m, 6 H); 7.05 (s, 1 H); 6.97-6.85 (m, 2 H); 5.98 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H); 5.82 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 5.11 (s, 2 H); 4.56 (s, 1 H); 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H); 3.07 (t, J = 10.8 Hz, 1 H); 2.2.81-2.48 (m, 6 H); 1.89 (s, 1 H); 1.79 (s, 1 H); 1.57 (s, 1 H); 1.45 (s, 1 H); 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 4 H).
Paso 3; ((S)-(3- ((4-(2-(((R)-2-hidroxi -2-(8-hidroxi -2-oxo-1,2-dihidroquinolin- 5-il )etil)amino)etil) -3- (trifluorometil)bencil) oxi)fenil) (fenil)metil)carbamato de (R)-quinuclidin-3-ilo (Compuesto 66) El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 3 Paso 4 y Paso 5 con ((S)—(3—((4-( (E)-2-etoxivinil)-3- (trifluorometil) bencil)oxi) fenil)(fenil)metil) carbamato de (R)-quinuclidin- 3-ilo reemplazando a 4-((3-((S)-fenil ((((R)-quinuclidin- 3-iloxi )carbonil)amino)metil )fenoxi)metil)benzoato de 3-(1,3-dioxolan-2-il)bencilo y el producto se usó en el Paso 5. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6): d 10.51 (s, 2 H); 9.67 (s, 1 H); 8.94 (br s, 2 H); 8.46 (d, J = 9.25 Hz, 1 H); 8.18 (d, J = 9.95 Hz, 1 H); 7.80 (s, 1 H); 7.73 (d, J = 8.06 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 8.00 Hz, 1 H); 7.33-7.21 (m, 6 H); 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1 H); 7.05-6.97 (m, 3 H); 6.91 (dd, J = 8.27, 2.41 Hz, 1 H); 6.59 (m, 2 H); 6.24 (s, 1 H); 5.84 (d, J = 9.09 Hz, 1 H); 5.35 (d, J = 9.65 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 4.88-4.83 (m, 1 H); 3.72-3.60 (m, 1 H); 3.27-3.11 (m, 10 H); 2.23 (br s, 1 H); 2.13-1.99 (m, 1 H); 1.96-1.68 (m, 3 H).
Los siguientes compuestos se prepararon como se describe en el Ejemplo 13 con usando el bromuro de bencilo apropiado en el Paso 1 en lugar de bromuro de 4-bromo-3 -trifluorometi 1-bencilo.
Síntesis gran escala de clorhidrato de (S)-3- (amino(fenil)metil)fenol I , , Paso 1; (3-Metoxifenil)(fenil)etanona A la mezcla de pentacloruro de fósforo (3763 g, 18.1 mol) en 7500 mL de benceno, se agregó ácido 3-metoxibenzoico (2500 g, 16.4 mol) en porciones. La mezcla se agitó durante 50 minutos hasta tornarse homogénea. La formación del cloruro de ácido se controló por TLC. Una vez completa la reacción, la mezcla se enfrió hasta 10 °C, el reactor se cubrió con papel de aluminio y se agregó tricloruro de aluminio (4820 g, 36.1 mol) en porciones (la temperatura interna se mantuvo con un máximo de 30 °C). La agitación se continuó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante TLC (AcOEt:hex 1:9). Una vez completa la reacción, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se diluyó con AcOEt (7 L). Luego la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 10 L, 1 x 6 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 3 L) hasta pH~6-7, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (15 L), se secó (sulfato de sodio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite crudo. El producto se purificó por destilación al vacío (130-139 °C, 2 mbar) para obtener compuesto del título como un aceite color amarillo pálido (2637 g 76%).
¾ RMN (600 MHz, CDCl3); d 7.80 (m, 2 H); 7.57 (m, 1 H);. 7.46 (m, 2 H); 7.32-7.37 (m, 3 H); 7.12(m, 1 H); 3.83 (s, 3 H).
Paso 2; (3-hidroxifenil)(fenil)metanona Se disolvieron 1458 g (6.9 mol) de (3-metoxifenil) (fenil)metanona en 2090 mL de AcOH. A la solución, se agregaron 2320 mi (20.6 mol) de HBr 48% y la mezcla se agitó a 90 °C durante 18 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (AcOEt:hex 1:9). Una vez completa la reacción la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo con agitación. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó dando el compuesto del título como un sólido blanco (1234 g, 91%).
¾ RMN (600 MHz, CDCl3); d 7.80 (m, 2 H); 7.58 (m, 1 H); 7.47 (m, 2 H); 7.39 (m, 1 H); 7.28-7.34 (m, 2 H); 7.11 (m, 1 H); 5.59 (brs, 1 H).
Paso 3; 3-(Amino(fenil)metil)fenol Se disolvió (3-hidroxifenil)(fenil)metanona (400 g, 2 mol) en metanol (4 L). Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (168 g, 2.4 mol) y acetato de sodio (331 g, 4 mol) a la solución resultante. La mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente el solvente se evaporó bajo presión reducida, luego se agregó agua (3 L) al residuo. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 3L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo (1085 g) se usó en el siguiente paso sin purificación.
La oxima cruda, 362 g, (287 g, 1.3 mol de oxima pura en base al análisis) se disolvió en etanol (860 mL) y amoníaco acuoso 25% (3000 mL). A esta mezcla se agregó acetato de amonio (52 g, 0.7 mol) y luego se agregó en porciones polvo de zinc (440 g, 6.7 mol) para mantener la temperatura interna con un máximo de 40°C. La mezcla se agitó sin calentamiento durante 18 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de filtrado se lavó con acetato de etilo. El material filtrado se recogió y las fases formadas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 5 L). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (x 2) y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se secó al vacío (35 °C, 18 horas).
XH RMN (600 MHz, DMS0-d6); d 9.25 (brs, 1 H); 7.36 (m, 2 H); 7.25 (m, 2 H); 7.15 (m, 1 H); 7.03 (m, 1 H); 6.79 (m, 2 H); 6.54 (m, 1 H); 4.98 (s, 1 H); 2.17 (brs, 2 H).
Paso 4; Cristalización de (S)-mandelato de (S) -3- (amino(fenil)metil)fenol Formación de sal: se disolvió 3- (Amino(fenil)metil)fenol (1081 g, 5.4 mol) en iso-propanol (21.62 L) y se calentó a reflujo. A la mezcla se agregó una solución de ácido S-mandélico (908 g, 6 mol) en iso-propanol (2160 mL) por goteo. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y luego se dejó enfriar a 10 °C (a lo largo de 18 horas). El precipitado formado se filtró, se lavó con iso-propanol frío y se secó al vacío a 35 °C.
La sal obtenida se sometió a reflujo en iso-propanol 95% durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a 10 °C durante 18 horas. El sólido se filtró, se lavó con iso-propanol frío y se secó en un horno de vacío a 35 °C. El proceso de cristalización se repitió dos o más veces hasta que el ee resultó >98% según el análisis por HPLC quiral .
Paso 5; clorhidrato de (S)-3- (Amino(fenil)metil)fenol Se suspendió (S)-mandelato de (S)-3- (Amino(fenil)metil)fenol (1027 g, 2.9 mol) en acetato de etilo. Una solución de carbonato ácido de sodio (737 g, 8.8 mol) en agua (11.05 L) se agregó por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 xlO L). Los extractos orgánicos se combinaron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 464 g (85%) de amina como cristales color amarillo pálido.
La amina (464 g, 2.3 mol) se suspendió en metanol y se agregó HCl 4M en AcOEt (3500 mL, 14 mol) por goteo. La mezcla se agitó durante 18 horas y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter (2740 mL) durante 18 horas. La suspensión se filtró, la almohadilla de filtrado se lavó con éter y se secó.
¾ RMN (600 MHz, DMSO-d6); d 9.74 (s, 1 H); 9.19 (s, 3 H); 7.54 (m, 2 H); 7.40 (m, 2 H); 7.33 (m, 1 H); 7.19 (m, 1 H); 7.00 (m, 1 H); 6.89 (m, 1 H); 6.78 (m, 1 H); 5.49 (s, 1H, CH). - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ! - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - __ _ _ __ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~ - - - - - - - - Caracterización biológica Ejemplo 14.
Ensayo de unión del receptor M3 a radioligandos Se incubaron receptores de membrana M3 humanos (15ug/cavidad) de Perkin Elmer con cloruro de metil escopolamina 0.52nM, [N-metil-3H] con los compuestos de prueba o sin ellos, o una concentración de saturación de atropina (5 mM) para la determinación de la unión no específica. El ensayo se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 cavidades en un volumen de 250ul. La solución amortiguadora de pH de ensayo que se utilizó fue Tris-HCl 50mM, NaCl 154mM (pH 7.4). La concentración final de ensayo de DMSO fue del 0.5% (v/v). Las placas se sellaron e incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente en una agitadora orbital (velocidad lenta). Se cosecharon las membranas en placas filtrantes de 96 cavidades Unifilter GF/C pre-tratadas con 0.5% de polietilenimina (v/v), usando un colector de filtración, se lavó cuatro veces con 200ul de solución amortiguadora de pH de ensayo. Las placas se secaron antes de agregar 50m1 de Microscint-0, se sellaron y luego se lcyeron en un contador de centelleo Trilux Microbeta. Los valores de IC50 se determinan a partir de curvas de competición usando un programa para ajuste no lineal de curvas. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de IC50 por la ecuación de Cheng y Prusoff.
Los valores de Ki de la mayoría de los componentes de los ejemplos eran inferiores a 10 nM.
Ejemplo 15.
Ensayo de unión de b2 adrenoceptor a radioligandos Se incubaron membranas con b2 adrenoceptores humanos (7.5 ug/cavidad) de Perkin Elmer con 125-1 cianopindolol 0.3 nM con los compuestos de prueba o sin ellos, o una concentración de saturación de s-propranolol (2 uM) para la determinación de la unión no específica. El ensayo se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 cavidades en un volumen de 200 ul. La solución amortiguadora de pH de ensayo que se utilizó fue HEPES 25 mM, BSA al 0.5% (p/v), EDTA 1 mM, ácido ascórbico al 0.02% (v/v), (pH 7.4).
La concentración final de ensayo de DMSO fue del 0.5% (v/v).
Las placas se sellaron e incubaron durante 1 hora a la temperatura ambiente en una agitadora orbital (velocidad lenta). Se cosecharon las membranas en placas filtrantes de 96 cavidades Unifilter GF/C pre-tratadas con 0.5% de polietilenimina (v/v), usando un colector de filtración, se lavó seis veces con 200 ul de solución amortiguadora de pH de lavado que contenía HEPES 10 mM y NaCl 500 mM. Las placas se secaron antes de agregar 50 ml de Microscint-0, se sellaron y luego se lcyeron en un contador de centelleo Trilux Microbeta. Los valores de IC5o se determinan a partir de curvas de competición usando un programa para ajuste no lineal de curvas. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de IC50 por la ecuación de Cheng y Prusoff. Los valores de Ki de la mayoría de los componentes de los ejemplos eran inferiores a 10 nM.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula general I (I) donde Q es un grupo de fórmula Ql, Q2 o Q3 Ql Q2 Q3 Z es H u OH; Y se selecciona entre Y' y Y1 que son grupos divalentes de fórmula Y1 donde Al y A2 en forma independiente están ausentes o son alquileno (C1-C6); B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (Ci-Cs), haloalquilo (Ci-Ce) y alcoxi (Ci-Cs); C está ausente o es -0C(O)- o es uno de los siguientes grupos C1-C3 donde R4es H o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado; D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6); n y n' son en forma independiente 0 o un entero entre 1 y 3; E está ausente o se selecciona entre -O- y -0C(O)-; G es arileno; Ri y R2 son en forma independiente H o arilo; R3 es un grupo de fórmula J1 o J2 K donde p' es 0 o 1, P está ausente o es CO, q está ausente o es 1 y W es heteroarilo, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es Q1 Q1 Z es -OH, Y es Y' que es un grupo divalente de fórmula Al y A2 en forma independiente están ausentes o son alquileno (C1-C6), B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6) y alcoxi (Ci-C6); C está ausente o es -0C(O)- o es uno de los siguientes grupos C1-C3 donde R4 es H o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado; D está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo (CI-CÉ); n y n' son en forma independiente 0 o un entero entre 1 y 3, E está ausente o es-O- y G es arileno.
3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque Al se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, etileno y propileno, A2 está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, etileno y propileno, B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en fenileno, naftaleno, piridindiilo, furandiilo, tiofendiilo y pirazoldiilo, C está ausente o es -0C(O)- o es un grupo de fórmula C2 donde n es 2, n' es 1, D está ausente o es fenileno, E está ausente o es-O- y G es fenileno.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es Q1 Q1 Z es -OH, Y es Y1 que es un grupo divalente de fórmula Al está ausente o alquileno {C -Ce) , C está ausente o es -0C(O)- o es C1 donde R4 es H, B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en arileno y heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógenos, alquilo (Oi-Oe), haloalquilo (Oi-Oe) y alcoxi (C1-C6), D está ausente o es arileno, n' es 0 o un entero entre 1 y 3, E está ausente o es-0- y G es arileno.
5. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque Al es butileno, C está ausente o es -0C(O)- o es C1 donde R4 es H, B está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en pirazoldiilo, tiofendiilo, piridindiilo, furandiilo y oxazoldiilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre metilo; D se encuentra ausente, n' es 1, E es -O-, G es fenileno y R3 es un grupo de fórmula J1 o J2 J1 J2 donde Rs es un grupo de fórmula K K donde p' es 0 o 1, P está ausente o es CO, q está ausente o es 1 y W es heteroarilo, y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. El uso de un compuesto de fórmula I de pconformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usarse en la manufactura de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades bronco obstructivas o inflamatorias, preferentemente asma o bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
8. Una combinación de un compuesto de la fórmula I como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque tiene uno o más ingredientes activos seleccionados entre las clase que consisten de beta2-agonistas, agentes antimuscarínicos, inhibidores de proteína cinasas activadas por mitógeno (P38 MAP cinasa), inhibidores de la subunidad beta del factor nuclear kappa-B cinasa (IKK2), inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos (HNE), inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores de leucotrieno, agentes antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) agentes antitusivos, reguladores de moco, mucolíticos, noduladores expectorantes/mucocinéticos, mucolíticos peptídicos, antibióticos, inhibidores de JAK, inhibidores de SYK, inhibidores de PI3Kdelta o PI3Kgamma, corticosteroides y antagonistas de M3/inhibidores de PDE4 (MAPI).
9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque es apta para administrarse por inhalación, tal como polvos inhalables, aerosoles de dosis medida que contienen propelente o formulaciones inhalables libres de propelente.
10. Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque puede ser un inhalador en polvo seco de dosis individual o múltiple, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de neblina suave.
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