TR201808698T4 - Muskari̇ni̇k reseptör antagoni̇st ve beta2 adrenerji̇k reseptör agoni̇st faali̇yeti̇ne sahi̇p bi̇leşenler. - Google Patents

Muskari̇ni̇k reseptör antagoni̇st ve beta2 adrenerji̇k reseptör agoni̇st faali̇yeti̇ne sahi̇p bi̇leşenler. Download PDF

Info

Publication number
TR201808698T4
TR201808698T4 TR2018/08698T TR201808698T TR201808698T4 TR 201808698 T4 TR201808698 T4 TR 201808698T4 TR 2018/08698 T TR2018/08698 T TR 2018/08698T TR 201808698 T TR201808698 T TR 201808698T TR 201808698 T4 TR201808698 T4 TR 201808698T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methyl
phenyl
amino
phenoxy
ethyl
Prior art date
Application number
TR2018/08698T
Other languages
English (en)
Inventor
Rancati Fabio
Linney Ian
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of TR201808698T4 publication Critical patent/TR201808698T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/005—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes using ultrasonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Bu buluş hem muskarinik reseptör antagonistleri hem de beta2 adrenerjik reseptör agonistleri, bunların hazırlanması prosesleri, bunları içeren bileşimler, terapötik kullanımlar ve bunların, örneğin, 2-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojen ile aktif olan protein kinazlar (P38 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz alt-birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastaz (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, lökotrien modülatörleri, steroidal olmayan anti-inflamatuvar ajanlar (NSAID'ler), antitüsif ajanlar, mukus regülatörleri, mukolitikler, balgam söktürücü/mukokinetik modülatörler, peptid mukolitikler, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, PI3Kdelta veya PI3Kgamma kortikosteroidleri inhibitörleri ve M3 antagonistleri/PDE4 inhibitörleri (MAPI) gibi solunum rahatsızlıklarının tedavisinde güncel olarak kullanılan diğer farmasötik etken maddeleriyle kombinasyonları ile ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus, hem muskarinik reseptör antagonistleri hem de beta2 adrenerjik reseptör agonistleri olarak hareket eden bilesikler, bunlarin hazirlanma prosesleri, bunlari içeren bilesimler, terapötik kullanimlari ve diger farmasötik aktif bilesenlerle kombinasyonlarina iliskindir.
TEKNIGIN BILINEN DURUMU Astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi pulmoner rahatsizliklar yaygin olarak bronkodilatörler ile tedavi edilir. Bilinen bir bronkodilatör sinifi, salbutamol, fenoterol, formoterol ve salmeterol gibi beta-2 adrenerjik reseptör agonistlerinden olusur. Bu bilesikler, genellikle inhalasyon yoluyla uygulanir.
Bilinen baska bir bronkodilatör sinifi, ipratropium ve tiotropium gibi muskarinik reseptör antagonistlerinden (antikolinerjik corpus pounds) olusur. Bu bilesikler, tipik olarak inhalasyon yoluyla uygulanir.
Hem beta-2 agonistlerinin hem de muskarinik reseptör antagonistlerinin inhale edilen formülasyonlari, astim ve KOAH tedavisinde, her iki ajan sinifi da daraltilmis solunum yollarini gevsetme yeteneklerinden dolayi semptomatik rahatlama saglayan degerli ajanlardir. Iki ajan sinifinin bronkodilatatör etkilerine iliskin gözlemler artarak iki ajanin kombinasyonlari ile yapilan çalismalara yol açmistir. 1975 yilinda, yararli etkilerin, tek bir aerosol içinde, fototerol ve ipratropyum bromür gibi iki bilesenin kombinasyonuyla elde edilebilecegi gösterilmistir. Bu, ipratropyum bromürün öncelikle fenoterol (Berodual, 1980'de piyasaya sürüldü) ve daha sonra salbutamol (Combivent, 1994'te piyasaya sürüldü) ile sabit doz kombinasyonlarinin gelismesini saglamistir.
Daha yakin zamanlarda hem uzun etkili muskarinik antagonistlerin hem de uzun etkili beta-2 agonistlerinin bulunabilir olmasi, bu ajanlarin kombinasyonlarinin bromür gibi bir muskarinik reseptör antagonisti ve formoterol fumarat veya salmeterol gibi beta-2 adrenerjik reseptör agonistleri içeren ilaç bilesimlerini tarif ilasetoksi)-1-(3-fenoksipropil)-1-azoniabisiklo [2.2.2] oktan tuzu olan M3 muskarinik reseptörlerinin bir antagonistini içeren bir kombinasyonu açiklar.
Sabit doz kombinasyonlarinin gelistirilmesine alternatif bir yaklasim hem muskarinik antagonizm hem de beta-2 agonizminin aktivitesini birlestiren moleküllerin tanimlanmasidir. Aslinda, hem beta-2 adrenerjik reseptör agonistini hem de muskarinik reseptör antagonist aktivitesini içeren bilesikler, bu tür iki islevli bilesiklerin, tek bir molekül farmakokinetigine sahip olmakla birlikte, iki bagimsiz etki mekanizmasi araciligiyla bronkodilatasyon saglayacagindan dolayi tercih edilir. patent basvurularinda ve Adam D. Hughes v.d., Bioorganic&MedicinaI Chemistry patent basvurusunda tarif edilmistir.
Artik hem beta-2 adrenerjik reseptör agonisti hem de muskarinik reseptör antagonisti aktivitesine sahip olmanin yani sira bazi özel karbamat türevlerinin, M3 muskarinik reseptörler ve uzun süreli bronkodilasyon aktivitesi için yüksek afiniteye sahip oldugu bulunmustur.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Özellikle, bulus asagida belirtilen bilesiklere ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina veya solvatlarina yöneliktir.
Bulusun bilesiklerinde bazik amino veya kuaterner amonyum gruplari oldugunda, klorür, bromür, iyodür, trifloroasetat, format, sülfat, fosfat, metan sülfonat, nitrat, maleat, asetat, sitrat, fumarat, tartrat, oksalat, süksinat, benzoat, p-tolüensülfonat, pamoat ve naftalen disülfonat arasindan seçilen fizyolojik kabul edilebilir anyonlar mevcut olabilir.
Benzer sekilde, COOH gruplari gibi asidik gruplarin olmasi halinde, örnegin alkalin veya toprak alkali metal iyonlari dahil olmak üzere ilgili fizyolojik katyon tuzlari da mevcut olabilir.
Mevcut bulus ayrica, tek basina veya bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyanla birlikte veya karisim halinde bulusun bilesiklerinin farmasötik bilesimlerini saglar.
Mevcut bulus ayrica, ilaç hazirlamak için bulusun bilesiklerinin kullanimini saglar.
Baska bir yönüyle bulus, herhangi bir brons-obstrüktif veya inflamatuvar hastaligin, tercihen astim veya kronik bronsit ya da kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) önlenmesi ve/veya tedavisinde kullanilmak üzere bulus bilesiklerini saglar.
Baska bir yönüyle bulus, herhangi bir brons-obstrüktif veya inflamatuvar hastaligin, tercihen astim veya kronik bronsit veya kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) önlenmesi ve/veya tedavisi için bir ilacin üretilmesi için bulusun bilesiklerinin kullanimini saglar.
Mevcut bulus ayrica, inhalasyon yoluyla uygulama Için uygun farmasötik bilesimler de saglar.
Solunabilir preparatlar arasinda solunabilir tozlar, itici gaz içeren dozaj aerosolleri veya itici içermeyen solunabilir formülasyonlar bulunur.
Bulus ayrica, tek veya çok dozlu bir kuru toz soluma cihazi, ölçülü bir doz soluma aleti ve bulusun bilesiklerini içeren yumusak buhar nebülizörü olabilen bir cihaza yöneliktir.
Bulus ayrica, tek basina ya da bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyan içeren karisim içerisinde bulusun bilesiklerinin farmasötik bilesimlerinden ulusan bir kite ve bulusun bilesiklerini içeren tek ya da çok dozlu kuru toz soluma aleti, dozajli soluma aleti ve yumusak buhar nebülizörüne yöneliktir.
BU LUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Spesifik uygulamalara göre, mevcut bulus, asagida rapor edilen bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini veya solvatlarini saglar: Bilesen Kimyasal ad yl)etil)amin0)metil)-2-metilfen0ksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil) fenoksi)metil)benzoat 2-(4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1 ,2-dihidrokinolin-5-yl)etil) amino)metil)fen0ksi) etil 4-(( 3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil) amino)metil)fen0ksi) etil 4-(( 3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat etil)amin0)metil)-2-metoksifenoksi)etiI-4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat -yl)etil) amin0)metil)fen0ksi) etil 4-(( 3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0niI)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil) amino)metil)fenoksi) etil 4-(( 3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amino)metil)5aftalin-1-yl)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil) amino)metil)fenoksi) etil 4-(( 3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat amino)metil)fen0ksi) etil 4-(( 3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat etil)amino)metil)-2,B-dmetilfenoksi)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl) etil) amino)metil)-6-metoksifen0ksi) etil 4-((3-((S)-fenil (((R)- kinüklidin-3-iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat yI)eti|)amin0)meti|)-3-met0ksi-fen0ksi)etiI4-((3-((S)-fenil ((((R)- kinüklidin-S-iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)meti|)benzoat -yl)etil)amino)metil)-5-met0ksifen0ksi) etil 4-((3-((S)-fenil(((R)- kinüklidin-S-iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat dihidrokinolin-S-yl)etil)amin0)metil)fen0ksi)etil 4-((3-((S)-fenil(((R)- kinüklidin-S-iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amin0)metil)fen0ksi)etil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat Kimyasal ad yI)etil)amin0)metil)-2,6-dimetoksi-fenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil ((((R)- kinüklidin-3-iloksi)karbonil )amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)-5-met0ksifenoksi)etiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin- 3-il0ksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amin0)etil)benzil 3-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil) benzoat yl)etil)amino)etil)benzil 4-((3-(fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amino)etil)-3-met0ksibenzil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)etil)benzil 3-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat yl)etil)amino)metil)piridin-S-yl) metil 4-((3-(S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat (5-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1 ,2-dihidrokinolin-5- yI)etil)amin0)metil)furan-2-yl)metiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)-2-met0ksibenzil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)furan-2-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- Iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)tiyofen-2-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yI)etil)amin0)metil)tiyofen-S-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat yl)etil)amin0)metil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amirio)metil)fenoksi)metil)benzoat Bilesen Kimyasal ad yI)etil)amin0)metil)-3-met0ksibenzil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat amin0)metil)fenil)pr0pil 4-(( 3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- Iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amin0)metil)feniletil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amin0)pr0piI)-1H-pirazol-4-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)- kinüklidin-3-iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amino)metiI)-1H-pirazoI-1-yl) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat yl)etil)amin0)butil) 1-metiI-5-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)-1H-pirazoI-3-carb0ksilat yl)etil)amin0)butiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)tiofen-2-karboksilat yl)etil)amin0)butil5-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amino)metil)fen0ksi)metil)nik0tinat 1,2-dihidr0kin0lin-5-yl)etil)amin0)bütil)karbamoil)-1-metil-1H-pirazoI-5- yl)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat 1,2-dihidr0kinolin-5-yl)etil)amin0)bütil)karbamoil)furan-2- yI)met0ksi)fenil)(fenil)metil)karbamat yI)met0ksi)fenil)(fenil)metil)karbamat dihidrokinolin-5-yl)etilamino)bütoksi)karb0nil)furan-2- yI)metoksi)feniI)(fenil)metilkarbam0il0ksi)-1-(2-okso-2-(tiyofen-2-yl)etil)- 1-azoniabisikl0[2.2.2]0ktan klorür hidroklorür Mevcut bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz ile bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyanla birlikte bulusun bilesiklerinin farmasötik bilesimlerini saglar.
Bulusun bilesikleri, tek aktif madde olarak veya örnegin beta2-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojenle aktive edilmis protein kinazlar (P38 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastazi (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, lökotrien modülatörler, non-steroidal anti-inflamatuvar ajanlar (NSAlD'Ier), antitüsif ajanlar, mukus regülatörleri kortikosteroidler, mukolitikler, balgam söktürücü / mukokinetik modülatörler, peptid mukolitikler, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, PISKdelta veya PI3Kgamma inhibitörleri ve M3-antagonistleri/PDE4 inhibitörleri (MAPl) gibi solunum hastaliklarinin tedavisinde güncel olarak kullanilanlar dahil olmak üzere diger farmasötik aktif bilesenler ile kombinasyon halinde uygulanabilir.
Mevcut bulus, ayni zamanda, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, bulusun bir bilesiginin, karmoterol, GSK-642444, inda-caterol, milveterol, arformoterol, arformoterol tartrat, formoterol, formoterol fumarat, salmeterol, salmeterol xinafoat, salbutamol, albuterol, levalbuterol, terbutalin, indacaterol prokaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol, brodxatelor ve ASF-1020 ve bunlarin tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir ß2-agonisti ile kombinasyonlarini da Mevcut bulus, ayni zamanda, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, bulusa ait bir bilesigin, aklidinyum, tiotropium, tiotropiyum bromür (Spiriva®), ipratropium, ipratropium bromür, trospium, glikopirolat, NVA237, LASS4273, içeren gruptan seçilen bir antimuskarinik madde ile kombinasyonlarini da saglamaktadir.
Bu bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, AN- gruptan seçilen bir PDE4 inhibitörü ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini Bu bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, semapimod, talmapimod, pirfenidon, PH-797804, GSK-725, minokin ve losmapimod ve bunlarin tuzlarindan olusan gruptan seçilen bir P38 MAP kinaz inhibitörü ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini saglar.
Tercih edilen bir uygulamada bu bulus, bir IKK2 inhibitörü ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini saglar. 100, elafin, SPHD-400, prolastin C ve prolastin inhaleden olan bir gruptan seçilen bir HNE inhibitörü ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, montelukast, zafirlukast ve pranlukasttan olusan gruptan seçilen bir Iökotrien modülatörüyle bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, ibuprofen ve ketoprofenden olusan gruptan seçilen bir NSAlD ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, kodein ve dekstramorfandan olusan gruptan seçilen bir antitüsif ajan ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, N asetil sistein ve fudosteinden olusan gruptan seçilen bir mukolitik ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, ambroksol, hipertonik solüsyonlar (örn., salin veya mannitol) ve sürfaktandan olusan gruptan seçilen balgam söktürücü/mukokinetik modülatör ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak. rekombinant insan deoksiribonükleaz I (dornase-alfa ve rhDNase) ve helisidinden olusan gruptan seçilen bir peptit mukolitik ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, azitromisin, tobramisin ve aztreonamdan olusan gruptan seçilen bir antibiyotik ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, INS- gefitinibden olusan gruptan seçilen bir mukus regülatörüyle bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak. CP- bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica, bu sekilde ya da farmasötik olarak kabul edilebilir tuz olarak, R406, R343 ve PRT062607'den den olusan gruptan seçilen bir SYK inhibitörü ile bulusun bir bilesiginin kombinasyonlarini da saglar.
Bulus ayrica bir deksametazon, flutikazon, flutikazon furoat, flutikazon propiyonat, prednizolon, betametazon, budesonid, mometazon, mometazon furoat, triamsinolon asetonid, siklesonid, TPl-1020i beklometazon, beklometazon dipropionat, prednizon, deflazakort, hidrokortizon, QAE-397 ve flunisolidden olusan gruptan seçilen bir kortikosteroid ile bulusun bir kombinasyonunun kombinasyonlarini saglar.
Bulusun bilesikleri, asagidaki genel yöntemler ve prosedürler kullanilarak ya da teknikte siradan bilgiye sahip kisilerce hali hazirda temin edilebilen diger bilgiler kullanilarak kolayca bulunabilen baslangiç maddelerinden hazirlanabilir. Mevcut bulusun özel bir uygulamasinin burada gösterilmesine veya tarif edilmesine ragmen, teknikte uzman kisiler, bu bulusun tüm uygulamalarinin veya yönlerinin burada açiklanan yöntemleri kullanarak veya baska yöntemler, reaktifler ve baslangiç maddeleri kullanilarak hazirlanabilecegini bilecektir. Ayrica, tipik veya tercih edilen proses kosullarinin (yani reaksiyon sicakliklari, süreler, reaktantlarin mol oranlari, solventler, basinçlar vs.) verildigi takdirde, aksi belirtilmedikçe diger proses kosullarinin da kullanilabilecegi de takdir edilecektir. Optimum reaksiyon kosullari, kullanilan belirli reaktiflere veya solvente bagli olarak degisebilirken, bu kosullar, teknikte uzman bir kisi tarafindan rutin optimizasyon prosedürleri ile kolayca belirlenebilir.
Bulusun bilesikleri, Örneklere göre hazirlanabilir.
Bu bulusun bilesiklerinin karakterizasyonu için kullanilan A, B, C ve D LCMS yöntemleri, asagida tarif edilmistir: LCMS/HPLC yöntemleri Yöntem A (1 Gem _ESCI_FORMIC) HPLC Kurulumu Solventler: %0,1 formik asit % %0,0 formik asit ile Su (PureLab Opsiyon ünitesi ile Yüksek saflikta) Kolon: - Phenomenex Luna 5(x C18 (2), 100 x 4,6mm. (Plus koruyucu kartusu) Akis hizi: - 2mI/dak Gradyan: - A: Su / formik B MeCN/formik 3,50 5 95 ,50 5 95 ,60 95 6,50 95 Tipik Enjeksiyonlar 2-7ul (konsantrasyon ~ 0,2-1mg/ml).
HP veya Waters DAD ile UV tespiti Baslangiç Araligi (nm) 210 Bitis Araligi (nm) 400 Aralik süresi (nm) 4.0 Diger dalga boyu izleri, DAD verilerinden çikarilir. Polymer Labs ELS-1000 kullanarak istege bagli ELS tespiti.
MS tespiti: Micromass ZQ, tekli kuadrupol LC-MS veya Quattro Micro LC-MS-MS.
Akis bölücü, kütle speklerine yaklasik 300uI/dk verir.
MS Verileri için tarama araligi (m/z) Baslangiç (m/z) 100 Gerektiginde bitis (m/z) 650 veya 1500 +ve / -ve anahtarlamasi ile Iyonizasyon, ESCl ve APCl verilerini tek seferde veren bir seçenek olan ESCI'dir.
Tipik ESl voltajlari ve sicakliklari sunlardir: Tipik APCI voltajlari ve sicakliklari sunlardir: Yöntem B (HPLC Kosullari- 15cm_Formic_Ascentis_HPLC_CH3CN) HPLC Solventler: -%O,1 (V / V) formik asit ile asetonitril (Uzak UV derecesi) Kolon: - Supeico, Ascentis® Express C18 veya Hichrom Halo C18, 2.7um C18, 150 x 4.6 mm.
Akis hizi:- 1ml/dak Gradyan: - A: Su / formik B MeCN/formik 3,00 96 4 9,00 0 100 13,6 0 100 13,7 96 4 96 4 Tipik Enjeksiyonlar 0.2-10ul Cihaz: Agilent 1100, Ikili Pompa, Agilent Numune Alici ve Agilent DAD dedektör Diyot dizisi tespiti: (300nm, Bant Genisligi 200nm; Ref. 450nm, Bant Genisligi 100nm) Yöntem C (HPLC Kosullari - 10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_CH3CN) HPLC Kurulumu Solventler: -%O,1 (V / V) formik asit ile asetonitril (Uzak UV derecesi) Kolon: - Hichrom ACE 3 C18-AR karisik mod kolon 100x4.6mm Akis hizi:- 1ml/dak Gradyan: - A: Su / formik B MeCN/formik Süre A°/o 8% 3,00 98 2 12,00 0 100 ,4 0 100 ,5 98 2 17 98 2 Tipik Enjeksiyonlar 0,2-10ul Cihaz: Agilent 1100, Ikili Pompa, Agilent Numune Alici ve Agilent DAD dedektör Diyot dizisi tespiti: (300nm, Bant Genisligi 200nm; Ref. 450nm, Bant Genisligi 100nm) Yöntem D (HPLC Kosullari - 25cm_Acidic_Prodigy_HPLC) HPLC Kurulumu Solventler: -%O,1 formik asit ile asetonitril (Uzak UV derecesi) Kolon:- Phenominex Prodigy Su ODS 3, 250 x 4.6mm.
Akis hizi:- 1mI/dak Gradyan: - A: Su / formik B MeCN/formik Süre A°/o 8% 1,0 95,5 4,5 22 0 100 23 O 100 95,5 4,5 95,5 4,5 Tipik Enjeksiyonlar 2-7ul Cihaz: Agilent 1100, Ikili Pompa, Agilent Numune Alici ve Agilent DAD dedektör Bulus ayni zamanda, örnegin Remington'un Pharmaceutical Sciences Handbook, XVlI Basim., Mack Pub., N.Y., ABD yayininda tarif edilenler gibi bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ile karisim halinde bulusun bilesiklerinin farmasötik bilesimlerini de saglar.
Bu bulusun bilesiklerinin uygulanmasi, hastanin ihtiyaçlarina göre, örnegin oral, nazal, parenteral (deri altindan, damardan, kas içinden, gögüs kemigi içinden ve infüzyon yoluyla), inhalasyon, rektal, vajinal, lokal, bölgesel, transdermal ve oküler uygulama yoluyla gerçeklestirilebilir.
Bulusun bilesiklerinin uygulanmasinda birçok oral dozaj formlari kullanilabilir, bunlar arasinda tabletler, jelkapslar, kapsüller, kapletler, granüller, pastiller ve toplu tozlar bulunmaktadir. Bu bulusun bilesikleri, tek baslarina ya da çesitli farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, seyrelticiler (sükroz, mannitol, Iaktoz, nisastalar gibi) ve süspansiyon maddeleri, çözündürücüler, tamponlayici maddeler, baglayicilar, ayristiricilar, koruyucular, renklendiriciler, aroma maddeleri, yaglayicilar ve benzerleri de dahil olmak üzere ancak bunlarla sinirli olmaksizin teknikte bilinen eksipiyanlar ile birlestirilebilir. Zamanla salimli kapsüller, tabletler ve jeller de, bu bulusun bilesiklerinin uygulanmasinda avantajlidir.
Bulusun bilesiklerinin uygulanmasinda, sulu ve susuz solüsyonlar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, suruplar ve iksirler de dahil olmak üzere çesitli sivi oral dozaj formlari kullanilabilir. Bu dozaj formlari, bu bulusun bilesiklerini emülsifiye etme ve/veya süspansiyon haline getirme maddelerinin yani sira su gibi bilinen asal seyrelticiler ve koruyucu maddeler, islatma maddeleri, tatlandiricilar, aroma maddeleri gibi bilinen eksipiyanlari da içerebilir. Bu bulusun bilesikleri, örnegin, intravenöz olarak, izotonik steril solüsyonu seklinde enjekte edilebilir. Diger preparatlar da mümkündür.
Bulusun bilesiklerinin rektal olarak uygulanmasi için fitiller, bilesigin kakao yagi, salisilatlar ve polietilen glikoller gibi uygun bir eksipiyanla karistirilmasiyla hazirlanabilir.
Vajinal uygulama amaçli formülasyonlar, bilinen uygun tasiyicilar gibi etken maddeye ilaveten krem, jel, macun, köpük veya sprey formunda olabilir.
Topikal uygulamada farmasötik bilesim, cilde, göze, kulaga ya da buruna uygulanacak kremler, merhemler, Iinimentler, losyonlar, emülsiyonlar, süspansiyonlar, jeller, solüsyonlar, macunlar, tozlar, spreyler ve damlalar seklinde olabilir. Topikal uygulama ayrica transdermal yamalar gibi araçlarla transdermal uygulamayi da içerebilir.
Solunum yolu hastaliklarinin tedavisi için, bulusa göre bilesikler tercihen inhalasyon yoluyla uygulanir.
Solunabilir preparatlar arasinda solunabilir tozlar, itici gaz içeren dozaj aerosolleri veya itici içermeyen solunabilir formülasyonlar bulunur.
Kuru toz halinde uygulama için, önceki teknikte bilinen tek veya çok dozlu inhalasyon aleti kullanilabilir. Bu durumda toz, jelatin, plastik veya baska kapsül, kartus ya da blister ambalajlar veya bir hazne içinde doldurulabilir.
Genellikle toksik olmayan ve bulusun bilesiklerine kimyasal olarak inert olan bir seyreltici veya tasiyici, örn. solunabilirfraksiyonu gelistirmek için uygun Iaktoz veya herhangi bir baska katki maddesi, bulusun toz haline getirilmis bilesiklerine ilave edilebilir.
Hidrofluoroalkanlar gibi itici gaz içeren inhalasyon aerosolleri, bulusun bilesiklerini solüsyon halinde ya da dagilmis halde içerebilir. Itici güdümlü formülasyonlar ayrica yardimci solventler, dengeleyiciler ve istege bagli olarak diger eksipiyanlar gibi baska bilesenler de içerebilir.
Bulusun bilesiklerini içeren itici gaz içermeyen solunabilir formülasyonlar, sulu, alkollü veya hidroalkolik bir ortam içinde solüsyon ya da süspansiyon formunda olabilir ve bunlar, önceki teknikten bilinen jet veya ultrasonik nebülizerler ya da yumusak Respimat® gibi sis nebülizatörleri ile uygulanabilir.
Bulusun bilesikleri, tek aktif madde olarak veya aralarinda betaZ-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojenle aktive edilmis protein kinazlar (P38 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastazi (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, Iökotrien modülatörler, non-steroidal anti-inflamatuvar ajanlar (NSAlD'ler), antitüsif ajanlar, mukus regülatörleri kortikosteroidler, mukolitikler, balgam söktürücü / mukokinetik modülatörler, peptid mukolitikler, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, PIBKdelta veya PI3Kgamma inhibitörleri ve M3-antagonistleri/PDE4 inhibitörlerinin (MAPI) de bulundugu solunum hastaliklarinin tedavisinde güncel olarak kullanilanlar dahil olmak üzere diger farmasötik aktif bilesenler ile kombinasyon halinde uygulanabilir.
Bulusun ait bilesiklerinin dozajlari, tedavi edilecek hastalik, semptomlarin siddeti, uygulama yolu, dozaj araliginin sikligi, kullanilan bilesik bilesigin etkinligi, toksikoloji profili ve farmakokinetik profili de dahil olmak üzere çesitli faktörlere baglidir.
Avantajli olarak, bulusun bilesikleri, örnegin, 0,001 ile 1000 mg/gün arasinda, tercihen 0,1 ile 500 mg/gün arasinda bir dozajda verilebilir.
Bulusun bilesikleri solunum yoluyla uygulandiginda, tercihen 0,001 ile 500 mg/gün arasinda, tercihen 0,1 ile 200 mg/gün arasinda bir dozajda verilir.
Bulusun bilesikleri, astim, kronik bronsit, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), bronsiyal hiperreaktivite, öksürük, amfizem veya rinit gibi brons-obstrüktif veya inflamatuvar hastaliklar, üriner inkontinans, pollakiüri, sistospazm, kronik sistit ve asiri aktif mesane (OAB) gibi ürolojik bozukluklar; bagirsak sendromu, spastik kolit, divertikülit, peptik ülserasyon, gastrointestinal hareketlilik veya gastrik asit sekresyonu gibi mide-bagirsak bozukluklari; agiz kurulugu; midriyaz, tasikardi; oftalmik girisimler, vagal olarak indüklenen sinüs bradikardisi gibi kardiyovasküler bozukluklarin önlenmesi ve/veya tedavisi için uygulanabilir.
Bu bulus simdi asagidaki örneklerle daha ayrintili olarak açiklanacaktir.
Bulusun son bilesiklerinin sentezi için ara bilesikler, asagida tarif edilen preparatlar yoluyla elde edildi.
H 0 I)Bu4NBr3 ;tBuMeZSiOTf MeOH THF 2 6- Iutidin DlvlF HCl-Dioksan TBDMSO TBDMSO HO H 0 w) )3.NaN Nai o v)Pd/C EtOH N 0 0? DMF OH& HCI Dioksan iPrOH OH H (R)-5-(2-amino-1-hidroksietiI)-8-hidroksikino|in-2(1H)-one hidroklorür preparati Adim 1; 8-(Benziloksi)-5-(2-bromoasetiI)kinolin-2(1H)-one Susuz THF ( içinde bir 5-asetil-8- (54.5 9, 113.0 mmol) solüsyonu eklendi. Elde edilen solüsyon, isitilmadan azaltilmis basinç altinda konsantre edilmeden önce gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Tortu, metanol ( içerisinde yeniden çözündürüldü. Doymus sulu amonyum klorür solüsyonu (, buzla sogutma ile eklendi. Elde edilen süspansiyon filtrelendi ve kati, suyla yikanip vakum altinda hava ile kurutuldu. Kati, 90 dakika boyunca DCM ve metanol (1 :1 hac/hac, içinde süspanse edildi.
Kati, filtrasyon ile toplandi, DCM ile yikandi ve basliktaki bilesigi (18.0 9, %73) elde etmek üzere hava ile kurutuldu. (5, 2 H); 4.93 (5, 2 H) Adim 2; (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-hidroksietil)kinolin-2(1H)-one mmol), tolüen (X 3) ile azeotroplandi ve daha sonra bir nitrojen atmosferi altinda susuz THF ( içinde süspanse edildi. Süspansiyon -20 °C`ye sogutuldu (dis sicaklik) ve boran dimetil sülfür (BH3-Me28) kompleks solüsyonu (THF içinde 3 saat boyunca siringa pompasiyla eklendi.
Ekleme tamamlandiktan sonra reaksiyon karisimi, metanol (25 mL) ile söndürmeden önce bir saat karistirildi. Reaksiyon 20 dakika boyunca oda sicakligina isitildi. Karisim, azaltilmis basinç altinda konsantre edildi ve tortu, sulu hidroklorik asit ( içinde süspanse edilip 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu süreden sonra kati, filtrasyon ile toplandi ve su (3 x ile yikandi. Kati, kismen etil asetat içerisinde çözündürüldü ve 2 saat geri akitildi. Kalan kati, sicak filtrasyon ile uzaklastirildi ve filtrat buharlastirilarak baslik bilesigi elde edildi. Sicak etil asetattan toplanan kati, tekrar etil asetat içerisinde çözündürüldü ve 2 saat geri akitildi, daha sonra saf ürün içeren filtrat verecek sekilde filtrelendi. Bu islem dört kez daha tekrarlandi. Birlestirilen kati, basliktaki bilesigi (20.0 9, %76) elde etmek üzere etil asetat ve petrol eterinden yeniden kristalize edildi. 1H NMR (; 7.58 (6, 3.58 (m, 2 H).
Adim 3; (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-((fert- bütildimetilsiIiI)oksi)etil)kinoIin-2(1H)-one DCM (kuinolin- eklendi. Reaksiyon karisimi 5 dakika boyunca karistirildi, daha sonra 15 dakika boyunca damla damla tert-bütildimetilsilil triflorometansülfonat (tBuMezSiOtf) ( eklendi. Karisim 30 dakika boyunca 0 °C'de, ardindan gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bu süreden sonra reaksiyon, doymus sulu sodyum bikarbonat solüsyonu ile söndürüldü ve DCM (X 3) ile ekstrakte edildi.
Birlestirilen organik esktratlar kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Ham maddeye izo-heksan ( eklendi ve elde edilen kati, filtrasyon ile toplandi. Kati, basliktaki bilesigi elde etmek üzere etil asetat 1H NMR (; 7.43 (d, 4.4 Hz, 3 H).
Adim 4; (R)-5-(2-Azido-1-((tert-butiIdimetiIsiliI)oksi)etil)-8-(benziIoksi)kinolin- 2 (1 H)-one (R)-8-(Benziloksi)-5-(2-bromo-1-((tert-butildimetilsiIil)oksi)etil)-kinolin-2(1H)- one (10.0 9, 20.5 mmol) dimetil formamid ( içinde çözüldü. eklendi. Reaksiyon karisimi, tüm kati, solüsyon elde edilene kadar oda sicakliginda karistirildi. Solüsyon, 80 °C'de 40 saat boyunca isitildi, daha sonra oda sicakligina kadar sogutuldu ve etil asetat ( ile yikandi ve organik ekstrakt kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Ham tortu, istenen bilesigi (8.16 9, %88) vermek üzere izo-hekzan ile ezildi. Bir sonraki adimda daha fazla saflastirilmadan kullanildi. 1H NMR (, 745-736 (m, Adim 5; (R)-5-(2-Amino-1-hidroksietiI)-8-hidroksikinolin-2(1H)-one hidroklorür HO NHZHCI Etanolde (50 mL) içindeki (R)-5-(2-azido-1-((tert-butildimetilsilil)oksi)etil)-8- (benziloksi)kinolin-2(1H)-one (4.50 9, 10.0 mmol) solüsyonuna, odun kömürü 97.9 mmol) ilave edildi. Reaksiyon 60 °C'ye isitildi ve sonra 2 saat boyunca 60 °C'de karistirildi. Reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve bir celite pedinden filtrelendi. Filtre pastasi, etanol ile yikandi ve filtrat, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, izo-propanoldan (x2) buharlastirildi ve izo-propanol (30 mL) içerisinde çözündürüldü. HC1-di0ksan (4M, 50 mL, 200 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 18 saat boyunca karistirildi. Elde edilen süspansiyon filtrelendi, filtre pastasi eter ile yikandi ve kati, basliktaki bilesigi (1.65 9, %62) vermek üzere P205 ile vakum altinda kurutuldu. 1H NMR (, 1 H), 247-231 (m, 2 H).
O NH2CI BES/'CLC' D'PEA NHBoc NHBoc NHB°C l \ h) i \ _' @HYO V Meogc COiMe COJMe LiOH MeOH :' `of ”r" ~ Y ® NaBEOAchH.
/ ^ O/\/O NHBCI (i)f0rmamid 180°C, 18 saat Kiral kromatografisi (ii) 2M HCI/MeOH 40°C, 1,5 saat Birinci elüt edilici izomer ikinci elü( edilici izomer yl)etil)amino)metiI)-2-metilfenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat (Bilesik 1); Adim 1; N-((3-hidroksifenil)(fenil)metil)formamid Formamid ( 18 saat boyunca 180 °C'ye isitildi. Reaksiyon biraz sogumaya birakildi, sonra buzla sogutulmus su içine döküldü ve 30 dakika karistirildi, filtrelendi ve suyla yikandi.
Kati, su (60 mL) ve etanol (60 mL) içinde karistirildi ve 1 saat boyunca 50 °C'ye isitildi, sonra sogumaya birakildi. Kati, filtrelendi ve su ile yikandi, ardindan kahverengi bir kati olarak baslik bilesigi elde edildi (33.94 9% 118). 1H NMR (; Adim 2; 3-(Amino(fenil)metil)fenol hidroklorür Metanol (, O °C'ye sogutuldu ve 2M'lik bir metanolik hidrojen klorit solüsyonu elde edecek sekilde damla damla asetil klorit ( eklendi. N((3- hidroksifeniI)(fenil)metil)formamid, 40 °C'de 1,5 saat boyunca 2M metanolik hidrojen klorit ile karistirildi. Solvent, azaltilmis basinç altinda uzaklastirildi ve tortu, metanol içinde yeniden çözüldü ve solvent, azaltilmis basinç altinda uzaklastirildi.
Proses, kahverengi bir kati olarak baslik bilesigi (29.09 9, %979) elde edilene kadar üç kez tekrarlandi. 1H NMR (; Adim 3; tert-Butil ((3-hidroksifenil)(fenil)metil)formamid Diklorometan (fenol hidroklorür (29.09 9, 123.4 mmol), 0 °C'ye sogutuldu ve diizopropiletilamin ( ile di- tert-bütil dikarbonat (59.2 9, 271.5 mmol) yavas yavas eklendi. Reaksiyon, 0 °C'de 2 saat boyunca karistirildi, daha sonra 16 saat boyunca oda sicakligina kadar isitildi. Solvent uzaklastirildi ve bir siyah yag elde etmek üzere izo-hekzan içinde karisima, metanol ( eklendi ve oda sicakliginda 16 saat karistirildi. Süspansiyon filtrelendi ve filtrat, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi, tortu, etil asetat ( içerisinde yeniden çözündürüldü. Silika (73 g) eklendi ve süspansiyon 30 dakika boyunca karistirildi, filtrelendi ve filtre pastasi, etil asetat ile yikandi. Filtrat kuruyana kadar buharlastirildi. Koyu kati tortu, etil asetat ( içerisinde çözündürüldü, odun kömürü eklendi ve süspansiyon, 1 saat boyunca geri akis altinda isitildi.
Süspansiyon, celiteden filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda uzaklastirildi.
Koyu kati, diklorometan içerisinde çözündürüldü ve izo-heksan eklendikten sonra solvent buharlastirildi (3 kez tekrarlandi), basliktaki bilesik, sari bir kati olarak elde 1H NMR (; 6.74- Adim 4; (S)-tert-Butil ((3-hidroksifenil)(fenil)metil)formamid Adim 3'ten elde edilen rasemik karisim, 570 mI/dk bir akis orani ile 25 °C'de eluant olarak n-heptan / 2-pr0pan0l / dietilamin (60/40 / 0.1) kullanilarak bir CHIRALPAK® maddeden (S)-tert-butil ((3-hidroksifenil) (fenil)metil)karbamat (Rt = 8.5-8.6 Adim 5; (S)-Metil 4 -((3-(((tert-butoksikarbonil)amino) (feniI)metil)fenoksi)metiI)benzoat Asetonitril (54 mL) içindeki (S)-tert-butil((3-hidroksifeni|)(fenil)metil)karbamat karbonat (2.20 9, 16.1 mmol), oda sicakliginda 16 saat boyunca karistirildi.
Reaksiyon karisimi, azaltilmis basinç altinda konsantre edildi ve tortu, etil asetat ve su arasinda bölüstürüldü. Sulu faz etil asetat ile ekstrakte edildi ve birlestirilen organik ekstraktlar anhidre magnezyum sülfat ile kurutuldu, filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, beyaz bir kati (3.25 g,% 68) halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde etil asetat ve izo-hekzandan yeniden kristalize edildi. 1H NMR (; 7.46 (d, J = 8.2 Hz, Adim 6; (S)-Metil 4 -((3-(amino)(fenil)metiI)fenoksi)metil)benzoat hidroklorür Metanol (36 mL) içindeki bir metil 4-((3-(((tert- bütoksikarbonil)amino)(feniI)metiI)fenoksi)metil)benzoat (3.21 9, 7.20 mmol) solüsyonuna, dioksan (4 M, içindeki hidrojen klorür eklendi.
Reaksiyon karisimi, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Solvent, azaltilmis basinç altinda uzaklastirilarak basliktaki bilesik elde edildi (2.65 g,>% 1H NMR (; 7.64 (d, J = Adim 7; Metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metilbenzoat Piridin (-metil4-((3- (amino(feniI)metil)fenoksi)metil)benzoat hidroklorür (12.0 9, 31.3 mmol) porsiyon halinde eklendi. Reaksiyon, 1 saat boyunca 0 °C'de karistirildi ve sonrasinda 16 saat boyunca oda sicakligina isinmaya birakildi.
Reaksiyon karisimina su eklendi ve etil asetat (x 3) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen ekstraktlar, brin ile yikandi, kurutuldu (sodyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Ham madde, basliktaki bilesigi (10.3 9, Biotage kartusu üzerinde kromatografi ile saflastirildi.
Adim 8; 4-((3-((S)-Fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metiI)fenoksi)metiI)benzoikasit; HO HNÄov' N THF (23 mL) içindeki karistirilmis bir metil 4 -((3-((S)-fenil ((((R)-kinoklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat solüsyonuna (2.27 9, 4.50 mmol) bir sulu Iityum hidroksit solüsyonu (2.0 M, 9.0 mi, 18.0 mmol) eklendi.
Karisim, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisiminin pH'si, 4M sulu hidroklorik asit ilavesiyle 6'ya ayarlandi. Karisim daha sonra, %10 metanolik etil asetat 20 (X2) ile ekstre edildi ve birlestirilen organik ekstreler düsük basinç altinda buharlastirildi. Tortu daha sonra etanol içerisinde çözündürüldü ve uçuk sari bir kati (1.85 g,% 84) halinde basliktaki bilesik elde edilecek sekilde azaltilmis basinç altinda yeniden buharlastirildi. 1H NMR (; Adim 9; 4-(2-hidroksietoksi)-3-metiIbenzaldehit DMF (10 mL) içinde karistirilmis bir 4-hidroksi-3-metiI-benzaldehit solüsyonuna karisimi, oda sicakliginda 5 dakika boyunca karistirildi ve sonrasinda DMF (2 mL) içerisinde bir etilen karbonat (0,705 9, 8,00 mmol) solüsyonu eklendi. Elde edilen karisim, 90 saat boyunca 80 °C'de karistirildi. Reaksiyon karisimi sogumaya birakildi ve etil asetat ve su ile seyreltildi. Organik faz çikarildi, brin (x2) ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda Adim 10; 2-(4-FormiI-2-metilfenoksi)etil 4-((3-((S)-feniI(((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat DMF (6 mL) içindeki karistirilmis 4-((3-((S)-feniI((((R)-kinoklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoik asit solüsyonuna (0,778 9. mmol) eklendi ve karisim 20 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen solüsyona, DMF (2 mL) içerisinde bir 4-(2-hidroksietoksi)-3- boyunca oda sicakliginda karistirildi.
Karisim, etil asetat ile seyreltildi, %10 sulu potasyum karbonat, brin (x2) ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, bir SCX-2 kartusuna yüklendi ve asetonitril (4 kolon hacmi) ve daha sonra %10 trietilamin/asetonitril (4 kolon hacmi) ile elüe edildi.
TLC ile analiz edilen %10 trietilamin/asetonitril fraksiyonlari ve ürün içeren fraksiyonlar birlestirildi ve azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Madde, daha fazla saflastirilmadan dogrudan bir sonraki asamada kullanildi. yl)etil)amino)metiI)-2-metiIfenoksi)etil4-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-benzoat (Bilesik 1) Metanol (6 mL) içindeki bir (R)-5-(2-amino-1-hidroksietiI)-8-hidroksikin0lin- mL, 1,65 mmol) eklendi. Karisim 10 dakika karistirildi ve sonra metanol (2 mL) içindeki bir 2-(4-formiI-2-metilfenoksi)etiI4-((3-((S)-feniI(((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metiI)-benzoat (0,445 9, 0,69 mmol) solüsyonu eklendi. Karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Sodyum mmol) eklendi ve reaksiyon 18 saat daha sürdürüldü. Reaksiyon karisimi su ile söndürüldü ve azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, izo-butanol içinde çözüldü ve su ile yikandi. Organik faz, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi ve ham madde, basliktaki bilesigi (0.065 9, %11) elde etmek üzere ters faz preparatif HPLC ile saflastirildi. 1H NMR (; 7.97 Asagidaki bilesikler, Adim 8'deki asitle Adim 9'da üretilen gerekli alkolü ve sonraki asamalarda ürünü kullanarak ayni sekilde hazirlandi.
Gerekli alkolün hazirlanmasi için alternatif bir yöntem, 3-kloro-4-(2- hidroksietoksi)-5-metoksibenzaldehid sentezi ile vurgulanmaktadir. 0/ NaH, DMF 0 OMe HO\/\BI' OMe 3-kIoro-4-(2-hidroksietoksi)-5-metoksibenzaldehitin hazirlanmasi DMF (8 mL) içinde bir sodyum hidrit (mineral yag içinde %60 dispersiyon, 0.24 9, içinde bir 5-klorovanilin (0.746 9, 4.00 mmol) solüsyonu eklendi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 20 dakika boyunca karistirildi ve 2-br0moetan0l ( eklendi. Reaksiyon karisimi 90 saat boyunca 50 °C'de isitildi. Reaksiyon karisimi, etil asetat ile seyreltildi ve su, brin (x2) ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, basliktaki bilesigi (0.413 9, %48) elde etmek üzere, izo-hekzan içinde %0-50 etil asetat ile elüt edilerek flas kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 7.38(d, J= 1.6 Asagidaki bilesikler, Adim 8'deki asitle Adim 9'da üretilen gerekli alkolü ve sonraki asamalarda ürünü kullanarak ayni sekilde hazirlandi.
HO NH / -O/BaGWci Bilesik Baglayici Bilesik Baglayici *@9 18 ila 21 Bilesiklerinin Sentezi 0' Ph3p^0/ I OMe OMe n pTSA. MeOH LiAJHa, THF 002Me ÇOQMe NaH. DMF C02Me HATU` DIPEA. DMF O _' T 9) Et3N.AcOH ci) Q 0 N MeOH Mûmkûm Y Q 4-(2-(((R)-2-Hidroksi-Z-(8-hidroksi-Z-okso-1,2-dihidrokinolin-5- yl)etil)amino)etil)benzil 3-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)fenoksi)metil) benzoat (Bilesik 18); Adim 1; Metil 4-(2-metoksivinil)benzoat THF (40 mL) içerisinde buzla sogutulmus bir (metoksimetil) trifenilfosfonyum klorür (6.48 9, 20.0 mmol) süspansiyonuna, sodyum hidrür (mineral yag içinde %60 dispersiyon, 0.88 9, 22.0 mmol) porsiyonlar halinde eklendi. Reaksiyon karisimi bu sicaklikta 10 dakika karistirildi, ardindan oda sicakliginda 50 dakika karistirildi. eklendi ve karisim, 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi, doymus sulu sodyum hidrojen karbonat ile söndürüldü ve DCM ile ekstrakte edildi. Organik faz, bir hidrofobik cam hamurundan döküldü ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, basliktaki bilesigi (1.36 9, %71) elde etmek üzere, izo-hekzan içinde %0-10 etil asetat ile yikanarak flas kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 763-759 3.72 (3, 1.5 H).
Adim 2; Metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoat solüsyonuna, paratolüensülfonik asit monohidrat (pTSA) (0.135 9, 0.71 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi, 18 saat boyunca geri akista isitildi. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlasti. Tortu, DCM ve %10 sulu potasyum karbonat arasinda bölündü. Organik faz, bir hidrofobik cam hamurundan döküldü ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Ham madde, bir sonraki adimda, daha fazla saflastirilmadan kullanildi.
Asama 3; (4-(2,2-dimetoksietiI)fenil)metanol THF (30 mL) içerisindeki sogutulmus (-78 °C) metil 4-(2,2-dimetoksietil)benzoat solüsyonuna (7.08 mmol) damla damla bir Iityum alüminyum hidrit solüsyonu (THF içinde 2.0 M, eklendi. Reaksiyon karisimi, 4 saat boyunca oda sicakliginda isinmaya birakildi. Karisim sirayla su (, 2M sulu sodyum hidroksit ( ile islendi. Karisim etil asetat ile seyreltildi ve magnezyum sülfat eklendi. Karisim 1 saat oda sicakliginda karistirildi ve daha sonra celite'den filtrelendi. Filtre pastasi, etil asetat ile yikandi ve filtratlar birlestirildi.
Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi ve tortu, basliktaki bilesigi (0.854 9, %62) elde etmek üzere, izo-hekzan içinde %0-30 etil asetat ile elüt edilerek flas kolon kromatografisiyle saflastirildi. 1H NMR (; 4.68 (d, J = Adim 4; 3-((3-((S)-Fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoik asit; Basliktaki bilesik, Adim 5'deki metil 4-(bromometil)benzoat yerine metil 3- (bromometil) benzoat ile Örnek 1 Adim 5'de tarif edildigi gibi hazirlandi.
Adim 5; 4-(2,2-Dimetoksietil)benziI 3-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat Baslik bilesigi, Örnek 1 Asama 10'da tarif edildigi gibi sirasiyla 4-(2- hidroksietoksi)-3-metiIbenzaldehid ve metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-küniklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)-metil)benzoat hidroklorür yerine (4-(2,2- dimetoksietil)fenil)metanol ve 3-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin)-3- iIoksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoik asit ile hazirlandi.
Adim 6; 4-(2-Oksoetil)benzil 3-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat Aseton (5 mL) içindeki karistirilmis 4- (2,2-dimetoksietil) benzil 3-((3-((S)-fenil ((((R)-kinoklidin-3-iIoksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metiI)-benzoat 0.45 mmol) eklendi ve karisim, oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, doymus sodyum hidrojen karbonat ile seyreltildi ve etil asetat ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstraktlar kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, bir daha aritilmadan bir sonraki asamada kullanildi. yl)etil)amino)etil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metil)fenoksi)metil) benzoat (Bilesik 18) Basliktaki bilesik, Örnek 1 Adim 11'de tarif edildigi gibi, 2-(4-formiI-2- metilfenoksi)eti| 4-((3-((S)-fenil(((R)-kinuelidin-3-iloksi)karbonil)- amino)metil)fenoksi)metil)benzoat yerine 4-(2-0ksoetil)benzil 3-((3-((S)- feniI((((R)-kinüklidin-3-iIoksi)karboniI)-amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat ile hazirlandi. 1H NMR (; 8.05 Asagidaki bilesikler, gerekli alkolü (Örnek 2 Adim 1 ila 3'de tarif edildigi gibi), Örnek 2 Adim 5'de tarif edildigi sekilde gerekli alkol ve Örnek 2 Adim 6 ve 7'de kullanilan sonraki ürünle birlestirerek Örnek 2 ile ayni sekilde hazirlandi.
Bilesik Gerekli alkol Gerekli asit Yapi Bilesik Gerekli alkol Gerekli asit Yapi ” “9 w.” 22 ila 31 Bilesiklerinin Sentezi /AWIIQ'O HO`_^ N AV./`\\\__/'~-. O/J'Lw/:sg` \__v// V 3-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5- yl)etil)amino)metiI)benziI4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metil) benzoat (Bilesik 22) Adim 1;Metil 3-(1,3-dioksolan-Z-yl)benzoat Tolüen (60 mL) içindeki bir metil 3-formilbenzoat (2.5 9, 15.2 mmol), etilen glikol karisimi, Dekan ve Stark kosullari altinda refluks edildi. Reaksiyon karisimi etil asetat ile seyreltildi ve sirayla doymus sodyum hidrojen karbonat ve brin ile yikandi.
Organik faz kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak basliktaki bilesik elde edildi (3,09 g, %98). 1H NMR (, 7.61-7.52 (m, 1 Adim 2; (3-(1,3-Dioksolan-2-yl)feniI)metanol Baslik bilesigi, metil 4-(2,2-dimetoksietil) benzoat yerine Örnek 2 Adim 3'de tarif edildigi gibi metil 3-(1,3-dioksolan-2-yl)benzoat ile hazirlandi. 1H NMR (, 5.77-5.68 (m, 1 Asama 3; 3-(1,3-Dioksolan-2-yl)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat Baslik bilesigi, Örnek 1 Asama 10'da tarif edildigi gibi 4-(2-hidroksietoksi)-3- metilbenzaldehid yerine (3-(1,3-dioksolan-2-yl)feniI)metanol kullanilarak hazirlandi.
Adim 4; 3-Formilbenzil 4-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)benzoat THF (8 mL) içerisindeki karistirilmis bir 3-(1,3-dioksolan-2-yl)benzil 4-((3-((S)- feniI(((R)-kiriüklidin-3-iloksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat (0.32 g, 0.57 mmol) solüsyonuna, 2M sulu hidroklorik asit (8 mL) eklendi. Reaksiyon karisimi 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Karisim etil asetat ile seyreltildi ve sirayla doymus sulu sodyum hidrojen karbonat ve brin ile yikandi. Organik ekstrakt, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, bir daha aritilmadan bir sonraki asamada kullanildi.
Adim 5; 3-((((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5- yl)etil)amino)metil)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)metil)fenoksi)metil) benzoat (Bilesik 22) Baslik bilesigi, Örnek 1 Asama 11'de tarif edildigi gibi, 2-(4-formil-2-metil- fenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-iloksi)karbonil)- amino)metil)fenoksi)metil) benzoat yerine 3-formilbenzil 4-((3-((S)-fenil((((R)- kinüklidin-3-iIoksi)karbonil)amino)-metil)fenoksi)metil) benzoat ile hazirlandi. 1H NMR (; 8.04 (Ci, J = 8.0 Hz, 2 H); ; 7.13-7.07 (3, 1 H); 1.39 (3, 1 H).
Asagidaki bilesikler, gerekli alkolü (Örnek 3 Adim 1 ila 2'de tarif edildigi gibi), Örnek 3 Adim 3'de tarif edildigi sekilde gerekli alkol ve Örnek 3 Adim 4 ve 5'de kullanilan sonraki ürünle birlestirerek Örnek 3 ile ayni sekilde hazirlandi.
Biles Gerekli alkol Gerekli asit Yapi 23 N \ OH HNÄO O 24 E OH HO / \ OH HO | \ / NCÜOM V F 1» HNAO Biles Gerekli alkol Gerekli asit Yapi (o 1 HNAO 26 ` OH \ HO NH 0 ` \ i 0 \ ;m / / i OJû/ V o 1 OH O“@q O \ \ 27 \ I \ k/O HO/Jû/ HO HN 0 S OH HNÄO OH HNAO 28 E W HO Biles Gerekli alkol Gerekli asit Yapi OH 8411:› o` \ '0 I: ::d »QQ `o w * w *0 / ,1 OH 0\ o 31 OH «yu/f _ Asagidaki bilesikler, gerekli alkolü (asagida tarif edildigi gibi), Örnek 3 Adim 3'de tarif edildigi sekilde gerekli alkol ve Örnek 3 Adim 4 ve 5'de kullanilan sonraki ürünle birlestirerek Örnek 3 ile ayni sekilde hazirlandi.
Biles Gerekli alkol Gerekli asit Yapi 32 »o 0 Y (9 i» i OH \ \r//\LÄSG 33 0 O 0 I; Q ' `/\J/\../\ W 34 0 T \ 0 Y _7 , . "IJ ' o \ 4\ J / "J/V Vûßo Y ~ f.' o...
Gerekli alkolün sentezi asagida ayrintisiyla verilmistir; Bilesik No 32 için gerekli alkolün sentezi; 3-(4-(Dietoksimetil)fenil)propan-1 -ol Adim 1; (E)-Metil (3-(4-dimetoksietiI)fenil)akrilat (trifenilfosforaniliden)asetat (3.68 9, 11.0 mmol) solüsyonu, 18 saat boyunca geri akis altinda isitildi. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlasti. Tortu, basliktaki bilesigi (2.41 9. %91) elde etmek üzere izo-hekzan içinde %0-15 etil asetat ile elüt edilerek flas kolon kromatografisiyle gerçeklestirildi. 1HNMR(; 7.54-7.48 (m, 4 H);-1.22 (s, 6 H) Adim 2; Metil (3-(4-dimetoksietiI)fenil)propanoat 1-Metil-1,4-sikl0heksadien (-metil 3- palladyum (2.4 9) süspansiyonuna eklendi. Reaksiyon karisimi 1,5 saat boyunca 60 °C'de isitildi. Reaksiyon karisimi, celite'den filtrelendi ve filtre pastasi, baska etanol ile yikandi. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak basliktaki 1H NMR (; 3.73 Adim 3; 3-(4-(Dietoksimetil)fenil)propan-1 -ol Baslik bilesigi, metil 4-(2,2-dimet0ksietil)benzoat yerine Örnek 2 Adim 3'de tarif edildigi gibi metil 4-(2,2-dimetoksietil-2-yl)benzoat ile hazirlandi. 1H NMR (; 5.47 (8, Bilesik 33 için gerekli alkolün sentezi; 2-(4-(1,3-Dioksolan-2-yl)fenil)etanol Adim 1; Metil 2-(4-formilfenil)asetat Asetil klorür (5 mL), metanol ( içerisinde buzla sogutulmus 4- (hidroksimetil)fenilasetik asit (5.78 9, 34.8 mmol) solüsyonuna eklendi. Reaksiyon karisimi, bu sicaklikta 42 saat karistirildiktan sonra oda sicakligina isinmaya birakildi. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi ve tortu, DCM ( içerisinde çözündürüldü. Manganez dioksit (29.47 9, 339 mmol) eklendi ve elde edilen süspansiyon, oda sicakliginda 18 saat karistirildi. Süspansiyon, celite'den filtrelendi ve filtre pastasi, baska DCM ile yikandi. Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi ve tortu, basliktaki bilesigi (1.72 9, %28) elde etmek üzere, izo- hekzan içinde %0-25 etil asetat ile elüt edilerek flas kolon kromatografisiyle saflastirildi. 1H NMR (; 7.46 (d, J: 8 Hz, 2 Adim 2; 2-(4-(1,3-Dioksolan-2-yl)fenil)etanol Metil 2-(4-formilfenil)asetat (1.72 9, 9.66 mmol), etilen glikol ( ve trietil ortoformat ( eklendi ve reaksiyon 1 saat oda sicakliginda karistirildi. Daha fazla tetrabutilamonyum tribromit (0.434 9) eklendi ve reaksiyon 1 saat karistirildi.
Reaksiyon karisimi etil asetat ile seyreltildi ve su ve brin ile yikandi. Organik faz, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, saf olmayan metil 2-(4-(1,3-dioksolan-2-yl)fenil)asetat (0.84 9) elde edilecek sekilde izo-hekzan içinde %0-15 etil asetat ile yikanarak flas kolon kromatografisiyle saflastirildi. Bu madde, THF (15 mL) içerisinde çözündürüldü ve -78 °C'ye sogutuldu. Bir Iityum alüminyum hidrit solüsyonu (THF içinde 1.0 M, damla damla eklendi. Reaksiyon karisimi, 18 saat boyunca oda sicakliginda isinmaya birakildi. Karisim sirayla su (, 2M sulu sodyum hidroksit ( ile islendi. Karisim etil asetat ile seyreltildi ve magnezyum sülfat eklendi. Karisim 1 saat oda sicakliginda karistirildi ve daha sonra celite'den filtrelendi. Filtre pastasi, etil asetat ile yikandi ve filtratlar birlestirildi.
Solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi ve tortu, basliktaki bilesigi (0,315 9, %17) elde etmek üzere, izo-hekzan Içinde %0-40 etil asetat ile elüt edilerek flas kolon kromatografisiyle saflastirildi. 1H NMR (; Bilesik 34 için gerekli alkolün sentezi; 1-(3-(1,3-Dioksolan-2-yl)fenil)etanol Adim 1; Etil 1-(3-(1,3-dioksolan-2-yl)propiI)-1H-pirazoI-4-karboksilat DMF (10 mL) içerisinde buzla sogutulmus, karistirilmis bir etil 1H-pirazol-4- karboksilat (2.0 9, 14.3 mmol) solüsyonuna, sodyum hidrit (mineral yag içinde %60 dispersiyon, 0.68 9, 17.1 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi 20 dakika boyunca oda eklendi. Reaksiyon karisimi 16 saat boyunca 60 °C'de isitildi. Reaksiyon etil asetat ve tuzlu su arasinda ayristirildi. Organikfaz, brin ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, asetat ile yikanarak flas kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 4.33- Adom 2; (1-(3-(1,3-Dioksolan-2-yI)propiI)-1H-pirazoI-4-yl)metanol Baslik bilesigi, metil 4-(2-metiloksivinil) benzoat yerine Örnek 2 Adim 2'de tarif edildigi gibi etil 1-(3-(1,3-dioksolan-2-yl)propiI)-1H-pirazol-4-karboksilatile hazirlandi. 1H NMR (; Bilesik No 35 için gerekli alkolün sentezi; 1-(2-HidroksietiI)-1H-pirazoI-4-car- baldehid mmol) ve potasyum karbonat (0.79 9, 5.73 mmol), mikrodalga sisesinde asetonitril (5 mL) ile birlestirildi. Mikrodalga sisesi 30 dakika boyunca bir mikrodalgada 150 °C'de isitildi. Reaksiyon karisimi filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, basliktaki bilesigi (0.50 9, %69) elde etmek üzere izo-hekzan içinde %0-100 etil asetat ile yikanarak flas kolon kromatografisi ile saflastirildi. 1H NMR (; 4.33-425 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5- yl)etil)amino)butil) 1-metiI-5-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metil)-1H-pirazol-S-carboksilat (Bilesik DCM (10 mL) içerisindeki buzla sogutulmus bir metil 5-(hidr0ksimetiI)-1-metil-1 H- pirazol-S-karboksilat (0.60 9, 3.51 mmol) ve trietilamin ( solüsyonuna; metansülfonil klorür ( eklendi. Reaksiyon karisimi bu sicaklikta 15 dakika karistirildi ve sogutucu madde uzaklastirildi.
Reaksiyon karisimi 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Reaksiyon karisimi DCM ile seyreltildi ve su ve brin ile yikandi. Organik faz, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Ham maddei bir sonraki adimda, daha fazla saflastirilmadan kullanildi.
Adim 2; (S)-Metil 5-((3-(((tert-butoksikarbonil)amino)3-karboksilat Basliktaki bilesik, metil 4-(br0m0metil)benzoat yerine Örnek 1 Adim 5'de tarif edildigi gibi metil 1-metil-5-(((metilsülfoniI)oksi)metiI)-1H-pirazol-3-karboksilat ile hazirlandi. 1H NMR (; 6.87- Adim 3; Metil 1-metiI-5-((3-((S)-feniI((((R)-kinoklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metiI)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-karboksilat N" 1 0 Y g Basliktaki bilesik, bilesigi, Metil 4-((3-(((tert- butoksikarboniI)amino)(feniI)metiI)fenoksi)metil)benzoat yerine Örnek 1 Adim 6'de tarif edildigi gibi (S)-metil 5-((3-(((tert- butoksikarbonil)amino)(fenil)metiI)fenoksi)-metiI)-1-metiI-1H-pirazol-3- karboksilatile hazirlandi ve bu adimdan elde edilen ürün, Örnek 1 Adim 7'de kullanildi.
Adim 4; 1-MetiI-5-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-karboksilik asit Basliktaki bilesik, 4-((3-(fenil((((R)-kinuelidin-3- iloksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoat yerine Örnek 1 Adim 8'de tarif edildigi gibi metil 1-metiI-5-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karboniI)amino)-metiI)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-karboksilat ile hazirlandi.
Adim 5; 3-(1, 3-Dioksolan-2-yl)propil 1-metil-5-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-karboksilat Basliktaki bilesik, sirasiyla 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)benzoik asit ve 4-(2-hidr0ksietoksi)- 3-metilbenzaldehid yerine Örnek 1 Adim 10'da tarif edildigi gibi 1-metiI-5-((3-((S)- feniI(((R)-kinüklidin-3-iloksi)karboniI)amino)metiI)-fenoksi)metiI)-1H-pirazol- 3-karboksilik asit ve 3-(1,3-dioksolan-2-yl)propan-1-ol ile hazirlandi.
Adim 6; 4-(((R)-2-Hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5- yl)etil)amino)butil) 1-metiI-5-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-carboksilat (Bilesik Basliktaki bilesik bilesigi, Örnek 2 Adim 6 ve Adim 7'de tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; Asagidaki bilesikler, Örnek 4'de (Bilesik 36 durumunda 'de tarif edildigi gibi, Adim 1'de uygun alkilleyici ajan (metil 1-metiI-5-(((metilsülfoniI)oksi)metiI)-1H-pirazol- 3-karboksilat) Adim 2'de kullanilarak Örnek 4'teki takip eden asamalarda kullanilan ürün kullanilarak hazirlandi.
Bilesik Uygun alkilleyici ajan Yapi Numarasi 37 O HO OH 38 /o \ Br \ \ o / dihidrokinolin-5-yl)etiI)amino)bütil)karbamoiI)-1-metiI-1H-pirazol-5- yl)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Bilesik 39); Adim 1; (R)-Küniklidin-3-yl ((S)-(3-((3-((4,4-dietoksibutiI)karbamoil)-1-metil- 1H-pirazol-5-yl)metoksi)fenil)(fenil))metil)karbamat DMF (6 mL) içerisindeki karistirilmis 1-metiI-5-((3-((S)-fenil(((R)-kinüklidin-3- mmol) solüsyonuna, trietilamin (, 4-amin0butiraldehit dietil asetal ( ve 2-hidroksipiridin-N-oksit (0.09 9, 0.91 mmol) eklendi. Reaksiyon karisimi, oda sicakliginda 90 saat karistirildi. Reaksiyon karisimi, etil asetat ile seyreltildi ve doymus sodyum hidrojen karbonat, brin ile yikandi, kurutuldu (magnezyum sülfat), filtrelendi ve solvent, ham hedef madde (0.22 9, %57) elde edilecek sekilde daha fazla saflastirilmadan azaltilmis basinç altinda buharlastirildi.
Adim 2; (R)-Kinüklidin-3-yl((S)-(3-((3-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso- 1,2-dihidrokinolin-5-yl)etiI)amino)bütil)karbamoiI)-1-metiI-1H-pirazoI-5- yl)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Bilesik 39); Basliktaki bilesik bilesigi, Örnek 2 Adim 6 ve Adim 7'de tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 821-810 1.73-1.16 (m, 9 H).
(R)-Kinüklidin-3-yl((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-Z-okso-1,2- dihidrokinolin-5-yl)etiI)amino)bütil)karbamoil)furan-2- yl)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Bilesik 40); Adim 1; 5-((3-((S)-Fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metil)furan-2-carboksiI asit; Basliktaki bilesik, metil 1-metiI-5-(((metilsüIfonil)oksi)metiI)-1H-pirazoI-3- karboksilat yerine Örnek 4 Adim 2'de tarif edildigi metil 5-(bromometil)furan-2- karboksilat ile hazirlandi, ardindan Örnek 4 Adim 3'deki yöntem uygulandi. Ham ürün, bir sonraki adimda, daha fazla saflastirilmadan kullanildi.
Adim 2; (R)-Küniklidin-3-yl ((S)-(3-((5-((4,4-dietoksibutil)karbamoil)furan-2- yl)metoksi)feniI)(fenil)metiI)-karbamat VOßHWO/tHg/Qß) Basliktaki bilesik, 1-metiI-5-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-karboksilik asit yerine Örnek 5 Adim 1'de tarif edildigi gibi 5-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)-metiI)furan-2-karboksilik asit ile hazirlandi. Ham reaksiyon ürünü, bir sonraki adimda, daha fazla saflastirilmadan kullanildi.
Adim 3; (R)-Kinüklidin-3-yl((S)-(3-((5-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso- 1,2-dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)bütil)karbamoil)furan-2- yl)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Bilesik 40); Basliktaki bilesik, Örnek 5 Adim 2'de tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 8.18 (d, (R)-KinükIidin-3-yl((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-hidroksi-Z-(B-hidroksi-2-okso-1,2- dihidrokinolin-5-yl)etiI)amino)büti|)karbamoiI)oksazoI-2- yl)metoksi)fenil)(fenil)metil)karbamat (Bilesik 41); Adim 1; 2-((3-((S)-Fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fenoksi)metiI)oksazol-4-carboksil asit Basliktaki bilesik, metil 1-metiI-5-(((metilsülfonil)oksi)metil)-1H-pirazol-ß-karboksilat ile hazirlandi, ardindan Örnek 4 Adim 3'deki yöntem uygulandi. Ham ürün, bir sonraki adimda, daha fazla saflastirilmadan kullanildi.
Adim 2; (R)-Küniklidin-3-yl ((S)-(3-((4-((4,4-dietoksibutil)karbamoil)0ksazoI-2- yl)metoksi)feniI)(fenil)metiI)-karbamat Basliktaki bilesik, 1-metiI-5-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)metiI)-1H-pirazoI-3-karboksilik asit yerine Örnek 5 Adim 1'de tarif edildigi gibi 5-((3-((S)-FeniI((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karboniI)amino)metiI)fenoksi)-metiI)oksazoI-2-karboksilik asit ile hazirlandi. Ham reaksiyon ürünü, bir sonraki adimda, daha fazla saflastirilmadan kullanildi.
Adim 3; (R)-Kinüklidin-3-yI((S)-(3-((4-((4-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso- 1,2-dihidrokinolin-5-yl)etiI)amino)bütil)karbamoil)oksazoI-2- yl)metoksi)feniI)(feniI)metiI)karbamat Basliktaki bilesik, Örnek 5 Adim 2'de tarif edildigi gibi hazirlandi. 1H NMR (; 8.37- yl)etilamino)bütoksi)karbonil)furan-2- yl)metoksi)feniI)(feniI)metiIkarbamoiIoksi)-1-(2-okso-2-(tiyofen-2-yl)etil)-1- azoniabisiklo[2.2.2]oktan klorür hidroklorür (Bilesik 42); Adim 1: 5-((3-((S)-Fenil((((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-carboksiI asit hidroklorür Örnek 6 Adim 1'de tarif edildigi gibi hazirlanan 5-((3-((S)-feniI(((R)-kinüklidin-3- iIoksi)karbonilamino)-metiI)fenoksi)metiI)furan-2-karboksilik asit, Eluent A gradyani ile yikanarak ters faz kolon kromatografisi ile tekrar saflastirildi: Su/ACN fenil(((R)-kinüklidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilik sonra dioksan içindeki 4M HCI ( 0 °C'de eklenip karisim tam çözünene kadar 10 dakika boyunca oda sicakliginda karistirildi. Yukarida sözü edilen solüsyon, filtrasyon ile toplanan beyaz bir tortu vermek üzere 500 mL Et20 içine kuvvetlice karistirilarak birakildi. Vakum altinda kurutulduktan sonra 5-((3- ((S)-feniI(((R)-kinüklidin-3-iloksi)karbonilamino)metiI)fenoksi)metil)furan-2- karboksilik asit hidroklorür (8.2 9, 15.98 mmol, %99 verim) beyaz bir kati olarak izole edildi. 1H NMR (, 8.43 Adim 2: 4 -(((R)-2-(8-(BenziIoksi)-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)-2-(tert- butildimetilsiIiIoksi)etiI)(tert-butoksi-karbonil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)- künikIidin-3-iIoksi)karbonilamino)metil)fenoksi)-metiI)furan-2-karboksilat TBDMS O -((3-((S)-FeniI(((R)-kinüklidin-3-iIoksi)karbonilamino)metil)- fenoksi)metiI)furan-2-karboksilik asit hidroklorür (3.09 9, 6.03 mmol) ve (R)- tert-butil 2-(8-(benziloksi)-2-0kso-1 ,2-dihidrokin0lin-5-yl)-2-(tert- bütildimetiIsililoksi)etil(4-hidr0ksibutil) karbamat (bkz. (R)-5-(2-amino-1- hidroksietiI)-8-hidroksikinolin-2(1H)-one hidroklorür hazirligi, Adim 3) (3 9, eklendi ve karisim 0 °C'de sogutuldu. 7 mL DMF içerisinde çözündürülmüs DMAP oda sicakliginda 30 dakika karistirildi ve 3 saat boyunca 50 °C'de isitilip daha sonra gece boyunca oda sicakliginda birakildi.
Reaksiyon daha sonra AcOEt ( arasinda ayristirildi.
Organik tabaka iki kez 1:1 su/birn ( ile yikandi, Na2804 üzerinde kurutuldu ve beyaz bir köpük verecek sekilde buharlastirildi. Köpük, 3 saat boyunca 300 mL 95/5 Heksan / AcOEt içinde ezildi ve çökelti, filtrasyon yoluyla toplandi. Ana Iikörün hekzan ile seyreltilmesiyle ikinci ürün elde edildi. 4-(((R)-2-(8-(benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)-2-(tert- butildimetilsililoksi)etil)(ters-butoksikarbonil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)- kinükIidin-3-il0ksi)karbonilamin0)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilat (birlestirilen 2 üründen 4.3 9, 4.07 mmol, %81 verim) beyaz bir toz halinde elde 1H NMR (, 7.57 Adim 3: 4-(((R)-2-(8-(Benziloksi)-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-iy)-2-(tert- bütildimetilsililoksi)etil) (ters-butoksikarbonil)amino) butil 5-((3-((S)-fenil(((R)- kinuclidin-3-iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilat format 4-(((R)-2-(8-(Benziloksi)-2-0kso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)-2-(tert- bütildimetilsililoksi)etil)(tert-butoksikarbonil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)- kinüklidin-3-il0ksi)karbonilamin0)metil)fen0ksi)metil)furan-2-karboksilat (2.1 9, mmol), MeOH ( içerisinde çözündürüidü ve oda sicakliginda, H2 balon basinci altinda karistirildi. 2 saat sonra reaksiyon tamamlandi ve bir celite pedinde filtrelenip filtrat, renksiz viskoz bir yag verecek sekilde azaltilmis basinç altinda konsantre edildi. Yag, Et20/Ac0Et içinde dagitildi ve heksan/Etzo/ACOEt içinde ezilerek karistirilarak agir bir beyaz köpük elde etmek için 3 kez buharlastirildi ve beyaz bir kati elde edildi; Ana Iikör, beyazimsi bir köpügün ikinci bir ürününün 0.44 gramini vermek üzere konsantre edildi. 2 ürün, beyaz sekilsiz kati olarak 4-(tert- butoksikarbonil((R)-2-(tert-butildimetilsiIiloksi)-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2- dihidrokinolin-5-yl)eti|)amin0)butil 5-((3-((S)-feni| (((R)-kinüklidin-3- mmol,% 97) verim) verecek sekilde birlestirildi. 1H NMR (, 8.14 (3, Adim 4: 4-(tert-butoksikarboniI((R)-2-(tert-butiIdimetilsililoksi)-2-(8-hidroksi- 2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)butil 5-((3-((S)-fenil(((R)-kinüklidin- 3-iIoksi)karbonilamino)metiI)fenoksi)metiI)-furan-2-karboksilat klorür hidroklorür 4-(tert-ButoksikarboniI((R)-2-(tert-butiIdimetiIsililoksi)-2-(8-hidroksi-2-okso- 1,2-dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)butil 5((3-((S)-fenil(((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonilamino)metil)fenoksi)metil)furan-2-karboksilat format (150 mg, 0.148 mmol), 500 uL dioksan içinde çözüldü ve daha sonra 0,3 mL dioksan içinde eklendi. 2 saat sonra ikinci alkilleyici ajan eklendi ve karisim oda sicakliginda bir gece karistirildi. Reaksiyonu tamamlanana kadar sürdürmek için sodyum bikarbonat (33 mg, 0.393 mmol) eklendi ve reaksiyon karisimi 6 saat boyunca 50 °C'de isitildi. Reaksiyon, oda sicakliginda sogutuldu ve daha sonra Et20 ilave edildi. Çökelti, MeOH içinde çözülmüs sakizli kati olarak toplandi ve 2-pr0panol (1.8 mi) içerisinde çözündürülen sari bir tortu verecek sekilde buharlastirildi. Dioksan içindeki HC1 (1.859 ml, 7.43 mmol) eklendi ve karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirildi. Reaksiyon karisimi Et20 ile seyreltildi ve olusan çökelti, filtrasyon ile toplanip, ACN Su (%100 ila %40 ACN gradyani ile elüe edilip ters faz kolon kromatografisiyle aritilarak tortunun EtOH ve Et20 ile tritüre edilmesiyle elde edilen sari kati madde gibi (-3)-((S)-(3-((5-((4-((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso- 1,2-dihidrokinolin-5-yl)etilamino)bütoksi)karboniI)furan-2-yl)metoksi)fenil)(fenil)- metilkarbamoiloksi)-1-(2-0kso-2-(tiofen-2-yl)etiI)-1-azoniabisiklo [2.2.2] oktan klorür hidroklorür (96 mg, 0.101 mmol, %681 verim) elde edildi.
(S)-3-(amino(fenil)metil)fenol hidroklorürün büyük ölçekli sentezi HSFÂOHÇ PCI5 Haç/CLC# HBI'IIACOH NHZOH. h Zn. NHdOAc / / %80 i Adim 1; (3-Metoksifenil)(fenil)metanon karisimina, kisimlar gelene kadar 50 dakika karistirildi. Asit klorür olusumu TLC ile kontrol edildi.
Tamamlandiktan sonra, karisim 10 °C'ye sogutuldu, reaktör alüminyum folyo ile kaplandi ve kisimlar halinde alüminyum triklorür (4820 g, 36.1 mol) eklendi (iç sicaklik en fazla 30 °C'ye kadar tutuldu). Karistirma islemi, oda sicakliginda 18 saat sürdürüldü. Reaksiyon, TLC (AcOEt: hex 1:9) ile gözlendi. Tamamlandiktan sonra, reaksiyon karisimi buz içine döküldü ve AcOEt (7 L) ile seyreltildi. Daha sonra organik tabaka ayrildi ve sulu tabaka AcOEt (2 x 10 L, 1 x 6 L) ile ekstre edildi.
Birlestirilen organik katmanlar, su (5 X 3 L) ile pH ~ 6-7'ye, doymus sulu sodyum hidrojen karbonat solüsyonu (15 L) yikandi, kurutuldu (sodyum sülfat), filtre edildi ve solvent, ham bir yag elde edilecek sekilde azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Ürün, (2637 9 %76) açik sari bir yag halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde vakumlu damitma ( ile aritildi. 1H NMR (; 7.32- Adim 2; (3-Hidroksifenil)(fenil)metanon boyunca 90 °C'de karistirildi. Reaksiyon, TLC (AcOEt: hex 1:9) ile gözlendi.
Reaksiyon tamamlandiktan sonra karisim oda sicakligina kadar sogutuldu ve karistirilarak buza döküldü. Çökeltilen kati filtrelendi, su ile yikandi ve beyaz bir kati olarak basliktaki bilesigi (1234 9, %91) vermek üzere kurutuldu. 1H NMR (; 7.39 (m, Adim 3; 3-(Amino(fenil)metil)fenol (3-Hidroksifenil)(fenil)metanon (400 g, 2 mol), metanol (4 L) içerisinde çözündürüldü. Elde edilen solüsyona, hidroksilamin hidroklorür (168 9, 2.4 mol) ve sodyum asetat (331 g, 4 mol) ilave edildi. Karisim, 18 saat geri akitildi. Oda sicakligina sogutulduktan sonra solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi, daha sonra tortuya su (3 L) eklendi. Ürün etil asetat (3 x 3 L) ile ekstrakte edildi.
Birlestirilen organik ekstraktlar, doymus sulu sodyum hidrojen karbonat, brin ile yikandi, kurutuldu (sodyum sülfat), filtrelendi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Ham tortu (1085 9), bir sonraki adimda saflastirilmadan kullanildi.
Ham oksim, 362 g, (analiz temelinde 287 9, 1.3 mol saf oksim), etanol ( ve 0.7 mol) eklendi, ardindan 40 °C'yi asmayan bir iç sicakligi korumak için porsiyon halinde çinko tozu (440 9, 6.7 mol) eklendi. Karisim, 18 saat isitilmadan karistirildi, daha sonra bir celite pedinden filtrelendi. Filtre pastasi, etil asetat ile yikandi. Filtrat toplandi ve olusan tabakalar ayrildi. Sulu tabaka etil asetat (5 x 5 L) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstakt tabakalari, brin (x2) ile yikandi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Ürün vakumda kurutuldu (35 °C, 18 saat). 1H NMR (; 7.15 Adim 4; (S)-3-(amino(fenil)metiI)fenoI(S)-maksizin kristalizasyonu içerisinde çözündürüldü ve geri akisa kadar isitildi. Karisima, izo-propanol ( solüsyonu damla damla ilave edildi.
Karisim 1 saat geri akitildi ve sonra 10 °C'ye sogumaya birakildi (18 saatten fazla).
Olusan çökelti filtrelendi, soguk izo-propanol ile yikandi ve 35 °C'de kurutularak vakumla kurutuldu.
Elde edilen tuz 1 saat boyunca %95 izo-propanol içinde geri akitildi. Karisim 18 saat boyunca 10 °C'ye sogumaya birakildi. Kati filtrelendi, soguk izo-propanol ile yikandi ve vakumlu firinda 35 °C'de kurutuldu. Kristalizasyon islemi, ee, siral HPLC analizi ile >%98 olana kadar iki veya daha fazla kez tekrarlandi.
Adim 5; (S)-3-(Amino(fenil)metil)fenol hidroklorür (S) -3-(Amino(feniI)metiI)fenoI(S)-mandelat (1027 9, 2.9 mol) etil asetat içinde solüsyonu damla damla ilave edildi ve karisim, oda sicakliginda 18 saat karistirildi.
Karisim ayrildi ve sulu tabaka etil asetat (5 x10 L) ile ekstrakte edildi. Birlestirilen organik ekstraktlar birlestirildi ve solvent, açik san kristaller olarak 464 g (%85) amin verecek sekilde azaltilmis basinç altinda buharlastirildi.
Amin (464 9, 2.3 mol) metanol içinde süspanse edildi ve AcOEt ( içinde 4M HCl damla damla eklendi. Karisim 18 saat karistirildi ve solvent, azaltilmis basinç altinda buharlastirildi. Tortu, 18 saat eterle ( ögütüldü.
Süspansiyon filtrelendi, filtre pastasi eter ile yikandi ve kurutuldu. 1H NMR (; 7.40 (m, (8, 1H, CH).
Bilesik LCMSIH yöntemi 400 MHz'de NMR verisi (8, 1 H); 189-128 (m, 4 H).
Format 184-128 (m, 4 H).
Format Format Format Format Format Format Format Bilesik LCMSIH yöntemi 400 MHz'de NMR verisi Format J = 8.1 Hz, 2 H); ; 7.32-7.19 1.73-1.31 (m, 3H).
Diformat (8, 1 H); 167-129 (m, 3 H).
Format Diformat Diformat Format Diformat 1.25 (m, 3 H).
Format trifloroa Diformat = 8.00 Hz, 2 H); ; 7.48 (t, J 1.32 (3, 1 H).
Format Format (3, 1 H).
Diformat Format 1.88-1.28 (m, 3 H).
Format Format Format Format (3, 1 H); 1.35 (3, 1 H).
Diformat Trifloroa Diformat Diformat trifloroasetat Format Format 1.27 (m, 1 H).
Format 1H NMR (; 9.66 trifloroasetat Diformat (8, 1 H); 1.34 (s,1 H).
Diformat Diformat Diformat 6.48 (d, >9.70 Hz, 2.57 - 2.80 (m, 4 H), Biyolojik karakterizasvon M3 Reseptör radyoligand baglanma tahlili Perkin Elmer'den elde edilen insan M3 reseptör membranlari (15ug/göz), spesifik olmayan baglanmanin belirlenmesi için 0.52nM Scopolamin Metil Klorür, test bilesikleri ile veya test bilesikleri olmadan [N-metII-3H] ya da doymus bir Atropin konsantrasyonu (5 pM) ile inkübe edildi. Tahlil, 250ul`lik bir hacimde 96 gözlü polipropilen plakalarda gerçeklestirildi. 50mM Tris-HCI, 154mM NaCI (pH 7.4) tahlil tamponu kullanildi. DMSO'nun nihai tahlil konsantrasyonu, %05 55 'dir (v/v).
Plakalar kapatildi ve 2 saat boyunca oda sicakliginda bir orbital çalkalayicida (yavas hiz) inkübe edildi. Membranlar, bir filtre manifoldu kullanilarak %05 polietilenimin (v/v) ile önceden islenmis, dört kez 200ul tahlil tamponu ile yikanmis 96 gözlü unifiltre GF/C filtre plakalari üzerinde toplandi. Plakalar, 50 pl microsoint- 0 eklenmeden önce kurutulur, daha sonra bir Trilux Microbeta sintilasyon sayacinda okundu. IC50 degerleri, dogrusal olmayan egri baglanti programi kullanilarak rekabet egrilerinden belirlenir. Ki degerleri Cheng ve Prusof'f denklemi ile IC50 degerlerinden hesaplandi. Örneklerin bilesiklerinin çogunun Ki degerleri, 10 nM'den azdir.
Perkin Elmer'den insan B2 adrenoseptör membranlari (7.5 ug/göz), spesifik olmayan baglamanin belirlenmesi için test bilesikleri ile veya test bilesikleri olmaksizin ya da doymus bir s-propranolol konsantrasyonu (2 uM) ile veya olmaksizin 0.3 nM 125-1 Cyan-opindolol ile inkübe edildi. Tahlil, 200 ul'lik bir hacimde 96 gözlü polipropilen plakalarda gerçeklestirildi. Kullanilan tahlil tamponu mM HEPES, %.
DMSO'nun nihai tahlil konsantrasyonu, %O.5'dir (v/v). Plakalar kapatildi ve 1 saat boyunca oda sicakliginda bir orbital çalkalayicida (yavas hiz) inkübe edildi.
Membranlar, bir filtre manifoldu kullanilarak, %O.5 polietilenimin (v / v) ile önceden islendi, 96-gözlü unifiltre GF/C filtre plakalari üzerinde toplani, alti kez 10 mM HEPES ve 500 mM NaCl içeren 200 ul yikama tamponu ile yikandi. Plakalar, 50 pl microscint-O eklenmeden önce kurutulur, daha sonra bir Trilux Microbeta sintilasyon sayacinda okundu. ICöO degerleri, dogrusal olmayan egri baglanti programi kullanilarak rekabet egrilerinden belirlenir. Ki degerleri Cheng ve Prusoff denklemi ile IC50 degerlerinden hesaplandi. Örneklerin bilesiklerinin çogunun Ki degerleri, 10 nM'den azdir.
TANIMLAMADA BELIRTILEN REFERANSLAR Basvuran tarafindan belirtilen bu referanslar listesi yalnizca okuyucu için bir kolaylik saglamasi içindir. Avrupa patent dokümaninin bir parçasini teskil etmez.
Referanslarin derlenmesinde büyük bir özen gösterilmis olmakla birlikte hatalar veya eksiklikler olabilir ve EPO bu anlamda hiçbir sorumluluk üstlenmemektedir.
Tarifnamede Atifta Bulunulan Patent Belgeleri PATENT LITERATÜRÜNDE YER ALMAYAN AÇIKLAMALAR ADAM D. HUGHES et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 01 March 2011, vol. 21 (5 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Mack Pub., N.Y,

Claims (6)

ISTEMLER
1- Asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir bilesik: 2-metilfen0ksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amino)metil) fenoksi)metil)benzoat; 2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokinoIIn-S-yl)etil) amino)metil)fenoksi) etil 4-(( 3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etil)amin0)metil)fenoksi)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amino)metil)fen0ksi)metil)benzoat; 2-metoksifen0ksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidIn-3-iloksi)karbonil)amino)metil) fenoksi)metil)benzoat; amin0)metil)fen0ksi)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0ni|)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; yl)etil) amin0)metil)fen0ksi) etil 4-(( 3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etil)amino)metil)naftalin-1-yl)etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; amino)metil)fenoksi) etil 4-(( 3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; 2-(3-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokinoIIn-S-yl)etil) amino)metil)fenoksi) etil 4-(( 3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; 2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)metil)- 2,6-dimetilfen0ksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-iIoksi)karbonil)amino)metil) fenoksi)metil)benzoat; yI)etil)amino)metiI)-6-met0ksi-fen0ksi)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat;
2-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)metil)- 3-met0ksifenoksi) etil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-iIoksi)karbonil)amin0)metil) fenoksi)metil)benzoat; amino)metil)-5-metoksifenoksi)etil 4-((3-((S)-feniI((((R)-kinükIidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etil)amino)metil)fenoksi)etil 4-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etil)amino)metil)fenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil(((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; 2,6-dimetoksi-fenoksi)etil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etil)amino)metil)-5-metoksi-fen0ksi)etil4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; 4-(2-(((R)-2-hidroksi-Z-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidr0kinolin-5- yl)etil)amin0)etil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil) benzoat; yl)etil)amino)etil)benzil 4-((3-(fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; metoksibenzil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat, yl)etiI)amin0)etil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kinükIIdIn-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil) benzoat; 3-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidr0kinolin-5- yl)etil)amino)metil)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat, yl)etil)amino)metil)piridin-3-yl) metil 4-((3-(S)-feniI((((R)-kinükIidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etil)amino)metil)furan-2-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yI)etil)amino)metil)benzil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; metoksibenzil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yl)etiI)amin0)metil)furan-2-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat; yl)etil)amino)metil)tiy0fen-2-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinükIidin-3- iloksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; yI)eti|)amino)meti|)tiy0fen-3-yl) metil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; 3-((((R)-2-hidr0ksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5- yl)etil)amino)metil)benzil 3-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat, 4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)metil)-3- metoksibenzil 4-((3-((S)-fenil ((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat;
3-(4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-0kso-1,2-dihidrokinolin-S-yl)etil)amino)- metil)fenil)pr0pil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)benzoat;
4-((((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrokinolin-
5- yl)etiI)amino)metil)fenetil 4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil) benzoat; (1 -(3-(((R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1 ,2-dihidrokinolin-S-yl)etil)amino)propil)- 1H-pirazoI-4-yl) metiI4-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-S- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; 1H-pirazol-1-yl) etil 4-((3-((S)-feniI((((R)-kinüklidin-3- iloksi)karbonil)amin0)metil)fenoksi)metil)benzoat; metiI-5-((3-((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)fenoksi)meti|)- 1H-pirazoI-3-carb0ksilat; ((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-il0ksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)ti0fen-2- karboksilat; ((S)-fenil((((R)-kinüklidin-3-iIoksi)karb0nil)amin0)metil)fen0ksi)metil)nik0tinat; dihidrokin0lin-5-yl)etil)amin0)bütil)karbam0il)-1-metil-'I H-pirazol-5- yl)met0ksi)fenil)(fenil)metil)karbamat; dihidrokinolin-5-yl)etil)amin0)bütil)karbamoil)furan-2- yI)met0ksi)feniI)(feni|)metil)karbamat; dihidrokinolin-5-yl)etil)amino)bütil)karbam0il)oksan0I-2- yl)met0ksi)fenil)(fenil)metil)karbamat; yl)etilamin0)büt0ksi)karbonil)furan-2-yl)metoksi)fenil)(fenil)metilkarbamoiloksi)-1- (2-0ks0-2-(tiyofen-2-yl)etiI)-1-azoniabisiklo[2.2.2]oktan klorür hidroklorür; ya da bahsi geçen bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu. 2. Bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve/veya eksipiyan ile istem 1'de tanimlandigi sekilde bir bilesik içeren farmasötik bir bilesimdir. 3. brons-obstrüktif veya inflamatuvar hastaliklarin, tercihen astim veya kronik bronsit veya kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) önlenmesi ve/veya tedavisi amaciyla bir ilacin üretilmesi için istem 1'de tanimlandigi sekilde bir bilesigin kullanimidir. 4. beta2-agonistleri, antimuskarinik ajanlar, mitojenle aktive edilmis protein kinazlar (PS8 MAP kinaz) inhibitörleri, nükleer faktör kappa-B kinaz alt birimi beta (IKK2) inhibitörleri, insan nötrofil elastazi (HNE) inhibitörleri, fosfodiesteraz 4 (PDE4) inhibitörleri, Iökotrien modülatörler, non-steroidal anti-inflamatuvar ajanlar (NSAlD'Ier), antitüsif ajanlar, mukus regülatörleri kortikosteroidler, mukolitikler, balgam söktürücü / mukokinetik modülatörler, peptid mukolitikler, antibiyotikler, JAK inhibitörleri, SYK inhibitörleri, Pl3KdeIta veya Pl3Kgamma inhibitörleri ve M3- antagonistleri/PDE4 inhibitörlerinin (MAPI) içeren siniflardan seçilen etken maddelerden bir ya da birden fazlasi ile istem 1'de tanimlandigi sekilde bir bilesik kombinasyonudur. 5. Solunabilir tozlar, itici gaz içeren dozaj aerosolleri veya itici içermeyen solunabilir formülasyonlar gibi solunum yoluyla uygulanmak üzere istem 2'ye göre bir farmasötik bilesiktir.
6. Tek veya çok dozlu bir kuru toz inhalasyon aleti, ölçülü bir doz inhalasyon aleti veya bir nebulizatör olabilecek, istem 5'e göre bir farmasötik bilesikten olusan bir alettir.
TR2018/08698T 2012-12-06 2013-12-05 Muskari̇ni̇k reseptör antagoni̇st ve beta2 adrenerji̇k reseptör agoni̇st faali̇yeti̇ne sahi̇p bi̇leşenler. TR201808698T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12195891 2012-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808698T4 true TR201808698T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=47323975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08698T TR201808698T4 (tr) 2012-12-06 2013-12-05 Muskari̇ni̇k reseptör antagoni̇st ve beta2 adrenerji̇k reseptör agoni̇st faali̇yeti̇ne sahi̇p bi̇leşenler.

Country Status (38)

Country Link
US (2) US8987299B2 (tr)
EP (2) EP2928889B1 (tr)
JP (1) JP6421989B2 (tr)
KR (2) KR102156443B1 (tr)
CN (1) CN104822678B (tr)
AR (1) AR093825A1 (tr)
AU (1) AU2013354043C1 (tr)
BR (1) BR112015012730B1 (tr)
CA (1) CA2893626C (tr)
CL (1) CL2015001483A1 (tr)
CO (1) CO7400870A2 (tr)
CY (2) CY1120159T1 (tr)
DK (2) DK2928889T3 (tr)
EA (1) EA030552B1 (tr)
ES (2) ES2670686T3 (tr)
GE (1) GEP20186839B (tr)
HK (1) HK1212989A1 (tr)
HR (2) HRP20180915T1 (tr)
HU (2) HUE037944T2 (tr)
IL (1) IL239182B (tr)
LT (2) LT3345904T (tr)
MA (1) MA38147B1 (tr)
MX (1) MX369311B (tr)
NZ (1) NZ708738A (tr)
PE (1) PE20151216A1 (tr)
PH (1) PH12015501247A1 (tr)
PL (2) PL2928889T3 (tr)
PT (2) PT2928889T (tr)
RS (2) RS57232B1 (tr)
SA (1) SA515360514B1 (tr)
SG (2) SG10201704032RA (tr)
SI (2) SI2928889T1 (tr)
TN (1) TN2015000244A1 (tr)
TR (1) TR201808698T4 (tr)
TW (1) TWI637954B (tr)
UA (1) UA118181C2 (tr)
WO (1) WO2014086924A1 (tr)
ZA (1) ZA201503965B (tr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
HUE037944T2 (hu) * 2012-12-06 2018-09-28 Chiesi Farm Spa Muszkarin receptor antagonista és béta2 adrenerg receptor agonista akitvitással rendelkezõ vegyületek
TW201427977A (zh) * 2012-12-06 2014-07-16 Chiesi Farma Spa 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體致效劑活性之化合物
BR112015013628A2 (pt) 2012-12-18 2017-07-11 Almirall Sa derivados de carbamato de ciclo-hexila e quinuclidinila tendo atividades agonista adrenérgica de beta2 e antagonista muscarínica de m3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
ES2891073T3 (es) * 2015-11-16 2022-01-26 Chiesi Farm Spa Un procedimiento para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticoesteroide y un beta-adrenérgico
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EP3484879B1 (en) 2016-07-13 2020-12-30 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
CA2994290C (en) 2017-11-06 2024-01-23 Entech Solution As Method and stimulation sleeve for well completion in a subterranean wellbore

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2222128A (en) 1937-01-29 1940-11-19 Pure Oil Co Preparation and separation of aromatic hydrocarbons
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
CA2499314C (en) 2002-10-11 2010-08-24 Pfizer Inc. Indole derivatives as beta-2 agonists
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4851937B2 (ja) 2003-11-21 2012-01-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作動性受容体作動薬活性およびムスカリン受容体拮抗薬活性を有する化合物
CA2553293C (en) 2004-01-22 2010-12-14 Pfizer Inc. Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
BRPI0507877A (pt) 2004-03-23 2007-07-24 Pfizer derivados de formamida, composição farmacêutica, uso dos mesmos e combinação
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
US7528253B2 (en) 2004-08-16 2009-05-05 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
FR2898640B1 (fr) 2006-03-20 2008-04-25 Siemens Vdo Automotive Sas Procede de transmission d'information relatif au fonctionnement d'un moteur a combustion interne
EP2080523A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
PL3210981T3 (pl) 2009-04-23 2019-06-28 Theravance Respiratory Company, Llc Związki diamidowe wykazujące działanie jako antagonista receptora muskarynowego i agonista antagonista receptora beta 2 adrenergicznego
EP2426121A4 (en) * 2009-04-30 2012-10-31 Teijin Pharma Ltd QUARTER AMMONIUM SALT CONNECTION
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
KR101906630B1 (ko) 2011-06-10 2018-10-10 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 무스카린 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린 수용체 작용제 효능을 갖는 화합물
PT2718280E (pt) 2011-06-10 2015-11-25 Chiesi Farma Spa Compostos possuindo uma atividade antagonista de um recetor muscarínico e agonista de um recetor beta2 adrenérgico
HUE037944T2 (hu) * 2012-12-06 2018-09-28 Chiesi Farm Spa Muszkarin receptor antagonista és béta2 adrenerg receptor agonista akitvitással rendelkezõ vegyületek
TW201427977A (zh) * 2012-12-06 2014-07-16 Chiesi Farma Spa 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體致效劑活性之化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL3345904T3 (pl) 2020-12-14
AR093825A1 (es) 2015-06-24
TN2015000244A1 (en) 2016-10-03
CN104822678B (zh) 2017-03-08
JP2016502557A (ja) 2016-01-28
HUE037944T2 (hu) 2018-09-28
GEP20186839B (en) 2018-04-10
LT2928889T (lt) 2018-06-11
RS57232B1 (sr) 2018-07-31
CA2893626C (en) 2021-08-24
TW201427976A (zh) 2014-07-16
UA118181C2 (uk) 2018-12-10
US9371318B2 (en) 2016-06-21
ES2816210T3 (es) 2021-03-31
MX369311B (es) 2019-11-05
SI2928889T1 (en) 2018-05-31
CL2015001483A1 (es) 2015-10-23
PT3345904T (pt) 2020-09-07
CN104822678A (zh) 2015-08-05
EP2928889A1 (en) 2015-10-14
BR112015012730A2 (pt) 2017-07-11
ZA201503965B (en) 2016-09-28
AU2013354043B2 (en) 2017-06-15
EP3345904A1 (en) 2018-07-11
KR102156443B1 (ko) 2020-09-17
HUE051394T2 (hu) 2021-03-01
KR20200027049A (ko) 2020-03-11
MA38147B1 (fr) 2018-09-28
DK2928889T3 (en) 2018-05-22
PH12015501247B1 (en) 2015-08-17
AU2013354043C1 (en) 2017-08-31
MX2015006788A (es) 2015-08-05
PH12015501247A1 (en) 2015-08-17
SG10201704032RA (en) 2017-06-29
HRP20201435T1 (hr) 2020-11-27
PL2928889T3 (pl) 2018-09-28
HRP20180915T1 (hr) 2018-07-27
WO2014086924A1 (en) 2014-06-12
NZ708738A (en) 2019-02-22
LT3345904T (lt) 2020-09-25
JP6421989B2 (ja) 2018-11-14
SA515360514B1 (ar) 2016-08-30
HK1212989A1 (zh) 2016-06-24
TWI637954B (zh) 2018-10-11
US20140161736A1 (en) 2014-06-12
EP3345904B1 (en) 2020-07-29
KR20150090108A (ko) 2015-08-05
PE20151216A1 (es) 2015-09-08
SI3345904T1 (sl) 2020-09-30
US8987299B2 (en) 2015-03-24
RS60864B1 (sr) 2020-11-30
US20150133491A1 (en) 2015-05-14
IL239182B (en) 2018-12-31
ES2670686T3 (es) 2018-05-31
SG11201504318UA (en) 2015-07-30
DK3345904T3 (da) 2020-08-31
KR102240459B1 (ko) 2021-04-16
IL239182A0 (en) 2015-07-30
CO7400870A2 (es) 2015-09-30
CY1123365T1 (el) 2021-12-31
EA201590873A1 (ru) 2015-09-30
EP2928889B1 (en) 2018-03-21
PT2928889T (pt) 2018-05-29
CA2893626A1 (en) 2014-06-12
MA38147A1 (fr) 2018-03-30
BR112015012730B1 (pt) 2022-07-05
EA030552B1 (ru) 2018-08-31
CY1120159T1 (el) 2018-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808698T4 (tr) Muskari̇ni̇k reseptör antagoni̇st ve beta2 adrenerji̇k reseptör agoni̇st faali̇yeti̇ne sahi̇p bi̇leşenler.
US9453013B2 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
AU2013354043A1 (en) Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
TWI526442B (zh) 新的具有β２腎上腺素增效劑及Ｍ３毒蕈碱拮抗劑之活性的環己胺衍生物
JP2023134493A (ja) 呼吸器疾患の治療のための化合物
JP5555255B2 (ja) 呼吸器疾患の治療のためのスルホンアミド化合物
CN111574529A (zh) 蕈毒碱受体M3拮抗剂和β2-肾上腺素能受体激动剂桥环衍生物